JP5485690B2 - 置換アリールピラゾロピリジン及びその塩、それを含有する医薬組成物、その調製及び使用法 - Google Patents

置換アリールピラゾロピリジン及びその塩、それを含有する医薬組成物、その調製及び使用法 Download PDF

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Description

本発明は、一般式(I)の置換アリールピラゾロピリジン化合物及びその塩、該置換アリールピラゾロピリジン化合物を含有する医薬組成物、該置換アリールピラゾロピリジンの調製法、並びにそれらの使用に関する。
科学的背景
調節不全の血管増殖は、様々な炎症疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、関節リウマチ及び炎症性腸疾患において重要な役割を果たす。異常な血管増殖は、血管新生眼疾患、例えば加齢黄斑変性及び糖尿病性網膜症にも関与している。更に、持続性血管増殖は、癌発生の顕著な特徴の一つとして認知されている(Hanahan, D.;Weinberg, R. A. Cell 2000, 100, 57)。腫瘍は当初、無血管塊として、或いは既存の宿主血管を吸収して増殖するが、数mm3を超えるサイズまで増殖するか否かは、腫瘍に十分な酸素及び栄養素を提供する血管の新規増殖(neogrowth)が誘導されるか否かに依存する。血管新生の誘導は、腫瘍があるサイズを超えるための必要条件である(いわゆる血管新生スイッチ)。癌細胞と腫瘍微小環境との間の複雑なシグナル伝達相互作用ネットワークが引き金となって、既存の血管系からの血管増殖が誘導される。腫瘍の新脈管形成への依存性から、癌治療における新たな治療パラダイムが生み出された(Ferraraら, Nature 2005, 438, 967;Carmeliet, Nature 2005, 438, 932)。小型分子又は抗体を用いて関連するシグナル伝達経路を阻害し、腫瘍の新脈管形成を遮断するという手法は、現在利用可能な治療法の選択肢を拡大するものとして期待される。
心臓血管系の発達には2つの基本的な段階がある。胚発生時のみに生じる初期脈管形成段階では、血管芽細胞は内皮細胞へ分化し、引き続き原始血管叢を形成する。血管新生と称される次の段階は、初期脈管構造のリモデリングと、新規血管の発芽とを含む(Risau, W. Nature 1997, 386, 671;Jain, R. K., Nat. Med. 2003, 9, 685)。生理学的に血管新生が生じるのは、創傷治癒、筋肉成長、女性周期及び前述の病態においてである。
血管内皮成長因子(VEGF)ファミリーの受容体チロシンキナーゼと、Tie(免疫グロブリン及び上皮成長因子の相同性メインを伴うチロシンキナーゼ)受容体チロシンキナーゼとは、発生関連血管新生と疾患関連血管新生の両方に必須であることが見出されている(Ferraraら、Nat. Med. 2003, 9, 669;Dumontら、Genes Dev. 1994, 8, 1897;Satoら、 Nature 1995, 376, 70)。
成体では、Tie2受容体チロシンキナーゼは、成体脈管構造の内皮細胞(EC)上で選択的に発現される(Schlaegerら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1997, 94, 3058)。免疫組織化学的分析により、血管新生中の成体ラット組織でTie2が発現していることが明らかになった。卵巣濾胞形成時には、成長中の黄体の新血管でTie2が発現される。I型膜貫通Tie2(別名Tek)受容体については4種の内在性リガンド(アンジオポエチン1〜4)が同定されたが、Tie1受容体に関するリガンドはこれまで同定されていない。種々のアンジオポエチンのC末端フィブリノゲン様ドメインに細胞外Tie2ドメインが結合することにより、顕著に異なる細胞作用が生じる。更に、Tie1受容体とTie2受容体とがヘテロ二量体化すると、リガンド結合に影響を及ぼすと推測されている。
ECで発現されたTie2にAng1が結合すると、受容体交差リン酸化及びキナーゼ活性化が誘導され、それが引き金となって様々な細胞内シグナル伝達経路が始動する。Tie2タンパク質の細胞内C末端は、Tie2シグナル伝達に重要な役割を果たす(Shewchukら、Structure 2000, 8, 1105)。リガンドが結合すると、コンホメーション変化が誘導されて、阻害性コンホメーションのC末尾が除去され、その結果、C末尾の種々のTyr残基の交差リン酸化によるキナーゼ活性化を生じさせる。これらはその後、ホスホチロシン結合(PTB)部位保有下流メディエーターのドッキング部位として機能する。Tie2のAng1活性化により始動する細胞作用としては、ECアポトーシスの阻害、EC移動の刺激及び血管再組織化、炎症遺伝子発現の抑制、及び血管透過性の抑制が挙げられる(Brindleら、Circ. Res. 2006, 98, 1014)。ECにおけるVEGF−VEGFRシグナル伝達とは対照的に、Tie2のAng1活性化は、既報のアッセイ設定の大部分において、EC増殖の阻害を刺激しない。
Tie2シグナル伝達の抗アポトーシス作用は、主にPI3K−Aktシグナル伝達軸によって媒介されることが示されている。PI3K−Aktシグナル伝達軸は、Tie2 C末尾のY1102に対するPI3Kの調節p85サブユニットの結合により活性化される(DeBuskら、Exp. Cell. Res. 2004, 298, 167;Papapetropoulosら、J. Biol. Chem. 2000, 275, 9102;Kimら、 Circ. Res. 2000, 86, 24)。これに対して、活性化Tie2受容体の下流への走化性反応には、PI3Kとアダプタータンパク質Dok−Rとのクロストークが必要となる。Dok−Rがプレスクトリン相同(PH)ドメインにおいてPI3Kに結合するとともに、そのPTBドメインを介してTie2 C末尾のY1108へ同時結合することにより、Dok−Rが膜局在化し、これによってDok−Rリン酸化とNck及びPak−1を介した下流シグナル伝達が生じる(Jonesら、Mol. Cell Biol. 2003, 23, 2658;Masterら、EMBO J. 2001, 20, 5919)。Tie2 C末尾のY1102へのアダプタータンパク質ShcAのPI3K媒介性動員は、内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)、接着斑キナーゼ(FAK)及びGTPases RhoA及びRac1の活性化を伴う細胞発芽及び運動作用を誘導すると考えられる。その他のTie2シグナル伝達の下流メディエーターとしてはアダプタータンパク質Grb2が挙げられる。これはErk1/2刺激、及びSHP−2ホスファターゼを媒介する。
結論として、Ang1によるTie2経路の基礎活性化は、ECの細胞生存シグナルの提供、及び、血管内層ECの完全性の維持を通じて、成体脈管構造の内皮細胞の静止状態及び完全性を維持していると考えられる(Petersら、Recent Pros. Horm. Res. 2004, 59, 51)。
Ang1とは対照的に、Ang2は、高濃度で又は長時間に亘って存在しない限り、ECのTie2を活性化することはできない。しかし、Tie2で形質移入された非内皮細胞では、Ang2はTie2アゴニストとして機能する。このAng2−Tie2相互作用の状況依存性の構造的基礎は、現在まで分かっていない。
しかし、内皮細胞では、Ang2は、Tie2アンタゴニストとして機能することにより、Ang1のアゴニスト活性を遮断する(Maisonpierreら、Science 1997, 277, 55)。Tie2に結合したAng2は、Ang1により媒介されるTie2活性化を防止することにより、血管を不安定化させ、結果としてVEGF等の血管新生促進性刺激因子の不在下での血管退縮を生じる。Ang1が周皮細胞又は平滑筋細胞等の休止状態の脈管構造における内皮周囲細胞で広範に発現されるのに対して、Ang2発現は進行中の血管新生領域で生じる。Ang2は、ECの細胞質内のワイベル−パラーデ小体内に貯蔵され得る。これにより、刺激時の迅速な血管反応が可能となっている。
Ang1及びAng2は黄体中で発現され、Ang2は増殖血管の前縁に局在化し、Ang1は前縁の後ろに拡散的に局在化する。Ang2発現は、とりわけ低酸素症により開始される(Pichiuleら、J. Biol. Chem. 2004, 279, 12171)。Ang2は、腫瘍脈管構造において上方制御されるので、最初期の腫瘍マーカーの一つとなっている。低酸素腫瘍組織では、Ang2発現は血管透過性を誘導し、並びに(血管新生促進性VEGF等の存在下では)血管新生を始動させる。VEGFの媒介によるEC増殖及び血管発芽の後、新たに形成された血管が成熟するには、再度Ang1によるTie2活性化が必要となる。従って、Tie2活性の微妙な平衡は、新脈管形成の初期段階に加え後期段階においても極めて重要な役割を果たす。これらの知見によれば、Tie2 RTKは、調節不全の血管増殖により生じる疾患、又は調節不全の血管増殖に関連する疾患に対する抗血管新生療法の魅力的な標的となる。しかし、新脈管形成の有効な遮断を実現する上で、Tie2経路の標的化が単独で十分か否かは、まだ示されてないのである。一部の疾患又は疾患亜型では、幾つかの血管新生関連シグナル伝達経路を同時に遮断することが必須であり、或いはその方がより効果的であろう。
Ang1及びAng2のTie2下流シグナル伝達事象に対する差動効果を説明するべく、様々な理論が検討されている。Ang1及びAng2が、Tie2外部ドメインに対して構造的に異なる様式で結合することにより、細胞内キナーゼドメインのリガンド特異的なコンホメーション変化を誘導し得るのであれば、細胞作用の差異が説明できる。しかし、突然変異試験は、Ang1及びAng2の結合部位が同様であることを示している。これに対して、種々の刊行物が、リガンド結合時の受容体多量体化状態の違いの根拠として、Ang1とAng2とのオリゴマー化状態の違いに着目している。Ang1は、四量体又はより高次の構造で存在するものしか、ECでのTie2活性化を始動させないのに対して、Ang2は、天然状態でホモ二量体として存在することが報告された(Kimら、J. Biol. Chem. 2005, 280, 20126;Davisら、Nat. Struc. Biol. 2003, 10, 38;Bartonら、Structure 2005, 13, 825)。最後に、Ang1又はAng2と、更なる細胞特異的共受容体との特異的相互作用が、Ang1とAng2とがTie2結合時に異なる細胞作用を生じる原因となっている可能性がある。Ang1のインテグリンα5β1との相互作用は、ある種の細胞作用に必須であることが報告されている(Carlsonら、J. Biol. Chem. 2001 , 276, 26516;Dallabridaら、Circ. Res. 2005, 96, e8)。インテグリンα5β1はTie2と構成的に会合し、受容体のAng1への結合親和性を増大することから、インテグリンα5β1が存在する状況では、Ang1エフェクター濃度がより低い場合でも下流シグナル伝達が始動する。しかし、最近解明されたTie2−Ang2複合体の結晶構造は、オリゴマー化状態のみならず、結合様式の違いも、反対の細胞作用を引き起す原因とはならないことを示唆している(Bartonら、Nat. Struc. Mol. Biol. 2006, オンライン公開中)。
Ang1−Tie2シグナル伝達は、リンパ系の発達や、リンパの維持及び発芽にも関与している(Tammelaら、Blood, 2005, 105, 4642)。リンパ管新生におけるTie2とVEGFR−3シグナル伝達の間の緊密なクロストークは、血管新生におけるTie2−KDRクロス−トークに匹敵するように見える。
数多くの研究が、脈管構造の発達及び維持におけるTie2シグナル伝達の機能的重要性を強調している。Tie2-/-トランスジェニックマウスにおけるTie2機能の破壊は、血管異常の結果として、9.5〜12.5日の期間における早期胚致死性を生じさせる。Tie2-/-胚は、正常な血管階層を形成できないことから、血管の分岐及び分化ができないことが示唆される。Tie2-/-胚の心臓及び血管は、EC内層の減少、並びに、ECと下層の周皮細胞/平滑筋細胞マトリクスとの間の相互作用の弛緩を示す。機能的Ang1発現を示さないマウス、及び、Ang2を過剰発現するマウスは、Tie2-/-マウスの表現型に類似した表現型を示す(Suriら、Cell, 1996, 87, 1171)。Ang2-/-マウスは、リンパ管構造の成長及びパターン形成に著しい欠陥があり、新生仔水晶体の硝子様脈管構造のリモデリング及び退縮が行われない(Galeら、Dev. Cell, 2002, 3, 411)。Ang1により、リンパ系の欠陥は回復したが、血管リモデリングの欠陥は回復しなかった。よって、Ang2は、リンパ管構造の発達におけるTie2アゴニストとしてではなく、血液構造のTie2アンタゴニストとして機能すると思われる。これは、リンパ系発達におけるAng1及びAng2の機能の冗長性を示唆している。
Tie2経路の活性化の異常は、様々な病理状況に関連している。Tie2変異の活性化は、リガンド依存型及びリガンド非依存型Tie2キナーゼ活性の増大を生じさせ、遺伝性静脈形成異常を引き起こす(Vikkulaら、Cell, 1996, 87, 1181)。肺高血圧症(PH)患者において、Ang1 mRNA及びタンパク質レベルの上昇に加え、Tie2活性化の増大が報告されている。PH患者における肺動脈圧の上昇は、肺動脈の平滑筋細胞被覆層の増大によって生じる(Sullivanら、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 12331)。乾癬等の慢性炎症疾患では、Tie2並びにリガンドAng1及びAng2が病巣で大幅に上方制御されるのに対し、抗乾癬治療下では、Tie2及びこれらのリガンドの発現の著しい減少が生じる(Kurodaら、J. Invest. Dermatol 2001 , 116, 713)。最近、Tie2を過剰発現するトランスジェニックマウスにおいて、病因とTie2発現との間に直接の関係があることが明らかにされた(Voskasら、Am. J. Pathol. 2005, 166, 843)。これらのマウスでは、Tie2の過剰発現によって、乾癬様の表現型(上皮肥厚、網状隆起及びリンパ球浸潤等)が生じる。これらの皮膚異常は、導入遺伝子の発現が抑制されると完全に消散されることから、疾患の維持及び進行がTie2シグナル伝達に完全に依存していることを示している。
ヒト乳癌標本を用いたTie2発現の研究によれば、正常な乳房組織のみならず腫瘍組織の何れの血管内皮でも、Tie2発現が認められた。Tie2陽性の微小血管の割合は、正常乳房組織に比べ、腫瘍では増加していた(Petersら、Br. J. Cane. 1998, 77, 51)。しかし、種々のヒト癌由来の臨床標本において、内皮Tie2発現の著しい不均一性が認められた(Fathersら、Am. J. Path. 2005, 167, 1753)。これに対して、ヒト結腸直腸腺癌細胞の細胞質では、Tie2及びアンジオポエチンが高度に発現されていることが分かった。これは、一部の癌にオートクリン/パラクリン増殖ループが存在する可能性を示している(Nakayamaら、World J. Gastroenterol. 2005, 11, 964)。同様のオートクリン/パラクリンAng1−Ang2−Tie2ループは、一部のヒト胃癌細胞株でも想定されている(Wangら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 337, 386)。
Ang1−Tie2シグナル伝達軸の関連性に対して、様々な生化学技術による検証がなされた。アンチセンスRNA法でAng1発現を阻害すると、異種移植片腫瘍増殖の減少が生じた(Shimら、Int. J. Canc. 2001, 94, 6;Shimら、Exp. Cell Research 2002, 279, 299)。しかし、別の研究によれば、腫瘍モデルにおけるAng1の実験的過剰発現により、腫瘍増殖の減少が生じることが報告されている(Hayesら、Br. J. Canc. 2000, 83, 1154;Hawighorstら、Am. J. Pathol. 2002, 160, 1381;Stoeltzingら、Cancer Res. 2003, 63, 3370)。後者の結果は、リガンドが血管内皮内層を安定化し、血管を血管新生刺激因子に対し低感受性とする能力を有するとすれば、合理的に説明できる。Ang1−Tie2シグナル伝達の動態への干渉は、過剰刺激によるものでも、刺激枯渇によるものでも、同様の表現型を生じさせるものと思われる。
Tie2シグナル伝達阻害の薬理学的関連性は、様々な非小型分子の方法を用いて試験された。Ang1/2のTie2への結合のペプチド阻害因子は、インビボモデルにおいて、Ang1誘発性のHUVEC遊走及び血管新生誘導を阻害することが示された(Toumaireら、EMBO Rep. 2005, 5, 1)。腫瘍細胞馴化培地により誘導された角膜血管新生は、VEGFの存在にも関わらず、組換可溶性Tie2受容体(sTie2)により阻害された(Linら、J. Clin. Invest. 1997, 100, 2072;同じくSinghら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 332, 194参照)。アデノウイルスベクターを用いたsTie2送達による遺伝子治療は、マウス乳癌及びマウスメラノーマの腫瘍増殖率を低下させることが可能であり、結果として転移巣形成の減少を生じさせた(Linら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 8829)。関連するsTie2構築体(Siemeisterら、Cancer Res. 1999, 59, 3185)及びTek−Fc構築体(Fathersら、Am. J. Path. 2005, 167, 1753)にも、同様の作用が認められた。
アデノウイルスにより送達された抗Tie2細胞内抗体は、腫瘍周囲への投与により、ヒトカポジ肉腫及びヒト結腸癌の増殖を阻害することが示された(Popkovら、Cancer Res. 2005, 65, 972)。組織病理学的分析によれば、処置腫瘍では対照腫瘍に対して、血管密度が顕著に減少していることが明らかになった。アデノウイルスにより送達された細胞内二価抗体によるKDR及びTie2の表現型同時ノックアウトによれば、結果として生じるヒトメラノーマ異種移植片モデルの増殖阻害は、KDRノックアウト単独の場合よりも遥かに高かった(Jendreykoら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 8293)。同様に、二重特異性Tie2−KDR細胞内二価抗体は、2種の単一特異性細胞内抗体よりも、インビトロEC管形成阻害アッセイでより強い活性を示した(Jendreykoら、J. Biol. Chem. 2003, 278, 47812)。腫瘍保有マウスをAng2遮断抗体及びペプチド−Fc融合タンパク質により全身処置したところ、あるサブセットの動物では腫瘍休止及び腫瘍量の削減が生じた(Olinerら、Cancer Cell, 2004, 6, 507)。免疫化法に関する最近の報告については、Luoらの論文(Clin. Cancer Res. 2006, 12, 1813)を参照のこと。
