JP2009539913A - 置換アリールピラゾロピリジン及びその塩、それを含有する医薬組成物、その調製及び使用法 - Google Patents
置換アリールピラゾロピリジン及びその塩、それを含有する医薬組成物、その調製及び使用法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009539913A JP2009539913A JP2009514715A JP2009514715A JP2009539913A JP 2009539913 A JP2009539913 A JP 2009539913A JP 2009514715 A JP2009514715 A JP 2009514715A JP 2009514715 A JP2009514715 A JP 2009514715A JP 2009539913 A JP2009539913 A JP 2009539913A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- groups
- heterocycloalkyl
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 67
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 26
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 118
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 118
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 99
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 78
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 55
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 20
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 16
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 claims description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 8
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 6
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 6
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 claims description 6
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 6
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 5
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010055870 Postmenopausal haemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 2
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 claims 2
- NHNFWACSJQAMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 NHNFWACSJQAMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVUFHHAYGVZPTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C1(C(=O)O)CC1 VVUFHHAYGVZPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- JDPQDECIVXLKSL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-amino-1,6-dimethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CC2)C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NN(C)C=3N=C(C)C=2)=C1 JDPQDECIVXLKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPPMOVOXNNBTLY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-amino-1,6-dimethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NN(C)C=3N=C(C)C=2)CC1 NPPMOVOXNNBTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKUKZRJEQHYOHU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-amino-1,6-dimethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]-1-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=NN(C)C2=NC(C)=CC=1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C=2C=CC=CC=2)CC1 OKUKZRJEQHYOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTKZLYDQSSYSMQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-amino-6-tert-butyl-1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]-1-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)N=C2N(C)N=C(N)C2=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C=2C=CC=CC=2)CC1 VTKZLYDQSSYSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UCFNGYGLSYQPOQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-amino-6-tert-butyl-1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)N=C2N(C)N=C(N)C2=C1C(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 UCFNGYGLSYQPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- POZJEUWUXRGYKA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-amino-6-tert-butyl-1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]-2-(3-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NN(C)C=3N=C(C=2)C(C)(C)C)=C1 POZJEUWUXRGYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVFOMYGPADBOMN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-amino-6-tert-butyl-1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]-2-methyl-2-phenylpropanamide Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)N=C2N(C)N=C(N)C2=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 AVFOMYGPADBOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPDSDVUNWKAQMV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-amino-6-tert-butyl-1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)N=C2N(C)N=C(N)C2=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 KPDSDVUNWKAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQZMNWARVLXXRM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-amino-6-tert-butyl-1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]-2-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=C(C=2C=3C(N)=NN(C)C=3N=C(C=2)C(C)(C)C)C=CC=1NC(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 ZQZMNWARVLXXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAZYESOQXWPTSY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-amino-6-tert-butyl-1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]-4-chlorobenzamide Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)N=C2N(C)N=C(N)C2=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 QAZYESOQXWPTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTODMGREJATPGZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-amino-6-tert-butyl-1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2C=3C(N)=NN(C)C=3N=C(C=2)C(C)(C)C)C=C1 XTODMGREJATPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 abstract description 76
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 abstract description 74
- 230000011664 signaling Effects 0.000 abstract description 17
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 15
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 9
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 102100034594 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 31
- 101000924552 Homo sapiens Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 25
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 101000924533 Homo sapiens Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 11
