JP5360911B2 - Tie2キナーゼインヒビターとしてのアルキニルピリミジン類 - Google Patents
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Description
下記一般式(I):
R2は、水素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-P(O)(ORf)2又は-S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkRl)を表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10- シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、1又は複数回、置換され;
R4は、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R8 を含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R6は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rbは、-ORC、-SRC、 -NRd1Rd2、 アリール、 ヘテロアリール、 C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、1又は複数回、任意には置換され;
Rfは、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、1又は複数回、任意には置換され;
Rg1及びRg2は、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ;
Rmは、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rnは、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Aは、アリール又はヘテロアリールを表し;
mは、0,1又は2の整数を表し;
nは、0,1又は2の整数を表し;
pは、0,1又は2の整数を表し;
で表される化合物に関する。
R1が、水素を表し;
R2が、水素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-P(O)(ORf)2又は-S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkRl)を表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10- シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、1又は複数回、置換され;
R4が、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R8 を含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R6が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rbが、-ORC、-SRC、 -NRd1Rd2、 アリール、 ヘテロアリール、 C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、1又は複数回、任意には置換され;
Rfが、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、1又は複数回、任意には置換され;
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ;
Rmが、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rnが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し;
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し;
nが、0,1又は2の整数を表し;
pが、0,1又は2の整数を表し;
R1が、水素を表し;
R2が、水素、-C(O)Rbを表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C3-C6- シクロアルキル、アリール、及び-C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、-C1-C6-アルキル、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキルにより1度、置換され;
R4が、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R8 を含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R6が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rbが、-ORC、-SRC、 -NRd1Rd2、 アリール、 ヘテロアリール、 C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、1又は複数回、任意には置換され;
Rfが、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、1又は複数回、任意には置換され;
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ;
Rnが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し;
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し;
nが、0,1又は2の整数を表し;
pが、0,1又は2の整数を表し;
R1が、水素を表し;
R2が、水素、-C(O)Rbを表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C3-C6- シクロアルキル、アリール、及び-C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、-C1-C6-アルキル、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキルにより1度、置換され;
R4が、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R8 を含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
R6が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rbが、-ORC、-SRC、 -NRd1Rd2、 アリール、 ヘテロアリール、 C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、1又は複数回、任意には置換され;
Rfが、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、1又は複数回、任意には置換され;
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ;
Rnが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し;
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し;
nが、0,1又は2の整数を表し;
pが、0,1又は2の整数を表し;
R1が、水素を表し;
R2が、水素、-C(O)Rbを表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C3-C6- シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又は-C1-C6-アルキル、-ORC、又は-NRd1Rd2により1度、置換され;
R3が、-C1-C6-アルキル、フェニル及び-C3-C6-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、-C1-C6-アルキル、-ORC、又は-NRd1Rd2により、1度、置換され;
R5が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、- C1-C6-アルキルチオ、 -(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2Rnを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rbが、-ORC、-SRC、 -NRd1Rd2、 アリール、 ヘテロアリール、 C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、1又は複数回、任意には置換され;
Rfが、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、1又は複数回、任意には置換され;
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ;
Rnが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し;
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し;
nが、0,1又は2の整数を表し;
pが、0,1又は2の整数を表し;
本出願の範囲内で、本明細書において使用される場合、下記に及び請求の範囲に言及されるような用語は好ましくは、次の意味を有する:
用語“アルキル”とは、好ましくは枝分かれ鎖及び枝なしのアルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル、並びにそれらの異性体として理解されるべきである。
用語“アルケニル”とは、好ましくは枝分かれ鎖及び枝なしのアルケニル、例えばビニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル、ブト−1−エン−1−イル、ブト−1−エン−2−イル、ブト−2−エン−1−イル、ブト−2−エン−2−イル、ブト−1−エン−3−イル、2−メチル−プロプ−2−エン−1−イル又は2−メチル−プロプ−1−エン−イルとして、並びにそれらの異性体として理解されるべきである。
用語“構造異性体”とは、同じ数及びタイプの原子を有するが、しかし異なった順応で結合される化合物を意味する。機能的異性体、構造異性体、互変異体、原子価変異体が存在する。
本発明の式Iの化合物は、遊離形又は塩形で存在することができる。本発明のアルキニルピリミジンの適切な医薬的に許容できる塩は例えば、十分に塩基性である本発明のアルキニルピリミジンの酸付加塩、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はレイン酸による酸付加塩を包含する。さらに、十分に酢酸である本発明のアルキニルピリミジンの適切な医薬的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容できるカチオンを付与する有機塩基との塩、例えばN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、1,6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovak−塩基、1−アミノ−2,3,4−ブタントリオールとの塩である。
式(I)の本発明の化合物、及びその塩、溶媒化合物、代謝物、N-酸化物及びプロドラッグは、1又は複数の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原始は、(R)又は(S)形状又は(R, S)形状で存在することができる。環状の置換基はまた、シス又はトランス形のいずれかで存在することができる。すべてのそのような形状(鏡像異性体及びジアステレオマーを包含する)は本発明の範囲内に包含されることが意図される。好ましい立体異性体は、より所望の生物学的活性を生成する形状を有するそれらである。本発明の化合物の分離された、純粋な又は部分的に精製された形状異性体又はラセミ混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。前記異性体の精製及び前記異性体混合物の分離は、当業界において知られている標準技法により達成され得る。
本発明のもう1つの態様は、上記に定義されるような一般式(I)の化合物の調製のためへの下記に言及されるような一般式5の化合物の使用に関する。
本発明のもう1つの態様は、上記に定義されるような一般式(I)の化合物の調製のためへの下記に言及されるような一般式5’の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理に使用され得る。特に、前記化合物は、細胞性Tie2及びVEGFR2シグナル化を効果的に妨げる。
もう1つの使用は、次の疾病の処理においてである:網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾病、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性。
さらなる使用は、アテロームプラーク形成の進行の抑制において及び冠状及び末梢動脈疾患の処理のためである。
さらにもう1つの使用は、病理学的特徴を有する、血管由来、炎症性及び間質性工程の阻害が阻害され得る婦人科学的疾病、例えば子宮内膜症、子癇前症、閉経期後出血及び卵巣過剰刺激の処理におおいてである。