しかし、生化学的技術を用いてTie2シグナル伝達を妨害する前記の研究からは、Tie2キナーゼ活性の小型分子阻害因子を用いた場合にも、同様の表現型が認められるか否かは明らかではない。定義によれば、キナーゼの小型分子阻害因子は、受容体のキナーゼ活性により媒介される細胞作用のみを遮断し、多酵素複合体における共受容体又はスキャフォールド成分としてのみキナーゼに関与し得る細胞作用は遮断しない。現在のところ、小型分子Tie2阻害因子を用いた研究として報告されたものは、一報のみである(Scharpfeneckerら、J. Cell Sci. 2005, 118, 771)。リガンド抗体、可溶性デコイ受容体、又は受容体細胞内抗体等のTie2キナーゼの小型分子阻害因子が、血管新生の阻害に有効であることは未だ示されていない。前述のように、一部の設定においては、Tie2シグナル伝達の阻害のみでは、適切な抗血管新生作用を誘導するのに十分ではない場合がある。血管新生に関連する幾つかのシグナル伝達経路を同時に阻害すれば、かかる欠陥を補完し得る。結論として、Tie2キナーゼの小型分子阻害因子となる新たなケモタイプが、強く求められている。追加の抗血管新生活性に加え、溶解度、膜透過性、組織分布及び代謝等の薬物動態パラメータを微調整することにより、調節不全の血管増殖に起因又は関連する様々な疾患に応じた正確なプロファイルを有する化合物の選択が、最終的に可能になるものと思われる。
先行技術
今日まで、抗血管新生活性を有する少数の治療薬が、癌治療について承認されている。VEGF中和抗体であるアバスチン(ベバシズマブ)は、KDR及びVEGFR1シグナル伝達を遮断するもので、転移性結腸直腸癌の一次治療について承認されている。小型分子多重標的化キナーゼ阻害因子Nexavar(ソラフェニブ)は、特にVEGFRファミリーのメンバーを阻害するもので、進行した腎細胞癌の治療について承認されている。Sutent(スニチニブ)は、VEGFRファミリーのメンバーに対する活性を有する別の多重標的化キナーゼ阻害因子であり、胃腸間質腫瘍(GIST)又は進行した腎臓腫瘍の患者の治療について、FDAにより承認されている。他にも、血管新生関連の標的を有する幾つかの小型分子阻害因子が、臨床試験及び前臨床試験中である。
アンジオポエチン標的化組換Fc融合タンパク質であるAMG−386は、進行した固形腫瘍患者における臨床試験第I相にある。ABT−869、GW697465A及びA−422885.88(BSF466895)を含む、Tie2に対する活性を有する幾つかの多重標的化小型分子阻害因子は、癌療法に関する前臨床評価中である(前臨床評価が終了したものもある)。しかし、最初且つ最新の化合物は、非血管新生キナーゼ及び発癌性キナーゼを含む他のキナーゼ標的に対して、より高度の阻害活性を有することが報告された。従って、この作用物質は、純粋な血管新生阻害剤であるとは考えられず、その非癌性疾患に対する適用可能性は、まだ示されていない。
ピラゾロピリジンは、抗微生物(antimicrobiotic)物質として開示されてきた(例えば、Attabyら、Phosphorus, Sulphur and Silicon and the related Elements, 1999, 149, 49-64;Godaら、Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1845)。中程度のEGFR阻害活性を有する単独の3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンが、Cavasottoらにより報告されている(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1969)。5−アリール−1H−3−アミノピラゾロ[3,4−b]ピリジンは、GSK−3阻害因子として報告されている(Witheringtonら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1577)。WO2003/068773には、GSK−3阻害因子として、3−アシルアミノピラゾロピリジン誘導体が開示されている。
DE2232038及びDE2160780には、3−アミノ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンが、特にアゾ色素調製の中間体として開示されている。
更に、US4224322、US4260621及びDE2643753には、3−アミノ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンが、抗血栓剤として開示されている。
更に、US5478830には、アテローム動脈硬化症治療用の縮合ヘテロ環が開示されている。
WO2001019828には、3−アミノ−1H−ピラゾロピリジンを含む、125種のテンプレートが、受容体型及び非受容体型チロシンキナーゼ及びセリン/トレオニンキナーゼの活性モジュレーターとして開示されている。
WO2002024679には、テトラヒドロピリジン置換ピラゾロピリジンが、IKK阻害因子として開示されている。
更に、WO2004076450には、5−ヘテロアリール−ピラゾロピリジンが、p38阻害因子として開示されている。
WO2004113304には、タンパク質チロシンキナーゼ、特にKDRキナーゼの阻害因子として、インダゾール、ベンズイソオキサゾール及びベンズイソチアゾールが開示されている。しかし、本特許の実施例化合物の一つ(Abt−869と称される;前記参照)は、酵素アッセイにおいて、Tie2に対する活性が、KDRに対する活性の40分の1以下であり、細胞アッセイにおいて、Tie2に対する活性が、KDRに対する活性の1000分の1以下であることが報告されている(Albertら、 Mol.1Cancer Ther. 2006, 5, 995)。
WO2006/050109には、ピラゾロピリジンが、タンパク質チロシンキナーゼ阻害因子、特にKDRキナーゼ阻害因子としての開示されている。
解決すべき技術的課題
調節不全の血管増殖の疾患、又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患の治療において、Tie−2キナーゼの強力な阻害剤(特に、単離キナーゼドメインのみならず、より重要なこととして、細胞Tie−2自己リン酸化の強力な阻害剤)として使用可能な化合物が、強く求められている。かかる化合物は、Tie−2キナーゼの阻害剤として使用し得るのみならず、特定の治療的必要性に応じた、他のキナーゼの阻害を示すものであってもよい。前述の更なるキナーゼは、血管新生、炎症等を媒介するものでもよく、腫瘍疾患に関与するものでもよい。より具体的には、Tie2又は該更なるキナーゼの阻害を、適切な治療的必要性に応じて調節してもよい。かかる薬理学的プロファイルは、調節不全の血管増殖疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患、特に固形腫瘍及びそれらの転移の治療において、並びに、同じく調節不全の血管増殖の非腫瘍疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する非腫瘍疾患、例えば網膜症、他の眼の血管新生依存性疾患、特に角膜移植拒絶反応又は加齢黄斑変性、関節リウマチ、及び他の血管新生に関連した炎症疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中、及び腸管疾患、例えば冠状動脈及び末梢動脈疾患等の疾患の治療において、極めて望ましい。
発明の説明
前述の新たな技術的課題の解決は、本発明に係る一群の置換アリールピラゾロピリジン及びそれらの塩に由来する化合物、置換アリールピラゾロピリジンの調製法、該置換アリールピラゾロピリジンを含有する医薬組成物、該置換アリールピラゾロピリジンの使用、並びに、該置換アリールピラゾロピリジンによる疾患の治療法の提供により達成される。これらは何れも本明細書に従い、本出願の特許請求の範囲に定義される。
即ち、本発明は、一般式(I)の化合物:
Figure 0005485690
(式中、R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
2は、水素、−NRd1d2、−C(O)Rbを示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2、−OP(O)(ORc2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
aは、水素又はC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
bは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1d2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
cは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1d2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc2により一回置換されていてもよく;
d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは−C(O)Rc、−S(O)2b、又は−C(0)NRd1d2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2b、−OP(O)(ORc2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、また、1又は2以上の二重結合を有していてもよく;
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=NRa)−、−C(=NRa)NRa、−S(O)2−、−S(0)(=NRa)−、−S(=NRa2、−C(S)NRa−、−C(O)C(O)−、−C(O)C(O)NRa−、−C(O)NRaC(O)−、−C(S)NRaC(O)−、及び−C(O)NRaC(S)−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン又はC3−C10−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
D、Eは、互いに独立に、アリーレン又はヘテロアリーレンであり;
qは、0、1、又は2の整数を表す。);
又は、それらの塩又はN−酸化物であり:
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式(I)の化合物であって:
1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
2は、水素、−NRd1d2、−C(O)Rbを示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2、−OP(O)(ORc2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
aは、水素又はC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
bは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1d2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
cは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1d2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc2により一回置換されていてもよく;
d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc、−S(O)2b、又は−C(O)NRd1d2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2b、−OP(O)(ORc2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、1又は2以上の二重結合を含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−、−C(S)NRa−、−C(O)C(O)−、−C(O)C(O)NRa−、−C(O)NRaC(O)−、−C(S)NRaC(O)−、及び−C(O)NRaC(S)−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン、C3−C10−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、フェニレンであり;
Eは、フェニレン又は5員若しくは6員のヘテロアリーレンであり;
qは、0又は1の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式(I)の化合物であって:
1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2、−OP(O)(ORc2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
aは、水素又はC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
bは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1d2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
cは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1d2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc2により一回置換されていてもよく;
d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc、−S(O)2b、又は−C(O)NRd1d2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2b、−OP(O)(ORc2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、また、1又は2以上の二重結合を有していてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン、C3−C10−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレン又は5員若しくは6員のヘテロアリーレンであり;
qは、0又は1の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式(I)の化合物であって:
1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2b、−0Rc、−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
aは、水素であり;
bは、−0Rc、−NRd1d2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
cは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−NRd1d2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc又は−C(O)NRd1d2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−C6−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
とりわけ好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式(I)の化合物であって:
1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2b、−0Rc、−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
aは、水素であり;
bは、−0Rc、−NRd1d2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
cは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1d2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc又は−C(O)NRd1d2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−であり;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
より一層好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式(I)の化合物であって:
1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
2は、水素、又はC1−C6−アルキルを示し;
3は、水素、メチル、又はフルオロを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2b、−0Rc、−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
aは、水素であり;
bは、−0Rc、及び−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
cは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1d2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは−C(O)Rc又は−C(O)NRd1d2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−であり;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
更に一層好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式(I)の化合物であって:
1は、C1−C6−アルキルであり;
2は、水素、又はC1−C6−アルキルを示し、ここでC1−C6−アルキルは、無置換であるか、又は1又は2以上の、互いに独立に、R7により置換され;
3は、水素、メチル、又はフルオロを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2b、−0Rc、−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
aは、水素であり;
bは、−0Rc、及び−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
cは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1d2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは−C(O)Rc又は−C(O)NRd1d2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
より一層好ましくは、本発明は、一般式(I)の化合物であって:
1は、C1−C3−アルキルであり;
2は、水素又はC1−C6−アルキルを示し;