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 10
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 10
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 9
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 9
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 9
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 8
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 8
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 7
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 7
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 108010090091 TIE-2 Receptor Proteins 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 6
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- SINQIEAULQKUPD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-methoxy-2-naphthalenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)=O)NC=1C1=CC=NC=C1 SINQIEAULQKUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 CCCCCCCC(C***(C)*)CC(*)(*=C)N Chemical compound CCCCCCCC(C***(C)*)CC(*)(*=C)N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000012753 TIE-2 Receptor Human genes 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 5
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- COLRMVLTWJTLFJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CC=N1 COLRMVLTWJTLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 4
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000805163 Mus musculus Docking protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 4
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 4
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 4
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2,5-dichloro-4-methylthiophen-3-yl)sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1C QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010641 nitrile hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- LUAQTQAFUORQHV-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NNC2=N1 LUAQTQAFUORQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHFURHRJUWYDKG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(C#N)CC1 ZHFURHRJUWYDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWWCCNVRNHTGLV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CC1 IWWCCNVRNHTGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 102000008052 Nitric Oxide Synthase Type III Human genes 0.000 description 2
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090089 TIE-1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000050000 TIE-1 Receptor Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000033772 system development Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N (z)-but-2-ene Chemical group [CH2]C=CC CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJEPPEQNLZSPAP-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-amine Chemical class C1=CN=C2C(N)=NNC2=C1 MJEPPEQNLZSPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- BTERYDAAQMJMTD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 BTERYDAAQMJMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DJJNIXWIUCTBBX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=C(C#N)C(=O)NC=C1 DJJNIXWIUCTBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXMEQPENPXSRT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-6-propan-2-yl-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(C(C)C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C#N GOXMEQPENPXSRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYGPGKTNQNXMH-UHFFFAOYSA-N 4-nitroacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YQYGPGKTNQNXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKXXIHFWZWPMMU-UHFFFAOYSA-N 6-(furan-2-yl)-4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=C(C#N)C(=O)NC(C=2OC=CC=2)=C1 ZKXXIHFWZWPMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDNNBHGTFULOPT-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C#N FDNNBHGTFULOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCSRBPOZBMVVOZ-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C#N VCSRBPOZBMVVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYZKOFHGXBFKGN-UHFFFAOYSA-N C/C=S(\c(cc1)cc(C)c1F)/Nc(cc1)ccc1-c1ccnc2c1c(N)n[n]2C Chemical compound C/C=S(\c(cc1)cc(C)c1F)/Nc(cc1)ccc1-c1ccnc2c1c(N)n[n]2C OYZKOFHGXBFKGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- NZCUCQUADBNEJI-UHFFFAOYSA-N CCc1cccc(C2(CCCC2)C(Nc(cc2)ccc2-c2ccnc3c2c(N)n[n]3CCN(C)C)=O)c1 Chemical compound CCc1cccc(C2(CCCC2)C(Nc(cc2)ccc2-c2ccnc3c2c(N)n[n]3CCN(C)C)=O)c1 NZCUCQUADBNEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPCVCMFIJOHDEX-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC[n](c2c3c(-c(cc4)ccc4NS(c4ccccc4)(=O)=O)ccn2)nc3N)CC1 Chemical compound CN1CCN(CC[n](c2c3c(-c(cc4)ccc4NS(c4ccccc4)(=O)=O)ccn2)nc3N)CC1 BPCVCMFIJOHDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100464197 Caenorhabditis elegans pak-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100356682 Caenorhabditis elegans rho-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEJNBAILUPUFMM-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(NC)c(C(N)=N)c(-c(cc2)ccc2NSc2cccc(Cl)c2Cl)c1 Chemical compound Cc1nc(NC)c(C(N)=N)c(-c(cc2)ccc2NSc2cccc(Cl)c2Cl)c1 VEJNBAILUPUFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRAZIIRZYRPNEF-UHFFFAOYSA-N Cc1nc([n](C)nc2N)c2c(-c(cc2)ccc2NS(c2cc(Cl)ccc2)(=O)=O)c1 Chemical compound Cc1nc([n](C)nc2N)c2c(-c(cc2)ccc2NS(c2cc(Cl)ccc2)(=O)=O)c1 GRAZIIRZYRPNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016613 Fibroadenoma of breast Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100033067 Growth factor receptor-bound protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108091009389 Growth factor receptor-bound protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150018665 MAPK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700029942 Megaloblastic Anemia due to Dihydrofolate Reductase Deficiency Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002568 Multienzyme Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010093369 Multienzyme Complexes Proteins 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000007607 Non-Receptor Type 11 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010032107 Non-Receptor Type 11 Protein Tyrosine Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150058540 RAC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150111584 RHOA gene Proteins 0.000 description 1
