JP2010531848A - オレキシン受容体アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル置換ピペリジン誘導体および肥満および糖尿病の治療における医薬としてのその使用に関する。

Description

本発明は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル置換ピペリジン誘導体および医薬としてのその使用に関する。

多くの医学上有意な生物学的処理は、Ｇタンパク質および／またはセカンド・メッセンジャーに関するシグナル伝達経路に関与するタンパク質によって媒介されている。

ヒト７回膜貫通型Ｇタンパク質共役神経ペプチド受容体、オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、同定されており、ＥＰ８７５５６５、ＥＰ８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示されている。第２ヒトオレキシン受容体、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、同定されており、ＥＰ８９３４９８に開示されている。

オレキシン−１受容体に対するリガンド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドをコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、ＥＰ８４９３６１に開示されている。

オレキシンリガンドおよび受容体系は、その発見以来よく特徴付けられている(例えば、Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573 to 585; Smart et al (1999) British Journal of Pharmacology 128 pp 1 to 3; Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458; Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181; Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87を参照)。これらの研究から、オレキシンおよびオレキシン受容体が哺乳動物において多くの重要な生理的役割を果たし、下記の種々の疾患および障害のための新規の治療的処置の構築の可能性を生み出すことが明らかになっている。

リガンドオレキシン−Ａの中枢投与が、自由に食事可能なラットにおいて食糧摂取量を４時間刺激することを実験は示している。この増加は、ビヒクルを投与する対照ラットに対して約４倍であった。オレキシン−Ａが食欲の内因性調節因子でありうることをこれらのデータは示唆している(Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573 to 585; Peyron et al (1998) J. Neurosciences 18 pp 9996 to 10015; Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458)。そのため、オレキシン−Ａ受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療に有用でありうる。この裏付けとして、オレキシン受容体アンタゴニストSB334867が、ラットの快楽摂食を強く減少させ(White et al (2005) Peptides 26 pp 2231 to 2238)、ラットの高脂肪ペレットの自己投与も弱めることが示されている(Nair et al (2008) British Journal of Pharmacology, published online 28 January 2008)。肥満または他の摂食障害を治療する新規の療法の探索は、重要な挑戦である。ＷＨＯ定義によれば、３９の研究における３５％の対象の平均値は体重超過であり、西洋化した社会ではさらに２２％が臨床的に肥満体であった。米国の全医療費の５．７％が肥満体の結果であると推測されている。２型糖尿病患者の約85%は肥満体である。食事および運動は、全ての糖尿病患者において価値がある。西洋化した国々における診断された糖尿病の罹患率は、典型的には、５％であり、診断されていない数と同等であると推測される。両疾患の罹患率は、上昇し、有効ではないかまたは心臓血管系作用を含む毒性の危険がありうる最新治療の不十分さを立証している。スルホニルウレア系またはインスリンでの糖尿病の治療は、低血糖を引き起こしうるが一方、メトホルミンはＧＩ副作用を引き起こす。２型糖尿病に対する薬物治療が、糖尿病の長期合併症を減少させることは示されていない。インスリン増感剤は、多くの糖尿病患者に有用であろうが、抗肥満効果を有していない。

食糧摂取に関与するのと同様に、オレキシン系はまた、睡眠および覚醒に関与する。オレキシン−Ａ、オレキシン受容体のアゴニストの中枢投与が、正常の睡眠時間の開始時に投与される場合に、逆説睡眠および第２の徐波睡眠を大きく低下させて、用量依存的に覚醒の増大を引き起こすことをラット睡眠／ＥＥＧ研究は示している(Hagan et al (1999) Proc.Natl.Acad.Sci. 96 pp 10911 to 10916)。睡眠および覚醒のオレキシン系の役割は、最近になって確立されている(Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181; Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87; Chemelli et al (1999) Cell 98 pp 437 to 451; Lee et al (2005) J. Neuroscience 25 pp 6716 to 6720; Piper et al (2000) European J Neuroscience 12 pp 726-730 and Smart and Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 pp 51 to 61)。そのため、オレキシン受容体のアンタゴニストは、不眠症を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。ラット(例えば、Smith et al (2003) Neuroscience Letters 341 pp 256 to 258を参照)ならびにより最近では、イヌおよびヒト(Brisbare-Roch et al (2007) Nature Medicine 13(2) pp 150 to 155)における、オレキシン受容体アンタゴニスト、例えば、SB334867との研究がこのことをさらに支持する。

さらに、最近の研究は、動機付け障害、例えば、報酬探求行動、例えば、薬物嗜癖および物質乱用に関する障害の治療におけるオレキシンアンタゴニストの役割を示唆している(Borgland et al (2006) Neuron 49(4) pp 589-601; Boutrel et al (2005) Proc.Natl.Acad.Sci. 102(52) pp 19168 to 19173; Harris et al (2005) Nature 437 pp 556 to 559)。

オレキシン受容体アンタゴニストとして、国際特許出願ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７７およびＷＯ００／４７５８０は、フェニル尿素誘導体を開示し、ＷＯ００／４７５７６は、キノリニルシンナミド誘導体を開示している。オレキシンアンタゴニストとして、ＷＯ０５／１１８５４８は、置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を開示している。

ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０２／４４１７２、ＷＯ０２／８９８００、ＷＯ０３／００２５５９、ＷＯ０３／００２５６１、ＷＯ０３／０３２９９１、ＷＯ０３／０３７８４７、ＷＯ０３／０４１７１１およびＷＯ０８／０３８２５１はすべて、環化アミン誘導体を開示している。

ＷＯ０３／００２５６１は、オレキシンアンタゴニストとしてＮ−アロイル環状アミン誘導体を開示している。ＷＯ０３／００２５６１に開示の化合物には、２位が二環式ヘテロアリールメチル基で置換されたピペリジン誘導体が含まれる。本発明者らは、最近になって意外にも、２位がイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基で置換されたいくつかのピペリジン誘導体が、驚くべきことに、例えば、先行技術の化合物に比べて増大した経口バイオアベイラビリティおよび生理的に適当な媒体中で有意に増大した溶解度を含む有益な特性を有することを見出した。かかる特性は、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者で観察される肥満を含む、肥満、睡眠障害、不安症、うつ病、統合失調症、薬物依存症または強迫行為の予防または治療に有用でありうる潜在的医薬品としてこれらのイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル置換ピペリジン誘導体を非常に魅力的にする。

ＥＰ８７５５６５ ＥＰ８７５５６６ ＷＯ９６／３４８７７ ＥＰ８９３４９８ ＥＰ８４９３６１ ＷＯ９９／０９０２４ ＷＯ９９／５８５３３ ＷＯ００／４７５７７ ＷＯ００／４７５８０ ＷＯ００／４７５７６ ＷＯ０５／１１８５４８ ＷＯ０１／９６３０２ ＷＯ０２／４４１７２ ＷＯ０２／８９８００ ＷＯ０３／００２５５９ ＷＯ０３／００２５６１ ＷＯ０３／０３２９９１ ＷＯ０３／０３７８４７ ＷＯ０３／０４１７１１ ＷＯ０８／０３８２５１

Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573 to 585 Smart et al (1999) British Journal of Pharmacology 128 pp 1 to 3 Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458 Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181 Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87 Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573 to 585 Peyron et al (1998) J. Neurosciences 18 pp 9996 to 10015 Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458 White et al (2005) Peptides 26 pp 2231 to 2238 Nair et al (2008) British Journal of Pharmacology, published online 28 January 2008 Hagan et al (1999) Proc.Natl.Acad.Sci. 96 pp 10911 to 10916 Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181 Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87 Chemelli et al (1999) Cell 98 pp 437 to 451 Lee et al (2005) J. Neuroscience 25 pp 6716 to 6720 Piper et al (2000) European J Neuroscience 12 pp 726-730 Smart and Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 pp 51 to 61 Smith et al (2003) Neuroscience Letters 341 pp 256 to 258 Brisbare-Roch et al (2007) Nature Medicine 13(2) pp 150 to 155 Borgland et al (2006) Neuron 49(4) pp 589-601 Boutrel et al (2005) Proc.Natl.Acad.Sci. 102(52) pp 19168 to 19173 Harris et al (2005) Nature 437 pp 556 to 559

したがって、本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ａｒは、式：

からなる群より選択され；
Ｒ_１は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^５Ｒ^６であり、ここで、Ｒ^５はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^６はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_２は、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルケニル、ＨＯ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、Ｒ^７はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^８はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_３は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^９Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^９はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^１０はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_４は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、ここで、Ｒ^１１はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^１２はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

１の実施態様において、Ｒ_１は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^５Ｒ^６であり、ここで、Ｒ^５はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^６はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_２は（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、Ｒ^７はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^８はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_３は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^９Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^９はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^１０はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_４は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、ここで、Ｒ^１１はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^１２はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１である。

１の実施態様において、Ｒ_１は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ_２は、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルケニル、ＨＯ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ_３は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ_４は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキルまたはＣＮであり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１である。

１の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基である。

別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基である。

１の実施態様において、ｎは１であり、Ｒ_１は（Ｃ_１−４）アルキルまたはハロである。

別の実施態様において、ｎは１であり、Ｒ_１は（Ｃ_１−４）アルキルまたはハロであり、Ａｒは式（ＩＩ）の基である。

さらなる実施態様において、ｎは１であり、Ｒ_１はメチルであり、Ａｒは式（ＩＩ）の基である。

またさらなる実施態様において、ｎは１であり、Ｒ_１はフルオロ、クロロまたはヨードから選択されるハロゲンであり、Ａｒは式（ＩＩ）の基である。

１の実施態様において、ｎは１であり、Ｒ_１はメチルまたはフルオロ、クロロもしくはヨードから選択されるハロゲンであり、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｐ、ｑおよびｒはすべて０である。

別の実施態様において、ｎは１であり、Ｒ_１はメチルまたはフルオロ、クロロもしくはヨードから選択されるハロゲンであり、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｐは１であり、ｑおよびｒは両方とも０である。

さらなる実施態様において、ｎは１であり、Ｒ_１はメチルまたはフルオロ、クロロもしくはヨードから選択されるハロゲンであり、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｐは１であり、ｑおよびｒは両方とも０であり、Ｒ_２はメチル、トリフルオロメチル、フルオロまたはメチルオキシである。

またさらなる実施態様において、ｎは１であり、Ｒ_１はクロロであり、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｐは１であり、ｑおよびｒは両方とも０であり、Ｒ_２はメチルまたはトリフルオロメチルである。

１の実施態様において、ｎは０である。

別の実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩ）の基である。

さらなる実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基である。

またさらなる実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｒは０である。

さらにまたさらなる実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｒは０である。

１の実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０である。

別の実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０である。

さらなる実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０であり、Ｒ_２およびＲ_３は両方ともハロである。

またさらなる実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０であり、Ｒ_２およびＲ_３は両方ともハロである。

さらにまたさらなる実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０であり、Ｒ_２およびＲ_３は両方ともクロロである。

別の実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０であり、Ｒ_２およびＲ_３は両方ともクロロである。

さらなる実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０であり、Ｒ_２およびＲ_３は両方ともフルオロである。

またさらなる実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０であり、Ｒ_２およびＲ_３は両方ともフルオロである。

１の実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０であり、Ｒ_２はアルキルであり、Ｒ_３はハロである。

別の実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０であり、Ｒ_２はイミダゾピリジン環上の８位にてアルキルであり、Ｒ_３はイミダゾピリジン環上の６位にてハロである。

１の実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０であり、Ｒ_２はメチルであり、Ｒ_３はフルオロである。

別の実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０であり、Ｒ_２はイミダゾピリジン環上の８位にてメチルであり、Ｒ_３はイミダゾピリジン環上の６位にてフルオロである。

１の実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０であり、Ｒ_２はアルキルであり、Ｒ_３はハロである。

別の実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０であり、Ｒ_２はイミダゾピリジン環上の８位にてアルキルであり、Ｒ_３はイミダゾピリジン環上の６位にてハロである。

１の実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０であり、Ｒ_２はメチルであり、Ｒ_３はフルオロである。

別の実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｐおよびｑは両方とも１であり、ｒは０であり、Ｒ_２はイミダゾピリジン環上の８位にてメチルであり、Ｒ_３はイミダゾピリジン環上の６位にてフルオロである。

１の実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｐは１であり、ｑおよびｒは両方とも０であり、Ｒ_２は（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシまたはＣＮである。

別の実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｐは１であり、ｑおよびｒは両方とも０であり、Ｒ_２は（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシまたはＣＮである。

さらなる実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｐは１であり、ｑおよびｒは両方とも０であり、Ｒ_２はメチル、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルオキシまたはＣＮである。

またさらなる実施態様において、ｎは０であり、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｐは１であり、ｑおよびｒは両方とも０であり、Ｒ_２はメチル、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルオキシまたはＣＮである。

化合物が（Ｃ_１−４）アルキル基を含有する場合、単独またはより大きな基、例えば、（Ｃ_１−４）アルコキシの形成部分に関わらず、アルキル基は、直鎖、分岐鎖もしくは環、またはその組み合わせであってもよい。（Ｃ_１−４）アルキルの例はメチルまたはエチルである。（Ｃ_１−４）アルコキシの例はメチルオキシである。

ハロ（Ｃ_１−４）アルキルの例として、トリフルオロメチル（すなわち、−ＣＦ_３）が挙げられる。

（Ｃ_１−４）アルコキシの例として、メチルオキシおよびエチルオキシが挙げられる。

ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシの例として、トリフルオロメチルオキシ（すなわち、−ＯＣＦ_３）が挙げられる。

（Ｃ_２−４）アルケニルの例として、エテニルが挙げられる。

ＨＯ（Ｃ_１−４）アルキルの例として、ヒドロキシメチルが挙げられる。

ハロゲンまたは「ハロ」（用いられる場合、例えば、ハロ（Ｃ_１−４）アルキルで用いられる場合）は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

本発明が、上記の具体的な基および置換基のすべての組み合わせを包含することを理解すべきである。

１の実施態様において、本発明は、
２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６，８−ジクロロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６，８−ジフルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
６−ブロモ−７，８−ジメチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−ブロモ−５−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
８−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６，８−ジフルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６，８−ジクロロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−フルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７−（メチルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
５−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
３−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
３−ヨード−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
３−クロロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
３−クロロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
３−フルオロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
３−クロロ−６−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
８−（メチルオキシ）−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
３−クロロ−７−（メチルオキシ）−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−フルオロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
８−エテニル−６−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
８−エチル−６−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−フルオロ−８−（メチルオキシ）−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
［６−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］メタノール；
６−フルオロ−８−［（メチルオキシ）メチル］−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
８−クロロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−８−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
８−フルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
８−フルオロ−３−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
８−フルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；および
３−クロロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群より選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、６−フルオロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンまたはその医薬上許容される塩である。

さらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、６−フルオロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）である。

医薬として用いるために、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるべきものであることは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであろう。医薬上許容される塩には、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19に記載のものが含まれる。かかる医薬上許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩が含まれる。他の塩、例えば、シュウ酸塩またはギ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に用いられてもよく、本発明の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）の特定の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、すべての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。