もう1つの使用は、瘢痕形成の低下のための、及び損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の低下のためへの創傷治癒においてである。
特に、前記方法の疾病は、腫瘍増殖が永続的脈管形成、主にすべての固形腫瘍、例えば乳、結腸、腎、卵巣、前立腺、頭、首、膵臓、胃腸管、甲状腺、肺及び/又は脳腫瘍、メラノーマ、又はそれらの転移を伴う場合、前処理を伴って又はそれを伴わないで、特にすべての指標及び段階の固形腫瘍における腫瘍増殖及び転移である。
前記方法のさらなる疾病は、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾病、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性である。
前記方法のさらなる疾病は、アテロームプラーク形成の進行及び冠状及び末梢動脈疾患である。
前記方法のさらなる疾病は、病理学的特徴を有する、血管由来、炎症性及び間質性工程の阻害が阻害され得る婦人科学的疾病、例えば子宮内膜症、子癇前症、閉経期後出血及び卵巣過剰刺激である。
非経口投与(静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を包含する)に関しては、無菌注射溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシ含有ヒマシ油中、前記化合物の水溶液が好ましい。
経口投与に関しては、タルク及び/又は炭化水素含有キャリヤー及び結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ及びジャガイモ澱粉を含む錠剤、糖剤又はカプセルが好ましい。溶液形でのさらなる投与は、例えば必要な場合、甘味剤を含むジュースとして可能である。
本発明のもう1つの観点は、本発明の化合物を調製するために使用され得る方法である。
次の表は、略語がテキスト本体内に説明されていない限り、この段落及び例セクションに使用される略語を列挙する。NMRピークの形は、それらがスペクトルで出現するように言及され、それよりも高い程度の効果は考慮されなかった。13C-NMRスペクトルにおける炭素原子の置換度の割り当て(例えば、CH3, CH2, CH又はCqシグナル)は、13C−CEPT NMR分析に基づかれる。化学名称は、MDL ISIS Drawにおいて実施されるように、AutaNom 2000により又はそれに類似して生成された。多くの場合、市販の試薬の一般的に許容される名称が、AutoNom 2000により生成された名称の代わりに使用された。
HPLC/MS分析は、1525μ 二元HPLCポンプ、Micromass ZQ MS 検出器及び MUX UV 2488 検出器 (すべてはWaters, Inc.による)を用いることにより実施された。HPLCカラムとして、Purospher Star RP C18 4.6x125 5 μm (Merck)が使用された;検出波長214nm;流速1ml/分;溶離液A:水中、0.1%TFA、B:CH3CN;個々の場合におけるグラジエントはB:5%〜95%(10’)に基づかれる。
HPLC/MS分析は、1525μ 二元HPLCポンプ、Micromass ZQ MS 検出器及び MUX UV 2488 検出器 (すべてはWaters, Inc.による)を用いることにより実施された。HPLCカラムとして、XBridge C18 4.6x50 3.5 μM (Waters)が使用された;検出波長214nm;流速2ml/分;溶離液A:水中、0.1%TFA、B:CH3CN;個々の場合におけるグラジエントはB:1%〜91%(7’)に基づかれる。
b) N-トシルイミノフェニルヨージナン及び触媒量のCu(I) triflate (J. F. K. Mueller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805)、
c) Boc-アジド及び触媒量の塩化鉄(ll) (T. Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015)、
d) o-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(MSH) (CR. Johnson, R.A. Kirchhoff, H. G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458)、
f) ヨードベンゼンジアセテート、酸化マグネシウム及び触媒量のロジウム(II)アセテートダイマーと組み合わしてのトリフルオロアセトアミド又はスルホニルアミド(H. Okamura, C BoIm, Organic Letters 2004, 6, 1305、
g) ヨードベンゼンジアセテート及び触媒量のキレート化リガンド及び銀塩と組み合わしてのスルホニルアミド (G. Y. Cho, C. BoIm, Org. Lett. 2005, 7, 4983)、
h) NsNH2 及びヨードベンゼンジアセテート(G. Y. Cho, C. BoIm, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8007)。
b)アシル化 (例えば、a) C. P. R. Hackenberger, G. Raabe, C. BoIm, Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942-2952; b) C. BoIm, C. P. R. Hackenberger, 0. Simic,M. Verrucci, D. Mueller, F. Bienewald, Synthesis 2002, 7, 879-887; c) C. BoIm, G. Moll, J. D. Kahmann, Chem. Europ. J. 2001 , 7, 1118-1128を参照のこと)、
d)イソシアネート / iイソチオシアネートによる還元 (例えば、a) VJ. Bauer, WJ. Fanshawe, S. R. Safir, J. Org. Chem. 1966, 31, 3440-3441 ; b) CR. Johnson, M. Haake, CW. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594-6598; c) S. Allenmark, L. Nielsen, W.H. Pirkle, Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325-328を参照のこと) 、
g) シリル化(例えば、AJ. Pearson, S. L. Blystone, H. Nar, A.A. Pinkerton, B. A. Roden, J. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111 , 134-144を参照のこと)。
一般方法1(GP1):5−ブロモ−2,4−ジクロロ−ピリミジン又は2,4−ジクロロ−5−ヨード−ピリミジンの調製:
5−ブロモ−又は5−ヨードウラシル(1.0当量)を、N, N−ジメチルアニリンに懸濁し、オキシ塩化リン(10.0当量)により処理し、そして125℃で90分間、撹拌する。室温への冷却の後、過剰のオキシ塩化リンを真空下で除去する。残渣を氷−水中に注ぐ。2時間後、形成された結晶を濾過し、そして水により洗浄する。次に、結晶を酢酸エチルに溶解する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和亜硫酸ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の除去の後、任意には、クロマトグラフィー精製を行う。
5−ブロモ−2,4−ジクロロ−ピリミジン又は2,4−ジクロロ−5−ヨード−ピリミジン(1.0当量)をアセトニトリル(62.0当量)に溶解し、そしてトリエチルアミン(1.2当量)及びアミン成分(1.1当量)により処理する。室温での24時間後、その混合物を酢酸エチルにより希釈する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液、クエン酸の10%水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び溶媒の除去の後、精製を一般的にクロマトグラフィーによりもたらす。
5−ブロモ−2,4−ジクロロ−ピリミジン又は2,4−ジクロロ−5−ヨード−ピリミジン(1.0当量)を、無水メタノール(85当量)に溶解し、そして-5〜0℃で撹拌しながら、メタノール性ナトリウムエタノレート溶液(1.0当量、0.3M)に滴下する。その反応をRTにより暖め、そして18時間乾燥する。粗生成物を通常、その溶液から沈殿し、そして任意には、例えばメタノールから再結晶化することができる。
無水アセトニトリル(0.4M)中、5−ブロモ−2,4−ジクロロ−ピリミジン又は2,4−ジクロロ−5−ヨード−ピリミジンの撹拌溶液を、rtでナトリウム−アルコレート(1.05当量)(無水ジエチルエーテル(0.11M)中、その対応するアルコール(1.05当量)及び60%WのNaH(1.05当量)からの)の懸濁液(好ましくは新たに調製された)により処理する。その反応混合物を一晩、撹拌する。次に、その反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出する(5度)。組合された抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を任意には、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
それぞれの2−クロロピリミジン(1当量)及びそれぞれのアニリン(1.05当量)を、湿った(10%)アセトニトリル(約0.3M)に溶解し、5NのHCl/ジオキサン溶液(1mモルの2−クロロピリミジン当たり約0.2ml)により処理し、50℃に加熱し、そしてTLCが完全なターンオーバーを示すまで、この温度で撹拌する。次に、反応混合物を、NaHCO3水溶液(1LのNaHCO3溶液当たり0.5gのNa2SO3が添加された)中に注ぐ。その混合物をEtOAc又はCHCl3により抽出し、組合された有機層を乾燥し、そして蒸発乾燥する。分析的に純粋なカップリング生成物を、例えばアセトニトリルからの結晶化又は分離用HPLC精製により単離することができる。
それぞれのニトロ化合物(1.0当量)を、85%エタノール(1mモルのニトロ化合物当たり5ml)中、粉末鉄(12当量)及び濃塩酸(1mモルのニトロ化合物当たり10μl)の撹拌混合物に室温で添加する。続いて、その混合物を、すべての出発材料が消費されるまで(典型的には、約3時間後)、60℃で撹拌する。室温への冷却の後、その混合物を濾過し、そしてフィルターケークを、温エタノールにより反復して洗浄する。濾液を蒸発し、そして残渣をさらに、カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望するアミンを得る。
それぞれN−エトキシカルボニルスルホキシミン(1当量)を、エタノール(1mモルのスルホキシミン当たり8〜16ml)に溶解し、そして3〜4当量のNaOEt溶液(エタノール中、20%)により処理する。得られる混合物を、TLCが完全なターンオーバーを示すまで(通常、4〜6時間後)、還流下で撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をDCMに溶解し、そして水により急冷する。水性層をDCMにより抽出し、組合された有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー処理に続いて、任意には粉砕するか、又は分離用HPLC精製を行い、分析的に純粋な標的化合物を得る。
それぞれN−エトキシカルボニルスルホキシミン(1当量)を、エタノール(1mモルのスルホキシミン当たり8〜16ml)に溶解し、そして3〜4当量のNaOEt溶液(エタノール中、20%)により処理する。次に、得られる混合物を、集中マイクロ波照射(Biotage Initiator 2.0)にゆだね、100℃の反応温度を、反応が完結するまで(典型的には、15〜30分間)、維持する。反応混合物を濃縮し、そして残渣を水と共に粉砕する。沈殿した固形物を濾過により単離し、そして真空下で乾燥し、そして任意には、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、任意には続いて、粉砕し、又は分離用HPLC精製を行い、分析的に純粋な標的化合物を得る。
N−メチルピロリジン−2−オン(0.1M)中、それぞれのピリミジン−4−イルチオエーテル(1当量)の溶液中に、メタ−クロロ過安息香酸(1.1〜1.5当量)を添加し、そしてその混合物を室温で1〜2時間、撹拌する。続いて、トリエチルアミン(2.5〜5.0当量)及びそれぞれの求核体、例えばアミンを添加し、そしてその混合物を50〜90℃で撹拌する。反応をTLCによりモニターし、そして典型的には、3〜6時間以内に完結する。室温への冷却の後、水を添加し、そしてその混合物を酢酸エチルにより抽出する。組合された有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、任意には続いて、適切な溶媒、例えばジエチルエーテルからの再結晶化により精製する。
1当量のハロピリミジン中間体、CuI(0.2当量)及びPd(PPh3)2Cl2(0.1当量)を、Schlenkフラスコ中に計量充填し、アルゴン雰囲気下で設定し、そして無水DMF(1mモルのハロゲン化物当たり1ml)に溶解する。それぞれエチニル(ヘテロ)アリール化合物(1.2当量)及びトリエチルアミン(5〜10当量)を連続的に添加し、そしてその得られる混合物をrt(特にことわらない限り)で、TLC又はLCMS分析が出発ハロゲン化物化合物の完全な消費を示すまで、撹拌する。反応混合物を、DCMと水との間に分け、水性層をDCM(3×)により抽出し、そして組合された有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮する。標的化化合物を、結晶化及び/又はフラッシュカラムクロマトグラフィー及び/又は分離用HPLC精製により単離する。
