CN105051040A - 作为食欲素受体拮抗剂的氮杂环丁烷酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的氮杂环丁烷酰胺衍生物,其中环A1、A2和A3如说明书中所述,其药学上可接受的盐,其制备,包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物,以及其作为药物的用途,尤其是其作为食欲素受体拮抗剂的用途。
Description
本发明涉及新型的氮杂环丁烷酰胺衍生物及其作为药物的用途。本发明还涉及相关的方面,包括用于制备所述化合物的方法,包含一种或多种式(I)或(II)化合物的药物组合物,并且尤其是其作为食欲素受体拮抗剂的用途。
食欲素(食欲素A或OX-A及食欲素B或OX-B)是在1998年由两个研究组所发现的神经肽,食欲素A是33氨基酸肽且食欲素B是28氨基酸肽(SakuraiT.等人,Cell,1998,92,573-585)。食欲素是在外侧下视丘的离散神经元中产生并与G蛋白偶合受体(OX1及OX2受体)结合。食欲素-1受体(OX1)对于OX-A具有选择性,且食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A以及OX-B。食欲素受体拮抗剂是新类型的神经系统或精神科药物。其在动物及人类中的作用模式涉及阻断脑中的食欲素-1及食欲素-2受体二者(双重拮抗剂),或个别且选择性地阻断食欲素-1或食欲素-2受体(选择性拮抗剂)。最初发现食欲素刺激大鼠的食物消耗,此表明这些肽具有在调控进食行为的中枢反馈机制中作为介体的生理学作用(SakuraiT.等人,Cell,1998,92,573-585)。
另一方面,食欲素神经肽及食欲素受体在调控昼夜警觉状态中发挥基本及主要作用。在脑中,食欲素神经元收集关于内部及外部状态的感觉输入且将短下视丘内轴索投射以及长投射发送至许多其他脑区域中。食欲素纤维及受体在基底前脑、边缘结构及脑干区域(与调控觉醒、睡眠及情绪反应性相关的区)中的特定分布表明,食欲素发挥作为行为唤醒的调控剂的基本功能;通过活化促醒细胞放电,食欲素有助于协调所有调控昼夜活动、能量平衡及情绪反应性的脑唤醒系统。此作用开辟了用于在医学上解决以下部分中所阐述可能与食欲素激导性功能障碍相关的诸多心理健康病症的较大治疗机会[例如参见:TsujinoN和SakuraiT,“Orexin/hypocretin:aneuropeptideattheinterfaceofsleep,energyhomeostasis,andrewardsystems.”,PharmacolRev.2009,61:162-176;及CarterME等人,“Thebrainhypocretinsandtheirreceptors:mediatorsofallostaticarousal.”,CurrOpPharmacol.2009,9:39-45]。还观察到,食欲素调控睡眠及觉醒状态,这开辟了失眠症及其他睡眠病症的潜在新颖治疗方法(ChemelliR.M.等人,Cell,1999,98,437-451)。
人类记忆包括多个具有不同操作原理及不同潜在神经元基质的系统。在有意识、陈述性记忆与成组的无意识、非陈述性记忆能力之间具有重大差别。陈述性记忆进一步细分为语意记忆及情节记忆。非陈述性记忆进一步细分为引导学习及知觉学习、关于技能及习惯的程序性记忆、联想性学习及非联想性学习及一些其他记忆。语意记忆是指关于世界的一般知识,而情节记忆是事件的自传式记忆。程序性记忆是指实施基于技能的操作(例如动作技能)的能力。长期记忆是在多阶段过程期间经由涉及不同脑结构的逐步变化所确立的,其始自学习或记忆获取或形成。随后,巩固所学习的事情可稳定记忆。在恢复长期记忆时,其可返回不稳定状态,其中原始内容可有所更新、调节或破坏。随后,重新巩固可再次稳定记忆。在末期阶段,长期记忆可抵抗破坏。长期记忆在概念及解剖学上与工作记忆不同,后者是维持暂时性记忆有限量信息的能力。行为研究已表明,人脑在某些关键时间间隔处巩固长期记忆。记忆巩固的初始阶段可发生于在我们接触新观点或学习经历后的最初数分钟内。下一及可能的最重要阶段可发生于较长时期中,例如在睡眠期间;实际上,某些巩固过程已表明具有睡眠依赖性[R.Stickgold等人,Sleep-dependentmemoryconsolidation;Nature2005,437,1272-1278]。相信,学习及记忆过程在各种神经及心理病症(例如智能迟滞、阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)或抑郁症)中根本性地受到影响。实际上,记忆损失或记忆获取缺损是这些疾病的显著特征,且尚未出现预防这样的有害过程的有效疗法。
另外,来自活体外及活体内研究的解剖学及功能证据表明,内源性食欲素系统与脑的报答路径之间具有重要的正相互作用[Aston-JonesG等人,BrainRes2010,1314,74-90;SharfR等人,BrainRes2010,1314,130-138]。选择性药理学OXR-1阻断减缓古柯碱寻求的暗示及压力诱导的复发[BoutrelB等人,“Roleforhypocretininmediatingstress-inducedreinstatementofcocaine-seekingbehavior.”ProcNatlAcadSci2005,102(52),19168-19173;SmithRJ等人,“Orexin/hypocretinsignalingattheorexin1receptorregulatescue-elicitedcocaine-seeking.”EurJNeurosci2009,30(3),493-503;SmithRJ等人,“Orexin/hypocretinisnecessaryforcontext-drivencocaine-seeking.”Neuropharmacology2010,58(1),179-184]、酒精寻求的暗示诱导的复发[LawrenceAJ等人,BrJPharmacol2006,148(6),752-759]及尼古丁自投予[HollanderJA等人,ProcNatlAcadSci2008,105(49),19480-19485;LeSageMG等人,Psychopharmacology2010,209(2),203-212]。食欲素-1受体拮抗作用亦减弱安非他命(amphetamine)及古柯碱诱导性CPP的表现[GozziA等人,PLoSOne2011,6(1),e16406;HutchesonDM等人,BehavPharmacol2011,22(2),173-181],并减少安非他命及古柯碱的运动致敏的表现或发展[BorglandSL等人,Neuron2006,49(4),589-601;QuartaD等人,“Theorexin-1receptorantagonistSB-334867reducesamphetamine-evokeddopamineoutflowintheshellofthenucleusaccumbensanddecreasestheexpressionofamphetaminesensitization.”NeurochemInt2010,56(1),11-15]。
药物减轻成瘾的效应可在用作动物模型的正常或尤其敏感的哺乳动物中进行建模[例如参见Spealman等人,Pharmacol.Biochem.Behav.1999,64,327-336;orT.S.Shippenberg,G.F.Koob,"Recentadvancesinanimalmodelsofdrugaddiction"inNeuropsychopharmacology:Thefifthgenerationofprogress;K.L.Davis,D.Charney,J.T.Doyle,C.Nemeroff(编辑)2002;第97章,第1381页至第1397页]。
若干汇合线的证据进一步证明食欲素系统作为急性压力反应调节剂的直接作用。例如,压力(亦即心理压力或物理压力)与唤醒及警觉增加有关,唤醒及警觉增加继而由食欲素控制[Sutcliffe,JG等人,NatRevNeurosci2002,3(5),339-349]。食欲素神经元很可能参与压力环境中行为及生理学反应的协同调控[Y.Kayaba等人,Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2003,285:R581-593]。下视丘分泌素/食欲素有助于一些但非全部压力及唤醒形式的表现[FurlongTM等人,EurJNeurosci2009,30(8),1603-1614]。压力反应可引起显著、通常为时间限制性的生理、心理及行为变化,这些变化可影响食欲、代谢及进食行为[Chrousos,GP等人,JAMA1992,267(9),1244-1252]。急性压力反应可包含行为、自主及内分泌变化,例如促进警觉提高、性欲降低、心率及血压增加或使血流重定向以向肌肉、心脏及脑补充能量[Majzoub,JA等人,EuropeanJournalofEndocrinology2006,155(增刊1)S71-S76]。
如上文所概述,食欲素系统调控诸如睡眠-觉醒循环、能量平衡、情绪及报答等稳态功能。食欲素还参与介导对压力的急性行为及自主神经系统反应[ZhangW等人,"Multiplecomponentsofthedefenseresponsedependonorexin:evidencefromorexinknockoutmiceandorexinneuron-ablatedmice."AutonNeurosci2006,126-127,139-145]。包含所有类型的抑郁症及双极性情感障碍的情感病症的特征在于“情感”及感情扰乱以及睡眠问题(失眠症以及睡眠过度)、食欲或重量变化及快乐减少及对日常活动或曾经喜欢的活动失去兴趣[LiuX等人,Sleep2007,30(1):83-90]。因此,存在有力的理由证明扰乱食欲素系统可有助于情感病症的症状。例如,在人类中存在证据表明,抑郁患者显示CSF食欲素含量具有迟滞的日变化[SalomonRM等人,BiolPsychiatry2003,54(2),96-104]。在啮齿类动物抑郁症模型中,亦显示涉及食欲素。例如,大鼠中抑郁行为状态的药理学诱导揭露与下视丘食欲素含量增加有关[FengP等人,JPsychopharmacol2008,22(7):784-791]。小鼠中抑郁症的慢性压力模型亦证明,分子食欲素系统扰乱与抑郁行为状态有关且通过抗抑郁治疗来逆转这些分子变化[Nollet等人,NeuroPharm2011,61(1-2):336-46]。
食欲素系统亦参与压力相关性食欲/报答寻求行为(BerridgeCW等人,BrainRes2009,1314,91-102)。在某些情形下,对压力的调节效应可与象这样对食欲/报答寻求行为的效应互补。例如,OX1选择性食欲素受体拮抗剂能够预防古柯碱寻求行为的足部电击压力诱导的复发[Boutrel,B等人,ProcNatlAcadSci2005,102(52),19168-19173]。另外,还已知压力在发生于停止服药期间的戒断中充当主要角色(Koob,GF等人,CurrOpinInvestigDrugs2010,11(1),63-71)。
已发现食欲素可增加食物摄入及食欲[Tsujino,N,Sakurai,T,PharmacolRev2009,61(2)162-176]。作为其他环境因子,压力可有助于暴食行为,并引起肥胖症[Adam,TC等人,PhysiolBehav2007,91(4)449-458]。作为人类暴食的临床相关模型的动物模型被阐述于(例如)W.FouldsMathes等人,Appetite2009,52,545–553中。
许多目前研究报导,食欲素可在若干与唤醒相关的其他重要功能中起作用,尤其当生物体必须响应环境中的意外压力源及攻击时[TsujinoN及SakuraiT.PharmacolRev.2009,61:162-176;CarterME、BorgJS及deLeceaL.,CurrOpPharmacol.2009,9:39-45;CBoss、CBrisbare-Roch、FJenck,JournalofMedicinalChemistry2009,52:891-903]。食欲素系统与调控情绪、报答及能量稳态的神经网络相互作用以维持适当警觉状态。其功能障碍由此可与扰乱警觉、唤醒、觉醒或注意力的许多心理健康病症相关。
在测试原发性失眠症适应症时,化合物(2R)-2-{(1S)-6,7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(WO2005/118548)(双重食欲素受体拮抗剂)在人类中显示临床效力。在大鼠中,已显示该化合物降低警觉力(其特征在于积极觉醒及运动降低);且以剂量依赖性方式增加REM及NREM睡眠所耗费的时间[Brisbare等人,NatureMedicine2007,13,150-155]。该化合物进一步减弱大鼠中对于条件恐惧及新奇暴露的心血管反应[FurlongTM等人,EurJNeurosci2009,30(8),1603-1614]。其亦在条件恐惧的动物模型(大鼠恐惧增加惊骇范型)中具有活性(WO2009/047723),该动物模型涉及恐惧及焦虑疾病(例如焦虑,包含恐惧症及创伤后压力病症(PTSD))的情绪状态。另外,在利用该化合物治疗的大鼠中已证明完整陈述性及非陈述性学习及记忆[WO2007/105177,HDietrich、FJenck,Psychopharmacology2010,212,145-154]。此外,在淀粉样蛋白前体蛋白转基因小鼠中于急性睡眠限制之后,该化合物降低淀粉样蛋白-β(Aβ)的脑含量以及Aβ斑块沉积[JEKang等人,“Amyloid-betadynamicsareregulatedbyorexinandthesleep-wakecycle.",Science2009,326(5955):1005-1007]。假定Aβ在脑细胞外空间中的累积是阿兹海默氏病的发病机制中的关键事件。通常已知的所谓“淀粉样蛋白级联假说”将Aβ与阿兹海默氏病及由此认知功能障碍(表现为学习及记忆的缺损)联系在一起。还显示该化合物在小鼠抑郁症模型中长期投予时诱导抗抑郁样活性[Nollet等人,NeuroPharm2011,61(1-2):336-46]。此外,已显示该化合物可减弱暴露于食物气味的禁食饥饿大鼠中通过食欲素A诱导的天然活化[MJPrud'homme等人,Neuroscience2009,162(4),1287-1298]。该化合物亦在尼古丁自投予的大鼠模型中展示药理学活性[LeSageMG等人,Psychopharmacology2010,209(2),203-212]。另一双重食欲素受体拮抗剂N-联苯-2-基-1-{[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫烷基]乙酰基}-L-脯胺酰胺抑制条件增强物的尼古丁复发,并减小啮齿类动物中通过重复安非他命投予诱导的行为(运动致敏)及分子(转录反应)变化[Winrow等人,Neuropharmacology2009,58(1),185-94]。
