ES2460915T3

ES2460915T3 - Piridinas fusionadas con heteroarilo disustituido

Info

Publication number: ES2460915T3
Application number: ES10805785.2T
Authority: ES
Inventors: Sangamesch Badiger; Dirk Behnke; Claudia Betschart; Vinod Chaudhari; Murali Chebrolu; Simona Costesta; Samuel Hintermann; Chetan Pandit; Arndt Meyer
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2009-12-21
Filing date: 2010-12-20
Publication date: 2014-05-16
Anticipated expiration: 2030-12-20
Also published as: WO2011076744A1; US20120258973A1; JP2013515032A; EP2516437A1; CN102762560A; EP2516437B1; US8742106B2

Abstract

Un compuesto de la fórmula I'**Fórmula** en donde Q1 es -N(R1)-; en donde R1 es hidrógeno; C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2- 6 halogenoalquinilo; un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R8, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; o R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno.

Description

Piridinas fusionadas con heteroarilo disustituido

La invención se refiere a piridinas fusionadas a heteroarilo disustituido, a su preparación, a su uso como medicamentos y a los medicamentos que las contienen. En particular, la invención se relaciona con 1 H-pirazolo [3,4b]piridinas, 1 H-pirrolo [2,3-b]piridinas, isoxazolo [5,4-b]piridinas y furo[2,3b]piridinas.

Las orexinas (orexina A/OX-A y orexina B/OX-B), que también se conocen como hipocretinas, son neuropéptidos. La orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Las orexinas se producen en neuronas discretas del hipotálamo lateral y se enlazan a los receptores acoplados de proteína G, los receptores de orexina (también conocidos como receptores de hipocretina): son conocidos el receptor de orexina-1 (OX1R) y el receptor de orexina 2 (OX2R). El receptor de orexina-1 tiene cierta selectividad para OX-A, mientras que el receptor de orexina-2 enlaza OX-A y OX-B con afinidad similar. Las orexinas regulan los estados de sueño y la vigilia, que abren potencialmente metodologías terapéuticas novedosas para la narcolepsia, así como para el insomnio y otros trastornos del sueño (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 43745 1). Además, se encontró que las orexinas estimulan el consumo de alimentos en ratas sugiriendo un papel fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentación central que regula el comportamiento de alimentación (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Aún adicionalmente, se demostró que las orexinas desempeñan un papel en la función cerebral de recompensa/motivación que sugiere la utilidad para el tratamiento de trastornos relacionados con sustancias. (Harris A.C. et al, Nature, 2005, 437, 556-559). Aún además, se ha demostrado que los niveles de beta amiloide se correlacionan inversamente con los niveles de orexina en roedores y humanos (cerebro y/o CSF), y que un antagonista del receptor de orexina reduce tanto los niveles de beta amiloide y carga de placa amiloide en ratones transgénicos con Alzheimer, lo que sugiere utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (Kang J.E. et al, Science 2009, 326, 1005-1007).

Una revisión de los agonistas y antagonistas de los receptores de orexina se da en Cai J. et al., Expert Opinion on Therapeutic Patents, vol. 6, no. 5, 1 May 2006, p. 631-646.

La WO2007/122591 de Actelion Pharmaceuticals Ltd. describe derivados pirazolo-tetrahidropiridina y su uso como antagonistas del receptor de orexina.

La WO2009/003993 para Glaxo Group Limited describe derivados de piperidina y su uso como antagonistas del receptor de orexina en el tratamiento de la obesidad y la diabetes

Los receptores de orexina pueden tener numerosas implicaciones en trastornos tales como

i) trastornos del sueño, por ejemplo, apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, el síndrome de desfase horario, ritmos biológicos y circadianos desequilibrados; trastornos del sueño asociados con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de piernas inquietas;

ii) trastornos de la alimentación, por ejemplo, trastornos del apetito y el gusto;

iii) trastornos relacionados con sustancias, por ejemplo, abuso de sustancias, dependencia de sustancias y trastornos por retiro de sustancias, como retiro de nicotina o retiro de narcóticos;

iv) enfermedad de Alzheimer;

v) trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, por ejemplo, depresión, ansiedad, adicciones, trastorno obsesivo; neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis de ansiedad, trastorno distímico, trastorno del ánimo, disfunción sexual, disfunción psicosexual; trastorno sexual; esquizofrenia, depresión maníaca, delirios, demencia, retraso mental severo y disquinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette, la enfermedad de Parkinson; apoplejía isquémica o hemorrágica, migraña y trastornos neurodegenerativos que incluyen entidades nosológicas tales como complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia; epilepsia por degeneración pálido-ponto-nigral, trastornos de ataques;

vi) enfermedades cardiovasculares; diabetes; asma; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; tumor/adenoma de la hipófisis; enfermedades hipotalámicas; síndrome de Froehlich; enfermedades de la hipófisis, hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia; hiposmia); amenorrea funcional o psicogénica; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámicaadrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de deficiencia de la hormona del crecimiento; deficiencia de crecimiento idiopático; enanismo; gigantismo; acromegalia; enfermedades cardíacas y pulmonares, insuficiencia cardiaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; hemorragia subaracnoidea; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; insuficiencia renal crónica; enfermedad renal; tolerancia alterada a la glucosa; vómitos y náuseas; enfermedad inflamatoria del intestino; disquinesia gástrica; úlceras gástricas; incontinencia de vejiga urinaria por ejemplo incontinencia de

urgencia; hiperalgesia; dolor; sensibilidad aumentada o exagerada al dolor tal como hiperalgesia; causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor vago; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome de dolor regional complejo I y II; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con infecciones; por ejemplo VIH; dolor post-quimioterapia; dolor post-apoplejía; dolor post-operatorio; neuralgia; condiciones asociadas con dolor visceral tales como síndrome del intestino irritable; migraña y angina; y

vii) otras enfermedades relacionadas con la disfunción general del sistema orexina.

Se considera que los antagonistas del receptor de orexina son útiles en el tratamiento de un amplio rango de trastornos, en particular los trastornos del sueño, trastornos de la alimentación y trastornos relacionados con sustancias.

Por lo tanto, hay una necesidad de proveer nuevos antagonistas del receptor de orexina que son buenos candidatos a fármacos. En particular, los compuestos preferidos deben enlazarse potentemente a los receptores de orexina (ya sea como OX1R o antagonistas selectivos del subtipo OX2R o como antagonistas de OX1R/OX2R duales), mientras que muestren poca afinidad para otros receptores. Deben ser bien absorbidos por el tracto gastrointestinal, ser lo suficientemente estables metabólicamente y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Cuando se direccionen contra receptores en el sistema nervioso central deben atravesar libremente la barrera de sangre del cerebro y cuando se direccionen selectivamente contra receptores en el sistema nervioso periférico no deben atravesar la barrera de sangre del cerebro. Deben ser no tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Adicionalmente, el candidato fármaco ideal será capaz de existir en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.

Los compuestos de fórmula (I) o (I') son antagonistas del receptor de orexina y por tanto son potencialmente útiles en el tratamiento de un amplia rango de trastornos, en particular los trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos relacionados con sustancias y la enfermedad de Alzheimer.

En un primer aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I'

en donde

Q1 es -N(R1)-;

en donde R1 es hidrógeno; C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C26 halogenoalquinilo; un sistema de anillo no aromático saturado o insaturado monocíclico o bicíclico de tres a ocho miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillos puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R8, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillos puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; o R2 es un sistema de anillo aromático monocíclico de cinco a seis miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo no puede contener más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en el donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

o

en donde R1 es un sistema de anillo aromático monocíclico de cinco a seis miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillos puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R1, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R12, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R8 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R8 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R9 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R9 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R12 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R12 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R10 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R13, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno, y en donde cada R13 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R13 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R11 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R11 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R14, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno, y en donde cada R14 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R13 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

o

Q1 es -O- y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9a, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; o R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10a, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R9a es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R9a en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R10a es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R10a en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R13a, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno, y en donde cada R13a es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R13a en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

Q2 es =N- o =C(R1a)-;

en donde R1a es hidrógeno; C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenoalcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo);

X1 es -O-, -N(R15)-;

R15 es hidrógeno o C1-6 alquilo;

n es 1, 2 o 3;

cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenoalcoxi, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo); o dos R5 en el mismo átomo de carbono junto con dicho átomo de carbono forman C3-7 cicloalquilo; o dos R5 en átomos de carbono adyacentes junto con dichos átomos de carbono forman C3-7 cicloalquilo; o dos R5 en átomos de carbono separados por un átomo de carbono adicional junto con dichos átomos de carbono forman C4-7 cicloalquilo;

Z1 es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-;

R6 es C1-6alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (alquilo C1-4) o un sistema de anillo monocíclico de cinco a diez miembros o aromático policíclico fusionado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo está unido al átomo de nitrógeno a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R16 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

o dos R16 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dicho átomos de anillo un sistema insaturado de cinco a siete miembros condensado no aromático de anillo que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en el que el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R17, y en el que un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en el que cada R17 es independientemente halógeno o alquilo C1-6, o dos R17 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

o

R6 es un grupo A

en donde p es 1 o 2; q es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R18 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo; A1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4

heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez

o más de una vez por R19, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no

ser halógeno; cada R19 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

y R7 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo); en forma libre o en forma de sal para su uso como un medicamento. En un segundo aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I'

en donde

Q1 es -N(R1)-;

en donde R1 es hidrógeno; C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C26 halogenoalquinilo; un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R8, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre , en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9 , y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; o R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno ;

o

en donde R1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R11, y en el donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R10 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R13, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno, y en donde cada R13 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R13 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo

cada R11 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R11 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R14, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno, y en donde cada R14 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R14 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

o

Q1 es -O- y

R2 es alquilo C2-6; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre , en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9a, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; o R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillos puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10a, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno ;

cada R10a es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R10a en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R13a, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno, y en donde cada R13a es independientemente halógeno o C1-3 alquilo, o dos R13a en el mismo átomo del anillo son ambos oxo.

Q2 es =N- o =C(R1a)-;

X1 es -O-, -N(R15)-;

R15 es hidrógeno o C1-6 alquilo;

n es 1, 2 o 3;

Z1 es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-;

R6 es C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo) o un anillo de cinco a diez miembros monocíclico o aromático policíclico fusionado, el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo está unido al átomo de nitrógeno a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

o dos R16 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dicho átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R17, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R17 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R17 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

o

R6 es un grupo A

en donde p es 1 o 2; q es 0, 1, 2, 3 o 4;

5 cada R18 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo; A1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez

10 ser halógeno; cada R19 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

y R7 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo); 15 y con la condición de que se excluyen los compuestos N-(2-metoxIbencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metilbencil)acetamida; N-(2-etoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(3-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 20 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-fenilbutan-2-il)acetamida; N-ciclohexil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(4-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b)piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 25 N-ciclopentil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(4-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; y N-bencil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; en forma libre o en forma de sal. 30 En un tercer aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I

en donde

R1 es hidrógeno; C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R1 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de nitrógeno de la 1H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R8, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1H-pirazolo [3,4 b] piridina o a través de un grupo alquileno C1-4, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; o R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1H-pirazolo [3,4 b] piridina o a través de un grupo alquileno C1-4, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

o

R1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de nitrógeno de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R11, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1H-pirazolo [3,4 b] piridina o a través de un grupo alquileno C1-4, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R12, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R10 en átomos adyacentes del anillo forman junto con dicho anillo de átomos de un sistema insaturado de cinco a siete miembros condensado no aromático de anillo que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o dos R10 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R13, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R13 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R13 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R11 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalquilo; o dos R11 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R14, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R14 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R14 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenolacoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo);

X1 es -O-, -N(R15)-;

R15 es hidrógeno o C1-6 alquilo;

n es 1, 2 o 3;

Z1 es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-;

R6 es C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo) o un sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico o policíclico fusionado aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo está unido al átomo de nitrógeno a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

o dos R16 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R17, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R17 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R17 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo; o R6 es un grupo A

y R7 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo); en forma libre o en forma de sal para uso como un medicamento. En un cuarto aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I

en donde

R1 es hidrógeno; C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R1 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de nitrógeno de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R8, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C14 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9, y en donde un

sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; o R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

o

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C14 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R12, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R10 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R13, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R13 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R13 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R11 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R11 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R14, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R14 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R14 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenoalcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo);

X1 es -O-, -N(R15)-;

R15 es hidrógeno o C1-6 alquilo;

n es 1, 2 o 3;

Z1 es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-;

y R7 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo); en forma libre o en forma de sal y con la condición de que se excluyen los compuestos N-(2-metoxIbencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metilbencil)acetamida;

N-(2-etoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(3-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-fenilbutan-2-il)acetamida; N-ciclohexil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(4-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-ciclopentil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(4-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; y N-bencil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida en forma libre o en forma de sal. A menos que se indique lo contrario, las expresiones utilizadas en esta invención tienen el siguiente significado: "Alquilo" representa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, n- o iso

propilo, n-, iso-, sec-o tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo; C1-6 alquilo representa preferiblemente un C1-4 alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, con especial preferencia dada a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y tert-butilo. C2-6 alquilo representa preferiblemente un C2-4 alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, con particular preferencia dada a etilo, n-propilo, iso-propilo y tert-butilo.

Cada parte alquilo de "alcoxi", "halogenoalquilo" y así sucesivamente tendrá el mismo significado como se describe en la definición mencionada anteriormente de "alquilo", especialmente en cuanto a linealidad y el tamaño preferencial.

"C3-7 Cicloalquilo" representa una unidad estructural alicíclica saturada que tiene de tres a seis átomos de carbono.

Este término se refiere a grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Tal como se utiliza aquí, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente como se define aquí, por ejemplo metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, sec-butileno, isobutileno, y tert-butileno.

Un sustituyente siendo sustituido "una vez o más de una vez", por ejemplo como se define para R1, es sustituido

preferiblemente por uno a tres sustituyentes. Halógeno es generalmente flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo. Grupos halogenoalquilo tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 4 átomos de carbono y son, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo o 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutilo; preferiblemente -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CH3, - CF2CH3, o -CH2CF3.

En el contexto de la invención, la definición de R1, R2 y/o A1 como un "sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos" abarca un grupo hidrocarburo C6- aromático o un sistema de anillo de cinco a seis miembros aromático heterocíclico.

En el contexto de la invención, la definición de R6 como un "sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico

o fusionado policíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos" abarca un grupo C6- o C10 hidrocarburo aromático o un sistema de anillo de cinco a diez miembros aromático heterocíclico. "Policíclico" significa preferiblemente bicíclico.

El término "sistema de anillo aromático policíclico saturado" se refiere a un sustituyente aromático el cual consiste de múltiples, por ejemplo, dos anillos aromáticos que se fusionan juntos.

En el contexto de la invención, la definición de R1 y R2 como un "sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos" abarca

grupos hidrocarburo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico no aromáticos y sistemas de anillos heterocíclicos no aromáticos de los mismos tamaños.

En el contexto de la invención, la definición de dos R10, dos R11 o dos R16 como un "sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático" abarca grupos hidrocarburo y heterocíclicos de cinco a siete miembros no aromático que comprenden al menos un enlace doble, el cual es compartido con el sistema de anillo aromático al que fusionan.

Un grupo hidrocarburo C6 o C10 aromático es típicamente fenilo o naftilo, especialmente fenilo.

Preferiblemente, pero también dependiendo de la definición sustituyente, "sistemas de anillo de cinco a seis miembros heterocíclicos aromáticos" consisten de 5 a 6 átomos de anillo de los cuales 1-3 átomos de anillo son heteroátomos.

Ejemplos de sistemas de anillos heterocíclicos son: pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, furano, furazano (oxadiazol), tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina y triazina. Otros ejemplos de heterociclos son: oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, pirrol, furano, piridina, pirimidina, imidazol o pirazol.

Los compuestos de fórmula (I) o (I') pueden existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en forma de mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas. En particular, átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en los compuestos de fórmula (I) o (I') y sus sales. A menos que se especifique lo contrario, todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, están contenidos en la invención.

Tal como se utiliza aquí, el término " isómeros " se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la disposición y configuración de los átomos. También como se utiliza aquí, el término " un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de fórmula (I) o (I') e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la invención puede incluir enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. "Diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares el uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn- Ingold- Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica en cada carbono quiral puede estar especificada por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida pueden ser designados (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro o levorrotatoria) los cuales hacen rotar la luz polarizada plana a la longitud de onda de la línea D del sodio. L Los compuestos descritos aquí pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden por lo tanto dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se especifique lo contrario, la invención se entiende que incluye todos estos isómeros posibles, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Isómeros Ópticamente activos (R)- y (S)- se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser E o configuración Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis- o trans-.

Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similares) de los compuestos de fórmula (I) o (I') puede estar presente en forma racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la configuración (R)-, (S)- o (R, S). En ciertas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos 50% de exceso enantiomérico, al menos 60% de exceso enantiomérico, al menos el 70% de exceso enantiomérico, al menos el 80% de exceso enantiomérico, al menos 90% de exceso enantiomérico, al menos el 95% de exceso enantiomérico, o al menos 99% de exceso enantiomérico en la configuración (R)- o (S)-. Los sustituyentes en los átomos con enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en la forma cis- (Z) - o trans (E)-.

Por consiguiente, como se usa aquí un compuesto de fórmula (I) o (I') puede ser en la forma de uno de los isómeros posibles, rotámeros, tautómeros, atropoisómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros sustancialmente puros geométricos (cis o trans), diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos.

Cualquier mezcla resultante de isómeros puede ser separada con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros, diastereómeros, racematos geométricos ópticos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada.

Cualquier racemato resultante de productos finales o intermediarios puede ser resuelto en los antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con un

ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, una unidad estructural puede ser empleada entonces para resolver los compuestos de fórmula (I) o (I’) en sus antípodas ópticos, por ejemplo, por cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden ser resueltos por cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.

Dependiendo de la definición sustituyente, los compuestos de la presente invención pueden ocurrir en diversas formas tautoméricas. Todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I) o (I') están contenidos en la invención.

Compuestos de fórmula (I) o (I') pueden existir en forma libre o como una sal. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, lenguaje tal como "compuesto de fórmula (I) o (I')" debe entenderse como aquella que abarca los compuestos en cualquier forma, por ejemplo forma libre o sal de adición ácida o. También se incluyen sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos libres de fórmula (I) o (I'), tales como picratos o percloratos. Para uso terapéutico, se emplean solamente sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando sea aplicable en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por lo tanto son preferidos. Las sales son preferiblemente sales fisiológicamente aceptables, formadas por la adición de un ácido.

Tal como se utiliza aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la eficacia y las propiedades de los compuestos de esta invención y, los cuales típicamente no son biológicamente o de otra manera indeseables. Los compuestos de fórmula (I) o (I') pueden ser capaces de formar sales de ácido en virtud de la presencia de grupos adecuados, tales como grupos amino.

Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden ser formadas con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, camforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/fosfato de dihidrógeno, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Los ácidos inorgánicos de los cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos de los cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, metanosulfónico ácido, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares .

Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden ser sintetizadas a partir de un compuesto de origen por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden ser preparadas haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, siempre que sea posible. Listas de sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

La invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) o (I'), en donde (1) uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza, y/o (2) la relación isotópica de uno o más átomos es diferente de la relación de origen natural.

Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de fórmula (I) o (I') comprenden isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S.

Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) o (I'), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de fármacos y/o distribución de los tejidos sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios rápidos de detección.

La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, el incremento in vivo de la vida media o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto pueden preferirse en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato.

Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) y (I’) se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica o por procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes utilizando reactivos apropiados marcados isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización puede ser sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

Los compuestos de fórmula (I) o (I') que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores de enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristal adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I) o (I’) por procedimientos de formación de cocristal conocidos. Tales procedimientos incluyen molienda, calentamiento, cosublimación, cofusión, o poner en contacto compuestos de solución de fórmula (I) o (I’) con el formador de cocristal bajo condiciones de cristalización y aislar cocristales formados de este modo. Formadores de cocristal adecuados incluyen aquellos descritos en WO 2004/078163. Por lo tanto también se describen cocristales que comprenden un compuesto de fórmula (I) o (I').

Los Compuestos de fórmula (I) o (I') se obtienen ya sea en la forma libre, como una sal del mismo, o como derivados de profármaco de los mismos.

También se describen profármacos de los compuestos de fórmula (I) o (I') que convierte in vivo a los compuestos de fórmula (I) o (I'). Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un sujeto. La conveniencia y técnicas implicadas en la preparación y uso de profármacos son bien conocidas por los expertos en la técnica. Los profármacos pueden ser divididos conceptualmente en dos categorías no exclusivas, profármacos bioprecursores y profármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Generalmente, profármacos bioprecursores son compuestos, los cuales son inactivos o que tienen una baja actividad en comparación con el compuesto fármaco activo correspondiente, que contiene uno o más grupos protectores y se convierten en una forma activa por el metabolismo o solvólisis. Tanto la forma de fármaco activo y cualesquiera productos metabólicos liberados deberían tener aceptablemente baja toxicidad.

Los profármacos portadores son compuestos fármacos que contienen una unidad estructural de transporte, por ejemplo, que mejoran la ingestión y/o administración localizada en un sitio de acción. Deseablemente para tal profármaco transportador, la unión entre la unidad estructural de fármaco y la unidad estructural de transporte es un enlace covalente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto fármaco, y cualquier unidad de transporte liberada es aceptablemente no tóxica. Para profármacos donde la unidad estructural de transporte pretende potenciar la ingesta, típicamente la liberación de la unidad estructural de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una unidad estructural que provea una liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras unidades estructurales, tales como ciclodextrinas. Los profármacos portadores pueden ser usados, por ejemplo, para mejorar uno o más de las siguientes propiedades: lipofilicidad incrementada, duración incrementada de los efectos farmacológicos, especificidad incrementada al sitio, toxicidad y reacciones adversas disminuidas, y/o mejora en la formulación de fármacos (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de propiedades organolépticas o físico químicas indeseables). Por ejemplo, la lipofilicidad puede ser incrementada por la esterificación de grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos (por ejemplo, un ácido carboxílico que tiene al menos un resto lipófilo).

Profármacos de ejemplo son, por ejemplo, derivados O-acilo de alcoholes. Se prefieren derivados éster farmacéuticamente aceptables convertibles por solvólisis bajo condiciones fisiológicas en el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono- o disustituidos, tales como los ésteres de alquilo inferior w-(amino, mono-o di-alquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior), los ésteres de alquilo inferior a-(alcanoiloxi inferior, alcoxi carbonilo inferior o di-alquilaminocarbonilo inferior), tales como el éster de pivaloiloximetilo y similares utilizados convencionalmente en la técnica. Además las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo los cuales son escindidos por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Además, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tales como imidazol, imida, indol y similares, han sido enmascarados con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi han sido enmascarados con ésteres y éteres. La EP 039,051 (Sloan y Little) divulgan profármacos de ácido hidroxámico con base de Mannich, su preparación y uso.

Además, los compuestos de fórmula (I) o (I'), incluyendo sus sales, también pueden ser obtenidos en la forma de sus hidratos, o incluir otros solventes usados para su cristalización.

Los sustituyentes preferidos, rangos preferidos de valores numéricos o rangos preferidos de los radicales presentes en los compuestos de la fórmula I', I, I'-a, I-a, I'-1, I-1, I'-2, I-2, l’-3, I-3, I'-4 y I-4 y los compuestos intermediarios correspondientes se definen a continuación. La definición de los sustituyentes se aplica a los productos finales, así como a los intermediarios correspondientes. Las definiciones de los sustituyentes pueden ser combinados a voluntad, por ejemplo, sustituyentes preferidos R1 y sustituyentes R2 preferidos.

En realizaciones especialmente preferidas, la invención se relaciona con uno o más de uno de los compuestos de la fórmula I' mencionado en los Ejemplos aquí más adelante, en forma libre o en forma de sal.

En una clase de compuestos de la invención, Q1 es -N(R1)- y Q2 es =N-.