PdCl2(PPh3)2(5〜10モル%)を、トリエチルアミン(2〜10当量)によりドーピングされたTHF中、それぞれのハロゲン化物(1当量)、ヨウ化銅(10〜20モル%)、それぞれのアルキン(1〜1.5当量)の混合物に添加する。その混合物を、蓋をされたフラスコにおいて18時間、加熱還流する室温への冷却の後、水及び酢酸エチルを添加し、そして有機層を分離し、濾過し、そして真空下で濃縮し、そしてHPLCにより精製する。
THF(1mモルのハロゲン化物当たり5ml)中、それぞれのハロゲン化物の混合物に、室温で不活性雰囲気下で、THF(2.0〜3.5当量)中、アルキン(典型的には1.5〜2.0当量)、PdCl2(PPh3)2(5〜10モル%)、ヨウ化銅(I)(20モル%)及びテトラブチルアンモニウム弗化物の1M溶液を添加する。次に、その混合物を、マイクロ波オーブンにおいて80℃で30分間、反応せしめる。室温への冷却の後、その混合物を水により希釈し、そしてジクロロメタンにより反復して抽出する。組合された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発する。カラムクロマトグラフィー又は分離用HPLCにより、純粋な標的化合物を生成する。
1当量のハロアレン、CuI(0.05当量)及びPd(PPh3)2Cl2(0.01当量)を、Schlenkフラスコ中に計量充填し、アルゴン雰囲気下で設定し、そして無水DMF(1mモルのハロゲン化物当たり2〜5ml)に溶解する。トリメチルシリルアセチレン(特にことわらない限り1.05当量)及びトリエチルアミン(2当量)を連続的に添加し、そしてその得られる混合物をrt(特にことわらない限り)で、TLC又はLCMS分析が出発ハロゲン化物化合物の完全な消費を示すまで、撹拌する。反応混合物を、DCMと水との間に分け、水性層をDCM(3×)により抽出し、そして組合された有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮する。標的化化合物を、結晶化及び/又はフラッシュカラムクロマトグラフィー及び/又は分離用HPLC精製により単離する。
THF(1yのアルキン当たり約10ml)中、それぞれの(トリメチルシリル)アルキンの溶液に、THF(1.65当量)中、テトラブチルアンモニウム弗化物の1M溶液を添加し、そして得られる混合物を、反応が完結されるまで(典型的には、約3時間後)、室温で撹拌する。生成物を水により希釈し、例えばジクロロメタンにより抽出し、そしてカラムクロマトグラフィー処理する(必要なら)。
中間体1:
(RS)−S−(4−アミノフェニル)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホキシドの調製:
1H-NMR (DMSO): 8.41 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 2.86 (s, 3H)。ES: 186 (ES)。
段階b)(RS)−S−(4−ニトロフェニル)−S−メチルスルホキシドの調製:
1H-NMR (DMSO): 8.43 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 4.62 (s, 1 H), 3.18 (s, 3H)。 ES: 201 (ES)。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.49 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.10 (tr, 3H)。
1H-NMR (DMSO-D6): 7.52 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.12 (tr, 3H)。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.41 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 4.65 (s, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H), 0.98 (m, 3H)。
1H−NMR(DMSO−D6):中間体3と同一。
中間体5:
(S)−S−(4−アミノフェニル)−N−(エトキシカルボニル)−S−シクロプロピル−スルホキシミドの調製:
中間体4について記載のようにしてラセミ体分離による調製:
中間体6:
(RS)−S−(4−アミノフェニル)−N−(エトキシカルボニル)−S−フェニルスルホキシミドの調製:
市販の(4−ニトロフェニル)−フェニルスルフィドからの中間体1−段階aに類似しての調製:
中間体1−段階cに類似しての調製:
1H-NMR (DMSO-D6): 8.35 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 2.58 (s, 3H)。
段階c)(RS)−S−(2−ブロモ−4−ニトロフェニル)−S−エチルスルホキシミドの調製:
1H-NMR (DMSO-D6): 8.43 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 0.95 (t, 3H), 2.28 (q, 2H), 3.51 (s, 3H), 8.20 (d, 2H), 8.46 (d, 2H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 0.99 (t, 3H), 2.25 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 6.17 (s, 2H), 6.69 (d, 2H), 7.55 (d, 2H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.82 (t, 3H), 1.41 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 5.94 (m, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.43 (d, 2H)。
中間体11:
(RS)−S−(3−アミノフェニル)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホキシミドの調製:
1H-NMR (300 MHz, CDQ3): 8.51 (s, 1 H); 8.38 (d, 1 H); 8.03 (d, 1 H); 7.78 (t, 1 H); 2.62 (s, 3 H)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.84 (s, 1 H); 8.56 (d, 1 H); 8.34 (d, 1 H); 7.85 (t, 1 H); 4.02 - 4.18 (m, 2 H); 3.36 (s, 3 H); 1.24 (t, 3 H)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.24 (t, 1 H); 7.03 - 7.08 (m, 1 H); 6.95 (d, 1 H); 6.81 (dd, 1 H); 5.60 - 5.80 (m, 2 H); 3.80 - 3.96 (m, 2 H); 3.31 (s, 3 H); 1.06 (t, 3 H)。
中間体16:
(RS)−S−(4−アミノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)−S−シクロプロピルスルホキシミドの調製:
中間体10に類似しての調製:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 3.50 (s, 3H), 6.84 (m, 3H), 7.09 (t, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.41 (d, 2H)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.46 (d, 3H), 3.43 (s, 3H), 6.97 (q, 1 H), 8.17 (d, 2H), 8.45 (d, 2H)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.50 (3H), 3.26 (s, 3H), 6.08 (s br, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.70 (m, 1 H), 7.52 (d, 2H)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 8.63 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.96 (t, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 1.00 (m, 6 H)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.23 (t, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 5.65 (s br, 2 H), 3.60 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 1.00 (m, 6 H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 3.26 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 8.23 (d, 2H), 8.48 (d, 2H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 3.27 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 6.19 (m, 2H), 6.67 (d, 2H), 7.54 (d, 2H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 2.80 (q, 1 H), 2.87 (q, 1 H), 2.96 (s, 3H), 3.19 (s, 3H),
3.32 (t, 2H), 5.96 (s br, 2H), 6.65 (d, 2H), 7.44 (d, 2H)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.13 (t, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 8.19 (d, 2H), 8.46 (d, 2H)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.90 (s, 1 H)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 8.30 (s, 1 H); 6.56 (d, 1 H); 4.86 (t, 1 H); 4.50 - 4.15 (m, 1 H); ); 3.35 - 3.45 (m, 2 H); 1.10 (d, 3 H)。
(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−(3−{[4−{[(R)−2−(ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−5−ヨードピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−S−メチル−スルホキシミドの調製:
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.75 (s, 1 H); 8.62 (s, 1 H); 8.20 (s, 1 H); 7.87 (d, 1 H); 7.54 (t, 1 H); 7.43 (d, 1 H); 6.03 (d, 1 H); 4.90 - 4.95 (m, 1 H); 4.25 - 4.35 (m, 1 H); 3.85 - 3.95 (m, 2 H); 3.45 - 3.55 (m, 2 H); 3.30 (s, 3 H); 1.15 (d, 3 H); 1.08 (t, 3 H)。
(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−(4−{[4−{[(R)−2−(ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−5−ヨードピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−S−メチルスルホキシミドの調製:
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.84 (s, 1 H); 8.31 (s, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 7.98 (d, 2 H); 7.80 (d, 2 H); 6.05 (d, 1 H); 4.95 (s br, 1 H); 4.20 - 4.25 (m, 1 H); 3.90 (q, 2 H); 3.50 - 3.55 (m, 2 H); 3.40 (s, 3 H); 1.20 (d, 3 H); 1.10 (t, 3 H)。
(RS)−S−(3−[4−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−5−ヨードピリミジン−2−イルアミノフェニル]−N−(イソプロピルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製:
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 9.66 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 6.79 (m, 1 H), 5.99 (m, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 3.32 (d, 3 H), 1.19 (d, 3 H), 1.00 (m, 6 H)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.56 (s br, 1 H); 8.59 (d, 1 H); 8.14 (s, 1 H); 7.66 - 7.74 (m, 1 H); 7.37 - 7.44 (m, 2 H); 5.93 (me, 1 H); 4.90 - 4.98 (m, 1 H); 4.29 (me, 1 H); 4.07 - 4.14 (m, 1 H); 3.39 - 3.54 (m, 2 H); 2.99 (s, 3 H); 1.16 (d br, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 448。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.66 (s, 1 H); 8.17 (s, 1 H); 7.88 (d, 2 H); 7.74 (d, 2 H); 5.99 (d, 1 H); 4.93 (br. s, 1 H); 4.18 (me, 1 H); 3.94 (s, 1 H); 3.46 - 3.52 (m, 2 H); 2.97 (s, 3 H); 1.17 (d, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 448。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 8.27 (s, 1 H); 7.34 (s br, 1 H); 2.79 (d, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 270 (35Cl)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.77 (s, 1 H); 8.15 (s, 1 H); 7.98 (d, 2 H); 7.75 (d, 2 H); 6.81 (q br, 1 H); 3.88 (me, 2 H); 3.37 (s, 3 H); 2.89 (d, 3 H); 1.07 (t, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 476。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.62 (s, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 7.91 (d, 2 H); 7.73 (d, 2 H); 6.76 (me, 1 H); 3.91 (s, 1 H); 2.98 (s, 3 H); 2.90 (d, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 404。
1H-NMR (600 MHz, DMSO): 8.30 (s, 1 H); 7.36 (t br, 1 H); 3.38 (me, 2 H); 1.12 (t, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 284 (35Cl)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.74 (s, 1 H); 8.16 (s, 1 H); 7.97 (d, 2 H); 7.74 (d, 2 H); 6.78 (t br, 1 H); 3.88 (me, 2 H); 3.42 (me, 2 H); 3.38 (s, 3 H); 1.14 (t, 3 H); 1.07 (t, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 490。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.61 (s, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 7.90 (d, 2 H); 7.72 (d, 2 H); 6.73 (t br, 1 H); 3.92 ( s, 1 H); 3.43 (me, 2 H); 2.98 (s, 3 H); 1.16 (t, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 418。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6):3.35-3.40 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 4.80 (t, 1 H), 7.12 (t, 1H), 8.33 (s, 1 H)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.75 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 7.35 (t, 1 H), 7.95 (t, 1 H), 8.75 (s, 1 H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 1.66 (m, 2H), 3.37 (q, 2H), 3.44 (q, 2H), 4.60 (t, 1H), 7.33 (t, 1 H), 8.27 (s, 1 H)。MS: 314 (MH+)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 1.66 (m, 2H), 2.30 (m, 6H), 3.37 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 7.42 (t, 1 H), 8.27 (s, 1 H)。MS: 383 (MH+)。
1HNMR (300 MHz, DMSO): 1.64-1.72 (m, 4H), 3.33-3.80 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H)。
(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−(4−{[4−{[テトラヒドロ−ピラン−4−イル]アミノ}−5−ブロモピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−S−メチルスルホキシミドの調製:
1HNMR (400 MHz, DMSO-D6): 1.06 (t, 3H), 1.60-1.80 (m, 4H), 3.38-3.45 (m, 5H), 3.85-3.91 (m, 4H), 4.10-4.20 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.77 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.09 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 4.08(s, 3H), 8.60 (s, 1 H)。
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): 10.21 (s, 1 H); 8.67 (s br, 1 H); 8.42 (s, 1 H); 7.82 (d, 1 H); 7.56 (t, 1 H); 7.48 (d, 1 H); 4.02 (s, 3 H); 3.88 (me, 2 H); 3.38 (s, 3 H); 1.04 (t, 3 H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 429 (79Br)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.35 (s, 9 H), 2.71 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 8.70 (s, 1 H)。MS: 339 (MH+)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.31 (s, 1 H); 2.59 (s, 3 H)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 10.25 (s, 1 H); 8.60 (s, 1 H); 8.40 (s, 1 H); 7.90 (d, 1 H); 7.58 (t, 1 H); 7.50 (d, 1 H); 3.84 - 3.96 (m, 2 H); 3.40 (s, 3 H); 2.55 (s, 3 H); 1.10 (t, 3 H)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.10 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.40 (s, 1 H), 10.35 (s, 1 H)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.28 (s, 2 H); 3.37 (s, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 237 (79Br)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 10.27 (s, 1 H); 8.63 (s, 2 H); 8.31 (me, 1 H); 8.03 (d br, 1 H); 7.57 (t, 1 H); 7.48 (d br, 1 H); 3.88 (me, 2 H); 3.39 (s, 3 H); 1.05 (t, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 399 (79Br)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 10.17 (s, 1 H); 8.62 (s, 2 H); 8.28 (s, 1 H); 7.89-7.98 (m, 1 H); 7.44-7.52 (m, 2 H); 4.11 (s, 1 H); 3.00 (s, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 327 (79Br)。
6−ヨード−1H−インダゾール(1.00g、4.10mモル)を、GP8aに類似して、トリメチルシリルアセチレン(0.61ml、4.30mモル)と反応せしめ、675mg(77%)の純粋な6−(トリメチルシリル)エチニル−1H−インダゾールを得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 13.17 (s br, 1 H); 8.07 (s, 1 H); 7.71 (d, 1 H); 7.59 (s, 1 H); 7.08 (d, 1 H); 0.21 (s, 9 H)。
中間体50を、段階1で得られた生成物から、GP9に類似して、定量的収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 13.22 (s br, 1 H); 8.12 (s, 1 H); 7.79 (d, 1 H); 7.68 (s, 1 H); 7.17 (d, 1 H); 4.21 (s, 1 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 143。
GP8aの適応下で、5−ヨード−1H−インダゾール(0.98g、4.02mモル)を、90℃で5時間、トリメチルシリルアセチレン(0.60ml、4.22mモル)と反応せしめ、395mg(46%)の純粋な5−(トリメチルシリル)エチニル−1H−インダゾールを得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 13.23 (s br, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.89 (s, 1 H); 7.49 (d, 1 H); 7.32 (d, 1 H); 0.20 (s, 9 H)。
中間体51を、段階1で得られた生成物から、GP9に類似して、定量的収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 13.22 (s br, 1 H); 8.07 (s, 1 H); 7.91 (s, 1 H); 7.51 (d, 1 H); 7.37 (d, 1 H); 4.00 (s, 1 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 143。
GP8aの適応下で、4−ヨード−1H−インダゾール(1.00g、4.10mモル)を、90℃で5時間、トリメチルシリルアセチレン(0.61ml、4.30mモル)と反応せしめ、498mg(57%)の純粋な4−(トリメチルシリル)エチニル−1H−インダゾールを得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 13.29 (s br, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 7.55 (d, 1 H); 7.31 (t, 1 H); 7.21 (d, 1 H); 0.25 (s, 9 H)。
