JP5485690B2 - 置換アリールピラゾロピリジン及びその塩、それを含有する医薬組成物、その調製及び使用法 - Google Patents
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Description
調節不全の血管増殖は、様々な炎症疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、関節リウマチ及び炎症性腸疾患において重要な役割を果たす。異常な血管増殖は、血管新生眼疾患、例えば加齢黄斑変性及び糖尿病性網膜症にも関与している。更に、持続性血管増殖は、癌発生の顕著な特徴の一つとして認知されている(Hanahan, D.;Weinberg, R. A. Cell 2000, 100, 57)。腫瘍は当初、無血管塊として、或いは既存の宿主血管を吸収して増殖するが、数mm3を超えるサイズまで増殖するか否かは、腫瘍に十分な酸素及び栄養素を提供する血管の新規増殖(neogrowth)が誘導されるか否かに依存する。血管新生の誘導は、腫瘍があるサイズを超えるための必要条件である(いわゆる血管新生スイッチ)。癌細胞と腫瘍微小環境との間の複雑なシグナル伝達相互作用ネットワークが引き金となって、既存の血管系からの血管増殖が誘導される。腫瘍の新脈管形成への依存性から、癌治療における新たな治療パラダイムが生み出された(Ferraraら, Nature 2005, 438, 967;Carmeliet, Nature 2005, 438, 932)。小型分子又は抗体を用いて関連するシグナル伝達経路を阻害し、腫瘍の新脈管形成を遮断するという手法は、現在利用可能な治療法の選択肢を拡大するものとして期待される。
今日まで、抗血管新生活性を有する少数の治療薬が、癌治療について承認されている。VEGF中和抗体であるアバスチン(ベバシズマブ)は、KDR及びVEGFR1シグナル伝達を遮断するもので、転移性結腸直腸癌の一次治療について承認されている。小型分子多重標的化キナーゼ阻害因子Nexavar(ソラフェニブ)は、特にVEGFRファミリーのメンバーを阻害するもので、進行した腎細胞癌の治療について承認されている。Sutent(スニチニブ)は、VEGFRファミリーのメンバーに対する活性を有する別の多重標的化キナーゼ阻害因子であり、胃腸間質腫瘍(GIST)又は進行した腎臓腫瘍の患者の治療について、FDAにより承認されている。他にも、血管新生関連の標的を有する幾つかの小型分子阻害因子が、臨床試験及び前臨床試験中である。
調節不全の血管増殖の疾患、又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患の治療において、Tie−2キナーゼの強力な阻害剤(特に、単離キナーゼドメインのみならず、より重要なこととして、細胞Tie−2自己リン酸化の強力な阻害剤)として使用可能な化合物が、強く求められている。かかる化合物は、Tie−2キナーゼの阻害剤として使用し得るのみならず、特定の治療的必要性に応じた、他のキナーゼの阻害を示すものであってもよい。前述の更なるキナーゼは、血管新生、炎症等を媒介するものでもよく、腫瘍疾患に関与するものでもよい。より具体的には、Tie2又は該更なるキナーゼの阻害を、適切な治療的必要性に応じて調節してもよい。かかる薬理学的プロファイルは、調節不全の血管増殖疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患、特に固形腫瘍及びそれらの転移の治療において、並びに、同じく調節不全の血管増殖の非腫瘍疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する非腫瘍疾患、例えば網膜症、他の眼の血管新生依存性疾患、特に角膜移植拒絶反応又は加齢黄斑変性、関節リウマチ、及び他の血管新生に関連した炎症疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中、及び腸管疾患、例えば冠状動脈及び末梢動脈疾患等の疾患の治療において、極めて望ましい。
前述の新たな技術的課題の解決は、本発明に係る一群の置換アリールピラゾロピリジン及びそれらの塩に由来する化合物、置換アリールピラゾロピリジンの調製法、該置換アリールピラゾロピリジンを含有する医薬組成物、該置換アリールピラゾロピリジンの使用、並びに、該置換アリールピラゾロピリジンによる疾患の治療法の提供により達成される。これらは何れも本明細書に従い、本出願の特許請求の範囲に定義される。
R2は、水素、−NRd1Rd2、−C(O)Rbを示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2、−OP(O)(ORc)2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
Raは、水素又はC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rbは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc)2により一回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは−C(O)Rc、−S(O)2Rb、又は−C(0)NRd1Rd2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−OP(O)(ORc)2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、また、1又は2以上の二重結合を有していてもよく;
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=NRa)−、−C(=NRa)NRa、−S(O)2−、−S(0)(=NRa)−、−S(=NRa)2、−C(S)NRa−、−C(O)C(O)−、−C(O)C(O)NRa−、−C(O)NRaC(O)−、−C(S)NRaC(O)−、及び−C(O)NRaC(S)−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン又はC3−C10−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
D、Eは、互いに独立に、アリーレン又はヘテロアリーレンであり;
qは、0、1、又は2の整数を表す。);
又は、それらの塩又はN−酸化物であり:
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素、−NRd1Rd2、−C(O)Rbを示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2、−OP(O)(ORc)2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