En una clase de compuestos de la invención, Q1 es -N(R1)- y Q2 =C(R1a)-.

En una clase de compuestos de la invención, Q1 es -O- y Q2 es =N-.

En una clase de compuestos de la invención, R1 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo o C2-6 halogenoalquinilo. En una clase de compuestos de la invención, R1 es C1-6 alquilo, especialmente metilo, etilo o n-propilo. En una clase de compuestos de la invención, R1 es metilo. En una clase de compuestos de la invención, R1 es hidrógeno.

En una clase de compuestos de la invención, R1a es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo. En una clase de compuestos de la invención, R1a es C1-6 alquilo, especialmente metilo. En una clase de compuestos de la invención, R1a es hidrógeno

En una clase de compuestos de la invención , R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno . En una clase de compuestos de la invención, R2 es C2-6 alquilo. En una clase de compuestos de la invención, R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo no puede contener más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno . En una clase de compuestos de la invención, R2 es ciclopropilo siendo unido directamente.

En una clase de compuestos de la invención, R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 de oxígeno átomos y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillos pueden estar unidos directamente o a través de un grupo alquileno C1-4, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno. En una clase de compuestos de la invención, R2 es fenilo siendo unido directamente y en donde dicho fenilo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10.

En una clase de compuestos de la invención, R3 se selecciona de halógeno, hidroxilo, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenoalcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3 -7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo). En dicha clase, R3 se selecciona especialmente de C1-6 alquilo y C1-6 halogenoalquilo, por ejemplo metilo o trifluorometilo. En dicha clase, R3 es especialmente trifluorometilo.

En una clase de compuestos de la invención, R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo y C1-6 halogenoalquilo. En dicha clase, R4 es especialmente hidrógeno.

En una clase de compuestos de la invención, X1 es -O-.

En una clase de compuestos de la invención, X1 es -N(R15)-.

En una clase de compuestos de la invención, n es 1. En una clase de compuestos de la invención, n es 2. En una clase de compuestos de la invención, n es 3.

En una clase de compuestos de la invención, cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo y C1-6 halogenoalquilo. En dicha clase, cada R5 es especialmente hidrógeno. En una clase, un R5 es metilo y el otro R5 es hidrógeno.

En una clase de compuestos de la invención, Z1 es -C(O)-.

En una clase de compuestos de la invención, Z1 es -S(O)-.

En una clase de compuestos de la invención, Z1 es -S(O)2-.

En una clase de compuestos de la invención, R6 es un sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico o fusionado policíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo está unido al átomo de nitrógeno a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno. En dicha clase, cada R16 es, independientemente especialmente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C14 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi. En dicha clase, cada R16 es, independientemente, además especialmente halógeno, C1-6 alquilo C1-6 alcoxi o C1-6 halogenoalquilo.

En una clase de compuestos de la invención, R6 es C1-6 alquilo, C1-6halogen alquilo, C2-6 alquenilo, C26halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 ciclo alquilo (C1-4 alquilo). En una clase de compuestos de la invención, R6 es C1-6 alquilo. En una clase de compuestos de la invención, R6 es C3-7 cicloalquilo.

En una clase de compuestos de la invención, R6 es un grupo A. En dicha clase, especialmente p es 1; q es 0; A1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R19, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y cada R19 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi o C1-6 halogenoalquilo.

En una clase de compuestos de la invención, R7 es hidrógeno.

Una clase de compuestos de la invención son compuestos de fórmula I’-1

en donde

Q1 es -N(R1)- u -O-;

Q2 es =N- o =C(R1a)-;

especialmente Q1 es -N(R1)- y Q2 es = N-, o Q1 es -N(R1)- y Q2 es = C(R1a)-, o Q1 es -O- y Q2 es = N-; R1 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo o C2-6 halogenoalquinilo;

especialmente R1 es hidrógeno o C1-6 alquilo; además especialmente metilo; además especialmente hidrógeno;

R1a es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo o C2-6 halogenoalquinilo; especialmente R1 es hidrógeno o C1-6 alquilo; además especialmente metilo; además especialmente hidrógeno;

R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre,

en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

R3 se selecciona de C1-6 alquilo y C1-6 halogenoalquilo; especialmente R3 es metilo o trifluorometilo; n es 1; y

R6 es un sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico o aromático policíclico fusionado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo está unido al átomo de nitrógeno a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R16 es independientemente especialmente halógeno, C1-6 alquilo, especialmente C1-4 alquilo, C1-6 alcoxi o C1-6 halogenoalquilo.

Una clase de compuestos de la invención, son compuestos de fórmula I’-2,

en donde

Q1 es -N(R1)- u -O-;

Q2 es =N- o =C(R1a)-;

especialmente Q1 es -N(R1)- y Q2 es =N-; o Q1 es -N(R1)- y Q2 es =C(R1a)-; o Q1 es -0- y Q2 es =N-;

R1 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo o C2-6 halogenoalquinilo; especialmente R1 es hidrógeno o C1-6 alquilo; además especialmente metilo; además especialmente hidrógeno;

R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

R3 se selecciona de C1-6 alquilo y C1-6 halogenoalquilo; especialmente R3 es metilo o trifluorometilo; n es 1;

R6a es un sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico o aromático policíclico fusionado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R16 es independientemente especialmente halógeno, C1-6 alquilo, especialmente C1-4 alquilo, C1-6 alcoxi o C1-6 halogenoalquilo; y

R6b es C1-3 alquilo, especialmente R6b es metilo.

Una clase de compuestos de la invención, son compuestos de fórmula I’-3,

en donde

Q1 es -N(R1)- u -O-;

Q2 es =N- o =C(R1a)-;

especialmente Q1 es -N(R1)- y Q2 es =N-; o Q1 es -N(R1)- y Q2 es =C(R1a)-; o Q1 es -0- y Q2 es =N-; R1 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo o C2-6 halogenoalquinilo;

especialmente R1 es hidrógeno o C1-6 alquilo; además especialmente metilo; además especialmente hidrógeno; R1a es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo o C2-6 halogenoalquinilo; especialmente R1 es hidrógeno o C1-6 alquilo; además especialmente metilo; además especialmente hidrógeno;

R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

A1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez

o más de una vez por R19, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno, y cada R19 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi o C1-6 halogenoalquilo.

Una clase de compuestos de la invención, son compuestos de fórmula I’-4,

en donde Q1 es -N(R1)- u -O-; Q2 es =N- o =C(R1a)-; especialmente Q1 es -N(R1)- y Q2 es =N-; o Q1 es -N(R1)- y Q2 es =C(R1a)-; o Q1 es -0- y Q2 es =N-; R1 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo o C2-6

halogenoalquinilo; especialmente R1 es hidrógeno o C1-6 alquilo; además especialmente metilo; además especialmente hidrógeno;

Una clase de compuestos de la invención, son compuestos de fórmula I-1,

en donde

R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillos puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

R6 es un sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico o aromático policíclico fusionado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo está unido al átomo de nitrógeno a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R16 es independientemente especialmente halógeno, C1-6 alquilo o C1-6 halogenoalquilo.

Una clase de compuestos de la invención, son compuestos de fórmula I-2,

en donde

R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

R6a es un sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico o aromático policíclico fusionado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R16 es independientemente especialmente halógeno, C1-6 alquilo o C1-6 halogenoalquilo, y R6b es C1-3 alquilo, es especialmente metilo.

Una clase de compuestos de la invención, son compuestos de fórmula 1-3,

en donde

A1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más

de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez

o más de una vez por R19, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno, y cada R19 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo o C1-6 halogenoalquilo.

Una clase de compuestos de la invención, son compuestos de fórmula I-4,

en donde

R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1 H-pirazolo [3,4b]piridina o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

o más de una vez por R19, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno, y cada R19 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo o C1-6 halogenoalquilo. En una realización, la invención provee un compuesto seleccionado de 2-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-fenilpropil)acetamida; N-(1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2-etoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(2-clorobencil)-2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-fenilbutan-2-il)acetamida;

2-(3-(3-metoxifenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(4-metoxifenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida;

2-(1-metil-3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(3-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-m-toluil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-(piridin-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-o-toluil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(5-metilfuran-2-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-2-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-3-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-4-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-metilbencil)acetamida; N-(3-metoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-(piridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(1-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6

iloxi)acetamida; 2-(3-tert-butil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(2,5-dimetiltiazol-4-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(4-metoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(3-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(2-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(3-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(4-ciclopropil-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-p-toluil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(2-metoxifenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-ciclohexil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-ciclopentil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-ciclopropil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-ciclobutil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-propilacetamida;

2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida; 2-(3-(3-clorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(3-bromofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-(3-(3-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ilamino)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-4-il)etil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-3-il)etil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-2-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(3-metilbencil)acetamida; N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-isopentil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)propanamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-il)-1,4-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(pirazin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(5-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(tiazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(6-metoxipirazin-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida;

2-(1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(4-metiltiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(4-metoxipirimidin-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(tiazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(2-metoxitiazol-4-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(5-metiltiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(3,5-dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin

5-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-p-toluilpropan-2-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4

il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4

il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(2-metoxifenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-tert-butil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida;

2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4

il)etil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(2-metilfuran-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-o-toluil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(3,5-dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-(4-metoxipiridin-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1

il)acetamida;

2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-isobutilacetamida; N-ciclopentil-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(5-neopentilisoxazol-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-fenetilacetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(3-fenilpropil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-N-metilacetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-metilacetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-ciclopropiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida; N-(1-ciclopentiletil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1-metil-1H-indol-5-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,5-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida;

2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-(4-metoxifenil)propan-2-il)acetamida;

2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7

il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-metilbencil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-metoxibencil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-isopropoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)propanamida; 2-(3-ciclopropil-1,4,5-trimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4,5-trimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,5-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metil-6,7-dihidro-5H

ciclopenta[b]piridin-5-il)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metil-6,7-dihidro-5H

ciclopenta[b]piridin-5-il)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)acetamida; N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)acetamida; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(ciclohexilmetil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-2-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(3-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(2-metoxifenil)etil)acetamida; N-((6-cloropiridin-3-il)metil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida;

N-(3-cloro-4-metoxibencil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(1H-indol-5-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((3-metilpiridin-2-il)metil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etil)acetamida;

5 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metilpiridin-2-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metiltiazol-2-il)etil)acetamida; N-(1-(benzo[d]tiazol-2-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)acetamida;

10 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-fenilbutan-2-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2,4-dimetoxibencil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-m-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((1,5-dimetil-1H-indazol-4-il)metil)acetamida;

15 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-etoxibencil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((1-metil-1H-indazol-7-il)metil)acetamida; N-((1H-indazol-4-il)metil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida;

20 N-(1-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanamida; y 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(-1-(4-metoxifenil)etil) propanamida. En un aspecto adicional, la invención también provee un proceso para la producción de compuestos de la fórmula

25 I'a. Los compuestos de la fórmula I' se pueden obtener de acuerdo con el proceso siguiente tal como se describe en el esquema 1:

Las etapas pasos del proceso se describen con más detalle a continuación:

Etapa 1: Un compuesto de fórmula V'a, en la cual Q1, Q2, R1, R1a, R2, R3 y R4 son como se definen bajo la fórmula I', se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de fórmula VII'a con un compuesto de fórmula VIII'a, en la cual 5 R3 y R4 son como se define bajo la fórmula I', en la presencia de un ácido, por ejemplo, ácido acético, opcionalmente en la presencia de un solvente adecuado.

Etapa 2: Un éster de fórmula IV'a, en la cual Q1, Q2, R1, R1a, R2, R3, R4, R5 y n son como se define bajo la fórmula I', y Ra es C1-6 alquilo, por ejemplo, etilo, se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de fórmula V'a con un halogenuro de fórmula VI’a, en la cual R5 y n son como se define bajo la fórmula I' y Ra es como se define bajo la

10 fórmula IV'a, con una base, por ejemplo, NaH, en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida.

Etapa 3: Un ácido de fórmula II'a, en la cual Q1, Q2, R1, R1a, R2, R3, R4, R5 y n son como se define bajo la fórmula I', se produce a partir del éster de fórmula IV'a por adición de una base , por ejemplo, LiOH, y agua, opcionalmente en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano.

15 Etapa 4: Un compuesto de fórmula I'a, en la cual Q1, Q2, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n son como se define bajo la fórmula I', se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de fórmula II'a con una amina de fórmula III'a, en la cual R6 y R7 son como se define bajo la fórmula I', en la presencia de diciclohexilcarbodiimida, trihidrato de 1hidroxibenzotriazol y dimetilformamida.

En un aspecto adicional, la invención también provee un proceso para la producción de compuestos de la fórmula I'a

en la cual Q1, Q2, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n son como se define bajo la fórmula I', la cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II'a

en la cual Q1, Q2, R1, R1a, R2, R3, R4, R5 y n son como se define bajo la fórmula I’, con un compuesto de la fórmula III’a

en la cual R6 y R7 son como se define bajo la fórmula I', en la presencia de diciclohexilcarbodiimida, trihidrato de 1hidroxibenzotriazol y dimetilformamida.

10 Los materiales de partida de las fórmulas II'a y III'a pueden ser conocidos o pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos convencionales partiendo de compuestos conocidos, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.

En un aspecto adicional, la invención también provee un proceso para la producción de compuestos de fórmula II"a

En la cual R1, R2, R3, R4, R5 y n son como se define bajo la fórmula I’. El proceso se describe en el esquema 2.

Las etapas del proceso se describen con más detalle a continuación:

Etapa 2.1: Un compuesto de fórmula XI"a, en la cual R2, R3 y R4 son como se define bajo la fórmula I', se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IX"a en la cual R3 y R4 son como se define bajo la fórmula I' 5 con un compuesto de fórmula X"a, en la cual R2 es como se define bajo la fórmula I' en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo tolueno.

Etapa 2.2: Un compuesto de fórmula XII"a, en la cual R2, R3 y R4 son como se define bajo la fórmula I', se puede obtener calentando el compuesto de fórmula XI"a en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, dietilenglicol.

10 Etapa 2.3: Un compuesto de fórmula XIV"a, en la cual R1, R2, R3 y R4 son como se define bajo la fórmula I', se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII"a con un compuesto de fórmula XIII"a en la cual R1 es como se define bajo la fórmula I' y Hal es un halógeno en la presencia de una base adecuada y en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida.

Etapa 2.4: Un compuesto de fórmula XV"a, en la cual R1, R2, R3, y R4 son como se define en la fórmula I', se puede 15 obtener calentando el compuesto de fórmula XIV" en la presencia de un solvente adecuado, TMSI y DMAP.

Etapa 2.5: Un compuesto de fórmula II"a, en la cual R1, R2, R3, R4, R5 y n son como se define bajo la fórmula I', se pueden obtener haciendo reaccionar el compuesto XV"a con un compuesto de fórmula XVI"a en donde R5 y n son como se define bajo la fórmula I' y Hal es un halógeno en la presencia de una base adecuada y un solvente adecuado, seguido por tratamiento con agua.

20 En un aspecto adicional, la invención también provee un proceso para la producción de compuestos de la fórmula Ia. Los compuestos de la fórmula Ia se pueden obtener de acuerdo con el proceso siguiente como se describe en el esquema 3:

Las etapas del proceso se describen con más detalle a continuación:

Etapa 3.1: Un compuesto de fórmula VIIa, en la cual R1 y R2 son como se define bajo la fórmula I, se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IXa, en la cual R2 es como se define bajo la fórmula I, con una 5 hidrazina de fórmula Xa, en la cual R1 se define bajo la fórmula I, en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, metanol.

Etapa 3.2: Un compuesto de fórmula Va, en la cual R1, R2, R3 y R4 son como se define bajo la fórmula I, se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de fórmula VIIa con un compuesto de fórmula VIIIa, en la cual R3 y R4 son como se define bajo la fórmula I, en la presencia de un ácido, por ejemplo, ácido acético, opcionalmente en la

10 presencia de un solvente adecuado.

Etapa 3.3: Un éster de fórmula IVa, en la cual R1, R2, R3, R4, R5 y n son como se define bajo la fórmula I, y Ra es C16 alquilo, por ejemplo etilo, se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de fórmula Va con un halogenuro de fórmula VIa, en la cual R5 y n son como se define bajo la fórmula I y Ra es como se define bajo la fórmula IVa, con una base, por ejemplo, NaH, en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida.

15 Etapa 3.4: Un ácido de fórmula IIa, en la cual R1, R2, R3, R4, R5 y n son como se define bajo la fórmula I, se produce a partir del éster de la fórmula IVa mediante la adición de una base, por ejemplo, LiOH, y agua, opcionalmente en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano.

Etapa 3.5: Un compuesto de fórmula Ia, en la cual R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n son como se define bajo la fórmula I, se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IIa con una amina de fórmula IIIa, en la cual R6 y R7

20 son como se define bajo la fórmula I, en la presencia de diciclohexilcarbodiimida, trihidrato de 1-hidroxibenzotriazol y dimetilformamida.

Compuestos adicionales de fórmula I' o I se pueden obtener de compuestos de fórmula I'a o Ia preparada como se describe de acuerdo con los esquemas 1 o 3 - por reducción, oxidación y/o otra funcionalización de compuestos resultantes y/o por escisión de cualquier grupo (s) protector opcionalmente presente, y de la recuperación del compuesto así obtenible de la fórmula I o I'.

5 Las reacciones se pueden efectuar de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.

La manipulación de las mezclas de reacción y la purificación de los compuestos así obtenibles se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.

Sales de adición ácida se pueden producir a partir de las bases libres de manera conocida, y viceversa.

10 Los compuestos de fórmula (I) o (I') también se pueden preparar por procesos convencionales adicionales, por ejemplo como se describe en los Ejemplos, cuyos procesos son aspectos adicionales de la invención.

Los materiales de partida, por ejemplo, de las fórmulas IIIa, IVa, VIIIa, IXa y Xa, son conocidos o pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos convencionales a partir de compuestos conocidos, por ejemplo como se describe en los Ejemplos. En algunos casos, un intermediario de los esquemas 1, 2 o 3 puede ser conocido. En tal

15 situación, dicho intermediario podría ser utilizado como un punto de partida alternativo para el proceso de acuerdo con los esquemas 1, 2 o 3.

En un aspecto adicional, la invención también provee un proceso para la producción de compuestos de la fórmula Ia

en la cual R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n son como se define bajo la fórmula I, la cual comprende la reacción de un 20 compuesto de la fórmula IIa

en la cual R1, R2, R3, R4, R5 y n son como se define bajo la fórmula I, con un compuesto de la fórmula IIIa

en la cual R6 y R7 son como se define bajo la fórmula I, en la presencia de diciclohexilcarbodiimida, trihidrato de 125 hidroxibenzotriazol y dimetilformamida.

En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o

(I') y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede ser formulada para

determinadas rutas de administración tales como la administración oral, la administración parenteral, y la

administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de fórmula (I) o (I') pueden hacerse en una 30 forma sólida incluyendo cápsulas, tabletas, píldoras, gránulos, polvos o supositorios, o en una forma líquida,

incluyendo soluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas pueden ser sometidas a

operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes convencionales

inertes, agentes lubricantes, o agentes reguladores, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes y reguladores etc.

Típicamente, las composiciones farmacéuticas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con

a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;

b) lubricantes, por ejemplo sílica, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilen glicol; para tabletas también

c) aglomerantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona, si se desea

d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o

e) absorbentes, colorantes, sabores y endulzantes.

Las tabletas pueden ser bien recubiertas con una película o con un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.

Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o (I’) en la forma de tabletas, comprimidos, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones previstas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo consistente de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y saborizables. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la manufactura de las tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de aglomeración, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas son no recubiertas o recubiertas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proveer una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardamiento del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden ser esterilizadas y/o contienen adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de la disolución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos de mezcla, granulación y recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1-75%, o contienen aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.

Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o (I’) con un vehículo. Los vehículos incluyen solventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del anfitrión. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un reservorio que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera controladora de la rata para administrar el compuesto de la piel del anfitrión a una rata controlada y predeterminada durante un período prolongado de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.

Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones asperjables, por ejemplo, para administración mediante un aerosol o similares. Tales sistemas de administración tópica en particular serán apropiados para aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo, para uso profiláctico en cremas, lociones, aspersiones para el sol y similares. Son particularmente adecuados así para uso en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en la técnica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, reguladores y conservantes.

Tal como se utiliza aquí una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o para una aplicación intranasal. Se suministran convenientemente en la forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo una

mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo, con fosfolípidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverizador de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, aspersiones, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.

La invención provee además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden los compuestos de fórmula (I) o (I') como ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de fórmula (I) o (I’) pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o de bajo contenido de humedad y condiciones de baja humedad o baja humectación. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se empacan preferiblemente usando materiales de los que se sabe evitan la exposición al agua de tal manera que puedan ser incluidos en kits de formulaciones adecuados. Ejemplos de empaques adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas selladas herméticamente, plásticos, contenedores de dosis unitarias (por ejemplo, viales), paquetes de blíster, y paquetes de bandas.

La invención provee adicionalmente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la rata a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Tales agentes, que se denominan aquí como "estabilizadores", incluyen pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, reguladores de pH o reguladores de salinidad, etc.

Tal como se utiliza aquí, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes para el retardo de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, aglomerantes, excipientes, agentes para desintegración, lubricantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, colorantes, tales como materiales y combinaciones de los mismos, tal como es conocido para una persona de experiencia normal en la técnica (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company,1990, pp. 1289- 1329, incorporada aquí como referencia). Excepto el caso en que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.

Los compuestos de fórmula (I) o (I ') en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, propiedades moduladoras del receptor de orexina, por ejemplo como se indica en in-vitro y las pruebas in vivo como se provee en las siguientes secciones y son por lo tanto indicados para terapia.

Los compuestos preferidos de la invención muestran una inhibición de acumulación de calcio en las células recombinantes que expresan al menos uno de hOx1R o hOx2R a 10 !M del compuesto de prueba de al menos 10%. En una realización de la invención, se excluyen los compuestos de la invención, descritos en la Tabla 6 que muestren una inhibición de la acumulación de calcio en las células recombinantes que expresan al menos uno de hOx1R o hOx2R a 10 !M del compuesto de prueba de menos que 10%.

Compuestos preferidos adicionales de la invención muestran un valor de Ki para dicha acumulación de calcio en las células recombinantes que expresan al menos uno de hOx1R o hOx2R de al menos 1 !M.

Compuestos preferidos adicionales de la invención muestran un valor de Ki para dicha acumulación de calcio en las células recombinantes que expresan al menos uno de hOx1R o hOx2R de al menos 500 !M.

Compuestos preferidos adicionales de la invención muestran un valor de Ki para dicha acumulación de calcio en las células recombinantes que expresan al menos uno de hOx1R o hOx2R de al menos 100 !M.

Compuestos preferidos adicionales de la invención muestran un valor de Ki para dicha acumulación de calcio en las células recombinantes que expresan al menos uno de hOx1R o hOx2R de al menos 50 !M.

Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de una indicación seleccionada de:

i) trastornos del sueño;

ii) trastornos alimentarios;

iii) trastornos relacionados con sustancias;

iv) enfermedad de Alzheimer;

v) trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, tales como, depresión, ansiedad, adicciones, trastorno obsesivo compulsivo; neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis de ansiedad, trastorno distímico,

trastorno del ánimo, disfunción sexual, disfunción psicosexual; trastorno sexual; esquizofrenia, depresión maníaca, delirios, demencia, retraso mental severo y disquinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette, la enfermedad de Parkinson; apoplejía isquémica o hemorrágica, migraña y trastornos neurodegenerativos que incluyen entidades nosológicas tales como complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia; epilepsia por degeneración pálido-ponto-nigral, trastornos de ataques;

vi) enfermedades cardiovasculares; diabetes; asma; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; tumor/adenoma de la hipófisis; enfermedades hipotalámicas; síndrome de Froehlich; enfermedades de la hipófisis, hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia; hiposmia); amenorrea funcional o psicogénica; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámicaadrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de deficiencia de la hormona del crecimiento; deficiencia de crecimiento idiopático; enanismo; gigantismo; acromegalia; enfermedades cardíacas y pulmonares, insuficiencia cardiaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; hemorragia subaracnoidea; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; insuficiencia renal crónica; enfermedad renal; tolerancia alterada a la glucosa; vómitos y náuseas; enfermedad inflamatoria del intestino; disquinesia gástrica; úlceras gástricas; incontinencia de vejiga urinaria por ejemplo incontinencia de urgencia; hiperalgesia; dolor; sensibilidad aumentada o exagerada al dolor tal como hiperalgesia; causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor vago; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome de dolor regional complejo I y II; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con infecciones; por ejemplo VIH; dolor post-quimioterapia; dolor post-apoplejía; dolor post-operatorio; neuralgia; condiciones asociadas con dolor visceral tales como síndrome del intestino irritable; migraña y angina;

Los compuestos de la invención pueden ser especialmente útiles en el tratamiento de una indicación seleccionada de: trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos relacionados con sustancias y la enfermedad de Alzheimer.

Los "Trastornos de la alimentación" pueden ser definidos por comprender la disfunción metabólica, el control del apetito desregulado; obesidades compulsivas; emeto-bulimia o anorexia nerviosa. Esta ingesta de alimentos modificada patológicamente puede ser el resultado de trastornos del apetito (atracción o aversión por la comida); balance energético alterado (ingesta vs consumo); percepción alterada de la calidad de los alimentos (alto contenido en grasas o hidratos de carbono, de alta palatabilidad); disponibilidad de alimentos desequilibrada (dieta sin restricción o privación) o equilibrio de agua alterado.

"Los trastornos del sueño" incluyen insomnio, la narcolepsia y otros trastornos de somnolencia excesiva, distonías relacionada con el sueño, síndrome de piernas inquietas, apneas del sueño, síndrome de desfase horario, el síndrome del trabajo por turnos, síndrome de fase de sueño retrasado o adelantado. Insomnios se definen por comprender los trastornos del sueño asociados con el envejecimiento, tratamiento intermitente de insomnio crónico, insomnio transiente situacional (nuevo ambiente, ruido) o el insomnio de corto plazo debido a la tensión, el dolor, el dolor o la enfermedad.

"Trastornos relacionados con sustancias" incluyen abuso de sustancias, dependencia de sustancias y trastornos de abstinencia de sustancias, por ejemplo, retiro de la nicotina o el retiro de narcóticos.

Por lo tanto, como una realización adicional, la invención provee un compuesto de fórmula (I) o (I') en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso como un medicamento.

Como una realización adicional, la invención provee un compuesto de fórmula (I) o (I') en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso en terapia.

En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por los receptores de orexina.

En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto que se caracteriza por una actividad anormal de los receptores de orexina.

En una realización adicional, la terapia se selecciona de una enfermedad la cual es mejorada por la modulación, preferiblemente antagonismo, de los receptores de orexina. En otra realización, la enfermedad es seleccionada de la lista antes mencionada, convenientemente trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos relacionados con sustancias o la enfermedad de Alzheimer.

También se describe un método de tratamiento de una enfermedad la cual se mejora por la modulación, preferiblemente antagonismo, de los receptores de orexina que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o (I') en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente

aceptable. En una realización adicional, la enfermedad es seleccionada de la lista antes mencionada, convenientemente trastornos del sueño, trastornos de la alimentación o enfermedad de Alzheimer.

También se describe un método de inhibición de la actividad del receptor de orexina en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o (I').

En otra realización, la invención se refiere a una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la invención y uno o más agentes terapéuticamente activos.

El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto de la invención que disparará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, reducción o inhibición de una enzima o una actividad de la proteína, o mejorará los síntomas, aliviará las condiciones, hará disminuir o retardar la progresión de la enfermedad, o evitará una enfermedad. En una realización no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para (1) al menos parcialmente, aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una condición, o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por los receptores de orexina, o (ii) asociado con la actividad del receptor de orexina, o (iii) caracterizado por la actividad anormal de los receptores de orexina, o (2) la reducción

o la inhibición de la actividad de los receptores de orexina, o (3) la reducción o la inhibición de la expresión de receptores de orexina. En otra realización no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es efectiva para al menos parcialmente la reducción o la inhibición de la actividad de los receptores de orexina, o al menos parcialmente la reducción o la inhibición de la expresión de receptores de orexina.

Tal como se utiliza aquí, el término "sujeto" se refiere a un animal. Preferiblemente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere a, por ejemplo, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En una realización preferida, el sujeto es un humano.

Tal como se utiliza aquí, el término "inhibición" o "inhibir" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma o enfermedad dados, o un descenso significativo en la actividad de línea base de una actividad o proceso biológico.

Tal como se utiliza aquí, el término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (esto es, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refieren a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico, incluyendo aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En aún otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, bien sea físicamente (por ejemplo estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo estabilización de un parámetro físico) o ambos. En aún otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la prevención o retardo de la aparición o desarrollo o progresión de la enfermedad o trastorno.

La composición o combinación farmacéutica de la invención pueden estar en unidad de dosificación de aproximadamente 1-1000 mg de ingrediente activo para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1 -150 mg o aproximadamente 0.5100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, la composición farmacéutica, o las combinaciones de los mismos, es dependiente de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y el estado individual, el trastorno o la enfermedad o la gravedad de la misma que está siendo tratada. Un médico, un internista o un veterinario de habilidad ordinaria pueden determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para evitar, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.

Las propiedades de dosificación antes citadas son demostrables en pruebas in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos, tejidos y preparaciones aisladas de los mismos. Los compuestos de la invención pueden ser aplicados in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, preferiblemente soluciones acuosas, e in vivo bien sea por vía entérica, parenteral, ventajosamente por vía intravenosa, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre concentraciones de aproximadamente 10-3 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede variar dependiendo de la ruta de administración, entre aproximadamente 0.1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.

La actividad de un compuesto de acuerdo con la invención puede ser establecida in vitro y en métodos in vivo descritos aquí.

El compuesto de la invención puede ser administrado bien sea simultáneamente con, o antes o después de, al menos otro agente terapéutico. El compuesto de la invención puede ser administrado por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan. Abreviaturas: AcOH ácido acético BINAP 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil D día(s) DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano

DCM: diclorometano

DIC: diciclohexilcarbodiimida

DIPEA: N,N-Diisopropiletilamina (base de Hünig)

DMF: dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

EDC: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

ESIMS: espectrometría de masas por ionización por electroaspersión

EtOAc: acetato de etilo

Et2O: dietil éter

H: hora(s)

HATU: O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio hexafluorofosfato

Hex: hexano

HOBt: trihidrato de 1-Hidroxibenzotriazol

HPLC: cromatografía líquida de alta presión

LCMS: espectrometría de masas cromatografía líquida

Min: minuto(s)

NMR: espectrometría de resonancia magnética nuclear

quant.: cuantitativo

Rt: tiempo de retención

Rt: temperatura ambiente

SCF: cromatografía de fluidos supercríticos

THF: tetrahidrofurano

TFA: ácido trifluoroacético

UPLC: Cromatografía Líquida de Ultra rendimiento

Condiciones de HPLC: (% = porcentaje en volumen) Método A: (RtA = tiempo de retención A)

Agilent serie 1100 &1200; Columna - Zorbax XDB -C18 5 !, 150 x 4.6 mm; gradiente: A- TFA al 0.01% en agua/acetonitrilo B :metanol (1:1); 0-1 minutos 70A-30B; 1-6 minutos 30A-100B; 6-10 minutos 0A-30B; 10-12 minutos 70A-30B; temperatura de columna 40°C.

Método B: (RtB = tiempo de retención B) Agilent serie 1100 &1200; Columna - Zorbax XDB -C18 5 !, 150 x 4.6 mm; gradiente: A- TFA al 0.01% en agua/

acetonitrilo B:metanol (1:1); 0-1 minutos 95A-05B;1-6 minutos 95A-100B; 6-10 minutos 0A-05B;10-12 minutos 95A05B; flujo 1.0 ml/minutos; temperatura de columna 40°C. Método C: (RtC = tiempo de retención C) Agilent serie 1100 &1200; Columna - Zorbax XDB -C18 5 !, 150 x 4.6 mm; gradiente: A- 5 mM Acetato de amonio en

agua/acetonitrilo B; 0-1 minutos 70A-30B;1-6 minutos 30A-100B; 6-10 minutos 0A-30B;10-12 minutos 70A-30B; flujo 1.0ml/minutos; temperatura de columna 40°C.

Método D: (RtD = tiempo de retención D) Agilent serie 1100 &1200; Columna - Zorbax XDB -C18 5 !, 150 x 4.6 mm; gradiente: A- 5 mM Acetato de amonio en agua/acetonitrilo B; 0-1 minuto 95A-05B;1-6 minutos 95A-100B; 6-10 minutos 0A-05B;10-12 minutos 95A-05B; flujo 1.0ml/minutos; temperatura de columna 40°C.

Método E: (RtE = tiempo de retención E)

Agilent serie 1100; Columna - Chiralpak AD-H 5 !, 250 x 4.6 mm; isocrático: A- n-Heptano B-Etanol, 80:20; Flujo 0.8ml/minutos; temperatura de columna 40°C. Condiciones LCMS/UPLC-MS: Método A: (RtA = tiempo de retención A) Agilent serie 1100; LC-MSD; columna Mercury MS Synergi 2 !, 20 x 4.0 mm; gradiente: A- ácido fórmico al 0.1% en

agua /acetonitrilo B; 0-0.5 minutos 70A-30B;1.5-2.4 minutos 5A-95B; 2.5-3.0 minutos 70A-30B; flujo 2.0 ml/minutos; temperatura de columna 30°C.

Método B: (RtB = tiempo de retención B) Agilent serie 1100; LC-MSD; columna Mercury MS Synergi 2 !, 20X4.0mm; gradiente: A- ácido fórmico al 0.1% en agua/acetonitrilo B; 0-0.5 minutos 30A-70B; 1.5-2.4 minutos 100B-0A; 2.5-3.0 minutos 30A-70B; flujo 2.0ml/minutos; temperatura de columna 30°C.

Método C: (RtC = tiempo de retención C) Agilent serie 1100; LC-MSD; columna Mercury MS Synergi 2 !, 20 x 4.0 mm; gradiente: A- ácido fórmico al 0.1% en

agua/acetonitrilo B; 0-0.5 minutos 30A-70B;1.5-2.4 minutos 10A-90B; 2.5-3.0 minutos 30A-70B; flujo 2.0ml/minutos; temperatura de columna 30°C. Método D: (RtD = tiempo de retención D) Agilent serie 1100; LC-MSD; columna Atlantis C18 5 !, 50 x 4.6 mm; gradiente: A- ácido fórmico al 0.1 % en

agua/ácido fórmico al 0.1% B en 9:1 acetonitrilo: agua; 0-1.0 minutos 30A-70B;1.5-2.5 minutos 05A-95B; 2.5-3.0 minutos 05A-70B; 3.0-5.0 minutos 30A-70B flujo 0.8-1.0 ml/minutos; temperatura de columna 30°C.

Método E: (RtE = tiempo de retención E) Agilent serie 1100; LC-MSD; columna Mercury MS Synergi 2 !, 20 x 4.0mm; gradiente: A- ácido fórmico al 0.1% en agua/acetonitrilo B; 0-0.5 minutos 95A-05B;1.5-2.4 minutos 10A-90B; 2.5-3.0 minutos 05A-95B; flujo 2.0ml/minutos; temperatura de columna 30°C.

Método F (RtF = tiempo de retención F) Waters 2795 Alliance HT; LC-MS; columna SunFire C18 20 x 4.6mm, 3.5 !m, fase reversa; Eluyente A: agua/

Eluyente B: acetonitrilo, ambos que contienen ácido trifluoroacético al 0.1%; gradiente 05-100% B, en 4.0 minutos; Flujo 3.0 ml/minutos; temperatura de columna 45°C. Método G (RtG = tiempo de retención G)

Waters UPLC Acquity-SQD: columna Acquity UPLC BEH C18 1.7 !, 30 x 2.1 mm; A- ácido fórmico al 0.05% en agua/ácido fórmico al 0.04% B en metanol; 0 minutos 98A-2B; 0-0.15 minutos 90A-10B; 0.15-0.60 minutos 2A-98B; 0.60-1.10 minutos 2A-98B; 1.10-1.15 98A-2B; flujo 1.3ml/minutos; temperatura de columna 60°C.

Método H: (RtH = tiempo de retención H)

Agilent serie 1100; LC-MSD; Zorbax SB-C18 1.8 ! m; 3 x 30 mm; gradiente: A agua+ TFA al 0.05 %/ acetonitrilo B + TFA al 0.05 %; 0 - 3.25 minutos 70A : 30B - 0A : 100B; 3.25 - 4.0 minutos 0A : 100B; 4.0 - 4.25 minutos 0A : 100B 70A : 30 B; flujo 0.7 ml/minutos; temperatura de columna 35 °C.

Método I: (RtI = tiempo de retención I)

Agilent serie 1100; LC-MSD; Zorbax SB-C18 1.8 ! m; 3 x 30 mm; gradiente: A agua + TFA al 0.05 %/acetonitrilo B + TFA al 0.05 %; 0 - 3.25 minutos 100A : 0B - 0A : 100B; 3.25 - 4.0 minutos 100B; 4.0 - 4.25 minutos 0A : 100B - 100A : 0B; flujo 0.7 ml/minutos; temperatura de columna 35 °C.

Método J (RtJ = tiempo de retención J)

Waters UPLC Acquity-SQD: columna Acquity HSS T3 1.8 ! m 2.1 x 50 mm; A ácido fórmico al 0.05% + acetato de amonio al 0.05 % en agua/ácido fórmico al 0.04% B en acetonitrilo; 0 - 1.40 minutos 98A : 2B - 2A : 98B, 1.40 - 2.15 minutos 2A : 98B, 2.15 - 2.20 minutos 98A : 2B; flujo 1.2ml/minutos; temperatura de columna 50°C.

Método K: (RtK = tiempo de retención K)

Agilent serie 1100; LC-MSD; Zorbax SB-C18 1.8 ! m; 3 x 30 mm; gradiente: A agua + TFA al 0.05 %/acetonitrilo B + TFA al 0.05 %; 0 - 3.25 minutos 60A : 40B - 0A : 100B; 3.25 - 4.0 minutos 100B; 4.0 - 4.25 minutos 0A : 100B - 60A: 40B; flujo 0.7 ml/minutos; temperatura de columna 35 °C.

Método L: (RtL= tiempo de retención L)

Agilent serie 1100; LC-MSD; Zorbax SB-C18 1.8 ! m; 3 x 30 mm; gradiente: A agua + TFA al 0.05 %/acetonitrilo B + TFA 0.05 %; 0 - 3.25 minutos 90A : 10B - 0A : 100B; 3.25 - 4.0 minutos 100B; 4.0 - 4.25 minutos 0A : 100B - 90A: 10B; flujo 0.7 ml/minutos; temperatura de columna 35 °C.

Método M: (RtM = tiempo de retención M)

Agilent serie 1100; LC-MSD; Zorbax SB-C18 1.8 ! m; 3 x 30 mm; gradiente: A agua + TFA al 0.05 %/acetonitrilo B + TFA al 0.05 %; 0 - 3.25 minutos 50A : 50B - 0A : 100B; 3.25 - 4.0 minutos 100B; 4.0 - 4.25 minutos 0A : 100B - 50A : 50B; flujo 0.7 ml/minutos; temperatura de columna 35 °C.

Método N (RtN = tiempo de retención N)

Agilent 1100 Bin; ZMD2000; Ascentis Express FusedCore 2.1 x 30mm 2.7 !m C18; A: agua + TFA al 0.05 %/ B: acetonitrilo + TFA al 0.04 %; B al 2% hasta B al 98% en 1.4 minutos, 0.75 minutos hasta B al 98%, B al 98% hasta B al 2% en 0.04 minutos; flujo 1.2 ml/minutos; temperatura de columna 50°C.

Instrumentos de 1H-RMN: Varian Mercury (300MHz), Bruker BioSpin (600MHz), Bruker (400MHz), Varian (400 MHz), Bruker Advance (600 MHz), Bruker BioSpin (360 MHz).

Método A:

Ejemplo 1.1: (S)-2-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida

a) 3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-amina.

Una solución de 2-fluorobenzoilacetonitrilo (1.5 g, 9.19 mmol) y metil hidrazina (0.42 g, 9.19 mmol) en MeOH (15 ml) se calentó en un tubo sellado a 120ºC durante 7 horas. La solución se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente: EtOAc al 5% en hexano) para dar 830 mg (47 %) del compuesto del título. [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 7.95 (t, 1H), 7.35 -7.0 (m, 4H), 6.05 (d, 1H), 3.9 - 3.4 (m, 4H); LCMS RtA = 0.921 min; [M+H]+ = 192.1]

b) 3 - (2-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6(7H)-ona

Una solución de 3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (830 mg, 4.34 mmol) y etil éster del ácido 4,4,4-trifluoro3-oxo-butírico (960 mg, 5.21 mmol) en ácido acético (5 ml) se irradió utilizando un microondas a 150ºC durante 1.5 horas. Después de la terminación de la reacción, se añadió agua enfriada con hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. El precipitado se filtró, se lavó dos veces con pentano y se secó bajo vacío, para dar 900 mg (67 %) del compuesto del título. [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 5 13.6 (s, 1H), 7.51-7.05 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.21 (s, 3H); LCMS RtA = 1.459 min; [M+H]+ = 312.1]

c) 2-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-6-iloxi)acetato de etilo

A una solución de 3-(2-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6(7H)-ona (280 mg, 0.89 mmol)

10 en DMF (2 ml) se agregó bromo EtOAc (180.3 mg, 1.08 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después, se agregó hidruro de sodio (86.4 mg, 3.60 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua enfriada con hielo gota a gota y la mezcla de reacción se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc:

15 Hexano 5:95) para producir 180 mg (50%) del compuesto del título. [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.55 -7.04 (m, 5H),

5.02 (s, 2H), 4.33 (q, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.32 (t, 3H); LCMS RtC = 3.63 min; [M+H]+ = 398.0]

d) ácido 2-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acético

A una solución de 2-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetato de etilo (180

20 mg, 0.45 mmol) en una mezcla de EtOH, THF y agua (2 ml/ 1 ml/ 0.5 ml) se agregó LiOH.H2O (76.1 mg, 1.81 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces se agregó HCl acuoso para ajustar la mezcla de reacción a pH ~2. El precipitado resultante se filtró y se lavó dos veces con pentano (2 x 10 mL). El sólido obtenido se secó bajo vacío para proporcionar 130 mg (78%) del compuesto del título. [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.58 -6.95 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.15 (s, 3H); LCMS RtA = 1.681 min; [M+H]+ = 370.1]

25 e) (S)-2-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida

Una solución de ácido 2-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acético (70 mg,

0.189 mmol), DIC (31.1 mg, 0.246 mmol) y HOBt (38.4 mg, 0.285 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó (S)-(-)-a-metil bencil amina (25.3 mg, 0.208 mmol) gota a gota a la mezcla

30 de reacción a temperatura ambiente y después la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, se añadió agua enfriada con hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. El precipitado resultante se recogió por filtración. El producto crudo se re-cristalizó desde dietil éter para dar 46 mg

(51%) del compuesto del título. [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.55-7.05 (m, 9H), 7.01 (s, 1H), 6.55 (d, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 5.01 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.60 (d, 3H); HPLC RtA = 5.384 min (98 %); LCMS RtD = 3.055; [M+H]+ = 473.1]. Los Ejemplos 1.2-1.77 se sintetizaron de acuerdo con el método A usando los intermediarios correspondientes. Ejemplo 1.2: (S)-2-(3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida

Una solución de ácido fenil-4-trifluorometil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético (80 mg, 0.24 mmol), DIC (45 mg,

0.36 mmol) y HOBt (43 mg, 0.32 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó (S)-(-)-a-metil bencil amina (25.3 mg, 0.208 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se agregó agua

10 enfriada con hielo (10 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa utilizando acetonitrilo/agua como fase móvil para producir el compuesto del título como un sólido blanco (35 mg, 34%). [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.55-7.42 (m, 5H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.68 (d, 1 H), 5.35-5.20 (m, 1H), 4.99 (dd, 2H), 1.62 (d, 3H); HPLC RtA = 5.688 (99 %) min; LCMS RtD = 2.303; [M+H]+ = 441.1]

15 Ejemplo 1.3: (S)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6iloxi)acetamida

Una solución de ácido (1-Metil)-3-fenil-4-trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b])-piridin-6-iloxi)-acético (100 mg, 0.285 mmol), DIC (54 mg, 0.427 mmol) y HOBt (50 mg, 0.37 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente 20 durante 10 minutos. Se agregó S-(+)-1-amino indano (42 mg, 0.313 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo agitada rápidamente para obtener el producto crudo como un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó bajo vacío. El producto se trituró en una mezcla de dietil éter (3 mL) y pentano (10 mL), se filtró y se secó para dar el compuesto del título puro como un sólido blanco

25 (102 mg, 82 %). [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.55-7.48 (m, 5H), 7.40-7.22 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.56 (q, 1H), 5.08 (dd, 2H), 4.12 (s, 3H)3.15-2.86 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 1H), 1.75-1.92 (m, 1 H); HPLC RtA = 6.067 (98 %) min; LCMS RtE= 2.029, [M+H]+ = 467.1; Punto de fusión= 203-205.2°C]

Ejemplo 1.4: (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida

30 Una solución de ácido (1-metil-3-fenil-4-trifluorometil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético (350 mg, 0.996 mmol), DIC (189 mg, 1.494 mmol) y HOBt (175 mg, 1.295 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó (S)-(-)-4-metoxi-a-metil bencil amina (166 mg, 1.096 mmol) a la mezcla de reacción a

temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo agitada rápidamente para obtener el producto crudo como un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó bajo vacío. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía de columna instantánea [(eluyente: EtOAc/hexano (1:3)] para dar el compuesto del título como un sólido blanco (305 mg, 63 %). [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.58-7.39 (m, 5H), 7.32

7.21 (m, 2H), 6.99 (s, 1 H), 6.85 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 5.31-5.22 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 1.52 (d, 3H); HPLC RtB = 5.933 minutos. (98 %); LCMS RtA= 1.785, [M+H]+ = 485.1; Punto de fusión = 172-174°C.]