式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非結晶形態で調製されてもよく、結晶形であれば、所望により、例えば、水和物として溶媒和されてもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに可変量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物をその範囲内に含む。

本発明には、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体が含まれることおよびこれらが本発明の範囲内に含まれることが理解されるであろう。

本明細書に用いられる「医薬上許容される誘導体」には、レシピエントに投与すると、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供しうる、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されるエステルまたはかかるエステルの塩が含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、Ｓ−エナンチオマーである。付加的なキラル中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本発明は、すべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオ異性体（それらの混合物を含む）をその範囲内に含む。異なる異性体は、慣習的方法によってあるものから他のものに分離または分割されうるか、あるいは所定の異性体は、慣習的合成法によってまたは立体特異的もしくは不斉合成によって得られうる。本発明はまた、任意の互変異性体またはその混合物にまで及ぶ。

本発明はまた、１個または複数の原子が自然界で最も一般的に見出された原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられた点以外は式（Ｉ）に記載のものと同一である、同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^１２３Ｉまたは^１２５Ｉが挙げられる。

前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、放射同位体、例えば、^３Ｈまたは^１４Ｃが組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。それらの調製および検出を容易にするために、トリチウム化、すなわち、^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ同位体が特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）に特に有用である。

式（Ｉ）の化合物を医薬組成物中に用いることを意図とするので、それらは、各々所望により、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、少なくとも７５％純粋および好ましくは、少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は、重量／重量に基づく）な形態で提供されることが容易に理解されるであろう。

本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体の調製方法が提供される。以下のスキームは、本発明の化合物へのいくつかの合成経路を詳述する。以下のスキームにおいて、反応基は、確立した技法にしたがって保護基で保護され、そして、脱保護されうる。

スキーム
本発明のさらなる特徴にしたがって、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法が提供される。本発明の化合物を合成するために用いられうる合成スキームの例は、以下のとおりである。

本発明の特定の化合物が、標準的化学法にしたがって本発明の他の化合物に変換されうることを当業者であれば理解するであろう。

スキームに用いる出発物質は、商業的に入手可能であるか、文献公知のものであるかまたは既知の方法で調製されうる。５−フェニル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（Ａｒ基）の調製は、例えば、Mamedov et al (1991) Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 12 pp2832-2836. Mamedov et al (2004) Russian Journal of Organic Chemistry (Zhurnal Organicheskoi Khimiiの翻訳) 40(4) pp534-542に記載されている。（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）酢酸は、Neosystem Product List(BA19302)から入手可能である。

医薬上許容される塩は通常、適当な酸または酸誘導体との反応により調製されうる。

本発明は、ヒト医薬または動物医薬に用いる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）などの睡眠異常症；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群より選択される睡眠障害の治療または予防に用いられうる。

さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、うつ病ならびに大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）の治療または予防のために用いられうる。

さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、パニック発作；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症（３００．２１）を伴うパニック障害を含むパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）；動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐怖症（３００．２９、以前は単一恐怖症）、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療または予防に用いられうる。

さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、物質依存、物質渇望および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神病性障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神病性障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神病性障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神病性障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神病性障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神病性障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神病性障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害の治療または予防のために用いられうる。

さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、多食症、過食症、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者で観察される肥満を含む、肥満などの摂食障害の治療または予防のために用いられうる。さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、脳卒中、特に虚血性脳卒中または出血性脳卒中の治療または予防ならびに／あるいは嘔吐反応、すなわち、嘔気嘔吐の阻止に用いられうる。

列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す：アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）のよって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）、第４版。本明細書中に記載の障害の種々のサブタイプは、本発明の一部と考えられる。

本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、上記の疾患および障害の治療方法および予防方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、上記の疾患および障害の治療または予防に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、上記の疾患および障害の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。

医薬としての使用について、本発明の化合物は通常、医薬組成物として投与される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、任意の便利な方法によって、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与によって投与され、そして、必要に応じて適合した医薬組成物が投与されうる。

経口投与される場合に活性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液、乳液、錠剤、カプセルまたはロゼンジ剤として処方されうる。

液体処方は、一般に、適当な液体担体（複数でも可）、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンなどの水性溶媒またはポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒中の活性成分の懸濁液または溶液からなるであろう。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含有していてもよい。

錠剤の形態中の組成物は、固体処方を調製するのに通常用いられる適当な医薬担体（複数でも可）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、乳糖、ショ糖およびセルロースを用いて調製されうる。

カプセルの形態中の組成物は、通常のカプセル化製法を用いて調製されうる、例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的担体を用いて調製され、次いで、硬ゼラチンカプセルに充填されうる；あるいは、分散液または懸濁液は、適当な医薬担体（複数でも可）、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて調製され、次いで、分散液または懸濁液は軟ゼラチンカプセルに充填されうる。

典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはごま油中の活性成分の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液は、凍結乾燥され、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元されうる。

鼻腔投与のための組成物は、都合の良いことには、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として処方されうる。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性成分の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、カートリッジの形をとりうるかまたは散布デバイスで用いるために補充可能な密封容器中に滅菌形態の単回量または複数回量で存在している。あるいは、密封容器は、計量バルブを取り付けた単回量鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの使い捨て分散デバイスであってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、圧縮気体、例えば、空気、またはフルオロクロロヒドロカーボンもしくはヒドロフルオロカーボンなどの有機推進薬でありうる推進薬を含有するであろう。エアロゾル剤形はまた、ポンプ式噴霧器の形をとりうる。

口腔投与または舌下投与に適当な組成物には、活性成分が担体、例えば、砂糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンと処方される錠剤、ロゼンジ剤およびトローチが含まれる。

直腸投与のための組成物は、都合の良いことには、ココアバターなどの通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態中にある。

経皮投与に適当な組成物には、軟膏、ゲルおよびパッチ剤が含まれる。

１の実施態様において、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位量形態中にある。

上記の障害または疾患の治療または予防に用いられる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の用量は通常、治療を受けている特定の障害または疾患、対象の体重および他の同様の因子で変化しうる。しかしながら、原則として、適当な単位量は０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には、０．０５〜５００ｍｇであってもよい。全１日投与量が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲になるように、単位量は、１日１回以上、例えば、１日２または３回投与されうる。かかる療法は、何週間または何ヶ月間に伸びてもよい。医薬上許容される誘導体の場合には、上記の数字は、式（Ｉ）の親化合物として計算される。

オレキシン−Ａ(Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573-585)は、オレキシン−１またはオレキシン−２受容体のリガンドの活性化を阻害する化合物のスクリーニング方法に用いられうる。

一般には、かかるスクリーニング方法は、表面上にオレキシン−１またはオレキシン−２受容体を発現する適当な細胞を提供することに関与する。かかる細胞には、哺乳動物、酵母、ショウジョウバエまたは大腸菌からの細胞が含まれる。特に、オレキシン−１またはオレキシン−２受容体をコードするポリヌクレオチドは、細胞にトランスフェクトし、受容体を発現させるために用いられる。次いで、発現した受容体は、必要に応じて、試験化合物およびオレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドと接触させて、機能的反応の阻害を観察する。１つのかかるスクリーニング方法は、ＷＯ９２／０１８１０に記載されるように、オレキシン−１またはオレキシン−２受容体を発現させるためにトランスフェクトされるメラニン細胞の使用に関与する。

別のスクリーニング方法は、一時的に受容体を発現させるためにオレキシン−１またはオレキシン−２をコードするＲＮＡをアフリカツメガエル卵母細胞（Xenopus oocytes）に導入することに関与する。次いで、受容体卵母細胞を、受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、次いで、リガンドによって受容体の活性化を阻害すると考えられている化合物のスクリーニングの場合にはシグナルの阻害を検出する。

別の方法は、表面上にオレキシン−１およびオレキシン−２受容体を（必要に応じて）有する細胞への標識オレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドの結合の阻害を測定することにより受容体の活性化を阻害する化合物のスクリーニングに関与する。該方法は、細胞がその表面上に受容体を発現するようにオレキシン−１またはオレキシン−２をコードするＤＮＡを真核細胞にトランスフェクトし、標識形態のオレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドの存在下において細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることに関与する。リガンドは放射標識を含有しうる。受容体に結合した標識リガンドの量は、例えば、放射能の測定により測定される。

さらに別のスクリーニング方法は、必要に応じてオレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドとオレキシン−１またはオレキシン−２受容体との相互作用に影響を及ぼすことによって、細胞内カルシウムイオン、または他のイオンの動員を阻害する試験化合物のハイスループットスクリーニングのためのＦＬＩＰＲ装置の使用に関与する。

本明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈上他の意味を解すべき場合を除き、「comprise」なる語、ならびに「comprises」および「comprising」などの変化は、既定の整数または工程または整数の群を含むことを意味するものであるが、その他の整数または工程または整数もしくは工程の群を除くことを意味するものではないことは分かるであろう。

本明細書で引用される、特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。

以下の実施例は、特定の式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製を説明する。記載例１〜６３は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造するために用いられる中間体の調製を説明する。

以下の製法では、典型的には、各出発物質の後に、記載例が言及される。これは、単に当業化学者を支援するものである。出発物質は、必ずしも記載の実施例から調製されているわけではない。

収率は、特に明記しない限り、生成物が純度１００％であると仮定して計算された。

上記の実施例に記載の化合物はすべて、最初の工程として立体化学的に純粋な（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）酢酸から調製されている。記載例および実施例の化合物の立体化学は、純粋な配置が維持されると仮定して指定されている。

化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ ６．０２化合物命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，Ｃａｎａｄａ）を用いて命名される。

陽子磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、４００、５００もしくは６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ機器、または４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ機器のいずれかで記録された。化学シフトは、内部標準として残存溶媒系を用いてｐｐｍ（δ）単位で記録される。分裂パターンは、ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；ｑ，カルテット；ｍ，マルチプレット；ｂ，ブロードとして図示される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度にて記録された。１つ以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富のものの化学シフトが通常記録される。

特に明記しない限り、ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ（保持時間）＝ｘ分によって示されるＨＰＬＣ分析は、Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８（２） １００Ａカラム（５０ｘ２．０ｍｍ、粒径３μｍ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ装置上で行われた［移動相および勾配：１００％（水＋０．０５％ＴＦＡ）〜９５％（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）で８分．カラムＴ＝４０℃．流速＝１ｍＬ／分．ＵＶ検出波長＝２２０ｎｍ］。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ、３分法）によって示される他のＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラム（５０ｘ３．０ｍｍ、粒径１．８μｍ）を用いて行われた［移動相および勾配：１００％（水＋０．０５％ＴＦＡ）〜９５％（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）で２．５分、保持０．５分．カラムＴ＝６０℃．流速＝１．５ｍＬ／分．ＵＶ検出波長＝２２０ｎｍ］。

直接注入質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モード［ＥＳ（＋）：質量範囲：１００−１０００ａｍｕ。注入溶媒：水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／ＣＨ_３ＣＮ ５０／５０。ＥＳ（−）：質量範囲：１００−１０００ａｍｕ。注入溶媒：水＋０．０５％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ ５０／５０］で作動するＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ １１００質量分析計あるいは正または負のエレクトロスプレーイオン化モードおよび酸性および塩基性両方の勾配条件［酸性勾配 ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）上で行われた分析。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ。勾配（標準法）：ｔ＝０分 ０％（Ｂ）、１．５分間続く０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）で５分、９５％（Ｂ）〜０％（Ｂ）で０．１分、停止時間８．５分。カラムＴ＝室温。流速＝１ｍＬ／分。勾配（迅速法）：ｔ＝０分 ０％（Ｂ）、１分間続く０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）で３分、９５％（Ｂ）〜０％（Ｂ）で０．１分、停止時間４．５分。カラムＴ＝室温。流速＝２ｍＬ／分。
塩基勾配 ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３０ｘ４．６ｍｍ，２．５μｍ）上で行われた分析．移動相：Ａ−５ｍＭ水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋アンモニア（ｐＨ１０）／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ．勾配：ｔ＝０分 ０％（Ｂ）、０％（Ｂ）〜５０％（Ｂ）で０．４分、１分間続く５０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）で３．６分、９５％（Ｂ）〜０％（Ｂ）で０．１分、停止時間５．８分．カラムＴ＝室温．流速＝１．５ｍＬ／分］で作動するＨＰＬＣ装置 Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ １１００質量分析計で実施した。
質量範囲 ＥＳ（＋または−）：１００−１０００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２２０−３５０ｎｍ。該方法の使用法は、記載の化合物の解析評価において「ＬＣ−ＭＳ」で示される。

全イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ ＵＶクロマトグラフィートレースは、ピークに関連するＭＳおよびＵＶスペクトルと一緒に、２９９６ ＰＤＡ検出器を備え、正または負のエレクトロスプレーイオン化モード［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：ＡｃｑｕｉｔｙＴＭ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ，粒径１．７μｍ）を用いて行われた分析。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ＋０．０６％ＨＣＯ_２Ｈ。勾配：ｔ＝０分 ３％Ｂ、ｔ＝０．０５分 ６％Ｂ、ｔ＝０．５７分 ７０％Ｂ、ｔ＝１．０６分 ０．３８９分間続く９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分 ３％Ｂ、停止時間１．５分。カラムＴ＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００−１０００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００−８００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０−３５０ｎｍで作動するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱＴＭ質量分析計が連結したＵＰＬＣ／ＭＳ ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステムで得られた。該方法の使用法は、記載の化合物の解析評価において「ＵＰＬＣ」で示される。

特に明記しない限り、分取ＬＣ−ＭＳ精製は、ＭＤＡＰ（質量検出器自動精製）Ｗａｔｅｒｓ装置（ＭＤＡＰ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘ）で行われた。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ＡＸＩＡカラム（５０ｘ２１ｍｍ，粒径５μｍ）を用いて行われた分析。移動相：Ａ−ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ。流速：１７ｍＬ／分。勾配は規定された各時点であろう。］。

分取ＬＣ−ＭＳ精製はまた、ＭＤＡＰ（質量検出器自動精製）Ｗａｔｅｒｓで行われた。該方法の使用法は、記載の化合物の解析評価において「Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘ」で示される。
［ＬＣ３＿１００ｍｇ法。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ（３０ｘ１５０ｍｍ，粒径１０μｍ）。移動相：Ａ−Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ。勾配：３０％〜５５％（Ｂ）で１０分、５５％〜９９％（Ｂ）で４分、９９％〜１００％（Ｂ）で１分。流速＝４０ｍＬ／分。ＵＶ検出範囲：２１０−４００ｎｍ。イオン化：ＥＳ＋／ＥＳ−。質量範囲：１５０−９００ａｍｕ］。

マイクロ波照射に関する反応について、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いた。

多くの調製において、Ｂｉｏｔａｇｅ手動フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ，ＳＰ１およびＳＰ４）、Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ ＰｅｒｓｏｎａｌまたはＶａｃ Ｍａｓｔｅｒシステムを用いて精製を行った。

シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙが供給）、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｅ−Ｓｉプレパックカートリッジ、プレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ（例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ）、ＫＰ−ＮＨプレパックフラッシュカートリッジまたはＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ上でフラッシュクロマトグラフィーを行った。

ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎが供給するイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジで用いられる溶出液は、メタノール、次いで、メタノール中２Ｎアンモニア溶液である。

ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎが供給するシリカ固相抽出カラムである。

以下の表は、用いられる略語を記載する。

記載例
記載例１：（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）

（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）酢酸（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１４８ｍｌ、１２．３３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１．９７９ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中混合物を室温にて２０分間攪拌し、褐色を形成した。その後、ＭｅＯＨ（０．２４９ｍｌ、６．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温にて３０分間攪拌した。混合物をブライン（２０ｍｌ）を含有する分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を水／氷（５ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １００／０〜８５／１５）に付して精製した。フラクションを回収して、無色油として標記化合物Ｄ１を得た（１．０１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率９５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．６７−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。

記載例２：（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２）

調製（ｉ）
窒素下室温にて５００ｍｌ丸底フラスコ中で、（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ１（１１．１０ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解して、淡黄色溶液を得た。該溶液を−７８℃に冷却し、テッベ（Ｔｅｂｂｅ）試薬（１０４ｍｌのトルエン中０．５Ｍ溶液、５１．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。濃縮混合物をさらに７０ｍｌの乾トルエンで希釈した。得られた褐色−橙色混合物を、−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、徐々に室温まで加温し、２時間攪拌し続けた。反応混合物を滴下漏斗に充填し、次いで、約４００ｍｌの氷冷１Ｍ ＮａＯＨ水性溶液を含有する２Ｌ丸底フラスコに滴下した。クエンチ後、得られた灰色懸濁液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈し、一晩攪拌した。次いで、得られた黄色懸濁液をグーチ（Ｇｏｏｃｈ）漏斗で濾過し、塩をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で洗浄した。次いで、相を分離し、有機層をブライン（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。有機相を（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、濃縮して、濃橙色油を得た。残渣をＥｔ_２Ｏ（約５００ｍｌ）で希釈した。いくつかの塩が沈殿し、得られた懸濁液をグーチ漏斗で濾過した。濾液を真空下で濃縮して、橙−褐色原油として１２．４０ｇの（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。物質はいくつかの残存塩を含有していた（全回収量は理論量より高かった）。該物質をさらに精製することなく次の反応にて用い、８８．７重量％の純度であると予測した。窒素下室温にて１Ｌ丸底フラスコ中で（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１２．４０ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍｌ）および水（３５ｍｌ）に溶解し、淡黄色溶液を得た。次いで、約１００ｍｌのＴＨＦに溶解したＮＢＳ（７．６７ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた灰色混合物を室温にて１時間攪拌した。５０ｍｌのＴＨＦに溶解したさらなるＮＢＳ（１．５０ｇ、０．２当量）を加え、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。ＴＨＦを除去するために混合物を真空下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（約５００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で逆抽出した。合した有機層を（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、濃縮して、１７．８０ｇの褐色油を得た。物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｌ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １００／０〜９０／１０）に付して精製し、黄色油として標記化合物Ｄ２を得た（６．００ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ、Ｄ１から収率４３．５％、２工程）。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．７９分、観測ピーク：３４２（Ｍ＋Ｎａ，１００％）および３４４（Ｍ＋Ｎａ，１００％）、２６４（Ｍ−ｔＢｕ，１００％）および２６６（Ｍ−ｔＢｕ，１００％）。Ｃ_１３Ｈ_２２ＢｒＮＯ_３理論値３１９。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．７２−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．１０（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．９７（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。

別の調製（ｉｉ）
（（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル）Ｄ２への別経路は以下のとおりである：
ＤＩＰＡ（７．８４ｍｌ、５６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中攪拌溶液を０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３５．７０ｍｌのＣｙ中１．６Ｍ溶液、５７．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。−９０℃に冷却したジブロモメタン（３．５８ｍｌ、５１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液に、予め調製したＬＤＡ溶液を滴下した。５分攪拌した後、（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ１（６．００ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４７ｍｌ）中溶液を反応混合物に滴下し、次いで１０分後、ｎ−ＢｕＬｉ（２２．２０ｍｌのＣｙ中１．６Ｍ溶液、３５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、得られた混合物を、カニューレで−７８℃に冷却したＡｃＣｌ（３５．００ｍｌ、４９２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２３０ｍｌ）中急速攪拌溶液に加えた。反応混合物を攪拌し続け、次いで、Ｅｔ_２Ｏ（４００ｍｌ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、冷１０％Ｈ_２ＳＯ_４水性溶液（２ｘ１００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ_３水性溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ ４０Ｍ、ＤＣＭ）に付して精製し、標記化合物Ｄ２を得た（１．１４ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、収率１５％）。ＮＭＲおよびＭＳは生成物を確認した。

別の調製（ｉｉｉ）
１Ｌ丸底フラスコ中で、二塩化チタノセン（６０ｇ、０．２４ｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて乾トルエン（３００ｍｌ）に懸濁し、０℃まで冷却した。塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ溶液、１８０ｍｌ、０．５４ｍｏｌ）を、内部温度を８℃以下に保ちながら（４５分かけて）滴下した。得られた混合物を０−５℃にて１．５時間攪拌し、次いで、内部温度を５℃以下に保ちながら、サイフォンで氷冷６重量％ＮＨ_４Ｃｌ水性溶液（１８０ｍｌ）中に（３０分かけて）移した。混合物を０−５℃にて１時間攪拌した。セライト（１５ｇ）を加え、混合物を１０℃にて１５分間攪拌し、次いで、トルエン（２０ｍｌ）で洗浄濾過した。相を分離した。有機層を水（１８０ｍｌ）およびブライン（１８０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、次いで、真空下で２００ｍｌまで蒸留した。窒素雰囲気下、ジメチルチタノセンのトルエン中溶液を１Ｌ丸底フラスコ中に充填し、（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２０ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃にて３時間攪拌した。トルエン（５００ｍｌ）およびイソオクタン（５００ｍｌ）を加え、混合物をセライトパッドで濾過し、無機塩を取り除いた。次いで、最も微細な粒子径固体を取り除くためにＣＵＮＯ濾過（Ｒ５５Ｓカートリッジ）を行った。得られた透明溶液を真空下で濃縮して、橙色油として中間体（２Ｓ）−２−｛２−［（メチルオキシ）メチル］−２−プロペン−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（１３．６０ｇ、０．０５３ｍｏｌ、収率６８％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝４．６９分。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．４２−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，１Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。

ＮＢＳ（８．３６ｇ、０．０４７ｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−｛２−［（メチルオキシ）メチル］−２−プロペン−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０ｇ、０．０３９ｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１５ｍｌ）中混合物に少しずつ加えた。混合物をＴＢＭＥ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。
水相をＴＢＭＥ（５０ｍｌ）で逆抽出した。回収した有機相を、４重量％ＮａＨＣＯ_３水性溶液で洗浄し（２回）、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過して、真空下で蒸発させた。残存油を、シリカパッド（２０ｇ、トルエン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）で濾過して精製した。シリカパッド（５０ｇ、トルエン／ＴＢＭＥ ９０／１０）でさらに濾過して、標記化合物Ｄ２を得た（７．８０ｇ、０．０２４ｍｏｌ、収率６２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：４．５０−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．２８（ｍ，１Ｈ）。

記載例３：（２Ｓ）−２−｛［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（０．２３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物を、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ９０／１０〜５０／５０）に付して精製した。フラクションを回収して、いくつかの残存４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンが混入した白色固体として標記化合物Ｄ３を得た（０．１９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率５３％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６９分、観測ピーク：３８４（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２理論値３８３。

記載例４：２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ４）：

（２Ｓ）−２−｛［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ３（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾ＤＣＭ（１．５０ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間攪拌し続けた。溶媒を除去して、残渣を得、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、無色油として標記化合物Ｄ４を得た（０．０３５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率９５％）。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．４６分、観測ピーク：２８４（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３理論値２８３。

記載例５：（２Ｓ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５）：

７ｍｌネジふたバイアル中で（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）および５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（０．０３８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃にて１３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、０．０６８ｇの標記化合物Ｄ５およびいくつかの残存５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンを含有する粗製物を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．８５分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２理論値３８３。

記載例６：２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ６）：

（２Ｓ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ５（０．０６８ｇの記載例５に記載のいくつかの残存５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンが混入した物質）およびＤＣＭ（４ｍｌ）の混合物を０℃に冷却した。ＴＦＡ（１ｍｌ）を滴下し、反応混合物を室温にて３時間攪拌し続けた。溶媒を除去して、残渣を得、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、０．０７０ｇの標記化合物Ｄ６およびいくつかの残存５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンを含有する粗製物を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝２．２９分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３理論値２８３。

記載例７：（２Ｓ）−２−｛［８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ７）：

７ｍｌネジキャップバイアル中で（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）および３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（０．０７６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃にて１３時間攪拌した。混合物をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、０．１５ｇの標記化合物Ｄ７、対応する遊離アミンおよびいくつかの残存３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンを含有する粗製物を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．７９分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２理論値３８３。

記載例８：２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ８）：

（２Ｓ）−２−｛［８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ７（０．０６４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５０ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を０℃にて滴下し、溶液を１時間攪拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残渣をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ８を得た（０．０３５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率７４％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝０．３３分、観測ピーク：２８４（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３理論値２８３。

記載例９：（２Ｓ）−２−［（６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９）：

７ｍｌネジキャップバイアル中で（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．５２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．８０ｍｌ）および３，５−ジクロロ−２−ピリジンアミン（０．０４０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃にて３時間攪拌した。混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン／氷で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、０．１０ｇの標記化合物Ｄ９を含有する粗製物を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１，１００％）および３８６（Ｍ＋１，６６％）。Ｃ_１８Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_２理論値３８３。

記載例１０：６，８−ジクロロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ１０）：

（２Ｓ）−２−［（６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ９（０．１０ｇの記載例９で得られた粗物質）およびＤＣＭ（４ｍｌ）の混合物を０℃に冷却した。ＴＦＡ（１ｍｌ）を滴下し、反応混合物を室温にて１時間攪拌し続けた。溶媒を除去して、残渣を得、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、０．０５１ｇの標記化合物Ｄ１０を含有する粗黄色油を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋１，１００％）および２８６（Ｍ＋１，６６％）。Ｃ_１３Ｈ_１５Ｃｌ_２Ｎ_３理論値２８３。

記載例１１：（２Ｓ）−２−［（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１）：

窒素下室温にて５０ｍｌ丸底フラスコ中で（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１２ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、淡黄色溶液を得た。次いで、３−メチル−２−ピリジンアミン（０．０６０８ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃にて４５分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ブライン（５ｍｌ）およびＥｔ_２Ｏ（２ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔ_２Ｏ（３ｘ３ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、濃縮して、０．１２ｇの標記化合物Ｄ１１を含有する粗淡黄色油を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５４分、観測ピーク：３３０（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２理論値３２９。

記載例１２：８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ１２）：

１００ｍｌナシ型フラスコ中で（２Ｓ）−２−［（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ１１（１．７０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解して、黄色溶液を得、０℃に冷却した。ＴＦＡ（５ｍｌ）を滴下し、得られた混合物を一晩攪拌し続けた。混合物を真空下で蒸発させ、暗色原油をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、油として標記化合物Ｄ１２を得た（１．０５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝１．８５分。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３１分、観測ピーク：２３０（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_３理論値２２９。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｔ，１Ｈ），２．８９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９５（ｂｓ，ＮＨ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．５５（ｍ，３Ｈ）。

記載例１３：６，８−ジフルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ１３）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、３，５−ジフルオロ−２−ピリジンアミン（０．０５６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、０．０６６ｇの最終化合物、対応するＮ−Ｂｏｃ誘導体およびいくつかの残存３，５−ジフルオロ−２−ピリジンアミンの混合物を含有する油を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ：ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２理論値３５１。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６９分、観測ピーク：３５２（Ｍ＋１）］。粗製物をＤＣＭ（２．５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を滴下し、反応物を１時間攪拌し続け、次いで、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ１３を得た（０．０４１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率５５％、２工程）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝０．３２分、観測ピーク：２５２（Ｍ＋１）。Ｃ_１３Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３理論値２５１。

記載例１４：６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ１４）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、５−フルオロ−２−ピリジンアミン（０．０５３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて２時間加熱した。反応混合物をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、０．０７５ｇの最終化合物および対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体の混合物を含有する油を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ：ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_２理論値３３３］。粗製物をＤＣＭ（２．５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を滴下し、反応物を１時間攪拌し続け、次いで、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ１４を得た（０．０５１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率７１％、２工程）。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝０．２４分、観測ピーク：２３４（Ｍ＋１）。Ｃ_１３Ｈ_１６ＦＮ_３理論値２３３。

記載例１５：２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（Ｄ１５）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、２−アミノ−４−ピリジンカルボニトリル（０．０３２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて２．５時間加熱した。反応物をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、０．０４９ｇの最終化合物、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体およびいくつかの残存２−アミノ−４−ピリジンカルボニトリルの混合物を含有する油を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ：ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６５分、観測ピーク：３４１（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２理論値３４０］。粗製物をＤＣＭ（２．５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を滴下し、反応物を１２時間攪拌し続け、次いで、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、いくつかの残存２−アミノ−４−ピリジンカルボニトリルが混入した標記化合物Ｄ１５を得た（０．０４１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率６３％、２工程）。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３８分、観測ピーク：２４１（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_４理論値２４０。

記載例１６：６−ブロモ−７，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ１６）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、５−ブロモ−３，４−ジメチル−２−ピリジンアミン（０．１２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて２時間加熱した。反応物をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、０．１３ｇの最終化合物、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体およびいくつかの残存５−ブロモ−３，４−ジメチル−２−ピリジンアミンの混合物を含有する油を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ：ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１，１００％）および４２４（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ_２０Ｈ_２８ＢｒＮ_３Ｏ_２理論値４２１］。粗製物をＤＣＭ（２．５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を滴下し、反応物を１時間攪拌し続け、次いで、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ１６を得た（０．０９０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率７２％、２工程）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋１，１００％）および３２４（Ｍ＋１，１００％）。
Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮ_３理論値３２１。

記載例１７：２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］−５−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ１７）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（０．０７７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて３時間加熱した。反応物をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、０．０７０ｇのいくつかの残存６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンが混入したＮ−Ｂｏｃ保護誘導体を含有する油を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ：ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２理論値３８３］。粗製物をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（１ｍｌ）を滴下し、反応物を１時間攪拌し続け、次いで、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ１７を得た（０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率６６％、２工程）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３理論値２８３。

記載例１８：６−ブロモ−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ１８）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジンアミン（０．０８８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて２時間加熱した。反応物をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、０．１２ｇの最終化合物、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体およびいくつかの残存５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジンアミンを含有する油を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ：ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１，１００％）、４１０（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ_１９Ｈ_２６ＢｒＮ_３Ｏ_２理論値４０７］。粗製物をＤＣＭ（２．５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を滴下し、反応物を１時間攪拌し続け、次いで、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、いつくかの残存５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジンアミンが混入した標記化合物Ｄ１８を得た（０．０８７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率９０％、２工程）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋１，１００％）および３１０（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ_１４Ｈ_１８ＢｒＮ_３理論値３０７。