- 102100022122 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022340 SHC-transforming protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006981 Skin Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040625 Transforming Protein 1 Src Homology 2 Domain-Containing Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- VNRUCTBIUJOJSP-UHFFFAOYSA-N [3-cyano-4-(4-nitrophenyl)-6-propan-2-ylpyridin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=NC(C(C)C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C#N VNRUCTBIUJOJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZDZSLRQOLUVCX-UHFFFAOYSA-N [3-cyano-4-(4-nitrophenyl)pyridin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=NC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1C#N TZDZSLRQOLUVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSJBTEWMKHTXFQ-UHFFFAOYSA-N [3-cyano-6-methyl-4-(4-nitrophenyl)pyridin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=NC(C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C#N RSJBTEWMKHTXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEMIOIFKSVFOGB-UHFFFAOYSA-N [4-(4-aminophenyl)-3-cyano-6-methylpyridin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=NC(C)=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C#N SEMIOIFKSVFOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWKBSMXBIDAIMS-UHFFFAOYSA-N [4-(4-aminophenyl)-3-cyano-6-propan-2-ylpyridin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=NC(C(C)C)=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C#N SWKBSMXBIDAIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRUYAWWZPYKWRG-UHFFFAOYSA-N [4-(4-aminophenyl)-3-cyanopyridin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=NC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1C#N JRUYAWWZPYKWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRNBXGIUPTFJL-UHFFFAOYSA-N [4-(4-aminophenyl)-6-tert-butyl-3-cyanopyridin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C#N QYRNBXGIUPTFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLCCMWGSJDVEP-UHFFFAOYSA-N [6-tert-butyl-3-cyano-4-(4-nitrophenyl)pyridin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C#N NKLCCMWGSJDVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006420 basal activation Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical class NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000005510 but-1-en-2-yl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 208000015806 constitutional megaloblastic anemia with severe neurologic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004090 cyclononenyl group Chemical group C1(=CCCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000003683 electrophilic halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 231100001129 embryonic lethality Toxicity 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- JQUGVWPBEIYCOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-cyano-4-(4-nitrophenyl)-6-oxo-1h-pyridin-2-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound O=C1NC(C(C)(C)C(=O)OCC)=CC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C#N JQUGVWPBEIYCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N europium cryptate Chemical compound [Eu+3].N=1C2=CC=CC=1CN(CC=1N=C(C=CC=1)C=1N=C(C3)C=CC=1)CC(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1C(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1CN3CC1=CC=CC2=N1 GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001650 focal adhesion Anatomy 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003566 hemangioblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012194 insect media Substances 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000035168 lymphangiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229940043363 multi-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000037257 muscle growth Effects 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000000059 patterning Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 108700015048 receptor decoy activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 108010075758 trebananib Proteins 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006496 vascular abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
調節不全の血管増殖は、様々な炎症疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、関節リウマチ及び炎症性腸疾患において重要な役割を果たす。異常な血管増殖は、血管新生眼疾患、例えば加齢黄斑変性及び糖尿病性網膜症にも関与している。更に、持続性血管増殖は、癌発生の顕著な特徴の一つとして認知されている(Hanahan, D.;Weinberg, R. A. Cell 2000, 100, 57)。腫瘍は当初、無血管塊として、或いは既存の宿主血管を吸収して増殖するが、数mm3を超えるサイズまで増殖するか否かは、腫瘍に十分な酸素及び栄養素を提供する血管の新規増殖(neogrowth)が誘導されるか否かに依存する。血管新生の誘導は、腫瘍があるサイズを超えるための必要条件である(いわゆる血管新生スイッチ)。癌細胞と腫瘍微小環境との間の複雑なシグナル伝達相互作用ネットワークが引き金となって、既存の血管系からの血管増殖が誘導される。腫瘍の新脈管形成への依存性から、癌治療における新たな治療パラダイムが生み出された(Ferraraら, Nature 2005, 438, 967;Carmeliet, Nature 2005, 438, 932)。小型分子又は抗体を用いて関連するシグナル伝達経路を阻害し、腫瘍の新脈管形成を遮断するという手法は、現在利用可能な治療法の選択肢を拡大するものとして期待される。
今日まで、抗血管新生活性を有する少数の治療薬が、癌治療について承認されている。VEGF中和抗体であるアバスチン(ベバシズマブ)は、KDR及びVEGFR1シグナル伝達を遮断するもので、転移性結腸直腸癌の一次治療について承認されている。小型分子多重標的化キナーゼ阻害因子Nexavar(ソラフェニブ)は、特にVEGFRファミリーのメンバーを阻害するもので、進行した腎細胞癌の治療について承認されている。Sutent(スニチニブ)は、VEGFRファミリーのメンバーに対する活性を有する別の多重標的化キナーゼ阻害因子であり、胃腸間質腫瘍(GIST)又は進行した腎臓腫瘍の患者の治療について、FDAにより承認されている。他にも、血管新生関連の標的を有する幾つかの小型分子阻害因子が、臨床試験及び前臨床試験中である。