Ejemplo 1.5: (S)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-fenilpropil) acetamida

A Una solución de ácido (1-metil-3-fenil-4-trifluorometil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético (100 mg, 0.28 mmol), DIC (53 mg, 0.42 mmol) y HOBt (49 mg, 0.36 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó (S)-(+)-2-Fenil-propilamina (42 mg, 0.31 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, se agregó agua enfriada con hielo (10 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con dietil éter, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El sólido se trituró con pentano (20 ml x 3) seguido de hexano (15 ml) para dar el compuesto del título como sólido blanco. (100 mg, 75 %). Punto de fusión= 91-93°C. C. [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.63-7.42 (m, 5H), 7.20-6.92 (m, 5H),

6.80 (s, 1H), 6.18-6.12 (m, 1H), 4.92 (dd, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H),

1.41 (d, 3H); HPLC RtA = 6.325 minutos. (98 %); LCMS RtA= 1.835, [M+H]+ = 469.1]

Ejemplo 1.6: (S)-N-(1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6iloxi)acetamida

Una solución de ácido (1-metil-3-fenil-4-trifluorometil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético (1.35 g, 3.843 mmol), DIC (727 mg, 5.769 mmol) y HOBt (674 mg, 4.996 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) etanamina (642 mg, 4..612 mmol) a la solución a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, se agregó agua enfriada con hielo a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El precipitado se recogió por filtración y se secó bajo vacío. La mezcla racémica se sometió a separación cromatográfica preparativa quiral para dar el compuesto del título puro enantiomérico (165 mg) y el enantiómero R (165 mg, véase ejemplo 1.62). [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.62-7.48 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.55 (d, 1 H), 5.33-4.92 (m, 3H), 4.1 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.55 (d, 3H); HPLC RtE = 6.194 minutos.(98 %); LCMS RtA= 1.382, [M+H]+ = 473.1; Punto de fusión = 145-147 °C]

Tabla 1: Compuestos Número 1,7 al 1,77:

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.7: N-(2-etoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.696 (G) 485.2

1.8: N-(3-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.675 (G) 459.1

1.9: N-ciclohexil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.693 (G) 433.2

1.10: N-ciclopentil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.680 (G) 419.2

(continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.11: N-(4-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.689 (G) 475.1

1.12: N-bencil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.674 (G) 441.2

1.13: (S)-2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)N-(1-feniletil)acetamida 2.42 (F) 401.5

1.14: N-(2-clorobencil)-2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)acetamida 2.51 (F) 421.4

(continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.15: N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2-(1,4-dimetil-3-fenil-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 2.28 (F) 431.6

1.16: 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N(4-fenilbutan-2-il)acetamida 2.63 (F) 429.6

1.17: (S)-2-(1-metil-3-fenil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 1.16 (D) 455.0

1.18: 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 3.12 (D) 455.1

(continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.19: (S)-2-(3-(3-metoxifenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 2.77 (D) 485.1

1.20: (S)-2-(3-(4-metoxifenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 2.74 (D) 484.9

1.21: (S)-2-(1-metil-3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 1.72 (D) 455.8

1.22: (S)-2-(3-(3-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 3.28 (D) 473.1

(continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.23: (S)-2-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 3.25 (D) 473.1

1.24: (S)-2-(1-metil-3-m-toluil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 0.59 (C) 469.1

1.25: (S)-2-(1-metil-3-(piridin-4-il)-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 1.24 (C) 456.1

1.26: (S)-2-(1-metil-3-o-toluil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 3.34 (D) 469.1

(continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.27: (R)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 3.19 (D) 455.1

1.28: 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(5-metilfuran-2-il)etil)acetamida 3.21 (D) 459.1

1.29: 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-2-il)etil)acetamida 1.65 (D) 456.1

1.30: 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-3-il)etil)acetamida 1.07 (D) 456.1

(continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.31: 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-4-il)etil)acetamida 0.35 (C) 455.9

1.32: 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(4-metilbencil)acetamida 3.27 (D) 455.1

1.33: N-(3-metoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1Hpyrazolo [3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 2.83 (D) 471.1

1.34: (S)-2-(1-metil-3-(piridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 1.74 (A) 456.1

(continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.35: N-(1-(4-etil-4H-1,2, 4-triazol-3-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.38 (C) 474.0

1.36: N-(1-(3-isopropil-1,2, 4-oxadiazol-5-il)etil)-2-(1-metil-3fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6iloxi)acetamida 0.5 (C) 489.0

1.37: (S)-2-(3-tert-butil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 2.13 (E) 435.1

1.38: N-(1-(3, 5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.38 (C) 473.1

(continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.39: N-(1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 1.87 (E) 473.1

1.40: N-(1-(2, 5-dimetiltiazol-4-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.5 (C) 490.0

1.41: N-(4-metoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.48 (C) 471.1

1.42: N-(2-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 1.97 (E) 459.0

(continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.43: N-(3-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.53 (C) 474.9

1.44: N-(1-(2-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.55 (C) 485.0

1.45: N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 1.98 (E) 485.1

1.46: N-(1-(3-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 1.98 (E) 485.0

(continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.47: (S)-2-(4-ciclopropil-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 3.11 (D) 427.1

1.48: (S)-2-(1-metil-3-p-toluil-4-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 3.47 (D) 469.1

1.49: (S)-2-(3-(2-metoxifenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 0.48 (C) 485.0

1.50: (S)-2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 2.0 (E) 419.1

(continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.51: (S)-2-(3-ciclohexil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 2.17 (E) 461.1

1.52: (S)-2-(3-ciclopentil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 0.78 (C) 446.8

1.53: N-ciclopropil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.43 (C) 390.9

1.54: N-ciclobutil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 1.72 (A) 405.1

(continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.55: 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-propilacetamida 1.68 (A) 393.1

1.56: 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-H-pirazolo[3, 4-b]piridin6-iloxi)-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida 0.63 (C) 480.8

1.57: (S)-2-(3-(3-clorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 1.89 (A) 489.0

1.58: (S)-2-(3-(3-bromofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 1.91 (A) 533.0

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.59: (R)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.5 (C) 485.2

1.60: (S)-N-(2, 3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-(3-(2-fluorofenil)-1metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6iloxi)acetamida 0.56 (C) 485.3

1.61: (S)-N-(2, 3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-(3-(3-fluorofenil)-1metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6iloxi)acetamida 0.41 (C) 485.0

1.62: (R)-N-(1-(3, 5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 1.38 (A) 473.1

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.63: 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N(1-(piridin-4-il)etil)acetamida 1.51 (F) 402.4

1.64: 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N(1-(piridin-3-il)etil)acetamida 1.47 (F) 402.4

1.65: 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N(1-(piridin-2-il)etil)acetamida 1.51 (F) 402.5

1.66: 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(3-metil bencil)acetamida 3.27 (D) 455.1

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.67: N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 1.67 (A) 486.1

1.68: N-isopentil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.56 (C) 421.1

1.69: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 1.72 (C) 364.9

1.70: 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4il)etil)acetamida 1.64 (C) 487.1

[M+H]+: 395.0 397.2 469.0 469.2 377.1

LCMS Rt[min](método): 1.69 (C) 0.92 (C) 0.53 (C) 0.59 (C) 1.66 (A)

Nombre IUPAC: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1 H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(1,3, 5-trimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-((S)-1-feniletil)propanamida (diastereoisómero 1) 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-((S)-1-feniletil)propanamida (diastereoisómero 2) (S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6iloxi)-N-(2, 3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida

Estructura

Número: 1.71 1.72 1.73 1.74 1.75

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

1.76: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(3, 5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida 0.33 (A) 383.2

1.77: 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida 0.61 (A) 470.1

a) N-metoxi-N-metilbenzamida

Se agregó clorhidrato de N,O-dimetil hidroxil amina (4.393 g, 45.037 mmol) a una solución agitada de ácido benzoico

(5.0 g, 40.943), EDC.HCl (9.418 g, 49.132) y N-metil morfolina (4.141 g, 40.943 mmol) en diclorometano (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró. Se agregó dietil éter y la mezcla se extrajo con agua y salmuera. La capa

10 orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. La concentración de la capa orgánica proporcionó el compuesto del título como un líquido incoloro (4.933 g, 73 %). [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 8 7.72-7.64 (m, 2H), 7.52-7.36 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); HPLC RtA = 6.281 minutos. (98 %); LCMS RtA = 0.38 min; [M+H]+ = 166.1]

b) (2,6-dicloropiridin-3-il)(fenil) metanona.

Se agregó n-BuLi (1.6 M en hexano,13.94 mL, 22.298 mmol) gota a gota a una solución enfriada (-78ºC) de 1, 4diazabiciclo[2.2.2]octano (2.501 g, 22.298 mmol) en THF seco (40 mL) y se agitó durante 1 hora. Se agregó 2,6-Dicloropiridina (3.684 g, 20.272 mmol) por porciones a la mezcla de reacción mientras que el color de la mezcla de reacción se volvió a rosa pálido. Se continuó agitando durante 1 hora a -78ºC. Se agregó N-metoxi-Nmetilbenzamida (3.0 g, 22.298 mmol) en THF seco (10 mL) gota a gota a la mezcla de reacción (el color cambia a naranja y luego lentamente a amarillo) y se continuó la agitación durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con dietil éter. La capa orgánica se lavó con agua, seguido de salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración de la capa orgánica proporcionó el producto crudo como un aceite de color amarillo pálido. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna (EtOAc al 3% en hexano) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.736 g, 16.1 %). [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.84-7.76 (m, 2H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.422 (d, 1H); HPLCA Rt = 4.851 minutos. (94 %); LCMS RtA = 0.471 min; [M+H]+ = 251.9]

c) 6-cloro-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo [3,4-b]piridina

Una mezcla de (2,6-dicloropiridin-3-il)(fenil) metanona (0.7 g, 2.776 mmol) y metil hidrazina (0.256 g, 5.553) en metanol (7 mL) se calentó a 90ºC en un tubo sellado durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó dietil éter. La capa orgánica se lavó con un exceso de agua, seguido de salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración de la capa orgánica proporcionó el producto crudo en forma de un sólido amarillo pálido. El producto se purificó por cromatografía de columna (EtOAc al 5% en hexano) para dar el compuesto del título (0.455 g, 68%) como un sólido blanco. [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 8.26 (d, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.56-7.39 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 4.18 (s, 3H); HPLC RtA = 5.880 minutos. (97 %); LCMS RtC = 1.990 min; [M+H]+ = 244.0; Punto de fusión = 94-96 °C]

d) 1-metil-3-fenil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-6 (7H)-ona

Una mezcla de NaOH acuoso (0.64 g, 16.00 mmol en H2O 2.0 mL) y 6-cloro-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3, 4b]piridina (0.39 g, 1.6 mmol) en DMSO (2.0 ml) se calentó a 100ºC durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con HCl diluido. Se obtuvo un sólido blanco. El sólido se recogió por filtración, se lavó con dietil éter dietílico y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como sólido blanco

(0.345 g, 96 %). [1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8.27 (d, 1 H), 7.92 (m, 2H), 7.55-7.35 (m, 3H), 6.46 (d, 1H), 3.9 (s, 3H); HPLC RtA = 6.802 min (99.7 %); LCMS RtA = 0.360 min; [M+H]+ = 226.0]

e) 2-(1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetato de etilo

Se agregó NaH (0.115 g, 2.886 mmol) a una solución enfriada con hielo de 1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin6(7H)-ona (0.325 g, 1.443 mmol) en DMF (5,0 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó

bromoacetato de etilo (0.482 g, 2.886 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, el exceso de NaH se detuvo mediante la adición de agua enfriada con hielo. Se agregó dietil éter y la mezcla se extrajo con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. La concentración de la capa orgánica proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0.353 g, 79 %). [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 8.2 (d, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.54-7.36 (m, 3H), 6.79 (d, 1 H), 5.0 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.30 (t, 3H); HPLC RtA = 5.555 min (95 %); LCMS RtC = 1.967 min; [M+H]+ = 312.1]

f) ácido 2-(1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acético

Una mezcla de 2-(1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetato de etilo (0.33 g, 1.059 mmol) y LiOH acuoso

10 (0.446 g, 10.599 mmol en H2O 3.0 mL) en THF (3.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl diluido y se diluyó con dietil éter. La capa orgánica se extrajo con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La concentración de la capa orgánica proporcionó el producto crudo como un sólido blanco. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (eluyente: EtOAc al 75% en hexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.291 g, 97 %). [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 8.21

15 (d, 1 H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.52-7.35 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.02 (s, 3H); HPLC RtA = 4.315 min (97 %); LCMS RtC = 0.389 min; [M+H]+ = 283.9]

g) (S)-2-(1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida

Una solución de ácido 2-(1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acético (0.14 g, 0.494 mmol), DIC (0.094 g,

20 0.744 mmol) y HOBt (0.087 g mg, 0.644 mmol) en DMF (4,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó (S)-(-)-a-metil bencil amina (0.072 g, 0.594 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. Se agregó dietil éter y la mezcla se lavó con agua, seguido de salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración de la capa orgánica proporcionó el producto crudo como un sólido blancuzco. El producto se purificó por HPLC preparativa utilizando

25 acetonitrilo/agua como fase móvil para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.133 g, 68 %). [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 8.22 (d, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 3H), 7.37-7.21 (m, 5H), 6.73 (d, 1 H), 6.61 (d, 1H), 5.35-5.21 (m, 1 H), 4.99 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.53 (d, 3H); HPLC RtA = 5.273 min (98 %) LCMS RtE = 1.921 min; [M+H]+ = 387.1; Punto de fusión = 55-56 °C]

Método C:

30 Ejemplo 3.1: (S)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ilamino)-N-(1-feniletil)acetamida a) 3-oxo-3-fenilpropanonitrilo

Se agregó NaH (3.8 g, 95 mmol) a una solución de acetonitrilo enfriada con hielo (5.6 ml, 1.095 mmol) en DMSO

5 (3.0 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó benzoato de metilo (10.0 g, 73.0 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación durante 2 horas. El exceso de NaH se detuvo mediante adición de agua enfriada con hielo a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se trató con HCl diluido (pH ~2) para obtener un sólido blanco el cual se recogió por filtración y se secó bajo vacío. El sólido se trituró con una mezcla de hexano y dietil éter (1:1) para dar un sólido blanco (10.5 g, 98 %). [[1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.98

10 7.88 (m 2H), 7.71-7.45 (m, 3H), 4.12 (s, 2H)]

b) 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-amina

Una mezcla de acetonitrilo de benzoilo (2.0 g, 13.778 mmol) y metil hidrazina (0.698, 15.156 mmol) en metanol (10 mL) se irradió bajo condiciones de microondas a 110ºC durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta

15 temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo agitada rápidamente. El sólido obtenido se recogió por filtración, se secó bajo vacío y se trituró con una mezcla de pentano-hexano (~ 10 mL) para dar un sólido blanco (1.7g, 71 %). [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.82-7.65 (m, 2H), 7.45-7.20 (m, 3H), 5.90 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 2H); LCMS RtA = 0.824 min; [M+H]+ = 174.1]

c) 1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6(7H)-ona

Se calentó una mezcla de 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-amina (1.7 g, 9.815 mmol) y etil éster del ácido 4,4,4-Trifluoro3-oxo-butírico (2.168 g, 11.776 mmol) en ácido acético (3.0 ml) a 150ºC durante 10 horas en un tubo sellado bajo

5 agitación constante. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo agitada rápidamente para obtener el producto bruto como un sólido. El producto se recogió por filtración y se secó bajo vacío. El producto se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: EtOAc al 35% en hexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.7 g, 24%). [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 13.65 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 5H), 6.78 (s, 1 H), 4.20 (s, 3H); LCMS RtC = 1.430 min; [M+H]+ = 294.0]

10 d) 6-bromo-1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina

Una mezcla de 1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6 (7H)-ona (1.0 g, 3.4 mmol) y POBr3 (0.962 g, 3.4 mmol ) se calentó a 120ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo agitada rápidamente para obtener un producto sólido. El producto se recogió por

15 filtración y se secó bajo vacío para producir un sólido de blancuzco. (1.20 g, 99 %). [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.55-7.38 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 5.42 (t, 1 H), 4.32 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); LCMS RtC = 0.469 min; [M+H]+ = 364.8]

e) metilo 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-6-ilamino)acetato

20 A una mezcla agitada de 6-bromo-1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0.15 g, 0.422 mmol) y Na2CO3 (0.135 g, 1.267 mmol) en DMF seco (6.0 ml), se agregó metil éster de glicina x HCl (0.08 g, 0.633 mmol) a temperatura ambiente y calentada a 100ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo agitada rápidamente. El compuesto crudo se extrajo con EtOAc y se purificó por cromatografía de columna (eluyente: EtOAc al 10% en hexano) para dar el compuesto del título como un

25 sólido incoloro (0.05 g, 32 %). [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.55-7.38 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 5.42 (t, 1 H), 4.32 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); LCMS RtC = 0.469 min; [M+H]+ = 364.8]

f) ácido 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-6-ilamino)acético A una solución de metilo 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ilamino)acetato (0.045 g, 0.123 mmol) en etanol (2.0 mL), se agregó LiOH acuoso x H2O (0.026 g, 0.618 mmol en 0.1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los solventes orgánicos se eliminaron bajo presión reducida y la mezcla de reacción se acidificó con HCl al 10% (pH ~2) para obtener un sólido blanco el cual se filtró a través de un embudo y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.036 g, 90%). [1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7.99 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.92 (s, 3H); LCMS RtC = 0.39 min; [M+H]+ = 351.1]

g) (S)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ilamino)-N-(1-feniletil)acetamida

Una solución de ácido 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ilamino) acético (0.035 g, 0.095 mmol), DIC (0.018 g , 0.143 mmol) y HOBt (0.020 g, 0.143 mmol) en THF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó (S)-(-)-a-metil bencil amina (0.013 g, 0.104 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en

15 agua enfriada con hielo y el producto precipitado se recogió por filtración y se secó bajo vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa utilizando acetonitrilo/agua como fase móvil para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.018 g, 42 %). [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.52-7.38 (m, 4H), 7.32-7.21 (m, 6H), 6.66 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.51 (t, 1 H), 5.30-5.15 (m, 1H), 4.20 (dd, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.52 (d, 3H); HPLC RtA = 5.294 (98 %) min; LCMS RtA = 1.682 min; [M+H]+ = 454.1]

20 Método D:

Ejemplo 4.1: (S)-2-((3-(3-fluoropiridin-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-vl)oxi)-N-(1-(p-toluiletil) acetamida

a) metilo 3-hidroxi-1-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato

Se agregó metil hidrazina (12 ml, 228 mmol) gota a gota a dimetil fumarato (32.8 g, 228 mmol) a -5ºC. La mezcla se agitó bajo calentamiento hasta temperatura ambiente durante 16 horas y después se calentó a 100ºC durante 3 horas. El producto de reacción crudo (36 g, cuantitativo) se utilizó para la siguiente etapa sin purificación. [[M+H]+ = 159.1]

b) metilo 3-cloro-1-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato

10 A una solución de POCl3 (31.8 ml, 341 mmol) y Net3 (47.6 ml, 341 mmol) en CHCl3 (100 ml) a -5ºC se agregó una solución de metilo 3-hidroxi-1-metil-4, 5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato (36 g, 228 mmol) en CHCl3 (100 ml). Después de 1 hora a esta temperatura, la mezcla se agitó durante otras 20 horas bajo calentamiento hasta temperatura ambiente. Entonces, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con CHCl3. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo presión reducida.

15 Esto produjo el compuesto del título (21 g, 52%) el cual fue usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. [LCMS RtJ = 0.63 min; [M+H]+ = 177.0, 179.0]

c) metilo 3-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato Se agregó metilo 3-cloro-1-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato metilo (21 g, 119 mmol) gota a gota a hipoclorito de sodio (95 ml, 155 mmol) bajo enfriamiento con hielo. A continuación, se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante 72 horas. La fase orgánica se separó, se lavó con Na2S2O3 (solución acuosa al 10%) y agua, se secó sobre Na2SO4 y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por destilación (bp 35ºC, 0.2 mbar), seguido por cromatografía de columna (eluyente hexano al 80% en EtOAc) para producir 6.0 g (29%) del compuesto del título. [1 H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz) 5 6.96 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.07 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)]

d) ácido 3-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico

A una solución de metilo 3-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato (6.0 g, 34.4 mmol) en dioxano (10 ml) se agregó H2O (10 ml) y LiOH (1.65 g, 68.7 mmol). Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se lavó con CH2Cl2 y después la fase acuosa se acidificó por adición gota a gota de HCl concentrado. El residuo resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (5.0 g, 91%). [1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz) 5 13.77 (br. s,

15 1H), 6.88 (d, 1H), 4.05 (s. 3H); UPLC-MS RtJ = 0.47 min; [M+H]+ = 160.9, 163.0]

e) tert-butil (3-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato

A una solución de ácido 3-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (2.0 g, 12.46 mmol) en THF (20 ml) se agregó Net3

(2.60 ml, 18.68 mmol) y difenil fosforil azida (5.14 g, 18.68 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente

20 durante 16 horas, y después, se agregó tert butanol (2.4 ml, 24.9 mmol) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 9 horas. Entonces, los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (eluyente hexano al 60% en EtOAc) para producir 2.13 g (74%) del compuesto del título. [1 H-RMN (DMSOd6, 360 MHz) 5 9.55 (br. s, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.58 (s. 3H), 1.44 (s, 9H); UPLC-MS RtJ = 0.93 min; [M+H]+ = 232.2, 234.2]

25 f) 3-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-amina

Una solución de tert-butilo (3-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato (3.1 g, 9.1 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se trató con HCl (3 ml, 4 N en dioxano). Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, se agregó más HCl (2 ml, 4 N en dioxano). Después de otras 4 horas, los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó

30 por recristalización de dietil éter para producir 1.26 g (83%) del compuesto del título como un sólido blanco como clorhidrato. cloruro. [1 H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz) 5 7.60-7.10 (br. s, 3H), 5.27 (d, 1 H), 3.10 (s. 3H); UPLC-MS RtJ = 0.42 min; [M+H]+ = 131.9, 133.9]

g) 3-cloro-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6(7H)-ona A una solución de 3-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-amina (1.26 g, 7.50 mmol) en ácido acético (5 ml) se agregó etil 3oxibutanoato (1.42 ml, 11.25 ml). La suspensión se irradió utilizando un microondas a 150ºC durante 0.5 horas. Después, el solvente se eliminó bajo presión reducida. La recristalización desde tert-butil metil éter proporcionó el compuesto del título (771 mg, 45%) como un sólido blanco. [1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 6.23 (br. s, 1H), 3.80

(s. 3H), 2.48 (s, 3H); UPLC-MS RtJ = 0.65 min; [M+H]+ = 197.9, 199.9]

h) Etil 2-((3-cloro-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)oxi)acetato

Se disolvió 3-cloro-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6(7H)-ona (720 mg, 3,64 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura

10 ambiente. Luego, se agregaron DIPEA (1.04 g, 8.0 mmol) y etil 2-bromoacetato (0.60 ml, 5.5 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente hexano al 70% en EtOAc) para producir 664 mg (64%) del compuesto del título. [1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 6.67 (s, 1 H), 4.98 (s, 2H) 4.17 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.19 (t, 3H); UPLC-MS RtJ = 1.13 min; [M+H]+ = 284.0, 286.0

15 i) ácido 2-((3-cloro-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)oxi)acético

A una solución de Etil 2-((3-cloro-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)oxi)acetato en dioxano (5 ml) se agregaron H2O (2.5 ml ) y LiOH (111 mg, 4.65 mmol). Después de 2 horas, se agregó más agua y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. Entonces, la fase acuosa se acidificó por adición gota a gota de HCl concentrado hasta que el producto se

20 precipitó. El compuesto del título (580 mg, 98%) se filtró y se secó bajo presión reducida. [1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 6.62 (s, 1H), 4.98 (s, 2H) 3.84 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); UPLC-MS RtJ = 0.81 min; [M+H]+ = 255.9, 258.0]

j) (S) -2 - ((3-cloro-1,4-dimetil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-6-il)oxi)-N-(1-(p-toluil)etil)acetamida

A una solución de ácido 2-((3-cloro-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)oxi)acético en DMF (5 ml) se agregó

25 HATU (1.03 g , 2.72 mmol) y DIPEA (1.2 ml, 6.81 mmol). Después de 20 minutos a temperatura ambiente, se agregó (S)-1-(p-toluiletan)amina (0.43 ml, 2.95 mmol) a la mezcla. Después de 16 horas, se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna (eluyente hexano al 60% en EtOAc) dio 420 mg (50%) del compuesto del título. [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.51 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.83 (d,

30 1H), 4.79 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.35 (d, 3H); UPLC-MS RtJ = 1.15 min; [M+H]+ = 373.1, 375.1]

k) (S)-2-((3-(3-fluoropiridin-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)oxi)-N-(1-(p-toluil)etil)acetamida A un tubo sellado se agregaron (S)-2-((3-cloro-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)oxi)-N-(1-(ptoluil)etil)acetamida (50 mg, 0.13 mmol), Pd[P(tBu)3)]2 (3,4 mg, 6.7 mmol), CsF (45 mg, 0,30 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4

