CN105541719B - 一种以乳清酸为原料制备5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮的方法 - Google Patents

一种以乳清酸为原料制备5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种以乳清酸为原料制备5‑氨基‑1,2二氢吡唑‑3‑酮的方法，属于药物中间体合成领域。该方法以乳清酸为原料，先是与水合肼反应生成5‑氧‑2,5二氢吡唑‑3‑羧酸；再以三乙胺作碱，5‑氧‑2,5二氢吡唑‑3‑羧酸与叠氮磷酸二苯酯反应，发生Curtis重排，水解后生成5‑氨基‑1,2二氢吡唑‑3‑酮。本发明以廉价易得的天然物质为原料，不使用强碱，副产物安全；同时工艺选择合理，设备要求低，操作简单，产率高，总收率可达83％，易于放大，适于大规模制备5‑氨基‑1,2二氢吡唑‑3‑酮。

Description

一种以乳清酸为原料制备5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮的方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种从乳清酸制备5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮的合成方法。
背景技术
乳清酸的化学名称为脲嘧啶-6-羧酸，是一种生物内源性物质。
氨基取代的吡唑化合物是一类非常有用的药物中间体，5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮在合成含氮的稠环芳香化合物方面具有广泛的应用。通过缩合环化反应，所得化合物表现出多种生物活性，并且在医学上可用于PET成像(Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters,2013,23(4),1017-1021)。此外，5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮也是一种丙氨酸消旋酶的抑制剂。
5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮通常由氰基乙酰肼在强碱性条件下发生环化反应制得。但是，该方法存在缺陷—氰基乙酰肼在强碱性环境中不稳定，尤其会发生水解反应，这大大地影响了目标产物的收率和质量，需要改进。强碱性条件也对设备有一定要求。
试剂和条件：(III)氢氧化钠，乙醇。该方法收率为50％左右。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮的合成方法，以期解决现有5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮制备方法中存在的副反应、收率低、强碱性环境等技术问题。
为了实现上述技术目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的。
本发明描述一种以乳清酸为原料制备5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮的方法，具体包括如下步骤：
(1)将水合肼与反应溶剂加入反应瓶中，将温度升至30～120℃，分3～5次加入乳清酸，待反应物逐渐溶解，搅拌3～6小时，降温至室温；加入饱和氯化铵水溶液后，收集析出的白色固体，干燥，得到5-羟基吡唑-4-羧酸；
所述步骤(1)中乳清酸与水合肼的摩尔比为1∶3～9；
所述步骤(1)的反应溶剂为水、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺；
(2)将反应溶剂、三乙胺和步骤(1)得到的5-羟基吡唑-4-羧酸加入反应瓶中，将体系温度升至45～110℃，分3～5次加入叠氮磷酸二苯酯，搅拌4～6小时，降温至室温；反应结束后加入氯化铵水溶液；浓缩反应液，加入饱和氯化铵水溶液后，收集析出的白色固体，干燥，得到5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮；
所述步骤(2)中5-羟基吡唑-4-羧酸∶三乙胺∶叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1∶1.5～2∶1.2～1.5；
所述步骤(2)的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯或正己烷。
进一步的，所述步骤(1)中：乳清酸与水合肼的摩尔比为1∶5；反应溶剂为水；所述步骤(2)中：5-羟基吡唑-4-羧酸∶三乙胺∶叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1∶2∶1.5；反应溶剂为甲苯。
本发明的制备方法原理是：以乳清酸为原料，1)与水合肼反应生成5-羟基吡唑-4-羧酸；2)三乙胺作碱，5-羟基吡唑-4-羧酸与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)反应，发生Curtis重排，水解后生成5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮。
反应式如下：
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
1、本发明以廉价易得的天然物质为原料，不使用强碱，副产物安全。
2、本发明中II步骤收率可达90％，并且后处理简单，只需蒸除溶剂，加入氯化铵饱和水溶液即可析出产品。
3、本发明工艺选择合理，设备要求低，操作简单，产率高，总收率可达83％，易于放大，适于大规模制备5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮。
具体实施方式
以下结合具体实施例详述本发明，但本发明不局限于下述实施例。
实施例1
(1)将水(500mL)和水合肼(50％水溶液，300mL，3.0mol，3.0eq)加入反应瓶中，将体系温度升至60℃。分3次加入乳清酸(化合物1，156g，1.0mol，1.0eq.)，反应物逐渐溶解，在该温度下搅拌3小时，降温至室温。加入饱和氯化铵水溶液500mL，有白色固体析出。收集该沉淀，干燥，得到5-羟基吡唑-4-羧酸110.3g(产率86％)。
(2)将四氢呋喃(500mL)、三乙胺(104.0mL，0.75mol,1.5eq)和步骤(1)得到的5-羟基吡唑-4-羧酸(64g，0.5mol，1.0eq)加入反应瓶中，将体系温度升至50℃。分3次加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA，130mL，0.6mol，1.2eq.)，在该温度下搅拌4小时，降温至室温。浓缩反应液，加入饱和氯化铵水溶液500mL，收集析出的白色沉淀，干燥，得到5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮36.0g(产率73％)。13C NMR(400MHz，DMSO-d6):δ＝171，166，75。
实施例2
(1)将水(500mL)和水合肼(50％水溶液，500mL，5.0mol，5.0eq)加入反应瓶中，将体系温度升至90℃。分3次加入乳清酸(化合物1，156g，1.0mol，1.0eq.)，反应物逐渐溶解，在该温度下搅拌5小时，降温至室温。加入饱和氯化铵水溶液500mL，有白色固体析出。收集该沉淀，干燥，得到5-羟基吡唑-4-羧酸121.5g(产率95％)。
(2)将甲苯(500mL)、三乙胺(138.6mL，1.0mol,2.0eq)和步骤(1)得到的5-羟基吡唑-4-羧酸(64g，0.5mol，1.0eq)加入反应瓶中，将体系温度升至80℃。分5次加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA，162.5mL，0.75mol，1.5eq.)，在该温度下搅拌5小时，降温至室温。浓缩反应液，加入饱和氯化铵水溶液500mL，收集析出的白色沉淀，干燥，得到5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮44.7g(产率90％)。13C NMR(400MHz，DMSO-d6):δ＝171，166，75。
实施例3
(1)将水(500mL)和水合肼(50％水溶液，450mL，4.5mol，4.5eq)加入反应瓶中，将体系温度升至100℃。分5次加入乳清酸(化合物1，156g，1.0mol，1.0eq.)，反应物逐渐溶解，在该温度下搅拌3.5小时，降温至室温。加入饱和氯化铵水溶液500mL，有白色固体析出。收集该沉淀，干燥，得到5-羟基吡唑-4-羧酸116.2g(产率91％)。
(2)将正己烷(500mL)、三乙胺(104.0mL，0.75mol,1.5eq)和步骤(1)得到的5-羟基吡唑-4-羧酸(64g，0.5mol，1.0eq)加入反应瓶中，将体系温度升至45℃。分5次加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA，130mL，0.6mol，1.2eq.)，在该温度下搅拌4.5小时，降温至室温。浓缩反应液，加入饱和氯化铵水溶液500mL，收集析出的白色沉淀，干燥，得到5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮40.8g(产率82％)。13C NMR(400MHz，DMSO-d6):δ＝171，166，75。
实施例4
(1)将水(500mL)和水合肼(50％水溶液，500mL，5.0mol，5.0eq)加入反应瓶中，将体系温度升至120℃。分5次加入乳清酸(化合物1，156g，1.0mol，1.0eq.)，反应物逐渐溶解，在该温度下搅拌6小时，降温至室温。加入饱和氯化铵水溶液500mL，有白色固体析出。收集该沉淀，干燥，得到5-羟基吡唑-4-羧酸114.5g(产率89％)。
(2)将甲苯(500mL)、三乙胺(138.6mL，1.0mol,2.0eq)和步骤(1)得到的5-羟基吡唑-4-羧酸(64g，0.5mol，1.0eq)加入反应瓶中，将体系温度升至110℃。分5次加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA，130mL，0.6mol，1.2eq.)，在该温度下搅拌6小时，降温至室温。浓缩反应液，加入饱和氯化铵水溶液500mL，收集析出的白色沉淀，干燥，得到5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮43.1g(产率87％)。13C NMR(400MHz，DMSO-d6):δ＝171，166，75。