3は、水素、メチル、又はフルオロを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
4は、水素、ハロゲン、C1−C3−アルキル、又はC1−C3−ハロアルキル
を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
5は、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−ハロアルコキシ、ハロゲン、−ORc、−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは、R8により置換されていてもよく;
8は、−0Rc及び−NRd1d2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
aは、水素であり;
cは、水素及びC1−C3−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは任意に、1又は2以上の、−NRd1d2により置換され;並びに、ここでC1−C3−アルキルは、任意に1個−ORcにより置換され;
d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C3−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc基により置換されていてもよく、また、C1−C3−アルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1回含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−であり;
Bは、C1−C3−アルキレン又はC3−シクロアルキレンであり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1又はRd2の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1又はRd2は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1又はRd2は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
定義
本明細書の以下の記載及び特許請求の範囲で言及される用語は、好ましくは、下記の意味を有する。
用語「アルキル」は、好ましくは、分枝及び非分枝のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、iso−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル、並びにそれらの異性体等を意味すると解すべきである。
用語「ハロアルキル」は、好ましくは、前記定義の分枝及び非分枝のアルキルにおいて、1又は2以上の水素置換基が、同一又は異なる方式で、ハロゲンにより置換されたものを意味すると解すべきである。特に好ましくは、該ハロアルキルは、例えばクロロメチル、フルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ブロモブチル、トリフルオロメチル、ヨードエチル、及びそれらの異性体等である。
用語「アルコキシ」は、好ましくは、分枝及び非分枝のアルコキシを意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、iso−プロピルオキシ、ブチルオキシ、iso−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、iso−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ及びドデシルオキシ並びにそれらの異性体等を意味すると解すべきである。
用語「ハロアルコキシ」は、好ましくは、前記定義の分枝及び非分枝のアルコキシにおいて、1又は2以上の水素置換基が、同一又は異なる方式で、ハロゲンにより置換されたものを意味し、例えばクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロピルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリクロロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ブロモブチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヨードエトキシ、及びそれらの異性体等を意味すると解すべきである。
用語「シクロアルキル」は、好ましくは、C3−C10シクロアルキル基、より具体的には、指定された環サイズの飽和シクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシル基等を意味する。ここで、分子の残分へのシクロアルキル基の連結は、二重結合でも単結合でもよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは、指定された数の環原子を特徴とする、前記定義のC3−C10シクロアルキル基において、1又は2以上の環原子が、NH、NRd1、O、S等のヘテロ原子、又はC(O)、S(O)、S(O)2等の基であるものを意味するか、或いは、別途記載する場合、Cn−シクロアルキル基(式中、nは、3、4、5、6、7、8、9、又は10の整数である)において、1又は2以上の炭素原子が、上記のヘテロ原子又は基により置換され、かかるCnシクロヘテロアルキル基を提供したものと解すべきである。すなわち、該Cnシクロヘテロアルキル基は、例えばC3−ヘテロシクロアルキルとして表される3員のヘテロシクロアルキル、例えばオキシラニル(C3)を意味する。他のヘテロシクロアルキルの例としては、オキセタニル(C4)、アジリジニル(C3)、アゼチジニル(C4)、テトラヒドロフラニル(C5)、ピロリジニル(C5)、モルホリニル(C6)、ジチアニル(C6)、チオモルホリニル(C6)、ピペリジニル(C6)、テトラヒドロピラニル(C6)、ピペラジニル(C6)、トリチアニル(C6)及びキヌクリジニル(C8)が挙げられる。
用語「ハロゲン」又は「Hal」は、好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味すると解すべきである。
用語「アルケニル」は、好ましくは、分枝及び非分枝のアルケニルを意味し、例えばビニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル、ブテ−1−エン−1−イル、ブテ−1−エン−2−イル、ブテ−2−エン−1−イル、ブテ−2−エン−2−イル、ブテ−1−エン−3−イル、2−メチル−プロペ−2−エン−1−イル、又は2−メチル−プロペ−1−エン−1−イル基等を意味すると解すべきである。
用語「アルキニル」は、好ましくは、分枝及び非分枝のアルキニルを意味し、例えばエチニル、プロピ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、又はブタ−3−イン−1−イル基等を意味すると解すべきである。
本明細書において使用される用語「アリール」は、何れの場合でも、3〜14個の炭素原子、好ましくは6〜12個の炭素原子を有すると定義され、例えばフェニル、トロピル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル等であるが、フェニルが好ましい。
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、3〜16個の環原子、好ましくは5又は6又は9又は10個の原子を有するとともに、同一でも異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、酸素、窒素又は硫黄であり、単環、二環、又は三環の何れでもよく、加えて各々の場合において、ベンゾ縮合(benzocondensed)されていてもよい芳香環系を意味すると解すべきである。好ましくは、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等;又は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、イソキノリニル等;又は、アゾシニル、インドリジニル、プリニル等、及びそれらのベンゾ誘導体;又は、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、又はオキセピニル等から選択される。
本明細書において、一般式(I)の化合物との関係で使用される用語「アルキレン」は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素原子を有し、置換されていてもよいアルキル鎖、又は「テザー」、すなわち、置換されていてもよい−CH2−(「メチレン」又は「1員のテザー」、又は例えば−C(Me)2−)、−CH2−CH2−(「エチレン」、「ジメチレン」又は「2員のテザー」)、−CH2−CH2−CH2−(「プロピレン」、「トリメチレン」又は「3員のテザー」)、−CH2−CH2−CH2−CH2−(「ブチレン」、「テトラメチレン」又は「4員のテザー」)、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−(「ペンチレン」、「ペンタメチレン」又は「5員のテザー」)、又は−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−(「ヘキシレン」、「ヘキサメチレン」又は「6員のテザー」)基を意味すると解すべきである。好ましくは、該アルキレンテザーは、1、2、3、4、又は5個の炭素原子、より好ましくは1又は2個の炭素原子である。
本明細書において、一般式(I)の化合物との関係で使用される用語「シクロアルキレン」は、3、4、5、6、7、8、9又は10個、好ましくは3、4、5、又は6個の炭素原子を有し、置換されていてもよいシクロアルキル環、すなわち、置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシル環、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を意味すると解すべきである。
本明細書において、一般式(I)の化合物との関係で使用される用語「ヘテロシクロアルキレン」は、前記定義のシクロアルキレン環において、同一でも異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子を有するものを意味すると解すべきであり、該ヘテロ原子はO、N、S、S(O)又はS(O)2等である。
本明細書において、D及びE基を有する一般式(I)の化合物との関係で使用される用語「アリーレン」は、置換されていてもよい単環又は多環アリーレン芳香族系、例えばアリーレン、ナフチレン及びビアリーレン、好ましくは6又は10個の炭素原子を有し、置換されていてもよいフェニル環又は「テザー」を意味すると解すべきである。より好ましくは、該アリーレンテザーは、6個の炭素原子を有する環である。用語「アリーレン」を使用する場合、連結残基は互いにオルト位、パラ位及びメタ位の何れの配置でもよい。例えば、置換されていてもよい以下の構造部分が挙げられる(ここでは環上の連結部位を、連結されていない結合として示す。)。
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本明細書において、D及びE基を含む一般式(I)の化合物との関係で使用される用語「ヘテロアリーレン」は、置換されていてもよい単環又は多環のヘテロアリーレン芳香族系、例えばヘテロアリーレン、ベンゾヘテロアリーレン、好ましくは置換されていてもよい5員のヘテロ環、例えばフラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、又はチオフェン又は「テザー」、又は6員のヘテロ環、例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンを意味すると解すべきである。より好ましくは、該ヘテロアリーレンテザーは、例えばアリーレン部分について上述した構造において、同一でも異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい構造であり、該ヘテロ原子は、酸素、窒素又は硫黄である6個の炭素原子を有する環である。用語「ヘテロアリーレン」が使用される場合、連結残基は互いにオルト位、パラ位及びメタ位のいずれの配置でもよいと解すべきである。
本明細書の本文を通じて、例えば「C1−C6−アルキル」又は「C1−C6−アルコキシ」の定義との関係で使用される用語「C1−C6」は、1〜6個の限定された数の炭素原子、すなわち1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると解すべきである。更に該用語「C1−C6」は、任意の部分範囲、例えばC1−C6、C2−C5、C3−C4、C1−C2、C1−C3、C1−C4、C1−C3、C1−C6;好ましくはC1−C2、C1−C3、C1−C4、C1−C5、C1−C6;より好ましくはC1−C4を含むものと解すべきである。
同様に、本明細書の本文を通じて、例えば「C2−C6−アルケニル」又は「C2−C6−アルキニル」の定義との関係で使用される用語「C2−C6」は、2〜6個の限定された数の炭素原子、すなわち2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味すると解すべきである。更に該用語「C2−C6」は、任意の部分範囲、例えばC2−C6、C3−C5、C3−C4、C2−C3、C2−C4、C2−C5;好ましくはC2−C3を含むものと解すべきである。
本明細書の本文を通じて、例えば「C3−C10−シクロアルキル」又は「C3−C10−ヘテロシクロアルキル」の定義との関連で使用される用語「C3−C10」は、3〜10個の限定された数の炭素原子、すなわち3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子、好ましくは3、4、5又は6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると解すべきである。更に該用語「C3−C10」は、任意の部分範囲、例えばC3−C10、C4−C9、C5−C8、C6−C7;好ましくはC3−C6を含むものと解すべきである。
本明細書の本文を通じて、例えば「C3−C6−シクロアルキル」又は「C3−C6−ヘテロシクロアルキル」の定義との関連で使用される用語「C3−C6」は、3〜6個の限定された数の炭素原子、すなわち3、4、5、又は6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると解すべきである。更に該用語「C3−C6」は、任意の部分範囲、例えばC3−C4、C4−C6、C5−C6を含むものと解すべきである。
本明細書の本文を通じて、例えば「C6−C11−アリール」の定義との関連で使用される用語「C6−C11」は、〜11個の限定された数の炭素原子、すなわち6、7、8、9、10又は11個の炭素原子、好ましくは6又は10個の炭素原子を有するアリール基を意味すると解すべきである。更に該用語「C6−C11」は、任意の部分範囲、例えば 6 −C10、C6−C9、C7−C8;好ましくはC 6 を含むものと解すべきである。
本明細書の本文を通じて、例えば「C5−C10−ヘテロアリール」の定義との関連で使用される用語「C5−C10」は、その環に存在する1又は2以上個のヘテロ原子に加え、5〜10個の限定された数の炭素原子、すなわち5、6、7、8、9又は10個の炭素原子、好ましくは5、6、又は10個の炭素原子を有するヘテロアリール基を意味すると解すべきである。更に該用語「C5−C10」は、任意の部分範囲、例えばC6−C9、C7−C8、C7−C8;好ましくは、C5−C6を含むものと解すべきである。
本明細書の本文を通じて、例えば「C1−C3−アルキレン」の定義との関連で使用される用語「C1−C3」は、1〜3個の限定された数の炭素原子、すなわち1、2又は3個の炭素原子を有するアルキレン基を意味すると解すべきである。更に該用語「C1−C3」は、任意の部分範囲、例えばC1−C2、又はC2−C3を含むものと解すべきである。
本明細書において、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において使用される用語「1又は2以上の」は、1、2、3、4又は5、特に1、2、3又は4、とりわけ1、2又は3、更には1又は2を意味すると解すべきである。
用語「異性体」は、別の化学種と同数及び同種類の原子を有する化合物を意味すると解すべきである。異性体には、2つの主な種類として、構造異性体と立体異性体とが存在する。
用語「構造異性体」(constitutional isomer)は、同数及び同種類の原子を有するが、原子が異なる配置で結合されてなる化合物を意味すると解すべきである。官能基異性体、構造異性体(structual isomer)、互変異性体又は原子価異性体が存在する。
用語「立体異性体」は、原子が同じ様式で順に結合されてなる化合物であり、その結果、二つの異性体分子の簡略構造式が同一となっているものを意味すると解すべきである。しかし、これらの異性体は、原子の空間配置が異なる。立体異性体には主に二つの種類が存在する。単結合を軸とした回転により相互転換する配座異性体と、容易には相互転換しない立体配置異性体である。
立体配置異性体としては、順に、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーが挙げられる。エナンチオマーとは、互いに鏡像関係にある立体異性体である。エナンチオマーが含有する立体中心の数は任意であるが、各中心が他方の分子の対応する中心と完全に鏡像関係になければならない。これらの中心のうち1又は2以上の立体配置が異なる場合、これら2つの分子はもはや鏡像ではない。エナンチオマーでない立体異性体は、ジアステレオマーと称される。異なる立体配置を有するジアステレオマーは、ジアステレオマーの別のサブクラスであり、その最も良く知られているものは、単純なシス−トランス異性体である。
異なる型の異性体を互いに限定するためには、「IUPACルール・セクションE」(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)を参照されたい。
式(I)の化合物は、遊離型でも塩型でも存在し得る。本発明のピラゾロピリジンの医薬的に許容し得る好適な塩としては、例えば、十分な塩基性を有する本発明のピラゾロピリジンの酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸又はマレイン酸等との酸付加塩が挙げられる。更に、十分な酸性を有する本発明のピラゾロピリジンの医薬的に許容し得る他の好適な塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容し得る陽イオンを生じる有機塩基との塩、例えばN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、1,6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバック(sovak)塩基、1−アミノ−2,3,4−ブタントリオールとの塩が挙げられる。
式(I)の化合物は、N酸化物としても存在し得る。N酸化物は、一般式(I)の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されたものとして定義される。