調節不全の血管増殖の疾患、又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患の治療において、Tie−2キナーゼの強力な阻害剤(特に、単離キナーゼドメインのみならず、より重要なこととして、細胞Tie−2自己リン酸化の強力な阻害剤)として使用可能な化合物が、強く求められている。かかる化合物は、Tie−2キナーゼの阻害剤として使用し得るのみならず、特定の治療的必要性に応じた、他のキナーゼの阻害を示すものであってもよい。前述の更なるキナーゼは、血管新生、炎症等を媒介するものでもよく、腫瘍疾患に関与するものでもよい。より具体的には、Tie2又は該更なるキナーゼの阻害を、適切な治療的必要性に応じて調節してもよい。かかる薬理学的プロファイルは、調節不全の血管増殖疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患、特に固形腫瘍及びそれらの転移の治療において、並びに、同じく調節不全の血管増殖の非腫瘍疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する非腫瘍疾患、例えば網膜症、他の眼の血管新生依存性疾患、特に角膜移植拒絶反応又は加齢黄斑変性、関節リウマチ、及び他の血管新生に関連した炎症疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中、及び腸管疾患、例えば冠状動脈及び末梢動脈疾患等の疾患の治療において、極めて望ましい。
前述の新たな技術的課題の解決は、本発明に係る一群の置換アリールピラゾロピリジン及びそれらの塩に由来する化合物、置換アリールピラゾロピリジンの調製法、該置換アリールピラゾロピリジンを含有する医薬組成物、該置換アリールピラゾロピリジンの使用、並びに、該置換アリールピラゾロピリジンによる疾患の治療法の提供により達成される。これらは何れも本明細書に従い、本出願の特許請求の範囲に定義される。
R2は、水素、−NRd1Rd2、−C(O)Rbを示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2、−OP(O)(ORc)2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
Raは、水素又はC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rbは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc)2により一回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは−C(O)Rc、−S(O)2Rb、又は−C(0)NRd1Rd2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−OP(O)(ORc)2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、また、1又は2以上の二重結合を有していてもよく;
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=NRa)−、−C(=NRa)NRa、−S(O)2−、−S(0)(=NRa)−、−S(=NRa)2、−C(S)NRa−、−C(O)C(O)−、−C(O)C(O)NRa−、−C(O)NRaC(O)−、−C(S)NRaC(O)−、及び−C(O)NRaC(S)−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン又はC3−C10−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
D、Eは、互いに独立に、アリーレン又はヘテロアリーレンであり;
qは、0、1、又は2の整数を表す。);
又は、それらの塩又はN−酸化物であり:
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素、−NRd1Rd2、−C(O)Rbを示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2、−OP(O)(ORc)2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
Raは、水素又はC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rbは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc)2により一回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc、−S(O)2Rb、又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−OP(O)(ORc)2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、1又は2以上の二重結合を含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−、−C(S)NRa−、−C(O)C(O)−、−C(O)C(O)NRa−、−C(O)NRaC(O)−、−C(S)NRaC(O)−、及び−C(O)NRaC(S)−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン、C3−C10−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、フェニレンであり;
Eは、フェニレン又は5員若しくは6員のヘテロアリーレンであり;
qは、0又は1の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2、−OP(O)(ORc)2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
Raは、水素又はC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rbは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc)2により一回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc、−S(O)2Rb、又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−OP(O)(ORc)2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、また、1又は2以上の二重結合を有していてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン、C3−C10−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレン又は5員若しくは6員のヘテロアリーレンであり;
qは、0又は1の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−C6−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−であり;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素、又はC1−C6−アルキルを示し;
R3は、水素、メチル、又はフルオロを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、及び−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−であり;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
R1は、C1−C6−アルキルであり;
R2は、水素、又はC1−C6−アルキルを示し、ここでC1−C6−アルキルは、無置換であるか、又は1又は2以上の、互いに独立に、R7により置換され;
R3は、水素、メチル、又はフルオロを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、及び−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
R1は、C1−C3−アルキルであり;
R2は、水素又はC1−C6−アルキルを示し;
R3は、水素、メチル、又はフルオロを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1−C3−アルキル、又はC1−C3−ハロアルキル
を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R5は、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−ハロアルコキシ、ハロゲン、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは、R8により置換されていてもよく;
R8は、−0Rc及び−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rcは、水素及びC1−C3−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは任意に、1又は2以上の、−NRd1Rd2により置換され;並びに、ここでC1−C3−アルキルは、任意に1個−ORcにより置換され;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C3−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc基により置換されていてもよく、また、C1−C3−アルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1回含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−であり;
Bは、C1−C3−アルキレン又はC3−シクロアルキレンであり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1又はRd2の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1又はRd2は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1又はRd2は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に2つのRaが存在する場合、第1のRaは例えばHを意味し、第2のRaは例えばメチルを意味していてもよい。
本明細書の以下の記載及び特許請求の範囲で言及される用語は、好ましくは、下記の意味を有する。
以下の表は、本文中で説明する場合を除き、本段落及び実施例の欄で使用される略号を一覧にしたものである。NMRのピーク形については、スペクトルに出現する時に言及し、より高次の作用は考慮していない。化学名は、AutoNom2000をMDL ISIS Drawで実行して生成した。本発明の方法で作製される化合物及び中間体は、精製が必要な場合がある。有機化合物の精製法は当業者には周知であり、同一の化合物に幾つかの精製法が存在する場合もある。場合により、精製は不要である。場合により、本化合物は結晶化により精製される。場合により、不純物は好適な溶媒を用い攪拌抽出される。場合により、本化合物はクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、例えば予充填シリカゲルカートリッジを用いて、例えばIsolute(登録商標)フラッシュシリカゲル又はIsolute(登録商標)フラッシュNH2シリカゲル等のSepartisから、Flashmaster II自動精製装置(Argonaut/Biotage)等との組合せで、ヘキサン/EtOAc又はDCM/エタノール勾配等の溶出液を用いて精製される。場合によっては、本化合物は調製HPLCにより、例えば、ダイオードアレイ検出器及び/又はオンラインエレクトロスプレー式イオン化質量分析計を備えたWaters自動精製装置を用いて、好適な予充填逆相カラムとの組合せで、トリフルオロ酢酸又はアンモニア水等の添加剤を含有していてもよい水及びアセトニトリル勾配等の溶出液を用いて精製される。
以下の段落では、本発明の化合物の重要な中間体の詳細な合成手順について説明する。
EtOH(60mL/mmol NH4OAc)中の酢酸アンモニウム(8eq.)の懸濁液に、各メチルケトン成分(1eq.)、シアノ酢酸メチル(1eq.)、及び4−ニトロベンズアルデヒド(1eq.)を連続して添加した。得られた混合物を、還流温度で1〜5時間、引き続き室温で16時間攪拌した。沈殿を濾過し、EtOH及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、更なる精製工程を伴わずに引き続き変換に使用するのに十分な純度のピリドンを得た。濾液の濃縮は、追加のピリドン沈殿を生じ、この多成分カップリングの全体の収率を改善した。