(3.9 mg, 0.013 mmol) y Pd2(dba)3 (6.1 mg, 6.7 mmol). El tubo se evacuó y se lavó 3 veces con argón y después se

5 agregó 3-fluoro-2-tributilestannil-piridina (104 mg, 0.27 mmol) en dioxano (1 ml) y la suspensión se calentó a 100ºC durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregaron CH2Cl2 y solución de NaHCO3 y se separaron las fases. Las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 y los solventes se bajo a presión reducida. La purificación usando cromatografía de fase reversa preparativa (columna LC SunFire C18 OBD) seguido por la liberación de la base libre (cartucho SPE SCX-1, eluyente NH3 7M en metanol) produjo el compuesto

10 del título (3.7 mg, 6%). [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.59 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.91 (t, 1 H), 7.62-7.58 (m, 1H),

7.18 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.64 (s, 1 H), 4.96 (q, 1 H), 4.87 (d, 1H), 4.84 (d, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.37 (d, 3H); UPLC-MS RtJ = 1.08 min; [M+H]+ = 434.1]

Tabla 2: Compuestos Números 4.2 hasta 4.13 (continuación) (continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt [min] (método) [M+H]+

4.2: (S)-2-(1, 4-dimetil-3(oxazol-2-il)-1 H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 1.07 (J) 406.2

4.3: (S)-2-(1, 4-dimetil-3-(1metil-1H-pirazol-5-il)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 1.03 (J) 419.4

4.4: (S)-2-(3-(1, 2-dimetil-1Himidazol-5-il)-1, 4-dimetil1H-pirazolo[3, 4-b]piridin6-iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 1.04 (J) 433.2

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt [min] (método) [M+H]+

4.5: (S)-2-(3-(1, 3-dimetil-1Hpirazol-5-il)-1,4-dimetil-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 1.04 (J) 433.2

4.6: (S)-2-(1, 4-dimetil-3-(1metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 0.95 (J) 419.2

4.7: (S)-2-(1, 4-dimetil-3(pirimidin-2-il)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 0.97 (J) 417.2

4.8: (S)-2-(1, 4-dimetil-3(pirazin-2-il)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-Ntoluiletil)acetamida 1.06 (J) 417.2

4.9: (S)-2-(1,4-dimetil-3-(5metilpiridin-2-il)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 1.18 (J) 430.2

4.10: (S)-2-(1, 4-dimetil-3-(tiazol4-il)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 1.08 (J) 422.2

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt [min] (método) [M+H]+

4.11: (S)-2-(1, 4-dimetil-3-(1metil-1H-imidazol-5-il)-1Hpyrazolo [3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 0.76 (J) 419.2

4.12: (S)-2-(3-(6-metoxipirazin-2il)-1, 4-dimetil-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 1.14 (J) 447.2

4.13: (S)-2-(1, 4-dimetil-3-(1metil-1H-imidazol-4-il)-1Hpyrazolo [3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 0.79 (J) 419.2

Método E: Ejemplo 5.1: (S)-2-((1,4-dimetil-3-(4-metiltiazol-2-il)-1H-pirazolo[3.4-b]piridin-6-il)oxi)-N-(1-(p-toluil)etil)acetamida

a) (S)-2-((3-bromo-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)oxi)-N-(1-(p-toluil)etil)acetamida

El compuesto del título es preparado en analogía al ejemplo descrito en el ejemplo 4.1, pero partiendo del etilo metilo fumarato y utilizando POBR3 en lugar de POCl3. [1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8.49 (d, 1H), 7.17 (d, 2H),

7.07 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.96 (m, 1 H), 4.83 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.38 (d, 3H); UPLC-MS 10 RtJ = 1.18 min; [M+H]+ = 417.1, 419.1]

b) (S)-2-((1,4-dimetil-3-(4-metiltiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)oxi)-N-(1-(p-toluil)etil)acetamida A un tubo sellado se agregaron (S)-2-((3-bromo-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)oxi)-N-(1-(p toluil)etil)acetamida (60 mg, 0.14 mmol), Pd[P(tBu)3)]2 (3.7 mg, 7.2 mmol), CsF (48 mg, 0.32 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4

(4.2 mg, 14 mmol), y Pd2(dba)3 (6.6 mg, 7.2 mmol). El tubo se evacuó y se purgó con argón 3 veces y luego se

5 agregó tributil(4-metil-1,3-tiazol-2-il) (112 mg, 0.29 mmol) en dioxano (1 ml). La suspensión se calentó a 70ºC durante 3 horas. Después, el solvente se eliminó bajo presión reducida. La mezcla cruda se redisolvió en MeOH y se filtró sobre un cartucho PL-tiol SPE MP. Después de la concentración, el residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa al 10%). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa de fase reversa (columna SunFire C18 OBD)

10 seguido por la liberación de la base libre (cartucho SPE SCX-1, eluyente NH3 7M en metanol) proporcionó el compuesto del título (21 mg, 33%). [1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8.52 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.00-4.88 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.37 (d, 3H); UPLC-MS RtJ = 1.27 min; [M+H]+ = 436.1]

Tabla 3: Compuestos Números 5.2 hasta 5.7 (continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt [min] (método) [M+H]+

5.2: (S)-2-(1,4-dimetil-3-(tiazol-2il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 1.21 (J) 422.1

5.3: (S)-2-(3-(4-metoxipirimidin-2il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 1.07 (J) 447.2

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt [min] (método) [M+H]+

5.4: (S)-2-(1, 4-dimetil-3-(tiazol-5il)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 1.03 (J) 422.1

5.5: (S)-2-(3-(2-metoxitiazol-4-il)-1, 4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 1.21 (J) 452.1

5.6: (S)-2-(1, 4-dimetil-3-(5metiltiazol-2-il)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 1.27 (J) 436.1

5.7: (S)-2-(1, 4-dimetil-3-(6metilpiridin-2-il)-1 H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-ptoluiletil)acetamida 1.18 (J) 430.2

Método F: Procedimiento de acoplamiento general

Ejemplo 6.1: (S)-2-((3-(3,5-dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)oxi)-N-(1-(4metoxifenil)etil)acetamida

A una solución de ácido [3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-1,4-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi]-acético (bloque A1 de construcción, 100 mg, 0.28 mmol) en CH2Cl2 se agregaron HOBt x H2O (64 mg, 0.42 mmol), EDC x HCl (80 mg, 0.42 mmol) y NEt3 (0.12 ml, 0.84 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se agregó

(S)-1-(4-metoxifenil)etanamina (64 mg, 0.42 mmol) y se continuó la agitación durante 18 horas. Entonces, se agregó agua y la mezcla se extrajo 3 veces con DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación por HPLC de fase reversa (columna Sunfire C18 OBD) seguido por la liberación de la base libre (cartucho SPE SCX-1, eluyente NH3 7M en metanol) produjo el compuesto del título (17 mg, 12%). [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.48 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.70 (s, 1 H), 6.58 (s, 1H), 5.00

4.88 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.37 (d, 3H); UPLC-MS RtJ = 1.14 min; [M+H]+ = 491.2]

Ejemplo 6.2: (S)-2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[b]piridin-5-il)acetamida

A la solución de clorhidrato de (S)-2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-5-ilamina (75 mg, 0.41 mmol) y (3-ciclopropil-4difluorometil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético (Bloque A2 de construcción, 110 mg, 0.37 mmol) en DMF (6 ml) se agregaron DIPEA (0.26 ml, 1.48 mmol) y HATU (169 mg , 0.44 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de bicarbonato acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. La purificación por HPLC preparativa (Gilson GX-281, Waters Sunfire C18, 5 !m, 30 x 100 mm con columna de guarda 19 x 10 mm, solvente A: agua con TFA al 0.1%, solvente B: acetonitrilo, gradiente 10-30% B en 16 min, rata de flujo 50 ml/min) dio el compuesto del título en forma de sólido blancuzco (115 mg, 72%). [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.61 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 5.32 (dd, 1 H), 4.89 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.93-2.89 (m, 1 H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.41-2.36 (m, 1 H), 2.24-2.19 (m, 1 H), 1.92-1.86 (m, 1 H), 0.94

0.87 (m, 4H); LCMS Rtl = 3.032 min; [M+H]+ = 428.2]

Ejemplo 6.3: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1il)acetamida

A la solución de clorhidrato de 5-metoxi-indan-1-ilamina (92 mg, 0.46 mmol) y ácido (3-ciclopropil-1,4-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético (bloque A7 de construcción, 120 mg, 0.46 mmol) en DMF (6 ml) se agregaron DIPEA (0.24 ml, 1.38 mmol) y HATU (210 mg, 0.55 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de bicarbonato acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. La purificación por HPLC preparativa (Gilson GX-281, Waters Sunfire C18, 5 !m, 30 x 100 mm con columna de guarda 19 x 10 mm, solvente A: agua con TFA al 0.1%, solvente B: acetonitrilo, gradiente 40-60% B en 15 min, rata de flujo 50 ml/min) dio el compuesto del título como un sólido incoloro (140 mg, 75%). [1 H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.40 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.81 (s, 1H),

6.68 (d, 1H), 6.48 (s, 1 H), 5.26 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.91-2.88 (m, 1 H), 2.78-2.73 (m, 1 H), 2.66 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1 H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1 H), 0.92-0.85 (m, 4H); LCMS RtH = 3.095 min; [M+H]+ = 407.2]

Ejemplos 6.4 y 6.5: Enantiómeros de (2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3dihidro-1H-inden-1-il)acetamida

Los enantiómeros del ejemplo 6.3 se separaron por cromatografía quiral utilizando un sistema de cromatografía de fluido supercrítico (Waters Thar SFC 100, Chiralpak AS-H, 30 x 250 mm, CO2/MeOH 75/25 (isocrático), 150 bar, rata de flujo 80 g/min, inyección 990 !l 6.6 mg/l en MeOH, tiempo de ciclo de 8 min). La pureza enantiomérica se

5 confirmó en un sistema analítico SFC (Berger SFC, Chiralpak AS-H 4.6 x 250 mm, CO2/MeOH/isopropilamina 75/25/1, 150 bar, rata de flujo 3.0 ml/min, detección de UV a 210 nm)

Ejemplo 6.4: (R)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pyrazol[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden- 1il)acetamida.

[Berger SFC Rt = 2.19 min; ee >99%]

10 Ejemplo 6.5: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden- 1il)acetamida.

[Berger SFC Rt = 2.81 min; ee 98.2%]

Ejemplo 6.6: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-p-toluilpropan-2-il)acetamida

15 El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6.2 como un sólido incoloro. [1 H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.16 (s, 1 H), 7.20 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.45 (s, 1 H), 4.78 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1 H), 2.22 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 0.94-0.85 (m, 4H); LCMS RtK = 3.016 min; [M+H]+ = 393.2]

Tabla 4: Compuestos Números 6.7 hasta 6.80 (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.7: (S)-2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida 1.11 (J) 431.1

6.8: (S)-2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida 1.19 (J) 415.1

6.9: 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4il)etil)acetamida 0.93 (J) 433.1

6.10: 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida 1.03 (J) 432.3

6.11: (S)-2-(3-ciclopropil-4-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida 1.33 (J) 407.2

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.12: 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4il)etil)acetamida 1.07 (J) 451.4

6.13: (S)-2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida 1.31 (J) 433.4

6.14: 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida 1.17 (J) 450.4

6.15: (S)-2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida 1.24 (J) 449.4

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.16: 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida 0.96 (J) 434.4

6.17: (S)-2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida 1.18 (J) 467.4

6.18: 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida 0.92 (J) 452.4

6.19: 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida 0.82 (J) 416.3

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.20: 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4il)etil)acetamida 1.02 (J) 469.4

6.21: (S)-2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida 1.24 (J) 451.4

6.22: 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida 1.11 (J) 468.4

6.23: (S)-2-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida 1.11 (J) 365.4

6.24: (S)-2-(3-(2-metoxifenil)-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida 1.20 (J) 431.4

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.25: (S)-2-(3-tert-butil-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)N-(1-p-toluiletil)acetamida 1.24 (J) 381.4

6.26: (S)-2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida 1.20 (J) 381.4

6.27: (S)-2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida 1.13 (J) 379.4

6.28: 2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida 1.04 (J) 398.3

6.29: 2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)N-(1-(1,3, 5-trimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida 0.94 (J) 399.4

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.30: (S)-2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida 1.23 (J) 433.1

6.31: (S)-2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida 1.17 (J) 449.1

6.32: 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida 1.09 (J) 450.1

6.33: 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4il)etil)acetamida 1.01 (J) 451.2

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.34: (S)-2-(1,4-dimetil-3-(2-metilfuran-3-il)-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida 1.12 (J) 435.4

6.35: (S)-2-(1-metil-3-o-toluil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N(1-p-toluiletil)acetamida 1.26 (J) 415.4

6.36: (S)-2-(3-(3,5-dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida 1.14 (J) 491.2

6.37: (S)-2-(3-(4-metoxipiridin-2-il)-1,4-dimetil-1 H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida 1.06 (J) 446.1

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.38: (S)-2-(4-(difluorometil)-3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1-metil-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metil-6, 7-dihidro-5Hciclopenta[b]piridin-5-il)acetamida 2.907 (L) 482.2

6.39: (S)-2-(4-(difluorometil)-3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1-metil-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4metoxifenil)etil)acetamida 2.183 (M) 485.2

-6.40: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6iloxi)-N-(5-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida 3.208 (H) 395.2

6.41: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1 H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(5-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida 3.423 (H) 391.2

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.42: (S)-2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-methoxy-2,3-dihidro-1H-inden-1il)acetamida 3.171 (H) 443.2

6.43: (S)-2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-methoxy-2,3-dihidro-1H-inden-1il)acetamida 3.549 (H) 461.0

6.44: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(5-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida 3.379 (H) 391.2

6.45: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-isobutilacetamida 2.648 (H) 317.2

6.46: N-ciclopentil-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)acetamida 2.770 (H) 329.2

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.47: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida 2.127 (H) 396.2

6.48: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(5-neopentilisoxazol-3-il)etil)acetamida 2.921 (K) 426.2

6.49: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-fenetilacetamida 2.318 (K) 365.2

6.50: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(3-fenilpropil)acetamida 2.553 (K) 379.2

6.51: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(3-fenilpropil)acetamida 3.150 (H) 409.2

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.52: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-N-metilacetamida 2.885 (L) 275.2

6.53: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-metilacetamida 2.727 (H) 329.2

6.54: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-ciclopropiletil)acetamida 2.292 (H) 383.2

6.55: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)etil)acetamida 2.644 (L) 380.2

6.56: (S)-N-(1-ciclopentiletil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 1.876 (M) 357.2

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.57: N-(1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1, 4dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 2.762 (L) 405.2

6.58: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)etil)acetamida 2.661 (L) 419.2

6.59: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(1-metil-1H-indol-5-il)etil)acetamida 2.503 (K) 418.2

6.60: (S)-2-(3-ciclopropil-1,5-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida 2.700 (K) 379.2

6.61: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(2-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5il)acetamida 2.925 (I) 392.2

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.62: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(2-(4-metoxifenil)propan-2-il)acetamida 2.689 (K) 409.2

6.63: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(2-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5il)acetamida 2.925 (I) 392.2

6.64: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(3-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7il)acetamida 2.949 (I) 392.2

6.65: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(3-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7il)acetamida 2.727 (L) 392.2

6.66: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(4-metilbencil)acetamida 3.017 (H) 365.2

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.67: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(4-metoxibencil)acetamida 2.736 (H) 381.2

6.68: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(5-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida 3.296 (H) 421.2

6.69: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(5-isopropoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida 3.503 (H) 435.2

6.70: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-((S)-1-(4-metoxifenil)etil) propanamida 2.94/3.02 (H) 409.2

6.71: Diastereoisómero A (R or S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-((S)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1il)propanamida 3.134 (H) 421.2

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.72: Diastereoisómero B (S or R)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-((S)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1il)propanamida 3.189 (H)

6.73: Diastereoisómero B (S or R)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4b]piridin-6-iloxi)-N-((S)-1-(4-metoxifenil)etil) propanamida 3.035 (H) 409.2

6.74: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4,5-trimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida 2.597 (K) 409.2

6.75: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4,5-trimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida 2.100 (M) 393.2

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.76: (S)-2-(3-ciclopropil-1,5-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida 2.960 (H) 395.2

6.77: (S)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2, 3b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 2.07 (E) 454.1

6.78: (S)-2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazolo[5 , 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida 0.51 (C) 441.8

6.79: (S)-2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1-metil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metil-6, 7-dihidro-5Hciclopenta[b]piridin-5-il)acetamida 3.049 (L) 500.2

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

6.80: (S)-2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1-metil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4metoxifenil)etil)acetamida 2.507 (M) 503.2

Método G:

Ejemplo 7.1: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1il)acetamida

5 Una solución de reserva se preparó en DMF , que contiene HATU ( 160 mg, 0.421 mmol ), NEt3 ( 0.160 ml, 1.15 mmol ), y ácido (3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético (100 mg, 0.383 mmol) por 1 ml de DMF. El matraz se purgó con argón y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Esta solución de reserva (1.16 ml) se agregó a 5,6-dimetoxi-indan-1-ilamina ( 0.383 mmol) y la reacción se agitó durante 17 horas a 70ºC. La reacción se diluyó con agua (1 ml) y THF (1 ml) y se filtró. El filtrado se purificó por un sistema de HPLC

10 preparativa utilizando MS Waters ZQ MS bajo las siguientes condiciones: columna Waters X Bridge C18 - ODB [150 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 mm]; el gradiente fue compuesto de eluyente A (agua que contiene 0.79 g/carbonato de amonio L) y el eluyente B (acetonitrilo): 0 - 1.5 min (elución isocrática con A al 90 %: B al 10 %) a 50 ml/min ; 1.5 - 11.5 min (gradiente lineal de A al 90 %: B al 10 % a A al 20 %: B al 80 %) a 50 ml/min; 11.5 - 12.5 min (gradiente lineal de A al 20 %: B al 80 % a A al 0 %: B al 100 %) a 50 ml/min ; 12.5 – 13.5 min (elución isocrática con

15 A al 0 %: B al 100 %) a 50 ml/min ; El producto se recogió por detección de MS . El solvente se eliminó mediante secado por congelación para dar el compuesto del título como un polvo incoloro (53 mg, 32%). [1 H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.41 (d, 1 H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H),

3.43 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 1 H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1 H), 2.28-2.23 (m, 1 H), 1.86-1.80 (m, 1 H), 0.92-0.85 (m, 4H); LCMS RtN = 1.09 min; [M+H]+ = 436.8]

Tabla 5: Compuestos Números 7.2 hasta 7.33 (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt [min](método) [M+H]+

7.2: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)acetamida 0.94 (N) 366.8

7.3: N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-2-(3-ciclopropil-1, 4-dimetil1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.79 (N) 368.8

7.4: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((2, 3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)acetamida 1.08 (N) 392.8

7.5: N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 1.11 (N) 403.8

7.6: N-(ciclohexilmetil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 1.18 (N) 356.9

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

7.7: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-2-il)etil)acetamida 0.85 (N) 379.8

7.8: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6iloxi)-N-(5,6, 7,8-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida 0.83 (N) 391.8

7.9: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida 1.16 (N) 406.8

7.10: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-((1-metil-1H-indazol-7-il)metil)acetamida 1.04 (N) 404.8

7.11: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida 1.17 (N) 378.8

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

7.12: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(3-metoxifenil)etil)acetamida 1.12 (N) 394.8

7.13: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(2-metoxifenil)etil)acetamida 1.16 (N) 394.8

7.14: N-((6-cloropiridin-3-il)metil)-2-(3-ciclopropil-1, 4-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 1.03 (N) 385.7 /387.9

7.15: N-((1H-indazol-4-il)metil)-2-(3-ciclopropil-1, 4-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 0.97 (N) 390.8

7.16: N-(3-cloro-4-metoxibencil)-2-(3-ciclopropil-1, 4-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 1.12 (N) 414.7

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

7.17: N-(1-(1H-indol-5-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 1.09 (N) 403.8

7.18: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-((3-metilpiridin-2-il)metil)acetamida 0.84 (N) 365.8

7.19: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(3-fluoro-4-metoxi fenil)etil)acetamida 1.12 (N) 412.8

7.20: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida 0.95 (N) 368.8

7.21: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(4-metilpiridin-2-il)etil)acetamida 0.84 (N) 379.8

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

7.22: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(4-metiltiazol-2-il)etil)acetamida 1.03 (N) 385.8

7.23: N-(1-(benzo[d]tiazol-2-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1, 4-dimetil1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 1.13 (N) 421.8

7.24: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-metil-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4il)acetamida 0.97 (N) 394.8

7.25: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)etil)acetamida 0.86 (N) 410.7

7.26: (S)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(4-fenilbutan-2-il)acetamida 1.20 (N) 392.8

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

7.27: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6iloxi)-N-(2, 4-dimetoxibencil)acetamida 1.11 (N) 410.8

7.28: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida 1.21 (N) 390.8

7.29: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(1-m-toluiletil)acetamida 1.17 (N) 378.8

7.30: N-(1-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1, 4dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida 1.21 (N) 455.6/457.7

7.31: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((1, 5-dimetil-1H-indazol-4-il)metil)acetamida 1.05 (N) 418.8

Número: Estructura Nombre IUPAC LCMS Rt[min](método) [M+H]+

7.32: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(5-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1il)acetamida 1.21 (N) 420.8

7.33: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6iloxi)-N-(4-etoxibencil)acetamida 1.14 (N) 394.8

Método H:

Ejemplo 8.1: 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il]etil)acetamida

5 Se disolvió N-(1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 6iloxi)acetamida (ejemplo 6.57, 25 mg, 0.062 mmol) en DMF (1 ml) y se agregó yoduro de metilo (4.25 ml, 0.068 mmol), seguido por NaH (60% en aceite mineral, 2.7 mg, 0.068 mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente la reacción se diluyó con EtOAc (1 ml) y agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y los solventes se evaporaron

10 bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por TLC preparativa (DCM/MeOH 95/5) para dar el producto como un sólido incoloro (15 mg, 58%). [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.58 (d, 1 H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.47 (s, 1 H, 6.30 (d, 1H, 5.13-5.09 (m, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1 H), 3.06 (d, 3H), 0.93-0.84 (m, 4H); LCMS RtL = 2.901 min; [M+H]+ = 419.2]

Bloques de construcción

15 Bloque A1 de construcción: ácido [3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi]-acético

a) 5-(3,5-Dimetoxi-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina

Una solución de 3-(3,5-dimetoxifenil)-3-oxopropanonitrilo (1.4 g, 6.82 mmol) y metil hidrazina (0.54 ml, 10.23 mmol)

20 en metanol (5 ml) se irradió utilizando un microondas a 160ºC durante 0.25 horas. La solución se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente MeOH al 10% en CH2Cl2) para producir 1.3 g (82%) del compuesto del título. [1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz) 5 6.82 (d, 2H), 6.38 (t, 1 H), 5.69 (2, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.58 (s, 3H); UPLC-MS RtJ = 0.69 min; [M+H]+ = 234.1]

b) 3-(3,5-dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6(7H)-ona Una solución de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (1.3 g, 5.57 mmol) y etil éster del ácido 3-oxobutírico (1.09 g, 8.36 mmol) en ácido acético (5 ml) se agitó a 150ºC durante 18 horas. La solución se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente MeOH al 10% en CH2Cl2) para producir 1.0 g (60%) del compuesto del título. [1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 5 6.68 (d, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.18 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 2.24 (s, 3H); UPLC-MS RtJ = 0.79 min; [M+H]+ = 300.1]

c) Etil 2-((3-(3,5-dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)oxi)acetato

A una solución agitada de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6(7H)-ona (1.0 g, 3.34 mmol) en

10 DMF (5 ml) se agregaron DIPEA (1.17 ml, 6.68 mmol) y etil 2-bromoacetato (0.56 ml, 5.01 mmol). Después de agitar a 90ºC durante 1 hora, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó agua y se extrajo tres veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente hexano al 50% en EtOAc) para producir 910 mg (71%) del compuesto del título. [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz): 5 6.71 (d, 2H), 6.61 (s, 1 H), 6.57

15 (br s, 1 H), 4.98 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (t, 3H); UPLC-MS RtJ = 1.21 min; [M+H]+ = 386.1]

d) ácido [3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi]-acético

A una solución de etil 2-((3-(3,5-dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-6-il)oxi)acetato (910 mg, 2.36

20 mmol ) en dioxano (10 ml) y agua (10 ml) se agregó LiOH (113 mg, 4.72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Entonces, se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. Después, la fase acuosa se ajustó a pH ~2 con HCl acuoso 2M. El precipitado resultante se filtró, se lavó con H2O y se secó bajo vacío para proporcionar 620 mg (74%) del compuesto del título. [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz): 5 6.70 (br d, 2H),

6.55 (br s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 2.50 (s, 3H); UPLC-MS RtJ = 0.93 min; [M+H]+ = 25 358.1]

Bloque A2 de construcción: ácido (3-Ciclopropil-4-difluorometil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético El ácido (3-Ciclopropil-4-difluorometil-1-metil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1 de construcción, utilizando 3-ciclopropil-3-oxo-propionitrilo y etil 4,4-difluoro-3-oxobutanoato. [1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12.99 (br s, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 6.90 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 0.95-0.83 (m, 4H); LCMS RtJ = 1.205 min; [M+H]+ = 298.2]

Bloque A3 de construcción: ácido (3-ciclopropil-1-metil-4-trifluorometil-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-6-iloxi)-acético

El ácido (3-Ciclopropil-1-metil-4-trifluorometil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1 de construcción, utilizando 3-ciclopropil-3-oxo-propionitrilo y etil 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato. [1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 13.11 (br s, 1H), 7.09 (s, 1 H), 4.96 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1 H), 0.95-0.83 (m,

10 4H); LCMS RtJ = 1.376 min; [M+H]+ = 316.2]

Bloque A4 de construcción: ácido (3-Ciclopropil-4-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético

El ácido (3-Ciclopropil-4-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1 de construcción, utilizando 3-ciclopropil-3-oxo-propionitrilo y etil éster del ácido 4-metil-3-oxo-pentanoico.