Claims (2)

1.一种以乳清酸为原料制备5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将水合肼与反应溶剂加入反应瓶中，将温度升至30～120℃，分3～5次加入乳清酸，待反应物逐渐溶解，搅拌3～6小时，降温至室温；加入饱和氯化铵水溶液后，收集析出的白色固体，干燥，得到5-羟基吡唑-4-羧酸；
所述步骤(1)中乳清酸与水合肼的摩尔比为1∶3～9；
所述步骤(1)的反应溶剂为水、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺；
(2)将反应溶剂、三乙胺和步骤(1)得到的5-羟基吡唑-4-羧酸加入反应瓶中，将体系温度升至45～110℃，分3～5次加入叠氮磷酸二苯酯，搅拌4～6小时，降温至室温；反应结束后加入氯化铵水溶液；浓缩反应液，加入饱和氯化铵水溶液后，收集析出的白色固体，干燥，得到5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮；
所述步骤(2)中5-羟基吡唑-4-羧酸∶三乙胺∶叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1∶1.5～2∶1.2～1.5；
所述步骤(2)的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯或正己烷。
2.如权利要求1所述的一种以乳清酸为原料制备5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮的方法，其特征在于，
所述步骤(1)中：乳清酸与水合肼的摩尔比为1∶5；反应溶剂为水；
所述步骤(2)中：5-羟基吡唑-4-羧酸∶三乙胺∶叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1∶2∶1.5；反应溶剂为甲苯。
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