DCM(8mL/mmolピリドン)中の各ピリドン(1eq.)の溶液へ、ピリジン(1.5eq.)を添加し、引き続き0℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.5eq.)を滴下した。得られた混合物を、室温まで徐々に温め、攪拌を2時間継続した。この反応混合物を、DCMで希釈し、水で反応停止した。水層を、DCMで抽出し、一緒にした有機層を乾燥し、真空において濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、2−ピリジルトリフラートを生じた。
各ニトロ化合物(1eq.)を、EtOH(7mL/mmolニトロ化合物)に溶解し、アルゴン向流中SnCl2・H2O(5eq.)で一部ずつ処理した。得られるスラリーを、激しく攪拌し、70℃で30〜120分間加熱した。反応混合物を、25%NH3溶液(25mL/mmolニトロ化合物)中に注ぎ、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層を、ブラインで2回洗浄し、乾燥し、真空において濃縮した。得られたアニリンを通常は、更なる精製工程を伴わずに引き続き反応に使用した。
工程1
各アニリン(1eq.)を、DCM(12mL/mmolアニリン)に溶解し、ピリジン(1.5eq.)、及び各カルボン酸クロリド(1.2eq.;各カルボン酸から塩化チオニル処理、引き続き真空において濃縮により調製し)で処理した。反応混合物を、TLCが出発アニリンの完全な消費を示すまで(通常16時間)、室温で攪拌した。反応混合物を、NaHCO3で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、真空において濃縮した。ほとんどの場合、粗アミドを、更に精製することなく引き続き環化において使用したが、アミド形成が不完全な場合(TLCにより判断)、フラッシュカラムクロマトグラフィーを、精製に適用した。
工程1からの粗又は精製されたアミド(1eq.)を、1−PrOH(12〜15mL/mmolアミド)に溶解し、任意にEt3N(1.5eq)で処理し、引き続き各市販の置換ヒドラジン(1〜3eq.)で処理した。得られた混合物を、100℃で3時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び/又は分取HPLC精製により単離した。
工程1
各アニリン(1eq.)を、DCM(12mL/mmolアニリン)に溶解し、ピリジン(1.5eq.)及び各塩化スルホニル(1.2eq.)により処理した。反応混合物を、TLCが出発アニリンの完全な消費を示すまで(通常16時間)、室温で攪拌した。反応混合物を、NaHCO3で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、真空において濃縮した。ほとんどの場合、粗スルホンアミドを、更に精製することなく引き続き環化において使用したが、不完全なスルホンアミド形成の場合(TLCにより判断)、フラッシュカラムクロマトグラフィーを、精製に適用した。
工程1からの粗又は精製されたスルホンアミド(1eq.)を、1−PrOH(12〜15mL/mmolスルホンアミド)に溶解し、任意にEt3N(1.5eq)で処理し、引き続き各市販の置換ヒドラジン(1〜3eq.)で処理した。得られた混合物を、100℃で3時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び/又は分取HPLC精製により単離した。
工程1
GP4工程1に説明されたような工程。
工程2
工程1からの粗又は精製されたアミド(1eq.)を、1−PrOH(12〜15mL/mmolアミド)に溶解し、任意にEt3N(1.5eq)で処理し、引き続き80%ヒドラジン水和物(1〜3eq.)で処理した。得られた混合物を、100℃で3時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び/又は分取HPLC精製により単離した。
工程1
GP5工程1に説明されたような工程。
工程2
工程1からの粗又は精製されたスルホンアミド(1eq.)を、1−PrOH(12〜15mL/mmolスルホンアミド)に溶解し、任意にEt3N(1.5eq)で処理し、引き続き80%ヒドラジン水和物(1〜3eq.)で処理した。得られた混合物を、100℃で3時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び/又は分取HPLC精製により単離した。
各1H−ピラゾロピリジンを、無水DMFに、アルゴン大気下で溶解し、水素化ナトリウムで処理し、引き続き50℃で1時間攪拌した。DMF中の各ハロゲン化アルキルの溶液を滴下し、攪拌を50℃で1時間続けた。[各ハロゲン化物は、塩としてのみ(例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩)入手可能な場合、この塩は、DMFに溶解し、Et3Nで処理し、得られたスラリーを脱プロトン化された1H−ピラゾロピリジンにMilliporeフィルターを通る濾過時に添加した。]この反応混合物を、EtOAcで希釈し、水で反応停止し、水層をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層を乾燥し、真空において濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー、任意にそれに続く再結晶又は分取HPLC精製は、所望のアルキル化されたピラゾロピリジンを生じた。
各シアン化ベンジル(1.0eq.)、塩化トリエチルベンジルアンモニウム(2mol%)及び1,2−ジブロモエタン(2eq.)の攪拌混合物へ、50%NaOH水溶液(6〜7eq.)を滴下した。添加の完了後、この反応液を、完全に転換する(turnover)まで、40〜50℃で攪拌した。その後反応混合物を、水で希釈し、有機生成物を、ベンゼンで抽出し、一緒にした有機抽出液を、15%HCl水溶液及び引き続き水で抽出し、乾燥し、真空において濃縮した。粗生成物は、一般に更に精製することなく引き続きニトリル加水分解に使用した。
各シアン化ベンジル(1.0eq.)、塩化トリエチルベンジルアンモニウム(2〜4mol%)及び1−ブロモ−2−クロロエタン(2〜5eq.)の攪拌混合物へ、50%NaOH水溶液(6〜8eq.)を滴下した。添加の完了後、この反応液を、完全に転換するまで、40〜50℃で攪拌した。その後反応混合物を、水で希釈し、有機生成物を、ベンゼンで抽出し、一緒にした有機抽出液を、5%HCl水溶液及び引き続き水で抽出し、乾燥し、真空において濃縮した。粗生成物は、一般に更に精製することなく引き続きニトリル加水分解に使用した。
EtOH(〜7mL/mmolニトリル)中の各置換されたフェニルシクロプロパンカルボニトリル(1.0eq.)の攪拌混合物へ、10%NaOH水溶液(2.0〜2.5eq.)を添加し、得られた混合物を24時間還流し、その後この混合物を真空において濃縮し、残存する水相を、MTBEで抽出した。その後水層を、氷冷しながら濃HClで酸性とし、その結果形成された沈殿を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥し、分析的に純粋なカルボン酸を得た。
各フェニルシクロプロパンカルボニトリル(1.0eq.)を濃HCl(1mL/mmolニトリル)と一緒に、加圧チューブ内で100℃で16時間攪拌した。この混合物を氷に注いた。ジクロロメタンによる抽出後、有機抽出液を、水、ブラインで洗浄し、乾燥した。濃縮後、放置時にカルボン酸が結晶化した。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 12.38 (br. s, 1H); 8.34 (d, 2H); 7.89 (d, 2H); 6.28 (s, 1H); 1.28 (s, 9H). MS (ESI): [M+H]+=298。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 12.62 (br. s, 1H); 8.34 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 6.35 (s, 1H); 2.87 (sept, 1H); 1.20 (d, 6H). MS (ESI): [M+H]+=284。
1H-NMR (d6-DMSO; 400MHz): 12.76 (br. s, 1H); 8.34 (d, 2H); 7.84 (d, 2H); 6.36 (s, 1H); 2.30 (s, 3H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.30 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 6.16 (s, 1H); 4.04 (q, 2H); 1.41 (s, 6H);1.11 (t, 3H) (酢酸塩として単離された)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.29 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 7.73 (m, 1H); 7.01 (d, 1H); 6.57 (dd, 1H); 6.50 (s, 1H) (酢酸塩として単離された)。
Dean−Stark水分離器を装着したフラスコ内に、氷酢酸(6ml、0.100mol)及び酢酸アンモニウム(3.85g、0.050mol)を配置した。このフラスコを、酢酸アンモニウムが溶解するように穏やかに加熱した。その後ベンゼン(150ml)中の4−ニトロアセトフェノン(20.6g、0.125mol)の溶液及びマロノニトリル(8.25g、0.125mol)を添加した。この溶液を、4時間激しく還流加熱し、冷却し、水で洗浄し(3×100ml)、Na2SO4上で乾燥した。ベンゼンを、減圧下で除去し、濃厚な茶色油状物を得た。この油状物を、熱エタノール(100ml)に溶解し、0℃に冷却し、沈殿を濾過し、乾燥した。収量20.9g(98mmol、79%)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.38 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 2.40 (s, 3H)。
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10ml、72.8mmol)を、工程1の生成物(13.0g、61mmol)及びAcOH(4.4ml、72.8mmol)の懸濁液に添加した。この混合物を、沸騰し始めるまで加熱した。冷却後、イソプロパノール25mlをこの混合物へ添加し、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥した。所望のエナミン85%を含有する粗生成物13.0gを得た。
1H-NMR (CDCl3; 300MHz): 8.35 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 6.50 (d, 1H); 5.85 (d, 1H); 3.05 (s, 6H)。
工程2の粗エナミン(13.0g、41.2mmol)を、98%硫酸(26ml)及び水(39ml)を含有する酢酸(130ml)に溶解した。この溶液を、2時間還流した。冷却後、沈殿を濾過し、水で洗浄した。収量6.8g(28mmol、58%)。
1H-NMR (DMSO; 300MHz): 12.80(br. s, 1H); 8.40 (d, 2H); 7.85-7.95 (m, 3H); 6.5 (d, 1H); MS (LCMS): [M+H]+=242。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.47 (d, 2H); 8.08 (d, 2H);7.93 (s, 1H); 1.38 (s, 9H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.42 (d, 2H); 8.01 (d, 2H); 7.87 (s, 1H); 3.20 (sept, 1H); 1.24 (d, 6H). MS (ESI): [M+H]+=416。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.42 (d, 2H); 7.98 (d, 2H); 7.88 (s, 1H); 2.62 (s, 3H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.85 (d, 1H); 8.50 (d, 2H); 8.00-8.20 (m, 3H). MS (LCMS): [M+H]+=374。
1H-NMR (d6-DMSO; 400MHz): 7.61 (s, 1H); 7.51 (d, 2H); 6.68 (d, 2H); 5.91 (br. s, 2H); 1.29 (s, 9H)。