15 [1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12.85 (br s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.86 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.31 (d, 6H), 0.92-0.85 (m, 4H); LCMS RtJ = 1.439 min; [M+H]+ = 290.0] (m, 1H), 1.31 (d, 6H), 0.92-0.85 (m, 4H); LCMS RtJ = 1.439 min; [M+H]+ = 290.0]

Bloque A5 de construcción: ácido (4-Difluorometil-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético

20 El ácido (4-Difluorometil-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1 de construcción, utilizando 3-oxo-3-fenil-propionitrilo y etil 4,4-difluoro-3-oxobutanoato. [1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 13.03 (br s, 1 H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.19 (t, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 5.00 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); LCMS RtJ = 1.312 min; [M+H]+ = 334.1]

Bloque A6 de construcción: ácido (3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-6-iloxi)-acético El ácido (3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1 de construcción, utilizando 4-metil-3-oxo-pentanonitrilo y acetoacetato de etilo. [1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12.66 (br s, 1 H), 6.45 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 1 H), 2.57 (s, 3H), 1.29 (d, 6H); LCMS RtJ = 1.204 min; [M+H]+ = 364.1]

Bloque A7 de construcción: ácido (3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético

El ácido (3-Ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1 de construcción, utilizando 3-ciclopropil-3-oxo-propionitrilo y acetoacetato de etilo. [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 10 12.93 (br s, 1H), 6.48 (s, 1 H), 4.87 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 1H), 0.94-0.86 (m, 4H); LCMS RtH = 1.505 min; [M+H]+ = 262.2]

Bloque A8 de construcción: ácido (3-Ciclopropil-1,4,5-trimetil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético

El ácido (3-Ciclopropil-1,4,5-trimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1

15 de construcción, utilizando 5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina y etil éster del ácido 2-metil-3-oxo-butírico. [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 12.86 (s, 1 H), 4.90 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 0.91-0.84 (m, 4H); LCMS RtH = 2.287 min; [M+H]+ = 276.2]

Bloque A9 de construcción: ácido (3-Ciclopropil-1,5-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético

20 El ácido (3-Ciclopropil-1,5-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-6-iloxi)-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1 de construcción, utilizando 5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina y etil éster del ácido 2-metil-3-oxo-propiónico.

[1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 12.91 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 1H), 0.97-0.89 (m, 4H); LCMS RtH = 1.630 min; [M+H]+ = 262.0]

Bloque A10 de construcción: ácido [4-Difluorometil-3-(2,5-dimetil-furano-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi]acético

El ácido [4-Difluorometil-3-(2,5-dimetil-furan-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi]-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1 de construcción, utilizando 3-(2,5-dimetil-furan-3-il)-3-oxo-propionitrilo [175276-62-7] y etil éster del ácido 4,4-diifluoro-3-oxo-butírico. [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 13.07 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.94 (s, 1 H),

6.27 (s, 1 H), 5.01 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LCMS RtH = 2.696 min; [M+H]+ = 352.2]

Bloque A11 de construcción: ácido [3-(2,5-Dimetil-furan-3-il)-1-metil-4-trifluorometil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi]acético

Se obtuvo [3-(2,5-Dimetil-furan-3-il)-1-metil-4-trifluorometil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi]-acético en analogía con el bloque A1 de construcción, utilizando 3-(2,5-dimetil-furan-3-il)-3-oxo-propionitrilo [175276-62-7] y etil éster del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico.[1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 13.16 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.03 (s, 2H),

3.97 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); LCMS RtH = 2.912 min; [M+H]+ = 370.0]

15 Bloque A12 de construcción: ácido [3-(2,5-dimetil-furan-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi]-acético

El ácido [3-(2,5-dimetil-furan-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi]-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1 de construcción, utilizando 3-(2,5-dimetil-furan-3-il)-3-oxo-propionitrile [175276-62-7] y etil éster del ácido 3-oxo-butírico. [1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 6.51 (s, 1 H), 6.22 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.26 (s, 3H),

20 2.21 (s, 3H); LCMS RtJ = 0.95 min; [M+H]+ = 316.2]

Bloque A13 de construcción: ácido [1,4-dimetil-3-(2-metil-furan-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi]-acético

El ácido [1,4-dimetil-3-(2-metil-furan-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi]-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1 de construcción, utilizando 3-(2-metil-furan-3-il)-3-oxo-propionitrile [158386-97-1] y etil éster del ácido 3-oxobutírico. [1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 7.62 (s, 1 H), 6.64 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); LCMS RtJ = 0.87 min; [M+H]+ = 302.1]

Bloque A14 de construcción: ácido (3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético

El ácido (3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1 de construcción, utilizando 5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina [118430-74-3] y metil éster del ácido 3,3-dimetoxipropiónico. [1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8.08 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 1 H),

10 0.97-0.87 (m, 4H); LCMS RtJ = 0.76 min; [M+H]+ = 248.0]

Bloque A15 de construcción: ácido [3-(2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi]-acético

El ácido [3-(2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi]-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1 de construcción, utilizando 5-(2-metoxi-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina [957313-52-9] y metil éster del ácido 3,315 dimetoxi-propiónico. [1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8.01 (d, 1H), 7.56 (d, 1 H), 7.41 (t, 1H), 7.16 (d, 1 H), 7.03 (t, 1H), 6.71 (d, 1 H), 4.93 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); LCMS RtJ = 0.88 min; [M+H]+ = 314.3]

Bloque A16 de construcción: ácido (3-tert-butil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético

El ácido (3-tert-butil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1 de

20 construcción, utilizando 5-tert-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina [118430-73-2] y metil éster del ácido 3,3-dimetoxipropiónico. [1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8.23 (d, 1 H), 6.62 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.48 (s, 9H); LCMS RtJ = 0.91 min; [M+H]+ = 264.3]

Bloque A17 de construcción: ácido (1-metil-3-o-toluil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético El ácido (1-metil-3-o-toluil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1 de construcción, utilizando 3-oxo-3-o-toluil-propionitrilo [35276-81-4] y metil éster del ácido 3,3-dimetoxi-propiónico. [1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12.94 (br s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.45-7.27 (m, 4H), 6.73 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); LCMS RtJ = 0.95 min; [M+H]+ = 298.3]

Bloque A18 de construcción: ácido [3-(4-metoxi-piridin-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi]-acético

El ácido [3-(4-metoxi-piridin-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi]-acético se obtuvo en analogía con el bloque A1 de construcción, utilizando 3-(4-metoxi-piridin-2-il)-3-oxo-propionitrilo y etil éster del ácido 3-oxo-butírico. 10 [1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz) 5 8.51 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.00 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.97 (s, 3H),

3.92 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); LCMS RtJ = 0.64 min; [M+H]+ = 329.0]

Bloque A19 de construcción: ácido (3-fenil-4-trifluorometil-isoxazolo[5,4-b]piridin-6-iloxi)-acético

El ácido (3-fenil-4-trifluorometil-isoxazolo[5,4-b]piridin-6-iloxi)-acético se obtuvo en analogía con el bloque de

15 construcción correspondiente descrito en el ejemplo 1.1, utilizando 3-fenil-isoxazol-5-ilamina [4369-55-5] y etil éster del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico. [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.60-7.45 (m, 5H), 7.21 (s, 1 H), 5.16 (s, 2H); LCMS RtE = 1.87 min; [M-H-CH2COO]- = 279.0]

Bloque A20 de construcción: ácido (1-metil-3-fenil-4-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-iloxi)-acético

a) 2-metoxi-6-(2-(2-feniletiliden)hidrazinil)-4-(trifluorometil)piridina

Una mezcla de 2-hidrazinilo-6-metoxi-4-(trifluorometil)piridina [261360-23-0] (0,11 g, 0.55 mmol) y 2fenilacetaldehído (0.57 g, 0.66 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas utilizando un aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (EtOAc al 5% en hexano) para producir el compuesto del título (0.11g, 63%). [LCMS RtD = 3.75 min; [M+H]+ = 310.1]

b) 6-metoxi-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

Una solución de 2-metoxi-6-(2-(2-feniletilideno)hidrazinilo)-4-(trifluorometil)piridina (0.11 g, 0.34 mmol) en dietilen glicol (4 ml) se calentó a reflujo durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a partición entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se filtró y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título

15 (77 mg, 78%). [LCMS Rtc = 0.58 min; [M+H]+ = 292.9]

c) 6-metoxi-1-metil-3-fenil-4-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

Se agregó NaH (15 mg, 0.38 mmol) a una solución en agitación de 6-metoxi-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (73 mg, 0.25 mmol) en DMF (3 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Luego se agregó 20 yoduro de metilo (0.06 ml, 0.99 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. A la mezcla se agregó una solución de NH4Cl acuosa saturada y la solución se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y

salmuera, se filtró y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (EtOAc al 2% en hexano) para producir el compuesto del título (72 mg, 94%). [LCMS RtC = 0.93 min; [M+H]+ = 307.0]

d) 1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6(7H)-ona

Una mezcla de 6-metoxi-1-metil-3-fenil-4-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (70 mg, 0.23 mmol), yoduro de trimetilsililo (686 mg, 3.43 mmol) y DMAP (3 mg, 0.01 mmol) en cloroformo (3 ml) se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua a la mezcla y la solución se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, solución de bisulfito de sodio saturado acuoso y salmuera, se filtró y se

10 secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (EtOAc al 20% en hexano) para producir el compuesto del título (43 mg, 64%). [LCMS RtC = 0.45 min; [M+H]+ = 292.8]

e) ácido 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-iloxi)acético

15 Se agregó NaH (23 mg, 0.56 mmol) a una solución en agitación de 1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirrolo [2,3b]piridin-6(7H)-ona (41 mg , 0.14 mmol) en DMF (4 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. A continuación, se agregó bromoacetato de etilo (47 mg, 6.50 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. Sea agregó agua a la mezcla y se agitó durante 2 horas (0.5 ml). La mezcla de reacción se concentró. A la mezcla se agregó HCl 1N acuoso y la solución se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se filtró

20 y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (EtOAc al 80% en hexano) para producir el compuesto del título (29 mg, 59%) [1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 7.45-7.30 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.81 (s, 3H);; LCMS RtE = 1.94 min; [M+H]+ = 351.0]

Bloque B1 de construcción: 3-metil-5H-ciclopenta[b]piridin-7(6H)-ona

a) metil éster del ácido 3-(2-metoxicarbonil-vinil)-5-metil-piridin-2-carboxílico

Se agregaron metil éster del ácido 3-bromo-5-metil-piridin-2-carboxílico (1.6 g, 6.945 mmol), acrilato de metilo (1.50

5 g, 17.39 mmol), alilpaladio (II) dímero de cloruro (0.127 g, 0.348 mmol), tri-o-toluilfosfina (0.212 g, 0.695 mmol), agua libre de carbonato de sodio (2.211 g, 20.9 mmol), y N,N.dimetilacetamida (4.56 ml) a tolueno (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 115ºC en un aparato de microondas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (Flashmaster, hex a hex/EtOAc 2/3 durante 40 min, hex/EtOAc 2/3 20 min)

10 para producir el producto como un sólido blancuzco (1.31 g, 80%). [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.51 (s, 1H),

8.20 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); LCMS RtL = 2.753 min; [M+H]+ = 236.0]

b) metil éster del ácido 3 - (2-Metoxicarbonil-etil)-5-metil-piridin-2-carboxílico

15 Se disolvió metil éster del ácido 3-(2-Metoxicarbonil-vinil)-5-metil-piridin-2-carboxílico (2.58 g, 10.97 mmol) en MeOH (100 ml) y se hidrogenó a temperatura ambiente con Pd/C (10%, Engelhard 4505, 1.20 g) y H2 1.0 bar durante 1 hora. La reacción se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílica (hex a hex/EtOAc 2/3 en 40 min) para producir el producto como un aceite incoloro (2.33 g, 90%). [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.34 (s, 1 H), 7.65 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.33 (s,

20 3H); LCMS RtI = 2.786 min; [M+H]+ = 238.0.0]

c) 3-metil-5H-ciclopenta [b]piridin-7 (6H)-ona

Se disolvió metil éster del ácido 3-(2-Metoxicarbonil-etil)-5-metil-piridina-2-carboxílico (2.33 g, 9.82 mmol) en THF (70 ml). Se agregó NaOMe (0.796 g, 14.7 mmol) y la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se recogió en ácido clorhídrico acuoso 4.5 N (24 ml) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se agregó carbonato de potasio sólido cuidadosamente en porciones hasta que el pH > 8. La mezcla se extrajo con DCM, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución Na2CO3 acuoso y solución de cloruro de amonio acuoso, se secaron sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílica (Flashmaster, hex/EtOAc 1/1 a EtOAc durante 15 min, EtOAc a EtOAc/MeOH 9/1 durante 10 min) para obtener el producto en forma de sólido blancuzco (1.7 g, 81%). [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1 H), 3.06 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.42 (s, 3H); LCMS RtI = 2.460 min; [M+H]+ = 148.0]

Bloque B2 de construcción: 6-Etoxi-indan-1-ona

Se disolvió 5-hidroxi-1-indanona (2.5 g, 16.0 mmol) en acetona (60 ml) y se agregaron carbonato de potasio (Waterfree, 5.15 g, 36.9 mmol) y yoduro de etilo (2.88 ml, 35.3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 días. La mezcla se filtró, el filtrado se recogió y el solvente se evaporó a presión reducida. La cromatografía sobre sílica (flashmaster, hex a hex/EtOAc 2/3 en 20 min, 15 min hex/EtOAc 2/3) dio el producto como sólido blancuzco (2.8 g, 99%). [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 7.54 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 2H), 1.35 (t, 3H); LCMS RtJ = 0.88 min; [M+H]+ = 177.2]

Bloque C1 de construcción: 1-[5-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-3-il]-etilamina

La solución de 5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-carbonitrilo ([943925-83-5 ] 16 g , 97,5 mmol ) en THF ( 160 ml ) se enfrió en un baño de hielo y bajo una atmósfera de cloruro de metilmagnesio de nitrógeno (solución 3 M en THF , 51 ml, 127 mmol ) se agregó lentamente de modo que la temperatura de reacción no subiera por encima de 10ºC. La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó LiAlH4 (solución 1 M en THF, 110 ml, 110 mmol) durante 10 minutos manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 40ºC. La reacción se calentó a temperatura de reflujo durante algunos minutos y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detuvo mediante la lenta adición de agua (5 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 50ºC , entonces se enfrió con un baño de hielo y se agregó NaOH acuoso (4 M, 5 ml) . La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter (200 ml) y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Las capas acuosas se combinaron, se basificaron con amoniaco acuoso concentrado y se extrajeron con dietil éter. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un aceite amarillo

(13.8 g, 77%). [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 6.21 (s, 1H), 3.95 (q, 1 H), 2.49-2.47 (m, 2H), 1.89 (br s, 2H), 1.25 (d, 3H), 0.90 (s, 9H]

Bloque C2 de construcción: clorhidrato de (S)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-amina

a) [S(R)]-2-metil-N-(3-metil-5H-ciclopenta[c]piridin-7(6H)-iliden)propano-2-sulfinamidae

A la solución de 3-metil-5,6-dihidro-[2]piridin-7-ona (210 mg, 1.43 mmol) en THF (2,5 ml) se agregó etóxido de titanio

5 (IV) (0.60 ml, 2,85 mmol) , seguido por una solución de (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (173 mg, 1.43 mmol) en THF (2.5 ml). La reacción se agitó a 75ºC (temperatura del baño) durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílica (Flashmaster, hex/EtOAc 1/1 a EtOAc durante 10 min, EtOAc a EtOAc/MeOH 9/1 durante 20 min, EtOAc/MeOH 9/1

10 20 min) para dar el producto como un sólido verdoso (105 mg, 29%). [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.78 (s,1H),

7.41 (s, 1 H), 3.34-3.26 (m, 1 H), 3.12-3.06 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 1H),2.54 (s, 3H), 2.49 (s, 9H); LCMS RtJ = 2.494 min; [M+H]+ = 251.0]

b) [S(R)]-2-metil-N-((S)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propano-2-sulfinamida

15 La solución de [S(R)]-2-metil-N-(3-metil-5H-ciclopenta[c]piridin-7(6H)-iliden)propano-2-sulfinamida (105 mg, 0.42 mmol) en THF (2,5 ml) se enfrió en un baño de hielo y se agregó L-selectrida (1.26 ml de solución 1 M en THF, 1.26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se enfrió de nuevo en un baño de hielo antes de la adición cuidadosa de MeOH/DCM, para destruir el exceso de L-selectrida. Los solventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílica (Flashmaster hex/EtOAC 1/1 a

20 EtOAc durante 15 min, EtOAc a EtOAc/MeOH 9/1 durante 25 min, EtOAc/MeOH 9/1 10 min) para dar el producto como un aceite marrón. [1 H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.30 (s,1H), 7.13 (s, 1 H), 5.67 (d, 1H), 4.77-4.73 (m, 1 H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1 H), 2.43-2.38 (m, 1 H), 2.42 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1 H), 1.14 (s, 9H); LCMS RtJ =

2.431 min; [M+H]+ = 253.2]

c) clorhidrato de (S)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-amina

La solución de [S(R)]-2-metil-N-((S)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propano-2-sulfinamida (100 mg,

0.396 mmol) en DCM (0.7 ml) se agregó lentamente a ácido clorhídrico 4 N en dioxano (0.30 ml, 1.2 mmol). La reacción se agitó 3 horas a temperatura ambiente antes de la adición de dietil éter. El precipitado se filtró y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido de blancuzco (55 mg, 75%). [1 H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.98 (s, 1H), 8.85 (br s, 3H), 7.81 (s, 1 H), 4.91 (br s, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.70 (s, 3H),

2.58.2.49 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1 H); MS [M+H]+ = 149.1]

Bloque C3 de construcción: clorhidrato de (S)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-amina

El compuesto del título se obtuvo de manera análoga como se describe para el bloque C2 de construcción, a partir de 2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-ona [173064-91-0]. [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.78 (br s,3H),

8.39 (br s, 1H), 7.58 (br s, 1 H), 4.82 (br s, 1 H), 3.36-3.28 (m, 1 H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.65.2.56 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1 H); MS [M+H]+ = 149.1]

Bloque C4 de construcción: clorhidrato de 2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-amina

A la solución de 2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-ona ([173064-91-0], 0.275 g, 1.87 mmol) en MeOH (15 ml) se agregó acetato de amonio (7.2 g, 93 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente de 30 minutos. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.176 g, 2.80 mmol) en porciones y la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. La mayor parte del solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc e hidróxido de sodio acuoso 2N. La capa acuosa se separó y se agregó dioxano (50 ml), seguido por di-tertbutil dicarbonato (2.04 g, 9.34 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La capa orgánica se separó y la mayor parte del solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc. La solución se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El intermediario se purificó por cromatografía sobre sílica (Flashmaster, hex/EtOAc 1/1 a EtOAc durante 15 min, EtOAc a EtOAc/MeOH 9/1 durante 15 min). El sólido incoloro obtenido se disolvió en HCl 4 N en dioxano y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El residuo obtenido por evaporación del solvente se redisolvió en DCM y el solvente se evaporó de nuevo para dar el compuesto del título como un sólido blanco. [1 H-RMN (DMSOd6, 600 MHz) 5 8.71 (br s,3H), 8.32 (br s, 1 H), 7.54 (br s, 1 H), 4.82 (br s, 1 H), 3.33-3.25 (m, 1 H), 3.12-3.05 (m, 1 H), 2.64 (s, 3H), 2.62.2.52 (m, 1 H), 2.16-2.11 (m, 1 H); MS [M+H]+ = 149.0]

Bloque C5 de construcción: 1-(1-metil-1H-indol-5-il)etanamina

A la solución de 1-(1-metil-1H-indol-5-il)etanona ([61640-20-8], 1.22 g, 7.04 mmol) en MeOH (70 ml) se agregó acetato de amonio (27.1 g, 352 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente de 30 minutos. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.664 g, 10.6 mmol) en porciones y la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. Una parte del solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc e hidróxido de sodio acuoso 2N. La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio 2 N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El aceite de color amarillo se purificó por cromatografía sobre sílica (Flashmaster, DCM a DCM/MeOH/aqNH3 90/10/0.5 durante 20 min) para dar el producto como un aceite de color amarillo oscuro (1.08 g, 73%) el cual se descompone bajo condiciones ácidas. (DMSO-d6, 600 MHz) 5 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.34 (d, 1 H),4.07 (q, 1 H), 3,75 (s, 3H), 2.13 (br s, 2H), 1.28 (d, 3H); LCMS RtL = 2.138 min; M+H-Me]+ = 158.0]

Bloque C6 de construcción: (S)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-amina

El compuesto del título se obtuvo de manera forma análoga como se describe para el bloque C2 de construcción, a partir de 3-metil-5H-ciclopenta[b]piridin-7(6H)-ona [bloque B1 de construcción]. [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5

8.58 (br s,3H), 8.38 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 4.65 (br s, 1H), 3.04-3.00 (m, 1 H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.57-2.48 (m, 1 H),

2.34 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 1 H); LCMS RtI = 2.271 min; [M+H]+ = 149.2]

Bloque C7 de construcción: clorhidrato de 1-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-etilamina

El compuesto del título se obtuvo de manera forma análoga como se describe para el bloque C4 de construcción, a partir de 1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-etanona [944937-14-8]. [1 H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 12.31 (s,1H), 8.69 (br s,3H), 8.48 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H) 6.63 (s, 1H), 4.62-4.58 (m, 1 H), 1.63 (d, 3H); LCMS RtI = 2.088 min; [M+H]+ = 162.0]