自(例如)WO2008/038251、WO2008/081399、WO2008/087611、WO2008/117241、WO2008/139416、WO2009/004584、WO2009/016560、WO2009/016564、WO2009/040730、WO2009/104155、WO2010/004507、WO2010/038200、WO2001/096302、WO2002/044172、WO2002/089800、WO2002/090355、WO2003/002561、WO2003/032991、WO2003/041711、WO2003/051368、WO2003/051873、WO2004/026866、WO2004/041791、WO2004/041807、WO2004/041816、WO2009/003993、WO2009/003997、WO2009/124956、WO2010/060470、WO2010/060471、WO2010/060472、WO2010/063662、WO2010/063663、WO2010/072722、WO2010/122151及WO2008/150364已知包含2-经取代的饱和环酰胺衍生物的食欲素受体拮抗剂。WO2008/020405公开了某些氮杂环丁烷化合物作为食欲素受体拮抗剂。虽然大量现有技术化合物及其高结构可变性,但所有化合物均共享通用结构特征,即,在饱和环酰胺的2位上,连接基团诸如至少亚甲基基团(或诸如-CH2-NH-CO-(诸如WO2008/020405)、-CH2-NH-、-CH2-O-、-CH2-S-等较大的基团)将环酰胺连接到相应的芳环体系取代基。已经令人惊奇地发现,虽然可从在两个刚性结构元素之间除去连接基来预期显著的构象变化并从而预期药理学变化,但具有在2位上直接附接到氮杂环丁烷酰胺的芳环体系的本发明化合物是对尤其是食欲素-2受体可具有活性的食欲素受体拮抗剂。
本发明因此提供式(I)的新型氮杂环丁烷酰胺衍生物,其是潜在可用于治疗与食欲素激导性功能障碍相关的疾病(包括尤其是睡眠障碍、焦虑症、成瘾障碍、认知功能障碍、情绪障碍或食欲障碍;尤其是治疗睡眠障碍、焦虑症和成瘾障碍)的人食欲素受体的非肽拮抗剂。
1)本发明的第一方面涉及式(I)化合物,
其中氮杂环丁烷环的2位上的碳原子呈绝对(S)-构型;
环A3表示包含一个、两个或三个杂原子的间二取代的5元杂亚芳环;其中所述杂原子中的至少一个为氮,并且剩余的独立地选自氧、硫和氮;[其中应该理解,两种间位布置的取代基为氮杂环丁烷-2-基基团和取代基A2;并且所述环A3不携带任何其它取代基];
环A2表示苯基或6元杂芳基;其中所述苯基或6元杂芳基独立地为未经取代的、或单基取代的、二取代的或三取代的;其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基、(C1-3)氟代烷氧基以及(C3-6)环烷基-氧基-;
环A1表示苯基或5元或6元杂芳基,其中所述苯基或5元或6元杂芳基独立地为单基取代的、二取代的或三取代的;其中
所述取代基中的一个附接到A1与分子的剩余部分的附接点的邻位上,其中所述取代基为苯基或5元或6元杂芳基;其中所述苯基或5元或6元杂芳基取代基独立地为未经取代的、单基取代的、二取代的或三取代的,其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基和(C1-3)氟代烷氧基;
以及所述取代基中的另一个当存在时独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基、(C1-3)氟代烷氧基以及二甲胺基;
或其药学上可接受的盐。
2)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物,其中A3表示以下环:
其中所述环为间二取代的5元杂亚芳基环,其包含在位置X1、X2、X3、和/或X4的任一个处的一个、两个或三个杂原子;其中所述杂原子中的至少一个为氮;并且当存在剩余的杂原子时,该剩余的杂原子独立地选自氧、硫和氮。
3)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物,其中A3表示以下环:
其中所述环为间二取代的5元杂亚芳基环,其包含在位置X、Y和/或Z的任一个处的一个、两个或三个杂原子;其中所述杂原子中的至少一个为氮;并且当存在剩余的杂原子时,该剩余的杂原子独立地选自氧、硫和氮。
4)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物,其中所述环A3为间二取代的5元杂亚芳基环,其选自噁二唑二基、噻唑二基、异噁唑二基、噁唑二基、噻唑二基、吡唑二基、咪唑二基、异噻唑二基以及噻二唑二基(尤其是噁二唑二基或噻唑二基)。
5)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物,其中所述环A3选自[1,2,4]噁二唑-3,5-二基、[1,2,4]噻唑-3,5-二基,[1,2,4]噻唑-1,3-二基、1H-吡唑-3,5-二基、咪唑-2,4-二基、异噁唑-3,5-二基、噁唑-2,4-二基、噁唑-2,5-二基、噻唑-2,4-二基、噻唑-2,5-二基、异噻唑-3,5-二基、[1,3,4]噻二唑-2,5-二基和[1,3,4]噁二唑-2,5-二基(尤其是[1,2,4]噁二唑-3,5-二基或[1,2,4]噻唑-3,5-二基)。
6)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的式(I)化合物,其中所述环A3表示
其中星号表示连接到分子的氮杂环丁烷-2-基部分的键。
7)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的式(I)化合物,其中所述环A3表示
其中星号表示连接到分子的氮杂环丁烷-2-基部分的键。
8)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的式(I)化合物,其中所述环A3表示
其中星号表示连接到分子的氮杂环丁烷-2-基部分的键。
9)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的式(I)化合物,其中所述环A3表示
其中星号表示连接到分子的氮杂环丁烷-2-基部分的键。
10)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至9)中任一项所述的式(I)化合物,其中环A2表示:
●苯基,其为未经取代的、或单基取代、二取代或三取代的(尤其是未经取代的、或单基取代或二取代的);其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、(C1-3)氟代烷基、(C1-3)氟代烷氧基以及(C3-6)环烷基-氧基-;或
●6元杂芳基(尤其是包含一个或两个环氮原子的6元杂芳基;特别是吡啶);其中所述杂芳基独立地为未经取代的、或单基取代或二取代(尤其是单基取代的);其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基、(C1-3)氟代烷氧基以及(C3-6)环烷基-氧基-(尤其是(C1-4)烷氧基和(C3-6)环烷基-氧基-)。
11).另一个实施方式涉及根据实施方式1)至9)中任一项所述的式(I)化合物,其中环A2表示:
●苯基,其为单基取代的或二取代的;其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、和(C1-3)氟代烷氧基;或
●6元杂芳基,其包含一个或两个环氮原子(尤其是吡啶);其中所述杂芳基为单基取代的;其中所述取代基选自(C1-4)烷氧基和(C3-6)环烷基-氧基-;其中优选所述取代基相对于分子的剩余部分的附接点附接在邻位。
12)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至9)中任一项所述的式(I)化合物,其中环A2表示:
●苯基,其为未经取代的、或单基取代、二取代或三取代的(尤其是单基取代或二取代的);其中所述取代基独立地选自甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟、氯和三氟甲氧基;或
●吡啶,其为单基取代的;其中所述取代基为乙氧基或环丁基-氧基-。
13)另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的式(I)化合物,其中基团A3-A2表示独立地选自以下基团A、B和C中的基团:
A:[1,2,4]噁二唑-3,5-二基基团,其选自以下基团:
B:[1,2,4]噁二唑-3,5-二基基团,其选自以下基团:
C:[1,2,4]噻唑-3,5-二基基团,其选自以下基团:
其中基团A、B和C及其相应的子基团各自形成具体子实施方式。
14)另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的式(I)化合物,其中基团A3-A2表示独立地选自以下基团A、B和C中的基团:
A:[1,2,4]噁二唑-3,5-二基基团,其选自以下基团:
B:[1,2,4]噁二唑-3,5-二基基团,其选自以下基团:
C:[1,2,4]噻唑-3,5-二基基团,其选自以下基团:
其中基团A、B和C及其相应的子基团各自形成具体子实施方式。
15)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至14)中任一个所述的式(I)化合物,其中环A1表示苯基或5元或6元杂芳基,其中所述苯基或5元或6元杂芳基独立地为单基取代的、二取代的或三取代的;其中
所述取代基中的一个附接到A1与分子的剩余部分的附接点的邻位上;其中所述取代基为苯基或5元或6元杂芳基;其中所述苯基或5元或6元杂芳基取代基独立地为未经取代的、或单基取代的或二取代的,其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素;
以及所述取代基中的另一个当存在时独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基、(C1-3)氟代烷氧基以及二甲胺基。
16)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至14)中任一个所述的式(I)化合物,其中
●环A1表示5元杂芳基,其中所述5元杂芳基为单基取代的或二取代的;其中
所述取代基中的一个附接到A1与分子的剩余部分的附接点的邻位上,其中所述邻取代基为苯基、或6元杂芳基(尤其是吡啶);其中所述苯基或6元杂芳基独立地为未经取代的、或单基取代的或二取代(尤其是未经取代的、或单基取代的),其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基和(C1-3)氟代烷氧基[其中,所述邻取代基尤其是苯基,其是未经取代的,或被(C1-4)烷基或卤素单基取代的];
以及所述取代基中的另一个当存在时独立地选自(C1-4)烷基以及二甲氨基(尤其是甲基);
●或环A1表示苯基或6元杂芳基(尤其是苯基),其中所述苯基或6元杂芳基独立地为单基取代的、二取代的或三取代的;其中
所述取代基中的一个附接到A1与分子的剩余部分的附接点的邻位上;其中
o所述邻取代基为苯基,其为未经取代的、单基取代或二取代的(尤其是未经取代的),其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基和(C1-3)氟代烷氧基(尤其是(C1-4)烷基和卤素);
o或所述邻取代基为6元杂芳基(尤其是包含一个或两个氮原子的6元杂芳基;具体地吡啶基或嘧啶基),其为未经取代的、单基取代的或二取代的(尤其是未经取代的),其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素和(C1-3)氟代烷基(尤其是(C1-4)烷基);
o或所述邻取代基为5元杂芳基(具体地[1,2,3]噻唑-2-基),其为未经取代的或单基取代的(尤其是未经取代的),其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素和(C1-3)氟代烷基;
并且,所述取代基中的另一个当存在时独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基以及(C1-3)氟代烷氧基[尤其是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素]。
17)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至14)中任一个所述的式(I)化合物,其中环A1表示苯基,其为单基取代的、二取代的或三取代的;其中:
所述取代基中的一个附接到A1与分子的剩余部分的附接点的邻位上;其中:
o所述邻取代基为苯基,其为未经取代的、单基取代或二取代的(尤其是未经取代的),其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基和(C1-3)氟代烷氧基(尤其是(C1-4)烷基和卤素);或
o所述邻取代基为6元杂芳基(尤其是包含一个或两个氮原子的6元杂芳基;具体地嘧啶基),其为未经取代的、单基取代的或二取代的(尤其是未经取代的),其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基(特别是此类6元杂芳基为未经取代的嘧啶-2-基);或
o或所述邻取代基为5元杂芳基(具体地[1,2,3]噻唑-2-基),其为未经取代的或单基取代的(尤其是未经取代的),其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素和(C1-3)氟代烷基(尤其是(C1-4)烷基,特别是甲基)[特别是此类5元杂芳基为未经取代的[1,2,3]噻唑-2-基];
并且,所述取代基中的另一个当存在时独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基以及(C1-3)氟代烷氧基[尤其是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素]。
18)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至14)中任一个所述的式(I)化合物,其中
●环A1表示5元杂芳基,其中所述5元杂芳基为单基取代的或二取代的;其中:
所述取代基中的一个附接到A1与分子的剩余部分的附接点的邻位上,其中所述邻取代基为苯基;所述苯基为未经取代的、或单基取代的,其中所述取代基选自甲基、氟和氯;
以及,所述取代基中的另一当存在时个选自甲基和二甲氨基(尤其是甲基);
●或环A1表示苯基,其为单基取代、二取代或三取代的;其中
所述取代基中的一个附接到A1与分子的剩余部分的附接点的邻位上;其中
o所述邻取代基为苯基,所述苯基为未经取代的、单基取代或二取代的(尤其是未经取代的),其中所述取代基独立地选自甲基、氯和氟;或
o所述邻取代基为未经取代的嘧啶-2-基;或
o所述邻取代基为未经取代的[1,2,3]噻唑-2-基;
并且,所述取代基中的另一个当存在时独立地选自甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
19)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至18)中任一个所述的式(I)化合物,其中存在以下特征中的一个或两个:
●在环A1表示5元杂芳基基团的情况下,此类基团为噁唑基或噻唑基基团(尤其是噻唑基基团);和/或
●在环A1表示6元杂芳基基团的情况下,此类基团为吡啶基、吡嗪基或嘧啶基基团(尤其是吡啶基基团);
其中所述基团独立地被取代,如前述实施方式中任一个所定义的。
20)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至17)或19)中任一个所述的式(I)化合物,其中存在以下特征中的一个或多个:
●在所述环A1的邻位取代基表示5元杂芳基基团的情况下,此类基团为未经取代的[1,2,3]噻唑-2-基、或未经取代的吡唑-1-基[尤其是此类基团为未经取代的[1,2,3]噻唑-2-基];和/或