Raは、水素又はC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rbは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc)2により一回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc、−S(O)2Rb、又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−OP(O)(ORc)2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、1又は2以上の二重結合を含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−、−C(S)NRa−、−C(O)C(O)−、−C(O)C(O)NRa−、−C(O)NRaC(O)−、−C(S)NRaC(O)−、及び−C(O)NRaC(S)−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン、C3−C10−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、フェニレンであり;
Eは、フェニレン又は5員若しくは6員のヘテロアリーレンであり;
qは、0又は1の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2、−OP(O)(ORc)2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
Raは、水素又はC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rbは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc)2により一回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc、−S(O)2Rb、又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−OP(O)(ORc)2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、また、1又は2以上の二重結合を有していてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン、C3−C10−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレン又は5員若しくは6員のヘテロアリーレンであり;
qは、0又は1の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−C6−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−であり;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素、又はC1−C6−アルキルを示し;
R3は、水素、メチル、又はフルオロを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、及び−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−であり;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
R1は、C1−C6−アルキルであり;
R2は、水素、又はC1−C6−アルキルを示し、ここでC1−C6−アルキルは、無置換であるか、又は1又は2以上の、互いに独立に、R7により置換され;
R3は、水素、メチル、又はフルオロを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、及び−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
R1は、C1−C3−アルキルであり;
R2は、水素又はC1−C6−アルキルを示し;
R3は、水素、メチル、又はフルオロを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1−C3−アルキル、又はC1−C3−ハロアルキル
を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R5は、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−ハロアルコキシ、ハロゲン、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは、R8により置換されていてもよく;
R8は、−0Rc及び−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rcは、水素及びC1−C3−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは任意に、1又は2以上の、−NRd1Rd2により置換され;並びに、ここでC1−C3−アルキルは、任意に1個−ORcにより置換され;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C3−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc基により置換されていてもよく、また、C1−C3−アルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1回含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−であり;
Bは、C1−C3−アルキレン又はC3−シクロアルキレンであり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1又はRd2の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1又はRd2は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1又はRd2は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
本明細書の以下の記載及び特許請求の範囲で言及される用語は、好ましくは、下記の意味を有する。
以下の表は、本文中で説明する場合を除き、本段落及び実施例の欄で使用される略号を一覧にしたものである。NMRのピーク形については、スペクトルに出現する時に言及し、より高次の作用は考慮していない。化学名は、AutoNom2000をMDL ISIS Drawで実行して生成した。本発明の方法で作製される化合物及び中間体は、精製が必要な場合がある。有機化合物の精製法は当業者には周知であり、同一の化合物に幾つかの精製法が存在する場合もある。場合により、精製は不要である。場合により、本化合物は結晶化により精製される。場合により、不純物は好適な溶媒を用い攪拌抽出される。場合により、本化合物はクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、例えば予充填シリカゲルカートリッジを用いて、例えばIsolute(登録商標)フラッシュシリカゲル又はIsolute(登録商標)フラッシュNH2シリカゲル等のSepartisから、Flashmaster II自動精製装置(Argonaut/Biotage)等との組合せで、ヘキサン/EtOAc又はDCM/エタノール勾配等の溶出液を用いて精製される。場合によっては、本化合物は調製HPLCにより、例えば、ダイオードアレイ検出器及び/又はオンラインエレクトロスプレー式イオン化質量分析計を備えたWaters自動精製装置を用いて、好適な予充填逆相カラムとの組合せで、トリフルオロ酢酸又はアンモニア水等の添加剤を含有していてもよい水及びアセトニトリル勾配等の溶出液を用いて精製される。