式(I)の化合物は、溶媒和物として、特に水和物としても存在し得る。この場合、式(I)の化合物は、その化合物の結晶格子の構造元素として、極性溶媒(特に水)を含有し得る。極性溶媒(特に水)の量は、化学量論的比でも非化学量論的比でもよい。化学量論的な溶媒和物、例えば水和物としては、ヘミ−、(セミ−)、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−等の溶媒和物又は水和物が可能である。
本発明の式(I)の化合物は、プロドラッグとして、例えばインビボ加水分解性エステルとしても存在し得る。本明細書において使用される用語「インビボ加水分解性エステル」は、カルボキシ基又はヒドロキシル基を有する式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、親の酸又はアルコールを生成する、医薬的に許容し得るエステルを意味すると解される。カルボキシの場合、医薬的に許容し得る好適なエステルとしては、例えば、アルキル、シクロアルキル及び置換されていてもよいフェニルアルキル、特にベンジルのエステル、C1−C6アルコキシメチルのエステル、例えばメトキシメチル、C1−C6アルカノイルオキシメチルのエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3−C8シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−C1−C6アルキルのエステル、例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルのエステル、例えば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;及び、C1−C6−アルコキシカルボニルオキシエチルのエステル、例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられる。これは、本発明の化合物の何れのカルボキシ基で形成されてもよい。ヒドロキシル基を有する式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルとしては、無機エステル、例えばリン酸エステル及び[α]−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステルのインビボ加水分解の親ヒドロキシル基を生じる関連化合物等が挙げられる。
[α]−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ及び2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシル基を形成するインビボ加水分解性エステルの選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキル炭酸エステルを生じる)、ジアルキルカルバモイル及びN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステルを生じる)、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルがある。
本発明の式(I)の化合物又はそれらの塩、N−酸化物、又はプロドラッグは、1又は2以上の不斉中心を含んでよい。不斉炭素原子は、(R)若しくは(S)立体配置、又は(R,S)立体配置で存在し得る。環上の置換基は、シス型又はトランス型のいずれで存在していてもよい。かかる立体配置の全て(エナンチオマー及びジアステレオマーを含む)が本発明の範囲内に含まれるものとする。好ましい立体異性体としては、より望ましい生物活性を生じる立体配置を有するものが挙げられる。分離され、純粋な又は部分的に純粋な本発明の化合物の立体異性体も、また、ラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。該異性体の精製及び該異性体混合物の分離は、本技術分野で公知の標準的な技術により実現され得る。
更に別の本発明の実施形態は、先に定義された一般式(I)の化合物の調製のための、前述の一般式(6)の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、調節不全の血管増殖疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患の治療に使用することができる。特に、本化合物は、Tie2シグナル伝達を効果的に妨害し得る。加えて、本発明の化合物によれば、適切な治療上の必要性に応じて、更なるキナーゼ標的の阻害を調整することが可能となる。
従って、本発明の別の態様は、調節不全の血管増殖疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患の治療用の医薬組成物の製造における、前述の一般式(I)の化合物の使用である。
この使用は、腫瘍及び/又はそれらの転移を対象疾患とする治療における使用であることが好ましい。
別の好ましい使用としては、網膜症、他の眼の血管新生依存性疾患、特に角膜移植拒絶反応、及び加齢黄斑変性、関節リウマチ、及び他の血管新生に関連した炎症疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中、及び腸管疾患を対象疾患とする治療における使用が挙げられる。
更なる使用としては、冠状動脈及び末梢動脈疾患を対象疾患とする治療における使用が挙げられる。
別の使用としては、腹水、脳腫瘍に関連した浮腫等の浮腫、高山病、低酸素症が誘発した脳浮腫、肺水腫並びに黄斑浮腫又は熱傷及び外傷後の浮腫、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収及び筋腫、良性前立腺肥大及び瘢痕形成の低下のための創傷治癒等の良性増殖性疾患、損傷した神経の再生時の瘢痕形成の低下、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血及び卵巣の過剰刺激を対象疾患とする治療における使用が挙げられる。
更に別の本発明の態様は、前述の一般式(I)の化合物の有効量を投与することによる、調節不全の血管増殖疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患の治療法である。
好ましくは、該方法の疾患は、腫瘍及び/又はそれらの転移である。
また、該方法の疾患は、網膜症、他の眼の血管新生依存性疾患、特に角膜移植拒絶反応又は加齢黄斑変性、例えば関節リウマチ、及び他の血管新生に関連した炎症疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中、及び腸管疾患である。
更に、本方法の疾患は、冠状動脈及び末梢動脈の疾患である。
本方法の他の疾患は、腹水、脳腫瘍に関連した浮腫等の浮腫、高山病、低酸素症が誘発した脳浮腫、肺水腫並びに黄斑浮腫又は熱傷及び外傷後の浮腫、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収及び筋腫、良性前立腺肥大及び瘢痕形成の低下のための創傷治癒等の良性増殖性疾患、損傷した神経の再生時の瘢痕形成の低下、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血及び卵巣の過剰刺激である。
即ち、本発明の化合物は、新血管形成に随伴する疾患の治療に適用することができる。主に、乳房、結腸、腎臓、肺、及び/又は脳腫瘍又はそれらの転移等、全ての固形腫瘍に適用でき、且つ、病的血管新生が持続する広範な疾患にも拡大し得る。炎症随伴疾患、様々な形状の浮腫を随伴した疾患、並びに間質性増殖及び広範な病的間質性反応を随伴する疾患にも適用される。特に適しているのは、婦人科疾患の治療である。この場合、病的特徴を伴う血管新生性、炎症性及び間質性プロセスを阻害し得る。従って、本治療を、新血管形成に随伴した疾患を治療するための既存の手段に追加することができる。
本発明の化合物は特に、腫瘍増殖が持続性の血管新生を随伴する場合に、予備治療の有無を問わず、全ての適応症及び病期の固形腫瘍における腫瘍増殖及び転移の治療及び予防に使用することができる。但し、腫瘍療法に限定されず、調節不全の血管増殖を伴う他の疾患の治療にも大きな価値がある。例としては、網膜症及び他の眼の血管新生依存性疾患(例えば角膜移植拒絶反応、加齢黄斑変性)、関節リウマチ、及び他の血管新生に関連した炎症疾患、例えば乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中、並びに腸管の炎症疾患、例えばクローン病が挙げられる。また、冠状動脈及び末梢動脈の疾患が挙げられる。また、腹水、脳腫瘍に関連した浮腫等の浮腫、高山病、低酸素症が誘発した脳浮腫、肺水腫並びに黄斑浮腫又は熱傷及び外傷後の浮腫等の病的状態に適用することができる。更に、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群についても有用である。骨吸収及び筋腫や、良性増殖性疾患、例えば良性前立腺肥大、創傷治癒等の瘢痕形成低下についても同様である。フィブリン又は細胞外マトリクスの沈着が問題となり、間質性増殖が促進される疾患の治療にも治癒効果がある(例えば線維症、肝硬変、手根管症候群等)。加えて、軸索の再結合を可能にする、損傷した神経の再生時の瘢痕形成の低下にも使用することができる。更なる使用としては、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血及び卵巣の過剰刺激が挙げられる。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物、又は医薬的に許容し得るその塩、N−酸化物、溶媒和物、水和物、異性体又は異性体混合物を、1又は2以上の好適な賦形剤と共に含有する医薬組成物である。この組成物は、前述等の調節不全の血管増殖疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患の治療に特に適している。
本発明の化合物を医薬品として使用するために、本化合物又はそれらの混合物を、医薬組成物として提供してもよい。かかる組成物は、腸内、経口、又は非経口適用のために、本発明の化合物に加え、好適には、医薬的に許容し得る有機又は無機の不活性基剤、例えば精製水、ゼラチン、アラビアゴム、乳酸塩、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石粉、植物油、ポリアルキレングリコール等を含有する。
本発明の医薬組成物は、例えば錠剤、糖衣錠、坐剤、カプセル剤等の固形型として提供しても、又は、例えば液剤、懸濁剤又は乳剤等の液体型として提供してもよい。本医薬組成物は更に、助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧又は緩衝を調節する塩を含んでいてもよい。
非経口適用(静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む)の場合は、滅菌注射用液剤又は懸濁剤が好ましく、特に、本化合物のポリヒドロキシエトキシ含有ヒマシ油中の水溶液が好ましい。
本発明の医薬組成物は更に、界面活性剤、例えばガレン酸の塩、動物又は植物起源のリン脂質、それらの混合物及びリポソーム及びそれらの一部等を含有していてもよい。
経口適用の場合には、滑石粉及び/又は炭化水素-含有担体及び結合剤、例えば乳糖、トウモロコシ及びジャガイモデンプンを含む、錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が好ましい。更に、液状での適用、例えば、必要に応じて甘味料を含有するジュースとしての適用も可能である。
用量は必然的に、投与経路、患者の年齢、体重、治療される疾患の種類及び重症度、並びに同様の要因に応じて変動し得る。1日投与量は、0.5〜1,500mgの範囲である。投与量は、単回投与量として投与しても、日内で分割して投与してもよい。従って、最適投与量は、個々の患者を治療する医師が決定すればよい。
本発明の一般式(I)の化合物は単独でも使用し得るが、実際には、1又は2以上の更なる薬物と、特に抗癌剤又はその組成物と組合せて使用することができる。特に、前記の組合せを、単独の医薬組成物体、例えば、1又は2以上の一般式(I)の化合物を、1又は2以上の更なる薬物、特に抗癌剤と共に含有する単独の医薬製剤としてもよく、或いは、「成分キット」等の形態、例えば、1又は2以上の一般式Iの化合物を含有する第1の分離成分と、1又は2以上の更なる薬物、特に抗癌剤を各々含有する1又は2以上の更なる分離成分とを含んでなる形態としてもよい。より具体的には、第1の分離成分と、1又は2以上の更なる分離成分とは、同時に使用してもよく、逐次的に使用してもよい。
本発明の別の態様は、本発明に係る化合物の調製に使用し得る方法である。
実験の詳細及び一般プロセス
以下の表は、本文中で説明する場合を除き、本段落及び実施例の欄で使用される略号を一覧にしたものである。NMRのピーク形については、スペクトルに出現する時に言及し、より高次の作用は考慮していない。化学名は、AutoNom2000をMDL ISIS Drawで実行して生成した。本発明の方法で作製される化合物及び中間体は、精製が必要な場合がある。有機化合物の精製法は当業者には周知であり、同一の化合物に幾つかの精製法が存在する場合もある。場合により、精製は不要である。場合により、本化合物は結晶化により精製される。場合により、不純物は好適な溶媒を用い攪拌抽出される。場合により、本化合物はクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、例えば予充填シリカゲルカートリッジを用いて、例えばIsolute(登録商標)フラッシュシリカゲル又はIsolute(登録商標)フラッシュNH2シリカゲル等のSepartisから、Flashmaster II自動精製装置(Argonaut/Biotage)等との組合せで、ヘキサン/EtOAc又はDCM/エタノール勾配等の溶出液を用いて精製される。場合によっては、本化合物は調製HPLCにより、例えば、ダイオードアレイ検出器及び/又はオンラインエレクトロスプレー式イオン化質量分析計を備えたWaters自動精製装置を用いて、好適な予充填逆相カラムとの組合せで、トリフルオロ酢酸又はアンモニア水等の添加剤を含有していてもよい水及びアセトニトリル勾配等の溶出液を用いて精製される。
Figure 0005485690
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下記スキーム及び一般的手順は、本発明の一般式Iの化合物の一般的な合成経路を図示するものであるが、限定を意図するものではない。具体的な実施例については後続の段落に示す。
スキーム1
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スキーム1 一般式(I)の化合物調製の一般的手順。ここで、Xは、OTf、Cl、F、OAc、OMeを示し、Yは、Me、Etを示し、A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及びqは、本明細書及び特許請求の範囲に規定の通りである。
一般式(I)の化合物は、スキーム1に示す手順に従い合成することができる。一般式3のピリドンは、(ヘテロ)アリールカルボアルデヒド1、メチルケトン2、シアノ酢酸アルキル(例えばシアノ酢酸メチル又はシアノ酢酸エチル)及びアンモニウム塩(好ましくは酢酸アンモニウム)の多成分カップリングにより取得可能である。カップリングは、好適な溶媒中、好ましくはエタノール中で、その溶媒の沸点以下の温度で行われ、エタノールの場合は80℃が好ましい。
こうして形成されたピリドン3は、C2位置に脱離基Xを有する一般式4のピリジンに変換される。ここでXは、トリフルオロメタンスルホニル(OTf)、酢酸塩(OAc)、メトキシ(OMe)、Cl又はFを示すが、これらに限定されるものではない。好ましくは、XはClを示し、より好ましくは、XはOTfを示す。一般式3の中間体化合物の一般式4の中間体への転換は、様々な方法により達成し得る。例えばX=Clの場合は、任意によりDMFの存在下、オキシ塩化リンとの反応により;また、例えばX=OTfの場合は、好適な塩基の存在下(例えばピリジン。これは溶媒として使用してよい)、任意により不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中、−20℃〜室温の温度範囲、好ましくは0℃から室温までの温度範囲で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により達成される。
一般式4の中間体化合物のニトロ基を還元することにより、一般式5の中間体化合物が生じる。ニトロ基を還元する方法として、当業者には多数の方法が周知である。中でも、好適な溶媒中(例えばエタノール中)、室温から溶媒の沸点までの温度範囲(エタノールの場合、好ましくは80℃)で、一般式4の中間体化合物を塩化スズ(II)二水和物により還元することが好ましい。
一般式6の中間体化合物は、一般式5の中間体化合物から、必要であれば好適な塩基(例えばピリジン。これは溶媒として使用してもよい)の存在下、任意により不活性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、DMF又はTHFの存在下で、−20℃から溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは室温で、例えば好適に官能基化されたカルボン酸又は酸クロリドとの反応(カルボン酸アミドを生じる)、又は、好適に官能基化された塩化スルホニルとの反応(スルホンアミドを生じる)により形成される。
一般式6の中間体化合物を、好適な溶媒、例えば1−プロパノール中で、室温から溶媒の沸点までの温度(1−PrOHの場合、好ましくは100℃)で、置換ヒドラジンと反応させることにより、一般式Iの化合物が生じる。
一般式5のアミンのアミドへの変換の場合、J. Org. Chem. 1995, 8414に記載の方法に従って、一般式5のアミンを好適なエステルと、トリメチルアルミニウム及びトルエン等の好適な溶媒の存在下で、0℃から溶媒の沸点までの温度で反応させることも可能である。しかし、アミド形成の場合は、ペプチド化学において当業者に公知の任意のプロセスも利用可能である。例えば、対応する酸(これは対応するエステルから鹸化により得ることができる)を、一般式5のアミンと、DMF等の非プロトン性極性溶媒中で反応させ、活性化された酸誘導体を介して得ることができる。これは例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾールとジイソプロピルカルボジイミド(DIC)等のカルボジイミドとを用いて、0℃から溶媒の沸点までの温度、好ましくは80℃で得ることができる。或いは、予調製試薬、例えばO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(HATU)(例えば、Chem. Comm. 1994, 201参照)を用いて、0℃から溶媒の沸点までの温度、好ましくは室温で得ることができる。或いは、活性化試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)/ジメチルアミノピリジン(DMAP)又はN−エチル−N’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDCI)/ジメチルアミノピリジン(DMAP)又はT3P等との反応で得ることができる。N−メチルモルホリン等の好適な塩基の添加が必要な場合もある。また、酸ハロゲン化物、混合された酸無水物、イミダゾリド又はアジドを介して、アミド形成を達成することもできる。