記載例１９：（２Ｓ）−２−［（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１９）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（４２．８０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−２−ピリジンアミン（１４．９８ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を乾ＤＭＦ（２４０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を８０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ_３飽和水性溶液／水 １／１（４７０ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（３ｘ９４１ｍｌ）で抽出した。有機層を合し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｌ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ８０／２０／２．５〜８０／２０／１０）に付して精製し、２５．７０ｇの３−フルオロ−２−ピリジンアミンが混入した標記化合物Ｄ１９を得た（ＮＭＲ分析から２５％）。該物質をＤＣＭ（６５０ｍｌ）に溶解した。Ｐｓ−ＴｓＣｌ［３８ｇ、７４．９０ｍｍｏｌ（樹脂容量１．９７ｍｍｏｌ／ｇ）］、次いで、ＤＭＡＰ（３ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下室温にて一晩攪拌し、濾過した。濾液を（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、溶媒を真空下で除去し、粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｌ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ８０／２０／２〜８０／２０／５）に付して精製し、いくつかの残存３−フルオロ−２−ピリジンアミン（ＮＭＲ分析から１４％）が混入した標記化合物Ｄ１９を得た（２３．５６ｇ、７０．７０ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率５３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．５７（ｂｓ，１Ｈ），６．７９−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．３７（ｂｓ，９Ｈ）。

記載例２０：７−（メチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ２０）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、４−（メチルオキシ）−２−ピリジンアミン（０．０３３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、０．０５８ｇの標記化合物、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体およびいくつかの残存４−（メチルオキシ）−２−ピリジンアミンの混合物を含有する油を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝１．４４分、観測ピーク：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３理論値３４５］。粗製物をＤＣＭ（２．５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を滴下し、反応物を１時間攪拌し続け、次いで、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、４−（メチルオキシ）−２−ピリジンアミンが混入した標記化合物Ｄ２０を得た（０．０５０ｇ）。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．４３分、観測ピーク：２４６（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ理論値２４５。

記載例２１：２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ２１）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、２−アミノ−３−ピリジンカルボニトリル（０．０４９１ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物を、メタノール中アンモニアで溶出したＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、０．０５４ｇの標記化合物、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体およびいくつかの残存２−アミノ−３−ピリジンカルボニトリルを含有する油を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６８分、観測ピーク：３４１（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２理論値３４０］。粗製物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．２０ｍｌ）を滴下し、反応物を１時間攪拌し続け、次いで、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、２−アミノ−３−ピリジンカルボニトリルが混入した標記化合物Ｄ２１を得た（０．０５０ｇ）。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３８分、観測ピーク：２４１（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_４理論値２４０。

記載例２２：５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ２２）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、６−フルオロ−２−ピリジンアミン（０．０２９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、０．０３２ｇの標記化合物、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体およびいくつかの残存６−フルオロ−２−ピリジンアミンの混合物を含有する油を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝１．５４分、観測ピーク：３３４（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_２理論値３３３］。粗製物をＤＣＭ（２．５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を滴下し、反応物を１時間攪拌し続け、次いで、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、６−フルオロ−２−ピリジンアミンが混入した標記化合物Ｄ２２を得た（０．０２０ｇ）。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝１．５０分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋１）。Ｃ_１３Ｈ_１６ＦＮ_３理論値２３３。

記載例２３：（２Ｓ）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２３）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．２６９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５０ｍｌ）中溶液に、２−ピリジンアミン（０．０９５ｇ、１．００８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて２時間攪拌した。反応混合物をブライン（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。合した有機層をブライン／氷（６ｘ５ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ １２Ｍ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ ９８／２／０．５）に付して精製し、標記化合物Ｄ２３を得た（０．１３ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、収率４９．１％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５１分、観測ピーク：３１６（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２理論値３１５。
^１Ｈ ＮＭＲ［生成物は配座異性体の混合物（比率約８５／１５）として存在し、帰属は主成分を示す］（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄｔ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ），４．６２−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｂｓ，９Ｈ）。

記載例２４：（２Ｓ）−２−［（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２４）：

２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２３（０．１３ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に、Ｉ_２（１３ｍｌの１Ｍ ＤＣＭ溶液、１３．００ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、得られた混合物を３時間攪拌した。５％ＮａＨＳＯ_３水性溶液（２０ｍｌ）を、次いで、ＫＦ（２０ｍｌの１Ｍ ＭｅＯＨ溶液）を加え、混合物を１０分間勢いよく攪拌した。有機相を分離し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物Ｄ２４を得た（０．１７２ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、収率９２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｂｄ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），４．６７−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｂｓ，９Ｈ）。

記載例２５：３−ヨード−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ２５）：

（２Ｓ）−２−［（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２４（０．０２０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２０ｍｌ）を０℃にて滴下し、溶液を１時間攪拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残渣をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、褐色油として標記化合物Ｄ２５を得た（０．０１４ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率９１％）。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．４０分、観測ピーク：３４２（Ｍ＋１）。Ｃ_１３Ｈ_１６ＩＮ_３理論値３４１。

記載例２６：（２Ｓ）−２−［（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２６）：

（２Ｓ）−２−［（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２４（０．０２０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．００２６２ｇ、０．００２２６６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（０．３６ｍｌ）中混合物に、メチルボロン酸（０．００４７ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、水（０．１８ｍｌ）中ＮａＯＨ（０．００３６３ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃にて７２時間攪拌した。反応混合物に水（２ｍｌ）を注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ２ｍｌ）で抽出した。有機相を回収し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。黄色残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１）に付して精製した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ２６を得た（０．００８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率５３．６％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５５分、観測ピーク：３３０（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２理論値３２９。

記載例２７：３−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ２７）：

（２Ｓ）−２−［（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２６（０．００８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２０ｍｌ）を０℃にて滴下し、溶液を１時間攪拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残渣をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ２７を得た（０．００５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝１．６２分。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_３理論値２２９。

記載例２８：３−クロロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ２８）：

（２Ｓ）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２３（０．０２０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、次いで、ＮＣＳ（０．００９ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−Ｂｏｃ保護化合物を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６６分、観測ピーク：３５０（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_２理論値３４９］。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（０．０６３ｍｍｏｌ、推定定量的収率）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を加え、反応物を２時間攪拌した。揮発物を減圧下で取り除き、得られた粗製物をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ２８を得た（０．０１５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、Ｄ２３から収率９５％、２工程）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．４０分、観測ピーク：２５０（Ｍ＋１，１００％）および２５２（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_１３Ｈ_１６ＣｌＮ_３理論値２４９。

記載例２９：（２Ｓ）−２−｛［３−クロロ−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２９）：

（２Ｓ）−２−｛［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ３（０．０９０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、ＮＣＳ（０．０３１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｍ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １００／０〜７０／３０）に付して精製した。フラクションを回収して、白色固体として標記化合物Ｄ２９を得た（０．０９０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．９０分、観測ピーク：４１８（Ｍ＋１，１００％）および４２０（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_１９Ｈ_２３ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２理論値４１７。

記載例３０：３−クロロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ３０）：

（２Ｓ）−２−｛［３−クロロ−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２９（０．０９０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の乾ＤＣＭ（１．５０ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、無色油として標記化合物Ｄ３０を得た（０．０６７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率９８％）。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．４９分、観測ピーク：３１８（Ｍ＋１，１００％）および３２０（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_１４Ｈ_１５ＣｌＦ_３Ｎ_３理論値３１７。

記載例３１：３−フルオロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ３１）：

（２Ｓ）−２−［（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ１１（０．１６５ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５ｍｌ）中溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（０．０９０ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を−３０℃にて加えた。得られた反応混合物を徐々に−２０℃まで加温し、３時間攪拌し続けた。次いで、混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｘ１２ｍｌ）で洗浄した。有機層を、相分離器チューブに通して分離し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４ ２５Ｍ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）に付して精製した。フラクションを回収して、Ｎ−Ｂｏｃ保護化合物（０．０２６ｇのさらに精製することなく次の工程にて用いたわずかに混入した物質）を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ：ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６３分、観測ピーク：３４８（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２理論値３４７］。粗Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（０．０２６ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２０ｍｌ）を０℃にて加え、反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、黄色油として標記化合物Ｄ３１を得た（０．０１４ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、Ｄ１１から収率１２％、２工程）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３８分、観測ピーク：２４８（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１８ＦＮ_３理論値２４７。

記載例３２：（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３２）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、５−フルオロ−２−ピリジンアミン（０．０５８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃にて１．５時間攪拌した。反応物をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を乾ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＮＣＳ（０．０４６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １００／０〜５０／５０）に付して精製した。フラクションを回収して、淡黄色油として標記化合物Ｄ３２を得た（０．０６０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率４７％、２工程）。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．８０分、観測ピーク：３６８（Ｍ＋１，１００％）および３７０（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_１８Ｈ_２３ＣｌＦＮ_３Ｏ_２理論値３６７。

記載例３３：３−クロロ−６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ３３）：

（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ３２（０．０６０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の乾ＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、無色油として標記化合物Ｄ３３を得た（０．０４３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．４５分、観測ピーク：２６８（Ｍ＋１，１００％）および２７０（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３理論値２６７。

記載例３４：３−（メチルオキシ）−２−ピリジンアミン（Ｄ３４）：

３−（メチルオキシ）−２−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３ｍｌ）中攪拌溶液に、２Ｍ ＨＣｌ水性溶液（１．３４ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）および鉄（２．４４ｇ、４３．７０ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。得られた混合物を室温にて２．５時間攪拌した。セライト（２．４０ｇ）を加えた。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、蒸発させ、暗色油を得、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、濃緑色固体として標記化合物Ｄ３４を得た（０．５０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率５６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），５．５７−５．６３（ｂｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。

記載例３５：８−（メチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ３５）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、３−（メチルオキシ）−２−ピリジンアミンＤ３４（０．０５６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて１時間攪拌した。粗製物をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、いくつかの残存３−（メチルオキシ）−２−ピリジンアミンがわずかに混入した所望のＮ−Ｂｏｃ保護化合物（０．０８０ｇ）を含有する物質を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５６分、観測ピーク：３４６（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３理論値３４５］。
Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を含有する粗製物（０．０８０ｇ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を２時間攪拌し続け、次いで、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、いくつかの残存３−（メチルオキシ）−２−ピリジンアミンが混入した標記化合物Ｄ３５を得た（０．０５５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率５８％、２工程）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３１分、観測ピーク：２４６（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ理論値２４５。

記載例３６：（２Ｓ）−２−｛［７−（メチルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３６）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、４−（メチルオキシ）−２−ピリジンアミン（０．１２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃にて３時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ，ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ３６を得た（０．１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率３２％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５５分、観測ピーク：３４６（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３理論値３４５。

記載例３７：３−クロロ−７−（メチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ３７）：

（２Ｓ）−２−｛［７−（メチルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ３６（０．１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、次いで、ＮＣＳ（０．０４１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間攪拌した。ＤＣＭ（１ｍｌ）を加え、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液（１ｍｌ）で洗浄した。二相系を相分離器チューブに通して濾過し、有機相を濃縮して、０．０２３ｇの中間体Ｎ−Ｂｏｃ保護化合物を含有する粗物質を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ：ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６２分、観測ピーク：３８０（Ｍ＋１，１００％）および３８２（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_１９Ｈ_２６ＣｌＮ_３Ｏ_３理論値３７９］。該物質をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（０．００３ｍｌ）を加え、反応混合物を室温にて１．５時間攪拌した。揮発物を取り除き、残渣をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、０．０１７ｇの標記化合物Ｄ３７を含有する不純物質を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３９分、観測ピーク：２８０（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ理論値２７９。

記載例３８：２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジン（Ｄ３８）：

−２０℃に冷却した、（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール（３．０８６ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．３２ｍｌ、３８．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１８０ｍｌ）中溶液に、ＭｓＣｌ（２．２３３ｍｌ、２８．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を０℃にて３０分間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させて、所望のメシレート（４．５３ｇ）を得、さらに精製することなく次の工程にて用いた。［メシレートデータ：ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５７分、観測ピーク：２４０（Ｍ＋１，１００％）および２４２（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_７Ｈ_７ＣｌＦＮＯ_３Ｓ理論値２３９］。
粗メシレート（４．５３ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍｌ）中氷冷混合物に、ＬＡＨ（１８．９０ｍｌのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１８．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を１時間攪拌した。２Ｍ ＨＣｌ水性溶液（８０ｍｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（４００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、蒸発させて、白色固体として標記化合物Ｄ３８を得た（２．２８ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ、（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノールから収率６７．９％、２工程）。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．５６分。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．３１（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。

記載例３９：５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジンアミン（Ｄ３９）：

２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジンＤ３８（０．５０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の乾トルエン（１２．５ｍｌ）中溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．４６２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．３１５ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．６４２ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（０．６９２ｍｌ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し（３ｘポンプ／Ｎ_２）、次いで、８０℃に加熱した。１時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（４００ｍｌ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。揮発物を蒸発させ、得られた油をＴＨＦ（３４ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（１．４０８ｍｌの２Ｍ水性溶液、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１．５時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液で中和し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈した。無機層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で逆抽出した。回収した有機層を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４ １２Ｍ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ６０／４０）に付して精製した。フラクションを回収して、橙色固体として標記化合物Ｄ３９を得た（０．２０ｇ、１．５５４ｍｍｏｌ、Ｄ３８から収率５５．２％、２工程）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１２７（Ｍ＋１）。Ｃ_６Ｈ_７ＦＮ_２理論値１２６。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），５．６０（ｂｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）。

記載例４０ａ：６−フルオロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（遊離塩基）（Ｄ４０ａ）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１５ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジンアミンＤ３９（０．０７０９ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて１時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、０．１３７ｇの標記化合物、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体およびいくつかの残存５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジンアミンの混合物を含有する油を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５６分、観測ピーク：３４８（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２理論値３４７］。粗製物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．４０ｍｌ）を滴下し、反応物を１時間攪拌し続け、次いで、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジンアミンが混入した遊離塩基Ｄ４０ａとして標記化合物を得た（０．０９３ｇ）。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３５分、観測ピーク：２４８（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１８ＦＮ_３理論値２４７。