以下の段落では、本発明の化合物の重要な中間体の詳細な合成手順について説明する。
EtOH(60mL/mmol NH4OAc)中の酢酸アンモニウム(8eq.)の懸濁液に、各メチルケトン成分(1eq.)、シアノ酢酸メチル(1eq.)、及び4−ニトロベンズアルデヒド(1eq.)を連続して添加した。得られた混合物を、還流温度で1〜5時間、引き続き室温で16時間攪拌した。沈殿を濾過し、EtOH及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、更なる精製工程を伴わずに引き続き変換に使用するのに十分な純度のピリドンを得た。濾液の濃縮は、追加のピリドン沈殿を生じ、この多成分カップリングの全体の収率を改善した。
DCM(8mL/mmolピリドン)中の各ピリドン(1eq.)の溶液へ、ピリジン(1.5eq.)を添加し、引き続き0℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.5eq.)を滴下した。得られた混合物を、室温まで徐々に温め、攪拌を2時間継続した。この反応混合物を、DCMで希釈し、水で反応停止した。水層を、DCMで抽出し、一緒にした有機層を乾燥し、真空において濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、2−ピリジルトリフラートを生じた。
各ニトロ化合物(1eq.)を、EtOH(7mL/mmolニトロ化合物)に溶解し、アルゴン向流中SnCl2・H2O(5eq.)で一部ずつ処理した。得られるスラリーを、激しく攪拌し、70℃で30〜120分間加熱した。反応混合物を、25%NH3溶液(25mL/mmolニトロ化合物)中に注ぎ、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層を、ブラインで2回洗浄し、乾燥し、真空において濃縮した。得られたアニリンを通常は、更なる精製工程を伴わずに引き続き反応に使用した。
工程1
各アニリン(1eq.)を、DCM(12mL/mmolアニリン)に溶解し、ピリジン(1.5eq.)、及び各カルボン酸クロリド(1.2eq.;各カルボン酸から塩化チオニル処理、引き続き真空において濃縮により調製し)で処理した。反応混合物を、TLCが出発アニリンの完全な消費を示すまで(通常16時間)、室温で攪拌した。反応混合物を、NaHCO3で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、真空において濃縮した。ほとんどの場合、粗アミドを、更に精製することなく引き続き環化において使用したが、アミド形成が不完全な場合(TLCにより判断)、フラッシュカラムクロマトグラフィーを、精製に適用した。
工程1からの粗又は精製されたアミド(1eq.)を、1−PrOH(12〜15mL/mmolアミド)に溶解し、任意にEt3N(1.5eq)で処理し、引き続き各市販の置換ヒドラジン(1〜3eq.)で処理した。得られた混合物を、100℃で3時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び/又は分取HPLC精製により単離した。
工程1
各アニリン(1eq.)を、DCM(12mL/mmolアニリン)に溶解し、ピリジン(1.5eq.)及び各塩化スルホニル(1.2eq.)により処理した。反応混合物を、TLCが出発アニリンの完全な消費を示すまで(通常16時間)、室温で攪拌した。反応混合物を、NaHCO3で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、真空において濃縮した。ほとんどの場合、粗スルホンアミドを、更に精製することなく引き続き環化において使用したが、不完全なスルホンアミド形成の場合(TLCにより判断)、フラッシュカラムクロマトグラフィーを、精製に適用した。
工程1からの粗又は精製されたスルホンアミド(1eq.)を、1−PrOH(12〜15mL/mmolスルホンアミド)に溶解し、任意にEt3N(1.5eq)で処理し、引き続き各市販の置換ヒドラジン(1〜3eq.)で処理した。得られた混合物を、100℃で3時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び/又は分取HPLC精製により単離した。
工程1
GP4工程1に説明されたような工程。
工程2
工程1からの粗又は精製されたアミド(1eq.)を、1−PrOH(12〜15mL/mmolアミド)に溶解し、任意にEt3N(1.5eq)で処理し、引き続き80%ヒドラジン水和物(1〜3eq.)で処理した。得られた混合物を、100℃で3時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び/又は分取HPLC精製により単離した。
工程1
GP5工程1に説明されたような工程。
工程2
工程1からの粗又は精製されたスルホンアミド(1eq.)を、1−PrOH(12〜15mL/mmolスルホンアミド)に溶解し、任意にEt3N(1.5eq)で処理し、引き続き80%ヒドラジン水和物(1〜3eq.)で処理した。得られた混合物を、100℃で3時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び/又は分取HPLC精製により単離した。
各1H−ピラゾロピリジンを、無水DMFに、アルゴン大気下で溶解し、水素化ナトリウムで処理し、引き続き50℃で1時間攪拌した。DMF中の各ハロゲン化アルキルの溶液を滴下し、攪拌を50℃で1時間続けた。[各ハロゲン化物は、塩としてのみ(例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩)入手可能な場合、この塩は、DMFに溶解し、Et3Nで処理し、得られたスラリーを脱プロトン化された1H−ピラゾロピリジンにMilliporeフィルターを通る濾過時に添加した。]この反応混合物を、EtOAcで希釈し、水で反応停止し、水層をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層を乾燥し、真空において濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー、任意にそれに続く再結晶又は分取HPLC精製は、所望のアルキル化されたピラゾロピリジンを生じた。
各シアン化ベンジル(1.0eq.)、塩化トリエチルベンジルアンモニウム(2mol%)及び1,2−ジブロモエタン(2eq.)の攪拌混合物へ、50%NaOH水溶液(6〜7eq.)を滴下した。添加の完了後、この反応液を、完全に転換する(turnover)まで、40〜50℃で攪拌した。その後反応混合物を、水で希釈し、有機生成物を、ベンゼンで抽出し、一緒にした有機抽出液を、15%HCl水溶液及び引き続き水で抽出し、乾燥し、真空において濃縮した。粗生成物は、一般に更に精製することなく引き続きニトリル加水分解に使用した。
各シアン化ベンジル(1.0eq.)、塩化トリエチルベンジルアンモニウム(2〜4mol%)及び1−ブロモ−2−クロロエタン(2〜5eq.)の攪拌混合物へ、50%NaOH水溶液(6〜8eq.)を滴下した。添加の完了後、この反応液を、完全に転換するまで、40〜50℃で攪拌した。その後反応混合物を、水で希釈し、有機生成物を、ベンゼンで抽出し、一緒にした有機抽出液を、5%HCl水溶液及び引き続き水で抽出し、乾燥し、真空において濃縮した。粗生成物は、一般に更に精製することなく引き続きニトリル加水分解に使用した。
EtOH(〜7mL/mmolニトリル)中の各置換されたフェニルシクロプロパンカルボニトリル(1.0eq.)の攪拌混合物へ、10%NaOH水溶液(2.0〜2.5eq.)を添加し、得られた混合物を24時間還流し、その後この混合物を真空において濃縮し、残存する水相を、MTBEで抽出した。その後水層を、氷冷しながら濃HClで酸性とし、その結果形成された沈殿を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥し、分析的に純粋なカルボン酸を得た。
各フェニルシクロプロパンカルボニトリル(1.0eq.)を濃HCl(1mL/mmolニトリル)と一緒に、加圧チューブ内で100℃で16時間攪拌した。この混合物を氷に注いた。ジクロロメタンによる抽出後、有機抽出液を、水、ブラインで洗浄し、乾燥した。濃縮後、放置時にカルボン酸が結晶化した。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 12.38 (br. s, 1H); 8.34 (d, 2H); 7.89 (d, 2H); 6.28 (s, 1H); 1.28 (s, 9H). MS (ESI): [M+H]+=298。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 12.62 (br. s, 1H); 8.34 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 6.35 (s, 1H); 2.87 (sept, 1H); 1.20 (d, 6H). MS (ESI): [M+H]+=284。
1H-NMR (d6-DMSO; 400MHz): 12.76 (br. s, 1H); 8.34 (d, 2H); 7.84 (d, 2H); 6.36 (s, 1H); 2.30 (s, 3H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.30 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 6.16 (s, 1H); 4.04 (q, 2H); 1.41 (s, 6H);1.11 (t, 3H) (酢酸塩として単離された)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.29 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 7.73 (m, 1H); 7.01 (d, 1H); 6.57 (dd, 1H); 6.50 (s, 1H) (酢酸塩として単離された)。
Dean−Stark水分離器を装着したフラスコ内に、氷酢酸(6ml、0.100mol)及び酢酸アンモニウム(3.85g、0.050mol)を配置した。このフラスコを、酢酸アンモニウムが溶解するように穏やかに加熱した。その後ベンゼン(150ml)中の4−ニトロアセトフェノン(20.6g、0.125mol)の溶液及びマロノニトリル(8.25g、0.125mol)を添加した。この溶液を、4時間激しく還流加熱し、冷却し、水で洗浄し(3×100ml)、Na2SO4上で乾燥した。ベンゼンを、減圧下で除去し、濃厚な茶色油状物を得た。この油状物を、熱エタノール(100ml)に溶解し、0℃に冷却し、沈殿を濾過し、乾燥した。収量20.9g(98mmol、79%)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.38 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 2.40 (s, 3H)。
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10ml、72.8mmol)を、工程1の生成物(13.0g、61mmol)及びAcOH(4.4ml、72.8mmol)の懸濁液に添加した。この混合物を、沸騰し始めるまで加熱した。冷却後、イソプロパノール25mlをこの混合物へ添加し、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥した。所望のエナミン85%を含有する粗生成物13.0gを得た。
1H-NMR (CDCl3; 300MHz): 8.35 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 6.50 (d, 1H); 5.85 (d, 1H); 3.05 (s, 6H)。
工程2の粗エナミン(13.0g、41.2mmol)を、98%硫酸(26ml)及び水(39ml)を含有する酢酸(130ml)に溶解した。この溶液を、2時間還流した。冷却後、沈殿を濾過し、水で洗浄した。収量6.8g(28mmol、58%)。
1H-NMR (DMSO; 300MHz): 12.80(br. s, 1H); 8.40 (d, 2H); 7.85-7.95 (m, 3H); 6.5 (d, 1H); MS (LCMS): [M+H]+=242。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.47 (d, 2H); 8.08 (d, 2H);7.93 (s, 1H); 1.38 (s, 9H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.42 (d, 2H); 8.01 (d, 2H); 7.87 (s, 1H); 3.20 (sept, 1H); 1.24 (d, 6H). MS (ESI): [M+H]+=416。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.42 (d, 2H); 7.98 (d, 2H); 7.88 (s, 1H); 2.62 (s, 3H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.85 (d, 1H); 8.50 (d, 2H); 8.00-8.20 (m, 3H). MS (LCMS): [M+H]+=374。
1H-NMR (d6-DMSO; 400MHz): 7.61 (s, 1H); 7.51 (d, 2H); 6.68 (d, 2H); 5.91 (br. s, 2H); 1.29 (s, 9H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 400MHz): 7.63 (s, 1H); 7.50 (d, 2H); 6.67 (d, 2H); 5.91 (br. s, 2H); 3.10 (sept, 1H); 1.20 (d, 6H). MS (ESI): [M+H]+=386。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 7.66 (s, 1H); 7.48 (d, 2H); 6.67 (d, 2H); 5.91 (br. s, 2H); 2.52 (s, 3H). MS (ESI): [M+H]+=358。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.52 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.51 (d, 2H); 6.68 (d, 2H); 5.98 (br. s, 2H)。
中間体 E R4 R5
15 フェニル 2−CH3 H
16 フェニル 3−Cl H
17 フェニル 3−F H
中間体 E R4 R5
18 フェニル 3−MeO H
19 フェニル 2−F H
20 フェニル 4−F H
21 フェニル 3−CF3 H
22 フェニル 4−CF3 H
23 フェニル 2−F 5−CF3
中間体 E R4 R5
24 フェニル 2−CH3 H
25 フェニル 3−MeO H
26 フェニル 3−Cl H
27 フェニル 2−F H
28 フェニル 3−F H
29 フェニル 4−F H
中間体 E R4 R5
30 フェニル 3−CF3 H
31 フェニル 4−CF3 H
32 フェニル 2−F 5−CF3
下記実施例化合物1から13は、GP3の結果として各々のアニリン中間体、各カルボン酸クロリド又はスルホニルクロリドを使用し、GP4又はGP5を適用し、引き続き環化のためのメチルヒドラジンを用い調製した。
アッセイ1:Tie2 ELISAアッセイ
Tie2キナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の細胞活性を、以下の段落において説明するTie2 ELISAアッセイを用いて測定した。ここで選択マーカーとしてDHFR欠損を使用するTie2を公知の技術により安定して形質移入したCHO細胞−培養物を、アンジオポエチン2により刺激した。Tie2受容体の特異的自己リン酸化を、捕獲のために抗Tie2抗体を用い、及び検出のためにHRPに結合された抗ホスホチロシン抗体を用いる、サンドイッチ−ELISAにより定量した。
96ウェル組織培養プレート、無菌、Greiner
96ウェルFluoroNuncプレートMaxiSorp Surface C、Nunc
DMSO中の化合物希釈のためのポリプロピレン製96ウェルプレート
CHO Tie2/DHFR (形質移入された細胞)
PBS−;PBS++、DMSO
リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシド非含有の、Glutamax−I含有MEMアルファ培地(Gibco #32561-029)、透析後10%FCS及び1%PenStrepを伴う
ライセート緩衝液:「コンプリート」プロテアーゼインヒビター1錠、バナジン酸塩1キャップ(1mL>40mg/mL;作業溶液2mM)、Duschl−Pufferを添加して50mLとする、pH7.6
抗Tie2−抗体1:コーティング緩衝液(pH9.6)中425
ストック溶液:1.275mg/mL>作業溶液:3μg/mL
PBST:2ボトルPBS(10×)+10ml Tween、VE−水で満たす
RotiBlock 1:VE−水10
3%TopBlock(PBST中3%TopBlock)中に10000:1で複合した抗ホスホチロシンHRP
BM化学発光ELISA基質(POD) 溶液B:溶液Aは1:100
SF9細胞培養培地
SF9細胞培養培地中Ang2−Fc
96ウェル組織培養プレートにおいて、5×104個細胞/ウェル/98μLで分布
37℃/5%CO2でインキュベーション
24時間後、所望の濃度の化合物を添加
化合物を含まない、2μL DMSOの対照値及び刺激値へも添加
数分間室温で混合
対照以外の全てのウェルに100μL Ang2−Fcを添加、対照は昆虫(insect)培地を受け取る
37℃で20分間インキュベーション
PBS++で3×洗浄
100μlライセート緩衝液/ウェルを添加し、数分間室温で振盪
ライセートを、ELISAに利用するまで、20℃で貯蔵
96ウェルFluoroNuncプレートMaxiSorp Surface Cを、コーティング緩衝液(pH9.6)中抗Tie2モノクローナル抗体の1:425で被覆し;100μL/ウェルを4℃で一晩放置
PBSTで2×洗浄
プレートをVE−水中RotiBlock 1:10の250μL/ウェルでブロック
室温で2時間又は4℃で一晩振盪しながらインキュベーション
PBSTで2×洗浄
解凍したライセートをウェルへ添加し、4℃で一晩振盪しながらインキュベーション
PBSTで2×洗浄
3%TopBlock (PBST中3%TopBlock)中に10000:1で複合した抗ホスホチロシンHRPを100μL/ウェル添加し、振盪しながら一晩インキュベーション
PBSTで6×洗浄
BM化学発光ELISA基質(POD)溶液1及び2(1:100)を100μL/ウェル添加
LumiCountによるルミネセンス測定
本発明の化合物のTie2−阻害活性を、下段に説明するような2種のTie2 HTRFアッセイを用いて定量した。
昆虫細胞(Hi−5)において発現されかつグルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーにより精製されたGST及びTie−2の細胞内ドメインの組換融合タンパク質を、キナーゼとして使用した。あるいは市販のGST−Tie2−融合タンパク質(Upstate Biotechnology, ダンディ, スコットランド)を使用することができる。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH(Berlin-Buch, 独国)から購入することができる、ビオチン化されたペプチドビオチン−Ahx−EPKDDAYPLYSDFG(アミド型のC−末端)を使用した。リン酸化された生成物の検出は、具体的にはリン酸化基質、ビオチンに結合するストレプトアビジン−XLent(SA−XLent)、及びリン酸化されたチロシンへ結合するユーロピウムクリプテート−標識した抗ホスホチロシン抗体PT66からなる三量体検出複合体により実行した。
昆虫細胞(Hi−5)において発現されかつグルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーにより精製されたGST及びTie−2の細胞内ドメインの組換融合タンパク質を、キナーゼとして使用した。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH(Berlin-Buch, 独国)から購入することができる、ビオチン化されたペプチドビオチン−Ahx−EPKDDAYPLYSDFG(アミド型のC−末端)を使用した。
本発明の化合物のc−Kit−阻害活性を、下段に説明したようなc−kit HTRFアッセイを用い、定量した。
SF−9細胞において発現されたヒトc−kitのGST−タグ付き組換キナーゼドメインを、キナーゼとして使用した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化されたポリ−(Glu,Tyr)(Cis biointernational, 仏国)を使用した。
Claims (18)
- 一般式(I)の化合物:
R2は、水素、−NRd1Rd2、−C(O)Rbを示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノからなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2、−OP(O)(ORc)2からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
Raは、水素又はC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
Rbは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
Rcは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc)2により一回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc、−S(O)2Rb、又は−C(O)NRd1Rd2の場合、又は−C(O)Rc、−S(O)2Rb、又は−C(0)NRd1Rd2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−OP(O)(ORc)2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、また、1又は2以上の二重結合を有していてもよく;
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=NRa)−、−C(=NRa)NRa、−S(O)2−、−S(0)(=NRa)−、−S(=NRa)2、−C(S)NRa−、−C(O)C(O)−、−C(O)C(O)NRa−、−C(O)NRaC(O)−、−C(S)NRaC(O)−、及び−C(O)NRaC(S)−からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン又はC3−C10−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり;
D、Eは、互いに独立に、アリーレン又はヘテロアリーレンであり;
qは、0、1、又は2の整数を表す。);
又は、それらの塩又はN−酸化物であり:
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物。 - R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素、−NRd1Rd2、−C(O)Rbを示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノからなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2、−OP(O)(ORc)2からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
Raは、水素又はC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
Rbは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
Rcは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc)2により一回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc、−S(O)2Rb、又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−OP(O)(ORc)2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、また、1又は2以上の二重結合を有していてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−、−C(S)NRa−、−C(O)C(O)−、−C(O)C(O)NRa−、−C(O)NRaC(O)−、−C(S)NRaC(O)−、及び−C(O)NRaC(S)−からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン、C3−C10−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり;
Dは、フェニレンであり;
Eは、フェニレン又は5員若しくは6員のヘテロアリーレンであり;
qは、0又は1の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1記載の化合物。 - R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノからなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2、−OP(O)(ORc)2からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
Raは、水素又はC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
Rbは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
Rcは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc)2により一回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc、−S(O)2 R b 、又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−OP(O)(ORc)2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、また、1又は2以上の二重結合を有していてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン、C3−C10−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレン又は5員若しくは6員のヘテロアリーレンであり;
qは、0又は1の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1又は2記載の化合物。 - R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノからなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORcからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルからなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−C6−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。 - R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノからなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ORcからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルからなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルからなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−であり;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。 - R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素、又はC1−C6−アルキルを示し;
R3は、水素、メチル、又はフルオロからなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、−ORcからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、及び−NRd1Rd2からなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルからなる群より選択されるか、或いは−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−であり;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。 - R1は、C1−C6−アルキルであり;
R2は、水素、又はC1−C6−アルキルを示し、ここでC1−C6−アルキルは、無置換であるか、又は1又は2以上の、互いに独立に、R7により置換され;
R3は、水素、メチル、又はフルオロからなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ORcからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、及び−NRd1Rd2からなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルからなる群より選択されるか、或いは−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。 - R1は、C1−C3−アルキルであり;
R2は、水素又はC1−C6−アルキルを示し;
R3は、水素、メチル、又はフルオロからなる群より選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1−C3−アルキル、又はC1−C3−ハロアルキルからなる群より選択され;
R5は、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−ハロアルコキシ、ハロゲン、−ORc、−NRd1Rd2からなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは、R8により置換されていてもよく;
R8は、−0Rc及び−NRd1Rd2からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rcは、水素及びC1−C3−アルキルからなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C3−アルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C3−アルキルからなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc基により置換されていてもよく、また、C1−C3−アルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、NH、NRd1、及び酸素からなる群の一員を、1回含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−であり;
Bは、C1−C3−アルキレン又はC3−シクロアルキレンであり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1又はRd2の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1又はRd2は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1又はRd2は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜5及び7のいずれか1項記載の化合物。 - N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド;
1−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−2−(3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド;
N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−2−フェニル−ブチルアミド;
N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−2−フェニル−イソブチルアミド;
1−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸[4−(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミド;
1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸[4−(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミド;
1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸[4−(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミド;
1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸[4−(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミド;及び
1−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[4−(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミドからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。 - 前記脱離基が、OTf、Cl、F、OAc、及びOMeから選択される、請求項10に記載の方法。
- X’が、OTf、Cl、Br、I、OMs(メタンスルホニル)、及びOAcから選択される、請求項14に記載の方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製における、請求項10又は11に記載の一般式6の化合物の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製における、請求項12又は13に記載の一般式10の化合物の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製における、請求項14又は15に記載の一般式11の化合物の使用。
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