●在所述环A1的邻位取代基表示6元杂芳基基团的情况下,此类基团为吡啶或嘧啶基团[尤其是此类基团为未经取代的嘧啶-2-基];和/或
●在所述环A1的邻位取代基表示苯基基团的情况下,此类基团尤其为未经取代的或单基取代的苯基基团,其中取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素[具体地,此类基团为苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-氟苯基、3-氯苯基];
其中所述基团独立地为未经取代的或经取代的,如在前述实施方式中任一项所定义的,或如本文中明确定义的。
21)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至14)中任一个所述的式(I)化合物,其中环A1表示选自以下基团A和B中的基团:
A:经取代的苯基基团选自以下基团:
B:经取代的5元杂芳基基团选自以下基团:
其中,基团A.1和A.2一起形成子实施方式。
22)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至14)中任一个所述的式(I)化合物,其中环A1表示以下基团:
其中X9表示O或S;并且
Ry表示氢、(C1-4)烷基或二甲氨基;并且
Ar5表示苯基;其中所述苯基为未经取代的、单基取代的、二取代的或三取代的,其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基和(C1-3)氟代烷氧基[尤其是未经取代的或单基取代的,其中所述取代基选自(C1-4)烷基和卤素;并且其中特定基团选自按照实施方式21)的基团B所列出的基团]。
23)另一个实施方式涉及根据实施方式22)所述的化合物,其中
Ar5表示苯基,其中所述苯基为未经取代的、单基取代的或二取代的(尤其是未经取代的或单基取代的),其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素(尤其是此类苯基基团为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基或3-氯苯基);并且
Ry表示氢或(C1-4)烷基(尤其是氢或甲基)。
24)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至14)中任一个所述的式(I)化合物,其中环A1表示以下基团:
其中:
(Rx)m表示一个或两个任选的取代基[即,m表示整数0、1或2],其独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基和(C1-3)氟代烷氧基;并且
Ar4表示苯基或5元或6元杂芳基;其中所述苯基或5元或6元杂芳基独立地为未经取代的、单基取代的、二取代的或三取代的,其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基和(C1-3)氟代烷氧基。
25)另一个实施方式涉及根据实施方式24)所述的化合物,其中
(Rx)m表示一个或两个取代基,其独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基和(C1-3)氟代烷氧基(具体地:独立地选自甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基和三氟甲氧基);并且
Ar4表示未经取代或单基取代的苯基,其中所述取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、和卤素(尤其是此类苯基基团为苯基、2-甲基苯基、3甲基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基或3-氯苯基);未经取代的[1,2,3]噻唑-2-基;未经取代的吡唑-1-基;未经取代的吡啶-2-基;或未经取代的嘧啶-2-基。
26)另一个实施方式涉及根据实施方式24)所述的化合物,其中
(Rx)m表示一个或两个取代基,其独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基和(C1-3)氟代烷氧基(具体地:独立地选自甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基和三氟甲氧基);并且
Ar4表示未经取代的嘧啶-2-基或未经取代的[1,2,3]噻唑-2-基。
27)另一个实施方式涉及根据实施方式1)至14)中任一个所述的式(I)化合物,其中环A1表示独立地选自以下基团A、B和C中的基团:
其中基团A、B和C各自形成特定子实施方式[并且所述基团尤其是选自基团A和B]。
28)因此,本发明涉及如实施方式1)中所定义的式(I)化合物、或考虑到相应依赖性,进一步受实施方式2)至27)中任一个的特性限制的此类化合物;其药学上可接受的盐;及此类化合物作为药物尤其用于治疗与食欲素激导性功能障碍相关的心理健康障碍的用途,这些病症是如下文所定义且尤其是选自睡眠障碍、焦虑症、成瘾障碍、认知功能障碍、情感障碍及食欲障碍。因此,尤其以下与式(I)化合物相关的实施方式是可能的,并且旨在呈个别化形式,并以个别化形式具体公开于此:
1、3+1、4+1、6+1、10+1、10+3+1、10+4+1、10+6+1、11+1、11+3+1、11+4+1、11+6+1、12+1、12+3+1、12+4+1、12+6+1、13+1、14+1、16+1、16+3+1、16+4+1、16+6+1、16+10+1、16+10+3+1、16+10+4+1、16+10+6+1、16+11+1、16+11+3+1、16+11+4+1、16+11+6+1、16+12+1、16+12+3+1、16+12+4+1、16+12+6+1、16+13+1、16+14+1、17+1、17+3+1、17+4+1、17+6+1、17+10+1、17+10+3+1、17+10+4+1、17+10+6+1、17+11+1、17+11+3+1、17+11+4+1、17+11+6+1、17+12+1、17+12+3+1、17+12+4+1、17+12+6+1、17+13+1、17+14+1、18+1、18+3+1、18+4+1、18+6+1、18+10+1、18+10+3+1、18+10+4+1、18+10+6+1、18+11+1、18+11+3+1、18+11+4+1、18+11+6+1、18+12+1、18+12+3+1、18+12+4+1、18+12+6+1、18+13+1、18+14+1、19+1、19+16+1、19+16+3+1、19+16+4+1、19+16+6+1、19+16+10+1、19+16+10+3+1、19+16+10+4+1、19+16+10+6+1、19+16+11+1、19+16+11+3+1、19+16+11+4+1、19+16+11+6+1、19+16+12+1、19+16+12+3+1、19+16+12+4+1、19+16+12+6+1、19+16+13+1、19+16+14+1、19+18+1、19+18+3+1、19+18+4+1、19+18+6+1、19+18+10+1、19+18+10+3+1、19+18+10+4+1、19+18+10+6+1、19+18+11+1、19+18+11+3+1、19+18+11+4+1、19+18+11+6+1、19+18+12+1、19+18+12+3+1、19+18+12+4+1、19+18+12+6+1、19+18+13+1、19+18+14+1、20+1、20+19+1、20+19+16+1、20+19+16+3+1、20+19+16+4+1、20+19+16+6+1、20+19+16+10+1、20+19+16+10+3+1、20+19+16+10+4+1、20+19+16+10+6+1、20+19+16+11+1、20+19+16+11+3+1、20+19+16+11+4+1、20+19+16+11+6+1、20+19+16+12+1、20+19+16+12+3+1、20+19+16+12+4+1、20+19+16+12+6+1、20+19+16+13+1、20+19+16+14+1、21+1、21+3+1、21+4+1、21+6+1、21+10+1、21+10+3+1、21+10+4+1、21+10+6+1、21+11+1、21+11+3+1、21+11+4+1、21+11+6+1、21+12+1、21+12+3+1、21+12+4+1、21+12+6+1、21+13+1、21+14+1、22+1、22+3+1、22+4+1、22+6+1、22+10+1、22+10+3+1、22+10+4+1、22+10+6+1、22+11+1、22+11+3+1、22+11+4+1、22+11+6+1、22+12+1、22+12+3+1、22+12+4+1、22+12+6+1、22+13+1、22+14+1、23+22+1、23+22+3+1、23+22+4+1、23+22+6+1、23+22+10+1、23+22+10+3+1、23+22+10+4+1、23+22+10+6+1、23+22+11+1、23+22+11+3+1、23+22+11+4+1、23+22+11+6+1、23+22+12+1、23+22+12+3+1、23+22+12+4+1、23+22+12+6+1、23+22+13+1、23+22+14+1、24+1、24+3+1、24+4+1、24+6+1、24+10+1、24+10+3+1、24+10+4+1、24+10+6+1、24+11+1、24+11+3+1、24+11+4+1、24+11+6+1、24+12+1、24+12+3+1、24+12+4+1、24+12+6+1、24+13+1、24+14+1、26+24+1、26+24+3+1、26+24+4+1、26+24+6+1、26+24+10+1、26+24+10+3+1、26+24+10+4+1、26+24+10+6+1、26+24+11+1、26+24+11+3+1、26+24+11+4+1、26+24+11+6+1、26+24+12+1、26+24+12+3+1、26+24+12+4+1、26+24+12+6+1、26+24+13+1、26+24+14+1、27+1、27+3+1、27+4+1、27+6+1、27+10+1、27+10+3+1、27+10+4+1、27+10+6+1、27+11+1、27+11+3+1、27+11+4+1、27+11+6+1、27+12+1、27+12+3+1、27+12+4+1、27+12+6+1、27+13+1、27+14+1。
在上文列表中,数字是指对应于上文所提供的实施方式的编号的实施方式,而“+”指示对另一实施方式的依赖性。不同单个实施方式是由逗号分开。也就是说,例如,“27+14+1”是指实施方式27)依赖于实施方式14),该实施方式14)依赖于实施方式1),即,实施方式“27+14+1”对应于进一步受实施方式14)及27)的特征限制的实施方式1)的化合物。
29)本发明的第二方面涉及如实施方式1)中限定的新型的式(I)化合物,其也是式(II)化合物:
其中,在氮杂环丁烷环的2位处的碳原子处于绝对(S)构型;
其中所述环
表示
其中星号指示连接到分子的氮杂环丁烷-2-基部分的键;
Ar2表示苯基或6元杂芳基;其中所述苯基或6元杂芳基独立地为未经取代的、或单基取代的、或二取代的;其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷氧基和(C3-6)环烷基-氧基-;
(Rx)m表示一个或两个任选的取代基[即,m表示整数0、1或2](尤其是(Rx)m表示一个或两个取代基),其独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基、(C1-3)氟代烷氧基(尤其是选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素);并且
Ar4表示苯基,其是未经取代的或单基取代的(尤其是未经取代的),其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基和卤素;
或Ar4表示未经取代的嘧啶-2-基;或Ar4表示未经取代的[1,2,3]噻唑-2-基;其中上述实施方式2)至28)中所公开的特性旨在经适当变通后也适于根据实施方式29)的式(II)化合物;其中因此,尤其以下实施例是可能的,并且旨在呈个别化形式,并以个别化形式具体公开于此:
29、29+7、29+8、29+9、29+11+7、29+11+8、29+11+9、29+11、29+12+7、29+12+8、29+12+9、29+12、29+13、29+14、29+27+7、29+27+8、29+27+9、29+27+11+7、29+27+11+8、29+27+11+9、29+27+11、29+27+12+7、29+27+12+8、29+27+12+9、29+27+12、29+27+13、29+27+14、29+27。
在上文列表中,数字是指对应于上文所提供的实施方式的编号的实施方式,而“+”指示对另一实施方式的依赖性,如上文所概述的。
30)根据实施方式1)的特定化合物选自:
(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-邻甲苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-间甲苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮;
{(S)-2-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-甲基-联苯基-2-基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(2-二甲氨基-5-苯基-噻唑-4-基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
联苯基-2-基-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-联苯基-2-基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(2-二甲氨基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
联苯基-2-基-{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-氯2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-氯-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-氯-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(5-氯-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-氯-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(2-[1,2,3]噻唑-2-基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-联苯基-2-基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-苯基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-氯-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4-氯-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(2-[1,2,3]噻唑-2-基-4-三氟甲基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;以及