中間体52を、段階1で得られた生成物から、GP9に類似して、定量的収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 13.30 (s br, 1 H); 8.06 (s, 1 H); 7.59 (d, 1 H); 7.18-7.38 (m, 2 H); 4.44 (s, 1 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 143。
DCM(10ml)中、3−ヨードベンゾイル塩化物(2.66g、10.0mモル)の冷却された(0℃)溶液に、THF(10ml、2.0当量)中、メチルアミンの2M溶液を、ゆっくり添加した。添加の完結後、氷浴を除き、そしてその混合物を一晩、撹拌した。すべての揮発物を真空下で除去し、そして残渣を水性NaHCO3(25ml)により処理し、そして続いて、酢酸エチル(3×15ml)により抽出した。組合された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する3−ヨード−N−メチルベンゾアミド(0.87g、26%の収率)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 8.42-8.56 (m, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 7.77-7.89 (m, 2 H); 7.24 (t, 1 H); 2.73 (d, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+= 262。
中間体53を、段階1で得られた3−ヨード−N−メチルベンゾアミドから、GP8dに類似して、95%の収率で調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 8.52 (q br, 1 H); 7.88 (s br, 1 H); 7.82 (d br, 1 H); 7.56 (d br, 1 H); 7.42 (t, 1 H);2.74 (d, 3 H); 0.21 (s, 9 H)。MS (ESI): [M+H]+= 232。
ピリジン(2.5ml)中、3−ヨード−4−メチルアニリン(1.17g、5.00mモル)の溶液に、メタンスルホニル塩化物(429μl、1.10当量)を、0℃の温度で添加した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、そして次に、蒸発した。残渣を、2Nの水性HCl(25ml)により処理し、そして続いて、酢酸エチル(2×30ml)により抽出した。組合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発し、所望するメタンスルホンアミドを定量的収率で得た。それを、さらに精製しないで、段階2に使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.74 (s br, 1 H); 7.67 (d, 1 H); 7.30 (d, 1 H); 7.18 (dd, 1 H); 2.97 (s, 3 H); 2.32 (s, 3 H)。
中間体54を、段階1で得られたN−(3−ヨード−4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから、GP8dに類似して、61%の収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.64 (s, 1 H); 7.16-7.25 (m, 2 H); 7.10 (dd, 1 H); 2.91 (s, 3 H); 2.28 (s, 3 H); 0.21 (s, 9 H)。 MS (ESI): [M+H]+= 282。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.87 (s, 1 H); 7.29-7.37 (m, 1 H); 7.11 -7.28 (m, 3 H); 4.18 (s, 1 H); 2.98 (s, 3 H)。MS (ESI): [M-H]- = 194。
DCM(10ml)中、3−ヨード−4−メチルベンゾイル塩化物(2.80g、10.0mモル)の冷却された(0℃)溶液に、THF(11ml、2.2当量)中、メチルアミンの2M溶液を、ゆっくり添加した。添加の完結後、氷浴を除き、そしてその混合物を一晩、撹拌した。すべての揮発物を真空下で除去し、そして残渣を水性NaHCO3(25ml)により処理し、そして続いて、酢酸エチル(3×15ml)により抽出した。組合された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。標的化合物3−ヨード−N,4−ジメチルベンズアミド(2.62g、95%の収率)を、さらに精製しないで、使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 8.39-8.53 (m, 1 H); 8.22 (d, 1 H); 7.73 (dd, 1 H); 7.38 (d, 1 H); 2.72 (d, 3 H); 2.36 (s, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 276。
中間体56を、段階1で得られた3−ヨード−N,4−ジメチルベンズアミドから、GP8dに類似して、87%の収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 8.42 (q br, 1 H); 7.85 (d, 1 H); 7.72 (dd, 1 H); 7.34 (d, 1 H); 2.74 (d, 3 H); 2.38 (s, 3 H); 0.21 (s, 9 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 246。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 11.66 (s br, 1 H); 7.32 (d, 1 H); 6.34 (d, 1 H); 6.08 (dd, 1H); 0.18 (s, 9 H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 192。
例化合物1.1:
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(4-メトキシフェニルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミドの調製:
MS (ESI): [M+H]+ = 452。
(RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(ピリジン-3- イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチル-スルホキシミドの調製:
例化合物2.2−2.9の合成は、中間体35及びそれぞれのアルキンにGP8bを適用することにより、類似する態様で達成された。
(RS)-S-(3-[5-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-N-(イソプロピルカルバモイル)-S-メチルスルホキシミドの調製:
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): 9.88 (s, 1 H); 8.62 (s, 1 H); 8.14 (s, 1 H); 7.85 (d, 1 H); 7.53 (t, 1 H); 7.50 (d, 2 H); 7.46 (d, 1 H); 6.98 (d, 2 H); 6.81 (d, 1 H); 6.56 (d, 1 H); 4.35 (m, 1 H); 4.07 (q, 2 H); 3.61 (m, 1 H); 3.55 (m, 2 H); 3.34 (d, 3 H); 1.34 (t, 3 H); 1.23 (d, 3 H); 1.00 (m, 6 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 551。
(RS)-S-(4-[5-(4-エトキシ-フェニル-エチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミドの調製:
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): 9.79 (s, 1 H); 8.11 (s, 1 H); 7.93 (d, 2 H); 7.76 (d, 2 H); 7.45 (d, 2 H); 6.93 (d, 2 H); 6.43 (d, 1 H); 4.92 (d, 1 H); 4.24 (mc, 1 H); 4.02 (q, 2 H); 3.96 (s, 1 H); 3.52 (mc, 2 H); 2.98 (s, 3 H); 1.30 (t, 3 H); 1.20 (d, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 466。
例化合物3.3−3.6の合成は、中間体37及びそれぞれのトリメチルシリルアルキン53, 54, 56及び57にGP8cをそれぞれに適用することにより同じような方法で達成された。
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): 10.30 (s, 1 H); 8.72 (s, 2 H); 8.36 (s br, 1 H); 8.00-8.11(m, 1 H); 7.45-7.61 (m, 4 H); 7.01 (d, 2 H); 4.17 (s br, 1 H); 3.81 (s, 3 H); 3.06 (s, 3H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 379。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 10.32 (s, 1 H); 9.70 (s, 1 H); 8.68 (s, 2 H); 8.32 (s, 1 H); 7.97-8.05 (m, 1 H); 7.48-7.55 (m, 2 H); 7.21 (t, 1 H); 6.93 (d, 1 H); 6.88 (s br, 1 H); 6.79 (d br, 1 H); 3.07 (s, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 365。
次の例化合物は、上記に与えられる、本発明の一般的記載及び/又は例示される方法に類似して、又は当業者に知られている標準転換により、例化合物又は中間体から入手できる。
本発明の化合物を示すためのアッセイの選択が次の段落に記載されている。
アッセイ1:Tie2 ELISAアッセイ:
Tie2キナーゼ活性のインヒビターとしての本発明の化合物の細胞活性を、次の段落に記載されるようにして、Tie2 ELISAアッセイを用いて測定した。選択マーカーとしてDHFR欠失を用いて、Tie2による既知技法により安定してトランスフェクトされるCHO細胞培養物を、アンジオポイエチン−2により刺激する。Tie2受容体の特異的自己リン酸化は、捕獲のための抗−Tie2抗体及び検出としてHRPに結合される抗−リン酸チロシン抗体を用いてのサンドイッチ−ELISAにより定量化する。
無菌の96ウェル組織培養プレート、Greiner;
96ウェルFluoroNuncプレート MaxiSorp Surface C, Nunc;
DMSOにおける化合物希釈のための96ウェルプレートポリプロピレン;
CHO Tie2/DHFR(トランスフェクトされた細胞);
PBS−;PBS++、DMSO;
リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドを有さないGlutamax-Iを含むMEMα培地(Gibco #32561-029)(透析の後、10%FCS及び1%PenStrepを含む);
1カップバナデート(1ml>40mg/ml;作業溶液2mM)
Duschl-Pufferを添加し、50mlにする
pH7.6
被覆緩衝液(pH9.6)中、抗−Tie2−抗体(1:425)
PBST:2本のボトルPBS(10×)+10mlのTween, VE−水により満たす;
VE−水中、RotiBlock(1:10)
3%TopBlockにおいて1:10000で接合された抗−ホスホチロシンHRP
PBST中、3%TopBlock
BM化学発光ELISA基質(POD)
溶液B:溶液A(1:100)
SF9細胞培養培地
SF9細胞培養培地中、Ang2-Fc
96ウェル組織培養プレートにおいて5×104個の細胞/ウェル/98μlで分散する、
37℃/5%CO2でインキュベートする、
24時間後、所望する濃度に従って化合物を添加する、
また、化合物を有さない対照及び刺激された値に、2μlのDMSOを添加し、
そして室温で数分間、混合し、
100μlのAng2-Fcをすべてのウェルに添加し、但し昆虫培地を受ける対照を除き、
37℃で20分間インキュベートし、
PBS++により3度、洗浄し、
ウェル当たり100μlの溶解緩衝液を添加し、そして室温で数分間、振盪し、
ELISAのために使用する前、溶解物を20℃で貯蔵する。
96ウェルFluoroNunc プレート MaxiSorp Surface Cを、被覆緩衝液(pH9.6)中、抗−Tie2 mAb (1:425)により、4℃で一晩、100μl/ウェルで被覆し、
PBSTにより2度、洗浄し、
VE−水中、RotiBlock(1:10)により、250μl/ウェルでプレートを阻止し、
振盪しながら、室温で2時間、又は4℃で一晩インキュベートし、
PBSTにより2度、洗浄し、
融解された溶解物をウェルに添加し、そして4℃で一晩、振盪しながらインキュベートし、
3%TopBlock(PBST中、3% TopBlock)において1:10000で接合された抗−ホスホチロシンHRPを、100μl/ウェルで添加し、そして振盪下で一晩インキュベートし、