前述のアミドカップリング反応に必要なカルボン酸は、市販されているか、或いは市販のカルボン酸エステル又はニトリルから取得可能である。或いは、メチレンニトリル置換基を有する(ヘテロ)アリールは、代表的ハロゲン化物から求核置換反応を介して容易に到達可能である(例えばKCN、触媒KI、EtOH/H2O)。市販の出発材料への追加の官能基の導入は、当業者に公知の多数の芳香族変換反応により達成し得る。例としては、求電子性ハロゲン化、求電子性ニトロ化、フリーデル−クラフツアシル化、フッ素の酸素求核試薬による求核置換、並びに(ヘテロ)アリールカルボン酸のアミドへの変換及びその後のベンジル型アミンへの還元が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ここで、最後の2つの方法は特に、エーテル及び/又はアミノメチレン側鎖の導入に関連している。
ベンジル型ニトリル及びエステル(及びそれらのヘテロアリールアナログ)は、塩基性条件下で、ベンジル位置で効果的にアルキル化され、引き続き対応するアルキル化酸に加水分解され得る。ニトリル及びエステルのα−アルキル化の条件としては、これに限定されるものではないが、一相又は二相溶媒系中、相−転移触媒の存在又は不在下、塩基性条件下、求電子試薬としての臭化アルキル又はヨウ化アルキルの使用が挙げられる。特に、過剰量のヨウ化アルキルを求電子種として使用することにより、α,α−ジアルキル化ニトリルに到達可能である。より具体的には、1,ω−ジハロアルキルを求電子試薬として使用することにより、シクロアルキル部分を、ニトリル及びエステルのベンジル型位置に導入することができる(J. Med. Chem. 1975, 18, 144;WO2003022852)。カルボン酸を生じるニトリルの加水分解は、当業者に公知のように、酸又は塩基が媒介した条件下で達成され得る。既報の官能基化カルボン酸の一般合成経路の例として、置換1−フェニルシクロプロピルカルボン酸のより具体的な合成法を、以下のスキームに説明する(スキーム2)。
スキーム2
Figure 0005485690
スキーム2 スキーム1及び3に記載のアミド形成の基質であるα−アルキル化カルボン酸の一般的経路の例である、置換1−フェニルシクロプロピルカルボン酸の調製法。ここでE、R4、及びR5は、本明細書及び特許請求の範囲に規定の通りである。
前述の(ヘテロ)アリール−シクロプロピルカルボン酸への一般的経路は、これに類似する(ヘテロ)アリール−シクロアルキルカルボン酸のより高次のホモログの合成にも適用可能である。
例えば、ピリジン6の一般式(I)の化合物への転換に必要な様々な置換されたヒドラジンビルディングブロックは、それらの遊離塩基の形や、様々な種類の塩型(例えば塩酸塩、シュウ酸塩)として市販されており、これは環化前に、又は現位置で(in situ)アルカリ処理することにより、対応する各遊離塩基へ変換し得る。加えて、置換アルキル−、アリル−、及びベンジルヒドラジン(又はそれらの各々の塩酸塩)は、各々のハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリル及びハロゲン化ベンジル、好ましくは各々の臭化アルキル、臭化アリル及び臭化ベンジルから、不活性溶媒、好ましくはMeOH中での、アミンプロモーター、例えばEt3Nの存在下、室温から溶媒の沸点までの温度範囲で、保護ヒドラジン、例えばBOcNHNH2との求核置換反応、及びそれに続く当業者に公知の条件を用いた脱保護により、好ましくはジエチルエーテル及びメタノールの混合液中、HClによる処理により、到達可能である(代表的手順については、J. Med. Chem. 2006, 49, 2170を参照のこと)。
置換基Ra、R1、R2、R3、R4、R5は、各工程(一般式1から一般式13)又は最後の工程(一般式I)で更に修飾されてよい。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元又は酸化、置換又は他の反応等であることができる。好適な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者に周知である(例えば、T. W. Greene及びP. G. M. WutsのProtective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999を参照のこと)。
スキーム3
Figure 0005485690
スキーム3 一般式(I)の化合物調製のための代替の一般的手順、ここでXは、 OTf、Cl、F、OAc、OMeを示し、及びA、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及びqは、本発明の説明及び特許請求の範囲に規定されている。一般式8、9、及び10の化合物のピラゾロ環の3−アミノ基は、1又は2個の保護基(Pg)、好ましくは1又は2個のBoc基により置換されてよく、更により好ましくは該アミノ基は、フタルイミドの形で保護されてよい。
一般式(I)の化合物への代替の合成経路は、スキーム3に示されている。前述のように調製され得る一般式4のピリジンは、好適な溶媒、例えば1−プロパノール中で、室温から溶媒の沸点までの温度で、ここで1−PrOHの場合は100℃が好ましい温度で、置換ヒドラジンによる環化により、各々の一般式7のピラゾロピリジンへ変換され得る。
ピラゾール核の3−アミノ基の保護は、一般式8の化合物を生じる。アミノ官能性の好適な保護基は、当業者に周知である(例えば、T.W. Greene及びP. G. M. WutsのProtective Groups in Organic synthesis, 第3版, Wiley 1999を参照のこと)。好ましくは、3−アミノ基は、各フタルイミドの形成により保護される。特に3−アミノピラゾールのフタルイミド保護は、アミンの無水フタル酸との好適な不活性溶媒、例えばアセトニトリル又はジオキサン中、任意に塩基性媒介物、例えばEt3N、DIPEA又はDMAPの存在下で、室温から溶媒の沸点までの温度での反応により、実現され得る。
一般式9のアミノ化合物を生じるニトロ還元及び例えば一般式10の化合物を生じるスルホンアミド又はアミド形成は、先に説明されたように実現可能である。最後に本発明の化合物(I)は、一般式10の化合物中のアミノ基の脱保護により到達可能である。好ましくは、フタルイミド基の切断は、当業者に公知のように、ヒドラジン又はヒドラジン水和物との、EtOH等の溶媒中で、室温から各溶媒の沸点までの温度での反応により、実現され得る。
スキーム4
Figure 0005485690
スキーム4 後期N1−官能基化を用いた、一般式(I)の化合物調製に関する追加の一般的手順。ここでXは、OTf、Cl、F、OAc、OMeを示し、X’は、OTf、Cl、Br、I、OMs(メタンスルホニル)、OAcを表し、A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及びqは、本発明の説明及び特許請求の範囲に規定されている。
本発明の化合物への更なる任意のプロセスとして、一般式Iの本発明の化合物に存在するR1−置換基の導入は、引き続きのアシル化又はアルキル化により、1H−ピラゾロピリジン11の形成後に達成することができる(スキーム4)。このプロセスは、好適に置換されたヒドラジンが容易に入手できない場合に、特に重要である。一般式11の1H−ピラゾロピリジンは、式6の合成中間体(これは前述のように調製することができる)から、好適な溶媒、好ましくは1−プロパノール中、室温から最高溶媒の沸点までの温度で、ここで1−PrOHの場合は100℃が好ましい温度での、ヒドラジン又はより好ましくはヒドラジン水和物による環化により、到達可能である。一般式Iの本発明の化合物を生じるためのR1−基の導入は、当業者に公知の窒素原子への置換基の導入に関する様々な条件を使用し実現することができる。これらの条件は、求電子試薬としてハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリル、ハロゲン化ベンジル又はα−ハロカルボニル化合物を用いた塩基性条件下でのアルキル化(例えばWO2005056532;Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2292;J. Med. Chem. 2005, 48, 6843)、求電子試薬としてアルデヒド及び好適な還元剤(例えばBH3・pyr、NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4)を使用する還元条件下でのアルキル化、求電子試薬として第1級又は第2級アルコールを使用するミツノブ-型アルキル化(例えば、Tetrahedron 2006, 62, 1295;Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687)、又はN−アシル化(例えば、J. Med. Chem. 2005, 48, 6843参照のこと)、任意に引き続きのアミド還元を含むが、これらに限定されるものではない。3−アミノ基又は他の求核性窒素原子の存在により、条件によっては、位置異性生成物の混合物が生じる場合がある。この場合、当業者に公知の方法による位置異性生成物の分離が必要となる。例えば、先に説明された条件下でのフタルイミド基の形成による、3−アミノ基の断続的保護、それに続くN1置換及び保護基切断は、代わりに、N1での置換基の位置選択的導入を可能にする(例えばUS20040235892を参照)。一般式11の3−アミノピラゾールのN1−アルキル化の条件は、塩基、例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、DMF中、室温から溶媒の沸点までの温度での、過剰な各々の求電子試薬(例えばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリル、ハロゲン化ベンジル又はα−ハロカルボニル化合物)による処理を含むが、これらに限定されるものではない。更により好ましくは、一般式11の1H−ピラゾールは、DMF中、0℃から80℃までの温度で、水素化ナトリウムにより脱プロトン化され、引き続きDMF中、室温から溶媒の沸点までの温度で、各々の求電子試薬(例えばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリル、ハロゲン化ベンジル又はα−ハロカルボニル化合物)と反応される。
スキーム5
Figure 0005485690
スキーム5 一般式(I)の化合物調製のための別順の変換。ここでXは、OTf、Cl、F、OAc、OMeを示し、YはMe、Etを示し、A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及びqは、本発明の説明及び特許請求の範囲に規定されている。
スキーム1に示されたプロセスの代わりに、変換の順番を、スキーム5に例示するように変更してもよい。完全に官能基化された本発明の化合物の北側部分(northern part)が、一般式12のアルデヒド中に既に存在していてもよい。この場合、前述の多成分カップリング時に一般式13のピリドンを生じる。一般式13のピリドンの一般式6のピリジンへの変換は、上述の手順で実現し得る。
スキーム6
Figure 0005485690
スキーム6 式3aのピリドンの合成。ここでGはC1−C6−アルキルを示し、YはMe、Etを表し、D、R3及びqは、本発明の説明及び特許請求の範囲に規定されている。
スキーム6は、式3aのピリドンのより詳細な合成法を示す。これをその後、上述の転換(特にスキーム1の転換)の基質として使用してもよい。更に、スキーム5に示す転換において、基質2の代わりにメチルケトン2aを使用してもよい。メチルケトン2aは、市販されているか、或いは対応するα−ケトエステルから、当業者に公知の様々な条件によるアルキル化により到達可能である。例としては、US20030065212及びUS5286723に開示のものや、上述のものの類似体が挙げられる。任意により、基質2a、ピリドン3a、及びその後の生成物におけるエチルエステル官能基を、更に修飾してもよい。かかる修飾としては、これらに限定されるものではないが、エステル転移反応、鹸化、アミド形成、還元、及びその後のアミノ化又はエーテル化、又は、クリチウス転位及びそれに続く当業者に公知のアミン官能基化等が挙げられる。
重要な中間体の合成
以下の段落では、本発明の化合物の重要な中間体の詳細な合成手順について説明する。
以下の段落では、後述する具体的な化合物の合成の一般的手順を、要約して示す。
一般的手順1(GP1):ピリドン多成分カップリング
EtOH(60mL/mmol NH4OAc)中の酢酸アンモニウム(8eq.)の懸濁液に、各メチルケトン成分(1eq.)、シアノ酢酸メチル(1eq.)、及び4−ニトロベンズアルデヒド(1eq.)を連続して添加した。得られた混合物を、還流温度で1〜5時間、引き続き室温で16時間攪拌した。沈殿を濾過し、EtOH及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、更なる精製工程を伴わずに引き続き変換に使用するのに十分な純度のピリドンを得た。濾液の濃縮は、追加のピリドン沈殿を生じ、この多成分カップリングの全体の収率を改善した。
一般的手順2(GP2):トリフラート形成
DCM(8mL/mmolピリドン)中の各ピリドン(1eq.)の溶液へ、ピリジン(1.5eq.)を添加し、引き続き0℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.5eq.)を滴下した。得られた混合物を、室温まで徐々に温め、攪拌を2時間継続した。この反応混合物を、DCMで希釈し、水で反応停止した。水層を、DCMで抽出し、一緒にした有機層を乾燥し、真空において濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、2−ピリジルトリフラートを生じた。
一般的手順3(GP3):ニトロ還元
各ニトロ化合物(1eq.)を、EtOH(7mL/mmolニトロ化合物)に溶解し、アルゴン向流中SnCl2・H2O(5eq.)で一部ずつ処理した。得られるスラリーを、激しく攪拌し、70℃で30〜120分間加熱した。反応混合物を、25%NH3溶液(25mL/mmolニトロ化合物)中に注ぎ、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層を、ブラインで2回洗浄し、乾燥し、真空において濃縮した。得られたアニリンを通常は、更なる精製工程を伴わずに引き続き反応に使用した。
一般的手順4(GP4):アミド形成及び環化
工程1
各アニリン(1eq.)を、DCM(12mL/mmolアニリン)に溶解し、ピリジン(1.5eq.)、及び各カルボン酸クロリド(1.2eq.;各カルボン酸から塩化チオニル処理、引き続き真空において濃縮により調製し)で処理した。反応混合物を、TLCが出発アニリンの完全な消費を示すまで(通常16時間)、室温で攪拌した。反応混合物を、NaHCO3で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、真空において濃縮した。ほとんどの場合、粗アミドを、更に精製することなく引き続き環化において使用したが、アミド形成が不完全な場合(TLCにより判断)、フラッシュカラムクロマトグラフィーを、精製に適用した。
工程2
工程1からの粗又は精製されたアミド(1eq.)を、1−PrOH(12〜15mL/mmolアミド)に溶解し、任意にEt3N(1.5eq)で処理し、引き続き各市販の置換ヒドラジン(1〜3eq.)で処理した。得られた混合物を、100℃で3時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び/又は分取HPLC精製により単離した。
一般的手順5(GP5):スルホンアミド形成及び環化
工程1
各アニリン(1eq.)を、DCM(12mL/mmolアニリン)に溶解し、ピリジン(1.5eq.)及び各塩化スルホニル(1.2eq.)により処理した。反応混合物を、TLCが出発アニリンの完全な消費を示すまで(通常16時間)、室温で攪拌した。反応混合物を、NaHCO3で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、真空において濃縮した。ほとんどの場合、粗スルホンアミドを、更に精製することなく引き続き環化において使用したが、不完全なスルホンアミド形成の場合(TLCにより判断)、フラッシュカラムクロマトグラフィーを、精製に適用した。
工程2
工程1からの粗又は精製されたスルホンアミド(1eq.)を、1−PrOH(12〜15mL/mmolスルホンアミド)に溶解し、任意にEt3N(1.5eq)で処理し、引き続き各市販の置換ヒドラジン(1〜3eq.)で処理した。得られた混合物を、100℃で3時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び/又は分取HPLC精製により単離した。
一般的手順6a(GP6a):1H−ピラゾロピリジンの調製(条件A)
工程1
GP4工程1に説明されたような工程。
工程2
工程1からの粗又は精製されたアミド(1eq.)を、1−PrOH(12〜15mL/mmolアミド)に溶解し、任意にEt3N(1.5eq)で処理し、引き続き80%ヒドラジン水和物(1〜3eq.)で処理した。得られた混合物を、100℃で3時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び/又は分取HPLC精製により単離した。
一般的手順6b(GP6b):1H−ピラゾロピリジンの調製(条件B)
工程1
GP5工程1に説明されたような工程。
工程2
工程1からの粗又は精製されたスルホンアミド(1eq.)を、1−PrOH(12〜15mL/mmolスルホンアミド)に溶解し、任意にEt3N(1.5eq)で処理し、引き続き80%ヒドラジン水和物(1〜3eq.)で処理した。得られた混合物を、100℃で3時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び/又は分取HPLC精製により単離した。
一般的手順7(GP7):1H−ピラゾロピリジンのN1−アルキル化
各1H−ピラゾロピリジンを、無水DMFに、アルゴン大気下で溶解し、水素化ナトリウムで処理し、引き続き50℃で1時間攪拌した。DMF中の各ハロゲン化アルキルの溶液を滴下し、攪拌を50℃で1時間続けた。[各ハロゲン化物は、塩としてのみ(例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩)入手可能な場合、この塩は、DMFに溶解し、Et3Nで処理し、得られたスラリーを脱プロトン化された1H−ピラゾロピリジンにMilliporeフィルターを通る濾過時に添加した。]この反応混合物を、EtOAcで希釈し、水で反応停止し、水層をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層を乾燥し、真空において濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー、任意にそれに続く再結晶又は分取HPLC精製は、所望のアルキル化されたピラゾロピリジンを生じた。
一般的手順8a(GP8a):シクロプロパン化条件A
各シアン化ベンジル(1.0eq.)、塩化トリエチルベンジルアンモニウム(2mol%)及び1,2−ジブロモエタン(2eq.)の攪拌混合物へ、50%NaOH水溶液(6〜7eq.)を滴下した。添加の完了後、この反応液を、完全に転換する(turnover)まで、40〜50℃で攪拌した。その後反応混合物を、水で希釈し、有機生成物を、ベンゼンで抽出し、一緒にした有機抽出液を、15%HCl水溶液及び引き続き水で抽出し、乾燥し、真空において濃縮した。粗生成物は、一般に更に精製することなく引き続きニトリル加水分解に使用した。
一般的手順8b(GP8b):シクロプロパン化条件B