(4-甲基-联苯基-2-基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮。
式(I)和(II)的化合物包含至少一个位于氮杂环丁烷部分的2位的立体中心。应当理解,所述手性中心的绝对构型如式(I)和(II)中所描绘,即其是呈绝对(S)构型的。另外,式(I)和(II)的化合物可包含一或多个其他立体或不对称中心(诸如一或多个不对称碳原子)。因此,式(I)和(II)的化合物可以立体异构体的混合物或优选以纯立体异构体形式存在。可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构体的混合物。
在一些情况下,式(I)和(II)的化合物可包含互变异构体形式。此类互变异构体形式被包含于本发明的范围中。例如,在本发明化合物含有包含具有自由价的未经取代的环氮原子的杂芳香族芳香族环,诸如咪唑-2,4-二基或[1,2,4]-噻唑-3,5-二基的情况下,此类环可以互变异构体形式存在。例如,基团咪唑-2,4-二基代表互变异构体形式1H-咪唑-2,4-二基及3H-咪唑-2,4-二基;并且基团[1,2,4]噻唑-3,5-二基代表互变异构体形式1H-[1,2,4]噻唑-3,5-二基、2H-[1,2,4]噻唑-3,5-二基及4H-[1,2,4]噻唑-3,5-二基。
本发明还包括经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物,所述化合物与式(I)化合物相同,不同的是一个或多个原子各自经原子序数相同但原子质量与在自然界中通常发现的原子质量不同的原子代替。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)和(II)的化合物及其盐在本发明的范围内。用较重同位素2H(氘)取代氢可导致较高代谢稳定性,从而使得(例如)活体内半衰期延长或剂量要求降低,或可导致对细胞色素P450酶的抑制降低,从而使得(例如)安全特性改善。在本发明的一个实施方式中,式(I)和(II)的化合物未经同位素标记,或其仅经用一个或多个氘原子标记。在一子实施例中,式(I)和(II)的化合物是完全未经同位素标记的。经同位素标记的式(I)和(II)化合物可以与下文所述的方法类似的方法制得,但使用适宜试剂或原料的适当同位素变化形式。
在本专利申请中,虚线示出所绘制基团的附接点。例如,下文所描绘的基团为2-([1,2,3]-噻唑-2-基)-苯基基团:
在化合物、盐、药物组合物、疾病等以复数形式使用的情况下,其也旨在意指单一化合物、盐等。
若适当且方便,则任何涉及对实施方式1)至30)中任一个中所定义的式(I)和(II)的化合物应理解为也涉及此类化合物的盐(且尤其是药学上可接受的盐)。
术语“药学上可接受的盐”是指保留主体化合物所期望的生物学活性并表现出最小的不可取毒物学效应的盐。取决于主体化合物中存在的碱性和/或酸性基团,此类盐包括无机或有机的酸和/或碱加成盐。可参见例如:“HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.”,P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(Eds.),Wiley-VCH,2008;以及“PharmaceuticalSaltsandCo-crystals”,JohanWoutersandLucQuéré(Eds.),RSCPublishing,2012。
除非另有清晰阐述的定义提供更广或更窄的定义,否则本文所提供的定义旨在一致适用于如实施方式1)至30)中任一个中所定义的式(I)和(II)化合物,以及(经适当变通后)整个说明书及权利要求书。应充分理解,术语的定义或优选定义独立于(及加以组合)本文所定义的任一或所有其他术语的任一定义或优选定义来定义且可代替相应的术语。
“术语”卤素是指氟、氯或溴,优选地氟或氯。
单独或组合使用的术语“烷基”是指含有一至六个碳原子的饱和直链或支链烷基基团。术语“(Cx-y)烷基”(x和y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如上文所定义的烷基基团。例如,(C1-4)烷基基团含有一至四个碳原子。烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的是甲基和乙基。最优选甲基。
单独或组合使用的术语“环烷基”是指包含三至六个碳原子的饱和的环状烷基基团。术语“(Cx-y)环烷基”(x和y各自为整数)是指如上文所定义的包含x至y个碳原子的环烷基基团。例如,(C3-6)环烷基基团包含三至六个碳原子。环烷基基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选环丙基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-基团,其中所述烷基基团如上文所定义。术语“(Cx-y)烷氧基”(x和y各自为整数)是指如上文所定义的包含x至y个碳原子的烷氧基基团。例如,(C1-4)烷氧基基团是指式(C1-4)烷基-O-基团,其中术语“(C1-4)烷基”具有先前给定的意义。烷氧基基团的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选乙氧基和甲氧基。
术语“氟代烷基”是指如上文所定义的含有一至三个碳原子的烷基基团,其中一个或多个(且可能所有)氢原子被氟取代。术语“(Cx-y)氟代烷基”(x和y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如上文所定义的氟代烷基基团。例如,(C1-3)氟代烷基基团含有一至三个碳原子,其中一至七个氢原子被氟代替。氟代烷基基团的代表性实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。优选的是(C1)氟代烷基基团,诸如三氟甲基。
术语“氟代烷氧基”是指包含一至三个碳原子的如上文所定义的烷氧基基团,其中一个或多个(且可能所有)氢原子被氟取代。术语“(Cx-y)氟代烷氧基”(x和y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如上文所定义的氟代烷氧基基团。例如,(C1-3)氟代烷氧基基团含有一至三个碳原子,其中一至七个氢原子被氟取代。氟代烷氧基基团的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。优选的是(C1)氟代烷氧基基团,诸如三氟甲氧基及二氟甲氧基。
术语“芳基”是指萘基,或优选为苯基基团;其中所述基团为未经取代的或如明确定义经取代的。
表示苯基基团的环A1的具体实例(其中所述苯基为单取代、二取代或三取代的,其中所述取代基中的一个附接到环A1与分子的剩余部分的附接点的邻位上)为当存在所述其它的所述取代基时,所述其它的所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素(尤其是甲基、甲氧基和卤素)。同样,在以下基团中:
基团(Rx)m表示一个或两个任选的取代基,所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素(尤其是甲基、甲氧基和卤素)。上述苯基基团的具体实例为1,2-亚苯基、4-甲基-1,2-亚苯基、5-甲基-1,2-亚苯基、4,5-二甲基-1,2-亚苯基、6-甲基-1,2-亚苯基、5-氟-1,2-亚苯基、5-氯-1,2-亚苯基、4-氯-1,2-亚苯基、4-甲基-5-甲氧基-1,2-亚苯基、4-氯-5-甲氧-1,2-亚苯基、4-氟-5-甲氧基-1,2-亚苯基、5-氯-4-甲基-1,2-亚苯基、5-三氟甲基-1,2-亚苯基、4-三氟甲氧基-1,2-亚苯基、和5-三氟甲氧基-1,2-亚苯基;其中在上述基团中,羰基基团附接在1位。
表示苯基基团的环A2的具体实例是未经取代的、或单基取代的、二取代的或三取代的;其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基、(C1-3)氟代烷氧基;[特别是选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基和(C1-3)氟代烷氧基;尤其是选自甲基、甲氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基]。具体实例为苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,5-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-(正丙氧基)-苯基、3-氟-2-甲氧基-苯基、3-氟-2-乙氧基-苯基、3-氯-2-甲氧基-苯基、3,4-二氟-苯基、3,5-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氟-2-甲基-苯基、2-氟-6-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、和2-三氟甲氧基-苯基。
作为环A1的邻位取代基的具体苯基基团的实例(具体地:基团Ar4和Ar5)是未经取代的或单基取代的苯基基团,其中所述取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素(尤其是甲基和卤素);诸如尤其是苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-氟苯基和3-氯苯基。
如果没有明确说明,则术语“杂芳基”是指包含独立地选自氧、氮和硫的1至最多3个杂原子的5或6元单环芳环。此类杂芳基基团的实例为5元单环杂芳基基团,诸如呋喃基,噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和噻唑基;和6元单环杂芳基,如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。
如用于环A1的进一步于邻位经取代的特定5元或6元杂芳基基团的实例是上文所提及的5元或6元杂芳基基团,特别是噁唑基(具体地,噁唑-4,5-二基、2-甲基-噁唑-4,5-二基)、噻唑基(具体地,噻唑-4,5-二基、2-甲基-噻唑-4,5-二基、2-二甲氨基-噻唑-4,5-二基)、吡啶基(具体地,吡啶-2,3-二基、6-甲基-吡啶-2,3-二基)、嘧啶基(具体地,嘧啶-4,5-二基、2-甲基-嘧啶-4,5-二基)及吡嗪基(具体地,吡嗪-2,3-二基)。这些基团至少于邻位经单基取代,且如明确定义优选不携带其他取代基或携带一个其他取代基。具体地,此类可选的其他取代基是(C1-4)烷基、特别是甲基,或在噻唑基的情况下,另外二甲氨基。上述基团优选于噁唑基、咪唑基或噻唑基的4位、于吡啶基或吡嗪基的2位或3位或于嘧啶基的5位处附接至该分子的剩余部分(即羰基)。在子实施方式中,这些基团的实例是噻唑-4,5-二基、2-甲基-噻唑-4,5-二基、2-二甲氨基-噻唑-4,5-二基、噁唑-4,5-二基、以及2-甲基-噁唑-4,5-二基。
表示6元杂芳基的环A2的具体实例尤其是未经取代或单基取代的6元杂芳基基团;其中所述取代基选自:(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基、(C1-3)氟代烷氧基、(C3-6)环烷基-氧基-[特别是选自(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟代烷氧基和(C3-6)环烷基-氧基-]。此类杂芳基基团的具体实例是吡嗪基、嘧啶基并且特别是吡啶基,所述基团是未经取代的或单基取代的;其中所述取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟代烷氧基和(C3-6)环烷基-氧基-(尤其是甲氧基、乙氧基和环丁氧基);诸如尤其是2-(环丁基-氧基)-吡啶-3-基和2-乙氧基-吡啶-3-基。
作为环A1的邻位取代基的特定5元或6元杂芳基基团的示例(具体地:基团Ar4)为上文提及的5元或6元杂芳基基团,特别是噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、和吡嗪基。上文提及的基团优选未经取代的或可以为如明确定义经取代的。优选地实例为噻唑基(特别是未经取代的[1,2,3]噻唑-2-基)、吡唑基(特别是未经取代的吡唑-1-基)、噁唑基(特别是未经取代的噁唑-2-基)、噁二唑基(特别是3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基);吡啶基(特别是未经取代的吡啶-2-基)和嘧啶基(特别是未经取代的嘧啶-2-基)[特别是未经取代的[1,2,3]噻唑-2-基和未经取代的嘧啶-2-基]。
如实施方式1)至30)中任一个所定义的式(I)和(II)化合物及其药学上可接受的盐可以(例如)以用于经肠(诸如尤其是口服)或胃肠外(包括局部施用或吸入)给药的药物组合物形式用作药物。
可以以任何本领域技术人员熟悉的方式(参见例如Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版(2005),第5部分,“PharmaceuticalManufacturing”[由LippincottWilliams&Wilkins出版]),通过使所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐,任选地与其他治疗上有价值的物质组合,并连同适宜的药学上可接受的非毒性惰性固体或液体载体材料及(如果需要)常用制药佐剂制成盖仑给药形式,实现所述药物组合物的制备。
本发明还涉及一种用于预防或治疗本文所提及的疾病或病症的方法,所述方法包括对有需要的受试者施用药学活性量的如实施方式1)至30)中任一个所定义的式(I)和(II)化合物。
在本发明的优选的实施方式中,包含的如实施方式1)至30)中任一项所定义的式(I)或(II)化合物的给药量介于1mg/天和1000mg/天之间,具体地介于5mg/天和500mg/天之间,更具体地介于25mg/天和400mg/天之间,尤其是介于50mg/天和200mg/天之间。
为避免任何疑问,如果化合物被描述为可用于预防或治疗某些疾病,则此类化合物同样适用于制备本发明的药物或治疗本文所提及的疾病。
如实施方式1)至30)中任一项所定义的式(I)或(II)化合物可用于预防或治疗与食欲素激导性功能障碍相关的病症。
此类与食欲素激导性功能障碍相关的病症为要求人食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症,特别是与食欲素激导性功能障碍相关的心理健康障碍。上述病症可具体地被定义为包括睡眠障碍、焦虑病症、成瘾病症、认知功能障碍、情感病症及食欲障碍。在一个子实施例中,上述病症尤其包括睡眠障碍、焦虑病症、成瘾病症、认知功能障碍和食欲障碍。在另一个子实施例中,上述病症尤其包括睡眠病症、焦虑病症和成瘾病症。在另一个子实施例中,上述病症尤其包括睡眠障碍。
此外与食欲素激导性功能障碍相关的其他病症选自治疗、控制、改善癫痫(包括失神性癫痫)或减少其风险;治疗或控制疼痛,包括神经性疼痛;治疗或控制帕金森氏病;治疗或控制精神病,包括急性躁狂症和双极性情感障碍;治疗或控制中风,具体地缺血性或出血性中风;阻断呕吐反应,即恶心和呕吐;以及治疗或控制焦躁,这些病症单独存在或与另一医学病状共存。