15 Bloque C8 de construcción: clorhidrato de 1-(1-Metil-1H-benzoimidazol-5-il)-etilamina

El compuesto del título se obtuvo de manera análoga como se describe para el bloque C4 de construcción, a partir de 1-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)etanona [265107-91-3]. [1 H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 9.51 (s,1H), 8.76 (br s, 3H), 8.06 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 7.77 (d, 1 H) 4.66-4.62 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.58 (d, 3H); LCMS RtI = 1-470

20 min; [M+H]+ = 176.0]

Bloque C9 de construcción: Clorhidrato de (S)-1-Ciclopentil-etilamina

a) [1-Ciclopentil-etiliden]-((R)-1-fenil-etil)-amina

Se disolvieron (R)-1-feniletanamina (1.36 ml, 1.2 mmol) y trietilamina (7.46 ml, 53.5 mmol) en DCM (30 ml) y se enfriaron a 0ºC. Se agregó tetracloruro de titanio (0.49 ml, 4.46 mmol), seguido por la solución de 1-ciclopentiletanona (1 g, 8.92 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó 3 horas a temperatura de reflujo. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se agregó dietil éter (130 ml) y la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se recogió y los solventes se evaporaron a presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo, viscoso (2.04 g, cuantitativo crudo). [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 7.35 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.17 (t, 1 H), 4.61 (q, 1 H), 2.67

2.62 (m, 1H), 1.81 (s, 3H),1.71-1.50 (m, 8H), 1.27 (d, 3H); LCMS RtL = 2.706 min; [M+H]+ = 216.2]

b) ((S)-1-Ciclopentil-etil)-((R)-1-fenil-etil)-amina

Se disolvió [1-ciclopentil-etiliden]-((R)-1-fenil-etil)-amina crudo (2.0 g, 9.29 mmol) en EtOH (25 ml) y se enfrió a 78ºC. Se agregó borohidruro de sodio (1.76 g, 46.4 mmol) en porciones y la reacción se agitó durante otros 30 minutos a -78ºC. La mezcla se dejó calentar a -20ºC y se agregó cuidadosamente ácido clorhídrico 6 N (20 ml). La reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso

0.5 N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y los solventes se evaporaron a presión reducida. La cromatografía sobre sílica (Flashmaster hex a Hex/EtOAc 7/3 en 40 min) dio el producto como un aceite incoloro

(1.14 g, 57%).[1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 7.33 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.18 (t, 1H), 3.80 (br s, 1 H), 2.37 (br s, 1 H), 1.83-1.77 (m,1 H), 1.69-1.65 (m, 1 H), 1.60-1.43 (m, 6H), 1.22-1.17 (m, 2H), 1.19 (d, 3H), 0.82 (d, 3H); LCMS RtL= 2.745 min; [M+H]+ = 218.2]

c) Clorhidrato de (S)-1-Ciclopentil-etilamina

Se disolvió ((S)-1-Ciclopentil-etil)-((R)-1-fenil-etil)-amina (1.12 g, 5.15 mmol) en MeOH (20 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0.56 ml). La mezcla se hidrogenó con Pd(OH)2/C20% (50% húmedo, Fluka) (0.21 g, 0.299 mmol) a 0.1 bar de hidrógeno durante 6 días. Durante los 6 días se agregó catalizador adicional en varias porciones (0.87 g). La reacción se filtró y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se agregó HCl 1 N en dietil éter. Los solventes se evaporaron de nuevo bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco. (0.685 g, 89%). [1 H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 7.95 (br s, 3H), 3.01-2.94 (m, 1 H), 1.95-1.84 (m, 1 H), 1.78-1.46 (m, 6H), 1.29-1.13 (m, 2H), 1.17 (d, 3H); LCMS RtL= 2.450 min (ninguna señal de UV, se reportó el tiempo de MS); [M+H]+ = 114.2]

Bloque C10 de construcción: Clorhidrato de (S)-5-Etoxi-indan-1-ilamina

El compuesto del título se obtuvo de manera análoga como se describe para el bloque C2 de construcción, a partir de 5-etoxi-indan-1-ona [bloque B2 de construcción]. [1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8.30 (br s,3H), 7.47 (d, 1 H),

6.88 (s, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 4.62-4.60 (m, 1 H), 4.02 (q, 2H), 3.07-3.02 (m, 1 H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 2.01-1.97 (m,1H), 1.32 (t, 3H); LCMS RtI= 2.591 min; [M+H]+ = 161.0]

Prueba I de enlazamiento de radioligandos

Para las preparaciones de membrana celular cruda, las células (CHO, ovario de hámster chino o HEK, de riñón embrionario humano) que expresan receptores de orexina 1 humana o de orexina 2 humana, se lavaron con HEPES (10 mM, pH 7.5), se rasparon de las placas de cultivo con el mismo regulador, y se centrifugaron a 4ºC durante 5 min a 2500 x g. La pella de células bien se almacenó a 80ºC o se utilizó directamente. Antes de los experimentos, las membranas de células se resuspendieron en regulador de prueba de enlazamiento (HEPES10 mM, 0,5% (p/v) de albúmina de suero bovino, pH 7,5) por homogenización con un homogenizador Polytron a 50 Hz durante 20 s. También se utilizaron membranas de células como las disponibles hechas por proveedores comerciales.

En experimentos de saturación iniciales (para calcular Bmax), se incubaron homogenizados de células (150 !l) con 25 a 300 pM de radioligandos ([125I]orexina A, 50 !l), 8 concentraciones por triplicado en la presencia o ausencia de Orexina A (1 !M , 50 !l) para definir el enlazamiento no específico. La radiactividad unida se midió, y los datos se analizaron con el programa XLfit o Graphpad Prism. La concentración de proteína se determinó de acuerdo con el kit de Ensayo de Proteínas de Bradford/BioRad.

En experimentos de competición, se incubaron homogenizados de células (150 !l) en regulador de ensayo (HEPES 10 mM, pH 7.5, 0.5% (p/v) de albúmina de suero bovino, MgCl2 5 mM, CaCl2 1 mM, y tween al 0.05%) durante 1 hora a temperatura ambiente con aproximadamente 100 pM del radioligando ([125I]orexina a, 2100 Ci/mmol, 50 !l), y con diversas concentraciones de compuestos de la invención (50 !l) por triplicado; se determinaron enlazamientos no específicos en presencia de Orexina A (1 !M). Las reacciones se terminaron por filtración al vacío, 3 lavados de regulador de lavado helado (Tris-HCl pH 7.4/10 mM, con NaCl 154 mM). Datos de la Competencia se expresan en la Tabla 2 como Kd [!M].

Prueba II de enlazamiento de radioligandos

Para las preparaciones de membranas de células crudas, la células (CHO, ovario de hámster chino o HEK, de riñón embrionario humano) que expresan receptores de orexina 1 humana o orexina 2 humana, se lavaron con HEPES (10 mM, pH 7.5), se rasparon las placas de cultivo con el mismo regulador, y se centrifugaron a 4ºC durante 5 minutos a 2500 x g. La pella de células se almacenó bien sea a 80ºC o se utilizaron directamente. Antes de los experimentos, las membranas de células se resuspendieron en regulador de prueba de enlazamiento (HEPES 10 mM, 0.5% (p/v) de albúmina de suero bovino, pH 7.5) por homogenización con un homogenizador Polytron a 50 Hz durante 20 s.

También se utilizaron membranas de células como las disponibles hechas por proveedores comerciales.

En experimentos de saturación iniciales (para calcular Kd y Bmax), se incubaron homogenizados de células (150 !l) con 0.1 a 15 nM de radioligandos ([3H]-SB649868, 50 !l), 8 concentraciones por triplicado en presencia o ausencia de almorexant (10 !M, 50 !l) para definir el enlazamiento no específico. Se midió la radiactividad enlazada, y los datos se analizaron con el programa XLfit o Graphpad Prism. La concentración de proteína se determinó de acuerdo con el Kit de Ensayo de proteínas de Bradford / BioRad.

En experimentos de competición, se incubaron homogenizados de células (150 !l) en regulador de pruebas (HEPES 10 mM, pH 7.5, 0.5% (p/v) de albúmina de suero bovino, MgCl2 5 mM, CaCl2 1 mM, y tween 0.05%) durante 1 hora a temperatura ambiente con aproximadamente 1 nM del radioligando [3H]-SB649868, 66 Ci/mmol, 50 !l), y con diversas concentraciones de compuestos de la invención (50 !l) por triplicado; el enlazamiento no específico se determinó en la presencia de almorexant (10 mM). Las reacciones se terminaron por filtración al vacío, 3 lavados de regulador de lavado helado (Tris-HCl pH 7.4/10 mM, con NaCl 154 mM). Datos de la Competencia se expresan en la Tabla 2 como Kd [!M].

Acumulación de calcio en las células (FLIPR):

Las células que expresan receptores de orexina 1 humana o de orexina 2 humana, se sembraron a 8,000 células/pozo en placas recubiertas con poli-D-lisina de 384 pozos, de fondo claro con paredes negras. Después de 24 horas, se retiró el medio y las células se lavaron una vez durante la noche con solución salina regulada con fosfato y privadas de suero en regulador de prueba (NaCl 130 mM, KCl 5.4 mM, CaCl2 1.8 mM, MgSO4 0.8 mM, NaH2PO4 0.9 mM, glucosa 25 mM, HEPES 20 mM, pH 7.4) que contiene albúmina de suero bovino (1% p/v).

En el día del experimento, las células sembradas en placas negras se trataron con regulador de prueba que contiene el Ca2+ colorante fluorescente sensible Fluo4-AM (2 !M), y probenecid (0.1 mM). Después de 1 hora las placas se lavaron dos veces con, y se resuspendieron en, regulador de prueba que contenía probenecid (0.1 mM) utilizando un lavador de placas múltiples. Las placas se colocaron en un FLIPR II (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EE.UU.) y la fluorescencia de línea base (unidades de luz de fluorescencia, FLU) se midió (5 mediciones, 2 S cada una; excitación láser 488 nm a 0.6-1 W, exposición de la cámara CCD de 0.4 s) antes de la adición de regulador solo (basal) o que contiene los compuesto de prueba (bien sea el compuesto de fórmula (I) o de (I') solos, solo agonista o agonista en la presencia de diversas concentraciones del compuestos de la fórmula (I) o (I')). Las mediciones de fluorescencia se continuaron entonces cada 1 S durante 120 S, seguido de cada 4 S durante

5 240 S.

Las mediciones se hicieron típicamente en dos secuencias:

En la primera ronda, los compuestos de fórmula (I) o (I') se probaron solos, para detectar una posible actividad agonista. Los compuestos de fórmula I o I' se probaron por lo general en un rango de concentración de 10-9 M a 105 M.

10 En la segunda ronda, llevada a cabo una hora más tarde (para permitir el equilibrio), la Orexina A se probó bien sea en la ausencia (curvas de calibración, controles de agonista de orexina A) o en la presencia de compuestos de la fórmula (I) o (I') para determinar el antagonismo.

Los datos de inhibición se expresan en la Tabla 2 como Kd [!M], convertidos mediante la corrección de Cheng y Prusoff (Kd = IC50/1 + (L/EC50)); donde IC50 es el valor de inhibición del 50% determinado en las curvas de inhibición

15 de respuesta de concentración, EC50 es la concentración de activación máxima media determinada para la orexina A en curvas de respuesta de concentración y L es la concentración de la orexina a utilizada en los experimentos de inhibición realizados con una concentración submáxima de orexina A en la presencia de hasta 8 concentraciones crecientes de compuesto de fórmula I'.

Los datos de inhibición también se expresan en la Tabla 2 como valor de inhibición en % medido a una 20 concentración de 10 !M de compuesto de fórmula I'.

Tabla 6: Actividad Biológica de Compuestos de fórmula (I’) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

Ejemplo: FLIPR hOx1R Ki [!M] FLIPR hOx2R Ki [!M] Kd de enlazamiento I de hOx1R [!M] Kd de enlazamiento I de hOx2R [!M] KD de enlazamiento II de hOx1 [!M] Kd de enlazamiento II de hOx2R [!M]

1.1: 0.156 0.030 0.185 0.079 n.d. n.d.

1.2: 0.200 0.043 0.161 0.181 n.d. n.d.

1.3: 0.211 0.069 0.348 0.128 n.d. n.d.

1.4: 0.014 0.002 0.008 0.004 0.007 0.003

1.5: 0.870 0.036 1.151 0.076 n.d. n.d.

1.6: 0.005 0.002 0.003 0.008 n.d. n.d.

1.7: 1.016 0.337 n.d. n.d. n.d. n.d.

Ejemplo: FLIPR hOx1R Ki [!M] FLIPR hOx2R Ki [!M] Kd de enlazamiento I de hOx1R [!M] Kd de enlazamiento I de hOx2R [!M] KD de enlazamiento II de hOx1 R [!M] Kd de enlazamiento II de hOx2R [!M]

1.8: 39a 1.617 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.9: 32a 2.500 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.10: 0.650 0.324 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.11: 2.014 0.251 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.12: 2.500 1.380 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.13: 0.181 0.233 0.045 0.143 n.d. n.d.

1.14: 0.422 33a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.15: 44a 39a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.16: 0.456 0.049 0.116 0.028 n.d. n.d.

1.17: 0.175 0.108 0.064 0.121 n.d. n.d.

1.18: 0.048 0.026 0.036 0.063 n.d. n.d.

1.19: 0.108 0.187 0.101 0.855 n.d. n.d.

1.20: 0.378 0.076 0.299 0.187 n.d. n.d.

1.21: 38a 29a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.22: 0.107 0.050 0.088 0.094 n.d. n.d.

1.23: 0.128 0.136 0.131 0.278 n.d. n.d.

1.24: 0.054 0.087 0.048 0.153 n.d. n.d.

1.25: 54a 52a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.26: 0.218 0.183 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.27: 33a 35a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.28: 0.941 0.411 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.29: 2.667 44a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.30: 0.970 0.582 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.31: 2.109 40a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.32: 0.851 0.115 2.602 1.379 n.d. n.d.

1.33: 1.648 0.427 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.34: 0.869 0.323 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.35: 22a 22a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.36: 3.361 30a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.37: 1.952 0.298 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.38: 0.004 0.003 0.006 0.016 n.d. n.d.

1.39: 0.222 0.353 0.330 1.127 n.d. n.d.

1.40: 37a 2.903 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.41: 0.800 0.083 1.240 0.410 n.d. n.d.

1.42: 1.589 0.890 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.43: 24a 2.057 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.44: 0.274 0.158 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.45: 0.029 0.002 0.032 0.007 n.d. n.d.

1.46: 0.020 0.026 0.042 0.101 n.d. n.d.

1.47: 0.441 0.561 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.48: 0.178 0.075 0.490 0.212 n.d. n.d.

1.49: 0.015 0.243 0.006 0.715 n.d. n.d.

1.50: 0.730 0.168 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.51: 0.471 0.364 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.52: 1.166 0.868 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.53: 14a 36a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.54: 25a 42a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.55: 23a 0.767 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.56: 0.378 0.165 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.57: 0.066 0.106 0.114 0.477 n.d. n.d.

1.58: 0.077 0.201 0.170 0.436 n.d. n.d.

1.59: 2.287 0.949 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.60: 0.236 0.036 0.418 0.144 n.d. n.d.

1.61: 0.117 0.033 0.204 0.089 n.d. n.d.

1.62: <10a 36a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.63: 27a 34a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.64: 26a 39a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.65: 26a 30a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.66: 23a 41a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.67: 0.027 0.002 0.046 0.020 n.d. n.d.

1.68: <10a 16a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.69: 1.006 0.938 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.70: 0.008 0.010 0.026 0.050 n.d. n.d.

1.71: 0.145 0.088 0.105 0.063 n.d. n.d.

1.72: 2.118 1.228 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.73: 0.226 0.091 0.225 0.162 n.d. n.d.

1.74: <10a <10a n.d. n.d. n.d. n.d.

1.75: 27a 0.809 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.76: 0.395 0.606 n.d. n.d. n.d. n.d.

1.77: 0.074 0.021 0.161 0.087 n.d. n.d.

2.1: 0.492 0.865 n.d. n.d. n.d. n.d.

3.1: 0.357 1.135 n.d. n.d. n.d. n.d.

4.1: 0.133 0.035 n.d. n.d. 0.027 0.022

4.2: 0.067 0.032 n.d. n.d. 0.010 0.017

4.3: 2.679 2.224 n.d. n.d. n.d. n.d.

4.4: 0.799 0.725 n.d. n.d. n.d. n.d.

4.5: 0.670 0.923 n.d. n.d. n.d. n.d.

4.6: 0.247 0.089 n.d. n.d. 0.076 0.082

4.7: 0.004 0.009 n.d. n.d. 0.011 0.013

4.8: 0.052 0.015 n.d. n.d. 0.020 0.022

4.9: 0.012 0.005 n.d. n.d. 0.014 0.019

4.10: 0.005 0.005 n.d. n.d. 0.005 0.006

4.11: 4.333 1.633 n.d. n.d. n.d. n.d.

4.12: 0.240 0.202 n.d. n.d. n.d. n.d.

4.13: 1.160 0.626 n.d. n.d. n.d. n.d.

5.1: 0.010 0.010 n.d. n.d. 0.004 0.003

5.2: 0.006 0.001 n.d. n.d. 0.003 0.003

5.3: 0.010 0.039 n.d. n.d. 0.007 0.019

5.4: 0.179 0.011 n.d. n.d. 0.046 0.026

5.5: 0.021 0.028 n.d. n.d. 0.015 0.037

5.6: 0.006 0.005 n.d. n.d. 0.004 0.003

5.7: 0.046 0.056 n.d. n.d. 0.010 0.021

6.1: 0.120 0.185 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.2: 0.284 0.050 n.d. n.d. 0.061 0.075

6.3: 0.192 0.017 n.d. n.d. 0.101 0.039

6.4: 1.762 1.474 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.5: 0.152 0.012 n.d. n.d. 0.067 0.024

6.6: 0.606 0.047 n.d. n.d. 1.011 0.138

6.7: 0.068 0.021 n.d. n.d. 0.036 0.027

6.8: 0.014 0.005 n.d. n.d. 0.022 0.019

6.9: 0.778 0.527 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.10: 0.516 0.184 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.11: 0.691 0.208 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.12: 0.680 0.165 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.13: 0.052 0.006 n.d. n.d. 0.044 0.014

6.14: 0.523 0.072 n.d. n.d. 0.428 0.141

6.15: 0.160 0.012 n.d. n.d. 0.146 0.037

6.16: 1.593 0.188 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.17: 0.019 0.002 n.d. n.d. 0.011 0.007

6.18: 0.535 0.098 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.19: 41a 0.800 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.20: 0.063 0.059 n.d. n.d. 0.022 0.090

6.21: 0.029 0.007 n.d. n.d. 0.037 0.030

6.22: 0.175 0.037 n.d. n.d. 0.056 0.042

6.23: 1.099 0.237 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.24: 0.133 0.105 n.d. n.d. 0.045 0.150

6.25: 0.545 0.065 n.d. n.d. 0.242 0.164

6.26: 0.164 0.032 n.d. n.d. 0.119 0.076

6.27: 0.415 0.105 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.28: 39a 1.216 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.29: 36a 34a n.d. n.d. n.d. n.d.

6.30: 0.010 0.062 n.d. n.d. 0.019 0.168

6.31: 0.018 0.047 n.d. n.d. 0.040 0.221

6.32: 0.845 0.950 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.33: 0.011 0.170 n.d. n.d. 0.014 0.126

6.34: 0.103 0.113 n.d. n.d. 0.070 0.188

6.35: 0.256 0.126 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.36: 0.029 0.323 n.d. n.d. 0.019 0.498

6.37: 0.007 0.010 n.d. n.d. 0.006 0.017

6.38: 0.091 0.064 n.d. n.d. 0.123 0.271

6.39: 0.015 0.046 n.d. n.d. 0.020 0.065

6.40: 21a 0.589 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.41: 0.495 0.029 n.d. n.d. 0.908 0.225

6.42: 0.083 0.010 n.d. n.d. 0.063 0.014

6.43: 0.234 0.003 n.d. n.d. 0.206 0.018

6.44: 0.223 0.014 n.d. n.d. 0.067 0.028

6.45: 20a 19a n.d. n.d. n.d. n.d.

6.46: 16a 26a n.d. n.d. n.d. n.d.

6.47: 1.486 0.747 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.48: <10a <10a n.d. n.d. n.d. n.d.

6.49: 21 0.611 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.50: 10a 42a n.d. n.d. n.d. n.d.

6.51: 26a 0.575 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.52: <10a <10a n.d. n.d. n.d. n.d.

6.53: 17a 38a n.d. n.d. n.d. n.d.

6.54: 44a 29a n.d. n.d. n.d. n.d.

6.55: 53a 0.525 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.56: <10a <10a n.d. n.d. n.d. n.d.

6.57: 0.658 0.077 n.d. n.d. 0.358 0.170

6.58: 1.005 0.382 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.59: 0.127 0.063 n.d. n.d. 0.070 0.162

6.60: 11a 1.175 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.61: 0.227 0.093 n.d. n.d. 0.157 0.159

6.62: 0.626 0.160 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.63: 0.109 0.022 n.d. n.d. 0.054 0.042

6.64: 0.783 0.093 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.65: <10a 0.825 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.66: 3.892 1.304 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.67: 29a 40a n.d. n.d. n.d. n.d.

6.68: 0.071 0.151 n.d. n.d. 0.052 0.317

6.69: 0.126 31a n.d. n.d. n.d. n.d.

6.70: 1.062 1.070 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.71: 0.348 0.055 n.d. n.d. 0.589 0.095

6.72: 46a 48a n.d. n.d. n.d. n.d.

6.73: 43a 29a n.d. n.d. n.d. n.d.

6.74: 23a 38a n.d. n.d. n.d. n.d.

6.75: 1.754 0.567 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.76: 23a 34a n.d. n.d. n.d. n.d.

6.77: 0.148 0.059 0.501 0.240 n.d. n.d.

6.78: 43a 1.833 n.d. n.d. n.d. n.d.

6.79: 0.023 0.007 n.d. n.d. 0.034 0.090

6.80: 0.006 0.007 n.d. n.d. 0.012 0.032

7.1: 0.140 0.052 n.d. n.d. 0.055 0.065

7.2: <10a 15a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.3: <10a 16a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.4: <10a 26a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.5: <10a 0.479 n.d. n.d. n.d. n.d.

7.6: 18a <10a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.7: 32a 21a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.8: 26a 20a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.9: 0.877 0.742 n.d. n.d. n.d. n.d.

7.10: 34a 40a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.11: 0.050 0.024 n.d. n.d. 0.018 0.017

7.12: 0.736 43a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.13: 1.543 0.450 n.d. n.d. n.d. n.d.

7.14: 31a 20a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.15: 26a 18a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.16: 3.630 1.034 n.d. n.d. n.d. n.d.

7.17: 0.414 0.094 n.d. n.d. n.d. n.d.

7.18: <10a 11a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.19: 2.619 0.674 n.d. n.d. n.d. n.d.

7.20: 34a 31a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.21: <10a 22a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.22: 40a 32a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.23: 0.564 0.150 n.d. n.d. n.d. n.d.

7.24: 28a 25a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.25: 1.562 0.584 n.d. n.d. n.d. n.d.

7.26: 1.643 0.184 n.d. n.d. n.d. n.d.

7.27: 48a 0.472 n.d. n.d. n.d. n.d.

7.28: 34a 37a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.29: 1.800 0.900 n.d. n.d. n.d. n.d.

7.30: 0.938 26a n.d. n.d. n.d. n.d.

7.31: 0.857 0.833 n.d. n.d. n.d. n.d.

7.32: 0.138 0.301 n.d. n.d. n.d. n.d.

7.33: 3.171 24a n.d. n.d. n.d. n.d.

8.1: 0.092 0.165 n.d. n.d. n.d. n.d.

n.d. = no determinado a % del valor de inhibición medido a una concentración de 10 µM del compuesto de fórmula I’.

Las siguientes son realizaciones adicionales de la invención: Realización 1: Un compuesto de la fórmula I'

en donde

Q1 es -N(R1)-;

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; o R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

o

en donde R1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R11, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

o

Q1 es -O- y

cada R9a es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-8 halogenoalcoxi; o dos R9a en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R10a es, independientemente, halógeno, C1-6 alquilo, C1-8 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-8 alcoxi, o C1-8 halogenoalcoxi; o dos R10a en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R13a, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R13a es independientemente halógeno o C1-6 alquilo,

o dos R13a en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

Q2 es =N- o =C(R1a)-;

X1 es -O-, -N(R15)-;

R15 es hidrógeno o C1-6 alquilo;

n es 1, 2 o 3;

Z1 es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-;

R6 es C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo) o un sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico o aromático policíclico fusionado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo está unido al átomo de nitrógeno a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

o dos R16 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R17, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R17 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R17 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

o

R6 es un grupo A

y R7 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo); en forma libre o en forma de sal para su uso como un medicamento. Realización 2: Un compuesto de fórmula I'

en donde

Q1 es -N(R1)-;

y

o

y

o

Q1 es -0- y

cada R10a es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (alquilo C1-4), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R10a en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R13a, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R13a es independientemente halógeno o C1-6 alquilo,

o dos R13a en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

Q2 es =N- o =C(R1a)-;

X1 es -0-, -N(R15)-;

R15 es hidrógeno o C1-6 alquilo;

n es 1, 2 o 3;

cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenoalcoxi, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo); o dos R5 en el mismo átomo de carbono junto con dicho átomo de carbono forman C3-7 cicloalquilo; o dos R5 en átomos de carbono adyacentes junto con

dichos átomos de carbono forman C3-7 cicloalquilo; o dos R5 en átomos de carbono separados por un átomo de carbono adicional junto con dichos átomos de carbono forman C4-7 cicloalquilo;

Z1 es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-;

o

R6 es un grupo A

y R7 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo); y con la condición de que se excluyen los compuestos N-(2-metoxIbencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metilbencil)acetamida;

N-(2-etoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(3-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-fenilbutan-2-il)acetamida; N-ciclohexil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(4-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-ciclopentil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(4-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; y N-bencil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida en forma libre o en forma de sal. Realización 3. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 de la fórmula I

en donde

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C14 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; o R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

o

y

X1 es -0-, -N(R15)-;

R15 es hidrógeno o C1-6 alquilo;

n es 1, 2 o 3;

Z1 es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-;

: o dos R16 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R17, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R17 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R17 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

: o R6 es un grupo A

y R7 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (alquilo C1-4); en forma libre o en forma de sal para uso como un medicamento. Realización 4: Un compuesto de acuerdo con la realización 2 de la fórmula I

en donde

y

o

y

X1 es -O-, -N(R15)-;

R15 es hidrógeno o C1-6 alquilo;

n es 1, 2 o 3;

Z1 es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-;

: o R6 es un grupo A

heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más

o más de una vez por R19, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R19 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

y R7 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (alquilo C1-4); y con la condición de que se excluyen los compuestos N-(2-metoxIbencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metilbencil)acetamida; N-(2-etoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(3-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-fenilbutan-2-il)acetamida; N-ciclohexil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(4-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-ciclopentil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(4-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; y N-bencil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida

en forma libre o en forma de sal. Realización 5: Un compuesto de fórmula I' de acuerdo con la realización 2, en donde Q1 es -N(R1)- y Q2 es =N-, o Q1 es -N(R1)- y Q2 es =C(R1a)-, o Q1 es -0- y Q2 es =N-.

Realización 6. Un compuesto de la fórmula I' de acuerdo con la realización 2 o 5, en donde R1 es hidrógeno, C1-6

alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo o C2-6 halogenoalquinilo. Realización 7: Un compuesto de la fórmula I' de acuerdo con la realización 2 o 5 o 6 en donde X1 es -O-; n es 1; cada R5 es hidrógeno; y Z1 es -C(O)-.

Realización 8: Un compuesto de la fórmula I' de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 2 o 5 o 7, en donde R3

es C1-6 alquilo o C1-6 halogenoalquilo; y R4 es hidrógeno. Realización 9: Un compuesto de la fórmula I' de acuerdo con la realización 2, en donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula I'-2

en donde Q1 es -N(R1)- u -O-; Q2 es =N- o =C(R1a)-; especialmente Q1 es -N(R1)- y Q2 es =N-, o Q1 es -N(R1)- y Q2 es =C(R1a)-; o Q1 es -O- y Q2 es =N-;

R6a es un sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico o aromático policíclico fusionado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16,

y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R16 es independientemente especialmente halógeno, C1-6 alquilo, especialmente C1-4 alquilo, C1-6 alcoxi o C1-6 halogenoalquilo, y R6b es C1-3 alquilo, especialmente R6b es metilo.

Realización 10: Un compuesto de la fórmula I' de acuerdo con la realización 2, en donde dicho compuesto es un compuesto de la fórmula I'-4

en donde

Q1 es -N(R1)- u -O-;

Q2 es =N- o =C(R1a)-;

especialmente Q1 es -N(R1)- y Q2 es =N-; o Q1 es -N(R1)- y Q2 es =C(R1a)-; o Q1 es -0- y Q2 es =N- ;

R3 se selecciona de C1-6 alquilo y C1-6 halogenoalquilo; especialmente R3 es metilo o trifluorometilo;

n es 1;

Realización 11: Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la realización 4. en donde dicho compuesto es un compuesto de la fórmula I-2

en donde

R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1H-pirazolo [3,4 b] piridina o a través de un grupo alquileno C1-4, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

n es 1;

R6a es un sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico o aromático policíclico fusionado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R16 es independientemente especialmente halógeno, C1-6 alquilo o C1-6 halogenoalquilo; y R6b es C1-3 alquilo, especialmente R6b es metilo.

Realización 12: Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la realización 4, en donde dicho compuesto es un compuesto de la fórmula I-4

en donde

ser halógeno, y cada R19 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo o C1-6 halogenoalquilo. Realización 13: Un compuesto de acuerdo con la realización 2 en forma libre o en forma farmacéuticamente aceptable el cual se selecciona del grupo que consiste de

2-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-fenilpropil)acetamida; N-(1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2-etoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(2-clorobencil)-2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-fenilbutan-2-il)acetamida; 2-(3-(3-metoxifenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(4-metoxifenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(3-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-m-toluil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-(piridin-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-methy)-3-o-toluil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(5-metilfuran-2-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-2-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-3-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-4-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-metilbencil)acetamida;

N-(3-metoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida;

2-(1-metil-3-(piridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(1-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6

iloxi)acetamida; 2-(3-tert-butil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(2,5-dimetiltiazol-4-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(4-metoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(3-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(2-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(3-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(4-ciclopropil-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-p-toluil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(2-metoxifenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-ciclohexil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-ciclopentil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-ciclopropil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-ciclobutil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-propilacetamida; 2-(1-methy)-3-pheny)-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida; 2-(3-(3-clorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(3-bromofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-(3-(3-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ilamino)-N-(1-feniletil)acetamida 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-4-il)etil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-3-il)etil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-2-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(3-metilbencil)acetamida; N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-isopentil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)propanamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(pirazin-2-il)-1H-pyrazolo(3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(5-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(tiazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-imidazol-5-yi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(6-metoxipirazin-2-il)-1,4-dimetil-H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(4-metiltiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(4-metoxipirimidin-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(tiazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(2-metoxitiazol-4-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(5-metiltiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(3,5-dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin

5-il)acetamida;

2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida;

2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-p-toluilpropan-2-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4

il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-l-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4

il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(2-metoxifenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-tert-butil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4

il)etil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(2-metilfuran-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-o-toluil-1H-pirazolo[3,4-b]pirindin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(3,5-dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;

2-(3-(4-metoxipiridin-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida;

2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida;

2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1

il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-isobutilacetamida; N-ciclopentil-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(5-neopentilisoxazol-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-fenetilacetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(3-fenilpropil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-N-metilacetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-metilacetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-ciclopropiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida; N-(1-ciclopentiletil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(11-(H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1-metil-1H-indol-5-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,5-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(11-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-(4-metoxifenil)propan-2-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5

il)acetamida;

2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-metilbencil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-metoxibencil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-isopropoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(11-(4-metoxifenil)etil)propanamida; 2-(3-ciclopropil-1,4,5-trimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;

2-(3-ciclopropil-1,4,5-trimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida;

2-(3-ciclopropil-1,5-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metil-6,7-dihidro-5H

ciclopenta[b]piridin-5-il)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)acetamida; N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)acetamida; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(ciclohexilmetil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-2-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(3-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(2-metoxifenil)etil)acetamida; N-((6-cloropiridin-3-il)metil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(3-cloro-4-metoxibencil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(1H-indol-5-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((3-metilpiridin-2-il)metil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metilpiridin-2-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metiltiazol-2-il)etil)acetamida; N-(1-(benzo[d]tiazol-2-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-fenilbutan-2-il)acetamida;

2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2,4-dimetoxibencil)acetamida;

2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-m-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((1,5-dimetil-1H-indazol-4-il)metil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida;

5 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-etoxibencil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((1-metil-1H-indazol-7-il)metil)acetamida; N-((1H-indazol-4-il)metil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; N-(1-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida;

10 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanamida; y 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(-1-(4-metoxifenil)etil) propanamida. Realización 14: Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un

compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 2 o 4 a 13 y uno o más vehículos farmacéuticamente

15 aceptables. Realización 15: Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 2 o 4 a 13 y uno o más agentes terapéuticamente activos.

Realización 16: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 13, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por los receptores de orexina.

20 Realización 17: Un compuesto para uso de acuerdo con la realización 16, en donde dicho trastorno o enfermedad se selecciona de trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos relacionados con sustancias y la enfermedad de Alzheimer.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I'

en donde

Q1 es -N(R1)-;

en donde R1 es hidrógeno; C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C26 halogenoalquinilo; un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R8, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; o R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

o

en donde R1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R11, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R12, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R8 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R8 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R9 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R9 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R12 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R12 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R10 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R13, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R13 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R13 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R11 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R11 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R14, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R14 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R14 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

o

Q1 es -0- y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9a, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; o R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R9a es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R9a en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R10a es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R10a en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R13a, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R13a es independientemente halógeno o C1-6 alquilo,

o dos R13, en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

Q2 es =N- o =C(R1a)-;

en donde R1a es hidrógeno; C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenoalcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo);

X1 es -O-, -N(R15)-;

R15 es hidrógeno o C1-6 alquilo;

n es 1, 2 o 3;

cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenoalcoxi, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo); o dos R5 en el mismo átomo de carbono junto con dicho átomo de carbono forman C3-7 cicloalquilo; o dos R5 en átomos de carbono adyacentes junto con dichos átomos de carbono forman C3-7 cicloalquilo; o dos R5 en átomos de carbono separados por un átomo de carbono adicional junto con dichos átomos de carbono forman C4-7 cicloalquilo;

Z1 es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-;

R6 es C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo) o un sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico o aromático policíclico fusionado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo está unido al átomo de nitrógeno a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R16 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6halogenalkyl, cicloalquilo C3-7, C3-7cycloalkyl (alquilo C1-4), alcoxi C1-6, o alquilo C1-6halogenalkoxy;

o dos R16 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R17, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R17 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R17 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

o

R6 es un grupo A

en donde p es 1 o 2; q es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R18 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo; A1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4

heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez

o más de una vez por R19, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no

ser halógeno; cada R19 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

y R7 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo); en forma libre o en forma de sal para su uso como un medicamento.
2. Un compuesto de la fórmula (I’)

en donde

Q1 es -N(R1)-;

en donde R1 es hidrógeno; C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C26 halogenoalquinilo; un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R8, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; o R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

o

en donde R1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R11, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R12, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R8 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R8 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R9 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R9 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R12 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R12 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R10 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R13, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R13 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R13 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R11 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalquilo; o dos R11 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R14, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R14 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R14 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

o

Q1 es -0- y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9a, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; o R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10a, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R9a es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R9a en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R10a es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (alquilo C1-4), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R10a en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R13a, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R13a es independientemente halógeno o C1-6 alquilo,

o dos R13a en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

Q2 es =N- o =C(R1a)-;

en donde R1a es hidrógeno; C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenoalcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo);

X1 es -O-, -N(R15)-;

R15 es hidrógeno o C1-6 alquilo;

n es 1, 2 o 3;

cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenoalcoxi, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo); o dos R5 en el mismo átomo de carbono junto con dicho átomo de carbono forman C3-7 cicloalquilo; o dos R5 en átomos de carbono adyacentes junto con

dichos átomos de carbono forman C3-7 cicloalquilo; o dos R5 en átomos de carbono separados por un átomo de carbono adicional junto con dichos átomos de carbono forman C4-7 cicloalquilo;

Z1 es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-;

R6 es C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo) o un sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico o aromático policíclico fusionado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo está unido al átomo de nitrógeno a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R16 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

o dos R16 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R17, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R17 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R17 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

o

es un grupo A

en donde p es 1 o 2; q es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R18 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo; A1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4

heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez

o más de una vez por R19, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no

ser halógeno; cada R19 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

y R7 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6

halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo); y con la condición de que se excluyen los compuestos N-(2-metoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida;

2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metilbencil)acetamida; N-(2-etoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida;

N-(3-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-fenilbutan-2-il)acetamida; N-ciclohexil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(4-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-ciclopentil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(4-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; y N-bencil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida en forma libre o en forma de sal.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula I

en donde

R1 es hidrógeno; C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R1 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de nitrógeno de la 1H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R8, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C14 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; o R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

o

R1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de nitrógeno de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R11, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C14 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R12, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R8 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R8 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R9 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R9 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R12 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R12 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R10 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R13, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R13 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R13 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R11 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalquilo; o dos R11 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R14, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R14 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R14 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenoalcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo);

X1 es -O-, -N(R15)-;

R15 es hidrógeno o C1-6 alquilo;

n es 1, 2 o 3;

cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenoalcoxi, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo); o dos R5 en el mismo átomo de carbono junto con dicho átomo de carbono forman C3-7 cicloalquilo; o dos R5 en átomos de carbono adyacentes junto con dichos átomos de carbono forman C3-7 cicloalquilo; o dos R5 en átomos de carbono separados por un átomo de carbono adicional junto con dichos átomos de carbono forman C4-7 cicloalquilo;

Z1 es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-;

R6 es C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo) o un sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico o aromático policíclico fusionado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo está unido al átomo de nitrógeno a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R16 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

o dos R16 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos del anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R17, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R17 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R17 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo; o R6 es un grupo A

en donde p es 1 o 2; q es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R18 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo; A1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4

heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez

o más de una vez por R19, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no

ser halógeno; cada R19 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

y R7 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (alquilo C1-4); en forma libre o en forma de sal para uso como un medicamento.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la fórmula I

en donde

R1 es hidrógeno; C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R1 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de nitrógeno de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R8, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C14 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R9, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; o R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

o

R1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de nitrógeno de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R11, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

y

R2 es C2-6 alquilo; C2-6 halogenoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; o R2 es un sistema de anillo de tres a ocho miembros monocíclico o bicíclico saturado o insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1H-pirazolo [3,4 b] piridina o a través de un grupo alquileno C1-4, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R12, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R8 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R8 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R9 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R9 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R12 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R12 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi; o dos R10 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R13, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R13 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R13 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

cada R11 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalquilo; o dos R11 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R14, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R14 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R14 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenoalcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo);

X1 es -O-, -N(R15)-;

R15 es hidrógeno o C1-6 alquilo;

n es 1, 2 o 3;

cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenoalcoxi, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo); o dos R5 en el mismo átomo de carbono junto con dicho átomo de carbono forman C3-7 cicloalquilo; o dos R5 en átomos de carbono adyacentes junto con dichos átomos de carbono forman C3-7 cicloalquilo; o dos R5 en átomos de carbono separados por un átomo de carbono adicional junto con dichos átomos de carbono forman C4-7 cicloalquilo;

Z1 es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-;

R6 es C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo) o un sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico o aromático policíclico fusionado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo está unido al átomo de nitrógeno a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R16 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

o dos R16 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo fusionado de cinco a siete miembros insaturado no aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R17, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R17 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo, o dos R17 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo; o R6 es un grupo A

en donde p es 1 o 2; q es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R18 es independientemente halógeno o C1-6 alquilo; A1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4

heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez

o más de una vez por R19, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R19 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

y R7 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo, C2-6 halogenoalquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (alquilo C1-4);

y con la condición de que se excluyen los compuestos

N-(2-metoxIbencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metilbencil)acetamida; N-(2-etoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(3-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-fenilbutan-2-il)acetamida; N-ciclohexil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(4-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-ciclopentil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(4-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; y N-bencil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida en forma libre o en forma de sal.
5.

Un compuesto de fórmula I’ de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Q1 es -N(R1)- y Q2 es =N-; o Q1 es N(R1)- y Q2 es =C(R1a)-; o Q1 es -O- y Q2 es =N-.
6.

Un compuesto de fórmula I’ de acuerdo con la reivindicación 2 o 5, en donde R1 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo o C2-6 halogenoalquinilo.
7.

Un compuesto de fórmula I' de acuerdo con la reivindicación 2 o 5 o 6, en donde X1 es -O-; n es 1; cada R5 es hidrógeno, y Z1 es -C(O)-.
8.

Un compuesto de fórmula I' de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 o 5 a 7, en donde R3 es C1-6 alquilo o C1-6 halogenoalquilo, y R4 es hidrógeno.
9.

Un compuesto de fórmula I' de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula I'-2

en donde Q1 es -N(R1)- u -O-; Q2 es =N- o =C(R1a)-; R1 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo o C2-6

halogenoalquinilo; R1a es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo o C2-6 halogenoalquinilo;

R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

R3 se selecciona de C1-6 alquilo y C1-6 halogenoalquilo;

n es 1;

R6a es un sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico o aromático policíclico fusionado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R16 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi o C1-6 halogenoalquilo, y

R6b es C1-3 alquilo.
10. Un compuesto de la fórmula I’ de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto es un compuesto de la fórmula I’-4

en donde

Q1 es -N(R1)- u -O-;

Q2 es =N- o =C(R1a)-;

R1 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo o C2-6 halogenoalquinilo;

R1a es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo o C2-6 halogenoalquinilo;

R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

R3 se selecciona de C1-6 alquilo y C1-6 halogenoalquilo; n es 1;

A1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez

o más de una vez por R19, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno, y cada R19 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi o C1-6 halogenoalquilo.
11. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho compuesto es un compuesto de la fórmula I-2

en donde

R1 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo o C2-6 halogenoalquinilo;

R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1 H-pirazolo[3,4b]piridina o a través de un grupo C1-4 alquileno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

R3 es seleccionado de C1-6 alquilo y C1-6 halogenoalquilo

n es 1;

R6a es un sistema de anillo de cinco a diez miembros monocíclico o aromático policíclico fusionado el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R16 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo o C1-6 halogenoalquilo; y

R6b es C1-3 alquilo.
12. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4,

en donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula I-4

en donde

R1 es hidrógeno, C1-a alquilo, alquilo C1-6 halogenoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 halogenoalquenilo, C2-6 alquinilo o C2-6 halogenoalquinilo;

R2 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al átomo de carbono de la 1H-pirazolo [3,4 b] piridina o a través de un grupo alquileno C1-4, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R10, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; cada R10 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 halogenoalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo (C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, o C1-6 halogenoalcoxi;

R3 se selecciona de C1-6 alquilo y C1-6 halogenoalquilo; n es 1;

A1 es un sistema de anillo de cinco a seis miembros monocíclico aromático el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez

o más de una vez por R19, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno, y cada R19 es independientemente halógeno, C1-6 alquilo o C1-6 halogenoalquilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en forma libre o en forma farmacéuticamente aceptable el cual se selecciona del grupo que consiste de 2-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1feniletil)acetamida; N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-fenilpropil)acetamida; N-(1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2-etoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(2-clorobencil)-2-(1,4-dimetil-3-fenil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-fenilbutan-2-il)acetamida; 2-(3-(3-metoxifenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(4-metoxifenil)-1-metil)-4-(trifluorometil))-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(3-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-m-toluil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-(piridin-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil)-3-o-toluil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(5-metilfuran-2-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-2-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-3-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-4-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-metilbencil)acetamida; N-(3-metoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida;

2-(1-metil-3-(piridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(1-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6iloxi)acetamida; 2-(3-tert-butil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(2,5-dimetiltiazol-4-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(4-metoxibencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2-fluorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(3-clorobencil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(2-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(3-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(4-ciclopropil-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-p-toluil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(2-metoxifenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-ciclohexil-1-metil[4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-ciclopentil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-ciclopropil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-ciclobutil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-propilacetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida; 2-(3-(3-clorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(3-(3-bromofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-(3-(3-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ilamino)-N-(1-feniletil)acetamida 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-4-il)etil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-3-il)etil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(piridin-2-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(3-metilbencil)acetamida; N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-isopentil-2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida;

2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida;

2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)propanamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(pirazin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(5-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(tiazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(6-metoxipirazin-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(4-metiltiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(4-metoxipirimidin-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(tiazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(2-metoxitiazol-4-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(5-metiltiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(3,5-dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin

5-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-p-toluilpropan-2-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;

2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b)pyridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida;

2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pyrazol[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida;

2-(3-ciclopropil-4-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4il)etil)acetamida;

2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(2-metoxifenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-tert-butil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-isopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4

il)etil)acetamida; 2-(1,4-dimetil-3-(2-metilfuran-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(1-metil-3-o-toluil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-(3,5-dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-(4-metoxipiridin-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1

il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1il)acetamida;

2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-isobutilacetamida; N-ciclopentil-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(5-neopentilisoxazol-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-fenetilacetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(3-fenilpropil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pyhdin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-N-metilacetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-metilacetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-ciclopropiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pyrazo)o[3,4-b]pyhdin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-3-il)etil)acetamida; N-(1-ciclopentiletil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1-metil-1H-indol-5-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,5-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(11-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-(4-metoxifenil)propan-2-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5

il)acetamida;

2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-metilbencil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-metoxibencil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-isopropoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)propanamida; 2-(3-ciclopropil-1,4,5-trimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4,5-trimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,5-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;

2-(1-metil-3-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida;

2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-feniletil)acetamida;

2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[b]piridin-5-il)acetamida; 2-(3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2-metil-6,7-dihidro-5H

ciclopenta[b]piridin-5-il)acetamida; 2-(4-(difluorometil)-3-(2,5-dimetilfuran-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)acetamida; N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)acetamida; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(ciclohexilmetil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(6-metilpiridin-2-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-p-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(3-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(2-metoxifenil)etil)acetamida; N-((6-cloropiridin-3-il)metil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(3-cloro-4-metoxibencil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; N-(1-(1H-indol-5-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((3-metilpiridin-2-il)metil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(11-(4-metilpiridin-2-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(4-metiltiazol-2-il)etil)acetamida; N-(1-(benzo[d]tiazol-2-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-fenilbutan-2-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(2,4-dimetoxibencil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(1-m-toluiletil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H

pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((1,5-dimetil-1H-indazol-4-il)metil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(4-etoxibencil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-((1-metil-1H-indazol-7-il)metil)acetamida; N-((1H-indazol-4-il)metil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida;

5 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; N-(1-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)etil)-2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N3-(1-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida; 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanamida; y

10 2-(3-ciclopropil-1,4-dimetil-1H-pyrazolo(3,4-b]piridin-6-iloxi)-N-(-1-(4-metoxifenil)etil) propanamida.
14.

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 13 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
15.

Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 13 y uno o más agentes terapéuticamente activos.

15 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por los receptores de orexina.
17. Un compuesto para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por los receptores de orexina de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicho trastorno o enfermedad se selecciona de trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos relacionados con sustancias y la enfermedad de Alzheimer.