PBSTにより6度、洗浄し、
BM 化学発光 ELISA 基質(POD)溶液1及び2(1:100)を、100μl/ウェルで添加し、
LumiCountにより発光を決定する。
アッセイ2:キナーゼ予備活性化を伴わないでのTie-2-キナーゼHTRF−アッセイ:
本発明の化合物のTie2−阻害活性を、次の段落に記載されるようにして、2つのTie2 HTRFアッセイを用いて定量化した。
アッセイ3:キナーゼ予備活性化を伴うTie-2-キナーゼHTRF−アッセイ:
活性化に関しては、Tie-2を、アッセイ緩衝液[50 mMの Hepes/NaOH pH 7, 1O mMの MgCl2, 0.5 mM のMnCl2, 1.0 mM のジチオトレイトール, 0.01% のNP40, プロテアーゼインヒビター混合物 (Roche からの"完全 w/o EDTA", 2.5 ml 当たり1 錠剤)]において、250μMのアデノシン−三リン酸(ATP)の存在下で、濃度12.5ng/μlで22℃で20分間インキュベートした。
アッセイ4:VEGFR2キナーゼ(KDR) HTRFアッセイ:
アッセイ5:VEGF−刺激された内皮細胞増殖アッセイ:
アッセイ6:CDK2/サイクリンEキナーゼアッセイ:
CDK2/サイクリンE(本発明の化合物の阻害活性)を、次の段落に記載のようにして、CDK2/CycE HTRFアッセイを用いて定量化した。
本発明の化合物のAurora-C阻害活性を、次の段落に記載のようにして、Aurora-C HTRFアッセイを用いて定量化した。
GST及びヒトAurora-Cの組換え融合タンパク質を、過渡的に形質転換されたHEK293細胞(Sf9)において発現し、そしてグルタチオン−セファロース親和性クロマトグラフィーにより精製した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチニル化されたペプチドビオチン−Ttds- FMRLRRLSTKYRT(アミド形でのC−末端)を用いた(これは、例えばJERINI peptide technologies (Berlin, Germany)から購入され得る)。
アッセイ8:Chk1キナーゼアッセイ:
C−末端His6−標識されたヒトChk1キナーゼドメイン(アミノ酸1〜289)を、昆虫細胞(Hi5)において発現し、そしてNi−NTA親和性クロマトグラフィー及び連続サイズ排除クロマトグラフィー(Superdex 75, 35/60、Amersham Bioscienceからのカラム、番号17-1041)により精製し、そしてキナーゼとして使用した。他方では、Invitorogen又はMilliporeからの市販のChk1のタンパク質を使用することができる。
本発明の化合物は、Tie2及びVEGFR2キナーゼのインヒビターとしてこの酵素及び細胞活性を有することが見出された。本発明の好ましい化合物は、Tie2及びVEGFR2キナーゼ活性、すなわち1μM以下のIC50値を有する、細胞Tie2自己リン酸化及びVEGF−誘発された増殖を阻害し、より好ましい化合物は、0.5μM以下のIC50値を有する、Tie2自己リン酸化及びVEGF−誘発されたMVEC増殖を阻害する。本発明の化合物によるそれらの2種の内皮細胞シグナル化経路の二重標的化は、VEGFR2及びTie2シグナル化が、新規血管の血管由来の形成における明確な工程を制御することが示されているので、非常に好都合である。本発明の化合物は、増殖細胞周期を調節するキナーゼ、例えばCDK2、Auroraキナーゼ及びChk1に対するTie2/KDRキナーゼについての阻害選択性を有する。
−−は、IC50>10μMを表す。
−は、IC50=1〜10μMを表す。
+は、IC50=500〜1000nMを表す。
++は、IC50<500nMを表す。
Claims (37)
- 下記一般式(I):
R2は、水素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-P(O)(ORf)2又は-S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkRl)を表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10- シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、1又は複数回、置換され;
R3は、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-シクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、1又は複数回、置換され;
R4は、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R 8 から成る群から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、- C1-C6-アルキルチオ、 -(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2R n から成る群から選択され;
R6は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオから成る群から選択され;
R7、R8は、水素、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル, -(CH2)p-アリール、-(CH2)P- ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10- シクロアルキル、-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、-C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は-S(O)2Rbにより、お互い独立して、1又は複数回、置換されるか;あるいは
R7、R8は、NR7R8基の関係において、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ;
Raは、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン又はC1-C6-アルコキシにより、1又は複数回、任意には置換され;
Rbは、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、1又は複数回、任意には置換され;
Rcは、水素、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、アリール、-ORf、-NRd1Rd2又は-OP(O)(ORf)2により1又は複数回、任意には置換され;
Rd1、Rd2は、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群からお互い独立して選択され、又は基-C(O)Re又は-S(O)2Reを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、又は基アリール、- C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又はOP(O)(ORf)2により、1又は複数回、同じ手段で又は異なって、任意には置換されるか;あるいは
Rd1及びRd2は、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ:
Reは、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され;
Rfは、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、1又は複数回、任意には置換され;
Rg1、Rg2は、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか;あるいは
Rg1及びRg2は、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ;
Rh、Rk及びRlは、お互い独立して、-C1-C6-アルキル又はフェニルを表し;
Rmは、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
Rnは、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシから成る群から選択され;
Rsは、水素又はC1-C6-アルキルを表し;
Aは、アリール又はヘテロアリールを表し;
mは、0、1又は2の整数を表し;
nは、0、1又は2の整数を表し;
pは、0、1又は2の整数を表し;
ここで、1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い]
で表される化合物、その塩、N-酸化物、溶媒化合物又は互変異体。 - R1が、水素を表し;
R2が、水素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-P(O)(ORf)2又は-S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkRl)を表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10- シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、-C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は-S(O)2Rbにより、お互い独立して、1又は複数回、置換され;
R3が、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-シクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、1又は複数回、置換され;
R4が、水素、-OR7、-SR7及び-NR7R 8 から成る群から選択され;
R5が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-アルキルチオ、-(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2R n から成る群から選択され;
R6が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、-C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、-C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオから成る群から選択され;
R7、R8が、水素、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル, -(CH2)p-アリール、-(CH2)P- ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10- シクロアルキル、-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、-C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は-S(O)2Rbにより、お互い独立して、1又は複数回、置換されるか;あるいは
R7、R8が、NR7R8基の関係において、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ;
Raが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン又はC1-C6-アルコキシにより、1又は複数回、任意には置換され;
Rbが、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、1又は複数回、任意には置換され;
Rcが、水素、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、アリール、-ORf、-NRd1Rd2又は-OP(O)(ORf)2により1又は複数回、任意には置換され;
Rd1、Rd2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群からお互い独立して選択され、又は基-C(O)Re又は-S(O)2Reを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、又は基アリール、-C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又はOP(O)(ORf)2により、1又は複数回、同じ手段で又は異なって、任意には置換されるか;あるいは
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ:
Reが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され;
Rfが、水素、-C(O)Re、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、1又は複数回、任意には置換され;
Rg1、Rg2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか;あるいは
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ;
Rh、Rk及びRlが、お互い独立して、-C1-C6-アルキル又はフェニルを表し;
Rmが、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
Rnが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシから成る群から選択され;
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し;