在另一个实施例中,与食欲素激导性功能障碍相关的其他病症选自分裂情感性障碍;解离型病症,其包括多重人格症候群及心因性健忘症;性及生殖功能障碍;性心理功能障碍和成瘾;增加的麻醉风险;麻醉反应;下视丘-肾上腺功能障碍;所有类型的健忘症;严重智能迟滞;运动困难与肌肉疾病;肌肉痉挛;震颤;运动障碍;自发及药物引起的运动困难;神经变性病症,包括亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、库贾氏病(Creutzfeld-Jacob'sdisease)、阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)及妥瑞氏症候群(Tourettesyndrome);肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症;帕金森氏病(Parkinson'sdisease);库欣氏症候群(Cushing'ssyndrome);外伤性损伤;脊髓外伤;头部外伤;产期缺氧;听力损失;耳鸣;脱髓鞘疾病;脊髓和颅神经疾病;眼部损伤;视网膜病变;突发式病症;复杂型部分发作和全身性发作;雷葛氏症候群(Lennox-Gastautsyndrome);偏头痛和头痛;麻醉和痛觉缺失;增强或过高的疼痛敏感性,例如痛觉过敏、灼痛及触感痛;急性疼痛;烧伤疼痛;非典型面部疼痛;背疼痛;复杂性区域疼痛症候群I及II;关节炎疼痛;运动伤害疼痛;牙痛;与由(例如)HIV引起的感染相关的疼痛;化学疗法后疼痛;中风后疼痛;术后疼痛;神经痛;骨关节炎;与内脏痛相关的病状,例如刺激性肠症候群组;饮食障碍;糖尿病;中毒病症及代谢不良病症,包括脑缺氧、糖尿病性精神病变及酒精中毒;身体型病症,包括疑病症;喷吐/恶心;呕吐;胃运动困难;胃溃疡;卡门氏症候群(Kallman’ssyndrome)(嗅觉缺失);葡萄糖耐受不良;肠运动困难;下视丘疾病;脑下垂体疾病;体温过高症候群、发热、发热性发作、自发性生长不足;侏儒症;巨人症;肢端肥大症;嗜酸性球腺瘤;促乳素瘤;高乳促素血症;脑肿瘤、腺瘤;良性前列腺肥大、前列腺癌;子宫内膜癌、乳癌、结肠癌;所有类型的睪丸功能障碍、生育控制;生殖激素异常;潮热;下视丘生殖腺机能不足、功能性或精神性停经;膀胱失禁;气喘;过敏;所有类型的皮肤炎、粉刺及囊肿、皮脂腺功能障碍;心血管病症;心肺疾病、急性及郁血性心脏衰竭;低血压;高血压;异常血脂症、高血脂症、胰岛素抗性;尿滞留;骨质疏松症;心绞痛;心肌梗塞;心律不齐、冠心病、左心室肥大;所有类型的脑血管病症,包括蛛膜下出血及血管性痴呆;慢性肾衰竭及其他肾疾病;痛风;肾癌;及尿失禁。
焦虑病症可根据威胁的主要目标或特异性在极为分散(如在广泛性焦虑病症中)至局限性(如在恐惧性焦虑(PHOB)或外伤后压力病症(PTSD)中所遇到)的范围内来区分。因此,焦虑症可定义为包括广泛性焦虑病症(GAD)、强迫病症(OCD)、急性压力病症、外伤后压力病症(PTSD)、惊恐焦虑病症(PAD)(包括惊恐发作)、恐惧性焦虑(PHOB)、特定对象恐惧症、社交恐惧症(社交焦虑病症)、回避、身体型病症(包括疑病症)、分离焦虑病症、由一般医学病状所致的焦虑病症及物质诱导的焦虑病症。在一子实施例中,局限性威胁诱导的焦虑症的特定实例是恐惧性焦虑或外伤后压力病症。焦虑病症尤其包括外伤后压力病症、强迫病症、惊恐发作、恐惧性焦虑及回避。
成瘾病症可定义为对一或多种报答刺激物、特别地一种报答刺激物成瘾。这些报答刺激物可为天然或合成来源。这些报答刺激物的实例是{天然或合成来源;例如古柯碱、安非他命、鸦片剂[天然或(半-)合成来源,例如吗啡或海洛因(heroin)]、大麻、乙烯醇、仙人掌毒碱(mescaline)、尼古丁及诸如此类}的物质/药物,这些物质/药物可单独或组合消耗;或{天然来源(例如食物、甜食、脂肪或性及诸如此类)或合成来源[例如赌博或因特网/IT(例如过度游戏或不适当地参与在线社交网站或博客)及诸如此类]}的其他报答刺激物。在一子实施例中,将与精神活性物质使用、滥用、寻求及复发相关的成瘾病症定义为所有类型的心理或身体成瘾及其相关耐受性及依赖性症状。物质相关的成瘾病症尤其包括:物质使用病症,例如物质依赖性、物质渴求及物质滥用;物质诱导的病症,例如物质中毒、物质戒断及物质诱导的谵妄。表述“预防或治疗成瘾”(即预防性或治愈性治疗已诊断为患有成瘾或具有发生成瘾的风险的患者)是指减小成瘾、特别地减小成瘾发作,减弱其维持性,促进戒断,促进戒酒,或减弱、降低或预防成瘾复发的发生(尤其减小成瘾发作,促进戒断,或减弱、降低或预防成瘾复发的发生)。
情感病症包括严重抑郁发作、躁狂发作、混合性发作及轻躁狂发作;抑郁病症,包括严重抑郁病症、神经官能性忧郁障碍;双极性情感障碍,包括双极性情感障碍I、双极性情感障碍II(具有轻躁狂发作的复发性严重抑郁发作)、循环性情感病症;情感病症,包括由一般医学病状所致的情感病症(包括具有抑郁特征、具有严重抑郁样发作、具有躁狂特征及具有混合特征的亚型)、物质诱导的情感病症(包括具有抑郁特征、具有躁狂特征及具有混合特征的亚型)。这些情感病症尤其是严重抑郁发作、严重抑郁病症、由一般医学病状所致的情感病症及物质诱导的情感病症。
食欲障碍包括饮食障碍及饮用障碍。饮食障碍可定义为包含与过量食物摄入有关的饮食障碍及与其有关的并发症;厌食症;强迫饮食障碍;肥胖症(由任一病因所致,不论是遗传病因抑或环境病因);肥胖症相关的病症,包括在2型(非胰岛素依赖性)糖尿病患者中所观察到的进食过量及肥胖症;贪食症,包括心因性贪食症;恶病质;及暴食病症。特定饮食障碍包含代谢功能障碍;食欲控制失调;强迫肥胖症;贪食症或心因性厌食症。在一子实施例中,饮食障碍可定义为尤其包含心因性厌食症、贪食症、恶病质、暴食病症或强迫肥胖症。饮用病症包括精神病症中的剧渴症及所有其他类型的过量液体摄入。病理学改变的食物摄入可由食欲(好食或厌食)扰乱;能量平衡(摄入对消耗)改变;食物品质(高脂肪或碳水化合物、高适口性)感知扰乱;食物可用性(无限制饮食或剥夺)扰乱或水分平衡扰乱造成。
认知功能障碍包括在精神病症、神经病症、神经变性病症、心血管病症及免疫病症中短暂或长期发生以及在正常、健康、幼小、成人或尤其年老群体中短暂或长期发生的注意力、学习及尤其记忆功能缺陷。认知功能障碍尤其是关于增强或维持已诊断为患有症状为记忆(尤其陈述性或程序性)减弱的疾病或病症[特别是痴呆(例如额颞叶痴呆或路易体痴呆(dementiawithLewybodies))或(尤其)阿兹海默氏病]或具有发生这些疾病或病症的风险的患者的记忆。术语“预防或治疗认知功能障碍”尤其是涉及增强或维持具有与痴呆(例如额颞叶痴呆或路易体痴呆)或(尤其)阿兹海默氏病有关的认知功能障碍的临床表现(尤其表现为陈述性记忆的缺陷)的患者的记忆。此外,术语”预防或治疗认知功能障碍”还是涉及改良上文所提及患者群体中的任一者中的记忆巩固。
睡眠病症包括睡眠异常、类睡症、与一般医学病状有关的睡眠病症及物质诱导的睡眠病症。特别是,睡眠异常包含内因性睡眠病症(尤其失眠症、呼吸相关的睡眠病症、周期性肢体抽动病症及不宁腿症侯群)、外因性睡眠病症及昼夜节律睡眠病症。睡眠异常尤其包含失眠症、原发性失眠症、自发性失眠症、与抑郁症有关的失眠症、情绪/情感病症、衰老、阿兹海默氏病或认知缺损;REM睡眠中断;呼吸相关的睡眠病症;睡眠呼吸中止症;周期性肢体抽动病症(夜发肌阵挛)、不宁腿症候群、昼夜节律睡眠病症;轮班工作睡眠病症;及时差症候群组。类睡症包括唤醒病症及睡眠-觉醒过渡病症;类睡症特别地包括梦魇病症、睡眠惊恐病症及梦游病症。特别是,与一般医学病状有关的睡眠病症是与诸如心理病症、神经病症、心因性疼痛及心肺疾病等疾病有关的睡眠病症。物质诱导的睡眠病症尤其包括失眠症型、类睡症型及混合型等亚型,且特别地包括由引起REM睡眠减少(作为副效应)的药物所致的病况。睡眠病症尤其包括所有类型的失眠症、睡眠相关的紧张不足;不宁腿症候群组;睡眠呼吸中止症;时差症候群组;轮班工作睡眠病症、睡眠相位后移或前移症候群或与精神病症相关的失眠症。另外,睡眠病症进一步包括与衰老有关的睡眠病症;慢性失眠症的间歇治疗;环境性暂时失眠症(新环境、噪声)或由压力、悲痛、疼痛或病况所致的短期失眠症。
在本发明的上下文中,应理解,若某些环境条件(例如压力或恐惧(其中压力可为社会来源(例如社会压力)或物理来源(例如物理压力),包括由恐惧引起的压力))促进或促成前文所定义病症或疾病中的任一者,则本发明化合物可特别用于治疗该环境条件病症或疾病。
式I化合物的制备
本发明化合物可通过公知文献方法、通过下文所给的方法、通过实验部分中所给的方法或通过类似方法制备。最优反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变,但这些条件可由本领域技术人员通过常规最优化程序来确定。在一些情况下,可例如通过操作取代基以得到新最终产物来进一步修饰最终产物。这些操作可包括但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化及水解反应。在一些情形下,实施以下反应流程图和/或反应步骤的顺序可有所变化以促进反应或避免不期望反应产物。在下文概述反应的一般顺序中,通用基团R、A1、A2及A3是如针对式(I)所定义的。在一些情况中,通用基团A1、A2及A3可能与下文反应流程图中所示组合不相容,并因此将需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用为本领域所熟知(例如,参见“ProtectiveGroupsinOriginicSynthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于此本说明的目的,将假设这些保护基团根据需要出现在适当位置。所获得的化合物还可以本身已知的方式转化成其药学上可接受的盐。将化合物合成为其S-镜像异构体。
在A3是[1,2,4]噁二唑-3,5-二基-的情况下,一般可如反应流程图A和B中所示来制备式(I)化合物。可使用诸如EDC/HOBt、HOAt/DCC、TBTU、HATU或PyBOP等标准酰胺偶合条件,在室温下在诸如DIPEA或Et3N之类的碱存在下于诸如DCM、DMF、MeCN或它们的混合物之类的适宜溶剂中,使结构A-1的化合物与可商购获得的(S)-甲基氮杂环丁烷-2-羧酸酯偶合(步骤a,反应流程图A)。使用本领域已知方法,诸如利用诸如NaOH之类的碱在诸如EtOH/水或THF之类的溶剂或溶剂混合物中处理,来皂化结构A-2化合物的酯官能团,可提供结构A-3的期望羧酸(步骤b,反应流程图A)。可在两步骤程序中将结构A-3的化合物转化成式(I)化合物。首先,在室温下,在诸如EDC/HOBT、PyBOP、HATU、TBTU之类的偶合试剂存在下,并在诸如DIPEA或TEA之类的碱存在下,在诸如DCM、DMF或它们的混合物之类的适宜溶剂中,由结构A-3的化合物与羟基脒A-4偶合,得到结构A-5的中间体酰基羟基脒(步骤c,反应流程图A)。其次,结构A-5的化合物在诸如二噁烷或二甲苯之类的溶剂中的环化可以热方式在60-100℃的温度范围内持续数小时至数天来实现,以获得式(I)化合物(步骤d,反应流程图A)。
羧酸A-1为本领域所熟知,并且尤其可按照WO2008069997、WO2008008517、WO2010048012、WO2010063662、WO2010063663、WO2011050198、WO2011050200及WO2011050202中所报导的程序制得。另外,其可以与实验部分中所给出的方法类似的方法制得。
可在诸如TEA、DIPEA、Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KOtBu等中性或碱性条件下在适宜溶剂(MeOH、EtOH等)中使可商购获得的腈-衍生物与羟胺反应,以获得羟基脒A-4。该反应通常通过使反应温度从室温升至65-80℃的范围内,并持续约30min至数天来进行(参见WO2006/12349,Lucca等人,J.Med.Chem.1998,2411-2423)。
或者,可如反应流程图B中所概述的来制备式(I)化合物,其中A3是[1,2,4]噁二唑-3,5-二基-。可以使可商购获得的(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-羧酸与结构A-4的羟基脒偶合,以获得结构B-1的酰基-羟基脒(步骤a,反应流程图B)。可通过反应流程图A步骤c中所概述的偶合试剂促进该偶合反应。如反应流程图A步骤d中所概述来进行环化,从而产生结构B-2的化合物(步骤b,反应流程图B)。通过使用标准方法(诸如利用4NHCl的二噁烷溶液或利用TFA处理)的结构B-2化合物的Boc-去保护产生结构B-3的化合物(步骤c,反应流程图B)。如反应流程图A步骤a中所概述在偶合试剂、碱及溶剂的存在下使B-3的化合物与结构A-1的酸反应供应式(I)化合物(步骤d,反应流程图B)。
可如反应流程图C中所示来制备式(I)化合物,其中A3是[1,2,4]噁二唑-3,5-二基-。
可通过在0℃至室温下,在TEA和NH3的水溶液存在下,在诸如THF之类的溶剂中,利用氯甲酸乙酯活化,从而将可商购获得的(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-羧酸转化成羧酰胺C-1。可在约0℃下在三氟乙酸酐和诸如TEA之类的碱的存在下在诸如DCM之类的溶剂中,实现叔丁基酯C-2还原成(S)-2-氰基-氮杂环丁烷-1-羧酸。腈C-2可在合适的溶剂(MeOH、EtOH等)中在诸如TEA、DIPEA、Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KOH、KOtBu等中性或碱性条件下与羟胺反应以获得羟基脒C-3。所述反应通常使反应温度从室温上升至约70℃并持续1至2h来进行。如反应流程图A,步骤c中所概述,结构C-5的酰基羟基脒可由结构A-3的化合物与结构A-4的化合物偶合来合成。结构C-5的化合物的环化可如反应流程图A,步骤d中所提及的或根据文献程序(WO2005113522)在升高的温度下在诸如THF之类的溶剂中在TBAF存在下,来热实现以生成结构C-6的化合物。使用如流程图B,步骤c中提及的标准方法的Boc-脱保护产生结构C-7的化合物。如在反应流程图A,步骤a中所概述的,在偶合试剂、碱和溶剂的存在下,胺C-7与结构A-1的反应提供式(I)的化合物。
在A3是[1,2,4]噻唑-3,5-二基-的情况下,通常可以如反应流程图D中所示来制备式(I)化合物。
可在诸如K2CO3之类的碱存在下在诸如正丁醇之类的溶剂中在约125℃的高温下或在约150℃的温度的微波辐照下由结构C-2的腈及结构D-1的酰肼合成结构D-2的化合物。使用诸如反应流程图B步骤c中提及的标准方法的Boc-去保护产生结构D-3的化合物。如反应流程图A步骤a中所概述的在偶合试剂、碱及溶剂的存在下,结构D-3的胺与结构A-1的酸的酰胺偶合供应式(I)化合物。
结构D-1的酰肼可商购获得或根据本领域技术人员已知的程序由可商购获得的羧酸或酯合成(参见实验部分)
每当式式(I)或(II)化合物以立体异构体诸如尤其是对映异构体的混合物形式获得时,可使用本领域技术人员已知的方法将立体异构体分离:例如通过形成并分离非对映异构体盐,或通过在手性固定相上实施HPLC(诸如DaicelChiralPakAD-H(5μm)柱、DaicelChiralCelOD-H(5μm)柱、DaicelChiralCelOD(10μm)柱、DaicelChiralPakIA(5μm)柱、DaicelChiralPakIB(5μm)柱、DaicelChiralPakIC(5μm)柱、或(R,R)-Whelk-01(5μm)柱。典型的手性HPLC的条件是:洗脱剂A(EtOH,存在或不存在诸如TEA或二乙胺之类的碱或如TFA之类的酸)及洗脱剂B(己烷)的等度混合物。
■实验部分
I.化学