各シアン化ベンジル(1.0eq.)、塩化トリエチルベンジルアンモニウム(2〜4mol%)及び1−ブロモ−2−クロロエタン(2〜5eq.)の攪拌混合物へ、50%NaOH水溶液(6〜8eq.)を滴下した。添加の完了後、この反応液を、完全に転換するまで、40〜50℃で攪拌した。その後反応混合物を、水で希釈し、有機生成物を、ベンゼンで抽出し、一緒にした有機抽出液を、5%HCl水溶液及び引き続き水で抽出し、乾燥し、真空において濃縮した。粗生成物は、一般に更に精製することなく引き続きニトリル加水分解に使用した。
一般的手順9a(GP9a):ニトリル加水分解条件A
EtOH(〜7mL/mmolニトリル)中の各置換されたフェニルシクロプロパンカルボニトリル(1.0eq.)の攪拌混合物へ、10%NaOH水溶液(2.0〜2.5eq.)を添加し、得られた混合物を24時間還流し、その後この混合物を真空において濃縮し、残存する水相を、MTBEで抽出した。その後水層を、氷冷しながら濃HClで酸性とし、その結果形成された沈殿を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥し、分析的に純粋なカルボン酸を得た。
一般的手順9b(GP9b):ニトリル加水分解条件B
各フェニルシクロプロパンカルボニトリル(1.0eq.)を濃HCl(1mL/mmolニトリル)と一緒に、加圧チューブ内で100℃で16時間攪拌した。この混合物を氷に注いた。ジクロロメタンによる抽出後、有機抽出液を、水、ブラインで洗浄し、乾燥した。濃縮後、放置時にカルボン酸が結晶化した。
合成中間体
中間体1
6−tert−ブチル−4−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの調製
Figure 0005485690
GP1と同様に、酢酸アンモニウム61.7g(800mmol、8eq.)、シアノ酢酸エチル10.73ml(100mmol、1eq.)、3,3−ジメチルブタン−2−オン12.55ml(100mmol、1eq.)、及び4−ニトロベンズアルデヒド15.12g(100mmol、1eq.)の反応は、生成物10.02g(収率34%)を生じた。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 12.38 (br. s, 1H); 8.34 (d, 2H); 7.89 (d, 2H); 6.28 (s, 1H); 1.28 (s, 9H). MS (ESI): [M+H]+=298。
中間体2
6−イソプロピル−4−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの調製
Figure 0005485690
GP1と同様に、酢酸アンモニウム61.7g(800mmol、8eq.)、シアノ酢酸エチル10.67ml(100mmol、1eq.)、3−メチル−ブタン−2−オン10.71ml(100mmol、1eq.)、及び4−ニトロベンズアルデヒド15.12g(100mmol、1eq.)の反応は、生成物4.24g(収率15%)を生じた。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 12.62 (br. s, 1H); 8.34 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 6.35 (s, 1H); 2.87 (sept, 1H); 1.20 (d, 6H). MS (ESI): [M+H]+=284。
中間体3
6−メチル−4−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの調製
Figure 0005485690
GP1と同様に、酢酸アンモニウム8.16g(106mmol、8eq.)、シアノ酢酸エチル1.41ml(13.23mmol、1eq.)、無水アセトン0.98ml(13.23mmol、1eq.)、及び4−ニトロベンズアルデヒド2g(13.23mmol、1eq.)の反応は、生成物1.56g(収率46%)を生じた。
1H-NMR (d6-DMSO; 400MHz): 12.76 (br. s, 1H); 8.34 (d, 2H); 7.84 (d, 2H); 6.36 (s, 1H); 2.30 (s, 3H)。
中間体4
2−[5−シアノ−4−(4−ニトロ−フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルの調製
Figure 0005485690
GP1と同様に、酢酸アンモニウム1.85g(24mmol、8eq.)、シアノ酢酸エチル0.28ml(3mmol、1eq.)、2,2−ジメチル−3−オキソ−酪酸エチルエステル475mg(3mmol、1eq.)、及び4−ニトロベンズアルデヒド453mg(3mmol、1eq.)の反応は、生成物125mg(収率11%)を生じた。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.30 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 6.16 (s, 1H); 4.04 (q, 2H); 1.41 (s, 6H);1.11 (t, 3H) (酢酸塩として単離された)。
中間体5
6−フラン−2−イル−4−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの調製
Figure 0005485690
GP1と同様に、酢酸アンモニウム1.85g(24mmol、8eq.)、シアノ酢酸エチル0.28ml(3mmol、1eq.)、フラン−2−カルボアルデヒド330mg(3mmol、1eq.)、及び4−ニトロベンズアルデヒド453mg(3mmol、1eq.)の反応は、生成物362mg(収率39%)を生じた。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.29 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 7.73 (m, 1H); 7.01 (d, 1H); 6.57 (dd, 1H); 6.50 (s, 1H) (酢酸塩として単離された)。
中間体6
4−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの調製
Figure 0005485690
工程1
Dean−Stark水分離器を装着したフラスコ内に、氷酢酸(6ml、0.100mol)及び酢酸アンモニウム(3.85g、0.050mol)を配置した。このフラスコを、酢酸アンモニウムが溶解するように穏やかに加熱した。その後ベンゼン(150ml)中の4−ニトロアセトフェノン(20.6g、0.125mol)の溶液及びマロノニトリル(8.25g、0.125mol)を添加した。この溶液を、4時間激しく還流加熱し、冷却し、水で洗浄し(3×100ml)、Na2SO4上で乾燥した。ベンゼンを、減圧下で除去し、濃厚な茶色油状物を得た。この油状物を、熱エタノール(100ml)に溶解し、0℃に冷却し、沈殿を濾過し、乾燥した。収量20.9g(98mmol、79%)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.38 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 2.40 (s, 3H)。
工程2
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10ml、72.8mmol)を、工程1の生成物(13.0g、61mmol)及びAcOH(4.4ml、72.8mmol)の懸濁液に添加した。この混合物を、沸騰し始めるまで加熱した。冷却後、イソプロパノール25mlをこの混合物へ添加し、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥した。所望のエナミン85%を含有する粗生成物13.0gを得た。
1H-NMR (CDCl3; 300MHz): 8.35 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 6.50 (d, 1H); 5.85 (d, 1H); 3.05 (s, 6H)。
工程3
工程2の粗エナミン(13.0g、41.2mmol)を、98%硫酸(26ml)及び水(39ml)を含有する酢酸(130ml)に溶解した。この溶液を、2時間還流した。冷却後、沈殿を濾過し、水で洗浄した。収量6.8g(28mmol、58%)。
1H-NMR (DMSO; 300MHz): 12.80(br. s, 1H); 8.40 (d, 2H); 7.85-7.95 (m, 3H); 6.5 (d, 1H); MS (LCMS): [M+H]+=242。
中間体7
トリフルオロメタンスルホン酸6−tert−ブチル−3−シアノ−4−(4−ニトロ−フェニル)−ピリジン−2−イルエステルの調製
Figure 0005485690
GP2と同様に、DCM95mL中の中間体1を3.51g(11.8mmol、1eq.)、無水ピリジン1.43mL(17.7mmol、1.5eq.)、無水トリフルオロメタンスルホン酸2.98ml(17.7mmol、1.5eq.)の反応は、2−ピリジルトリフラート4.42g(10.4mmol、収率88%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.47 (d, 2H); 8.08 (d, 2H);7.93 (s, 1H); 1.38 (s, 9H)。
中間体8
トリフルオロメタンスルホン酸3−シアノ−6−イソプロピル−4−(4−ニトロ−フェニル)−ピリジン−2−イルエステルの調製
Figure 0005485690
GP2と同様に、DCM110mL中の中間体2を4.19g(14.8mmol、1eq.)、無水ピリジン1.79mL(22.2mmol、1.5eq.)、無水トリフルオロメタンスルホン酸3.73ml(22.2mmol、1.5eq.)の反応は、2−ピリジルトリフラート5.6g(13.5mmol、収率91%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.42 (d, 2H); 8.01 (d, 2H); 7.87 (s, 1H); 3.20 (sept, 1H); 1.24 (d, 6H). MS (ESI): [M+H]+=416。
中間体9
トリフルオロメタンスルホン酸3−シアノ−6−メチル−4−(4−ニトロ−フェニル)−ピリジン−2−イルエステルの調製
Figure 0005485690
GP2と同様に、DCM140mL中の中間体3を4.5g(17.6mmol、1eq.)、無水ピリジン2.13mL(26.4mmol、1.5eq.)、無水トリフルオロメタンスルホン酸4.45ml(26.4mmol、1.5eq.)の反応は、2−ピリジルトリフラート2.9g(7.4mmol、収率42%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.42 (d, 2H); 7.98 (d, 2H); 7.88 (s, 1H); 2.62 (s, 3H)。
中間体10
トリフルオロメタンスルホン酸3−シアノ−4−(4−ニトロ−フェニル)−ピリジン−2−イルエステルの調製
Figure 0005485690
GP2と同様に、DCM450mL中の中間体6を11.3g(47mmol、1eq.)、無水ピリジン5.6mL(70mmol、1.5eq.)、無水トリフルオロメタンスルホン酸12ml(70mmol、1.5eq.)の反応は、2−ピリジルトリフラート12.2g(33mmol、収率70%)を生じた。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.85 (d, 1H); 8.50 (d, 2H); 8.00-8.20 (m, 3H). MS (LCMS): [M+H]+=374。
中間体11
トリフルオロメタンスルホン酸4−(4−アミノ−フェニル)−6−tert−ブチル−3−シアノ−ピリジン−2−イルエステルの調製
Figure 0005485690
GP3と同様に、80mL EtOH中の中間体7を4.7g(11.3mmol、1eq.)の塩化スズ(II)二水和物12.8g(56.6mmol、5eq.)との反応は、アニリン4g(10mmol、収率88%)を生じ、これは更に精製することなく使用した。
1H-NMR (d6-DMSO; 400MHz): 7.61 (s, 1H); 7.51 (d, 2H); 6.68 (d, 2H); 5.91 (br. s, 2H); 1.29 (s, 9H)。
中間体12
トリフルオロメタンスルホン酸4−(4−アミノ−フェニル)−3−シアノ−6−イソプロピル−ピリジン−2−イルエステルの調製
Figure 0005485690
GP3と同様に、100mL EtOH中の中間体8を5.6g(13.5mmol、1eq.)の塩化スズ(II)二水和物15.6g(69.1mmol、5eq.)との反応は、所望のアミンを定量的収率で生じた。
1H-NMR (d6-DMSO; 400MHz): 7.63 (s, 1H); 7.50 (d, 2H); 6.67 (d, 2H); 5.91 (br. s, 2H); 3.10 (sept, 1H); 1.20 (d, 6H). MS (ESI): [M+H]+=386。
中間体13
トリフルオロメタンスルホン酸4−(4−アミノ−フェニル)−3−シアノ−6−メチル−ピリジン−2−イルエステルの調製
Figure 0005485690
GP3と同様に、11mL EtOH中の中間体9を866mg(2.24mmol、1eq.)の塩化スズ(II)二水和物2.52g(11.18mmol、5eq.)との反応は、所望のアミンを定量的収率で生じた。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 7.66 (s, 1H); 7.48 (d, 2H); 6.67 (d, 2H); 5.91 (br. s, 2H); 2.52 (s, 3H). MS (ESI): [M+H]+=358。
中間体14
トリフルオロメタンスルホン酸4−(4−アミノ−フェニル)−3−シアノ−ピリジン−2−イルエステルの調製
Figure 0005485690
GP3と同様に、75mL EtOH中の中間体10を5.6g(15mmol、1eq.)の塩化スズ(II)二水和物16.92g(75mmol、5eq.)との反応は、所望の生成物4.41g(収率86%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.52 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.51 (d, 2H); 6.68 (d, 2H); 5.98 (br. s, 2H)。
市販されていないカルボン酸ベースのビルディングブロック
市販されていないカルボン酸誘導体を、下記に例示するように調製した。
Figure 0005485690
GP8aを、下記ニトリルの合成に適用した:
中間体 E R45
15 フェニル 2−CH3
16 フェニル 3−Cl H
17 フェニル 3−F H
GP8bを、下記ニトリルの合成に適用した:
中間体 E R45
18 フェニル 3−MeO H
19 フェニル 2−F H
20 フェニル 4−F H
21 フェニル 3−CF3
22 フェニル 4−CF3
23 フェニル 2−F 5−CF3
GP9aを、下記カルボン酸の合成に適用した:
中間体 E R45
24 フェニル 2−CH3
25 フェニル 3−MeO H
26 フェニル 3−Cl H
27 フェニル 2−F H
28 フェニル 3−F H
29 フェニル 4−F H
GP9bを、下記カルボン酸の合成に適用した:
中間体 E R45
30 フェニル 3−CF3
31 フェニル 4−CF3
32 フェニル 2−F 5−CF3
実施例化合物
下記実施例化合物1から13は、GP3の結果として各々のアニリン中間体、各カルボン酸クロリド又はスルホニルクロリドを使用し、GP4又はGP5を適用し、引き続き環化のためのメチルヒドラジンを用い調製した。
Figure 0005485690
Figure 0005485690
Figure 0005485690
Figure 0005485690
下記の本発明の実施例化合物14〜65は、GP3の結果としての各々のアニリン中間体を使用し、先に説明された手順を適用し、先に例示したアミド又はスルホンアミド形成を介し、引き続き置換ヒドラジンにより環化し、到達可能である。あるいは、該アミド又はスルホンアミド形成は、例えば80%ヒドラジン水和物による環化が続き、R1は、最終工程で、例えばアルキル化により導入される(GP4、5、6a、6b及び7と比較)。
Figure 0005485690
Figure 0005485690
Figure 0005485690
Figure 0005485690
生物学的データ
アッセイ1:Tie2 ELISAアッセイ
Tie2キナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の細胞活性を、以下の段落において説明するTie2 ELISAアッセイを用いて測定した。ここで選択マーカーとしてDHFR欠損を使用するTie2を公知の技術により安定して形質移入したCHO細胞−培養物を、アンジオポエチン2により刺激した。Tie2受容体の特異的自己リン酸化を、捕獲のために抗Tie2抗体を用い、及び検出のためにHRPに結合された抗ホスホチロシン抗体を用いる、サンドイッチ−ELISAにより定量した。
材料:
96ウェル組織培養プレート、無菌、Greiner
96ウェルFluoroNuncプレートMaxiSorp Surface C、Nunc
DMSO中の化合物希釈のためのポリプロピレン製96ウェルプレート
CHO Tie2/DHFR (形質移入された細胞)
PBS−;PBS++、DMSO
リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシド非含有の、Glutamax−I含有MEMアルファ培地(Gibco #32561-029)、透析後10%FCS及び1%PenStrepを伴う
ライセート緩衝液:「コンプリート」プロテアーゼインヒビター1錠、バナジン酸塩1キャップ(1mL>40mg/mL;作業溶液2mM)、Duschl−Pufferを添加して50mLとする、pH7.6
抗Tie2−抗体1:コーティング緩衝液(pH9.6)中425
ストック溶液:1.275mg/mL>作業溶液:3μg/mL
PBST:2ボトルPBS(10×)+10ml Tween、VE−水で満たす
RotiBlock 1:VE−水10
3%TopBlock(PBST中3%TopBlock)中に10000:1で複合した抗ホスホチロシンHRP
BM化学発光ELISA基質(POD) 溶液B:溶液Aは1:100
SF9細胞培養培地
SF9細胞培養培地中Ang2−Fc
細胞実験:
96ウェル組織培養プレートにおいて、5×104個細胞/ウェル/98μLで分布
37℃/5%CO2でインキュベーション
24時間後、所望の濃度の化合物を添加
化合物を含まない、2μL DMSOの対照値及び刺激値へも添加
数分間室温で混合
対照以外の全てのウェルに100μL Ang2−Fcを添加、対照は昆虫(insect)培地を受け取る
37℃で20分間インキュベーション
PBS++で3×洗浄
100μlライセート緩衝液/ウェルを添加し、数分間室温で振盪
ライセートを、ELISAに利用するまで、20℃で貯蔵
サンドイッチ−ELISAの実行
96ウェルFluoroNuncプレートMaxiSorp Surface Cを、コーティング緩衝液(pH9.6)中抗Tie2モノクローナル抗体の1:425で被覆し;100μL/ウェルを4℃で一晩放置