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し;
nが、0、1又は2の整数を表し;
pが、0、1又は2の整数を表し;
ここで、1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い、請求項1記載の化合物、その塩、N-酸化物、溶媒化合物又は互変異体。 - R1が、水素を表し;
R2が、水素、-C(O)Rbを表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C3-C6- シクロアルキル、アリール、及び-C3-C6-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、-C1-C6-アルキル、-ORC、-NRd1Rd2、-C1-C6-ハロアルキルにより1度、置換され;
R3が、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-シクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、-C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は-S(O)2Rbにより、お互い独立して、1又は複数回、置換され;
R4が、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R 8 から成る群から選択され;
R5が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-アルキルチオ、-(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2R n から成る群から選択され;
R6が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、-C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオから成る群から選択され;
R7、R8が、水素、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-(CH2)p-アリール、-(CH2)P-ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、-C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は-S(O)2Rbにより、お互い独立して、1又は複数回、置換されるか;あるいは
R7、R8が、NR7R8基の関係において、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ;
Raが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン又はC1-C6-アルコキシにより、1又は複数回、任意には置換され;
Rbが、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、1又は複数回、任意には置換され;
Rcが、水素、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、アリール、-ORf、-NRd1Rd2又は-OP(O)(ORf)2により1又は複数回、任意には置換され;
Rd1、Rd2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群からお互い独立して選択され、又は基-C(O)Re又は-S(O)2Reを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、又は基アリール、-C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又はOP(O)(ORf)2により、1又は複数回、同じ手段で又は異なって、任意には置換されるか;あるいは
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ:
Reが、-NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され;
Rfが、水素、-C(O)Re、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、1又は複数回、任意には置換され;
Rg1、Rg2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか;あるいは
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ;
Rmが、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
Rnが、-NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシから成る群から選択され;
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し;
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し;
nが、0、1又は2の整数を表し;
pが、0、1又は2の整数を表し;
ここで、1又は複数のRa、Rb、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1又はRg2が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い、請求項1又は2記載の化合物、その塩、N-酸化物、溶媒化合物又は互変異体。 - R1が、水素を表し;
R2が、水素、-C(O)Rbを表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C3-C6- シクロアルキル、アリール、及び-C3-C6-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、-C1-C6-アルキル、-ORC、-NRd1Rd2、-C1-C6-ハロアルキルにより1度、置換され;
R3が、-C1-C6-アルキル、フェニル及び-C3-C6-シクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、-C1-C6-アルキル、-ORC、-NRd1Rd2、-C1-C6-ハロアルキルにより、1度、置換され;
R4が、水素、-OR7、-SR7及び-NR7R 8 から成る群から選択され;
R5が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-アルキルチオ、-(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2R n から成る群から選択され;
R6が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオから成る群から選択され;
R7、R8が、水素、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル, -(CH2)p-アリール、-(CH2)P-ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10- シクロアルキル、-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、-C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は-S(O)2Rbにより、お互い独立して、1又は複数回、置換されるか;あるいは
R7、R8が、NR7R8基の関係において、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ;
Raが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン又はC1-C6-アルコキシにより、1又は複数回、任意には置換され;
Rbが、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、1又は複数回、任意には置換され;
Rcが、水素、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、アリール、-ORf、-NRd1Rd2又は-OP(O)(ORf)2により1又は複数回、任意には置換され;
Rd1、Rd2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群からお互い独立して選択され、又は基-C(O)Re又は-S(O)2Reを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、又は基アリール、-C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又はOP(O)(ORf)2により、1又は複数回、同じ手段で又は異なって、任意には置換されるか;あるいは
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ:
Reが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され;
Rfが、水素、-C(O)Re、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、1又は複数回、任意には置換され;
Rg1、Rg2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか;又は
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ;
Rmが、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
Rnが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシから成る群から選択され;
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し;
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し;
nが、0、1又は2の整数を表し;
pが、0、1又は2の整数を表し;
ここで、1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb 、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、その塩、N-酸化物、溶媒化合物又は互変異体。 - R1が、水素を表し;
R2が、水素、-C(O)Rbを表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C3-C6-シクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又は-C1-C6-アルキル、-ORC又は-NRd1Rd2により1度、置換され;
R3が、-C1-C6-アルキル、フェニル及び-C3-C6-シクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、-C1-C6-アルキル、-ORC、又は-NRd1Rd2により、1度、置換され;
R4が、水素、-OR7、-SR7及び-NR7R 8 から成る群から選択され;
R5が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-アルキルチオ、-(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2R n から成る群から選択され;
R6が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、-C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオから成る群から選択され;
R7、R8が、水素、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル, -(CH2)p-アリール、-(CH2)P-ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10- シクロアルキル、-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、-C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は-S(O)2Rbにより、お互い独立して、1又は複数回、置換されるか;あるいは
R7、R8が、NR7R8基の関係において、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ;
Raが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン又はC1-C6-アルコキシにより、1又は複数回、任意には置換され;
Rbが、-ORC、-SRC、-NRd1Rd2、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、1又は複数回、任意には置換され;
Rcが、水素、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、アリール、-ORf、-NRd1Rd2又は-OP(O)(ORf)2により1又は複数回、任意には置換され;
Rd1,Rd2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群からお互い独立して選択され、又は基-C(O)Re又は-S(O)2Reを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、又は基アリール、-C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又はOP(O)(ORf)2により、1又は複数回、同じ手段で又は異なって、任意には置換されるか;あるいは