所有温度均以℃进行陈述。可商购获得的起始材料未经进一步纯化即按原样使用。除非另有说明,否则所有反应是在氮或氩气氛下进行。通过快速柱层析(FC)在硅胶上或通过制备型HPLC来纯化化合物。本发明中所述的化合物通过使用下文所列条件的LC-MS数据(保留时间tR以min为单位给出;由质谱所获得的分子量以g/mol为单位给出)表征。在本发明化合物呈现为构象异构体混合物(尤其在其LC-MS光谱中可见时)的情况下,给出最丰富构象异构体的保留时间。
■使用酸性条件的LC-MS
方法A:具有质谱检测(MS:Finnigan单一四极柱)的Agilent1100系列。管柱:ZorbaxSB-aq(3.5μm,4.6×50mm)。条件:MeCN[洗脱剂:A];水+0.04%TFA[洗脱剂:B]。梯度:经1.5min95%B→5%B(流速:4.5mL/min)。检测:UV/Vis+MS。
方法B:具有质谱检测(MS:Finnigan单一四极柱)的Agilent1100系列。管柱:WatersXBridgeC18(2.5μm,4.6×30mm)。条件:MeCN[洗脱剂A];水+0.04%TFA[洗脱剂:B]。梯度:经1.5min95%B→5%B(流速:4.5mL/min)。检测:UV/Vis+MS。
■使用酸性条件的制备型HPLC
方法C:管柱:WatersXBridge(10μm,75×30mm)。条件:MeCN[洗脱剂A];水+0.5%HCOOH[洗脱剂B];梯度:经6.4min90%B→5%B(流速:75mL/min)。检测:UV/Vis+MS。
方法D:管柱:WatersAtlantis(10μm,75×30mm)。条件:MeCN[洗脱剂A];水+0.5%HCOOH[洗脱剂B];梯度:经6.4min90%B→5%B(流速:75mL/min)。检测:UV/Vis+MS。
■使用碱性条件的制备型HPLC
方法G:管柱:WatersXBridge(10μm,75×30mm)。条件:MeCN[洗脱剂A];水+0.5%NH4OH(25%水溶液)[洗脱剂B];梯度:经6.5min90%B→5%B(流速:75mL/min)。检测:UV/Vis+MS
■缩写(如上文或下文所使用):
AcOH乙酸
aq.含水的
BSA牛血清白蛋白
Boc丁氧基羰基
d天
DCC二环己基碳化二亚胺
DCM二氯甲烷
DIPEA二异丙基-乙胺、Hünig碱、乙基-二异丙基胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DMCDA反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺
DME1,2-二甲氧基乙烷
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳化二亚胺
eq.当量
Et乙基
EtOAc乙酸乙酯
Ex.实例
FC快速层析
GM一般方法
h小时
hex己烷
hept庚烷
HOBt1-羟基苯并噻唑
HPLC高效液相层析
KOtBu叔丁氧化钾
LC-MS液相层析-质谱
Me甲基
MeCN乙腈
MeOH甲醇
min分钟
OAc乙酸酯
org.有机
Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯
Ph苯基
PPh3三苯基膦
prep.制备型
PyBOP六氟磷酸苯并噻唑-1-基-氧基-三-吡咯啶基-鏻
rt室温
rxn反应
sat.饱和
SM起始材料
TBTU四氟硼酸2-(1H-苯并噻唑-1-基)-1,2,3,3-四甲基脲
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层层析
tR保留时间
■中间体A-1的合成
以与WO2008/069997中所述程序类似的方式制备结构A-1的化合物。DMCDA的添加是任选的,但可改变产率。
■4-氯-2-(2H-1,2,3-噻唑-2-基)苯甲酸(A-1-1)
将Cs2CO3(12.0g,37mmol)分批添加至可商购获得的4-氯-2-碘苯甲酸(5.22g,18.5mmol)的DMF(25mL)的室温溶液中,接着添加1H-1,2,3-噻唑(1.61mL,27.8mmol)及Cu(I)I(210mg,1.1mmol)。将所得蓝色悬浮液在120℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用2MHCl水溶液淬灭,并经硅藻土塞过滤,然后用DCM(3×)萃取。将混合的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发,从而得到粗产物,通过FC(BiotageSP1:用DCM/MeOH95:5+0.1%AcOH洗脱)将其纯化,从而得到标题化合物A-1-1,其为棕色固体。LC-MSA:tR=0.66min;[M(35Cl)+H]+=224.10。
下表1中列出了结构A-1的邻噻唑甲酸,除非另有说明,否则其根据上述程序(参见A-1-1)由相应可商购获得的碘-羧酸,使用1H-1,2,3-噻唑来制备。
表1:
#自相应邻-溴-甲酸制得
根据下文所提及程序合成相应的邻溴-甲酸。
以与所述方法(TetrahedronLetters,2009,1267-1269,J.Org.Chem,2007,9786-9)类似的方式进行2-溴取代的苯甲酸的合成。
2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯甲酸
将Br2(0.74mL,14.4mmol)添加至3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(2.00g,12mmol)在乙酸(15mL)和水(15mL)中的室温悬浮液中,然后将该混合物加热至60℃并持续2h。使该混合物达到室温,且将固体过滤掉,并用冷水(40mL)冲洗,从而产生呈白色固体的2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸,其在未经进一步纯化的情况下使用。LC-MSA:tR=0.76min;[M+H]+=无电离。1HNMR(DMSO)δH:7.49(s,1H),7.29(s,1H),3.82(s,3H),2.17(s,3H)。
2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯甲酸
以与上文所述方法类似的方法由4-氟-3-甲氧基苯甲酸制备标题化合物。LC-MSA:tR=0.72min;[M+H]+=无电离。1HNMR(DMSO)δH:13.52(bs,1H),7.77(dd,1H),7.44(dd,1H),4.01(s,3H)。
2-溴-4-氯-5-甲氧基苯甲酸
以与上文所述方法类似的方法由4-氯-3-甲氧基苯甲酸制备标题化合物。LC-MSA:tR=0.77min;[M+H]+=无电离。1HNMR(DMSO)δH:13.60(bs,1H),7.82(s,1H),7.47(s,1H),3.91(s,3H)。
4-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酸(A-1-14)
步骤A:将H2SO495-98%(2.54mL,0.048mol)添加至2-碘-5-甲基苯甲酸(25.0g,0.095mol)的MeOH(220mL)溶液中,并回流20h。用冰浴冷却该反应混合物,且逐滴添加1NNaOH水溶液,直至达到pH8。在真空中去除有机溶剂,且用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物用NaHCO3饱和水溶液(1×)及H2O(1×)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩,从而得到呈浅黄色液体的2-碘-5-甲基苯甲酸甲酯,其在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤中。LC-MSA:tR=0.87min;[M+H]+=259.22。
步骤B:将Pd(PPh3)4(523mg,0.45mmol)添加至2-碘-5-甲基苯甲酸甲酯的甲苯(23mL)室温溶液中。将该溶液搅拌10min后,添加苯基硼酸(1.24g,9.96mmol)的EtOH(10mL)溶液,接着添加2MNa2CO3水溶液(21mL)。将该混合物剧烈搅拌,并加热至回流24h。使该反应混合物达到室温,然后添加Et2O,且分离有机层,并在真空中浓缩。通过FC(BiotageSP1:EtOAc/庚烷,利用0%至10%EtOAc的梯度洗脱)进行纯化,从而得到呈无色油状物的4-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酸甲酯。LC-MSA:tR=0.94min;[M+H]+=227.16。
步骤C:将32%NaOH水溶液(74mL)加入4-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酸甲酯(15.5g,0.068mol)的MeOH(124mL)室温溶液中。在65℃下将该反应混合物搅拌2h,然后蒸发有机溶剂、添加水、并且利用浓HCl使水层酸化。在室温下将该混合物搅拌30min,并将沉淀物过滤掉,从而得到呈白色固体的标题化合物A-1-14。LC-MSA:tR=0.80min;[M+H]+=无电离。
5-氯-4-甲基-2-(2H-1,2,3-噻唑-2-基)苯甲酸(A-1-15)
将Cs2CO3(742mg,2.28mmol)分批加入2-溴-5-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯(300mg,1.14mmol)的DMF(3mL)室温溶液中,接着添加1H-1,2,3-噻唑(0.1mL,1.71mmol)、Cu(I)I(13mg,0.068mmol)以及DMCDA(40μL,0.23mmol)。在120℃下将所得悬浮液搅拌4h。将该反应混合物用2MHCl水溶液淬灭,并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中蒸发,从而获得粗产物,将其通过制备型HPLC(方法C)纯化,从而得到呈浅黄色固体的标题化合物A-1-15。LC-MSA:tR=0.72min;[M(35Cl)+H]+=238.01。
5-甲氧基-4-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(A-1-16)
以与所述方法(J.Org.Chem,2007,9786-9)类似的方式进行步骤A。
步骤A:将Br2(1.11mL,21.7mmol)添加至3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(3.00g,18.1mmol)在乙酸(23mL)与水(23mL)的混合物中的室温悬浮液中,并将该混合物加热至60℃并持续2h。使该混合物达到室温,且过滤固体并用水冲洗,从而产生呈白色固体的2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸,其按原样用于下一步骤。LC-MSA:tR=0.76min,无电离。
步骤B:将H2SO4(0.5mL,9.3mmol)添加至2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸(4.07g,16.6mmol)在MeOH(40mL)的悬浮液中,并将所得反应混合物加热至70℃过夜。将该反应混合物冷却至0℃,并利用1MNaOH水溶液(10mL)碱化至pH11。用DCM萃取该反应混合物,且将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤、并在真空中浓缩,从而产生呈黄色固体的2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯,其在未经纯化的情况下按原样用于下一步骤中。LC-MSA:tR=0.90min,[M+H]+=258.91。
步骤C:将Pd(PPh3)4(416mg,0.36mmol)添加至2-三丁基锡烷基嘧啶(1.40g,3.6mmol)及2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.03g,3.96mmol)存在于经脱气的DME(7mL)中的室温溶液中,且在微波中在160℃下将所得混合物辐照1h。向该反应混合物中添加Pd(PPh3)4(315mg,0.27mmol),且在160℃下再继续辐照另外2h。将该反应混合物用EtOAc及H2O稀释,经硅藻土过滤,分离有机层,且用EtOAc再萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤、在真空中浓缩,并通过FC(BiotageSP1:EtOAc/己烷1:9至3:7)纯化,从而产生呈棕色固体的5-甲氧基-4-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯,其在未经纯化的情况下使用。LC-MSA:tR=0.75min,[M+H]+=258.99。
步骤D:将1MNaOH水溶液(4mL)添加至5-甲氧基-4-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(503mg,1.95mmol)在MeOH(5mL)及THF(5mL)中的室温悬浮液中,并在室温下搅拌2天。将残余物利用25%HCl水溶液酸化,用DCM洗涤,并在真空中浓缩,从而产生呈灰白色固体且呈其HCl-盐形式的标题化合物A-1-16。LC-MSA:tR=0.63min,[M+H]+=245.06。
表2中的羧酸可商购获得或在文献中充分说明。
表2:
■中间体A-2的合成
(S)-1-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯(A-2-1)
将TBTU(4.93g,15.4mmol)添加至5-甲基-2-(2H-1,2,3-噻唑-2-基)苯甲酸A-1-2(2.40mg,11.8mmol)及DIPEA(8.09Ml,47.2mmol)的DCM(24mL)室温溶液中,且在搅拌15min后,添加(S)-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸酯HCl(2.03g,13mmol),并将所得混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物用DCM及水稀释,分离有机层,并用DCM(1×)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤、并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(EtOAc/庚烷5:1)纯化,从而得到呈白色固体的标题化合物A-2-1。LC-MSA:tR=0.70min;[M+H]+=301.18。
下表3列出了A-2型酯,其由可商购获得的(S)-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸酯HCl和结构A-1的酸来制备,根据所述方法合成。
表3:
■中间体A-3的合成
(S)-1-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸(A-3-1)
将2NNaOH水溶液(10.5mL)添加至A-2-1(3.32g,11mmol)在MeOH(17mL)及THF(17mL)中的室温溶液中。在室温下将该混合物搅拌2h,然后在真空中去除有机溶剂,且利用6NHCl水溶液使残余物酸化。用DCM(2×)萃取水层,将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩,从而得到呈白色固体的标题化合物A-3-1,其在未经纯化的情况下进一步使用。LC-MSA:tR=0.61min;[M+H]+=287.17。
