CN101796053A - 用作食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基取代的哌啶衍生物及它们用作药物在治疗肥胖和糖尿病中的用途。

Description

用作食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物
本发明涉及咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基取代的哌啶衍生物及其它们作为药物的用途。
许多医学上显著的生物学过程受到参与涉及G-蛋白和/或第二信使的信号转导途径的蛋白的调节。
编码人7-跨膜G-蛋白偶联神经肽受体食欲素-1(HFGAN72)的多肽和多核苷酸已经被鉴定并公开于EP875565、EP875566和WO 96/34877。编码第二人食欲素受体，食欲素-2(HFGANP)的多肽和多核苷酸已经被鉴定且描述于EP893498。
编码对于食欲素-1受体例如食欲素-A(Lig72A)为配体的多肽的多肽和多核苷酸公开于EP849361。
食欲素配体和受体体系自从其被发现以来已经被充分的表征了(参见例如Sakurai，T.等人(1998)Cell，92第573-585页；Smart等人(1999)BritishJournal of Pharmacology 128第1-3页；Willie等人(2001)Ann.Rev.Neurosciences 24第429-458页；Sakurai(2007)Nature Reviews Neuroscience 8第171-181页；Ohno和Sakurai(2008)Front.Neuroendocrinology 29第70-87页)。从这些研究中，可以清楚地看到食欲素和食欲素受体在哺乳动物中起很多重要的生理作用，且开辟对于开发多种如下描述的疾病和病症新的治疗方法的可能性。
实验已经表明中枢给药配体食欲素-A在4小时期间于自由喂养的大鼠中刺激食物摄取。该增加比接受载体的对照大鼠大约高4倍。这些数据表明食欲素-A可为食欲的内源性调节剂(Sakurai，T.等人(1998)Cell，92第573-585页；Peyron等人(1998)J.Neurosciences 18第9996-10015页；Willie等人(2001)Ann.Rev.Neurosciences 24第429-458页)。因此，食欲素-A受体的拮抗剂可用于治疗肥胖和糖尿病。在其支持论据中，已经表明食欲素受体拮抗剂SB334867在大鼠中有效地降低了欣然进食(hedonic eating)(White等人(2005)Peptides 26第2231-2238页)，以及也在大鼠中减弱了高脂肪颗粒的自我给药(Nair等人(2008)British Journal of Pharmacology，网上公开于2008年1月28日)。对于治疗肥胖和其他进食障碍寻求新的治疗方法是一个重大的挑战。根据WHO定义，于西方社会中，在39例研究中，平均35％的患者超重，且另外的22％临床型肥胖。据估计在美国5.7％的总的医疗保健费用是因为肥胖造成的。约85％的II型糖尿病患者为肥胖。对于所有的糖尿病患者饮食和运动是重要的。在西方国家中诊断的糖尿病发病率通常为5％，且据估计有相等数量的未被诊断的患者。两种疾病的发病率在上升，表明当前治疗的不足，其或者是无效的或者具有毒性危险包括心血管作用。使用磺酰基脲或胰岛素治疗糖尿病可造成低血糖，而二甲双胍引起GI副作用。已经表明对于II型糖尿病的药物治疗不能降低该疾病的长期并发症。胰岛素敏化剂对于很多糖尿病是有用的，然而它们并不具有抗肥胖作用。
除了在食物摄取中具有作用之外，食欲素体系也在睡眠和失眠中涉及到。大鼠睡眠/EEG研究已经表明当在正常睡眠期开始时给药时，中枢给药食欲素-A(食欲素受体的激动剂)造成了在唤醒上的剂量相关的增加，很大程度上其代价为异相睡眠和慢波睡眠2的减少(Hagan等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.96第10911-10916页)。食欲素体系在睡眠和失眠中的作用已经明确确立(Sakurai(2007)Nature Reviews Neuroscience 8第171-181页；Ohno和Sakurai(2008)Front.Neuroendocrinology 29第70-87页；Chemelli等人(1999)Cell 98第437-451页；Lee等人(2005)J.Neuroscience 25第6716-6720页；Piper等人(2000)European J Neuroscience 12第726-730页，以及Smart和Jerman(2002)Pharmacology and Therapeutics 94第51-61页)。因此，食欲素受体的拮抗剂可用于治疗睡眠障碍包括失眠。使用食欲素受体拮抗剂如SB334867在大鼠中(参见例如Smith等人(2003)Neuroscience Letters 341第256-258页)以及更多的最近在犬类和人类(Brisbare-Roch等人(2007)NatureMedicine 13(2)第150-155页)中的研究进一步支持了该论点。
此外，最近的研究已经表明食欲素拮抗剂在治疗激发性疾病(motivational disorders)，如与寻觅奖赏行为相关的疾病(disorders related toreward seeking behaviours)例如药物成瘾和物质滥用(Borgland等人(2006)Neuron 49(4)第589-601页；Boutrel等人(2005)Proc.Natl.Acad.Sci.102(52)第19168-19173页；Harris等人(2005)Nature 437第556-559页)中的作用。
国际专利申请WO99/09024、WO99/58533、WO00/47577和WO00/47580公开了苯基脲衍生物以及WO00/47576公开子喹啉基肉桂酰胺衍生物，作为食欲素受体拮抗剂。WO05/118548公开了取代的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物作为食欲素拮抗剂。
WO01/96302、WO02/44172、WO02/89800、WO03/002559、WO03/002561、WO03/032991、WO03/037847、WO03/041711和WO08/038251都公开可环状胺衍生物。
WO03/002561公开了N-芳酰基环状胺衍生物作为食欲素拮抗剂。WO03/002561中公开的化合物包括在2-位被双环杂芳基甲基取代的哌啶衍生物。我们现已发现一些2-位被咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基取代的哌啶衍生物具有有利的性质，包括，例如，相比于现有技术的化合物，其口服生物利用度增加以及在生理学相关介质中溶解度显著增加。此类性质使得这些咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基取代的哌啶衍生物作为潜在的药物非常有吸引力，其可用于预防或治疗肥胖，包括在II型(非胰岛素依赖性)糖尿病人中观察到的肥胖、睡眠障碍、焦虑症、抑郁症、精神分裂症、药物依赖(drug dependency)或强迫行为。另外，这些化合物可用于治疗中风(stroke)，尤其是缺血性中风或出血性中风，和/或阻断催吐响应，即，用于治疗恶心和呕吐。
因此，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐
Figure GPA00001042907900031
其中Ar选自下式：
Figure GPA00001042907900032
其中
R1为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR5R6，其中R5为H或(C1-4)烷基且R6为H或(C1-4)烷基；
R2为(C1-4)烷基、(C1-4)链烯基、HO(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR7R8，其中R7为H或(C1-4)-烷基且R8为H或(C1-4)-烷基；
R3为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR9R10，其中R9为H或(C1-4)-烷基且R10为H或(C1-4)-烷基；
R4为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR11R12，其中R11为H或(C1-4)-烷基且R12为H或(C1-4)-烷基；
n为0或1；
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1。
在一个实施方案中，R1为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR5R6，其中R5为H或(C1-4)烷基且R6为H或(C1-4)烷基；
R2为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR7R8，其中R7为H或(C1-4)-烷基且R8为H或(C1-4)-烷基；
R3为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR9R10，其中R9为H或(C1-4)-烷基且R10为H或(C1-4)-烷基；
R4为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR11R12，其中R11为H或(C1-4)-烷基且R12为H或(C1-4)-烷基；
n为0或1；
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
或其可药用盐。
在一个实施方案中，R1为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基或CN；
R2为(C1-4)烷基、(C1-4)链烯基、HO(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基或CN；
R3为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基或CN；
R4为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基或CN；
n为0或1；
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
或其可药用盐。
在一个实施方案中，Ar为式(II)基团。
在另一个实施方案中，Ar为式(III)基团。
在一个实施方案中，n为1，且R1为(C1-4)烷基或卤素。
在另一个实施方案中，n为1，R1为(C1-4)烷基或卤素，且Ar为式(II)基团。
在另一个实施方案中，n为1，R1为甲基，且Ar为式(II)基团。
在另一个实施方案中，n为1，R1为选自氟、氯或碘的卤素，且Ar为式(II)基团。
在一个实施方案中，n为1，R1为甲基或选自氟、氯或碘的卤素，Ar为式(II)基团，且p、q和r都为0。
在另一个实施方案中，n为1，R1为甲基或选自氟、氯或碘的卤素，Ar为式(II)基团，p为1，且q和r均为0。
在另一个实施方案中，n为1，R1为甲基或选自氟、氯或碘的卤素，Ar为式(II)基团，p为1，q和r均为0，且R2为甲基、三氟甲基、氟或甲氧基。
在另一个实施方案中，n为1，R1为氯，Ar为式(II)基团，p为1，q和r均为0，且R2为甲基或三氟甲基。
在一个实施方案中，n为0。
在另一个实施方案中，n为0，且Ar为式(II)基团。
在另一个实施方案中，n为0，且Ar为式(III)基团。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(II)基团，且r为0。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(III)基团，且r为0。
在一个实施方案中，n为0，Ar为式(II)基团，p和q均为1，且r为0。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(III)基团，p和q均为1，且r为0。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(II)基团，p和q均为1，r为0，且R2和R3均为卤素。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(III)基团，p和q均为1，r为0，且R2和R3均为卤素。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(II)基团，p和q均为1，r为0，且R2和R3均为氯。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(III)基团，p和q均为1，r为0，且R2和R3均为氯。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(II)基团，p和q均为1，r为0，且R2和R3均为氟。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(III)基团，p和q均为1，r为0，且R2和R3均为氟。
在一个实施方案中，n为0，Ar为式(II)基团，p和q均为1，r为0，R2为烷基，且R3为卤素。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(II)基团，p和q均为1，r为0，R2为咪唑并吡啶环8位上的烷基，且R3为咪唑并吡啶环6位上的卤素。
在一个实施方案中，n为0，Ar为式(II)基团，p和q均为1，r为0，R2为甲基，且R3为氟。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(II)基团，p和q均为1，r为0，R2为咪唑并吡啶环8位上的甲基，且R3为咪唑并吡啶环6位上的氟。
在一个实施方案中，n为0，Ar为式(III)基团，p和q均为1，r为0，R2为烷基，且R3为卤素。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(III)基团，p和q均为1，r为0，R2为咪唑并吡啶环8位上的烷基，且R3为咪唑并吡啶环6位上的卤素。
在一个实施方案中，n为0，Ar为式(III)基团，p和q均为1，r为0，R2为甲基，且R3为氟。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(III)基团，p和q均为1，r为0，R2为咪唑并吡啶环8位上的甲基，且R3为咪唑并吡啶环6位上的氟。
在一个实施方案中，n为0，Ar为式(II)基团，p为1，q和r均为0，且R2为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或CN。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(III)基团，p为1，q和r均为0，且R2为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或CN。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(II)基团，p为1，q和r均为0，且R2为甲基、氟、三氟甲基、甲氧基或CN。
在另一个实施方案中，n为0，Ar为式(III)基团，p为1，q和r均为0，且R2为甲基、氟、三氟甲基、甲氧基或CN。
当化合物含有(C1-4)烷基时，无论是单独或构成较大基团的部分，例如(C1-4)烷氧基，该烷基可为直链、支链或环状的，或它们的组合。(C1-4)烷基的实例为甲基或乙基。(C1-4)烷氧基的实例为甲氧基。
卤代(C1-4)烷基的实例包括三氟甲基(即-CF3)。
(C1-4)烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
卤代(C1-4)烷氧基的实例包括三氟甲氧基(即-OCF3)。
(C2-4)链烯基的实例包括乙烯基。
HO(C1-4)烷基的实例包括羟基甲基。
卤素或“卤代”(当例如在卤代(C1-4)烷基中使用时)是指氟、氯、溴或碘。
应当理解，本发明包括具体上述具体基团和取代基的所有组合。
在一个实施方案中，本发明提供选自下列的式(I)化合物：
2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6，8-二氯-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6，8-二氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈；
6-溴-7，8-二甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-溴-5-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6，8-二氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
6，8-二氯-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈；
2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7-(甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
5-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-碘-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-氯-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-氯-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-氯-6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-(甲氧基)-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-氯-7-(甲氧基)-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-乙烯基-6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-乙基-6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氟-8-(甲氧基)-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
[6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]甲醇；
6-氟-8-[(甲氧基)甲基]-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-8-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氟-3-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；和
3-氯-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
或它们的可药用盐。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为6-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶或其可药用盐。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为6-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)。
应当理解，在药物中使用的式(I)化合物的盐应当为可药用的。适宜的可药用盐对于本领域的技术人员而言是显而易见的。可药用盐包括Berge，Bighley和Monkhouse在J.Pharm.Sci(1977)66，pp 1-19中描述的那些可药用盐。此类可药用盐包括与下列无机酸形成的酸加成盐：如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，以及与下列有机酸形成的酸加成盐：如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。在分离式(I)化合物中，例如可以使用其它的盐如草酸盐或甲酸盐，且这些盐也包括在本发明的范围内。
某些式(I)化合物可与一当量或多当量的酸形成酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量学的和非化学计量学的形式。
式(I)化合物可以晶体或非晶体形式制备，如果为晶体，其可任选为溶剂合物，如水合物。本发明在其范围内包括化学计量学的溶剂合物(如水合物)以及含有可变量溶剂(如水)的化合物。
应当理解，本发明包括式(I)化合物的可药用衍生物，且这些包括在本发明的范围内。
在此使用的“可药用衍生物”包括式(I)化合物的任何可药用酯或此类酯的盐，其给药至接受者后，能够(直接地或间接地)提供式(I)化合物或其活性代谢物或残余物。
式(I)化合物为S对映异构体。当其它手性中性存在于式(I)化合物中时，本发明在其范围内包括所有可能的对映异构体和非对映异构体，包括其混合物。不同的异构体形式可通过常规方法彼此分离或拆分，或任一给定的异构体可通过常规合成方法或通过立体定向合成或不对称合成而获得。本发明还欲指任一互变异构体或其混合物。
本发明还包括同位素-标记的化合物，其等同于式(I)所述的化合物，但事实上其中一个或多个原子被具有不同于自然界中最常存在的原子质量或质量数的原子替换。可掺入至本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，如3H、11C、14C、18F、123I或125I。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物和所述化合物的可药用盐在本发明的范围内。同位素标记的本发明的化合物，如向其中已经掺入放射性同位素如3H或14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测试中使用。氚标记的即3H和碳-14即14C同位素由于因为其易于制备和检测而优选。11C和18F同位素在PET(正电子成象术)中尤其有用。
由于式(I)化合物欲在药物组合物中使用，应当理解，它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如纯度至少60％，更适宜地至少75％，以及优选至少85％，纯度尤其至少98％(％为基于重量的百分比)。本发明制备的不纯的化合物(preparation)也可用于制备在药物组合物中使用的更纯的形式。
根据另一方面，本发明提供制备式(I)化合物和其衍生物的方法。下面的反应方案详细描述了本发明化合物的一些合成路线。在下面反应方案中，活性基团可使用保护基团保护并根据公知技术脱保护基。
反应方案
根据其它特征，本发明提供制备式(I)化合物或其盐的方法。下列反应方案为可用于合成本发明的化合物的合成反应方案的实例。
本领域的技术人员应当理解，本发明的某些化合物可根据标准化学方法转化为本发明的其他化合物。
反应方案中使用的起始物料为市场上可得到的、文献中已知的或可通过已知方法制备。5-苯基-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(Ar基团)的制备已经描述于例如，Mamedov等人(1991)Izvestiya Akademii Nauk SSSR，SeriyaKhimicheskaya 12第2832-2836页。Mamedov等人(2004)Russian Journal ofOrganic Chemistry(Translation of Zhumal Organicheskoi Khimii)40(4)第534-542页。((2S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-哌啶基)乙酸可从NeosystemProduct List(BA 19302)得到。
可药用盐可通过与适宜的酸或酸衍生物反应方便地制备。
本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其在人药或兽药中使用。
式(I)化合物或它们的可药用盐可用于治疗或预防其中需要人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症，如睡眠障碍，其选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；一般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停(Sleep Apna)和时差综合征(Jet-Lag Syndrome)。
此外，式(I)化合物或它们的可药用盐可用于治疗或预防其中需要人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症，如抑郁症和心境障碍(mood disorder)包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作(Mixed Episode)和轻躁狂发作；抑郁症包括严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍(300.4)、未有另外说明的抑郁症(311)；双相性精神障碍包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴有轻躁狂发作的再发的严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性精神障碍(301.13)和未有另外说明的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍包括由于一般内科疾病导致的心境障碍(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁样发作(Major Depressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)，物质引起的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)和未有另外说明的心境障碍(296.90)。