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ:
Reが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され;
Rfが、水素、-C(O)Re、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、1又は複数回、任意には置換され;
Rg1、Rg2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか;又は
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には置換される、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄から成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、1又は複数の二重結合を含むことができ;
Rmが、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
Rnが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシから成る群から選択され;
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し;
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し;
nが、0、1又は2の整数を表し;
pが、0、1又は2の整数を表し;
ここで、1又は複数のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2が、分子における1つの位置に、及び分子における1又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2は、お互い独立して、分子における前記第1位置及び分子における前記第2又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物、その塩、N-酸化物、溶媒化合物又は互変異体。 - (RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(2-メチル-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(3-メチル-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(4-メチル-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(2-メトキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[5-(4-エチル-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[5-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[5-(4-シアノ-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[5-(3,5-ジメトキシフェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-N-(イソプロピルカルバモイル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(2-メチル-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(3-[5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(4-メチル-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニルエチニル)-4-メチルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[4-エチルアミノ-5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[5-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-4-メチルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[4-エチルアミノ-5-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(1H-インダゾール-6-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(1H-インダゾール-5-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(1H-インダゾール-4-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-4-[5-(3-ベンジルオキシ-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチル-スルホキシミド;
(RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(2-メチル-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-(4-[5-(4-ジメチル-アミノフェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-(4-[5-(4-シアノフェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(3-ヒドロキシフェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチル-スルホキシミド;
(RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(ピリジン-2-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチル-スルホキシミド;
(RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチル-スルホキシミド;
(RS)-S-(3-[5-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-N-(イソプロピルカルバモイル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(4-[5-(4-エトキシ-フェニル-エチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(3-[5-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;及び
(RS)-S-(3-[5-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド、
から成る群から選択された、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。 - 請求項1〜6のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製方法であって、
下記一般式6:
で表される中間体化合物と、下記式5':
で表される化合物との遷移金属介在性カップリング反応を可能にし、それにより、下記一般式I:
で表される化合物を得る段階を含んで成る方法。 - 請求項1〜6のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製のためへの請求項7記載の一般式6の化合物の使用。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製のためへの請求項7記載の一般式5の化合物の使用。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製のためへの請求項8記載の一般式5’の化合物の使用。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の一般式(Ib)の化合物の調製のためへの請求項9記載の一般式Iaの化合物の使用。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物、又は請求項7〜9のいずれか1項記載の方法により入手できるような化合物、又は医薬的に許容できるその塩、N-酸化物、溶媒化合物又は互変異体、及び医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
- 異常調節された血管増殖、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理のための医薬組成物の製造のためへの請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 前記疾病が、腫瘍及び/又はその転移である、請求項15記載の使用。
- 前記腫瘍が、固形腫瘍、メラノーマ、又はそれらの転移である、請求項16記載の使用。
- 前記疾病が、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、又は他の骨髄性前駆体過形成である、請求項15記載の使用。
- 前記疾病が、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾病、又は年齢関連の黄斑変性である、請求項15記載の使用。
- 前記疾病が、リウマチ様関節炎、脈管形成に関連する他の炎症性疾患、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中又は腸の炎症性疾患である、請求項15記載の使用。
- 前記疾病が、冠状又は末梢動脈疾患であり、又はアテロームプラーク形成の抑制に関する、請求項15記載の使用。
- 前記疾病が、間質増殖に関連するか、又はフィブリン又は細胞外マトリックスの沈積に関連する病理学的間質反応性疾病、肝臓硬変症、又は手根管症候群に特徴づけられる疾病である、請求項15記載の使用。
- 前記疾病が、病理学的特徴を有する、血管由来、炎症性又は間質性過程の阻害が阻害され得る婦人科学的疾病、子癇前症、閉経期後出血又は卵巣過剰刺激である、請求項15記載の使用。
- 前記疾病が、腹水症、水腫、高高度損傷、低酸素誘発性脳水腫、肺水腫又は黄斑水腫、或いは熱傷又は外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸促窮迫症候群、骨再吸収、良性増殖性疾患、又は良性前立腺肥大である、請求項15記載の使用。
- 創傷治癒の支持下にある、又は損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の低下のための、請求項15記載の使用。
- 腫瘍及び/又はその転移の処理のための請求項14に記載の医薬組成物。
- 固形腫瘍、メラノーマ、又はそれらの転移の処理のための、請求項26記載の医薬組成物。
- 慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、他の骨髄性前駆体過形成、の処理のための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾病、又は年齢関連の黄斑変性の処理のための、請求項14に記載の医薬組成物。
- リウマチ様関節炎、又は脈管形成に関連する他の炎症性疾患、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中又は腸の炎症性疾患の処理のための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 冠状若しくは末梢動脈疾患の処理のための、又はアテロームプラーク形成の抑制のための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 間質増殖に関連するか、又はフィブリン又は細胞外マトリックスの沈積に関連する病理学的間質反応性疾病、肝臓硬変症、又は手根管症候群に特徴づけられる疾病の処理のための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 病理学的特徴を有する、血管由来、炎症性又は間質性過程の阻害が阻害され得る婦人科学的疾病、子癇前症、閉経期後出血又は卵巣過剰刺激の処理のための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 腹水症、水腫、高高度損傷、低酸素誘発性脳水腫、肺水腫又は黄斑水腫、或は熱傷又は外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸促窮迫症候群、骨再吸収、又は良性増殖性疾患、の処理のための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 創傷治癒の支持のための、又は損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の低下のための、請求項14に記載の医薬組成物。
- Rの定義におけるC 1 -C 6 アルキルがメチルである、請求項8に記載の方法。
- 前記酸化剤がメタ−クロロ過安息香酸である、請求項9に記載の方法。
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