在下表4中列出了结构A-3的化合物,其根据上述程序制备(参见A-3-1)。
表4:
■中间体A-4的合成
■用于合成羟基脒(A-4)的一般方法A
在室温下向腈-衍生物(1.0当量)的MeOH(0.5M)溶液中添加羟胺HCl(1.1当量至3.0当量)及NaHCO3(1.1当量至3.0当量)。在给定温度及时间下搅拌所得悬浮液(参见表5)。在真空中浓缩该混合物,然后将EtOAc添加至其余残余物中,且将有机层用盐水(1×)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩,从而产生羟基脒A-4。
■用于合成羟基脒(A-4)的一般方法B
将羟胺HCl(1.0当量)添加至腈-衍生物(1当量)及1MNaOH水溶液(1当量)在EtOH(1M)中的室温溶液中。在给定温度及时间下搅拌所得悬浮液(参见表5)。在真空中浓缩有机溶剂,且用DCM(3×)萃取其余残余物。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩,从而产生羟基脒A-4。
■用于合成羟基脒(A-4)的一般方法C
在室温下向羟胺HCl(1.1当量至3当量)及NaHCO3(1.1当量至3当量)的水溶液(2M)中添加腈-衍生物及EtOH(2M),并在所给温度及时间下搅拌(参见表5)。在真空中浓缩有机溶剂,且用DCM(3×)萃取剩余的残余物。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩,从而产生羟基脒A-4。
下表5中所列的A-4型羟基脒,其由可商购获得的腈-衍生物制备或根据所述方法合成。
表5:
a)不可商购获得的腈类,其根据下文所述的程序合成。
■腈类的合成
■3-乙氧基异烟碱甲腈
将乙氧化钠(53mg,0.74mmol)添加至3-氯-4-氰基吡啶(100mg,0.72mmol)存在于DMF(1mL)中的0℃溶液中。在0℃下将该混合物搅拌30min,并在室温下搅拌2h,然后在真空中浓缩该混合物。向残余物中添加Et2O,且将盐过滤掉。在真空中浓缩滤液,从而产生呈白色固体的标题化合物。LC-MSA:tR=0.67min;[M(35Cl)+H]+=149.06
■2-环丁氧基烟碱甲腈
将存在于矿物油中的NaH60%分散体(100mg,2.5mmol)添加至环丁醇(0.13mL,1.6mmol)的DMF(1.5mL)室温溶液中。在搅拌1h后,添加3-氰基-2-氟吡啶(150mg,1.23mmol),且在室温下将棕色悬浮液搅拌1h。将该反应混合物用水淬灭,并用DCM(2×)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩,从而产生呈橙色油状物的2-环丁氧基烟碱甲腈。LC-MSB:tR=0.76min;[M+H]+=175.21。1HNMR(DMSO)δH:8.43(m,1H),8.26(dd,J1=7.6Hz,J2=1.9Hz,1H),7.17(dd,J1=7.6Hz,J2=5.0Hz,1H),5.25(m,1H),2.43(m,2H),2.13(m,2H),1.82(m,1H),1.66(m,1H)。
■2-乙氧基-3-氟苯甲腈
将存在于矿物油中的NaH60%分散体(575mg,14.4mmol)添加至EtOH(1.0mL,17.1mmol)的DMF(6.0mL)室温溶液中。在室温下搅拌40min后,将该溶液冷却至0℃,逐滴添加2,3-二氟苯甲腈(1.59mL,14.4mmol),并在室温下继续搅拌1h。将该反应混合物用水淬灭,并用DCM(2×)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩,从而产生呈橙色油状物的2-乙氧基-3-氟苯甲腈。LC-MSB:tR=0.74min;[M+H]+=无电离。1HNMR(CDCl3)δH:7.66(m,2H),7.27(m,1H),4.32(q,2H),1.35(t,3H)。
■中间体B-2的合成
■(S)-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(B-2-1)
步骤A:将PyBOP(2.53g,4.85mmol)添加至Boc-L-氮杂环丁烷-2-羧酸(650mg,3.23mmol)及DIPEA(1.66mL,9.69mmol)存在于DCM(50mL)中的0℃溶液中。在室温下将所得混合物搅拌20min,然后加入N'-羟基苯并咪唑(440mg,3.23mmol)并在室温下持续搅拌2h。向反应混合物中加入H2O并且混合物用DCM(2x)萃取。将合并的有机萃取剂用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩,从而产生(S)-叔丁基2-((苯并咪唑氧基)羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯B-1-1,其在未经纯化的情况下进一步使用。
步骤B:将粗物质B-1-1溶于二噁烷(20mL)中,并回流(90℃)4h。将该反应混合物浓缩,并通过FC(EtOAc/庚烷1:4)纯化,从而得到呈黄色油状物的标题化合物B-2-1。LC-MSA:tR=0.91min;[M+H]+=302.09。
下表6中列出了结构B-2的化合物,其由可商购获得的Boc-L-氮杂环丁烷-2-羧酸和相应的羟基脒A-4,根据上述程序制备(参见B-2-1)。
表7:
■中间体B-3的合成
■5-(S)-氮杂环丁烷-2-基-3-苯基-[1,2,4]噁二唑(B-3-1)
将存在于二噁烷中的4NHCl(5mL,20mmol)添加至B-2-1(759mg,2.52mmol)存在于DCM(10mL)中的0℃溶液中。使所得混合物升温至室温,并在室温下搅拌2h,然后倾倒至2MNaOH水溶液(20mL)的冰冷却溶液中,并用DCM(3×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩,从而获得呈黄色油状物的标题化合物B-3-1,其在未经纯化的情况下进一步使用。LC-MSA:tR=0.51min;[M+H]+=202.15。
下表7中列出了结构B-3的化合物,其根据上述程序制备(参见B-3-1)。
表7:
■中间体C-1的合成
■(S)-2-氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(C-1)
将TEA(10.4mL,74.5mmol)加入Boc-L-氮杂环丁烷-2-甲酸(7.50g,37.3mmol)存在于THF(85mL)的0℃溶液中,在0℃下将所得的混合物搅拌20min,然后加入氯甲酸乙酯(3.82mL,39.1mmol)(放热)。反应混合物在0℃下搅拌20min,然后加入25%含水NH3(62.7mL,447mmol)的THF(25mL)溶液,然后使所得的混合物达到室温并在室温下持续45min。所述混合物在真空中浓缩以除去溶剂,然后将残余物溶于DCM和水中,分离有机层并将无机层用DCM(2x)萃取。混合的有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩,从而产生呈白色固体的标题化合物C-1,其在未经纯化的情况下进一步使用。LC-MSA:tR=0.52min;[M+H]+=201.27。
■中间体C-2的合成
■(S)-2-氰基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯C-2
将三氟乙酸酐(6.9mL,48.1mmol)添加到C-1(5.34g,26.7mmol)和TEA(11.1mL,80mmol)存在于DCM(74mL)中的0℃溶液中,并在0℃下持续搅拌15min。混合物用DCM稀释,用水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并在真空中浓缩。所述粗产物通过FC(BiotageSP1:EtOAc/庚烷1:1)纯化,从而获得呈黄色油状物的标题化合物C-2。LC-MSA:tR=0.73min;[M+H]+=183.26。
■中间体C-3的合成
■(S)-2-(N-羟基甲脒基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C-3)
将羟胺(1.07g,15mmol)添加到C-2(1.83g,10mmol)和NaHCO3(1.26g,15mmol)的MeOH(30mL)室温溶液中并且所得的悬浮液在70℃下搅拌1.5h。混合物在真空中浓缩并且将残余物悬浮在EtOAc和水中。有机层分离并用EtOAc(1x)萃取无机层。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩,从而产生呈白色固体形式的标题化合物C-3,其在不经纯化的情况下进一步使用。LC-MSA:tR=0.43min;[M+H]+=216.12。
■中间体C-6的合成
■(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔
丁酯(C-6-1)
步骤A:将TBTU(3.43g,10.7mmol)添加至3-氯-2-甲基苯甲酸(1.40g,8.21mmol)及DIPEA(3.51mL,20.5mmol)的DCM(12mL)室温溶液中并且在室温下将混合物搅拌15min,然后加入C-3(3.46g,10.11mmol)并且继续搅拌30min。混合物用DCM和水稀释。分离有机层并且无机层用DCM(1x)萃取。混合的有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩,从而得到(S)-2-(N'-((3-氯-2-甲基苯甲酰基)氧基)氨基甲脒基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯C-5-1,其在未经纯化的情况下进一步使用。
步骤B:将TBFA(1M的THF溶液;15mL,15mmol)添加至粗制C-5-1的THF(30mL)室温溶液中并将所得溶液在70℃下搅拌24h,然后部分除去溶剂并加入TBAF(1当量)并在70℃下继续搅拌16h。混合物在真空中去浓缩并且粗产物通过FC(EtOAc/庚烷1:4至1:1)纯化,从而得到呈黄色油状物的标题化合物C-6-1。LC-MSA:tR=0.99min;[M(35Cl)+H]+=350.02。
下表8中列出了结构C-6的化合物,其根据上述程序来制备(参见C-6-1)。
表8
■中间体C-7的合成
■3-(S)-氮杂环丁烷-2-基-5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑(C-7-1)
将4NHCl的二噁烷(20mL,20mmol)溶液加入C-6-1(1.90g,5.48mmol)存在于DCM(20mL)中的0℃溶液中。使所得的混合物达到室温并在室温下搅拌2h。反应混物在真空中浓缩,与Et2O研磨,从而获得呈白色固体的标题化合物C-7-1,其在未经纯化的情况下进一步使用。LC-MSA:tR=0.61min;[M(35Cl)+H]+=250.18。
下表9中列出了结构C-7的化合物,其根据上述程序来制备(参见C-7-1)。
表9
■中间体D-1的合成
■3-氯-2-甲基-苯甲酸酰肼(D-1-2)
将TBTU(678mg,2.11mmol)添加至3-氯-2-甲基苯甲酸(300mg,1.76mmol)及DIPEA(0.9mL,5.28mmol)的DMF(5.0mL)室温溶液中,且在室温下将所得溶液搅拌15min。将该混合物冷却至0℃,添加存在于1M酰肼中的THF(10.6mL,10.6mmol)溶液,且在室温下将黄色溶液搅拌过夜。将该反应混合物用DCM稀释,并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。用DCM再萃取(1×)水层,且在真空中浓缩合并的有机层,从而得到呈浅橙色固体的标题化合物D-1-2,其在未经纯化的情况下进一步使用。LC-MSA:tR=0.50min;[M(35Cl)+H]+=185.24。
下表10列出了结构D-1的化合物,其根据上文所述的程序由可商购获得的羧酸制成(参见D-1-2)。
表10
■中间体D-2的合成
■(S)-2-(5-苯基-4H-[1,2,4]噻唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(D-2-1)
将K2CO3(173mg,1.25mmol)添加至C-2(547mg,3mmol)和可商购获得的苯甲酰肼D-1-1(340mg,2.5mmol)的n-BuOH(4.5mL)室温溶液中并使该混合物回流(130℃油浴)1h。在真空中浓缩该混合物,然后添加DCM及1NHCl直至酸性。分离有机层,用DCM(3×)萃取水层并且将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤,并在真空中浓缩。通过FC(EtOAc/庚烷1:1)纯化粗产物,从而得到呈黄色油形式的标题化合物D-2-1。LC-MSA:tR=0.73min;[M+H]+=301.18。
下表11列出了结构D-2的化合物,并且其根据上述程序制备(参见D-2-1)。
表11:
■中间体D-3的合成
■3-(S)-氮杂环丁烷-2-基-5-苯基-4H-[1,2,4]噻唑(D-3-1)
将4NHCl的二噁烷(3mL,12mmol)溶液逐滴添加至D-2-1(439mg,1.46mmol)存在于DCM(2.5mL)中的0℃溶液中。使所得的混合物升温至室温,并在室温下搅拌2h。反应混合物在真空中浓缩并与Et2O一起研磨,从而获得呈白色固体的标题化合物D-3-1,其在未经进一步纯化的情况下原样使用。LC-MSA:tR=0.44min;[M+H]+=201.17。
表12中列出了结构D-3的化合物,其根据上述程序来制备(参见D-3-1)。
表12
实例化合物
酰胺形成PyBOP/DIPEADCM(步骤A)之后进行热环化(步骤B)的一般
方法
实例1:(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-邻甲苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮
步骤A:将PyBOP(75mg,0.14mmol)添加至A-3-1(34mg,0.12mmol)和DIPEA(0.17mL,1.0mmol)的DCM(0.5mL)室温溶液中,且在搅拌10min后,添加A-4-3(59mg,0.40mmol),且在室温下将所得混合物搅拌1-18h。将该混合物用水淬灭,并用DCM(2×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,并且在真空中浓缩,从而得到粗产物(S)-2-甲基-N-((1-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-噻唑-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-2-羰基)氧基)苯甲脒A-5-1,其在未经纯化的情况下进一步使用。
步骤B:将粗产物A-5-1溶解于二噁烷(0.5mL)中,并加热至回流(85℃)并持续18h至4天。在真空中去除溶剂,且通过制备型HPLC(方法E)纯化残余物,从而得到呈灰棕色固体的标题化合物。LC-MSA:tR=0.91min;[M+H]+=401.14。
酰胺形成TBTU/DIPEADCM(步骤A)之后进行热环化(步骤B)的一般方
法
实例2:{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮
步骤A:将TBTU(437mg,1.36mmol)加入A-3-1(300mg,1.05mmol)和DIPEA(0.45mL,2.62mmol)的DCM(4mL)室温溶液中,并将反应混合物在室温搅拌15min,然后加入A-4-12(303mg,1.15mmol)并在室温下继续搅拌1h。混合物用水淬灭并用DCM(2x)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4),过滤并在真空中蒸发溶剂,从而获得粗产物(S)-3-氟-2-甲基-N-((1-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-噻唑-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-2-羰基)氧基)苯甲醚A-5-2,其在不经纯化的情况下进一步使用。
步骤B:将粗产物A-5-2溶于二噁烷(3.5mL)中,并将混合物在90℃下搅拌18h至4天。在真空下除去溶剂并且残余物通过制备型HPLC(方法D)纯化,从而获得呈无色油形式的标题化合物。LC-MSA:tR=0.92min;[M+H]+=418.92。
下表13中列出了实例化合物,其根据上述一般方法D或E,由如上所述制备的相应羟基脒A-4和羧酸A-3制备(参见实例1或实例2)。
表13:
用于酰胺形成的一般方法F:TBTU/DIPEADMF
实例36:(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮
将TBTU(1.1mmol)添加至羧酸A-1-2(1.0mmol)与DIPEA(2.0mmol)的DMF(2.0mL)溶液中。在室温下搅拌10min后,添加胺B-3-1(1.0mmol)的DMF(1.0mL)溶液。在室温下将所得反应混合物搅拌至多3天,然后直接通过制备型HPLC(方法E)进行纯化,从而供应期望产物。LC-MSA:tR=0.88min;[M+H]+=386.92.
下表14中列出了实例化合物,其根据上述一般方法F,由相应的羧酸A-1和胺B-3制备。
表14:
用于酰胺形成的一般方法G:TBTU/DIPEADMF
实例84:(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮
步骤A:将TBTU(68mg,0.21mmol)加入羧酸A-1-2(43mg,0.21mmol)和DIPEA(70uL,0.41mmol)的DMF(0.7mL)溶液中。在室温下搅拌15min之后,加入胺C-7-4(50mg)的DMF(0.5mL)溶液。所得的反应混合物在室温下搅拌至多3天,然后直接通过制备型HPLC(方法D),之后进行制备型TLC(EtOAc/庚烷7:3)来纯化,以供应期望的产物。LC-MSA:tR=0.94min;[M+H]+=471.41。
下表15列出了式(I)的结构的化合物,其根据上述程序(一般方法G)制备。
表15:
用于酰胺形成的一般方法H:HATU/DIPEADMF
实例120:(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(5-苯基-4H-[1,2,4]噻唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮
将HATU(49mg,0.13mmol)加入羧酸A-1-2(25mg,0.12mmol)和DIPEA(105uL,0.62mmol)的DMF(1.0mL)室温溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15min,然后加入D-3-1(34mg,0.12mmol),并继续搅拌18h。反应混合物直接通过制备型HPLC(方法E)纯化,从而获得呈白色固体形式的标题化合物。LC-MSA:tR=0.71min;[M+H]+=385.94。
下表16中列出了式(I)结构的化合物,其根据上述程序(一般方法H)制备。
表16:
II.生物分析
使用以下程序量测每一个实例化合物对两种食欲素受体的拮抗活性:
活体外分析:细胞内钙量测:
使分别表达人类食欲素-1受体及人类食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在含有300μg/mLG418、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素及10%热不活化胎牛血清(FCS)的培养基(具有L-谷酰胺的HamF-12)中生长。以20'000个细胞/孔将细胞接种至384孔黑色透明底部无菌板(Greiner)中。在37℃下于5%CO2中将已接种的这些板温育过夜。
作为激动剂的人类食欲素-A以存在于MeOH:水(1:1)中的1mM储备溶液的形式来制备,将其稀释于包含0.1%牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3:0.375g/L及20mMHEPES的HBSS中以在分析中以3nM的最终浓度使用。
拮抗剂以存在于DMSO中的10mM储备溶液形式来制备,然后使用DMSO稀释于384孔板中,接着将稀释液转移至含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3:0.375g/L及20mMHEPES的HBSS中。在分析当天,向每一孔中添加50μL的染色缓冲液(HBSS,含有1%FCS、20mMHEPES、0.375g/LNaHCO3、5mM丙磺舒(probenecid)(Sigma)及3μM荧光钙指示剂氟-4AM(存在于DMSO中的1mM储备溶液,含有10%的普兰尼克(Pluronic)))。在37℃下于5%CO2中将384孔细胞板温育50min,接着在量测之前在室温下平衡30min。
在荧光成像板读数仪(FLIPRTetra,MolecularDevices)内,将拮抗剂以10μL/孔的体积添加至板中,温育120min,且最后添加10μL/孔的激动剂。以1秒间隔量测每一孔的荧光,并将每一荧光峰的高度与通过含有媒剂代替拮抗剂的3nM食欲素-A所诱导的荧光峰高度进行比较。测定IC50值(抑制50%的激动反应所需的化合物浓度),且可使用板上参照化合物的所获得的IC50值进行规一化。通过调节移液速度及细胞裂解方案来实现优化条件。算得的IC50值可根据每天细胞分析性能而波动。这种类型的波动是本领域技术人员所已知的。在已对于相同化合物测定IC50值多次的情况下,给出几何平均值。实例化合物的拮抗活性示于下表17中。
表17
Claims (15)
1.一种式(I)化合物,
其中氮杂环丁烷环的2位上的碳原子呈绝对(S)-构型;
环A3表示包含一个、两个或三个杂原子的间二取代的5元杂亚芳环;其中所述杂原子中的至少一个为氮,并且剩余的独立地选自氧、硫和氮;
环A2表示苯基或6元杂芳基;其中所述苯基或6元杂芳基独立地为未经取代的、或单基取代的、二取代的或三取代的;其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基、(C1-3)氟代烷氧基以及(C3-6)环烷基-氧基-;
环A1表示苯基或5元或6元杂芳基,其中所述苯基或5元或6元杂芳基独立地为单基取代的、二取代的或三取代的;其中
所述取代基中的一个取代基附接到A1与分子的剩余部分的附接点的邻位上,其中所述取代基为苯基或5元或6元杂芳基;其中所述苯基或5元或6元杂芳基取代基独立地为未经取代的、或单基取代的、二取代的或三取代的,其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基和(C1-3)氟代烷氧基;
以及所述取代基中的其他取代基当存在时独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基、(C1-3)氟代烷氧基以及二甲基氨基;或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中所述环A3为间二取代的5元杂亚芳环,其选自噁二唑二基、噻唑二基、异噁唑二基、噁唑二基、噻唑二基、吡唑二基、咪唑二基、异噻唑二基、噻二唑二基;或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中所述环A3表示
其中星号表示连接到分子的氮杂环丁烷-2-基部分的键;
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中环A2表示
●苯基,其为单基取代的或二取代的;其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、和(C1-3)氟代烷氧基;或
●6元杂芳基,其包含一个或两个环氮原子;其中所述杂芳基为单基取代的;其中所述取代基选自(C1-4)烷氧基和(C3-6)环烷基-氧基-;
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物,其中所述基团A3-A2表示独立地选自以下基团A、B和C中的基团:
A:[1,2,4]噁二唑-3,5-二基基团,其选自:
B:[1,2,4]噁二唑-3,5-二基基团,其选自:
C:[1,2,4]噻唑-3,5-二基基团,其选自:
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中存在以下特征中的一个或两个:
●在环A1表示5元杂芳基基团的情况下,此类基团为噁唑基或噻唑基基团;和/或
●在环A1表示6元杂芳基基团的情况下,此类基团为吡啶基、吡嗪基或嘧啶基基团;
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中存在以下特征中的一个或多个:
●在所述环A1的邻位取代基表示5元杂芳基基团的情况下,此类基团为未经取代的[1,2,3]噻唑-2-基]基团;和/或
●在所述环A1的邻位取代基表示6元杂芳基基团的情况下,此类基团为未经取代的嘧啶-2-基基团;和/或
●在所述环A1的邻位取代基表示苯基基团的情况下,此类基团为未经取代的或单基取代的苯基,其中取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素;
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中环A1表示以下基团:
其中:
(Rx)m表示一个或两个取代基,其独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基和(C1-3)氟代烷氧基;并且
Ar4表示:未经取代的或单基取代的苯基,其中取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素;未经取代的[1,2,3]噻唑-2-基;未经取代的吡唑-1-基;未经取代的吡啶-2-基;或未经取代的嘧啶-2-基;
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中所述环A1表示选自以下基团A和B中的基团:
A:经取代的苯基基团,其选自:
B:经取代的5元杂芳基基团,其选自:
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物,其选自:
(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-邻甲苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-间甲苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮;
{(S)-2-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-甲基-联苯基-2-基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(2-二甲氨基-5-苯基-噻唑-4-基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
联苯基-2-基-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-联苯基-2-基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(2-二甲氨基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
联苯基-2-基-{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-氯2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-氯-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-氯-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(5-氯-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-氯-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(2-[1,2,3]噻唑-2-基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-联苯基-2-基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲氧基-4-苯基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(4-氯-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-甲酮;
(4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(4-氯-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
(2-[1,2,3]噻唑-2-基-4-三氟甲基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;以及
(4-甲基-联苯基-2-基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]噻唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮;
及其药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物,其包含作为活性成分的根据权利要求1至10中任一项所述的一种或多种化合物,或其药学上可接受的盐,以及至少一种治疗惰性赋形剂。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其用作药物。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其用于预防或治疗选自焦虑症、成瘾障碍、情绪障碍或食欲障碍中的疾病。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其用于制备用于预防或治疗选自睡眠障碍、焦虑症、成瘾障碍、认知功能障碍、情绪障碍以及食欲障碍中的疾病的药物。
15.一种治疗睡眠障碍、焦虑症、成瘾障碍、认知功能障碍、情绪障碍和食欲障碍的方法,其包括向患者施用有效量的根据权利要求1至10中任一项所定义的化合物,或其药学上可接受的盐。
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