記載例４０ｂ：６−フルオロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２ＨＣｌ塩）（Ｄ４０ｂ）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．９４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ；Ｄ２の調製（ｉｉｉ）の方法によって調製）、５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジンアミンＤ３９（０．４１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（０．３７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．７０ｍｌ）中混合物を、９０℃にて一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、無機塩を濾過により取り除いた。固体ケークをトルエン（２ｘ０．９４ｍｌ）で洗浄した。
ＨＣｌ（ＩＰＡ中５−６Ｎ溶液、２．２２ｍｌ、１１．１０−１３．３２ｍｍｏｌ）を５．１８ｇの遊離塩基Ｄ４０ａのトルエン溶液（濾液、５．４６ｇ）に加えた。混合物を７０℃に加熱し、得られたスラリーを窒素雰囲気下室温にて１時間攪拌した。スラリーを７０℃にて１時間熟成し、２時間かけて４０℃まで冷却し、室温とし、次いで、該温度にて一晩攪拌した。スラリーを０℃まで冷却し、該温度にて１時間熟成した。固体を濾過により回収し、ＩＰＡ（２ｘ１．９ｍｌ）で洗浄し、真空下４０℃にて４時間乾燥して、標記化合物Ｄ４０ｂを得た（０．５３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率５９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１５．１８（ｂｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｓ，１Ｈ），９．０７（ｂｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｓ，１Ｈ），３．１５−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ、３分法）：ｒｔ＝１．２８分。

記載例４１：２−クロロ−３−エテニル−５−フルオロピリジン（Ｄ４１）

臭化メチルトリフェニルホスホニウム（０．６８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０６ｍｌのＣｙ中１．６Ｍ溶液、１．６９ｍｍｏｌ）を窒素下−７８℃にて加えた。次いで、冷浴を取り除き、反応物を室温とし、１時間攪拌した。０℃にて、得られた懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）で溶解した２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒド（０．１８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。室温にて４時間攪拌を維持した。反応物を水（８ｍｌ）でクエンチし、二相を分離し、水層をＤＣＭで逆抽出した。有機相を（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ９５／５）に付して精製し、標記化合物Ｄ４１を得た（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率２４％）。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．７０分、観測ピーク：１５８（Ｍ＋１，１００％）および１６０（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_７Ｈ_５ＣｌＦＮ理論値１５７。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ）。

記載例４２：３−エテニル−５−フルオロ−２−ピリジンアミン（Ｄ４２）

２−クロロ−３−エテニル−５−フルオロピリジンＤ４１（０．０４５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）中溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．０３９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（０．０６ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた混合物を脱気し（３ｘポンプ／Ｎ_２）、次いで、８０℃に加熱した。１時間攪拌した後、混合物を室温に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。溶媒を蒸発させた後、得られた油をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水性溶液（０．２２ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。揮発物を蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を残渣に加えた。二層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で逆抽出した。回収した有機層を、相分離器チューブに通して濾過し、蒸発させた。原油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ ４０Ｍ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ６０／４０）に付して精製した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ４２を得た（０．０１３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、Ｄ４１から収率３４％、２工程）。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３５分、観測ピーク：１３９（Ｍ＋１）。Ｃ_７Ｈ_７ＦＮ_２理論値１３８。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．４４（ｂｓ，２Ｈ）。

記載例４３：８−エテニル−６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ４３）：

３−エテニル−５−フルオロ−２−ピリジンアミンＤ４２（０．０１３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．０４０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃にて１時間、次いで、８０℃にて４時間攪拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、粗製物をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、標記化合物および対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体を含有する粗製物（０．０２２ｇ）を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６３分、観測ピーク：３６０（Ｍ＋１）。Ｃ_２０Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２理論値３５９］。粗製物（０．０２２ｇ）をＤＣＭ（１．５０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３８ｍｌ）を０℃にて加えた。反応物を１時間攪拌し続け、次いで、揮発物を真空下で取り除き、残渣をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ４３を得た（０．０１６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、Ｄ４２から収率５１％、２工程）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．４２分、観測ピーク：２６０（Ｍ＋１）。Ｃ_１５Ｈ_１８ＦＮ_３理論値２５９。

記載例４４：３−エチル−５−フルオロ−２−ピリジンアミン（Ｄ４４）

３−エテニル−５−フルオロ−２−ピリジンアミンＤ４２（０．２３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（０．０３７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）１５分間攪拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、溶媒を真空下で除去して、褐色固体として標記化合物Ｄ４４を得た（０．２１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率８４％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３４分、観測ピーク：１４１（Ｍ＋１）。Ｃ_７Ｈ_９ＦＮ_２理論値１４０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｂｓ，２Ｈ），２．４６（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。

記載例４５：８−エチル−６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ４５）：

３−エチル−５−フルオロ−２−ピリジンアミンＤ４４（０．０４４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃にて４時間攪拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、原油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜９８／２）に付して精製した。フラクションを回収して、粗製物を得、ＳＣＸカラムに通して溶出し、溶媒を除去した後、標記化合物および対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体を含有する原油（０．０７１ｇ）を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６１分、観測ピーク：３６２（Ｍ＋１）。Ｃ_２０Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_２理論値３６１］。粗製物（０．０７１ｇ）をＤＣＭ（１．５０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３８ｍｌ）を０℃にて加えた。反応物を１時間攪拌し続け、次いで、揮発物を真空下で除去し、残渣をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ４５（０．０５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率５８％、２工程）。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝２．４１分。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３６分、観測ピーク：２６２（Ｍ＋１）。Ｃ_１５Ｈ_２０ＦＮ_３理論値２６１。

記載例４６：６−クロロ−５−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン（Ｄ４６）

２−クロロ−３−（メチルオキシ）−５−ニトロピリジン（３．００ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）中攪拌溶液に、ＳｎＣｌ_２二水和物（２１．５４ｇ、９５．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を水性ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｘ７５ｍｌ）で抽出した。回収した有機層を水（３ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色固体として標記化合物Ｄ４６を得た（２．３４ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ、収率９３％）。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．４３分、観測ピーク：１５９（Ｍ＋１，１００％）および１６１（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_６Ｈ_７ＣｌＮ_２Ｏ理論値１５８。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．２９（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｂｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。

記載例４７：２−クロロ−５−フルオロ−３−（メチルオキシ）ピリジン（Ｄ４７）

６−クロロ−５−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミンＤ４６（２．１４ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）の水中４Ｍ ＨＣｌ（１０．１２ｍｌ、４０．５０ｍｍｏｌ）中氷冷懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（１．０２ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）の水（７ｍｌ）中溶液を５分かけて滴下し、得られた混合物を５℃にて３０分間勢いよく攪拌した。５℃にて混合物に、ＮａＢＦ_４（２．６７ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ）の水（１７ｍｌ）中溶液を加えた。濃縮懸濁液を濾過により回収し、冷水および少量の冷ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下５５℃にて８時間乾燥した。得られた黒色固体をキシレン（２５ｍｌ）で溶解し、１時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液で洗浄した。有機相を分離し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた黒色油を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４ ２５Ｍ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ９５／５）に付して精製し、淡黄色固体として標記化合物Ｄ４７を得た（０．１１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。

記載例４８：５−フルオロ−３−（メチルオキシ）−２−ピリジンアミン（Ｄ４８）

２−クロロ−５−フルオロ−３−（メチルオキシ）ピリジンＤ４７（０．１１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の乾トルエン（３ｍｌ）中溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．０９４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０６４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１３１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（０．１４ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し（３ｘポンプ／Ｎ_２）、次いで、８０℃に加熱した。１時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（８０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。揮発物を蒸発させ、得られた油をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（０．３５ｍｌの２Ｍ水性溶液、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１．５時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液で中和し、ＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）で逆抽出した。回収した有機層を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４ １２Ｍ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ６０／４０）に付して精製し、、黄色固体として標記化合物Ｄ４８を得た（０．０７１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ｄ４７から収率７０％、２工程）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．２８分。観測ピーク：１４３（Ｍ＋１）。Ｃ_６Ｈ_７ＦＮ_２Ｏ理論値１４２。

記載例４９：６−フルオロ−８−（メチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ４９）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、５−フルオロ−３−（メチルオキシ）−２−ピリジンアミンＤ４８（０．０７１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、０．１４ｇの標記化合物、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体およびいくつかの残存５−フルオロ−３−（メチルオキシ）−２−ピリジンアミンの混合物を含有する原油を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_３理論値３６３］。粗製物（０．１４ｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．４０ｍｌ）を０℃にて加えた。反応物を１時間攪拌し続け、次いで、揮発物を真空下で取り除き、残渣をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ４９を含有する油（０．１３ｇ）を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３３分、観測ピーク：２６４（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ理論値２６３。

記載例５０：３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−２−ピリジンアミン（Ｄ５０）

２−クロロ−（５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール（０．４０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、次いで、イミダゾール（０．５０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（０．４１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて攪拌し続けた。２時間後、さらに等量のＴＢＳＣｌを加え、溶液を一晩攪拌した。混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濃縮して、粗製物としてＯ−ＴＢＳ保護クロロピリジンを得た（０．７３ｇ）。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。［Ｏ−ＴＢＳ誘導体データ。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．１７（ｄｔ，１Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．１８（ｓ，６Ｈ）］。
粗物質（０．７３ｇ）の乾トルエン（１０ｍｌ）中溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．３６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．５０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（０．５４ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し（３ｘポンプ／Ｎ_２）、次いで、８０℃にて１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、原油を得た。該物質をＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水性溶液（２．６６ｍｌ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３０分間攪拌した。揮発物を蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液およびＤＣＭ（３００ｍｌ）を加えた。二層を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で逆抽出した。合した有機相を、相分離器チューブに通して濾過し、蒸発させた。得られた赤色油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ ４０Ｍ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）に付して精製した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ５０を得た（０．２９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２−クロロ−（５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノ−ルから収率４６％、３工程）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．７６（ｂｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）。

記載例５１：｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝メタノール（Ｄ５１）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５０ｍｌ）中溶液に、３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−２−ピリジンアミンＤ５０（０．０８８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃にて２時間攪拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、標記化合物および対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体の混合物を含有する粗製物（０．０６７ｇ）を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５６分、観測ピーク：３６４（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_３理論値３６３］。粗製物（０．０６７ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を０℃にて滴下した。反応物を室温にて１時間攪拌し続け、次いで、揮発物を真空下で除去し、残渣をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、いくつかの残存（２−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノールが混入した標記化合物Ｄ５１を得た（０．０６０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率６１％、２工程）。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３１分、観測ピーク：２６４（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ理論値２６３。

記載例５２：５−フルオロ−３−［（メチルオキシ）メチル］−２−ピリジンアミン（Ｄ５２）

（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール（１．１０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（０．４１ｇの６０重量％鉱油分散液、１０．２１ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ加え、得られた混合物を室温にて４５分間攪拌し続けた。混合物を０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（０．４７ｍｌ、７．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて４時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｍ ＮａＯＨ水性溶液で洗浄した。二相を分離し、有機相を（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、中間体黄色原油として２−クロロ−５−フルオロ−３−［（メチルオキシ）メチル］ピリジン（１．２４ｇ）を得、さらに精製することなく次の工程にて用いた。［クロロピリジンデータ。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６５分、観測ピーク：１７６（Ｍ＋１，１００％）および１７８（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_７Ｈ_７ＣｌＦＮＯ理論値１７５］。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）］。粗物質（１．２４ｇ）を乾トルエン（１７ｍｌ）に溶解し、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．９５ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．６５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．３２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（１．４２ｍｌ、８．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し（３ｘポンプ／Ｎ_２）、次いで、１時間８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（８００ｍｌ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。原油をＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水性溶液（３．５３ｍｌ、７．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。揮発物を蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液およびＤＣＭ（３００ｍｌ）を加えた。二層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で逆抽出した。合した有機相を、相分離器チューブに通して濾過し、蒸発させ、赤色油を得、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ ４０Ｍ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ６０／４０）に付して精製した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ５２を得た（０．７２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノールから収率６７％、３工程）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝０．９２分、ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３３分、観測ピーク：１５７（Ｍ＋１）。Ｃ_７Ｈ_９ＦＮ_２Ｏ理論値１５６。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），５．６６（ｂｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）。

記載例５３：６−フルオロ−８−［（メチルオキシ）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ５３）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５０ｍｌ）中溶液に、５−フルオロ−３−［（メチルオキシ）メチル］−２−ピリジンアミンＤ５２（０．０７８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃にて１．５時間、そして、８０℃にてさらに１．５時間攪拌し続けた。ＤＣＭを加え、混合物をブラインおよび水で洗浄した。２相を分離し、有機相を相分離器チューブに通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＳＣＸカラムに通して溶出し、標記化合物、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体およびいくつかの残存５−フルオロ−３−［（メチルオキシ）メチル］−２−ピリジンアミンの混合物を含有する粗製物（０．１３ｇ）を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５８分、観測ピーク：３７８（Ｍ＋１）。Ｃ_２０Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_３理論値３７７］。粗製物（０．１３ｇ）をＤＣＭ（８ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃にて滴下した。反応物を室温にて２時間攪拌し続け、溶媒を真空下で除去し、残渣をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、いくつかの残存５−フルオロ−３−［（メチルオキシ）メチル］−２−ピリジンアミンが混入した標記化合物Ｄ５３を得た（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率８１％、２工程）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝１．９２分。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３７分、観測ピーク：２７８（Ｍ＋１）。Ｃ_１５Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ理論値２７７。

記載例５４：３−クロロ−２−ピリジンアミン（Ｄ５４）

３−クロロ−２−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３ｍｌ）中攪拌溶液に、２Ｍ ＨＣｌ水性溶液（１．３０ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）および鉄（２．３７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。得られた混合物を室温にて２．５時間攪拌した。セライト（２．４０ｇ）を加えた。混合物をセライトパッドで濾過し、蒸発させて、暗色油を得、ＳＣＸカートリッジに通して溶出して精製した。暗色固体として標記化合物Ｄ５４を得た（０．３４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率４１％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．２７分、観測ピーク：１２９（Ｍ＋１，１００％）および１３１（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_５Ｈ_５ＣｌＮ_２理論値１２８。

記載例５５：８−クロロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ５５）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、３−クロロ−２−ピリジンアミンＤ５４（０．０７２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて１時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸカートリッジに通して溶出して精製した。フラクションを回収して、標記化合物、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体およびいくつかの残存３−クロロ−２−ピリジンアミンの混合物を含有する粗製物（０．１３ｇ）を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５７分、観測ピーク：３５０（Ｍ＋１，１００％）および３５２（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_１８Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_２理論値３４９］。粗物質（０．１３ｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．４０ｍｌ）を０℃にて滴下した。溶液を１時間攪拌し続け、次いで、揮発物を減圧下で除去し、残渣をＳＣＸカートリッジに通して溶出して精製した。フラクションを回収して、３−クロロ−２−ピリジンアミンが混入した褐色油として標記化合物Ｄ５５を得た（０．０８８ｇ）。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３７分、観測ピーク：２５０（Ｍ＋１，１００％）および２５２（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_１３Ｈ_１６ＣｌＮ_３理論値２４９。

記載例５６：３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−２−ピリジンアミン（Ｄ５６）

２−アミノ−３−ピリジノール（１．００ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（０．４０ｇの６０重量％鉱油分散液、９．９９ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（２．６９ｍｌ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５５℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた黒色油をＤＣＭ（３００ｍｌ）で溶解し、水／ブライン（１／ｌ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３ｘ３００ｍｌ）で逆抽出した。回収した有機相を真空下で濃縮し、ブライン（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、相分離器チューブで分離し、蒸発して、褐色固体として標記化合物Ｄ５６を得た（１．４０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、収率６４％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３５分、観測ピーク：１９３（Ｍ＋１）。Ｃ_７Ｈ_７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ理論値１９２。