PBSTで2×洗浄
プレートをVE−水中RotiBlock 1:10の250μL/ウェルでブロック
室温で2時間又は4℃で一晩振盪しながらインキュベーション
PBSTで2×洗浄
解凍したライセートをウェルへ添加し、4℃で一晩振盪しながらインキュベーション
PBSTで2×洗浄
3%TopBlock (PBST中3%TopBlock)中に10000:1で複合した抗ホスホチロシンHRPを100μL/ウェル添加し、振盪しながら一晩インキュベーション
PBSTで6×洗浄
BM化学発光ELISA基質(POD)溶液1及び2(1:100)を100μL/ウェル添加
LumiCountによるルミネセンス測定
アッセイ2:キナーゼ予備活性化を伴わないTie−2−キナーゼHTRF−アッセイ
本発明の化合物のTie2−阻害活性を、下段に説明するような2種のTie2 HTRFアッセイを用いて定量した。
昆虫細胞(Hi−5)において発現されかつグルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーにより精製されたGST及びTie−2の細胞内ドメインの組換融合タンパク質を、キナーゼとして使用した。あるいは市販のGST−Tie2−融合タンパク質(Upstate Biotechnology, ダンディ, スコットランド)を使用することができる。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH(Berlin-Buch, 独国)から購入することができる、ビオチン化されたペプチドビオチン−Ahx−EPKDDAYPLYSDFG(アミド型のC−末端)を使用した。リン酸化された生成物の検出は、具体的にはリン酸化基質、ビオチンに結合するストレプトアビジン−XLent(SA−XLent)、及びリン酸化されたチロシンへ結合するユーロピウムクリプテート−標識した抗ホスホチロシン抗体PT66からなる三量体検出複合体により実行した。
Tie−2(3.5ng/測定時点)を、5μlアッセイ緩衝液[50mM Hepes/NaOH pH7、10mM MgCl2、0.5mM MnCl2、1.0mMジチオスレイトール、0.01%NP40、プロテアーゼ阻害混合物(Rocheの「コンプリートw/oEDTA」、1錠/2.5ml)、1%(v/v)ジメチルスルホキシド]中、10μMアデノシン−三リン酸(ATP)及び1μM基質ペプチド(ビオチン−Ahx−EPKDDAYPLYSDFG−NH2)の存在下で、様々な濃度の被験化合物(0μM及び0.001〜20μMの範囲の濃度)と共に、22℃で60分間インキュベーションした。この反応を、EDTA(90mM)及びHTRF(均一時間分解蛍光)検出試薬ストレプトアビジン−XLent(0.2μM, Cis Biointemational, Marcoule, 仏国から入手)及びPT66−Eu−キレート(0.3ng/μl;ユーロピウム−キレート標識した抗ホスホ−チロシン抗体(Perkin Elmerより入手))を含有する水性緩衝液(25mM Hepes/NaOH pH7.5、0.28%(w/v)ウシ血清アルブミン)5μlを添加することにより停止した。
得られた混合物を、ビオチン化されリン酸化されたペプチドをストレプトアビジン−Xlent及びPT66−Eu−キレートに結合させるために、22℃で1時間インキュベーションした。引き続きリン酸化された基質ペプチドの量を、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−Xlentへの共鳴エネルギー転移の測定により評価した。その結果、350nmで励起後の620nm及び665nmでの蛍光発光を、例えばRubystar(BMG Labtechnologies, オッフェンベルグ, 独国)又はViewlux(Perkin-Elmer)等のHTRF測定器で測定した。665nm及び622nmでの発光の比を、リン酸化された基質ペプチドの量の測定として採用した。このデータは、正規化し(阻害因子を伴わない酵素反応=0%阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ成分=100%阻害)及びIC50値を、インハウスソフトウェアを使用する、4種のパラメータのフィッティングにより計算した。
アッセイ3:キナーゼ予備活性化を伴うTie−2−キナーゼHTRF−アッセイ
昆虫細胞(Hi−5)において発現されかつグルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーにより精製されたGST及びTie−2の細胞内ドメインの組換融合タンパク質を、キナーゼとして使用した。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH(Berlin-Buch, 独国)から購入することができる、ビオチン化されたペプチドビオチン−Ahx−EPKDDAYPLYSDFG(アミド型のC−末端)を使用した。
活性化のために、Tie−2を、濃度(Conc.)12.5ng/μlで、アッセイ緩衝液[50mM Hepes/NaOH pH7、10mM MgCl2、0.5mM MnCl2、1.0mMジチオスレイトール、0.01%NP40、プロテアーゼ阻害混合物(Rocheの「コンプリートw/oEDTA」、1錠/2.5ml)、250μMアデノシン−三リン酸(ATP)の存在下で、22℃で20分間インキュベーションした。
引き続きキナーゼ反応のために、予備活性化したTie−2(0.5ng/測定時点)を、5μlアッセイ緩衝液[50mM Hepes/NaOH pH7、10mM MgCl2、0.5mM MnCl2、0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム、1.0mMジチオスレイトール、0.01%NP40、プロテアーゼ阻害混合物(Rocheの「コンプリートw/oEDTA」、1錠/2.5ml)、1%(v/v)ジメチルスルホキシド]中、10μMアデノシン−三リン酸(ATP)及び1μM基質ペプチド(ビオチン−Ahx−EPKDDAYPLYSDFG−NH2)の存在下で、様々な濃度の被験化合物(0μM及び0.001〜20μMの範囲の濃度)と共に、22℃で20分間インキュベーションした。この反応を、EDTA(90mM)及びHTRF(均一時間分解蛍光)検出試薬ストレプトアビジン−XLent(0.2μM, Cis Biointemational, Marcoule, 仏国から入手)及びPT66−Eu−キレート(0.3ng/μl;ユーロピウム−キレート標識した抗ホスホ−チロシン抗体(Perkin Elmerより入手))を含有する水性緩衝液(25mM Hepes/NaOH pH7.5、0.28%(w/v)ウシ血清アルブミン)5μlを添加することにより停止した。
得られた混合物を、ビオチン化されリン酸化されたペプチドをストレプトアビジン−Xlent及びPT66−Eu−キレートに結合させるために、22℃で1時間インキュベーションした。引き続きリン酸化された基質ペプチドの量を、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−Xlentへの共鳴エネルギー転移の測定により評価した。その結果、350nmで励起後の620nm及び665nmでの蛍光発光を、例えばRubystar(BMG Labtechnologies, オッフェンベルグ, 独国)又はViewlux(Perkin-Elmer)等のHTRF測定器で測定した。665nm及び622nmでの発光の比を、リン酸化された基質ペプチドの量の測定として採用した。このデータは、正規化し(阻害因子を伴わない酵素反応=0%阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ成分=100%阻害)及びIC50値を、インハウスソフトウェアを使用する、4種のパラメータのフィッティングにより計算した。
アッセイ4:cKIT−キナーゼHTRF−アッセイ
本発明の化合物のc−Kit−阻害活性を、下段に説明したようなc−kit HTRFアッセイを用い、定量した。
SF−9細胞において発現されたヒトc−kitのGST−タグ付き組換キナーゼドメインを、キナーゼとして使用した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化されたポリ−(Glu,Tyr)(Cis biointernational, 仏国)を使用した。
c−Kitを、アッセイ緩衝液[50mM Hepes/NaOH pH7.0、1mM MgCl2、5mM MnCl2、1.0mMジチオスレイトール、0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム、10μMアデノシン−三リン酸(ATP)、1.3μg/ml基質、0.001%(v/v)Nonidet−P40(Sigma)、1%(v/v)ジメチルスルホキシド]5μl中、様々な濃度の被験化合物の存在下で、22℃で30分間インキュベーションした。c−kitの濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、かつアッセイが直線範囲を有するように適宜選択した。この反応は、水性EDTA−溶液(50mM HEPES/NaOH pH7.0中80mM EDTA、0.2%(w/v)ウシ血清アルブミン)中のHTRF検出試薬溶液(0.1μMストレプトアビジン−Xlent及び1nM PT66−Eu−キレート、Perkin Elmerからのユーロピウム−キレート標識した抗ホスホ−チロシン抗体)5μlの添加により、停止した。
得られた混合物を、ビオチン化されリン酸化されたペプチドをストレプトアビジン−Xlent及びPT66−Eu−キレートに結合させるために、22℃で1時間インキュベーションした。引き続きリン酸化された基質の量を、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−Xlentへの共鳴エネルギー転移の測定により評価した。その結果、350nmで励起後の620nm及び665nmでの蛍光発光を、例えばRubystar(BMG Labtechnologies, オッフェンベルグ, 独国)又はViewlux(Perkin-Elmer)等のHTRF測定器で測定した。665nm及び622nmでの発光の比を、リン酸化された基質の量の測定として採用した。このデータは、正規化し(阻害因子を伴わない酵素反応=0%阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ成分=100%阻害)及びIC50値を、インハウスソフトウェアを使用する、4種のパラメータのフィッティングにより計算した。
本発明の化合物は、Tie2の阻害剤としての、酵素活性及び細胞活性を有する。

Claims (18)

  1. 一般式(I)の化合物:
    Figure 0005485690
    (式中、R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
    2は、水素、−NRd1d2、−C(O)Rbを示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
    3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノからなる群より選択され;
    4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2、−OP(O)(ORc2からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
    aは、水素又はC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
    bは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1d2、及びC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
    cは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1d2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc2により一回置換されていてもよく;
    d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc、−S(O)2b、又は−C(O)NRd1d2の場合、又は−C(O)Rc、−S(O)2b、又は−C(0)NRd1d2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2b、−OP(O)(ORc2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
    d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、また、1又は2以上の二重結合を有していてもよく;
    Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=NRa)−、−C(=NRa)NRa、−S(O)2−、−S(0)(=NRa)−、−S(=NRa2、−C(S)NRa−、−C(O)C(O)−、−C(O)C(O)NRa−、−C(O)NRaC(O)−、−C(S)NRaC(O)−、及び−C(O)NRaC(S)−からなる群より選択され;
    Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン又はC3−C10−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり;
    D、Eは、互いに独立に、アリーレン又はヘテロアリーレンであり;
    qは、0、1、又は2の整数を表す。);
    又は、それらの塩又はN−酸化物であり:
    ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物。
  2. 1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
    2は、水素、−NRd1d2、−C(O)Rbを示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
    3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノからなる群より選択され;
    4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2、−OP(O)(ORc2からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
    aは、水素又はC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
    bは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1d2、及びC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
    cは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1d2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc2により一回置換されていてもよく;
    d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc、−S(O)2b、又は−C(O)NRd1d2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2b、−OP(O)(ORc2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
    d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、また、1又は2以上の二重結合を有していてもよく;
    Aは、−C(O)−、−S(O)2−、−C(S)NRa−、−C(O)C(O)−、−C(O)C(O)NRa−、−C(O)NRaC(O)−、−C(S)NRaC(O)−、及び−C(O)NRaC(S)−からなる群より選択され;
    Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン、C3−C10−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり;
    Dは、フェニレンであり;
    Eは、フェニレン又は5員若しくは6員のヘテロアリーレンであり;
    qは、0又は1の整数を表し;
    ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1記載の化合物。
  3. 1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
    2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
    3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノからなる群より選択され;
    4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2、−OP(O)(ORc2からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
    aは、水素又はC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
    bは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1d2、及びC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
    cは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1d2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc2により一回置換されていてもよく;
    d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc、−S(O)2 b 、又は−C(O)NRd1d2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2b、−OP(O)(ORc2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
    d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、また、1又は2以上の二重結合を有していてもよく;
    Aは、−C(O)−、−S(O)2−からなる群より選択され;
    Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン、C3−C10−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり;
    Dは、パラ−フェニレンであり;
    Eは、フェニレン又は5員若しくは6員のヘテロアリーレンであり;
    qは、0又は1の整数を表し;
    ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1又は2記載の化合物。
  4. 1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
    2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
    3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノからなる群より選択され;
    4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORcからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
    5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
    6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
    7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
    8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2b、−0Rc、−NRd1d2からなる群より選択され;
    aは、水素であり;
    bは、−0Rc、−NRd1d2、及びC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
    cは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−NRd1d2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
    d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルからなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc又は−C(O)NRd1d2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
    d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
    Aは、−C(O)−、−S(O)2−からなる群より選択され;
    Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−C6−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり;
    Dは、パラ−フェニレンであり;
    Eは、フェニレンであり;
    qは、0の整数を表し;
    ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
  5. 1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
    2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
    3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノからなる群より選択され;
    4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ORcからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
    5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
    6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
    7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
    8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2b、−0Rc、−NRd1d2からなる群より選択され;
    aは、水素であり;
    bは、−0Rc、−NRd1d2、及びC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
    cは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1d2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
    d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルからなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc又は−C(O)NRd1d2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
    d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
    Aは、−C(O)−、−S(O)2−であり;
    Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり;
    Dは、パラ−フェニレンであり;
    Eは、フェニレンであり;
    qは、0の整数を表し;
    ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
  6. 1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
    2は、水素、又はC1−C6−アルキルを示し;
    3は、水素、メチル、又はフルオロからなる群より選択され;
    4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、−ORcからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
    5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
    6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
    8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2b、−0Rc、−NRd1d2からなる群より選択され;
    aは、水素であり;
    bは、−0Rc、及び−NRd1d2からなる群より選択され;
    cは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1d2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
    d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルからなる群より選択されるか、或いは−C(O)Rc又は−C(O)NRd1d2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
    d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
    Aは、−C(O)−、−S(O)2−であり;
    Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり;
    Dは、パラ−フェニレンであり;
    Eは、フェニレンであり;
    qは、0の整数を表し;
    ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
  7. 1は、C1−C6−アルキルであり;
    2は、水素、又はC1−C6−アルキルを示し、ここでC1−C6−アルキルは、無置換であるか、又は1又は2以上の、互いに独立に、R7により置換され;
    3は、水素、メチル、又はフルオロからなる群より選択され;
    4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ORcからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
    5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
    7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2b、−ORc、−NRd1d2からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
    8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2b、−0Rc、−NRd1d2からなる群より選択され;
    aは、水素であり;
    bは、−0Rc、及び−NRd1d2からなる群より選択され;
    cは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1d2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
    d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルからなる群より選択されるか、或いは−C(O)Rc又は−C(O)NRd1d2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
    d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
    Aは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
    Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり;
    Dは、パラ−フェニレンであり;
    Eは、フェニレンであり;
    qは、0の整数を表し;
    ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
  8. 1は、C1−C3−アルキルであり;
    2は、水素又はC1−C6−アルキルを示し;
    3は、水素、メチル、又はフルオロからなる群より選択され;
    4は、水素、ハロゲン、C1−C3−アルキル、又はC1−C3−ハロアルキルからなる群より選択され;
    5は、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−ハロアルコキシ、ハロゲン、−ORc、−NRd1d2からなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは、R8により置換されていてもよく;
    8は、−0Rc及び−NRd1d2からなる群より選択され;
    aは、水素であり;
    cは、水素及びC1−C3−アルキルからなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは、1又は2以上の−NRd1d2により置換されていてもよく、また、C1−C3−アルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
    d1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C3−アルキルからなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc基により置換されていてもよく、また、C1−C3−アルキルは、−NRd1d2基により1回置換されていてもよく;又は
    d1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、NH、NRd1、及び酸素からなる群の一員を、1回含んでいてもよく;
    Aは、−C(O)−であり;
    Bは、C1−C3−アルキレン又はC3−シクロアルキレンであり;
    Dは、パラ−フェニレンであり;
    Eは、フェニレンであり;
    qは、0の整数を表し;
    ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1又はRd2の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1又はRd2は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1又はRd2は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜5及び7のいずれか1項記載の化合物。
  9. N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
    N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
    N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド;
    N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド;
    1−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミド;
    N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−2−(3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド;
    N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−2−フェニル−ブチルアミド;
    N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−2−フェニル−イソブチルアミド;
    1−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸[4−(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミド;
    1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸[4−(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミド;
    1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸[4−(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミド;
    1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸[4−(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミド;及び
    1−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[4−(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミドからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
  10. 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
    一般式6の中間体化合物:
    Figure 0005485690
    (式中、Xは、脱離基を表し;A、B、D、E、Ra、R2、R3、R4、R5及びqは、請求項1〜9のいずれか1項における定義の通りである。)を、式6’の置換ヒドラジン:
    Figure 0005485690
    (式中、R1は、請求項1〜9のいずれか1項における定義の通りである。)と反応させることにより、一般式(I)の化合物:
    Figure 0005485690
    (式中、A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及びqは、請求項1〜9のいずれか1項における定義の通りである。)を提供する工程を含んでなる方法。
  11. 前記脱離基が、OTf、Cl、F、OAc、及びOMeから選択される、請求項10に記載の方法。
  12. 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
    一般式10の中間体化合物:
    Figure 0005485690
    (一般式10中、Pgは、保護基:
    Figure 0005485690
    を表し:
    並びに、一般式10中、A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及びqは、請求項1〜9のいずれか1項における定義の通りである。)を脱保護することにより、一般式(I)の化合物:
    Figure 0005485690
    (式中、A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及びqは、請求項1〜9のいずれか1項における定義の通りである。)を提供する工程を含んでなる方法。
  13. Pgが、式10’のフタルイミド保護アミン:
    Figure 0005485690
    である、請求項12に記載の方法。
  14. 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
    一般式11の中間体化合物:
    Figure 0005485690
    (式中、A、B、D、E、Ra、R2、R3、R4、R5及びqは、請求項1〜9のいずれか1項における定義の通りである。)を、一般式11’の化合物:
    Figure 0005485690
    (式中、R1は、請求項1〜9のいずれか1項における定義の通りであり、X’は脱離基である。)と反応させることにより、一般式(I)の化合物:
    Figure 0005485690
    (式中、A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及びqは、請求項1〜9のいずれか1項における定義の通りである。)を提供する工程を含んでなる方法。
  15. X’が、OTf、Cl、Br、I、OMs(メタンスルホニル)、及びOAcから選択される、請求項14に記載の方法。
  16. 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製における、請求項10又は11に記載の一般式6の化合物の使用。
  17. 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製における、請求項12又は13に記載の一般式10の化合物の使用。
  18. 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製における、請求項14又は15に記載の一般式11の化合物の使用。
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