1H-NMR (d6-DMSO; 400MHz): 7.63 (s, 1H); 7.50 (d, 2H); 6.67 (d, 2H); 5.91 (br. s, 2H); 3.10 (sept, 1H); 1.20 (d, 6H). MS (ESI): [M+H]+=386。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 7.66 (s, 1H); 7.48 (d, 2H); 6.67 (d, 2H); 5.91 (br. s, 2H); 2.52 (s, 3H). MS (ESI): [M+H]+=358。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 8.52 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.51 (d, 2H); 6.68 (d, 2H); 5.98 (br. s, 2H)。
中間体 E R4 R5
15 フェニル 2−CH3 H
16 フェニル 3−Cl H
17 フェニル 3−F H
中間体 E R4 R5
18 フェニル 3−MeO H
19 フェニル 2−F H
20 フェニル 4−F H
21 フェニル 3−CF3 H
22 フェニル 4−CF3 H
23 フェニル 2−F 5−CF3
中間体 E R4 R5
24 フェニル 2−CH3 H
25 フェニル 3−MeO H
26 フェニル 3−Cl H
27 フェニル 2−F H
28 フェニル 3−F H
29 フェニル 4−F H
中間体 E R4 R5
30 フェニル 3−CF3 H
31 フェニル 4−CF3 H
32 フェニル 2−F 5−CF3
下記実施例化合物1から13は、GP3の結果として各々のアニリン中間体、各カルボン酸クロリド又はスルホニルクロリドを使用し、GP4又はGP5を適用し、引き続き環化のためのメチルヒドラジンを用い調製した。
アッセイ1:Tie2 ELISAアッセイ
Tie2キナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の細胞活性を、以下の段落において説明するTie2 ELISAアッセイを用いて測定した。ここで選択マーカーとしてDHFR欠損を使用するTie2を公知の技術により安定して形質移入したCHO細胞−培養物を、アンジオポエチン2により刺激した。Tie2受容体の特異的自己リン酸化を、捕獲のために抗Tie2抗体を用い、及び検出のためにHRPに結合された抗ホスホチロシン抗体を用いる、サンドイッチ−ELISAにより定量した。
96ウェル組織培養プレート、無菌、Greiner
96ウェルFluoroNuncプレートMaxiSorp Surface C、Nunc
DMSO中の化合物希釈のためのポリプロピレン製96ウェルプレート
CHO Tie2/DHFR (形質移入された細胞)
PBS−;PBS++、DMSO
リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシド非含有の、Glutamax−I含有MEMアルファ培地(Gibco #32561-029)、透析後10%FCS及び1%PenStrepを伴う
ライセート緩衝液:「コンプリート」プロテアーゼインヒビター1錠、バナジン酸塩1キャップ(1mL>40mg/mL;作業溶液2mM)、Duschl−Pufferを添加して50mLとする、pH7.6
抗Tie2−抗体1:コーティング緩衝液(pH9.6)中425
ストック溶液:1.275mg/mL>作業溶液:3μg/mL
PBST:2ボトルPBS(10×)+10ml Tween、VE−水で満たす
RotiBlock 1:VE−水10
3%TopBlock(PBST中3%TopBlock)中に10000:1で複合した抗ホスホチロシンHRP
BM化学発光ELISA基質(POD) 溶液B:溶液Aは1:100
SF9細胞培養培地
SF9細胞培養培地中Ang2−Fc
96ウェル組織培養プレートにおいて、5×104個細胞/ウェル/98μLで分布
37℃/5%CO2でインキュベーション
24時間後、所望の濃度の化合物を添加
化合物を含まない、2μL DMSOの対照値及び刺激値へも添加
数分間室温で混合
対照以外の全てのウェルに100μL Ang2−Fcを添加、対照は昆虫(insect)培地を受け取る
37℃で20分間インキュベーション
PBS++で3×洗浄
100μlライセート緩衝液/ウェルを添加し、数分間室温で振盪
ライセートを、ELISAに利用するまで、20℃で貯蔵
96ウェルFluoroNuncプレートMaxiSorp Surface Cを、コーティング緩衝液(pH9.6)中抗Tie2モノクローナル抗体の1:425で被覆し;100μL/ウェルを4℃で一晩放置
PBSTで2×洗浄
プレートをVE−水中RotiBlock 1:10の250μL/ウェルでブロック
室温で2時間又は4℃で一晩振盪しながらインキュベーション
PBSTで2×洗浄
解凍したライセートをウェルへ添加し、4℃で一晩振盪しながらインキュベーション
PBSTで2×洗浄
3%TopBlock (PBST中3%TopBlock)中に10000:1で複合した抗ホスホチロシンHRPを100μL/ウェル添加し、振盪しながら一晩インキュベーション
PBSTで6×洗浄
BM化学発光ELISA基質(POD)溶液1及び2(1:100)を100μL/ウェル添加
LumiCountによるルミネセンス測定
本発明の化合物のTie2−阻害活性を、下段に説明するような2種のTie2 HTRFアッセイを用いて定量した。
昆虫細胞(Hi−5)において発現されかつグルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーにより精製されたGST及びTie−2の細胞内ドメインの組換融合タンパク質を、キナーゼとして使用した。あるいは市販のGST−Tie2−融合タンパク質(Upstate Biotechnology, ダンディ, スコットランド)を使用することができる。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH(Berlin-Buch, 独国)から購入することができる、ビオチン化されたペプチドビオチン−Ahx−EPKDDAYPLYSDFG(アミド型のC−末端)を使用した。リン酸化された生成物の検出は、具体的にはリン酸化基質、ビオチンに結合するストレプトアビジン−XLent(SA−XLent)、及びリン酸化されたチロシンへ結合するユーロピウムクリプテート−標識した抗ホスホチロシン抗体PT66からなる三量体検出複合体により実行した。
昆虫細胞(Hi−5)において発現されかつグルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーにより精製されたGST及びTie−2の細胞内ドメインの組換融合タンパク質を、キナーゼとして使用した。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH(Berlin-Buch, 独国)から購入することができる、ビオチン化されたペプチドビオチン−Ahx−EPKDDAYPLYSDFG(アミド型のC−末端)を使用した。
本発明の化合物のc−Kit−阻害活性を、下段に説明したようなc−kit HTRFアッセイを用い、定量した。
SF−9細胞において発現されたヒトc−kitのGST−タグ付き組換キナーゼドメインを、キナーゼとして使用した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化されたポリ−(Glu,Tyr)(Cis biointernational, 仏国)を使用した。
Claims (30)
- 一般式(I)の化合物:
R2は、水素、−NRd1Rd2、−C(O)Rbを示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2、−OP(O)(ORc)2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
Raは、水素又はC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rbは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc)2により一回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc、−S(O)2Rb、又は−C(O)NRd1Rd2の場合、又は−C(O)Rc、−S(O)2Rb、又は−C(0)NRd1Rd2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−OP(O)(ORc)2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、また、1又は2以上の二重結合を有していてもよく;
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=NRa)−、−C(=NRa)NRa、−S(O)2−、−S(0)(=NRa)−、−S(=NRa)2、−C(S)NRa−、−C(O)C(O)−、−C(O)C(O)NRa−、−C(O)NRaC(O)−、−C(S)NRaC(O)−、及び−C(O)NRaC(S)−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン又はC3−C10−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
D、Eは、互いに独立に、アリーレン又はヘテロアリーレンであり;
qは、0、1、又は2の整数を表す。);
又は、それらの塩又はN−酸化物であり:
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物。 - R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素、−NRd1Rd2、−C(O)Rbを示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2、−OP(O)(ORc)2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
Raは、水素又はC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rbは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc)2により一回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc、−S(O)2Rb、又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−OP(O)(ORc)2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、また、1又は2以上の二重結合を有していてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−、−C(S)NRa−、−C(O)C(O)−、−C(O)C(O)NRa−、−C(O)NRaC(O)−、−C(S)NRaC(O)−、及び−C(O)NRaC(S)−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン、C3−C10−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、フェニレンであり;
Eは、フェニレン又は5員若しくは6員のヘテロアリーレンであり;
qは、0又は1の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1記載の化合物。 - R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2、−OP(O)(ORc)2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでR4、R5、R6、及びR7のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく、また、R8のC1−C6−アルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル及びC3−C10−シクロアルキルは、R8により1回置換されていてもよく;
Raは、水素又はC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rbは、ヒドロキシル、−0Rc、−SRc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、−C(O)Rb、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−ORc又は−OP(O)(ORc)2により一回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc、−S(O)2R5、又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ORc、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−OP(O)(ORc)2基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、酸素又は硫黄を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−C(O)−、−S(O)−、及び/又は−S(O)2−基を、1又は2以上含んでいてもよく、また、1又は2以上の二重結合を有していてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C6−アルキレン、C3−C10−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレン又は5員若しくは6員のヘテロアリーレンであり;