記載例５７：２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］−８−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ５７）：

（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−２−ピリジンアミンＤ５６（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて１時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸカートリッジに通して溶出して精製した。フラクションを回収して、標記化合物、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体およびいくつかの残存３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−２−ピリジンアミンの混合物を含有する粗製物（０．１３ｇ）を得た。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６２分、観測ピーク：４１４（Ｍ＋１）。Ｃ_２０Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３理論値４１３］。粗物質（０．１３ｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．４０ｍｌ）を０℃にて滴下した。混合物を１時間攪拌し、揮発物を減圧下で取り除き、残渣をＳＣＸカートリッジに通して溶出して精製した。フラクションを回収して、褐色油としていくつかの残存３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−２−ピリジンアミンが混入した標記化合物Ｄ５７を得た（０．０９６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率６５％、２工程）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３８分、観測ピーク：３１４（Ｍ＋１）。Ｃ_１５Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ理論値３１３。

記載例５８：８−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）（Ｄ５８）

（２Ｓ）−２−［（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ１９（２３．５６ｇ、７０．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で１０℃に冷却した。４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（１４８ｍｌ、５９４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温まで加温し、２．１５時間攪拌し続けた。揮発物を真空下で取り除き、残渣をＥｔ_２Ｏ（２ｘ２５０ｍｌ）でトリチュレートして、白色固体として標記化合物Ｄ５８を得た（２３．７９６ｇ）。該物質は、いくつかの残存１，４−ジオキサンおよび３−フルオロ−２−ピリジンアミンを含有しており（全回収量は理論量より高かった）、さらに精製することなく次の工程にて用いた。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３３分、観測ピーク：２３４（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ_１３Ｈ_１７ＦＣｌＮ_３理論値２６９。

記載例５９：（２Ｓ）−２−［（８−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５９）

（２Ｓ）−２−［（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ１９（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）中溶液に、Ｉ_２（２３．６０ｍｌの１Ｍ ＤＣＭ溶液、２３．６０ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、得られた混合物を３時間攪拌した。５％ＮａＨＳＯ_３水性溶液（２０ｍｌ）を加え、混合物を１０分間勢いよく攪拌した。有機相を分離し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得、ＮＨ上でフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４ ２５Ｍ、Ｃｙ １００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ７０／３０）に付して精製した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ５９を得た（０．２８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．７８分、観測ピーク：４６０（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_２３ＦＩＮ_３Ｏ_２理論値４５９。

記載例６０：（２Ｓ）−２−［（８−フルオロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６０）：

（２Ｓ）−２−［（８−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ５９（０．２８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７．４０ｍｌ）中混合物に、メチルボロン酸（０．０５４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮａＯＨ（２．４０ｍｌの０．５Ｍ水性溶液、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下１１０℃にて４０分間攪拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ３ｍｌ）で抽出した。有機相を回収し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。緑色残渣をＮＨ上でフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ、Ｃｙ １００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ７０／３０）に付して精製した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ６０を得た（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２理論値３４７。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝４．５６分。

記載例６１：８−フルオロ−３−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ６１）：

（２Ｓ）−２−［（８−フルオロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ６０（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、溶液を１．５時間攪拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残渣ををＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、標記化合物Ｄ６１を得た（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝２．６６分。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１８ＦＮ_３理論値２４７。

記載例６２：（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６２）：

（２Ｓ）−２−［（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ１１（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液にＮＣＳ（０．０８２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗物質として標記化合物Ｄ６２（０．２９ｇ）を得、さらに精製することなく次の工程にて用いた。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６８分、観測ピーク：３６４（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２６ＣｌＮ_３Ｏ_２理論値３６３。

記載例６３：３−クロロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ６３）：

（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ６２（０．２９ｇ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（１．２０ｍｌ）を０℃にて滴下し、反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、粗物質として標記化合物Ｄ６３（０．１７ｇ）を得、さらに精製することなく次の工程にて用いた。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．４３分、観測ピーク：２６４（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１８ＣｌＮ_３理論値２６３。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝２．２０分。

実施例１：２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ１）：

５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．２３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．００ｍｌ、５．７０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．４０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を、室温にて２０分間攪拌し続けた。２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ４のＤＭＦ（２．４０ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）中０．０５Ｍ溶液を活性化カルボン酸に加え、混合物を１時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた原油をＦｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘ精製（ＬＣ３＿１００ｍｇ法）に付した。２回行った後、標記化合物Ｅ１を得た（０．０２０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３３％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝４．０７分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋１）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６７分、観測ピーク：５０３（Ｍ＋１）。Ｃ_２５Ｈ_２２Ｆ_４Ｎ_４ＯＳ理論値５０２。

実施例２：２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ２）：

５−フェニル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．２３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．００ｍｌ、５．７０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．４０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を、室温にて２０分間攪拌し続けた。２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ４（２．４０ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）の０．０５Ｍ溶液を活性化カルボン酸に加え、反応物を１時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた原油をＦｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘ精製（ＬＣ３＿１００ｍｇ法）に付した。２回行った後、黄帯色固体として標記化合物Ｅ２を得た（０．０３８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．９７分。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６６分、観測ピーク：４８５（Ｍ＋１）。Ｃ_２５Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４ＯＳ理論値４８４。

実施例３：２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ３）：

５ｍｌ丸底フラスコ中で５−フェニル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０６５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２０分間攪拌し続けた。２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ６（０．０７０ｇの記載例６で得られた粗物質）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を活性化カルボン酸に加え、反応物を１時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、油を得、ＳＣＸカラムに通して溶出し、次いで、シリカゲルのクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ ５０ｇ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜８０／２０）に付して精製した。フラクションを回収して、標記化合物Ｅ３を得た（０．００９ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、Ｄ２から１２％、３工程）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋１）。Ｃ_２５Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４ＯＳ理論値４８４。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．９９分。

実施例４：２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ４）：

（２Ｓ）−２−｛［８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ７（記載例７に記載の残存３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンが混入した０．１５ｇ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃にて滴下し、得られた反応混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を除去して、残渣を得、ＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、粗製物（いくつかの残存３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンが混入した中間体Ｎ−Ｂｏｃ脱保護アミンを含有）を得、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。５−フェニル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて攪拌し続けた。遊離アミンのＤＭＦ中溶液を滴下し、反応物を室温にて攪拌し続けた。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた粗製物を、Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘ（ＬＣ３＿１００ｍｇ法）に付して精製した。次いで、得られた物質をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、標記化合物Ｅ４を得た（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率４０％、３工程）。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋１）。Ｃ_２５Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４ＯＳ理論値４８４。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．８９分。

実施例５：６，８−ジクロロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ５）：

５−フェニル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０４８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５０ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０８５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０分間攪拌し続けた。６，８−ジクロロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ１０（０．０５１ｇの記載例１０で得られた粗物質）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を０℃にて活性化カルボン酸に加え、反応物を１時間攪拌した。混合物をブライン（３ｍｌ）を含有する分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４ｍｌ）で抽出した。回収した有機相をブライン／氷（６ｘ３ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、油を得、ＭＤＡＰ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘに付して精製した。フラクションを回収して、標記化合物Ｅ５を得た（０．００８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、Ｄ２から１０％、３工程）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋１，１００％）および４８７（Ｍ＋１，６６％）。ＵＰＬＣ ｒｔ＝３．００分、観測ピーク：４８５（Ｍ＋１）および４８７（Ｍ＋１）。Ｃ_２４Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_４ＯＳ理論値４８４。

実施例６：８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ６）：

１００ｍｌナシ型フラスコ中で２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．７６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、黄色溶液を得た。次いで、ＤＭＦ（０．０１４ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。塩化オキサリル（０．６７ｍｌ、７．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温にて１時間攪拌し続けた。揮発物を減圧下で取り除き、残渣をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解した。塩化アシル溶液を、０℃にて冷却した８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ１２（０．８０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４６ｍｌ、１０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に滴下した。反応混合物を一晩攪拌し続けた。ＤＣＭ（３０ｍｌ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液（７０ｍｌ）で洗浄した。二層を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で逆抽出した。合した有機相を水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３ ９０／１０／０〜９０／１０／０．２）に付して精製した。わずかに褐色の油として標記化合物の遊離塩基（１．００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．６０分。
遊離塩基（１．００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＨＣｌ（３．４８ｍｌのＥｔ_２Ｏ中１Ｍ溶液、３．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。揮発物を減圧下で取り除き、得られた固体をＥｔ_２Ｏでトリチュレートした。わすかに黄色の固体として標記化合物Ｅ６（１．０５ｇ、２．００ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５９分、観測ピーク：４３１（Ｍ＋１）。Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４ＯＳ理論値４３０。

実施例７：６，８−ジフルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ７）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０５７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて２０分間攪拌した。６，８−ジフルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ１３（０．０５４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応混合物をブライン（３ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、ブライン／氷（６ｘ３ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ １２Ｍ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）に付して精製した。フラクションを回収して、黄色固体として標記化合物Ｅ７を得た（０．０３４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率３５％）。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋１）。Ｃ_２４Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４ＯＳ理論値４５２。^１Ｈ ＮＭＲ［生成物は配座異性体の混合物（比率約５０／５０）として存在し、帰属は単一配座異性体を示す］（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．８３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，２Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｄｔ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．７３（ｍ，５Ｈ），０．９２−１．０４（ｍ，１Ｈ）。

実施例８：６−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ８）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０５７５ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２９ｍｌ、１．３１４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．１０１ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０分間攪拌した。６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ１４（０．０５１ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を加え、混合物を一晩攪拌し続けた。反応混合物をブライン（２．５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３．５ｍｌ）で抽出した。合した有機層をブライン／氷（６ｘ３ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、溶媒を除去した。粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ １２Ｍ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）に付して精製した。フラクションを回収して、黄色固体として標記化合物Ｅ８を得た（０．０３６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率３７．９％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）。Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_４ＯＳ理論値４３４。^１Ｈ ＮＭＲ［生成物は配座異性体の混合物（比率約５０／５０）として存在し、帰属は単一配座異性体を示す］（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．７６（ｍ，５Ｈ），０．９２−１．０５（ｍ，１Ｈ）。

実施例９：２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（Ｅ９）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０８４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０分間攪拌した。２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリルＤ１５（０．０７４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を加え、混合物を３０分間攪拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、溶媒を除去した。粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ ｍａｓｔｅｒ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜８０／２０）に付して精製した。フラクションを回収して、標記化合物Ｅ９を得た（０．０６５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率４８％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋１）。Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_５ＯＳ理論値４４１。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．７５分。
^１Ｈ ＮＭＲ［生成物は配座異性体の混合物（比率約５０／５０）として存在し、帰属は単一配座異性体を示す］（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｔ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．２５−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｄｔ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．７９（ｍ，５Ｈ），０．８７−１．０１（ｍ，１Ｈ）。

実施例１０：６−ブロモ−７，８−ジメチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ１０）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０７４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０分間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した６−ブロモ−７，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ１６（０．０９０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物をブライン（３ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４ｍｌ）で抽出し、合した有機層をブライン／氷（６ｘ３ｍｌ）で洗浄した。得られた粗製物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ １２Ｍ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）に付して精製した。フラクションを回収して、黄色固体として標記化合物Ｅ１０を得た（０．０５１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３５％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋１，１００％）および５２５（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ_２６Ｈ_２７ＢｒＮ_４ＯＳ理論値５２２。^１Ｈ ＮＭＲ［生成物は配座異性体の混合物（比率約５０／５０）として存在し、帰属は単一配座異性体を示す］（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．０７−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，２Ｈ），５．２６−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｔ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．７６（ｍ，５Ｈ），０．９９−１．０９（ｍ，１Ｈ）。

実施例１１：２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ１１）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０５６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０９８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温にて攪拌した。２０分後、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］−５−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ１７（０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌し続けた。粗反応物をシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜９０／１０）に付して精製した。フラクションを回収して、標記化合物Ｅ１１を得た（０．０２０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率１９％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋１）。Ｃ_２５Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４ＯＳ理論値４８４。
^１Ｈ ＮＭＲ［生成物は配座異性体の混合物（比率約５０／５０）として存在し、帰属は単一配座異性体を示す］（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，６Ｈ），５．２６−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．１１−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．９４（ｍ，５Ｈ），０．８３−１．０７（ｍ，１Ｈ）。

実施例１２：６−ブロモ−５−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ１２）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０７４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍｌ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて攪拌した。２０分後、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した６−ブロモ−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ１８（０．０８７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間攪拌し続けた。反応混合物をブライン（３ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４ｍｌ）で抽出し、合した有機層をブライン／氷（６ｘ３ｍｌ）で洗浄した。粗反応物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ １２Ｍ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）に付して精製した。フラクションを回収して、黄色固体として標記化合物Ｅ１２を得た（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率２％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋１，１００％）および５１０（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ_２５Ｈ_２５ＢｒＮ_４ＯＳ理論値５０８。^１Ｈ ＮＭＲ［生成物は配座異性体の混合物（比率約５５／４５）として存在し、帰属は副配座異性体を示す］（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．７７（ｍ，５Ｈ），０．７０−０．８０（ｍ，１Ｈ）。

実施例１３：８−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ１３）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２０．３９ｇ、９３ｍｍｏｌおよびＤＭＦ（０．３２７ｍｌ、４．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５０ｍｌ）中混合物に、塩化オキサリル（１８．５０ｍｌ、２１１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下０℃にて滴下し、得られた混合物を室温にて４５分間攪拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、得られた橙色固体をＤＣＭ（２５０ｍｌ）に溶解した［塩化アシル溶液］。
ＴＥＡ（７０．７０ｍｌ、５０７ｍｍｏｌ）を０℃にて８−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩Ｄ５８（２２．８０ｇ）のＤＣＭ（３５０ｍｌ）中懸濁液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下０℃にて１０分間攪拌した。塩化アシル溶液を０℃にて滴下し、得られた反応物をアルゴン雰囲気下室温にて１．５時間攪拌し続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液（６００ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｌ，ＥｔＯＡｃ １００〜ＥｔＯＡＣ １００／ＭｅＯＨ ０．５）に付して精製した。フラクションを回収して、標記化合物の遊離塩基を得た（２３．８０ｇ、５４．８０ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率４１％、３工程）。^１Ｈ ＮＭＲ［化合物は配座異性体の混合物（比率約５５／４５）として存在し、１つのみ帰属した］（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．２８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．７１−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｂｄ，１Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），０．９１−１．７４（ｍ，６Ｈ）。
該物質を、０．７０ｇの０．９０ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）のＤ５８で行われた同一の反応から得られる群と合した。遊離塩基（２４．５０ｇ、５６．４０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５００ｍｌ）に懸濁し、混合物を０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で１５分間攪拌した。ＨＣｌ（３３．８０ｍｌのＥｔ_２Ｏ中２Ｍ溶液、６７．７０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、混合物を室温にて１．５時間攪拌した。揮発物を減圧下で取り除いた。
得られた固体を、Ｅｔ_２Ｏ（３ｘ１Ｌ）でトリチュレートし、次いで、真空下４０℃にて一晩乾燥して、標記化合物Ｅ１３を得た（２１．５０ｇ、４５．６０ｍｍｏｌ、Ｄ２から３４％、４工程）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＦＮ_４ＯＳ理論値４７０。

実施例１４：２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ１４）：

５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０２１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（０．０１７ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）および乾ＤＭＦ（０．００６ｍｌ、０．０９ｍｍｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し続け、次いで、真空下で濃縮して、塩化アシルを得、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。塩化アシル溶液を、８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ１２（０．０２０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中氷冷混合物に加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌し続け、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液およびブラインで洗浄した。有機層を（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、灰色固体として標記化合物Ｅ１４を得た（０．０３９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率９５％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋１）。Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_４ＯＳ理論値４４８。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝２．２３分、観測ピーク：４４９（Ｍ＋１）。
^１Ｈ ＮＭＲ［生成物は配座異性体の混合物（比率約５５／４５）として存在し、帰属は副成分を示す］（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｔ，２Ｈ），６．６０−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．４１（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．０８−１．２０（ｍ，１Ｈ）。

以下の式（ＩＶ）：

［式中：ＲはＲ_２での一置換またはＲ_２およびＲ_３での置換を示す］
で示される化合物、実施例１５〜２１は、実施例１４記載のものと同様の製法を用いて調製された。各化合物は、適当なピペリジンと５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸とのアミドカップリングで得られた。

実施例１５〜２１の化合物は以下のとおりである：
実施例１５（Ｅ１５）：２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）；
実施例１６（Ｅ１６）：６，８−ジフルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）；
実施例１７（Ｅ１７）：６，８−ジクロロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）；
実施例１８（Ｅ１８）：６−フルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
実施例１９（Ｅ１９）：２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＨＣｌ塩）；
実施例２０（Ｅ２０）：２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７−（メチルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）；
実施例２１（Ｅ２１）：２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（ＨＣｌ塩）。

実施例２２：５−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ２２）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０２１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（０．０１８ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（０．００７ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色固体をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、塩化アシル溶液を、５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ２２（０．０２０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中氷冷混合物に滴下した。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液（２ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｍ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２）に付して精製した。黄色固体として標記化合物Ｅ２２を得た（０．０１４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３４％）。^１Ｈ ＮＭＲ［生成物は配座異性体の混合物（比率約５５／４５）として存在し、１つのみ帰属した］（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３６−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ），４．００−４．０７（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．８０（ｍ，４Ｈ），０．７５−１．０５（ｍ，２Ｈ）。

実施例２３：３−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ２３）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．００５２６ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３３ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（０．００４６２ｍｌ、０．０５３ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（０．００１６８８ｍｌ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色固体をＤＣＭ（０．３３ｍｌ）に溶解し、塩化アシル溶液を０℃にて３−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ２７（０．００５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．００９１２ｍｌ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３３ｍｌ）中混合物に滴下した。混合物を室温にて１時間攪拌し続け、次いで、ＤＣＭ（１ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液（２ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｍ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２）に付して精製した。フラクションを回収して、黄帯色固体として標記化合物Ｅ２３を得た（０．００８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率６８．２％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋１）。Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４ＯＳ理論値４３０。
^１Ｈ ＮＭＲ［化合物は配座異性体の混合物（比率約６０−４０）として存在し、１つのみ帰属した］（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．７８（ｍ，５Ｈ），０．７２−０．８４（ｍ，１Ｈ）。

実施例２４：３−ヨード−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ２４）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０１０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（０．００９ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（０．００３ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した得られた黄色固体を０℃にて３−ヨード−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ２５（０．０１４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し続け、次いで、少量のＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液（２ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｍ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２）に付して精製した。フラクションを回収して、淡褐色固体として標記化合物の遊離塩基を得た（０．０１７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率７０％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６２分、観測ピーク：５４３（Ｍ＋１）。Ｃ_２４Ｈ_２３ＩＮ_４ＯＳ理論値５４２。^１Ｈ ＮＭＲ［化合物は配座異性体の混合物（比率約６５／３５）として存在し、１つのみ帰属した］（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．４１（ｍ，６Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１１−１．７８（ｍ，５Ｈ），０．７０−０．９８（ｍ，１Ｈ）。
遊離塩基（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。１Ｍ ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ中溶液（０．０３ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を無水Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、淡褐色固体として標記化合物Ｅ２４を得た（０．０１６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率８３％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６３分、観測ピーク：５４３（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＩＮ_４ＯＳ理論値５７８。

実施例２５：３−クロロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ２５）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０２６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５０ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（０．０２３ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（０．００９ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて３０分間攪拌した。塩化アシル溶液を、０℃にて３−クロロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ２８（０．０３０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中混合物に滴下した。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し続けた。次いで、反応混合物をＤＣＭ（２ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液（２ｘ３ｍｌ）で洗浄した。二相を分離し、有機相を（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（Ｖａｃ Ｍａｓｔｅｒ １０ｇ，ＥｔＯＡｃｍ、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）に付して精製した。フラクションを回収して、黄色固体として標記化合物の遊離塩基を得た（０．０３１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率５３％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６９分、観測ピーク：４５１（Ｍ＋１，１００％）および４５３（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_４ＯＳ理論値４５０。
^１Ｈ ＮＭＲ［化合物は配座異性体の混合物（比率約６５／３５）として存在し、１つのみ帰属した］（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．４１（ｍ，６Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１１−１．７８（ｍ，５Ｈ），０．７０−０．９８（ｍ，１Ｈ）。
遊離塩基（０．０３１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、１Ｍ ＨＣｌ溶液（０．１０ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌し続けた。揮発物を減圧下で取り除き、標記化合物Ｅ２５を得た（０．０３４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率９５％）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝１．９０分、観測ピーク：４５１（Ｍ＋１−ＨＣｌ，１００％）および４５３（Ｍ＋１−ＨＣｌ，３３％）。Ｃ_２４Ｈ_２４Ｃｌ_２Ｎ_４ＯＳ理論値４８６。

実施例２６：３−クロロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ２６）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０１８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（０．０１６ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（０．００６ｍｌ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色固体をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、０℃にて３−クロロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ３０（０．０２４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を室温にて１時間攪拌し続け、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液で洗浄し、分離し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｍ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ５０／５０）に付して精製した。フラクションを回収して、黄帯色固体として標記化合物の遊離塩基を得た（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３６％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．８４分、観測ピーク：５１９（Ｍ＋１，１００％）および５２１（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_２５Ｈ_２２ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ理論値５１８。^１Ｈ ＮＭＲ［化合物は配座異性体の混合物（比率約７０／３０）として存在し、帰属は主成分を示す］（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．４２（ｍ，６Ｈ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．８９−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｔ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），０．７１−１．７７（ｍ，６Ｈ）。遊離塩基（０．０１４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。１Ｍ ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ中溶液（０．０４ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、混合物を１５分間攪拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を無水Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、淡褐色固体として標記化合物Ｅ２６を得た（０．０１４ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝５．５５分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。
Ｃ_２５Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ理論値５５４。

実施例２７：３−フルオロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ２７）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０１３６５ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（０．０１２ｍｌ、０．１３７ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（０．００４３８ｍｌ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色固体をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。塩化アシル溶液を、０℃にて３−フルオロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０１４ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）Ｄ３１およびＴＥＡ（０．０２４ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中混合物に滴下した。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し続けた。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液（２ｍｌ）で洗浄した。二相を分離し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｍ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ５０／５０）に付して精製した。フラクションを回収して、黄色油として標記化合物の遊離塩基を得た（０．０１１３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率４４．１％）。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．７５分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋１）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６２分、観測ピーク：４４９（Ｍ＋１）。Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_４ＯＳ理論値４４８。
^１Ｈ ＮＭＲ［化合物は配座異性体の混合物（比率約６５／３５）として存在し、１つのみ帰属した］（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．４７（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），４．４５−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔｄ，１Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），０．７５−１．７４（ｍ，６Ｈ）。
遊離塩基（０．０１１３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。１Ｍ ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ中溶液（０．０３８ｍｌ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を無水Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、褐色固体として標記化合物Ｅ２７を得た（０．０１１７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率９５％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．７５分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６２分、観測ピーク：４４９（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＦＮ_４ＯＳ理論値４８４。

実施例２８：３−クロロ−６−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ２８）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０４１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（０．０１１ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（０．０２ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。塩化アシル溶液を、０℃にて３−クロロ−６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ３３（０．０４５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３２ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中混合物に滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液および水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を相分離器チューブで回収し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｍ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １００／０〜５０／５０）に付して精製した。フラクションを回収して、白色固体として標記化合物の遊離塩基を得た（０．０４５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率５７％）。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝４．２３分。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．７５分、観測ピーク：４６９（Ｍ＋１，１００％）および４７１（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_２４Ｈ_２２ＣｌＦＮ_４ＯＳ理論値４６８。^１Ｈ ＮＭＲ［化合物は配座異性体の混合物（比率約７０／３０）として存在し、１つのみ帰属した］（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．１９−７．４５（ｍ，６Ｈ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），０．８１−１．７４（ｍ，６Ｈ）。遊離塩基（０．０４５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ_２Ｏ（１ｍｌ）、次いで、１Ｍ ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ中溶液（０．１１ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌し続けた。溶媒を除去し、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートした後、白色固体として標記化合物Ｅ２８を得た（０．０４５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝４．１７分。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．７５分、観測ピーク：４６９（Ｍ＋１−ＨＣｌ，１００％）および４７１（Ｍ＋１−ＨＣｌ，３３％）。Ｃ_２４Ｈ_２３Ｃｌ_２ＦＮ_４ＯＳ理論値５０４。

実施例２９：８−（メチルオキシ）−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ２９）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０２１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（０．０２０ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）、次いで、１滴のＤＭＦを加え、得られた混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解した。塩化アシル溶液を、０℃にて８−（メチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ３５（０．０２４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４０ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中混合物に滴下した。混合物を室温にて２時間攪拌し続け、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液で洗浄した。有機相を分離し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ５０／５０、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１）に付して精製した。フラクションを回収して、標記化合物の遊離塩基を得た（０．００４ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率９％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．６０分。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋１）。Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２Ｓ理論値４４６。遊離塩基（０．００４ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５０ｍｌ）およびＥｔ_２Ｏ（０．５０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。１Ｍ ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ中溶液（０．０１９ｍｌ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をＥｔ_２Ｏでトリチュレートして、標記化合物Ｅ２９を得た（０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率９９％）。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５７分、観測ピーク：４４７（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓ理論値４８２。

実施例３０：３−クロロ−７−（メチルオキシ）−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ３０）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０１３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、ＤＭＦ（０．００５ｍｌ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。塩化オキサリル（０．０１２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。塩化アシル溶液を、０℃にて３−クロロ−７−（メチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ３７（０．０１７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２５ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に滴下した。反応混合物を室温にて１．５時間攪拌し続け、次いで、ＤＣＭ（２ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液（２ｍｌ）で洗浄した。有機相を相分離器チューブに通して分離し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｖａｃ Ｍａｓｔｅｒ，ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。フラクションを回収して、標記化合物の遊離塩基を得た（０．０１２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３６％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．７５分、観測ピーク：４８１（Ｍ＋１，１００％）および４８３（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ_２５Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓ理論値４８０。^１Ｈ ＮＭＲ［化合物は配座異性体の混合物（比率約６０／４０）として存在し、帰属は主成分を示す］（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．４３（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，３Ｈ），２．９６−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），０．７４−１．６９（ｍ，６Ｈ）。遊離塩基（０．０１０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ中溶液（０．０３１ｍｌ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し続けた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物Ｅ３０を得た（０．０１１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率９２％）。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝４．０３分。

実施例３１ａ：６−フルオロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ３１ａ）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０１９５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（０．０１７ｍｌ、０．１９６ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（０．００６２６ｍｌ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色固体をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。塩化アシル溶液を、０℃にて６−フルオロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ４０ａ（０．０２０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３４ｍｌ、０．２４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中混合物に滴下した。混合物を、１時間攪拌しながら室温まで加温した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液（２ｍｌ）で洗浄した。相を分離し、有機相を（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｍ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ５０／５０）に付して精製した。フラクションを回収して、黄色固体として標記化合物の遊離塩基を得た（０．０３３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率８２％）。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５８分、観測ピーク：４４９（Ｍ＋１）。Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_４ＯＳ 理論値４４８。
^１Ｈ ＮＭＲ［化合物は２つの配座異性体の混合物（比率約５５／４５）として存在し、１つのみ帰属した］（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．４４（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．３２−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），０．７２−１．７８（ｍ，６Ｈ）。
遊離塩基（０．０３０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、次いで、１Ｍ ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ中溶液（０．１０ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、混合物を１５分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を無水Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、白色固体として標記化合物Ｅ３１ａを得た（０．０３２ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６０分、観測ピーク：４４９（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＦＮ_４ＯＳ理論値４８４。

実施例３１ｂ：６−フルオロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ３１ｂ）：
２Ｌ反応器（容器１）中で、２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１５８ｇ、０．７２ｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（１Ｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（１９０ｇ、１．３７ｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃にて２０分間攪拌した。塩化ピバロイル（９２ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。５Ｌ反応器（容器２）中で、６−フルオロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン二塩酸塩Ｄ４０ｂ（２００ｇ、０．６２ｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（１Ｌ）に懸濁し、次いで、炭酸カリウム（１９８ｇ、１．４２ｍｏｌ）および水（１Ｌ）を加えた。二相系を２０℃にて２０分間攪拌した。容器１の含有物を容器２に移し、酢酸イソプロピル（４００ｍｌ）を伴うラインで洗浄した。混合物を２０℃にて２時間、次いで、４０℃にて１時間攪拌した。冷却した後、相を分離した（２０分）。水相を放出した。有機相を水（２ｘ１Ｌ）で洗浄した。有機層を真空下で６００ｍｌに濃縮した。溶液を２０℃にて１４時間受精した。沈殿が生じた。ヘプタン（２Ｌ）を徐々に加え、得られた淡褐色懸濁液を０℃にて５時間熟成した。固体を濾過により回収し、ヘプタン／酢酸イソプロピル ８５／１５（４００ｍｌ）およびヘプタン（８００ｍｌ）で洗浄し、次いで、４０℃にて１８時間乾燥して、淡褐色固体として標記化合物Ｅ３１を得た（２４９ｇ、０．５５ｍｏｌ、収率８９％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ、３分法）：ｒｔ＝１．９５分。^１Ｈ ＮＭＲ［化合物は２つの配座異性体の混合物（比率約５５／４５）として存在し、１つのみ帰属した］（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４０−８．４６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．４３（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），０．８２−１．７８（ｍ，６Ｈ）。