此外，式(I)化合物或它们的可药用盐可用于治疗或预防其中需要人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症，如焦虑症包括惊恐发作；惊恐性障碍，包括无广场恐怖症的惊恐性障碍(300.01)和具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.21)；广场恐怖症；无惊恐性障碍病史的广场恐怖症(300.22)、特异恐怖症(Specific Phobia)(300.29，前称单纯恐怖症)，包括亚型动物型(AnimalType)、自然环境型(Natural Environment Type)、血液注射损伤型(Blood-Injection-Injury Type)、情景型(Situational Type)和其他型)、社交恐怖症(社交焦虑症，300.23)、强迫性神经失调(300.3)、创伤后应激障碍(309.81)、急性应激障碍(308.3)、广泛性焦虑症(300.02)、由一般内科疾病引起的焦虑症(293.84)、物质引起的焦虑症、分离焦虑症(309.21)、具有焦虑症的适应性障碍(309.24)和未有另外说明的焦虑症(300.00)。
此外，式(I)化合物或它们的可药用盐可用于治疗或预防其中需要人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症，如物质关联疾病(substance-related disorder)包括物质使用所致精神障碍(Substance Use Disorders)如物质依赖、物质成瘾(Substance Craving)和物质滥用；物质引起的障碍如物质中毒、物质脱瘾(Substance Withdrawal)、物质引起的谵妄、物质引起的持久性痴呆、物质引起的持久性遗忘障碍、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑性障碍、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精有关的障碍如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(Alcohol Withdrawal)(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持久性痴呆(Alcohol InducedPersisting Dementia)、酒精引起的持久性遗忘障碍、酒精所致的精神障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑性障碍、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍及未有另外说明的酒精有关的病症(291.9)；苯丙胺(或苯丙胺类物质)有关的障碍如苯丙胺依赖(304.40)、苯丙胺滥用(305.70)、苯丙胺中毒(292.89)、苯丙胺脱瘾(292.0)、苯丙胺中毒性谵妄、苯丙胺引起的精神障碍、苯丙胺引起的心境障碍、苯丙胺引起的焦虑性障碍、苯丙胺引起的性功能障碍、苯丙胺引起的睡眠障碍及未有另外说明的苯丙胺有关的障碍(292.9)；咖啡因有关的障碍如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑性障碍、咖啡因引起的睡眠障碍和未有另外说明的咖啡因有关的障碍(292.9)；大麻有关的障碍如大麻类依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑性障碍及未有另外说明的大麻有关的障碍(292.9)；可卡因有关的障碍如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑性障碍、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍及未有另外说明的可卡因有关的障碍(292.9)；致幻剂有关的障碍如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑性障碍及未有另外说明的致幻剂有关的障碍(292.9)；吸入剂有关的障碍如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂引起的持久性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑性障碍及未有另外说明的吸入剂有关的障碍(292.9)；尼古丁有关的障碍如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(Nicotine Withdrawal)(292.0)及未有另外说明的尼古丁有关的障碍(292.9)；阿片样物质(Opioid)有关的障碍如阿片样物质依赖(OpioidDependence)(304.00)、阿片样物质滥用(Opioid Abuse)(305.50)、阿片样物质中毒(Opioid Intoxication)(292.89)、阿片样物质脱瘾(Opioid Withdrawal)(292.0)、阿片样物质中毒性谵妄、阿片样物质引起的精神障碍、阿片样物质引起的心境障碍、阿片样物质引起的性功能障碍、阿片样物质引起的睡眠障碍及未有另外说明的与阿片样物质有关的障碍(292.9)；苯环利定(或苯环利定类物质)有关的障碍如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑性障碍及未有另外说明的苯环利定有关的障碍(292.9)；镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍如镇静剂、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾(292.0)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾性谵妄(Withdrawal Delirium)，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性痴呆，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性遗忘障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的精神障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的心境障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的焦虑性障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的性功能障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的睡眠障碍和未有另外说明的镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍(292.9)；多物质有关的障碍(Polysubstance-Related Disorder)如多物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质有关的障碍如促蛋白合成类固醇、硝酸盐吸入剂(Nitrate Inhalants)和氧化亚氮相关的障碍。
此外，式(I)化合物或它们的可药用盐可用于治疗或预防其中需要人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症如进食障碍(feeding disorder)如神经性贪食、狂食(binge eating)、肥胖，包括在II型(非-胰岛素-依赖性)糖尿病患者中观察到的肥胖。此外，式(I)化合物或它们的可药用盐可用于治疗或预防其中需要人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症，如中风，尤其是缺血性中风或出血性中风，和/或阻断催吐响应，即恶心和呕吐。
所列出的疾病后面在括号中的数字指的是其在DSM-IV：Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(第4版，由American PsychiatricAssociation出版)中的分类号。本文中提到的疾病的各种亚型也预期作为本发明的一部分。
本发明还提供治疗或预防其中需要人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症(例如上面描述的那些疾病和病症)的方法，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明还提供式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗或预防其中需要人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症，例如上面描述的那些疾病和病症。
本发明还提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防其中需要人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症(例如上面描述的那些疾病和病症)的药物中的用途。
为了在治疗中使用，本发明的化合物通常以药物组合物给药。本发明也提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐，以及可药用载体。
式(I)化合物或它们的可药用盐可通过任一适宜的方法给药，例如通过口服、肠胃外、口含、舌下、鼻内、直肠或经皮给药，且相应地配制(adapt)药物组合物。
当口服给予时，式(I)化合物或它们的活性的可药用盐可配制成液体或固体，例如糖浆、悬浮液、乳液、片剂、胶囊或锭剂。
液体制剂通常包括(consist of)活性成分在适宜的液体载体中的悬浮液或溶液，该液体载体例如水性溶剂如水、乙醇或甘油，或非水性溶剂，如聚乙二醇或油。该制剂也可含有助悬剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
片剂形式的组合物可利用任何适宜的对于制备固体制剂常规使用的药物载体，如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素而制备。
胶囊形式的组合物可利用常规的包囊方法制备，例如含有活性成分的小丸可利用一般载体制备，且然后填充于硬明胶胶囊中；另一方面，分散液或悬浮液可利用任何适宜的药物载体，例如水性胶、纤维素、硅酸盐或油而制备，且然后将分散液或悬浮液填充至软明胶胶囊中。
典型的肠胃外组合物包括活性成分在无菌水性载体或肠胃外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的溶液或悬浮液。另外，可将溶液冻干，且然后在给药前使用适宜的溶剂重新配制。
用于鼻内给药的组合物可方便地配制为气雾剂、滴剂、凝胶和粉剂。气雾剂通常包含活性成分于可药用水性或非水性溶剂中的溶液或精细悬浮液，且通常以于密封容器中的单剂量或多剂量无菌形式存在，该容器可以药筒的形式或再填充用雾化装置使用。另一方面，该密封容器可为一次性的配送装置如单剂鼻用吸入器或配备有计量阀的气雾剂配送器。当剂型包括气雾剂配送器时，其将包含推进剂，其可为压缩气体如空气，或有机推进剂如氟氯烃或氟代烃。气雾剂剂型也可以为泵-雾化器的形式。
适于口含或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中活性成分与载体如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶，或明胶和甘油一起配制。
用于直肠给药的组合物适宜地为含有常规栓剂基质如可可脂的栓剂的形式。
适于经皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶和贴片。
在一个实施方案中，该组合物为单位剂型如片剂、胶囊或安瓿。
用于治疗或预防上述病症或疾病的式(I)化合物或其可药用盐的剂量以通常方式随着正在治疗的具体病症或疾病、患者的体重和其他类似因素而变化。然而，通常，适宜的单位剂量可为0.05至1000mg，更适宜地为0.05至500mg。可以给药单位剂量每天多于一次，例如每天两次或三次，从而总的日剂量在约0.01至100mg/kg的范围内。此类治疗可持续数周或数月。在可药用衍生物的情况下，上述数字可按照母体式(I)化合物计算。
食欲素-A(Sakurai，T.等人(1998)Cell，92第573-585页)可用于抑制食欲素-1或食欲素-2受体的配体活化的化合物的筛选方法中。
通常，此类筛选方法涉及提供适宜的细胞(其在表面上表达食欲素-1或食欲素-2受体)。此类细胞包括源自哺乳动物、酵母、果蝇或大肠杆菌的细胞。具体地，编码食欲素-1或食欲素-2受体的多核苷酸用于转染细胞以表达该受体。然后视需要将表达的受体与测试化合物和食欲素-1或食欲素-2受体配体接触，以观察功能响应的抑制。一种此类筛选方法包括使用黑色素细胞，其被转染以表达食欲素-1或食欲素-2受体，如WO 92/01810中所述。
另一个筛选方法包括将编码食欲素-1或食欲素-2受体的RNA引入至爪蟾卵母细胞(Xenopus oocytes)以短暂表达受体。然后将该受体卵母细胞与受体配体和测试化合物接触，接着在筛选认为通过配体抑制受体活化的化合物的情况下检测信号的抑制。
另一个方法包括筛选通过测定标记的食欲素-1或食欲素-2受体配体与细胞的结合的抑制而抑制受体的活化的化合物，该细胞在其表面上已经具有食欲素-1或食欲素-2受体(视需要)。该方法包括使用编码食欲素-1或食欲素-2受体的DNA转染真核细胞，从而使得该细胞在其表面上表达该受体，以及细胞或细胞膜制剂与化合物在标记形式的食欲素-1或食欲素-2受体配体存在下接触。该配体可含有放射性标记物。测量该标记的配体结合至受体的量，例如通过测量放射性。
另一个筛选方法包括使用FLIPR设备用于高通量筛选测试化合物，其通过影响食欲素-1或食欲素-2受体配体与食欲素-1或食欲素-2受体(视需要)的相互作用，抑制细胞内钙离子或其他离子的运动。
整篇说明书中以及所附权力要求书中，除非内容另有需要，术语‘包含’应理解为指的是包括所述的整体或步骤或整体的部分(group)，但不排除任何其他整体或步骤或整体的部分。
在本说明书中所引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们引入作为参考，就像每个单独的出版物具体地和单独地在此被引入并充分阐述。
下面的实施例示例性地说明了某些式(I)化合物或其盐的制备。描述1-63示例性地说明了用于制备式(I)化合物或其盐的中间体的制备。
在下列方法中，在各起始物料后，通常提供描述的参考文献。其目的仅仅为本领域的技术人员提供帮助。该起始物料不一定从所引用的文献制备。
假定产物纯度为100％计算产率，如果没有相反说明。
下文所述的实施例中描述的所有化合物第一步均从立体异构纯的((2S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-哌啶基)乙酸制备。描述和实施例中的化合物的立体化学基于假定其纯构型保持而确定。
化合物使用ACD/Name PRO 6.02化学命名软件命名(AdvancedChemistry Development Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)。
质子核磁共振(NMR)波谱在Varian仪器上以400、500或600MHz，或在Bruker仪器上以400MHz上记录。化学位移以ppm(δ)报道，利用残余溶剂线作为内标。裂分模式指定为s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。NMR波谱在25至90℃的温度范围内记录。当检测到多于一个构象异构体时，通常报道最主要的一个异构体的化学位移。
除非另有指明，HPLC分析通过下列说明：HPLC(walk-up)：rt(保留时间)＝x分钟，其在下列条件下进行：Agilent 1100系列设备，利用Luna 3uC18(2)100A柱(50 x 2.0mm，3μm粒径)[流动相和梯度：100％(水+0.05％TFA)至95％(乙腈+0.05％TFA)，经8分钟。柱T＝40℃。流速＝1mL/分钟。UV检测波长＝220nm]。其它HPLC分析，通过HPLC(walk-up，3分钟方法)说明，利用下列条件进行：Agilent zorbax SB-C18柱(50 x 3.0mm，1.8μm粒径)[流动相和梯度：100％(水+0.05％TFA)至95％(乙腈+0.05％TFA)，经2.5分钟，保持0.5分钟。柱T＝60℃。流速＝1.5mL/分钟。UV检测波长＝220nm]。
直接输注质谱(MS)在Agilent MSD 1100质谱仪上运行，以ES(+)和ES(-)离子化模式[ES(+)：质量范围：100-1000amu。输注溶剂：水+0.1％HCO2H/CH3CN 50/50。ES (-)：质量范围：100-1000amu。输注溶剂：水+0.05％NH4OH/CH3CN 50/50]操作，或在Agilent LC/MSD 1100质谱仪联用HPLC仪Agilent1100系列，以阳离子或阴离子电喷雾离子化模式且在酸性和碱性梯度条件下操作[酸性梯度LC/MS-ES(+或-)：分析在Supelcosil ABZ+Plus柱(33 x 4.6mm，3μm)上进行。流动相：A-水+0.1％HCO2H/B-CH3CN。梯度(标注方法)：t＝0分钟0％(B)，从0％(B)至95％(B)，经5分钟，持续1.5分钟，从95％(B)至0％(B)，经0.1分钟，停止时间8.5分钟。柱T＝室温。流速＝1mL/分钟。梯度(快速方法)：t＝0分钟0％(B)，从0％(B)至95％(B)，经3分钟，持续1分钟，从95％(B)至0％(B)，经0.1分钟，停止时间4.5分钟。柱T＝室温。流速＝2mL/分钟。
碱性梯度LC/MS-ES(+或-)：分析如下进行：在XTerra MS C18柱(30 x4.6mm，2.5μm)上。流动相：A-5mM NH4HCO3水溶液+氨(pH 10)/B-CH3CN。梯度：t＝0分钟0％(B)，从0％(B)至50％(B)，经0.4分钟，从50％(B)至95％(B)，经3.6分钟，持续1分钟，从95％(B)至0％(B)，经0.1分钟，停止时间5.8分钟。柱T＝室温。流速＝1.5mL/分钟]。
质量范围ES(+或-)：100-1000amu。UV检测范围：220-350nm。在描述的化合物的分析性表征时，通过“LC-MS”表明使用该方法。
总离子流(TIC)和DAD UV色谱痕量与和峰相关联的MS和UV波谱一起在UPLC/MS AcquityTM体系上进行，其配备有2996PDA检测器，并联合Waters Micromass ZQTM质谱仪，其以阳离子或阴离子电喷雾模式操作[LC/MS-ES(+或-)：分析利用下列进行：AcquityTM UPLC BEH C18柱(50 x2.1mm，1.7μm粒径)。流动相：A-水+0.1％HCO2H/B-CH3CN+0.06％HCO2H。梯度：t＝0分钟3％B，t＝0.05分钟6％B，t＝0.57分钟70％B，t＝1.06分钟99％B，持续0.389分钟，t＝1.45分钟3％B，停止时间1.5分钟。柱T＝40℃。流速＝1.0mL/分钟。质量范围：ES(+)：100-1000amu。ES(-)：100-800amu。UV检测范围：210-350nm。在所述化合物的分析性表征中由“UPLC”表明使用该方法。
除非另有说明，制备型LC-MS纯化在MDAP(质谱检测自动纯化(MassDetector Auto Purification))Waters仪器(MDAP FractionLynx)上进行。[LC/MS-ES(+)：分析使用Gemini C18 AXIA柱(50 x 21mm，5μm粒径)进行。流动相：A-NH4HCO3溶液，10mM，pH 10；B-CH3CN。流速：17mL/分钟。梯度会在每次具体指定]。
制备型LC-MS纯化也在MDAP(质谱检测自动纯化(Mass Detector AutoPurification))Waters仪器上进行。在所述化合物的分析性表征中由“FractionLynx”标明使用此方法。
[LC3_100 mg方法。柱：Waters XTerra Prep MS C18 OBD(30 x 150mm，10μm粒径)。流动相：A-H2O+0.1％HCO2H/B-CH3CN+0.1％HCO2H。梯度：30％至55％(B)，经10分钟，55％至99％(B)，经4分钟，99％至100％(B)，经1分钟。流速＝40mL/分钟。UV检测范围：210-400nm。离子化：ES+/ES-。质量范围：150-900amu]。
对于涉及微波辐射的反应，使用Personal Chemistry EmrysTM Optimizer。
在很多制备中，利用下列进行纯化：Biotage人工快速层析(Flash+)，Biotage自动快速层析(Horizon，SP1和SP4)，Companion CombiFlash(ISCO)自动快速层析，Flash Master Personal或Vac Master系统。
快速层析在230-400目硅胶(由Merck AG Darmstadt，Germany提供)，Varian Mega Be-Si预装柱，预装Biotage硅胶柱(例如Biotage SNAP柱)，KP-NH预装快速柱或ISCO RediSep Silica柱。
SPE-SCX柱为离子交换固相萃取柱，其由Varian提供。SPE-SCX柱使用的洗脱液为甲醇，接着2N氨的甲醇溶液。
SPE-Si柱为硅胶固相萃取柱，其由Varian提供。
所使用的缩写列于下表：
AcCl     乙酰氯
BINAP    2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘
Boc      叔丁氧羰基
n-BuLi   正丁基锂
Cp       环戊二烯基
Cy       环己烷
DBA      二亚苄基丙酮
DCM      二氯甲烷
DIPA     N，N-二异丙基胺
DIPEA    N，N-二异丙基-N-乙基胺
DME      1，2-二甲氧基乙烷
DMF      二甲基甲酰胺
EtOH     乙醇
Et2O     乙醚
EtOAc    乙酸乙酯
IPA      异丙醇
LAH        氢化铝锂
LDA        二异丙基氨基锂
MeOH       甲醇
MsCl       甲磺酰氯
NBS        N-溴琥珀酰亚胺
NCS        N-氯琥珀酰亚胺
Ps-TsCl    聚苯乙烯磺酰氯(交联的聚苯乙烯树脂，其为连接于等量对甲苯磺
           酰氯的树脂)
rt         保留时间
T          温度
TBME       叔丁基甲基醚
TBS        叔丁基二甲基甲硅烷基
TBTU       O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TEA        三乙胺
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
描述
描述1：(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D1)
Figure GPA00001042907900221
将((2S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-哌啶基)乙酸(1.00g，4.11mmol)，DIPEA(2.148ml，12.33mmol)和TBTU(1.979g，6.17mmol)于DMF(25ml)中的混合物在室温搅拌20分钟，并形成棕色。此后，加入MeOH(0.249ml，6.17mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌30分钟。将混合物转移至含有盐水(20ml)的分液漏斗中，并用EtOAc(2 x 20ml)萃取。合并的有机层使用水/冰(5 x 20ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的粗产物通过硅胶快速层析(Biotage SP1，Cy/EtOAc从100/0至85/15)纯化。收集级分，得到标题化合物D1(1.01g，3.92mmol，95％产率)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.67-4.75(m，1H)，3.96-4.05(m，1H)，3.67(s，3H)，2.79(t，1H)，2.61(dd，1H)，2.53(dd，1H)，1.60-1.70(m，6H)，1.46(s，9H)。
描述2：(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D2)
Figure GPA00001042907900231
制备(i)
在室温于氮气下，在500ml圆底烧瓶中，将(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D1(11.10g，43.10mmol)溶于THF(100ml)中，得到浅黄色溶液。将该溶液冷却至-78℃，并滴加Tebbe试剂(104ml，0.5M的甲苯溶液，51.80mmol)。该粘稠混合物再使用70ml无水甲苯稀释。得到的棕-橙色混合物在-78℃搅拌30分钟，然后缓慢地温热至室温，并在搅拌下放置2小时。将反应混合物加至滴液漏斗中，然后滴加至含有约400ml冰冷却的1M NaOH水溶液的2L圆底烧瓶中。猝灭结束后，得到的灰色悬浮液使用EtOAc(250ml)稀释，并搅拌过夜。得到的黄色悬浮液然后经Gooch漏斗过滤，盐使用EtOAc(500ml)洗涤。然后分离各相，有机层使用盐水(2x500ml)洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到深橙色油状物。残余物使用Et2O(约500ml)稀释。一些盐沉淀，得到的悬浮液经Gooch漏斗过滤。滤液在真空下浓缩，得到12.40g的(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-丙烯-1-基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯，为橙-棕色粗油状物。该物质含有一些残余的盐(回收的总量高于理论量)。该物质在下一反应中使用而不用进一步纯化，假定纯度为88.7wt％。在1L圆底烧瓶中，在室温于氮气下，将(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-丙烯-1-基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(12.40g，43.10mmol)溶于THF(125ml)和水(35ml)，得到浅黄色溶液。然后加入NBS(7.67g，43.10mmol)溶于约100ml的THF中。得到的灰色混合物在室温搅拌1小时。加入另外溶于50ml的THF的NBS(1.50g，0.2eq)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。混合物在真空下浓缩以除去THF，然后使用EtOAc(约500ml)和水(200ml)稀释。分离各相，水层用EtOAc(250ml)反萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到17.80g的棕色油状物。该物质通过硅胶快速层析(Biotage 75L，Cy/EtOAc从100/0至90/10)纯化，得到标题化合物D2(6.00g，18.70mmol，43.5％产率，从D1，两步)，为黄色油状物。
UPLC：rt＝0.79分钟，观察到峰：342(M+Na，100％)和344(M+Na，100％)，264(M-tBu，100％)和266(M-tBu，100％)。C13H22BrNO3计算值319。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.72-4.79(m，1H)，3.91-4.10(m，3H)，2.77-2.97(m，3H)，1.49-1.75(m，6H)，1.46(s，9H)。
另一个制备(ii)
((2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯)D2另一个路线如下：
将搅拌的DIPA(7.84ml，56.00mmol)于THF(70ml)中的溶液冷却至0℃，并滴加n-BuLi(35.70ml，1.6M于Cy中的溶液，57.10mmol)。向冷却至-90℃的二溴甲烷(3.58ml，51.30mmol)于THF(70ml)中的溶液中滴加预先制备的LDA溶液。搅拌5分钟后，将(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D1(6.00g，23.30mmol)于THF(47ml)中的溶液滴加至反应混合物中，在10分钟后，加入n-BuLi(22.20ml，1.6M于Cy中的溶液，35.50mmol)。5分钟后，将得到的混合物通过套管加至快速搅拌的冷却至-78℃的AcCl(35.00ml，492mmol)于无水EtOH(230ml)中的溶液中。反应混合物在搅拌下放置，然后用Et2O(400ml)稀释。将混合物转移至分液漏斗中，使用冷10％H2SO4水溶液(2 x 100ml)，5％NaHCO3水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上快速层析(Biotage SP1 40M，DCM)纯化，得到标题化合物D2(1.14g，3.56mmol，15％产率)。NMR和MS确证产物。
另一个制备(iii)
在1L圆底烧瓶中，于氮气氛下，将二氯二茂钛(60g，0.24mol)悬浮于无水甲苯(300ml)中，并冷却至0℃。滴加(经45分钟)甲基氯化镁(3M THF溶液，180ml，0.54mol)，并保持内部温度低于8℃。得到的混合物在0-5℃搅拌1.5小时，然后通过虹吸管(经30分钟)转移至冰-冷却的6％w/w NH4Cl水溶液(180ml)中，保持内部温度低于5℃。混合物在0-5℃搅拌1小时。加入塞力特硅藻土(15g)，混合物在10℃搅拌15分钟，然后过滤，使用甲苯(20ml)洗涤。分离各相。有机层使用水(180ml)和盐水(180ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后在真空下蒸馏至200ml。于氮气氛下，将双环戊二烯基二甲基钛(dimethyltitanocene)的甲苯溶液加至1L圆底烧瓶中，并加入(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(20g，0.078mol)。将得到的混合物在90℃搅拌3小时。加入甲苯(500ml)和异辛烷(500ml)，混合物通过塞力特硅藻土填料过滤以除去无机盐。然后进行CUNO过滤(R55S柱)以除去精细颗粒固体。得到的澄清溶液在真空下浓缩，得到中间体(2S)-2-{2-[(甲氧基)甲基]-2-丙烯-1-基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯，为橙色油状物(13.60g，0.053mol，68％产率)。
HPLC(walk-up)：rt＝4.69分钟。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.42-4.58(m，1H)，3.94-4.08(m，1H)，3.88-3.93(m，2H)，3.53(s，3H)，2.79(t，1H)，2.42(dd，1H)，2.27(dd，1H)，1.50-1.70(m，6H)，1.46(s，9H)。
将NBS(8.36g，0.047mol)滴加至(2S)-2-{2-[(甲氧基)甲基]-2-丙烯-1-基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(10g，0.039mol)于THF(70ml)和H2O(15ml)的混合物中。混合物使用TBME(100ml)和水(50ml)稀释。
水相使用TBME(50ml)反-萃取。合并的有机相使用4％w/w NaHCO3水溶液洗涤(两次)，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下蒸发。残余的油状物通过硅胶填料(20g，甲苯/EtOAc 90/10)纯化。通过硅胶填料(50g，甲苯/TBME 90/10)进一步纯化，得到标题化合物D2(7.80g，0.024mol，62％产率)。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.50-4.64(m，1H)，4.35(s，2H)，3.70-3.88(m，1H)，2.86-3.01(m，1H)，2.65-2.82(m，2H)，1.42-1.60(m，5H)，1.35(s，9H)，1.14-1.28(m，1H)。
描述3：(2S)-2-{[7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D3)
Figure GPA00001042907900251
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.30g，0.94mmol)于DMF(2ml)中的溶液中加入4-(三氟甲基)-2-吡啶胺(0.23g，1.41mmol)，并将混合物在80C搅拌1.5小时。反应混合物使用盐水和饱和NaHCO3水溶液稀释，并然后使用EtOAc萃取。残余物通过硅胶快速层析(Biotage 25M，Cy/EtOAc。从90/10至50/50)纯化。收集级分，得到标题化合物D3(0.19g，0.50mmol，53％产率)，为白色固体，其含有一些残余的4-(三氟甲基)-2-吡啶胺。
UPLC：rt＝0.69分钟，观察到峰：384(M+1)。C19H24F3N3O2计算值383。
描述4：2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(D4)
向(2S)-2-{[7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D3(0.050g，0.13mmol)于无水DCM(1.50ml)中的溶液中加入TFA(0.50ml)，并将反应混合物在室温于搅拌下放置1小时。除去溶剂，得到残余物，将其通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D4(0.035g，0.12mmol，95％产率)，为无色油状物。
UPLC：rt＝0.46分钟，观察到峰：284(M+1)。C14H16F3N3计算值283。
描述5：(2S)-2-{[6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D5)
Figure GPA00001042907900262
在7ml螺旋盖样品瓶中，加入(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.050g，0.16mmol)，DMF(1ml)和5-(三氟甲基)-2-吡啶胺(0.038g，0.23mmol)，并将得到的混合物在80℃搅拌13小时。混合物使用水稀释，并用EtOAc萃取，得到0.068g粗产物，其含有标题化合物D5和一些残余的5-(三氟甲基)-2-吡啶胺。该产物不用进一步纯化在下一步使用。
HPLC(walk-up)：rt＝3.85分钟。MS：(ES/+)m/z：384(M+1)。C19H24F3N3O2计算值383.。
描述6：2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(D6)
Figure GPA00001042907900271
将(2S)-2-{[6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D5(0.068g物质，含有一些残余的如描述5中报道的5-(三氟甲基)-2-吡啶胺)和DCM(4ml)的混合物冷却至0℃。滴加TFA(1ml)，并将反应混合物在室温于搅拌下放置3小时。除去溶剂，得到残余物，将其通过SCX柱洗脱。收集级分，得到0.070g粗产物，其含有标题化合物D6和一些残余的5-(三氟甲基)-2-吡啶胺。该产物不用进一步纯化在下一步使用。
HPLC(walk-up)：rt＝2.29分钟。MS：(ES/+)m/z：284(M+1)。C14H16F3N3计算值283。
描述7：(2S)-2-{[8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D7)
Figure GPA00001042907900272
在7ml螺旋盖样品瓶中，加入(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.10g，0.31mmol)，DMF(1ml)和3-(三氟甲基)-2-吡啶胺(0.076g，0.47mmol)，并将得到的混合物在80℃搅拌13小时。混合物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到0.15g粗产物，其含有标题化合物D7、相应的游离胺和一些残余的3-(三氟甲基)-2-吡啶胺。该产物不用进一步纯化在下一步使用。
HPLC(walk-up)：rt＝3.79分钟。MS：(ES/+)m/z：384(M+1)。C19H24F3N3O2计算值383。
描述8：2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(D8)
在0℃，向(2S)-2-{[8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D7(0.064g，0.17mmol)于DCM(2.50ml)中的溶液中滴加TFA(0.50ml)，并将溶液搅拌1小时。在减压下除去挥发物，且残余物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D8(0.035g，0.12mmol，74％产率)。
LC-MS：rt＝0.33分钟，观察到峰：284(M+1)。C14H16F3N3计算值283。
描述9：(2S)-2-[(6，8-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D9)
Figure GPA00001042907900282
在7ml螺旋盖样品瓶中，加入(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.52g，0.16mmol)，DMF(3.80ml)和3，5-二氯-2-吡啶胺(0.040g，0.25mmol)，并将得到的混合物在80℃搅拌3小时。混合物使用盐水稀释，并用EtOAc萃取。有机层使用盐水/冰洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下蒸发，得到0.10g粗产物，其含有标题化合物D9。该产物不用进一步纯化在下一步使用。
MS：(ES/+)m/z：384(M+1，100％)和386(M+1，66％)。C18H23Cl2N3O2计算值383。
描述10：6，8-二氯-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D10)
将(2S)-2-[(6，8-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D9(0.10g，获自描述9的粗产物)和DCM(4ml)的混合物冷却至0℃。滴加TFA(1ml)，并将反应混合物在室温于搅拌下放置1小时。除去溶剂，得到残余物，将其通过SCX柱洗脱。收集级分，得到0.051g粗黄色油状物，其含有标题化合物D10。该产物不用进一步纯化在下一步使用。
MS：(ES/+)m/z：284(M+1，100％)和286(M+1，66％)。C13H15C12N3计算值283。
描述11：(2S)-2-[(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D11)
Figure GPA00001042907900291
在50ml圆底烧瓶中，在室温于氮气下，将(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.12g，0.375mmol)溶于DMF(2ml)，得到浅黄色溶液。然后加入3-甲基-2-吡啶胺(0.0608g，0.562mmol)，并将得到的溶液在80℃加热45分钟。混合物冷却至室温，并使用盐水(5ml)和Et2O(2ml)稀释。分离各相，水层用Et2O(3 x 3ml)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到0.12g粗浅黄色油状物，其含有标题化合物D11。该产物不用进一步纯化在下一步使用。
UPLC：rt＝0.54分钟，观察到峰：330(M+1)。C19H27N3O2计算值329。
描述12：8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D12)
Figure GPA00001042907900292
在100ml梨形瓶中，将(2S)-2-[(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D11(1.70g，5.16mmol)溶于DCM(30ml)中，得到黄色溶液，将其冷却至0℃。滴加TFA(5ml)，并将得到的混合物在搅拌下放置过夜。混合物在真空下蒸发，且粗的褐色油状物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D12(1.05g，4.39mmol，85％产率)，为油状物。
HPLC(walk-up)：rt＝1.85分钟。UPLC：rt＝0.31分钟，观察到峰：230(M+1)。C14H19N3计算值229。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.94(d，1H)，7.41(s，1H)，6.94(d，1H)，6.66(t，1H)，2.89-3.06(m，1H)，2.93-3.01(m，2H)，2.71-2.79(m，1H)，2.58-2.67(m，4H)，1.85-1.95(bs，NH)，1.75-1.84(m，2H)，1.58-1.64(m，1H)，1.22-1.55(m，3H)。
描述13：6，8-二氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D13)
Figure GPA00001042907900301
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.29mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入3，5-二氟-2-吡啶胺(0.056g，0.43mmol)，并将混合物在80℃搅拌2.5小时。反应混合物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到0.066g油状物，其含有最终化合物、相应的N-Boc衍生物和一些残余的3，5-二氟-2-吡啶胺的混合物。[N-Boc衍生物数据：MS：(ES/+)m/z：352(M+1)。C18H23F2N3O2计算值351。UPLC：rt＝0.69分钟，观察到峰：352(M+1)]。将该粗物质溶于DCM(2.50ml)，并将得到的溶液冷却至0℃。滴加TFA(0.50ml)，并将反应在搅拌下放置1小时，然后通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D13(0.041g，0.16mmol，55％产率，从D2，两步)。
LC-MS：rt＝0.32分钟，观察到峰：252(M+1)。C13H15F2N3计算值251。
描述14：6-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D14)
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.10g，0.31mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入5-氟-2-吡啶胺(0.053g，0.47mmol)，并将混合物在80℃加热2小时。反应混合物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到0.075g油状物，其含有最终化合物和相应的N-Boc保护的衍生物的混合物。[N-Boc衍生物数据：MS：(ES/+)m/z：334(M+1)。C18H24FN3O2计算值333]。将该粗物质溶于DCM(2.50ml)，并将得到的溶液冷却至0℃。滴加TFA(0.50ml)，将反应在搅拌下放置1小时，然后通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D14(0.051g，0.22mmol，71％产率，从D2，两步)。
LC-MS：rt＝0.24分钟，观察到峰：234(M+1)。C13H16FN3计算值233。
描述15：2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(D15)
Figure GPA00001042907900311
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.27mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入2-氨基-4-吡啶甲腈(0.032g，0.27mmol)，并将混合物在80℃加热2.5小时。反应通过SCX柱洗脱。收集级分，得到0.049g油状物，其含有最终化合物、相应的N-Boc保护的衍生物和一些残余的2-氨基-4-吡啶甲腈的混合物。[N-Boc衍生物数据：UPLC：rt＝0.65分钟，观察到峰：341(M+1)。C19H24N4O2计算值340]。将该粗物质溶于DCM(2.50ml)，并将得到的溶液冷却至0℃。滴加TFA(0.50ml)，将反应在搅拌下放置1小时，然后通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D15(0.041g，0.17mmol，63％产率，从D2，两步)，其含有一些残余的2-氨基-4-吡啶甲腈。UPLC：rt＝0.38分钟，观察到峰：241(M+1)。C14H16N4计算值240。
描述16：6-溴-7，8-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D16)
Figure GPA00001042907900312
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.13g，0.39mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入5-溴-3，4-二甲基-2-吡啶胺(0.12g，0.59mmol)，并将混合物在80℃加热2小时。反应通过SCX柱洗脱。收集级分，得到0.13g油状物，其含有最终化合物、相应的N-Boc保护的衍生物和一些残余的5-溴-3，4-二甲基-2-吡啶胺的混合物。[N-Boc衍生物数据：MS：(ES/+)m/z：422(M+1，100％)和424(M+1，100％)。C20H28BrN3O2计算值421]。将该粗物质溶于DCM(2.50ml)，并将得到的溶液冷却至0℃。滴加TFA(0.50ml)，将反应在搅拌下放置1小时，然后通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D16(0.090g，0.28mmol，72％产率，从D2，两步)。
MS：(ES/+)m/z：322(M+1，100％)和324(M+1，100％)。C15H20BrN3计算值321。
描述17：2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-5-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(D17)
Figure GPA00001042907900321
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.10g，0.32mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入6-(三氟甲基)-2-吡啶胺(0.077g，0.48mmol)，并将混合物在80℃加热3小时。反应通过SCX柱洗脱。收集级分，得到0.070g油状物，其含有N-Boc保护的衍生物，以及一些残余的6-(三氟甲基)-2-吡啶胺。[N-Boc衍生物数据：MS：(ES/+)m/z：384(M+1)。C19H24F3N3O2计算值383]。将该粗物质溶于DCM(4ml)，并将得到的溶液冷却至0℃。滴加TFA(1ml)，将反应在搅拌下放置1小时，然后通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D17(0.060g，0.21mmol，66％产率，从D2，两步)。
MS：(ES/+)m/z：284(M+1)。C14H16F3N3计算值283。
描述18：6-溴-5-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D18)
Figure GPA00001042907900322
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.10g，0.31mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入5-溴-6-甲基-2-吡啶胺(0.088g，0.47mmol)，并将混合物在80℃加热2小时。反应通过SCX柱洗脱。收集级分，得到0.12g油状物，其含有最终化合物、相应的N-Boc保护的衍生物和一些残余的5-溴-6-甲基-2-吡啶胺的混合物。[N-Boc衍生物数据：MS：(ES/+)m/z：408(M+1，100％)，410(M+1，100％)。C19H26BrN3O2计算值407]。将该粗物质溶于DCM(2.50ml)，并将得到的溶液冷却至0℃。滴加TFA(0.50ml)，将反应在搅拌下放置1小时，然后通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D18，其含有一些残余的5-溴-6-甲基-2-吡啶胺(0.087g，0.28mmol，90％产率，从D2，两步)。
MS：(ES/+)m/z：308(M+1，100％)和310(M+1，100％)C14H18BrN3计算值307。
描述19：(2S)-2-[(8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D19)
Figure GPA00001042907900331
将(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(42.80g，134mmol)和3-氟-2-吡啶胺(14.98g，134mmol)溶于无水DMF(240ml)，并将得到的溶液在80℃搅拌4小时。反应混合物冷却至25℃，并使用1/1的NaHCO3饱和水溶液/水(470ml)稀释，并用Et2O(3 x 941ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶快速层析(Biotage75L，Cy/EtOAc/MeOH，从80/20/2.5至80/20/10)纯化，得到25.70g标题化合物D19，其含有3-氟-2-吡啶胺(25％，根据NMR分析)。将该物质溶于DCM(650ml)。加入Ps-TsCl[38g，74.90mmol(树脂容量1.97mmol/g)]，然后加入DMAP(3g，24.56mmol)。得到的混合物在室温于氩气氛下搅拌过夜，并过滤。滤液干燥(Na2SO4)，在真空下除去溶剂，粗产物通过在硅胶上快速层析(Biotage 75L，Cy/EtOAc/MeOH，从80/20/2至80/20/5)纯化，得到标题化合物D19(23.56g，70.70mmol，53％产率，从D2)，其含有一些残余的3-氟-2-吡啶胺(14％，根据NMR分析)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.86(d，1H)，7.40-7.57(bs，1H)，6.79-6.90(m，1H)，6.60-6.71(m，1H)，4.63-4.77(m，1H)，3.97-4.16(m，1H)，3.18-3.34(m，1H)，2.86-3.03(m，2H)，1.33-1.81(m，6H)，1.13-1.37(bs，9H)。
描述20：7-(甲氧基)-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D20)
Figure GPA00001042907900341
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.11g，0.27mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入4-(甲氧基)-2-吡啶胺(0.033g，0.27mmol)，并将混合物在80℃搅拌2.5小时。反应混合物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到0.058g油状物，其含有标题化合物、相应的N-Boc保护的衍生物和一些残余的4-(甲氧基)-2-吡啶胺的混合物。[N-Boc衍生物数据：LC-MS：rt＝1.44分钟，观察到峰m/z＝346(M+1)。C19H27N3O3计算值345]。将该粗物质溶于DCM(2.50ml)，并将得到的溶液冷却至0℃。滴加TFA(0.50ml)，反应在搅拌下放置1小时，然后通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D20(0.050g)，其含有4-(甲氧基)-2-吡啶胺。该产物不用进一步纯化在下一步使用。
UPLC：rt＝0.43分钟，观察到峰：246(M+1)。C14H19N3O计算值245。
描述21：2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈(D21)
Figure GPA00001042907900342
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.11g，0.275mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入2-氨基-3-吡啶甲腈(0.0491g，0.412mmol)，并将混合物在80℃搅拌2.5小时。反应混合物使用氨的甲醇溶液通过SCX柱洗脱。收集级分，得到0.054g油状物，其含有标题化合物、相应的N-Boc保护的衍生物和一些残余的2-氨基-3-吡啶甲腈。[N-Boc衍生物数据：UPLC：rt＝0.68分钟，观察到峰：341(M+1)。C19H24N4O2计算值340]。将该粗物质溶于DCM(1ml)，并将得到的溶液冷却至0℃。滴加TFA(0.20ml)，反应在搅拌下放置1小时，然后通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D21(0.050g)，其含有2-氨基-3-吡啶甲腈。该产物不用进一步纯化在下一步使用。
UPLC：rt＝0.38分钟，观察到峰：241(M+1)。C14H16N4计算值240。
描述22：5-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D22)
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.11g，0.26mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入6-氟-2-吡啶胺(0.029g，0.26mmol)，并将混合物在80℃搅拌2.5小时。反应混合物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到0.032g油状物，其含有标题化合物、相应的N-Boc保护的衍生物和一些残余的6-氟-2-吡啶胺的混合物。[N-Boc衍生物数据：LC-MS：rt＝1.54分钟，观察到峰：334(M+1)。C18H24FN3O2计算值333]。将该粗物质溶于DCM(2.50ml)，并将得到的溶液冷却至0℃。滴加TFA(0.50ml)，反应在搅拌下放置1小时，然后通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D22(0.020g)，其含有6-氟-2-吡啶胺。该产物不用进一步纯化在下一步使用。
HPLC(walk-up)：rt＝1.50分钟。MS：(ES/+)m/z：234(M+1)。C13H16FN3计算值233。
描述23：(2S)-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D23)
Figure GPA00001042907900352
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.269g，0.84mmol)于DMF(2.50ml)中的溶液中加入2-吡啶胺(0.095g，1.008mmol)，并将混合物在60℃搅拌2小时。反应混合物使用盐水(5ml)稀释，并用EtOAc(2 x 5ml)萃取。合并的有机层使用盐水/冰(6 x 5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶快速层析(Biotage SP1 12M，DCM/MeOH/TEA 98/2/0.5)纯化，得到标题化合物D23(0.13g，0.412mmol，49.1％产率)。
UPLC：rt＝0.51分钟，观察到峰：316(M+1)。C18H25N3O2计算值315。
1H NMR[产物以构象异构体的混合物(比例约为85/15)存在，且确定的为主要成分](400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.03(dt，1H)，7.54(d，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.10-7.16(m，1H)，6.73(td，1H)，4.62-4.71(m，1H)，4.00-4.11(m，1H)，3.19(dd，1H)，2.90-3.02(m，2H)，1.62-1.76(m，6H)，1.26(bs，9H)。
描述24：(2S)-2-[(3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D24)
Figure GPA00001042907900361
向2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D23(0.13g，0.412mmol)于DCM(50ml)中的溶液中，在室温滴加I2(13ml，1MDCM溶液，13.00mmol)，并将得到的混合物搅拌3小时。加入5％NaHSO3水溶液(20ml)，接着加入KF(20ml，1M MeOH溶液)，并将混合物剧烈搅拌10分钟。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物D24(0.172g，0.378mmol，92％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.12(d，1H)，7.66(bd，1H)，7.27-7.33(m，1H)，6.97(t，1H)，4.67-4.75(m，1H)，4.06-4.14(m，1H)，3.19(dd，1H)，3.13(dd，1H)，2.99(dd，1H)，1.63-1.78(m，6H)，1.19(bs，9H)。
描述25：3-碘-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D25)
在0℃，向(2S)-2-[(3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D24(0.020g，0.045mmol)于DCM(1ml)中的溶液中，滴加TFA(0.20ml)，将溶液搅拌1小时。在减压下除去挥发物，且残余物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D25(0.014g，0.041mmol，91％产率)，为棕色油状物。
UPLC：rt＝0.40分钟，观察到峰：342(M+1)。C13H16IN3计算值341。
描述26：(2S)-2-[(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D26)
Figure GPA00001042907900371
向(2S)-2-[(3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D24(0.020g，0.045mmol)和钯-四(三苯基膦)(0.00262g，0.002266mmol)于DME(0.36ml)中的混合物中加入甲基硼酸(0.0047g，0.068mmol)，接着添加于水(0.18ml)中的NaOH(0.00363g，0.091mmol)。得到的混合物在90℃搅拌72小时。将反应混合物倾倒至水(2ml)中，并用DCM(3 x 2ml)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂。黄色残余物通过硅胶快速层析(Biotage 25M，DCM/MeOH 99/1)纯化。收集级分，得到标题化合物D26(0.008g，0.024mmol，53.6％产率)。
UPLC：rt＝0.55分钟，观察到峰：330(M+1)。C19H27N3O2计算值329。
描述27：3-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D27)
Figure GPA00001042907900372
在0℃，向(2S)-2-[(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D26(0.008g，0.024mmol)于DCM(1ml)中的溶液中，滴加TFA(0.20ml)，并将溶液搅拌1小时。在减压下除去挥发物，且残余物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D27(0.005g，0.022mmol，90％产率)。
HPLC(walk-up)：rt＝1.62分钟。MS：(ES/+)m/z：230(M+1)。C14H19N3计算值229。
描述28：3-氯-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D28)
Figure GPA00001042907900373
将(2S)-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D23(0.020g，0.063mmol)溶于DCM(1ml)，然后加入NCS(0.009g，0.070mmol)。反应在室温搅拌2小时。溶剂在减压下除去，得到N-Boc保护的化合物[N-Boc衍生物数据：UPLC：rt＝0.66分钟，观察到峰：350(M+1)。C18H24ClN3O2计算值349]。将N-Boc衍生物(0.063mmol，假定定量产率)溶于DCM(1ml)，加入TFA(0.50ml)，并将反应搅拌2小时。在真空下除去挥发物，得到的粗产物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D28(0.015g，0.060mmol，95％产率，从D23，两步)。
UPLC：rt＝0.40分钟，观察到峰：250(M+1，100％)和252(M+1，33％)。C13H16ClN3计算值249。
描述29：(2S)-2-{[3-氯-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D29)
Figure GPA00001042907900381
向(2S)-2-{[7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D3(0.090g，0.24mmol)于DCM(3ml)中的溶液中加入NCS(0.031g，0.24mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发，且残余物通过硅胶快速层析(Biotage 12M，Cy/EtOAc，从100/0至70/30)纯化。收集级分，得到标题化合物D29(0.090g，0.22mmol，92％产率)，为白色固体。
UPLC：rt＝0.90分钟，观察到峰：418(M+1，100％)和420(M+1，33％)。C19H23ClF3N3O2计算值417。
描述30：3-氯-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(D30)
向(2S)-2-{[3-氯-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D29(0.090g，0.22mmol)于无水DCM(1.50ml)中的溶液中加入TFA(0.50m1)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，且残余物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D30(0.067g，0.21mmol，98％产率)，为无色油状物。
UPLC：rt＝0.49分钟，观察到峰：318(M+1，100％)和320(M+1，33％)。C14H15ClF3N3计算值317。
描述31：3-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D31)
Figure GPA00001042907900391
在-30℃，向(2S)-2-[(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D11(0.165g，0.507mmol)于无水乙腈(5ml)中的溶液中加入SelectfluorTM(0.090g，0.253mmol)。将得到的反应混合物逐渐温热至-20℃，并在搅拌下放置3小时。混合物然后使用DCM(10ml)稀释，并使用5％NaHCO3水溶液(2 x 12ml)洗涤。有机层通过相分离管分离，并蒸发。残余物通过硅胶快速层析(Biotage SP425M，Cy/EtOAc 80/20)纯化。收集级分，得到N-Boc保护的化合物(0.026g，稍微污染的物质，其不用进一步纯化在下一步使用)。[N-Boc衍生物数据：UPLC：rt＝0.63分钟，观察到峰：348(M+1)。C19H26FN3O2计算值347]。
在0℃，向粗N-Boc衍生物(0.026g，0.075mmol)于DCM(1ml)中的溶液中加入TFA(0.20ml)，并将反应混合物搅拌1小时。将溶剂蒸发，且残余物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D31(0.014g，0.057mmol，12％产率，从D11，两步)，为黄色油状物。
UPLC：rt＝0.38分钟，观察到峰：248(M+1)。C14H18FN3计算值247。
描述32：(2S)-2-[(3-氯-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D32)
Figure GPA00001042907900392
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.11g，0.34mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入5-氟-2-吡啶胺(0.058g，0.52mmol)，并将反应在80℃搅拌1.5小时。反应使用盐水和饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。将残余物溶于无水DCM(2ml)，并加入NCS(0.046g，0.34mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发，且残余物通过在硅胶上快速层析(Biotage 25M，Cy/EtOAc，从100/0至50/50)纯化。收集级分，得到标题化合物D32(0.060g，0.16mmol，47％产率，从D2，两步)，为浅黄色油状物。
UPLC：rt＝0.80分钟，观察到峰：368(M+1，100％)和370(M+1，33％)。C18H23ClFN3O2计算值367。
描述33：3-氯-6-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D33)
Figure GPA00001042907900401
向(2S)-2-[(3-氯-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D32(0.060g，0.16mmol)于无水DCM(2ml)中的溶液中加入TFA(0.50ml)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，且残余物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D33(0.043g，0.16mmol，98％产率)，为无色油状物。
UPLC：rt＝0.45分钟，观察到峰：268(M+1，100％)和270(M+1，33％)。C13H15ClFN3计算值267。
描述34：3-(甲氧基)-2-吡啶胺(D34)
Figure GPA00001042907900402
在0℃，向搅拌的3-(甲氧基)-2-硝基吡啶(1.00g，6.49mmol)于EtOH(13ml)中的溶液中加入2M HCl水溶液(1.34ml，2.68mmol)和铁(2.44g，43.70mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2.5小时。加入塞力特硅藻土(2.40g)。混合物然后通过塞力特硅藻土填料过滤，并蒸发，得到褐色油状物，将其通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D34(0.50g，3.62mmol，56％产率)，为深绿色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.49(dd，1H)，6.99(d，1H)，6.49(dd，1H)，5.57-5.63(bs，2H)，3.76(s，3H)。
描述35：8-(甲氧基)-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D35)
Figure GPA00001042907900411
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.12g，0.38mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入3-(甲氧基)-2-吡啶胺D34(0.056g，0.45mmol)，并将混合物在80℃搅拌1小时。该粗产物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到产物，其含有所需的N-Boc保护的化合物(0.080g)，以及含有一些残余的3-(甲氧基)-2-吡啶胺。该产物不用进一步纯化在下一步使用。[N-Boc衍生物数据：UPLC：rt＝0.56分钟，观察到峰：346(M+1)。C19H27N3O3计算值345]。
将含有N-Boc衍生物的物质(0.080g)溶于DCM(1ml)，并在0℃加入TFA(1ml)。反应混合物在搅拌下放置2小时，然后通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D35(0.055g，0.22mmol，58％产率，从D2，两步)，其含有一些残余的3-(甲氧基)-2-吡啶胺。
UPLC：rt＝0.31分钟，观察到峰：246(M+1)。C14H19N3O计算值245。
描述36：(2S)-2-{[7-(甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D36)
Figure GPA00001042907900412
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.30g，0.94mmol)于DMF(2ml)中的溶液中加入4-(甲氧基)-2-吡啶胺(0.12g，0.94mmol)，并将反应在60℃搅拌3小时。DMF在真空下除去，并将得到的粗产物通过在硅胶上快速层析(Biotage 25M，EtOAc)纯化。合并级分，得到标题化合物D36(0.11g，0.30mmol，32％产率)。
UPLC：rt＝0.55分钟，观察到峰：346(M+1)。C19H27N3O3计算值345。
描述37：3-氯-7-(甲氧基)-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D37)
Figure GPA00001042907900421
将(2S)-2-{[7-(甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D36(0.11g，0.30mmol)溶于DCM(1ml)，然后加入NCS(0.041g，0.30mmol)，并将混合物搅拌3小时。加入DCM(1ml)，有机相使用饱和NaHCO3水溶液(1ml)洗涤。两相体系将通过相分离管过滤，并将有机相浓缩，得到0.023g粗物质，其含有中间体N-Boc保护的化合物。[N-Boc衍生物数据：UPLC：rt＝0.62分钟，观察到峰：380(M+1，100％)和382(M+1，33％)。C19H26ClN3O3计算值379]。将该物质溶于DCM(1ml)，然后加入TFA(0.003ml)，并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。除去挥发物，残余物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到0.017g不纯物质，其含有标题化合物D37。该产物不用进一步纯化在下一步使用。
UPLC：rt＝0.39分钟，观察到峰：280(M+1)。C14H18ClN3O计算值279。
描述38：2-氯-5-氟-3-甲基吡啶(D38)
Figure GPA00001042907900422
向-20℃冷却的(2-氯-5-氟-3-吡啶基)甲醇(3.086g，19.10mmol)和TEA(5.32ml，38.20mmol)于无水DCM(180ml)中的溶液中滴加MsCl(2.233ml，28.70mmol)，并将得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。在减压下蒸发挥发物，得到所需的甲磺酸酯(4.53g)，其不用进一步纯化在下一步使用。[甲磺酸酯数据：UPLC：rt＝0.57分钟，观察到峰：240(M+1，100％)和242(M+1，33％)。C7H7ClFNO3S计算值239]。
向冰-冷却的粗甲磺酸酯(4.53g，18.90mmol)于THF(180ml)中的混合物中滴加LAH(18.90ml，1.0M THF溶液，18.90mmol)，并将反应搅拌1小时。加入2M HCl水溶液(80ml)，得到的混合物搅拌30分钟，然后加入DCM(400ml)。分离有机层，并蒸发，得到标题化合物D38(2.28g，12.84mmol，67.9％产率，从(2-氯-5-氟-3-吡啶基)甲醇，两步)，为白色固体。
HPLC(walk-up)：rt＝3.56分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.31(d，1H)，7.86(dd，1H)，2.35(s，3H)。
描述39：5-氟-3-甲基-2-吡啶胺(D39)
Figure GPA00001042907900431
向2-氯-5-氟-3-甲基吡啶D38(0.50g，2.82mmol)于无水甲苯(12.5ml)中的溶液中加入叔丁醇钠(0.462g，4.81mmol)，Pd2(dba)3(0.315g，0.344mmol)，BINAP(0.642g，1.031mmol)和二苯甲酮亚胺(0.692ml，4.12mmol)。将得到的混合物脱气(3x泵/N2)，然后加热至80℃。搅拌1小时后，将混合物冷却至室温，使用Et2O(400ml)稀释，并通过塞力特硅藻土填料过滤。蒸发挥发物，将得到的油状物溶于THF(34ml)，并加入HCl(1.408ml，2M水溶液，2.82mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时，然后使用饱和NaHCO3水溶液中和，并使用DCM(200ml)稀释。无机层使用DCM(2 x 50ml)反-萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。残余物通过硅胶快速层析(Biotage SP412M，Cy/EtOAc 60/40)纯化。收集级分，得到标题化合物D39(0.20g，1.554mmol，55.2％产率，从D38，两步)，为橙色固体。
MS：(ES/+)m/z：127(M+1)。C6H7FN2计算值126。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.73(d，1H)，7.23(dd，1H)，5.60(bs，2H)，2.04(s，3H)。
描述40a：6-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(游离碱)(D40a)
Figure GPA00001042907900432
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.15g，0.468mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入5-氟-3-甲基-2-吡啶胺D39(0.0709g，0.562mmol)，并将混合物在80℃搅拌1小时。反应混合物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到0.137g油状物，其含有标题化合物、相应的N-Boc保护的衍生物和一些残余的5-氟-3-甲基-2-吡啶胺的混合物。[N-Boc衍生物数据：UPLC：rt＝0.56分钟，观察到峰：348(M+1)。C19H26FN3O2计算值347]。将粗物质溶于DCM(2ml)，并将得到的溶液冷却至0℃。滴加TFA(0.40ml)，反应在搅拌下放置1小时，然后通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物，为游离碱D40a(0.093g)，其含有5-氟-3-甲基-2-吡啶胺.该产物不用进一步纯化在下一步使用。
UPLC：rt＝0.35分钟，观察到峰：248(M+1)。C14H18FN3计算值247。
描述40b：6-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(2HCl盐)(D40b)
Figure GPA00001042907900441
将(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.94g，2.93mmol；由D2制备(iii)的方法制备)，5-氟-3-甲基-2-吡啶胺D39(0.41g，3.25mmol)和NaHCO3(0.37g，4.40mmol)于甲苯(4.70ml)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，无机盐通过过滤除去。固体滤饼使用甲苯(2 x 0.94ml)洗涤。
将HCl(5-6N的IPA溶液，2.22ml，11.10-13.32mmol)加至5.18g的游离碱D40a的甲苯溶液(滤液，5.46g)。将混合物加热至70℃，将得到的浆液在此温度与氮气氛下搅拌1小时。将该浆液在70℃陈化1小时，经2小时冷却至40℃，达到室温，然后在此温度搅拌过夜。将浆液冷却至0℃，并在该温度陈化1小时。固体通过过滤收集，使用IPA(2 x 1.9ml)洗涤，并在真空下在40℃干燥4小时，得到标题化合物D40b(0.53g，1.75mmol，59％产率)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：15.18(bs，1H)，9.21(bs，1H)，9.07(bs，1H)，8.99(s，1H)，8.14(s，1H)，7.83(bs，1H)，3.15-3.65(m，4H)，2.61(s，3H)，1.85(d，1H)，1.69-1.79(m，2H)，1.48-1.67(m，2H)，1.38-1.48(m，1H)。HPLC(walk-up，3分钟方法)：rt＝1.28分钟。
描述41：2-氯-3-乙烯基-5-氟吡啶(D41)
Figure GPA00001042907900451
在-78℃于氮气氛下，向溴化甲基三苯基鏻(0.68g，1.92mmol)于无水THF(20ml)中的悬浮液中加入n-BuLi(1.06ml，1.6M在Cy中的溶液，1.69mmol)。然后撤去冷却浴，将反应达到室温，并搅拌1小时。向得到的0℃悬浮液中缓慢加入2-氯-5-氟-3-吡啶甲醛(0.18g，1.13mmol)溶于THF(10ml)中的溶液。在室温保持搅拌4小时。反应使用水(8ml)终止，分离两相，水层使用DCM反-萃取。有机相干燥(Na2SO4)，在减压下除去溶剂。通过在硅胶上快速层析(Cy/EtOAc 95/5)纯化，得到标题化合物D41(0.05g，0.27mmol，24％产率)。
UPLC：rt＝0.70分钟，观察到峰：158(M+1，100％)和160(M+1，33％)。C7H5ClFN计算值157。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.20(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.01(ddd，1H)，5.83(d，1H)，5.59(d，1H)。
描述42：3-乙烯基-5-氟-2-吡啶胺(D42)
Figure GPA00001042907900452
向2-氯-3-乙烯基-5-氟吡啶D41(0.045g，0.29mmol)于甲苯(2ml)中的溶液中加入叔丁醇钠(0.039g，0.40mmol)，Pd2(dba)3(0.026g，0.03mmol)，BINAP(0.054g，0.09mmol)和二苯甲酮亚胺(0.06ml，0.35mmol)。
将得到的混合物脱气(3x泵/N2)，然后加热至80℃。搅拌1小时后，将混合物冷却至室温，使用Et2O(50ml)稀释，并通过塞力特硅藻土填料过滤。蒸发溶剂后，将得到的油状物溶于THF(10ml)，加入2M HCl水溶液(0.22ml，0.43mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。蒸发挥发物。将饱和NaHCO3水溶液和DCM(50ml)加至残余物中。分离两层，水层使用DCM(2 x 50ml)反-萃取。合并的有机层通过相分离管过滤，并蒸发。粗油状物通过硅胶快速层析(Biotage SP1 40M，Cy/EtOAc 60/40)纯化。收集级分，得到标题化合物D42(0.013g，0.10mmol，34％产率，从D41，两步)。
UPLC：rt＝0.35分钟，观察到峰：139(M+1)。C7H7FN2计算值138。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.90(d，1H)，7.32(dd，1H)，6.62(dd，1H)，5.71(dd，1H)，5.48(dd，1H)，4.44(bs，2H)。
描述43：8-乙烯基-6-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D43)
Figure GPA00001042907900461
向3-乙烯基-5-氟-2-吡啶胺D42(0.013g，0.10mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.040g，0.13mmol)，并将反应混合物在搅拌下在60℃放置1小时，然后在80℃放置4小时。在真空下除去溶剂，粗产物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到粗产物(0.022g)，其含有标题化合物和相应的N-Boc保护的衍生物。该产物不用进一步纯化在下一步使用。[N-Boc衍生物数据。UPLC：rt＝0.63分钟，观察到峰：360(M+1)。C20H26FN3O2计算值359]。将该粗物质(0.022g)溶于DCM(1.50ml)，并在0℃加入TFA(0.38ml)。反应在搅拌下放置1小时，然后在真空下除去挥发物，且残余物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D43(0.016g，0.051mmol，51％产率，从D42，两步)。
UPLC：rt＝0.42分钟，观察到峰：260(M+1)。C15H18FN3计算值259。
描述44：3-乙基-5-氟-2-吡啶胺(D44)
Figure GPA00001042907900462
将3-乙烯基-5-氟-2-吡啶胺D42(0.23g，1.64mmol)和PtO2(0.037g，0.16mmol)于EtOH(15ml)中的混合物在氢气氛(1大气压)下搅拌15分钟。混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并在真空下除去溶剂，得到标题化合物D44(0.21g，1.39mmol，84％产率)，为棕色固体。
UPLC：rt＝0.34分钟，观察到峰：141(M+1)。C7H9FN2计算值140。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.82(d，1H)，7.12(dd，1H)，4.33(bs，2H)，2.46(q，2H)，1.28(t，3H)。
描述45：8-乙基-6-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D45)
Figure GPA00001042907900471
向3-乙基-5-氟-2-吡啶胺D44(0.044g，0.31mmol)于DMF(2ml)中的溶液中加入(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.10g，0.31mmol)，并将得到的混合物在搅拌下于80℃放置4小时。在真空下除去溶剂，该粗油状物通过在硅胶上快速层析(DCM/MeOH，从100/0至98/2)纯化。收集级分，得到粗产物，其通过SCX柱洗脱，除去溶剂后，得到粗油状物(0.071g)，其含有标题化合物和相应的N-Boc保护的衍生物的混合物。该产物不用进一步纯化在下一步使用。[N-Boc衍生物数据。UPLC：rt＝0.61分钟，观察到峰：362(M+1)。C20H28FN3O2计算值361]。将该粗物质(0.071g)溶于DCM(1.50ml)，并在0℃加入TFA(0.38ml)。反应在搅拌下放置1小时，然后在真空下除去挥发物，且残余物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D45(0.050g，0.18mmol，58％产率，从D2，两步)。
HPLC(walk-up)：rt＝2.41分钟。UPLC：rt＝0.36分钟，观察到峰：262(M+1)。C15H20FN3计算值261。
描述46：6-氯-5-(甲氧基)-3-吡啶胺(D46)
Figure GPA00001042907900472
向搅拌的2-氯-3-(甲氧基)-5-硝基吡啶(3.00g，15.90mmol)于EtOAc(75ml)中的溶液中加入SnCl2二水合物(21.54g，95.00mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌1小时。反应混合物使用NaOH水溶液猝灭，并用EtOAc(5 x 75ml)萃取。合并的有机层使用水(3 x 75ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下蒸发，得到标题化合物D46(2.34g，14.80mmol，93％产率)，为棕色固体。
UPLC：rt＝0.43分钟，观察到峰：159(M+1，100％)和161(M+1，33％).C6H7ClN2O计算值158。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.29(d，1H)，6.71(d，1H)，5.50(bs，2H)，3.77(s，3H)。
描述47：2-氯-5-氟-3-(甲氧基)吡啶(D47)
Figure GPA00001042907900481
向冰-冷却的6-氯-5-(甲氧基)-3-吡啶胺D46(2.14g，13.50mmol)于4MHCl水溶液(10.12ml，40.50mmol)中的悬浮液中，经5分钟，滴加亚硝酸钠(1.02g，14.84mmol)于水(7ml)中的溶液，并将得到的混合物在5℃剧烈搅拌30分钟。在5℃向该混合物中加入NaBF4(2.67g，24.29mmol)于水(17ml)中的溶液。该稠悬浮液通过过滤收集，使用冷水和少量冷EtOH洗涤，并在减压下于55℃干燥8小时。将得到的黑色固体溶于二甲苯(25ml)，并回流1小时。将溶剂在减压下蒸发，将残余物溶于EtOAc，并使用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂。得到的黑色油状物通过硅胶快速层析(Biotage SP4 25M，Cy/EtOAc 95/5)纯化，得到标题化合物D47(0.11g，0.69mmol，5％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.03(d，1H)，7.70(dd，1H)，3.92(s，3H)。
描述48：5-氟-3-(甲氧基)-2-吡啶胺(D48)
Figure GPA00001042907900482
向2-氯-5-氟-3-(甲氧基)吡啶D47(0.11g，0.70mmol)于无水甲苯(3ml)中的溶液中加入叔丁醇钠(0.094g，0.98mmol)，Pd2(dba)3(0.064g，0.07mmol)，BINAP(0.131g，0.21mmol)和二苯甲酮亚胺(0.14ml，0.84mmol)。将得到的混合物脱气(3x泵/N2)，然后加热至80℃。搅拌1小时后，将混合物冷却至室温，使用Et2O(80ml)稀释，并通过塞力特硅藻土填料过滤。蒸发挥发物，将得到的油状物溶于THF(8ml)中，并加入HCl(0.35ml，2M水溶液，0.70mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时，然后使用饱和NaHCO3水溶液中和，并使用DCM(40ml)稀释。分离各相，且水相使用DCM(2 x 10ml)反-萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。残余物通过硅胶快速层析(BiotageSP4 12M，Cy/EtOAc 60/40)纯化，得到标题化合物D48(0.071g，0.49mmol，70％产率，从D47，两步)，为黄色固体。
UPLC：rt＝0.28分钟，观察到峰：143(M+1)。C6H7FN2O计算值142。
描述49：6-氟-8-(甲氧基)-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D49)
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.19g，0.60mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入5-氟-3-(甲氧基)-2-吡啶胺D48(0.071g，0.50mmol)，并将混合物在80℃搅拌2小时。反应混合物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到0.14g粗油状物，其含有标题化合物、相应的N-Boc保护的衍生物和一些残余的5-氟-3-(甲氧基)-2-吡啶胺的混合物。该产物不用进一步纯化在下一步使用。[N-Boc衍生物数据。MS：(ES/+)m/z：364(M+1)。C19H26FN3O3计算值363]。将该粗物质(0.14g)溶于DCM(2ml)，并在0℃加入TFA(0.40ml)。将反应在搅拌下放置1小时，然后在真空下除去挥发物，且残余物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到油状物(0.13g)，其含有标题化合物D49。该产物不用进一步纯化在下一步使用。
UPLC：rt＝0.33分钟，观察到峰：264(M+1)。C14H18FN3O计算值263。
描述50：3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氟-2-吡啶胺(D50)
Figure GPA00001042907900492
将2-氯-(5-氟-3-吡啶基)甲醇(0.40g，2.45mmol)溶于DMF(10ml)，然后加入咪唑(0.50g，7.36mmol)和TBSCl(0.41g，2.70mmol)，并将反应在室温于搅拌下放置。2小时后，加入另外当量的TBSCl，并将溶液搅拌过夜。混合物使用Et2O稀释，并使用水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到O-TBS保护的氯吡啶，为粗产物(0.73g)。该产物不用进一步纯化在下一步使用。[O-TBS衍生物数据。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.17(dt，1H)，7.66-7.71(m，1H)，4.73(s，2H)，1.00(s，9H)，0.18(s，6H)]。
向该粗物质(0.73g)于无水甲苯(10ml)中的溶液中加入叔丁醇钠(0.36g，3.73mmol)，Pd2(dba)3(0.24g，0.27mmol)，BINAP(0.50g，0.80mmol)和二苯甲酮亚胺(0.54ml，3.19mmol)。将得到的混合物脱气(3x泵/N2)，然后在80℃加热1小时。混合物冷却至室温，使用Et2O(100ml)稀释，通过塞力特硅藻土填料过滤，并在减压下除去溶剂，得到粗油状物。将该物质溶于THF(80ml)，加入2M HCl水溶液(2.66ml，5.32mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。蒸发挥发物。加入饱和NaHCO3水溶液和DCM(300ml)。分离两层，且水层使用DCM(3 x 200ml)反-萃取。合并的有机相通过相分离管过滤，并蒸发。得到的红色油状物通过硅胶快速层析(Biotage SP1 40M，Cy/EtOAc90/10)纯化。收集级分，得到标题化合物D50(0.29g，1.14mmol，46％产率，从2-氯-(5-氟-3-吡啶基)甲醇，三步)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.89(d，1H)，7.15(dd，1H)，4.76(bs，2H)，4.59(s，2H)，0.93(s，9H)，0.12(s，6H)。
描述51：{6-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}甲醇(D51)
Figure GPA00001042907900501
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.10g，0.31mmol)于DMF(2.50ml)中的溶液中加入3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氟-2-吡啶胺D50(0.088g，0.34mmol)，并将反应在搅拌下于70℃放置2小时。在真空下除去溶剂，且残余物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到粗产物(0.067g)，其含有标题化合物和相应的N-Boc保护的衍生的混合物。该产物不用进一步纯化在下一步使用。[N-Boc衍生物数据。UPLC：rt＝0.56分钟，观察到峰：364(M+1)。C19H26FN3O3计算值363]。将该粗物质(0.067g)溶于DCM(5ml)，并在0℃滴加TFA(1ml)。反应在室温于搅拌下放置1小时，然后在真空下除去挥发物，且残余物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D51(0.060g，0.19mmol，61％产率，从D2，两步)，其含有一些残余的(2-氨基-5-氟-3-吡啶基)甲醇。
UPLC：rt＝0.31分钟，观察到峰：264(M+1)。C14H18FN3O计算值263.
描述52：5-氟-3-[(甲氧基)甲基]-2-吡啶胺(D52)
Figure GPA00001042907900511
在0℃，向(2-氯-5-氟-3-吡啶基)甲醇(1.10g，6.81mmol)于THF(15ml)中的溶液中滴加NaH(0.41g，60％wt矿物油分散液，10.21mmol)，得到的混合物在室温于搅拌下放置45分钟。将混合物冷却至0℃，滴加碘甲烷(0.47ml，7.49mmol)。在室温搅拌4小时后，混合物使用EtOAc稀释，并使用0.5MNaOH水溶液洗涤。分离两相，并将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂，得到中间体2-氯-5-氟-3-[(甲氧基)甲基]吡啶，为粗的黄色油状物(1.24g)，其不用进一步纯化在下一步使用。[氯吡啶数据。UPLC：rt＝0.65分钟，观察到峰：176(M+1，100％)和178(M+1，33％)。C7H7ClFNO计算值175]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(d，1H)，7.82(dd，1H)，4.49(s，2H)，3.42(s，3H)]。将该粗物质(1.24g)溶于无水甲苯(17ml)，并加入叔丁醇钠(0.95g，9.89mmol)，Pd2(dba)3(0.65g，0.71mmol)，BINAP(1.32g，2.12mmol)和二苯甲酮亚胺(1.42ml，8.47mmol)。将得到的混合物脱气(3x泵/N2)，然后加热至80℃，持续1小时。将混合物冷却至室温，使用Et2O(800ml)稀释，通过塞力特硅藻土填料过滤，并在减压下除去溶剂。将该粗油状物溶于THF(70ml)，加入2M HCl水溶液(3.53ml，7.06mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。蒸发挥发物。加入饱和NaHCO3水溶液和DCM(300ml)。分离两层，且水层使用DCM(2 x 200ml)反-萃取。合并的有机相通过相分离管过滤，并蒸发，得到红色油状物，其通过硅胶快速层析(Biotage SP1 40M，Cy/EtOAc 60/40)纯化。收集级分，得到标题化合物D52(0.72g，4.58mmol，67％产率，从(2-氯-5-氟-3-吡啶基)甲醇，三步)。
HPLC(walk-up)：rt＝0.92分钟。UPLC：rt＝0.33分钟，观察到峰：157(M+1)。C7H9FN2O计算值156。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.85(d，1H)，7.33(dd，1H)，5.66(bs，2H)，4.27(s，2H)，3.31(s，3H)。
描述53：6-氟-8-[(甲氧基)甲基]-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D53)
Figure GPA00001042907900521
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.13g，0.42mmol)于DMF(1.50ml)中的溶液中加入5-氟-3-[(甲氧基)甲基]-2-吡啶胺D52(0.078g，0.50mmol)。将该反应在搅拌下于60℃放置1.5小时，并在80℃放置另外1.5小时。加入DCM，且混合物使用盐水和水洗涤。分离两相，且有机相通过相分离管过滤。在真空下除去溶剂，且残余物通过SCX柱洗脱，得到粗产物(0.13g)，其含有标题化合物、相应的N-Boc保护的衍生物和一些残余的5-氟-3-[(甲氧基)甲基]-2-吡啶胺的混合物。该产物不用进一步纯化在下一步使用。[N-Boc衍生物数据。UPLC：rt＝0.58分钟，观察到峰：378(M+1)。C20H28FN3O3计算值377]。将该粗物质(0.13g)溶于DCM(8ml)，并在0℃滴加TFA(2ml)。反应在室温于搅拌下放置2小时，在真空下除去溶剂，且残余物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到含有一些残余的5-氟-3-[(甲氧基)甲基]-2-吡啶胺的标题化合物D53(0.10g，0.34mmol，81％产率，从D2，两步)。
HPLC(walk-up)：rt＝1.92分钟。UPLC：rt＝0.37分钟，观察到峰：278(M+1)。C15H20FN3O计算值277。
描述54：3-氯-2-吡啶胺(D54)
Figure GPA00001042907900522
在0℃，向搅拌的3-氯-2-硝基吡啶(1.00g，6.31mmol)于EtOH(13ml)中的溶液中加入2M HCl水溶液(1.30ml，2.60mmol)和铁(2.37g，42.4mmol)。得到的混合物在室温搅拌2.5小时。加入塞力特硅藻土(2.40g)。混合物经塞力特硅藻土填料过滤，并蒸发，得到深色油状物，其通过经SCX柱洗脱纯化。得到标题化合物D54(0.34g，2.59mmol，41％产率)，为深色固体。
UPLC：rt＝0.27分钟，观察到峰：129(M+l，100％)和131(M+1，33％)。C5H5ClN2计算值128。
描述55：8-氯-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D55)
Figure GPA00001042907900531
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.15g，0.47mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入3-氯-2-吡啶胺D54(0.072g，0.56mmol)，并将混合物在80℃搅拌1小时。反应混合物通过经SCX柱洗脱纯化。收集级分，得到粗产物(0.13g)，其含有标题化合物、相应的N-Boc保护的衍生物和一些残余的3-氯-2-吡啶胺的混合物。该产物不用进一步纯化在下一步使用。[N-Boc衍生物数据。UPLC：rt＝0.57分钟，观察到峰：350(M+1，100％)和352(M+1，33％)。C18H24ClN3O2计算值349]。将该粗物质(0.13g)溶于DCM(2ml)，并在0℃滴加TFA(0.40ml)。溶液在搅拌下放置1小时，然后在减压下除去挥发物，且残余物通过经SCX柱洗脱纯化。收集级分，得到标题化合物D55(0.088g)，为棕色油状物，其含有3-氯-2-吡啶胺。该产物不用进一步纯化在下一步使用。
UPLC：rt＝0.37分钟，观察到峰：250(M+1，100％)和252(M+1，33％)。C13H16ClN3计算值249。
描述56：3-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]-2-吡啶胺(D56)
向搅拌的2-氨基-3-吡啶醇(1.00g，9.08mmol)于DMF(8ml)中的溶液中加入NaH(0.40g，60％wt矿物油分散液，9.99mmol)和1，1，1-三氟-2-碘乙烷(2.69ml，27.2mmol)。得到的混合物在55℃搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发，并将得到的黑色油状物溶于DCM(300ml)，并使用水/盐水(11)洗涤。水相使用DCM(3 x 300ml)反-萃取。合并的有机相在真空下浓缩，使用盐水(2 x 15ml)洗涤，在相分离管中分离，并蒸发，得到标题化合物D56(1.40g，5.83mmol，64％产率)，为棕色固体。
UPLC：rt＝0.35分钟，观察到峰：193(M+1)。C7H7F3N2O计算值192。
描述57：2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-8-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D57)
Figure GPA00001042907900541
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.15g，0.47mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入3-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]-2-吡啶胺D56(0.11g，0.56mmol)，并将混合物在80℃搅拌1小时。反应混合物通过经SCX柱洗脱纯化。收集级分，得到粗产物(0.13g)，其含有标题化合物、相应的N-Boc保护的衍生物和一些残余的3-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]-2-吡啶胺的混合物。该产物不用进一步纯化在下一步使用。[N-Boc衍生物数据。UPLC：rt＝0.62分钟，观察到峰：414(M+1)。C20H26F3N3O3计算值413]。将该粗物质(0.13g)溶于DCM(2ml)，并在0℃滴加TFA(0.40ml)。将混合物搅拌1小时，在减压下除去挥发物，且残余物通过经SCX柱洗脱纯化。收集级分，得到标题化合物D57(0.096g，0.31mmol，65％产率，从D2，两步)，其含有一些残余的3-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]-2-吡啶胺，为棕色油状物。
UPLC：rt＝0.38分钟，观察到峰：314(M+1)。C15H18F3N3O计算值313。
描述58：8-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)(D58)
Figure GPA00001042907900542
将(2S)-2-[(8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D19(23.56g，70.70mmol)溶于DCM(35ml)，并将得到的溶液在氩气氛下冷却至10℃。滴加4M HCl的1，4-二噁烷溶液(148ml，594mmol)，将反应温热至室温，并在搅拌下放置2.15小时。在真空下除去挥发物，残余物用Et2O(2 x 250ml)研磨，得到标题化合物D58(23.796g)，为白色固体。该物质含有一些残余的1，4-二噁烷和3-氟-2-吡啶胺(总的回收量高于理论量)，且不用进一步纯化在下一步使用。
UPLC：rt＝0.33分钟，观察到峰：234(M+1-HCl).C13H17FClN3计算值269。
描述59：(2S)-2-[(8-氟-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D59)
在室温，向(2S)-2-[(8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D19(0.25g，0.75mmol)于DCM(80ml)中的溶液中滴加I2(23.60ml，1M DCM溶液，23.60mmol)，得到的混合物搅拌3小时。加入5％NaHSO3水溶液(20ml)，并将混合物剧烈搅拌10分钟。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色固体，其在NH上通过快速层析(Biotage SP4 25M，从Cy 100至Cy/EtOAc 70/30)纯化。收集级分，得到标题化合物D59(0.28g，0.60mmol，80％产率)。
UPLC：rt＝0.78分钟，观察到峰：460(M+1)。C18H23FIN3O2计算值459。
描述60：(2S)-2-[(8-氟-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D60)
Figure GPA00001042907900552
向(2S)-2-[(8-氟-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D59(0.28g，0.60mmol)和钯-四(三苯基膦)(0.035g，0.03mmol)于DME(7.40ml)中的混合物中，加入甲基硼酸(0.054g，0.90mmol)，接着添加NaOH(2.40ml，0.5M水溶液，1.20mmol)。得到的混合物于微波辐射下在110℃搅拌40分钟。将反应混合物倾倒至水(5ml)中，并用DCM(3 x 3ml)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂。绿色残余物在NH上通过快速层析(Biotage 25M，从Cy 100至Cy/EtOAc 70/30)纯化。收集级分，得到标题化合物D60(0.17g，0.47mmol，79％产率)。
MS：(ES/+)m/z：348(M+1)。C19H26FN3O2计算值347。HPLC(walk-up)：rt＝4.56分钟。
描述61：8-氟-3-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D61)
Figure GPA00001042907900561
向(2S)-2-[(8-氟-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D60(0.17g，0.47mmol)于DCM(4ml)中的溶液中加入TFA(1ml)，并将溶液搅拌1.5小时。在减压下除去挥发物，且残余物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D61(0.11g，0.43mmol，91％产率)。
HPLC(walk-up)：rt＝2.66分钟。MS：(ES/+)m/z：248(M+1)。C14H18FN3计算值247。
描述62：(2S)-2-[(3-氯-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D62)
Figure GPA00001042907900562
向(2S)-2-[(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D11(0.18g，0.56mmol)于DCM(4ml)中的溶液中加入NCS(0.082g，0.62mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将溶剂蒸发，得到标题化合物D62(0.29g)，为粗产物，其不用进一步纯化在下一步使用。
UPLC：rt＝0.68分钟，观察到峰：364(M+1)。C19H26ClN3O2计算值363。
描述63：3-氯-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D63)
Figure GPA00001042907900571
在0℃，向(2S)-2-[(3-氯-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D62(0.29g)于DCM(6ml)中的溶液中，滴加TFA(1.20ml)，并将反应混合物搅拌1小时。将溶剂蒸发，且残余物通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物D63(0.17g)，为粗产物，其不用进一步纯化在下一步使用。
UPLC：rt＝0.43分钟，观察到峰：264(M+1)。C14H18ClN3计算值263。HPLC(walk-up)：rt＝2.20分钟。
实施例
实施例1：2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E1)
Figure GPA00001042907900572
将5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.23g，1.00mmol)，DIPEA(1.00ml，5.70mmol)和TBTU(0.40g，1.24mmol)于DMF(3ml)中的混合物在室温于搅拌下放置20分钟。将0.05M的2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶D4的DMF溶液(2.40ml，0.12mmol)加至该活化的甲酸中，并将该混合物搅拌1小时。加入水，且混合物用EtOAc萃取。得到的粗油状物进行Fraction Lynx纯化(LC3_100mg方法)。操作两次后，得到标题化合物E1(0.020g，0.04mmol，33％产率)。
HPLC(walk-up)：rt＝4.07分钟。MS：(ES/+)m/z：503(M+1)。UPLC：rt＝0.67分钟，观察到峰：503(M+1)。C25H22F4N4OS计算值502。
实施例2：2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E2)
Figure GPA00001042907900581
将5-苯基-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.23g，1.00mmol)，DIPEA(1.00ml，5.70mmol)和TBTU(0.40g，1.24mmol)于DMF(3ml)中的混合物在室温于搅拌下放置20分钟。将0.05M的2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶D4溶液(2.40ml，0.12mmol)加至活化的甲酸中，并将反应搅拌1小时。加入水，且混合物用EtOAc萃取。得到的粗油状物进行Fraction Lynx纯化(LC 3_100mg方法)。两次操作后，得到标题化合物E2(0.038g，0.08mmol，66％产率)，为淡黄色固体。
HPLC(walk-up)：rt＝3.97分钟。UPLC：rt＝0.66分钟，观察到峰：485(M+1)。C25H23F3N4OS计算值484。
实施例3：2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E3)
在5ml圆底烧瓶中，加入5-苯基-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.065g，0.30mmol)，DMF(1ml)，DIPEA(0.25ml，1.48mmol)和TBTU(0.11g，0.36mmol)，并将该混合物在室温于搅拌下放置20分钟。将2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶D6(0.070g获自描述6的粗物质)于DMF(1ml)中的溶液加至活化的甲酸中，并将反应搅拌1小时。加入水，且混合物用EtOAc萃取。有机相干燥(Na2SO4)，并在减压下除去溶剂，得到油状物，其通过SCX柱洗脱，然后通过在硅胶上层析(Flash Master 50g，DCM/MeOH从100/0至80/20)纯化。收集级分，得到标题化合物E3(0.009g，0.019mmol，12％，从D2，三步)。
MS：(ES/+)m/z：485(M+1)。C25H23F3N4OS计算值484。HPLC(walk-up)：rt＝3.99分钟。
实施例4：2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E4)
Figure GPA00001042907900591
在0℃，向(2S)-2-{[8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D7(0.15g，含有残余的3-(三氟甲基)-2-吡啶胺，报道自描述7中)于DCM(4ml)中的溶液中滴加TFA(2ml)，并将得到的反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，得到残余物，其通过SCX柱洗脱。收集级分，得到粗产物(含有中间体N-Boc脱保护的胺，并含有一些残余的3-(三氟甲基)-2-吡啶胺)，将其溶于DMF(2ml)。
将5-苯基-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.12g，0.55mmol)，DMF(2ml)，DIPEA(0.50ml，2.96mmol)和TBTU(0.24g，0.75mmol)的混合物在室温于搅拌下放置。滴加游离胺于DMF中的溶液，并将反应在室温于搅拌下放置。加入水，且混合物用EtOAc萃取。得到的粗产物通过Fraction Lynx纯化(LC3_100mg方法)。得到的物质然后通过SCX柱洗脱。收集级分，得到标题化合物E4(0.060g，0.12mmol，40％产率，从D2，三步)。
MS：(ES/+)m/z：485(M+1)。C25H23F3N4OS计算值484。HPLC(walk-up)：rt＝3.89分钟。
实施例5：6，8-二氯-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E5)
Figure GPA00001042907900601
将5-苯基-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.048g，0.22mmol)，DMF(0.50ml)，DIPEA(0.19ml，1.10mmol)和TBTU(0.085g，0.26mmol)的混合物在室温于搅拌下放置20分钟。在0℃，加入6，8-二氯-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D10(0.051g，获自于描述10的粗产物)于DMF(1ml)中的溶液加至该活化的甲酸中，并将反应搅拌1小时。将混合物转移至含盐水(3ml)的分液漏斗，并用EtOAc(2 x 4ml)萃取。合并的有机相使用盐水/冰(6 x 3ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下除去溶剂，得到油状物，其通过MDAPFraction Lynx纯化。收集级分，得到标题化合物E5(0.008g，0.016mmol，10％，从D2，三步)。
MS：(ES/+)m/z：485(M+1，100％)和487(M+1，66％)。UPLC rt＝3.00分钟，观察到峰：485(M+1)和487(M+1)。C24H22Cl2N4OS计算值484。
实施例6：8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)(E6)
Figure GPA00001042907900602
在100ml梨形瓶中，将2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.76g，3.49mmol)溶于DCM(15ml)，得到黄色溶液。然后加入DMF(0.014ml，0.17mmol)，并将混合物冷却至0℃。滴加草酰氯(0.67ml，7.67mmol)，并将得到的混合物在室温于搅拌下放置1小时。在减压下除去挥发物，并将残余物溶于DCM(15ml)。将酰氯溶液滴至在0℃冷却的8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D12(0.80g，3.49mmol)和TEA(1.46ml，10.47mmol)于DCM(15ml)中的溶液中。反应混合物在搅拌下放置过夜。加入DCM(30ml)，混合物使用饱和NaHCO3水溶液(70ml)洗涤。分离两层，且水层用DCM(3 x 50ml)反-萃取。合并的有机相使用水(2 x 50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过在硅胶上层析(Flash Master，DCM/MeOH/NH3，从90/10/0至90/10/0.2)纯化。得到标题化合物的游离碱(1.00g，2.32mmol，67％产率)，为浅棕色油状物。HPLC(walk-up)：rt＝3.60分钟。
将该游离碱(1.00g，2.32mmol)溶于DCM(35ml)中，并将溶液冷却至0℃。滴加HCl(3.48ml，1M的Et2O溶液，3.48mmol)，并将混合物温热至室温，且搅拌1小时。在减压下除去挥发物，得到的固体用Et2O研磨。得到标题化合物E6(1.05g，2.00mmol，86％产率)，为浅黄色固体。
UPLC：rt＝0.59分钟，观察到峰：431(M+1)。C25H26N4OS计算值430。
实施例7：6，8-二氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E7)
Figure GPA00001042907900611
将2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.057g，0.26mmol)，DMF(3ml)，DIPEA(0.23ml，1.29mmol)和TBTU(0.10g，0.31mmol)的混合物在室温搅拌20分钟。加入6，8-二氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D13(0.054g，0.22mmol)于DMF(1ml)中的溶液，并将得到的混合物搅拌过夜。反应混合物使用盐水(3ml)稀释，并用EtOAc(2x 4ml)萃取。合并的有机层使用盐水/冰(6 x 3ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂。粗产物通过硅胶快速层析(Biotage SP1 12M，DCM/MeOH 95/5)纯化。收集级分，得到标题化合物E7(0.034g，0.08mmol，35％产率)，为黄色固体。
MS：(ES/+)m/z：453(M+1)。C24H22F2N4OS计算值452。1H NMR[产物以构象异构体的混合物(比例约为50/50)存在，且确定的为一个构象异构体](500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.83-7.89(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，7.26-7.34(m，3H)，7.21(t，2H)，6.80-6.90(m，1H)，5.28-5.35(m，1H)，4.69-4.77(m，1H)，3.29(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.01(dt，1H)，2.70(s，3H)，1.29-1.73(m，5H)，0.92-1.04(m，1H)。
实施例8：6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E8)
Figure GPA00001042907900621
将2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.0575g，0.262mmol)，DMF(3ml)，DIPEA(0.229ml，1.314mmol)和TBTU(0.101g，0.315mmol)的混合物在室温搅拌20分钟。加入6-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D14(0.051g，0.219mmol)于DMF(1ml)中的溶液，并将混合物在搅拌下放置过夜。反应混合物使用盐水(2.5ml)稀释，并用EtOAc(2 x 3.5ml)萃取。合并的有机层使用盐水/冰(6 x 3ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并除去溶剂。粗产物通过硅胶快速层析(Biotage SP112M，DCM/MeOH 95/5)纯化。收集级分，得到标题化合物E8(0.036g，0.083mmol，37.9％产率)，为黄色固体。
MS：(ES/+)m/z：435(M+1)。C24H23FN4OS计算值434。1H NMR[产物以构象异构体的混合物(比例约为50/50)存在，且确定的为一个构象异构体](500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.94-7.98(m，1H)，7.66(s，1H)，7.46-7.53(m，1H)，7.18-7.41(m，5H)，7.00-7.10(m，1H)，5.26-5.34(m，1H)，4.69-4.78(m，1H)，3.21(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.90-2.99(m，1H)，2.72(s，3H)，1.26-1.76(m，5H)，0.92-1.05(m，1H)。
实施例9：2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(E9)
Figure GPA00001042907900631
将2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.084g，0.38mmol)，DMF(1ml)，DIPEA(0.33ml，1.92mmol)和TBTU(0.15g，0.46mmol)的混合物在室温搅拌20分钟。加入2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈D15(0.074g，0.31mmol)于DMF(1ml)中的溶液，并将混合物搅拌30分钟。反应混合物使用盐水猝灭，并用EtOAc萃取。有机相使用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并除去溶剂。粗产物通过在硅胶上层析(Flash master，DCM/MeOH，从100/0至80/20)纯化。收集级分，得到标题化合物E9(0.065g，0.15mmol，48％产率)。
MS：(ES/+)m/z：442(M+1)。C25H23N5OS计算值441。HPLC(walk-up)：rt＝3.75分钟。1H NMR[产物以构象异构体的混合物(比例约为50/50)存在，且确定的为一个构象异构体](500MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.11(d，1H)，7.85(s，1H)，7.42(s，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.25(t，1H)，7.19(t，2H)，6.89(d，1H)，5.25-5.38(m，1H)，4.73(d，1H)，3.31(dd，1H)，3.09(dd，1H)，2.93(dt，1H)，2.70(s，3H)，1.23-1.79(m，5H)，0.87-1.01(m，1H)。
实施例10：6-溴-7，8-二甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E10)
Figure GPA00001042907900632
将2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.074g，0.34mmol)，DMF(3ml)，DIPEA(0.29ml，1.68mmol)和TBTU(0.13g，0.40mmol)的混合物在室温搅拌20分钟。加入溶于DMF(1ml)中的6-溴-7，8-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D16(0.090g，0.28mmol)，并将混合物搅拌2小时。反应混合物使用盐水(3ml)稀释，用EtOAc(2 x 4ml)萃取，合并的有机层使用盐水/冰(6 x 3ml)洗涤。得到的粗产物通过硅胶快速层析(Biotage SP1 12M，DCM/MeOH 95/5)纯化。收集级分，得到标题化合物E10(0.051g，0.10mmol，35％产率)，为黄色固体。
MS：(ES/+)m/z：523(M+1，100％)和525(M+1，100％)。C26H27BrN4OS计算值522。1H NMR[产物以构象异构体的混合物(比例约为50/50)存在，且确定的为一个构象异构体](500MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.07-8.12(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.37(d，2H)，7.23-7.29(m，1H)，7.18(t，2H)，5.26-5.41(m，1H)，4.72(dd，1H)，3.28-3.38(m，1H)，3.05-3.08(m，1H)，2.94(dt，1H)，2.72(s，3H)，2.63(s，3H)，2.42(s，3H)，1.35-1.76(m，5H)，0.99-1.09(m，1H)。
实施例11：2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E11)
Figure GPA00001042907900641
将2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.056g，0.25mmol)，DMF(3ml)，DIPEA(0.22ml，1.27mmol)和TBTU(0.098g，0.31mmol)的混合物在室温搅拌。20分钟后，加入溶于DMF(3ml)中的2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-5-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶D17(0.060g，0.21mmol)，并将混合物在搅拌下放置过夜。反应粗产物通过在硅胶上层析(Flash Master，DCM/MeOH从100/0至90/10)纯化。收集级分，得到标题化合物E11(0.020g，0.04mmol，19％产率)。
MS：(ES/+)m/z：485(M+1)。C25H23F3N4OS计算值484。1H NMR[产物以构象异构体的混合物(比例约为50/50)存在，且确定的为一个构象异构体](500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.85-7.91(m，1H)，7.35-7.47(m，2H)，7.16-7.34(m，6H)，5.26-5.47(m，1H)，4.76(dd，1H)，3.11-3.27(m，1H)，2.84-3.09(m，2H)，2.72(s，3H)，1.36-1.94(m，5H)，0.83-1.07(m，1H)。
实施例12：6-溴-5-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E12)
Figure GPA00001042907900651
将2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.074g，0.34mmol)，DMF(3ml)，DIPEA(0.30ml，1.70mmol)和TBTU(0.13g，0.4l mmol)的混合物在室温搅拌。20分钟后，加入溶于DMF(1ml)中的6-溴-5-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D18(0.087g，0.28mmol)，并将混合物在搅拌下放置6小时。反应混合物使用盐水(3ml)稀释，用EtOAc(2 x 4ml)萃取，合并的有机层使用盐水/冰(6 x 3ml)洗涤。反应粗产物通过硅胶快速层析(Biotage SP112M，DCM/MeOH 95/5)纯化。收集级分，得到标题化合物E12(0.003g，0.005mmol，2％产率)，为黄色固体。
MS：(ES/+)m/z：509(M+1，100％)和510(M+1，100％)。C25H25BrN4OS计算值508。1H NMR[产物以构象异构体的混合物(比例约为55/45)存在，确定的为次要的构象异构体](500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.64(s，1H)，7.19-7.37(m，4H)，7.15-7.17(m，1H)，7.09(t，2H)，4.72(dd，1H)，3.91-4.02(m，1H)，3.20(dd，1H)，2.94-2.99(m，1H)，2.66-2.71(m，4H)，2.32(s，3H)，1.31-1.77(m，5H)，0.70-0.80(m，1H)。
实施例13：8-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)(E13)
Figure GPA00001042907900652
在0℃于氩气氛下，向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(20.39g，93mmol)和DMF(0.327ml，4.23mmol)于DCM(350ml)中的混合物中滴加草酰氯(18.50ml，211mmol)，并将得到的混合物在搅拌下于室温放置45分钟。溶剂在减压下除去，并将得到的橙色固体溶于DCM(250ml)[酰氯溶液]。
在0℃，将TEA(70.70ml，507mmol)加至8-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐D58(22.80g)于DCM(350ml)中的悬浮液中，并将混合物在0℃于氩气氛下搅拌10分钟。在0℃，滴加酰氯溶液，并将得到的反应在搅拌下在室温于氩气氛下放置1.5小时。混合物使用饱和NaHCO3水溶液(600ml)稀释。分离有机相，并使用饱和NaHCO3水溶液(2 x 500ml)洗涤，并干燥(Na2SO4)。溶剂在真空下除去。残余物通过在硅胶上快速层析(Biotage 75L，从EtOAc 100至EtOAC 100/MeOH 0.5)纯化。收集级分，得到标题化合物的游离碱(23.80g，54.80mmol，41％产率，从D2，三步)。
1H NMR[化合物以构象异构体的混合物存在(比例约为55/45)，仅确定一个](400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.28(d，1H)，7.65(d，1H)，7.21-7.40(m，5H)，6.97(dd，1H)，6.71-6.77(m，1H)，4.46(bd，1H)，3.88-4.00(m，1H)，2.97-3.14(m，2H)，2.75(dd，1H)，2.69(s，3H)，0.91-1.74(m，6H)。
将该物质与0.70g批料(得自D58的0.90g批料(3.34mmol)进行的相同反应)混合。将该游离碱(24.50g，56.40mmol)悬浮于乙醚(500ml)中，并将混合物冷却至0℃，并在氩气氛下搅拌15分钟。在0℃，滴加HCl(33.80ml，2M的Et2O溶液，67.70mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。在减压下除去挥发物。
将得到的固体用Et2O(3 x 1L)研磨，然后在真空下于40℃干燥过夜，得到标题化合物E13(21.50g，45.60mmol，34％，从D2，四步)。
MS：(ES/+)m/z：435(M+1-HCl)。C24H24ClFN4OS计算值470。
实施例14：2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(E14)
Figure GPA00001042907900671
向5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.021g，0.09mmol)于DCM(1ml)中的溶液中加入草酰氯(0.017ml，0.19mmol)和无水DMF(0.006ml，0.09mml)。将混合物在搅拌下放置1小时，然后在真空下浓缩，将得到的酰氯溶于DCM(1ml)。将酰氯溶液加至冰-冷却的8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D12(0.020g，0.09mmol)和TEA(0.04ml，0.26mmol)于DCM(1ml)中的混合物中。将反应混合物在室温于搅拌下放置2小时，用DCM稀释，并使用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂，得到标题化合物E14(0.039g，0.08mmol，95％产率)，为灰色固体。
MS：(ES/+)m/z：449(M+1)。C25H25FN4OS计算值448。UPLC：rt＝2.23分钟，观察到峰：449(M+1)。1H NMR[产物以构象异构体的混合物(比例约为55/45)存在，且确定的为次要的组分(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.89(d，1H)，7.64(s，1H)，7.24-7.31(m，2H)，6.88-6.95(m，1H)，6.78(t，2H)，6.60-6.67(m，1H)，5.34-5.41(m，1H)，3.27-3.38(m，2H)，3.02-3.13(m，2H)，2.71(s，3H)，2.60(s，3H)，1.31-1.77(m，5H)，1.08-1.20(m，1H)。
下列式(IV)化合物，其中R表示被R2单取代或被R2和R3取代，实施例15-21使用类似于如实施例14中描述的方法制备。各个化合物通过适宜的哌啶与5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸的酰胺偶联而制备。
Figure GPA00001042907900672
实施例15至21的化合物如下：
实施例15(E15)：2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)；
实施例16(E16)：6，8-二氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)；
实施例17(E17)：6，8-二氯-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)；
实施例18(E18)：6-氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
实施例19(E19)：2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(HCl盐)；
实施例20(E20)：2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7-(甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)；
实施例21(E21)：2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈(HCl盐)。
Figure GPA00001042907900681
Figure GPA00001042907900701
Figure GPA00001042907900711
实施例22：5-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E22)
Figure GPA00001042907900712
向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.021g，0.09mmol)于DCM(1ml)中的溶液中加入草酰氯(0.018ml，0.21mmol)，然后加入DMF(0.007ml，0.09mmol)，并将得到的混合物搅拌30分钟。溶剂在减压下除去，将得到的黄色固体溶于DCM(1ml)，并将酰氯溶液滴加至冰-冷却的5-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D22(0.020g，0.09mmol)和TEA(0.04ml，0.26mmol)于DCM(1ml)中的混合物。将混合物温热至室温，并搅拌1小时。反应混合物然后用DCM(1ml)稀释，使用饱和NaHCO3水溶液(2ml)洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速层析(Biotage 12M，DCM/MeOH 98/2)纯化。得到标题化合物E22(0.014g，0.03mmol，34％产率)，为黄色固体。
1H NMR[产物以构象异构体的混合物(比例约为55/45)存在，仅确定一个](500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36-7.45(m，3H)，7.23-7.32(m，4H)，7.12-7.22(m，1H)，6.38-6.47(m，1H)，4.76(dd，1H)，4.00-4.07(m，1H)，2.92-3.24(m，2H)，2.79(dd，1H)，2.41(s，3H)，1.27-1.80(m，4H)，0.75-1.05(m，2H)。
实施例23：3-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E23)
Figure GPA00001042907900721
向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.00526g，0.024mmol)于DCM(0.33ml)中的溶液中加入草酰氯(0.00462ml，0.053mmol)，然后加入DMF(0.001688ml，0.022mmol)，并将得到的混合物搅拌30分钟。溶剂在减压下除去，并将得到的黄色固体溶于DCM(0.33ml)，并在0℃将酰氯溶液滴加至3-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D27(0.005g，0.022mmol)和TEA(0.00912ml，0.065mmol)于DCM(0.33ml)中的混合物中。将混合物在室温于搅拌下放置1小时，然后用DCM(1ml)稀释，并使用饱和NaHCO3水溶液(2ml)洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速层析(Biotage 12M，DCM/MeOH 98/2)纯化。收集级分，得到标题化合物E23(0.008g，0.015mmol，68.2％产率)，为淡黄色固体。
MS：(ES/+)m/z：431(M+1)。C25H26N4OS计算值430。1H NMR[化合物以构象异构体的混合物(比例约为60-40)存在，仅确定一个](500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.81(d，1H)，7.55(d，1H)，7.29-7.50(m，5H)，7.08-7.17(m，1H)，6.77-6.85(m，1H)，4.73(d，1H)，3.92-4.02(m，1H)，3.16(dd，1H)，2.99-3.07(m，1H)，2.67-2.78(m，4H)，2.21(s，3H)，1.25-1.78(m，5H)，0.72-0.84(m，1H)。
实施例24：3-碘-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)(E24)
Figure GPA00001042907900731
向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.010g，0.05mmol)于DCM(1ml)中的溶液中加入草酰氯(0.009ml，0.10mmol)，然后加入DMF(0.003ml，0.04mmol)，并将得到的混合物搅拌30分钟。溶剂在减压下除去，并将得到的黄色固体溶于DCM(1ml)，并在0℃，滴加至3-碘-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D25(0.014g，0.04mmol)和TEA(0.02ml，0.12mmol)于DCM(1ml)中的混合物中。将混合物温热至室温，并在搅拌下放置1小时，然后用少量DCM稀释，并使用饱和NaHCO3水溶液(2ml)洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速层析(Biotage 12M，DCM/MeOH98/2)纯化。收集级分，得到标题化合物的游离碱(0.017g，0.03mmol，70％产率)，为亮棕色固体。
UPLC：rt＝0.62分钟，观察到峰：543(M+1)。C24H23IN4OS计算值542。1H NMR[化合物以构象异构体的混合物(比例约为65/35)存在，仅确定一个](500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.18(d，1H)，7.47(d，1H)，7.21-7.41，(m，6H)，6.99(t，1H)，4.47(dd，1H)，3.88-3.98(m，1H)，2.99-3.20(m，2H)，2.76(dd，1H)，2.39(s，3H)，1.11-1.78(m，5H)，0.70-0.98(m，1H)。
将该游离碱(0.015g，0.03mmol)溶于无水DCM(1ml)，并将溶液冷却至0℃。加入1M HCl的Et2O溶液(0.03ml，0.03mmol)，并将混合物在搅拌下放置15分钟。溶剂在减压下除去，并将得到的固体用无水Et2O研磨，得到标题化合物E24(0.016g，0.02mmol，83％产率)，为亮棕色固体。
UPLC：rt＝0.63分钟，观察到峰：543(M+1-HCl)。C24H24ClIN4OS计算值578。
实施例25：3-氯-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)(E25)
向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.026g，0.12mmol)于DCM(0.50ml)中的溶液中加入草酰氯(0.023ml，0.26mmol)，然后加入DMF(0.009ml，0.12mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。在0℃，将酰氯溶液滴加至3-氯-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D28(0.030g，0.12mmol)和TEA(0.05ml，0.36mmol)于DCM(1ml)中的混合物中。将混合物温热至室温，并在搅拌下放置1小时。反应混合物然后用DCM(2ml)稀释，并使用饱和NaHCO3水溶液(2 x 3ml)洗涤。分离两相，并将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过在硅胶上层析(Vac Master 10g，EtOAc，然后DCM/MeOH 95/5)纯化。收集级分，得到标题化合物的游离碱(0.031g，0.06mmol，53％产率)，为黄色固体。
UPLC：rt＝0.69分钟，观察到峰：451(M+1，100％)和453(M+1，33％)。C24H23ClN4OS计算值450。1H NMR[化合物以构象异构体的混合物(比例约为65/35)存在，仅确定一个](500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.18(d，1H)，7.47(d，1H)，7.21-7.41(m，6H)，6.99(t，1H)，4.47(dd，1H)，3.88-3.98(m，1H)，2.99-3.20(m，2H)，2.76(dd，1H)，2.39(s，3H)，1.11-1.78(m，5H)，0.70-0.98(m，1H)。
向该游离碱(0.031g，0.06mmol)于DCM(1ml)中的溶液中加入1MHCl溶液(0.10ml，0.10mmol)。将混合物在搅拌下放置30分钟。在减压下除去挥发物，得到标题化合物E25(0.034g，0.02mmol，95％产率)。
LC-MS：rt＝1.90分钟，观察到峰：451(M+1-HCl，100％)和453(M+1-HCl，33％)。C24H24Cl2N4OS计算值486。
实施例26：3-氯-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)(E26)
Figure GPA00001042907900751
向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.018g，0.08mmol)于DCM(1ml)中的溶液中加入草酰氯(0.016ml，0.18mmol)，然后加入DMF(0.006ml，0.008mmol)，并将得到的混合物搅拌30分钟。溶剂在减压下除去，将得到的黄色固体溶于DCM(1ml)，并在0℃，滴加3-氯-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶D30(0.024g，0.08mmol)和TEA(0.04ml，0.23mmol)于DCM(1ml)中的溶液中。混合物在室温于搅拌下放置1小时，然后用DCM稀释，使用饱和NaHCO3水溶液洗涤，分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过在硅胶上柱层析(Biotage 12M，Cy/EtOAc 50/50)纯化。收集级分，得到标题化合物的游离碱(0.015g，0.03mmol，36％产率)，为淡黄色固体。
UPLC：rt＝0.84分钟，观察到峰：519(M+1，100％)和521(M+1，33％)。C25H22ClF3N4O计算值518。1H NMR[化合物以构象异构体的混合物(比例约为70/30)存在，且确定的为主要成分](500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.39(d，1H)，7.96(s，1H)，7.14-7.42(m，6H)，4.48(dd，1H)，3.89-3.98(m，1H)，3.23(dd，1H)，3.07(t，1H)，2.72(dd，1H)，2.34(s，3H)，0.71-1.77(m，6H)。
将该游离碱(0.014g，0.026mmol)溶于DCM(1ml)，并将溶液冷却至0℃。在0℃，加入1M HCl的Et2O溶液(0.04ml，0.04mmol)，并将混合物在搅拌下放置15分钟。溶剂在减压下除去，并将得到的固体用无水Et2O研磨，得到标题化合物E26(0.014g，0.023mmol，90％产率)，为亮棕色固体。
HPLC(walk-up)：rt＝5.55分钟。MS：(ES/+)m/z：519(M+1-HCl)。C25H23Cl2N4O计算值554。
实施例27：3-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)(E27)
Figure GPA00001042907900761
向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.01365g，0.062mmol)于DCM(1ml)中的溶液中加入草酰氯(0.012ml，0.137mmol)，然后加入DMF(0.00438ml，0.057mmol)，并将得到的混合物搅拌30分钟。溶剂在减压下除去，并将得到的黄色固体溶于DCM(1ml)。在0℃，将酰氯溶液滴加至3-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(0.014g，0.057mmol)D31和TEA(0.024ml，0.17mmol)于DCM(1ml)中的混合物中。将混合物温热至室温，并在搅拌下放置1小时。反应混合物然后用DCM(5ml)稀释，并使用饱和NaHCO3水溶液(2ml)洗涤。分离两相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速层析(Biotage 12M，Cy/EtOAc 50/50)纯化。收集级分，得到标题化合物的游离碱(0.0113g，0.025mmol，44.1％产率)，为黄色油状物。
HPLC(walk-up)：rt＝3.75分钟。MS：(ES/+)m/z：449(M+1)。UPLC：rt＝0.62分钟，观察到峰：449(M+1)。C25H25FN4OS计算值448。1H NMR[化合物以构象异构体的混合物(比例约为65/35)存在，仅确定一个](500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.98(d，1H)，7.19-7.47(m，5H)，6.93(d，1H)，6.80(t，1H)，4.45-4.52(m，1H)，3.85-3.93(m，1H)，3.09-3.20(m，1H)，3.00(td，1H)，2.60-2.71(m，4H)，2.33(s，3H)，0.75-1.74(m，6H)。
将该游离碱(0.0113g，0.025mmol)溶于DCM(1ml)，并将溶液冷却至0℃。加入1M HCl的Et2O溶液(0.038ml，0.038mmol)，并将混合物在搅拌下放置15分钟。溶剂在减压下除去，并将得到的固体用无水Et2O研磨，得到标题化合物E27(0.0117g，0.024mmol，95％产率)，为棕色固体。
HPLC(walk-up)：rt＝3.75分钟。MS：(ES/+)m/z：449(M+1-HCl)。UPLC：rt＝0.62分钟，观察到峰：449(M+1-HCl)。C25H26ClFN4OS计算值484。
实施例28：3-氯-6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)(E28)
Figure GPA00001042907900771
向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.041g，0.19mmol)于无水DCM(1ml)中的溶液中加入草酰氯(0.011ml，0.13mmol)，然后加入DMF(0.02ml)，并将得到的混合物在室温搅拌1小时，溶剂在减压下除去，并将残余物溶于无水DCM(1ml)。在0℃，将酰氯溶液滴加至3-氯-6-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D33(0.045g，0.17mmol)和TEA(0.032ml，0.23mmol)于无水DCM中的混合物中，并将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物然后用饱和NaHCO3水溶液和水稀释，并用DCM萃取。有机相通过相分离管收集，并浓缩。残余物通过硅胶快速层析(Biotage 12M，Cy/EtOAc从100/0至50/50)纯化。收集级分，得到标题化合物的游离碱(0.045g，0.10mmol，57％产率)，为白色固体。
HPLC(walk-up)：rt＝4.23分钟。UPLC：rt＝0.75分钟，观察到峰：469(M+1，100％)和471(M+1，33％)。C24H22ClFN4OS计算值468。1H NMR[化合物以构象异构体的混合物(比例约为70/30)存在，仅确定一个](500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.40(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.19-7.45(m，6H)，4.48(dd，1H)，3.91-3.99(m，1H)，3.01-3.17(m，2H)，2.73(dd，1H)，2.44(s，3H)，0.81-1.74(m，6H)。
将该游离碱(0.045g，0.096mmol)溶于DCM(1ml)和Et2O(1ml)，然后加入1M HCl的Et2O溶液(0.11ml，0.11mmol)，并将混合物在搅拌下放置。除去溶剂后，使用Et2O研磨，得到标题化合物E28(0.045g，0.09mmol，90％产率)，为白色固体。
HPLC(walk-up)：rt＝4.17分钟。UPLC：rt＝0.75分钟，观察到峰：469(M+1-HCl，100％)和471(M+1-HCl，33％)。C24H23Cl2FN4OS计算值504。
实施例29：8-(甲氧基)-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)(E29)
Figure GPA00001042907900781
向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.021g，0.10mmol)于DCM(1ml)中的溶液中加入草酰氯(0.020ml，0.23mmol)，然后加入一滴DMF，并将得到的混合物搅拌1小时。溶剂在减压下除去，并将残余物溶于DCM。在0℃，将酰氯溶液滴加至8-(甲氧基)-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D35(0.024g，0.10mmol)和TEA(0.040ml，0.29mmol)于DCM(1ml)中的混合物中。将混合物在室温于搅拌下放置2小时，然后用DCM稀释，并使用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过在硅胶上层析(Flash Master，Cy/EtOAc 50/50，然后DCM/MeOH 99/1)纯化。收集级分，得到标题化合物的游离碱(0.004g，0.009mmol，9％产率)。
HPLC(walk-up)：rt＝3.60分钟。MS：(ES/+)m/z：447(M+1)。C25H26N4O2S计算值446。
将该游离碱(0.004g，0.009mmol)溶于DCM(0.50ml)和Et2O(0.50ml)中，并将溶液冷却至0℃。加入1M HCl的Et2O溶液(0.019ml，0.019mmol)，并将混合物在搅拌下放置。溶剂在减压下除去，并将得到的固体用Et2O研磨，得到标题化合物E29(0.005g，0.009mmol，99％产率)。
UPLC：rt＝0.57分钟，观察到峰：447(M+1-HCl).C25H27ClN4O2S计算值482。
实施例30：3-氯-7-(甲氧基)-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)(E30)
Figure GPA00001042907900791
向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.013g，0.06mmol)于DCM(1ml)中的溶液中加入DMF(0.005ml，0.06mmol)，并将混合物冷却至0℃。加入草酰氯(0.012ml，0.13mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌30分钟。在真空下除去挥发物，并将残余物溶于DCM(1ml)。在0℃，将酰氯溶液滴加至3-氯-7-(甲氧基)-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D37(0.017g，0.06mmol)和TEA(0.025ml，0.18mmol)于DCM(1ml)中的混合物中。反应混合物在室温于搅拌下放置1.5小时，然后用DCM(2ml)稀释，并使用饱和NaHCO3水溶液(2ml)洗涤。有机相通过相分离管分离，并浓缩。残余物通过在硅胶上层析(Vac Master，EtOAc)纯化。收集级分，得到标题化合物的游离碱(0.012g，0.02mmol，36％产率)。
UPLC：rt＝0.75分钟，观察到峰：481(M+1，100％)和483(M+1，33％)。C25H25ClN4O2S计算值480。1H NMR[化合物以构象异构体的混合物(比例约为60/40)存在，且确定的为主要成分](500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.04(d，1H)，7.23-7.43(m，5H)，6.86(s，1H)，6.70(d，1H)，4.47(d，1H)，3.88-3.96(m，1H)，3.81-3.84(m，3H)，2.96-3.05(m，2H)，2.72(dd，1H)，2.46(s，3H)，0.74-1.69(m，6H)。
将该游离碱(0.010g，0.021mmol)溶于DCM(1ml)，并加入1M HCl的Et2O溶液(0.031ml，0.031mmol)。混合物在搅拌下放置30分钟。溶剂在减压下除去，得到标题化合物E30(0.011g，0.019mmol，92％产率)。
HPLC(walk-up)：rt＝4.03分钟。
实施例31a：6-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)(E31a)
Figure GPA00001042907900801
向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.0195g，0.089mmol)于DCM(1ml)中的溶液中加入草酰氯(0.017ml，0.196mmol)以及然后加入DMF(0.00626ml，0.081mmol)，并将得到的混合物搅拌30分钟。溶剂在减压下除去，并将得到的黄色固体溶于DCM(1ml)。在0℃，将酰氯溶液滴加至6-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D40a(0.020g，0.081mmol)和TEA(0.034ml，0.243mmol)于DCM(1ml)中的混合物中。将混合物在搅拌下温热至室温，持续1小时。反应混合物然后用DCM(5ml)稀释，并使用饱和NaHCO3水溶液(2ml)洗涤。分离两相，并将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速层析(Biotage 12M，Cy/EtOAc 50/50)纯化。收集级分，得到标题化合物的游离碱(0.033g，0.066mmol，82％产率)，为黄色固体.
UPLC：rt＝0.58分钟，观察到峰：449(M+1)。C25H25FN4OS计算值448。1H NMR [化合物以2个构象异构体的混合物(比例约为55/45)存在，仅确定一个](500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，1H)，7.52(s，1H)，7.07-7.44(m，5H)，6.96(d，1H)，4.32-4.55(m，1H)，3.88-4.16(m，1H)，3.16-3.24(m，1H)，2.93-3.16(m，2H)，2.49(s，3H)，2.29(s，3H)，0.72-1.78(m，6H)。
在0℃，将该游离碱(0.030g，0.067mmol)溶于无水DCM(1ml)中，然后加入1M HCl的Et2O溶液(0.10ml，0.10mmol)，并将混合物搅拌15分钟。溶剂在减压下除去，并将得到的固体用无水Et2O研磨，得到标题化合物E31a(0.032g，0.059mmol，89％产率)，为白色固体。
UPLC：rt＝0.60分钟，观察到峰：449(M+1-HCl)。C25H26ClFN4OS计算值484。
实施例31b：6-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E31b)
在2L反应器(容器1)中，将2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(158g，0.72mol)悬浮于乙酸异丙基酯(1L)中，并加入碳酸钾(190g，1.37mol)。将混合物在20℃搅拌20分钟。加入三甲基乙酰氯(92ml，0.75mmol)，并将混合物搅拌30分钟。在5L反应器(容器2)中，将6-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶二盐酸盐D40b(200g，0.62mol)悬浮于乙酸异丙基酯(1L)中，接着加入碳酸钾(198g，1.42mol)和水(1L)。将该两相体系在20℃搅拌20分钟。将容器1的内容物转移至容器2，管道使用乙酸异丙基酯(400ml)洗涤。将混合物在20℃搅拌2小时，然后在40℃搅拌1小时。冷却后，分离各相(20分钟)。将水相弃去。有机相使用水(2 x 1L)洗涤。有机层在真空下浓缩至600ml。溶液在20℃陈化14小时。发生沉淀。缓慢加入庚烷(2L)，并将得到的亮棕色悬浮液在0℃陈化5小时。固体通过过滤收集，使用庚烷/乙酸异丙基酯85/15(400ml)和庚烷(800ml)洗涤，然后在40℃干燥18小时，得到标题化合物E31(249g，0.55mol，89％产率)，为浅棕色固体。
HPLC(walk-up，3分钟方法)：rt＝1.95分钟。1H NMR[化合物以2个构象异构体的混合物(比例约为55/45)存在，仅确定一个](600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.40-8.46(m，1H)，7.52(s，1H)，7.09-7.43(m，5H)，6.95(d，1H，)，4.40-4.50(m，1H)，3.97-4.10(m，1H)，2.94-3.17(m，2H)，2.70-2.78(m，1H)，2.51(s，3H)，2.30(s，3H)，0.82-1.78(m，6H)。
实施例32：8-乙烯基-6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)(E32)
Figure GPA00001042907900811
向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.017g，0.08mmol)于DCM(1ml)中的溶液中加入草酰氯(0.013ml，0.15mmol)和催化量的无水DMF。溶液在搅拌下放置1小时，然后在真空下除去挥发物，并将粗酰氯溶于DCM(1ml)。将溶液滴加至冰-冷却的8-乙烯基-6-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D43(0.016g，0.06mmol)和TEA(0.044ml，0.31mmol)于DCM(1ml)中的混合物中。反应混合物在室温于搅拌下放置1.5小时，然后用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤3次。通过相分离管分离有机层，并浓缩。粗产物(棕色泡沫)通过在硅胶上层析(Flash Master 10g，DCM/MeOH从100/0至99/1)纯化，然后通过MDAP Fraction Lynx纯化，得到标题化合物的游离碱(0.009g，0.02mmol，30％产率)，为白色固体。UPLC：rt＝0.63分钟，观察到峰：461(M+1)。C26H25FN4OS计算值460。在0℃，将该游离碱(0.009g，0.02mmol)溶于Et2O(1ml)，并加入1M HCl的Et2O溶液(0.30ml，0.30mmol)。混合物在室温于搅拌下放置15分钟。在真空下除去挥发物，且残余物用Et2O研磨几次，得到标题化合物E32(0.009g，0.02mmol，92％产率)，为白色固体。
HPLC(walk-up)：rt＝3.79分钟。UPLC：rt＝0.63分钟，观察到峰：461(M+1-HCl)。C26H26ClFN4OS计算值496。1H NMR[化合物以构象异构体的混合物(比例约为70/30)存在，仅确定一个](500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.91-9.17(m，1H)，7.93-8.40(m，1H)，7.13-7.46(m，6H)，7.07(dd，1H)，6.38(d，1H)，5.84(d，1H)，4.41-4.48(m，1H)，4.02-4.09(m，1H)，3.52-3.64(m，1H)，3.06-3.25(m，1H)，2.65-2.71(m，1H)，2.30(s，3H)，1.13-1.74(m，5H)，0.72-0.96(m，1H)。
下列式(V)化合物，其中R表示被R2单取代或被R2和R3取代，使用类似于如实施例32中描述的方法制备。各个化合物通过适宜的哌啶与2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸的酰胺偶联而制备。
Figure GPA00001042907900821
实施例33至38的化合物如下：
实施例33(E33)：8-乙基-6-氟-2-({(25)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)；
实施例34(E34)：6-氟-8-(甲氧基)-2-({(25)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)；
实施例35(E35)：[6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]甲醇(HCl盐)；
实施例36(E36)：6-氟-8-[(甲氧基)甲基]-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)；
实施例37(E37)：8-氯-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)；
实施例38(E38)：2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-8-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)。
Figure GPA00001042907900831
Figure GPA00001042907900841
Figure GPA00001042907900851
实施例39：8-氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)(E39)
Figure GPA00001042907900861
向5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.39g，1.65mmol)于DCM(5ml)中的溶液中加入草酰氯(0.32ml，3.63mmol)和无水DMF(0.12ml，1.50mml)。混合物在搅拌下放置30分钟，然后在真空下浓缩，得到黄色/橙色固体，将其溶于DCM(5ml)。将酰氯溶液滴加至冰-冷却的8-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐D58(0.35g，1.50mmol)和TEA(0.63ml，4.50mmol)于DCM(5ml)中的混合物中。反应混合物在室温于搅拌下放置1小时，用DCM(30ml)稀释，并使用饱和NaHCO3水溶液(20ml)洗涤。水相使用DCM(2 x 5ml)反-萃取。通过相分离管分离有机层，并在真空下除去溶剂。残余物在NH上通过快速层析(Biotage 40M，c-Hex/EtOAc从100/0至20/80)纯化，得到标题化合物的游离碱(0.52g，1.14mmol，76％产率)，为白色固体。
UPLC：rt＝0.83分钟，观察到峰：453(M+1)。C24H22F2N4OS计算值452。1H NMR[化合物以构象异构体的混合物(比例约为55/45)存在，且确定的为主要成分](500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.25(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.21(dd，2H)，7.09(t，2H)，6.91-6.99(m，1H)，6.69-6.76(m，1H)，4.41-4.50(m，1H)，3.94-4.02(m，1H)，2.88-3.25(m，2H)，2.71-2.80(m，1H)，2.68(s，3H)，1.37-1.80(m，4H)，0.80-1.34(m，2H)。
在0℃，将该游离碱(0.52g，1.14mmol)溶于DCM(3ml)中，加入1MHCl的Et2O溶液(1.50ml，1.50mmol)。混合物在室温于搅拌下放置30分钟。在真空下除去挥发物，残余物用Et2O(3ml)研磨。除去溶剂后，残余物在50℃在减压下干燥48小时，得到标题化合物E39(0.56g，1.14mmol，76％产率，从D19，两步)，为白色固体。
MS：(ES/+)m/z：453(M+1-HCl)。C24H23ClF2N4OS计算值486。
下列式(VI)化合物，其中X表示H或F，且R表示被R2单取代或被R2和R3取代，使用类似于如实施例39中描述的方法制备。各个化合物通过适宜的哌啶和2-甲基-5-芳基-1，3-噻唑-4-甲酰氯之间的酰胺偶联而得到。这仅仅是为了有助于本领域的技术人员。
Figure GPA00001042907900871
实施例40至42的化合物如下：
实施例40(E40)：8-氟-3-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)；
实施例41(E41)：8-氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(HCl盐)；
实施例42(E42)：3-氯-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(HCl盐)。
Figure GPA00001042907900872
实施例43：利用FLIPR测定拮抗剂对人食欲素-1和2受体的亲和性
细胞培养
将粘附的稳定表达重组人食欲素-1或人食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或稳定表达重组大鼠食欲素-1或大鼠食欲素-2受体的大鼠嗜碱性白血病细胞(RBL)在培养基Alpha Minimum Essential Medium(Gibco/Invitrogen，cat.no.；22571-020)，补充有10％去补体的(decomplemented)胎牛血清(Life Technologies，cat.no.10106-078)和400μg/mL Geneticin G418(Calbiochem，cat.no.345810)中培养。细胞在95％：5％空气：CO2于37℃生长为单层。
在该实施例中使用的人食欲素1，人食欲素2，大鼠食欲素1和大鼠食欲素2受体的序列如Sakurai，T.等人(1998)Cell，92第573-585页所公开的，除了使用的人食欲素1受体序列在280位具有氨基酸残基丙氨酸而不是如Sakurai等人报道的甘氨酸。
利用FLIPRTM测量[Ca2+]i
将细胞接种在黑色透明底384-孔板(密度为20,000细胞/孔)中的上述的培养基中，并保持过夜(95％：5％空气：CO2在37℃)。在实验当天，将培养基弃去，并将细胞使用添加有丙磺舒2.5mM的标准缓冲液(NaCl，145mM；KCl，5mM；HEPES，20mM；Glucose，5.5mM；MgCl2，1mM；CaCl2，2mM)洗涤三次。然后将板于暗处在37C使用1μM FLUO-4AM染料培养60分钟，使细胞吸收FLUO-4AM，其随后通过细胞内酯酶转化为FLUO-4，其不能够释放(leave)细胞。培养后，细胞使用标准缓冲液洗涤三次以除去细胞外染料，并在洗涤后在各孔中剩余30μL缓冲液。
本发明的化合物以最终试验浓度范围为1.66x10-5M至1.58x10-11M进行测试。将本发明的化合物以储备浓度10mM溶于二甲亚砜(DMSO)。这些储备溶液使用DMSO系列稀释，并将1μL各稀释液转移至384孔化合物板中。将缓冲溶液(50μl/孔)加至该板中后，立即将化合物引入到细胞中。为了使得激动剂刺激细胞，在使用前，将含有人食欲素A(hOrexin A)的溶液的储备板使用缓冲液稀释至最终浓度。该hOrexin A的最终浓度相当于在此测试体系中对于hOrexinA激动剂效力的计算的EC80。该值通过在实验同一天测试hOrexin A的浓度响应曲线(至少重复16次)而获得。
然后将负载的细胞在37℃与测试化合物培养10分钟。然后将板置于FLIPRTM(Molecular Devices，UK)中以监测细胞荧光(λex＝488nm，λEM＝540nm)(Sullivan E，Tucker EM，Dale IL。[Ca2+]i的测量使用荧光成像板读数器(FLIPR)。In：Lambert DG(ed.)，Calcium Signaling Protocols.New Jersey：Humana Press，1999，125-136)。基线荧光读数经5-10秒时间读取，且然后加入10μL的EC80hOrexinA溶液。然后经4-5分钟时间读取荧光。
数据分析
利用FLIPR测量功能响应为峰荧光强度减去基线荧光，并且表达为在相同板上非-抑制的食欲素-A-诱导的响应的百分比。迭代曲线-拟合以及参数估计使用四参数对数模型和Microsoft Excel(Bowen WP，Jerman JC.Nonlinearregression using spreadsheets.Trends Pharmacol.Sci.1995；16：413-417)进行。使用改良的Cheng-Prusoff校正(Cheng YC，Prusoff WH.Relationship betweenthe inhibition constant(Ki)and the concentration of inhibitor which causes 50percent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction.Biochem.Pharmacol.1973，22：3099-3108)，将拮抗剂的亲和性值(IC50)转化为功能pKi值。
Figure GPA00001042907900901
其中[激动剂]为激动剂浓度，EC50为得到50％活性的激动剂浓度，其得自于激动剂剂量响应曲线，且n＝剂量响应曲线的斜率。当n＝1时，该公式更加类似于Cheng-Prusoff公式。
实施例1至42的化合物根据实施例43的方法进行测试。在人克隆的食欲素-1受体(在280位具有氨基酸残基丙氨酸而不是甘氨酸)中所有化合物具有8.0-10.0的fpKi值，以及在人克隆的食欲素-2受体中具有6.1-9.4的fpKi值。
实施例13和31的化合物根据实施例43的方法在克隆的大鼠OX1受体和克隆的大鼠OX2受体上进行测试，且分别具有9.0-8.3和9.0-9.5的fpKi值。

Claims (50)

1.式(I)化合物或其可药用盐
Figure FPA00001042907800011
其中Ar选自下式：
Figure FPA00001042907800012
其中
R1为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR5R6，其中R5为H或(C1-4)烷基且R6为H或(C1-4)烷基；
R2为(C1-4)烷基、(C1-4)链烯基、HO(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR7R8，其中R7为H或(C1-4)-烷基且R8为H或(C1-4)-烷基；
R3为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR9R10，其中R9为H或(C1-4)-烷基且R10为H或(C1-4)-烷基；
R4为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR11R12，其中R11为H或(C1-4)-烷基且R12为H或(C1-4)-烷基；
n为0或1；
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1。
2.式(I)化合物或其可药用盐
其中Ar选自下式：
Figure FPA00001042907800022
其中
R1为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR5R6，其中R5为H或(C1-4)烷基且R6为H或(C1-4)烷基；
R2为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR7R8，其中R7为H或(C1-4)-烷基且R8为H或(C1-4)-烷基；
R3为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR9R10，其中R9为H或(C1-4)-烷基且R10为H或(C1-4)-烷基；
R4为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR11R12，其中R11为H或(C1-4)-烷基且R12为H或(C1-4)-烷基；
n为0或1；
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基或CN；
R2为(C1-4)烷基、(C1-4)链烯基、HO(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基或CN；
R3为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基或CN；
R4为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基或CN；
n为0或1；
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中Ar为式(II)基团。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中Ar为式(III)基团。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其可药用盐，其中n为1且R1为(C1-4)烷基或卤素。
7.根据权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R1为甲基或选自氟、氯或碘的卤素。
8.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其可药用盐，其中n为0。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐，其中p为1且q和r均为0。
10.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐，其中p和q均为1且r为0。
11.根据权利要求10的化合物或其可药用盐，其中R2和R3均为卤素。
12.根据权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R2和R3均为氯。
13.根据权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R2和R3均为氟。
14.根据权利要求10的化合物或其可药用盐，其中R2为烷基且R3为卤素。
15.根据权利要求14的化合物或其可药用盐，其中R2为咪唑并吡啶环的8位上的烷基，且R3为咪唑并吡啶环的6位上的卤素。
16.根据权利要求14的化合物或其可药用盐，其中R2为甲基且R3为氟。
17.根据权利要求16的化合物或其可药用盐，其中R2为咪唑并吡啶环的8位上的甲基，且R3为咪唑并吡啶环的6位上的氟。
18.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其可药用盐，其中n为0，p为1，q和r均为0，且R2为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或CN。
19.根据权利要求18的化合物或其可药用盐，其中R2为甲基、氟、三氟甲基、甲氧基或CN。
20.式(I)化合物，其选自：
2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6，8-二氯-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6，8-二氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈；
6-溴-7，8-二甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-溴-5-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6，8-二氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
6，8-二氯-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈；
2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7-(甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
5-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-碘-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-氯-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-氯-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-氯-6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-(甲氧基)-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-氯-7-(甲氧基)-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-乙烯基-6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-乙基-6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氟-8-(甲氧基)-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
[6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]甲醇；
6-氟-8-[(甲氧基)甲基]-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-8-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氟-3-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；和
3-氯-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
或它们的可药用盐。
21.6-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶。
22.6-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶的盐酸盐。
23.权利要求1-21中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗。
24.权利要求1-21中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗其中需要人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症。
25.权利要求24的化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症为睡眠障碍、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍。
26.权利要求25的化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症为睡眠障碍。
27.权利要求26的化合物或其可药用盐，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；一般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠障碍；以及物质引起的睡眠障碍，包括下列亚型：失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
28.权利要求1-21中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗其中需要人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症的药物中的用途。
29.权利要求28的用途，其中所述疾病或病症为睡眠障碍、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍。
30.权利要求29的用途，其中所述疾病或病症为睡眠障碍。
31.权利要求30的用途，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；一般内科疾病导致的睡眠障碍、尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括下列亚型：失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
32.治疗或预防其中需要人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症的方法，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求1-21中任一项的化合物或其可药用盐。
33.权利要求32的方法，其中所述疾病或病症为睡眠障碍、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍。
34.权利要求33的方法，其中所述疾病或病症为睡眠障碍。
35.权利要求34的方法，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；一般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括下列亚型：失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
36.权利要求22的盐，其用于治疗。
37.权利要求22的盐，其用于治疗其中需要人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症。
38.权利要求37的盐，其中所述疾病或病症为睡眠障碍、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍。
39.权利要求38的盐，其中所述疾病或病症为睡眠障碍。
40.权利要求39的盐，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；一般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括下列亚型：失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
41.权利要求22的盐在制备用于治疗其中需要人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症的药物中的用途。
42.权利要求41的用途，其中所述疾病或病症为睡眠障碍、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍。
43.权利要求42的用途，其中所述疾病或病症为睡眠障碍。
44.权利要求43的用途，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；一般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括下列亚型：失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
45.治疗或预防其中需要人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症的方法，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求22限定的盐。
46.权利要求45的方法，其中所述疾病或病症为睡眠障碍、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍。
47.权利要求46的方法，其中所述疾病或病症为睡眠障碍。
48.权利要求47的方法，其中睡眠障碍选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；一般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括下列亚型：失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
49.药物组合物，其包含a)权利要求1-21中任一项的化合物或其可药用盐，和b)可药用载体。
50.药物组合物，其包含a)权利要求22限定的盐，和b)可药用载体。
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