qは、0又は1の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1又は2記載の化合物。 - R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−C6−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。 - R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素を示すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR7により置換され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、−NRd1Rd2、及びC1−C6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−であり;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。 - R1は、−C(O)Rbを表すか、或いは、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、1又は2以上のR6により置換され;
R2は、水素、又はC1−C6−アルキルを示し;
R3は、水素、メチル、又はフルオロを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R6は、水素、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、及び−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−であり;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。 - R1は、C1−C6−アルキルであり;
R2は、水素、又はC1−C6−アルキルを示し、ここでC1−C6−アルキルは、無置換であるか、又は1又は2以上の、互いに独立に、R7により置換され;
R3は、水素、メチル、又はフルオロを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ORcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR8により置換されていてもよく;
R8は、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−0Rc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rbは、−0Rc、及び−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Rcは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは−C(O)Rc又は−C(O)NRd1Rd2基の場合であり、ここでC1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc又は−C(O)Rb基により置換されていてもよく、また、C1−C6−アルキル及びC3−C6−シクロアルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1又は2以上含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
Bは、結合、或いは、C1−C3−アルキレン、C3−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2又はR8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。 - R1は、C1−C3−アルキルであり;
R2は、水素又はC1−C6−アルキルを示し;
R3は、水素、メチル、又はフルオロを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1−C3−アルキル、又はC1−C3−ハロアルキル
を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
R5は、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−ハロアルコキシ、ハロゲン、−ORc、−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは、R8により置換されていてもよく;
R8は、−0Rc及び−NRd1Rd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され;
Raは、水素であり;
Rcは、水素及びC1−C3−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは、1又は2以上の−NRd1Rd2により置換されていてもよく、また、C1−C3−アルキルは、−ORcにより1回置換されていてもよく;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C3−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでC1−C3−アルキルは、同一又は異なる方式で、1又は2以上の−ORc基により置換されていてもよく、また、C1−C3−アルキルは、−NRd1Rd2基により1回置換されていてもよく;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、NH、NRd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、1回含んでいてもよく;
Aは、−C(O)−であり;
Bは、C1−C3−アルキレン又はC3−シクロアルキレンであり;
Dは、パラ−フェニレンであり;
Eは、フェニレンであり;
qは、0の整数を表し;
ここで、Ra、Rb、Rc、Rd1又はRd2の1又は2以上が、分子内の1の位置に存在するとともに、分子内の他の1又は2以上の位置にも存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1又はRd2は、互いに独立に、分子内の第1の位置でも、分子内の第2以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に2以上存在するRa、Rb、Rc、Rd1又はRd2は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜5及び7のいずれか1項記載の化合物。 - N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド;
1−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−2−(3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド;
N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−2−フェニル−ブチルアミド;
N−[4−(3−アミノ−6−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−2−フェニル−イソブチルアミド;
1−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸[4−(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミド;
1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸[4−(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミド;
1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸[4−(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミド;
1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸[4−(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミド;及び
1−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[4−(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミドからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。 - 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
一般式10の中間体化合物:
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
一般式11の中間体化合物:
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物、又はそれらの医薬的に許容し得る塩又はインビボ加水分解性エステルと、医薬的に許容し得る希釈剤又は担体とを含んでなる医薬組成物。
- 調節不全の血管増殖疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患の治療用の医薬組成物の製造における、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 前記疾患が、腫瘍及び/又はそれらの転移である、請求項14記載の使用。
- 前記疾患が、網膜症、他の眼の血管新生依存性疾患、関節リウマチ、及び他の血管新生に関連した炎症疾患である、請求項14記載の使用。
- 前記眼の血管新生依存性疾患が、角膜移植拒絶反応、及び加齢黄斑変性である、請求項16記載の使用。
- 前記疾患が、冠状動脈及び末梢動脈疾患である、請求項14記載の使用。
- 前記血管新生に関連した炎症疾患が、乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中、及び腸管疾患である、請求項16記載の使用。
- 前記疾患が、腹水、脳腫瘍に関連した浮腫等の浮腫、高山病、低酸素症が誘発した脳浮腫、肺水腫並びに黄斑浮腫又は熱傷及び外傷後の浮腫、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収及び筋腫、良性前立腺肥大及び瘢痕形成の低下のための創傷治癒等の良性増殖性疾患、損傷した神経の再生時の瘢痕形成の低下、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血及び卵巣の過剰刺激である、請求項14記載の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の有効量を投与することにより、調節不全の血管増殖疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患を治療する方法。
- 前記疾患が、腫瘍及び/又はそれらの転移である、請求項21記載の方法。
- 前記疾患が、網膜症、他の眼の血管新生依存性疾患、関節リウマチ、及び他の血管新生に関連した炎症疾患である、請求項21記載の方法。
- 前記眼の血管新生依存性疾患が、角膜移植拒絶反応、加齢黄斑変性である、請求項23記載の方法。
- 前記疾患が、冠状動脈及び末梢動脈の疾患である、請求項21記載の方法。
- 前記血管新生に関連した炎症疾患が、乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中、及び腸管疾患である、請求項23記載の方法。