実施例３２：８−エテニル−６−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ３２）：

２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０１７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（０．０１３ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）および触媒量の無水ＤＭＦを加えた。溶液を１時間攪拌し続け、次いで、揮発物を真空下で取り除き、粗塩化アシルをＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。溶液を、８−エテニル−６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ４３（０．０１６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４４ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中氷冷混合物に滴下した。反応混合物を室温にて１．５時間攪拌し続け、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液で３回洗浄した。有機層を、相分離器チューブに通して分離し、濃縮した。粗製物（褐色泡沫）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ １０ｇ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜９９／１）、次いで、ＭＤＡＰ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘに付して精製し、白色固体として標記化合物の遊離塩基を得た（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３０％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６３分、観測ピーク：４６１（Ｍ＋１）。Ｃ_２６Ｈ_２５ＦＮ_４ＯＳ理論値４６０。遊離塩基（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ中溶液（０．３０ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を室温にて１５分間攪拌し続けた。揮発物を真空下で除去し、残渣をＥｔ_２Ｏで数回トリチュレートして、白色固体として標記化合物Ｅ３２を得た（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．７９分。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６３分、観測ピーク：４６１（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＦＮ_４ＯＳ理論値４９６。
^１Ｈ ＮＭＲ［化合物は配座異性体の混合物（比率約７０／３０）として存在し、１つのみ帰属した］（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．９１−９．１７（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），４．４１−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．７４（ｍ，５Ｈ），０．７２−０．９６（ｍ，１Ｈ）。

以下の式（Ｖ）：

［式中：ＲはＲ_２での一置換またはＲ_２およびＲ_３での置換を示す］
で示される化合物は、実施例３２に記載のものと同様の製法を用いて調製された。各化合物は、適当なピペリジンと２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸とのアミドカップリングによって得られた。

実施例３３〜３８の化合物は以下のとおりである：
実施例３３（Ｅ３３）：８−エチル−６−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）；
実施例３４（Ｅ３４）：６−フルオロ−８−（メチルオキシ）−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）；
実施例３５（Ｅ３５）：［６−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］メタノール（ＨＣｌ塩）；
実施例３６（Ｅ３６）：６−フルオロ−８−［（メチルオキシ）メチル］−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）；
実施例３７（Ｅ３７）：８−クロロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）；
実施例３８（Ｅ３８）：２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−８−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）。

実施例３９：８−フルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ３９）：

５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．３９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（０．３２ｍｌ、３．６３ｍｍｏｌ）および乾ＤＭＦ（０．１２ｍｌ、１．５０ｍｍｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し続け、次いで、真空下で濃縮して、黄色／橙色固体を得、ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。塩化アシル溶液を、８−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩Ｄ５８（０．３５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６３ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中氷冷混合物に滴下した。反応混合物を室温にて１時間攪拌し続け、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）で逆抽出した。有機層を、相分離器チューブに通して分離し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＮＨ上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ，ｃ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ １００／０〜２０／８０）に付して精製し、白色固体として標記化合物の遊離塩基を得た（０．５２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．８３分、観測ピーク：４５３（Ｍ＋１）。Ｃ_２４Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４ＯＳ理論値４５２。
^１Ｈ ＮＭＲ［化合物は配座異性体の混合物（比率約５５／４５）として存在し、帰属は主成分を示す］（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，２Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．８０（ｍ，４Ｈ），０．８０−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
遊離塩基（０．５２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ中溶液（１．５０ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を室温にて３０分間攪拌し続けた。揮発物を真空下で除去し、残渣をＥｔ_２Ｏ（３ｍｌ）でトリチュレートした。溶媒を除去した後、残渣を減圧下５０℃にて４８時間乾燥して、白色固体として標記化合物Ｅ３９を得た（０．５６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、Ｄ１９から収率７６％、２工程）。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＦ_２Ｎ_４ＯＳ理論値４８６。

以下の式（ＶＩ）：

［式中：ＸはＨまたはＦを示し、ＲはＲ_２での一置換またはＲ_２およびＲ_３での置換を示す］
で示される化合物は、実施例３９に記載のものと同様の製法を用いて調製された。各化合物を、適当なピペリジンおよび塩化２−メチル−５−アリール−１，３−チアゾール−４−カルボニルの間のアミドカップリングにより得た。これは、単に当業化学者を支援するものである。

実施例４０〜４２の化合物は以下のとおりである：
実施例４０（Ｅ４０）：８−フルオロ−３−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）；
実施例４１（Ｅ４１）：８−フルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＨＣｌ塩）；
実施例４２（Ｅ４２）：３−クロロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（ＨＣｌ塩）。

実施例４３：ＦＬＩＰＲを用いるヒトオレキシン−１および２でのアンタゴニストアフィニティーの測定
細胞培養
組み換えヒトオレキシン−１またはヒトオレキシン−２受容体を安定発現する、接着チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞または組み換えラットオレキシン−１またはラットオレキシン−２受容体を安定発現する、ラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ）を、１０％非補体化ウシ胎児血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ｃａｔ番号１０１０６−０７８）および４００μｇ／ｍＬジェネテシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）Ｇ４１８（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，ｃａｔ番号３４５８１０）が追加された、アルファ最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ｃａｔ番号；２２５７１−０２０）の培養液中で維持した。細胞を９５％：５％ 空気：ＣＯ_２下３７℃にて単層として成長させた。

該実施例にて用いられるヒトオレキシン１、ヒトオレキシン２、ラットオレキシン１およびラットオレキシン２受容体の配列は、Sakurai et alに報告されるように、用いられるヒトオレキシン１受容体配列が、アミノ酸残基２８０番目にグリシンではなくアラニンを有していたことを除いては、Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573〜585に公開されたとおりであった。

ＦＬＩＰＲ（商標）を用いる［Ｃａ^２＋］_ｉの測定
細胞を、上記の培地中ブラック透明底３８４ウェルプレート（２０，０００細胞／ウェルの密度）に播種し、一晩維持した（３７℃にて９５％：５％ 空気：ＣＯ_２）。実験日に、培地を廃棄し、細胞をプロベネシド２．５ｍＭとともに加えられる標準バッファー（ＮａＣｌ，１４５ｍＭ；ＫＣｌ，５ｍＭ；ＨＥＰＥＳ，２０ｍＭ；グルコール，５．５ｍＭ；ＭｇＣｌ_２，１ｍＭ；ＣａＣｌ_２，２ｍＭ）で３回洗浄した。次いで、プレートを、１μＭ ＦＬＵＯ−４ＡＭ染料とともに暗所で３７℃にて６０分間培養して、ＦＬＵＯ−４ＡＭの細胞取り込みを可能にし、その後、細胞内エステラーゼで細胞から遊離できないＦＬＵＯ−４に変換される。培養後、細胞を標準バッファーで３回洗浄し、細胞外染料を除去し、洗浄後に３０μＬのバッファーを各ウェルに入れた。

本発明の化合物を、１．６６ｘ１０^−５Ｍ〜１．５８ｘ１０^−１１Ｍの最終アッセイ濃度範囲で試験した。本発明の化合物は、１０ｍＭのストック濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。これらのストック溶液をＤＭＳＯで連続希釈し、１μＬの各希釈液を３８４ウェル化合物プレートに移した。化合物を細胞に導入する直前に、バッファー溶液（５０μｌ／ウェル）を該プレートに加えた。細胞のアゴニスト刺激を可能にするために、ヒトオレキシンＡ（ｈオレキシンＡ）の溶液を含有するストックプレートを、使用直前にバッファーで最終濃度に希釈した。ｈオレキシンＡの該最終濃度は、該検定システムにおけるｈオレキシンＡアゴニスト効力の計算ＥＣ８０と同等であった。実験の同日に、該値は、濃度反応曲線中のｈオレキシンＡを検定すること（少なくとも１６回反復）によって得られた。

次いで、負荷細胞を試験化合物とともに３７℃にて１０分間培養した。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＫ）に入れて、細胞蛍光をモニターした（λ_ｅｘ＝４８８ｎｍ、λ_ＥＭ＝５４０ｎｍ）(Sullivan E, Tucker EM, Dale IL. Measurement of [Ca²⁺]_i using the fluometric imaging plate reader (FLIPR). In: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols. New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136)。基準蛍光測定値を５〜１０秒間かけて得、次いで、１０μＬのＥＣ８０ ｈオレキシンＡ溶液を加えた。次いで、蛍光を４〜５分間かけて読み取った。

データ分析
機能的反応を、ＦＬＩＰＲを用いてピーク蛍光強度−基準蛍光として測定し、同一プレートに対する非阻害性オレキシン−Ａ誘発反応のパーセントとして表した。４パラメータロジスティックモデルおよびマイクロソフト・エクセルを用いて、反復曲線適合およびパラメータ推定を行った(Bowen WP, Jerman JC. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends Pharmacol. Sci. 1995; 16: 413-417）。修正チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）補正を用いて、アンタゴニストアフィニティー値（ＩＣ_５０）を機能的ｐＫ_ｉ値に変換した（Cheng YC, Prusoff WH. Relationship between the inhibition constant (K_i) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC₅₀) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22: 3099-3108）。

｛式中：［アゴニスト］はアゴニスト濃度であり、ＥＣ_５０はアゴニスト用量反応曲線から得られる５０％活性化するアゴニストの濃度であり、ｎ＝用量反応曲線の傾き｝

ｎ＝１の場合、方程式は、既知のチェン−プルソフ式に崩壊する。

実施例１〜４２の化合物を、実施例４３の方法にしたがって試験した。すべての化合物は、（アミノ酸残基２８０番目にグリシンではなくアラニンを有する）ヒトクローン化オレキシン−１受容体で８．０〜１０．０およびヒトクローン化オレキシン−２受容体で６．１〜９．４のｆｐＫｉ値を得た。

実施例１３〜３１の化合物を、クローン化ラットＯＸ１受容体およびクローン化ラットＯＸ２受容体に対し実施例４３の方法にしたがって試験し、それぞれ、８．３〜９．０および９．０〜９．５のｆｐＫｉ値を得た。

Claims (50)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ａｒは、式：
   

   

   からなる群より選択され；
   Ｒ_１は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^５Ｒ^６であり、ここで、Ｒ^５はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^６はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
   Ｒ_２は、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルケニル、ＨＯ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、Ｒ^７はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^８はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
   Ｒ_３は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^９Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^９はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^１０はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
   Ｒ_４は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、ここで、Ｒ^１１はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^１２はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
   ｎは、０または１であり；
   ｐは、０または１であり；
   ｑは、０または１であり；
   ｒは、０または１である］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ａｒは、式：
   

   

   からなる群より選択され；
   Ｒ_１は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^５Ｒ^６であり、ここで、Ｒ^５はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^６はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
   Ｒ_２は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、Ｒ^７はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^８はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
   Ｒ_３は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^９Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^９はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^１０はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
   Ｒ_４は、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、ここで、Ｒ^１１はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ^１２はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
   ｎは、０または１であり；
   ｐは、０または１であり；
   ｑは、０または１であり；
   ｒは、０または１である］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
3. Ｒ_１が、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキルまたはＣＮであり；
   Ｒ_２が、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルケニル、ＨＯ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキルまたはＣＮであり；
   Ｒ_３が（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキルまたはＣＮであり；
   Ｒ_４が、（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−４）アルキルまたはＣＮであり；
   ｎが、０または１であり；
   ｐが、０または１であり；
   ｑが、０または１であり；
   ｒが、０または１である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
4. Ａｒが式（ＩＩ）の基である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
5. Ａｒが式（ＩＩＩ）の基である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
6. ｎが１であり、Ｒ_１が（Ｃ_１−４）アルキルまたはハロである、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
7. Ｒ_１がメチルまたはフルオロ、クロロもしくはヨードから選択されるハロゲンである、請求項６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
8. ｎが０である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
9. ｐが１であり、ｑおよびｒが両方とも０である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
10. ｐおよびｑが両方とも１であり、ｒは０である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
11. Ｒ_２およびＲ_３が両方ともハロである、請求項１０記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
12. Ｒ_２およびＲ_３が両方ともクロロである、請求項１１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
13. Ｒ_２およびＲ_３の両方がフルオロである、請求項１１記載の化合物または医薬上許容される塩。
14. Ｒ_２がアルキルであり、Ｒ_３がハロである、請求項１０記載の化合物または医薬上許容される塩。
15. Ｒ_２が、イミダゾピリジン環上の８位にてアルキルであり、Ｒ_３が、イミダゾピリジン環上の６位にてハロゲンである、請求項１４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
16. Ｒ_２がメチルであり、Ｒ_３がフルオロである、請求項１４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
17. Ｒ_２が、イミダゾピリジン環上の８位にてメチルであり、Ｒ_３が、イミダゾピリジン環上の６位にてフルオロである、請求項１６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
18. ｎが０であり、ｐが１であり、ｑおよびｒが両方とも０であり、Ｒ_２が（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシまたはＣＮである、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
19. Ｒ_２がメチル、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルオキシまたはＣＮである、請求項１８記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
20. ２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−ｙｌ）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ６，８−ジクロロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ６，８−ジフルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ６−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−ｙｌ）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
    ６−ブロモ−７，８−ジメチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ６−ブロモ−５−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ８−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ６，８−ジフルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ６，８−ジクロロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ６−フルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
    ２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７−（メチルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
    ５−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ３−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ３−ヨード−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ３−クロロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ３−クロロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ３−フルオロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ３−クロロ−６−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ８−（メチルオキシ）−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ３−クロロ−７−（メチルオキシ）−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ６−フルオロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ８−エテニル−６−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ８−エチル−６−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ６−フルオロ−８−（メチルオキシ）−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ［６−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］メタノール；
    ６−フルオロ−８−［（メチルオキシ）メチル］−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ８−クロロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−８−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ８−フルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ８−フルオロ−３−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ８−フルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；および
    ３−クロロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群より選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
21. ６−フルオロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。
22. ６−フルオロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの塩酸塩。
23. 医薬として用いる、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
24. ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害の治療に用いる、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
25. 疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項２４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
26. 疾患または障害が睡眠障害である、請求項２５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
27. 睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）などの睡眠異常症；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群より選択される、請求項２６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
28. ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害の治療のための医薬の製造における、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
29. 疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項２８記載の使用。
30. 疾患または障害が睡眠障害である、請求項２９記載の使用。
31. 睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）などの睡眠異常症；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群より選択される、請求項３０記載の使用。
32. ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害の治療または予防方法であって、有効量の請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
33. 疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項３２記載の方法。
34. 疾患または障害が睡眠障害である、請求項３３記載の方法。
35. 睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）などの睡眠異常症；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群より選択される、請求項３４記載の方法。
36. 医薬として用いる請求項２２記載の塩。
37. ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害の治療に用いる請求項２２記載の塩。
38. 疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項３７記載の塩。
39. 疾患または障害が睡眠障害である、請求項３８記載の塩。
40. 睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）などの睡眠異常症；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群より選択される、請求項３９記載の塩。
41. ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害の治療のための医薬の製造における請求項２２記載の塩の使用。
42. 疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項４１記載の使用。
43. 疾患または障害が睡眠障害である、請求項４２記載の使用。
44. 睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）などの睡眠異常症；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群より選択される、請求項４３記載の使用。
45. ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害の治療または予防方法であって、有効量の請求項２２記載の塩をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
46. 疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項４５記載の方法。
47. 疾患または障害が睡眠障害である、請求項４６記載の方法。
48. 睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）などの睡眠異常症；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群より選択される、請求項４７記載の方法。
49. ａ）請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩およびｂ）医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
50. ａ）請求項２２記載の塩およびｂ）医薬上許容される担体を含む医薬組成物。