- 前記疾患が、腹水、脳腫瘍に関連した浮腫等の浮腫、高山病、低酸素症が誘発した脳浮腫、肺水腫並びに黄斑浮腫又は熱傷及び外傷後の浮腫、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収及び筋腫、良性前立腺肥大及び瘢痕形成の低下のための創傷治癒等の良性増殖性疾患、損傷した神経の再生時の瘢痕形成の低下、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血及び卵巣の過剰刺激である、請求項21記載の方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製における、請求項10記載の一般式6の化合物の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製における、請求項11記載の一般式10の化合物の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製における、請求項12記載の一般式11の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06090107.1 | 2006-06-13 | ||
EP06090107A EP1870410A1 (en) | 2006-06-13 | 2006-06-13 | Substituted arylpyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
PCT/EP2007/005431 WO2007144203A1 (en) | 2006-06-13 | 2007-06-12 | Substituted arylpyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009539913A true JP2009539913A (ja) | 2009-11-19 |
JP5485690B2 JP5485690B2 (ja) | 2014-05-07 |
Family
ID=37198794
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009514715A Expired - Fee Related JP5485690B2 (ja) | 2006-06-13 | 2007-06-12 | 置換アリールピラゾロピリジン及びその塩、それを含有する医薬組成物、その調製及び使用法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7795264B2 (ja) |
EP (2) | EP1870410A1 (ja) |
JP (1) | JP5485690B2 (ja) |
CA (1) | CA2654105C (ja) |
WO (1) | WO2007144203A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013530180A (ja) * | 2010-06-16 | 2013-07-25 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | アリール置換インドールおよびその使用 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20061119A1 (es) * | 2005-01-19 | 2006-11-27 | Aventis Pharma Sa | PIRAZOLO PIRIDINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CINASAS FAK, KDR Y Tie |
KR20090088962A (ko) * | 2006-12-15 | 2009-08-20 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 3-h-피라졸로피리딘 및 그의 염, 이를 포함하는 제약 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 |
EP2307456B1 (en) | 2008-06-27 | 2014-10-15 | Amgen Inc. | Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis |
EP2464647B1 (en) | 2009-08-11 | 2016-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof |
ES2460915T3 (es) | 2009-12-21 | 2014-05-16 | Novartis Ag | Piridinas fusionadas con heteroarilo disustituido |
JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
CA3091142C (en) | 2018-02-26 | 2023-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006050109A2 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Abbott Laboratories | Novel kinase inhibitors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003068773A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Glaxo Group Limited | Pyrazolopyridine derivatives |
MXPA05012596A (es) * | 2003-05-22 | 2006-02-22 | Abbott Lab | Inhibidores de quinasa, de indazol, bencisoxazol y bencisotiazol. |
PE20061119A1 (es) | 2005-01-19 | 2006-11-27 | Aventis Pharma Sa | PIRAZOLO PIRIDINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CINASAS FAK, KDR Y Tie |
EP1683796A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-07-26 | Schering Aktiengesellschaft | Pyrazolopyridines, their preparation and their medical use |
-
2006
- 2006-06-13 EP EP06090107A patent/EP1870410A1/en not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-06-12 WO PCT/EP2007/005431 patent/WO2007144203A1/en active Application Filing
- 2007-06-12 CA CA2654105A patent/CA2654105C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-12 EP EP07764752A patent/EP2032573A1/en not_active Withdrawn
- 2007-06-12 JP JP2009514715A patent/JP5485690B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-12 US US11/761,605 patent/US7795264B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006050109A2 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Abbott Laboratories | Novel kinase inhibitors |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013530180A (ja) * | 2010-06-16 | 2013-07-25 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | アリール置換インドールおよびその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2654105A1 (en) | 2007-12-21 |
JP5485690B2 (ja) | 2014-05-07 |
EP1870410A1 (en) | 2007-12-26 |
WO2007144203A1 (en) | 2007-12-21 |
US7795264B2 (en) | 2010-09-14 |
CA2654105C (en) | 2014-08-05 |
EP2032573A1 (en) | 2009-03-11 |
US20080064707A1 (en) | 2008-03-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5475441B2 (ja) | 置換されたアミノピラゾロピリン類及びそれらの塩類、それらの調製及びそれらを含んで成る医薬組成物類 | |
JP5475442B2 (ja) | 置換されたアミノピラゾロピリン類及びそれらの塩類、それらの調製及びそれらを含んで成る医薬組成物類 | |
JP5485690B2 (ja) | 置換アリールピラゾロピリジン及びその塩、それを含有する医薬組成物、その調製及び使用法 | |
JP5203713B2 (ja) | ピラゾロピリジン類、それらの調製方法及びそれらの医薬使用 | |
US20090062273A1 (en) | 3-H-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same. | |
US20080039482A1 (en) | Sulfonamido-macrocycles as tie2 inhibitors and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same | |
EP1867648A1 (en) | Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions comprising them. | |
US20090005373A1 (en) | Substituted sulfonamido-macrocycles as tie2 inhibitors and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same | |
EP1932845A1 (en) | 3-H-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same | |
EP1867647A1 (en) | Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions comprising them. | |
EP2042500A1 (en) | N-[4-(1-H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[(hetero)aryl]-urea compounds, pharmaceutical compositions comprising them, their preparation and their use as Tie2-kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100608 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20121009 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121016 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130115 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130222 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20130724 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130827 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131212 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20131219 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140121 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140220 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5485690 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |