CN105793257A

CN105793257A - (S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形及其作为食欲素受体拮抗剂的用途

Info

Publication number: CN105793257A
Application number: CN201480065274.7A
Authority: CN
Inventors: 克里斯托弗·博斯; 克莉丝汀·普罗奇; 马库斯·古德; 比比亚·海德曼; 蒂埃里·西弗朗; 马库斯·冯劳默尔; 约迪·T·威廉斯
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2013-12-03
Filing date: 2014-12-02
Publication date: 2016-07-20
Anticipated expiration: 2034-12-02
Also published as: MA39163B1; CN105793257B; PH12016500988B1; LT3077389T; MA39163A1; CA2929423A1; EA030137B1; HRP20171773T1; EP3077389B1; ES2651475T3; PT3077389T; EP3077389A1; CY1119695T1; PL3077389T3; MX364208B; AU2014358742A1; JP6496733B2; KR102361418B1; BR112016012628A8; AU2014358742B2

Abstract

本发明关于(S)(2(6氯7甲基1H苯并[d]咪唑2基)2甲基吡咯啶1基)(5甲氧基2(2H1,2,3三唑2基)苯基)甲酮的晶形、其制备方法、含有这样的晶形的医药组合物、自这样的晶形制备的医药组合物，及其作为药剂、尤其作为食欲素受体拮抗剂的用途。

Description

(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形及其作为食欲素受体拮抗剂的用途

技术领域

本发明关于一种(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(下文也称作”化合物”)的新颖晶形、其制备方法、包含这样的晶形的医药组合物、制备自这样的晶形的医药组合物及其在治疗或预防睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍或食欲障碍中作为食欲素受体拮抗剂的用途。

背景技术

食欲素(食欲素A或OX-A和食欲素B或OX-B)为1998年由两个研究组发现的神经肽，食欲素A为33氨基酸肽，且食欲素B为28氨基酸肽(Sakurai T等人,Cell,1998,92,573-585)。食欲素产生于外侧下丘脑的离散神经元中，且结合至G蛋白偶联受体(OX₁和OX₂受体)。食欲素-1受体(OX₁)对OX-A具有选择性，且食欲素-2受体(OX₂)能够结合OX-A以及OX-B。食欲素受体拮抗剂为新型神经系统或精神药物。其在动物和人类中的作用方式涉及在大脑中阻断食欲素-1与食欲素-2受体(双重拮抗剂)，或个别和选择性阻断食欲素-1或食欲素-2受体(选择性拮抗剂)。最初发现食欲素刺激大鼠中的食物消耗，表明这些肽在调节摄食行为的中心回馈机制中作为介体的生理作用(Sakurai T.等人,Cell,1998,92,573-585)。

另一方面，食欲素神经肽和食欲素受体在调节昼夜失眠症病况中起基本及主要作用。在大脑中，食欲素神经元收集关于内部和外部状态的感官输入，且将短下丘脑内轴突突起以及长突起传送至许多其他大脑区域。食欲素纤维和受体在基底前脑、边缘结构和脑干区域(与调节唤醒、睡眠和情绪反应相关的区域)中的特定分布表明食欲素发挥作为行为唤起调节剂的基本功能；通过活化唤醒促进细胞启动，食欲素有助于安排调节昼夜活动、能量平衡和情绪反应的所有大脑唤起系统。此作用为以医疗方式解决可能与食欲素激导性功能障碍相关的大量精神健康病症提供大量治疗机会[参见例如：Tsujino N和Sakurai T,“Orexin/hypocretin:a neuropeptide at the interface of sleep,energyhomeostasis,and reward systems.”,Pharmacol Rev.2009,61:162-176；以及Carter ME等人,“The brain hypocretins and their receptors:mediators of allostaticarousal.”,Curr Op Pharmacol.2009,9:39-45]，其描述于以下部分。也观察到食欲素调节睡眠和觉醒状态，为失眠和其他睡眠障碍提供潜在新颖治疗方法(Chemelli R.M.等人,Cell,1999,98,437-451)。

人类记忆包含具有不同操作原理和不同底层神经元基质的多种系统。主要区别在于有意识陈述性记忆能力与一组无意识非陈述性记忆能力之间。陈述性记忆进一步再分为语义记忆和情节记忆。非陈述性记忆进一步再分为启动和知觉学习、技能和习惯的过程序记忆、联合和非联合学习和其他。而语义记忆指关于世界的常识，情节记忆为事件的自传体记忆。过程序记忆指进行基于技能的操作(例如运动技能)的能力。由学习或记忆获取或形成开始，在多阶段过程中经由涉及不同大脑结构的逐步变化建立长期记忆。随后，巩固所学可使记忆稳定。当追溯检索长期记忆时，其可能返回至不稳定状态，其中初始内容可得以更新、调整或破坏。随后，再巩固可调整再次稳定。在晚期，长期记忆可为耐破坏的。长期记忆在概念上和解剖学上不同于工作记忆，后者为在头脑中临时维持有限量信息的能力。行为研究已表明人类大脑隔某些关键时间间隔即会巩固长期记忆。记忆巩固的初始阶段可能出现在我们暴露于新想法或学习经历后的前几分钟。下一可能最重要的阶段可能在较长时间段内出现，诸如在睡眠期间；实际上，已表明某些巩固过程与睡眠相关[R.Stickgold等人,Sleep-dependent memory consolidation；Nature 2005,437,1272-1278]。相信学习和记忆过程在多种神经和精神病症(诸如智力迟钝、阿尔兹海默氏症(Alzheimer's disease)或抑郁)中受根本影响。实际上，记忆损失或记忆获取障碍是这样的疾病的显著特征，且尚未出现预防此不利过程的有效疗法。

另外，来自活体外和活体内研究的解剖与功能证据表明内源食欲素系统与大脑奖赏路径的重要积极相互作用[Aston-Jones G等人,Brain Res 2010,1314,74-90；Sharf R等人,Brain Res 2010,1314,130-138]。选择性药理学OXR-1阻断减小可卡因(cocaine)寻求的暗示和压力诱发的复发[Boutrel B,等人,“Role for hypocretin in mediatingstress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior.”Proc Natl Acad Sci2005,102(52),19168-19173；Smith RJ等人,“Orexin/hypocretin signaling at theorexin 1receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking.”Eur J Neurosci 2009,30(3),493-503；Smith RJ等人,“Orexin/hypocretin is necessary for context-drivencocaine-seeking.”Neuropharmacology 2010,58(1),179-184]，酒精寻求的暗示诱发的复发[Lawrence AJ等人,Br J Pharmacol 2006,148(6),752-759]，以及烟碱自我投与[Hollander JA等人,Proc Natl Acad Sci 2008,105(49),19480-19485；LeSage MG等人,Psychopharmacology 2010,209(2),203-212]。食欲素-1受体拮抗作用也减弱安非他明(amphetamine)和可卡因诱发的CPP的表现[Gozzi A等人,PLoS One 2011,6(1),e16406；Hutcheson DM等人,Behav Pharmacol 2011,22(2),173-181]，且减小安非他明和可卡因的行动敏感化表现或显现[Borgland SL等人,Neuron 2006,49(4),589-601；Quarta D等人,“The orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamine-evokeddopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases theexpression of amphetamine sensitization.”Neurochem Int 2010,56(1),11-15]。

药物减轻成瘾的效应可在用作动物模型的正常或尤其敏感哺乳动物中模仿[参见例如Spealman等人,Pharmacol.Biochem.Behav.1999,64,327-336；或T.S.Shippenberg,G.F.Koob,“Recent advances in animal models of drug addiction”,Neuropsychopharmacology:The fifth generation of progress；K.L.Davis,D.Charney,J.T.Doyle,C.Nemeroff(编)2002；第97章,第1381-1397页]。

若干条汇聚证据进一步表明食欲素系统作为急性压力反应的调节剂的直接作用。举例而言，压力(也即，心理压力或生理压力)与增加唤起和失眠症相关，其又受食欲素控制[Sutcliffe,JG等人,Nat Rev Neurosci2002,3(5),339-349]。食欲素神经元很可能涉及压力环境中的行为和生理反应协同调节[Y.Kayaba等人,Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2003,285:R581-593]。下丘泌素/食欲素有助于一些但并非所有压力和唤起形式的表现[Furlong T M等人,Eur J Neurosci 2009,30(8),1603-1614]。压力反应可导致引人注目、通常时间有限的生理、心理和行为变化，其可影响食欲、代谢和摄食行为[Chrousos,GP等人,JAMA 1992,267(9),1244-1252]。急性压力反应可包括行为、自主和内分泌变化，诸如促进失眠症加强、性欲降低、心跳速率和血压增加、或重导引血流量以燃料肌肉、心脏和大脑[Majzoub,JA等人,European Journal ofEndocrinology 2006,155(suppl_1)S71-S76]。

如上文所概述，食欲素系统调节体内恒定功能，诸如睡眠-唤醒循环、能量平衡、情绪和奖赏。食欲素也涉及调节对于压力的急性行为和自主神经系统响应[Zhang W等人,“Multiple components of the defense response depend on orexin:evidence fromorexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice.”Auton Neurosci 2006,126-127,139-145]。包括所有类型的抑郁和躁郁症的情绪障碍的特征在于干扰“情绪”和情感、以及睡眠问题(失眠以及睡眠过度)、食欲或体重变化和愉悦减少和对日常或曾经喜爱的活动失去兴趣[Liu X等人,Sleep 2007,30(1):83-90]。因此，存在较强基本原理：食欲素系统中的干扰可造成情绪障碍症状。举例而言，人类中的证据表明抑郁患者展示CSF食欲素含量中的日变化减弱[Salomon RM等人,Biol Psychiatry 2003,54(2),96-104]。在患有抑郁的啮齿动物模型中，也展示涉及食欲素。举例而言，大鼠中的抑郁行为状态的药理学诱发显露与下丘脑食欲素含量增加相关[Feng P等人,J Psychopharmacol 2008,22(7):784-791]。小鼠抑郁的慢性压力模型也表明分子食欲素系统干扰与抑郁行为状态和通过抗抑郁剂治疗的这些分子变化的逆转相关[Nollet等人,NeuroPharm 2011,61(1-2):336-46]。

食欲素系统也涉及压力相关食欲/奖赏寻求行为(Berridge CW等人,Brain Res2009,1314,91-102)。在某些情况下，对于压力的调节效应可与本身对于食欲/奖赏寻求行为的效应互补。举例而言，OX₁选择性食欲素受体拮抗剂能够预防可卡因寻求行为的足底电击压力诱发的复发[Boutrel,B等人,Proc Natl Acad Sci 2005,102(52),19168-19173]。另外，也已知压力在出现于停止药物服用期间的戒断中起主要作用(Koob,GF等人,CurrOpin Investig Drugs 2010,11(1),63-71)。

已发现食欲素增加食物摄入和食欲[Tsujino,N,Sakurai,T,Pharmacol Rev2009,61(2)162-176]。作为额外环境因素，压力可造成暴食症行为，且导致肥胖[Adam,TC等人.Physiol Behav 2007,91(4)449-458]。动物模型(作为人类暴食症的临床相关模型)描述于例如W.Foulds Mathes等人；Appetite 2009,52,545-553。

许多近期研究报导食欲素可在与唤起相关的若干其他重要功能中起作用，当生物体必须对环境中出人意料的应激源和攻击起反应时尤其如此[Tsujino N和SakuraiT.Pharmacol Rev.2009,61:162-176；Carter ME,Borg JS和deLecea L.,Curr OpPharmacol.2009,9:39-45；C Boss,C Brisbare-Roch,F Jenck,Journal of MedicinalChemistry 2009,52:891-903]。食欲素系统与调节情绪、奖赏和能量恒定的神经网络相互作用以维持适当失眠症病况。其功能中的功能障碍因此可涉及许多心理健康病症，其中失眠症、唤起、觉醒或注意力受干扰。

当测试适应症原发性失眠时，在人类中化合物(2R)-2-{(1S)-6,7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(WO2005/118548)，一种双重食欲素受体拮抗剂，展示临床功效。在大鼠中，已展示该化合物会减小机警性，其特征在于使活跃唤醒与运动减小；且使REM与NREM睡眠中耗费的时间剂量依赖性地增加[Brisbare等人,Nature Medicine 2007,13,150-155]。该化合物进一步减弱对大鼠中的条件性恐惧和新颖暴露的心脏血管反应[Furlong T M等人,Eur J Neurosci2009,30(8),1603-1614]。其在条件性恐惧的动物模型中也为活性的：大鼠恐惧增强惊吓范例(WO2009/047723)，其涉及恐惧和焦虑疾病的情绪状态，诸如包括恐惧症和创伤后压力症(PTSD)的焦虑。另外，完整陈述性和非陈述性学习和记忆已在经此化合物治疗的大鼠中得以证实[WO2007/105177,H Dietrich,F Jenck,Psychopharmacology 2010,212,145-154]。该化合物在类淀粉前驱蛋白质转殖基因小鼠中急性睡眠限制之后进一步降低淀粉状蛋白-β(Aβ)以及Aβ斑块沈积的大脑含量[JE Kang等人,“Amyloid-beta dynamics areregulated by orexin and the sleep-wake cycle.”,Science 2009,326(5955):1005-1007]。假设Aβ在大脑细胞外空间中的积累为阿尔滋海默症的发病机制中重要事件。所谓且一般已知的”淀粉状蛋白级联假设”使Aβ与阿尔兹海默氏症有关，且因此与表述为学习和记忆障碍的认知功能不全有关。也已展示该化合物在抑郁小鼠模型中在长期投与时诱发抗抑郁样活性[Nollet等人,NeuroPharm 2011,61(1-2):336-46]。另外，已展示该化合物在暴露于食物气味的空腹饥饿大鼠中减弱由食欲素A诱发的天然活动[MJ Prud'homme等人,Neuroscience 2009,162(4),1287-1298]。该化合物在烟碱自投与的大鼠模型中也显示药理学活性[LeSage MG等人,Psychopharmacology 2010,209(2),203-212]。另一双重食欲素受体拮抗剂，N-联二苯-2-基-1-{[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]乙酰基}-L-脯胺酰胺抑制条件性增强物的烟碱复发，且在啮齿动物中减小由重复安非他明投与诱发的行为(行动敏感化)和分子(转录反应)变化[Winrow等人,Neuropharmacology 2009,58(1),185-94]。

包含2-取代饱和环酰胺衍生物(诸如2-取代吡咯啶-1-甲酰胺)的食欲素受体拮抗剂例如自以下已知：WO2008/020405、WO2008/038251、WO2008/081399、WO2008/087611、WO2008/117241、WO2008/139416、WO2009/004584、WO2009/016560、WO2009/016564、WO2009/040730、WO2009/104155、WO2010/004507、WO2010/038200、WO2001/096302、WO2002/044172、WO2002/089800、WO2002/090355、WO2003/002559、WO2003/032991、WO2003/041711、WO2003/051368、WO2003/051873、WO2004/026866、WO2004/041791、WO2004/041807、WO2004/041816、WO2009/003993、WO2009/003997、WO2009/124956、WO2010/060470、WO2010/060471、WO2010/060472、WO2010/063662、WO2010/063663、WO2010/072722、WO2010/122151和WO2008/150364。高食欲素-1选择性的特定吡咯啶衍生化合物揭示于Langmead等人,Brit.J.Pharmacol.2004,141,340-346中。WO2003/002561揭示某些N-芳酰基环胺衍生物(包涵经苯并咪唑-2-基-甲基取代的吡咯啶衍生物)，其作为食欲素受体拮抗剂。尽管大量现有技术化合物及其高结构变化，但所有化合物共享常见结构特征，也即在饱和环酰胺的位置2中有连接基团诸如至少一个亚甲基(或诸如-CH₂-NH-CO-、-CH₂-NH-、-CH₂-O-、-CH₂-S-等较长基团)的连接基团将环酰胺连接至对应芳环系统取代基。尽管存在可自移除两个刚性结构件之间的连接符预期实质上构形变化，但本发明晶形的化合物(在位置2具有直接附着至吡咯啶酰胺的苯并咪唑环)为食欲素1受体和食欲素2受体的双重拮抗剂，且因此在治疗与食欲素激导性功能障碍相关病症(尤其包含睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍或食欲障碍)，且尤其在治疗睡眠障碍、焦虑症和成瘾症中具有潜在用途。

现已发现可在某些条件下获得化合物的某些晶形。鉴于化合物作为活性医药成分的潜在用途，化合物的所述晶形为新颖的且可具有有利特性。这样的优势可包括优选流动特性；较差吸湿性；优选制造再现性(例如优选过滤参数、优选形成再现性和/或优选沈降)；和/或规定的形态。化合物的这样的晶形可尤其适用于制造某些医药组合物、尤其基于脂质的医药组合物的方法。

附图说明

图1展示如获自参考实例1的呈非晶形式的化合物的X射线粉末衍射图。X射线衍射图展示非晶物质。

图2展示如获自实例1的呈晶形1的化合物的X射线粉末衍射图。X射线衍射图展示与图中最密集峰相比在指定折射角2θ具有以下百分比的相对强度(相对峰强度示于括号中)的峰(报导2θ范围为3°至40°，相对强度大于10％的所选峰)：8.6°(84％)、11.5°(45％)、13.4°(44％)、14.6°(43％)、15.2°(100％)、15.5°(72％)、17.1°(36％)、18.4°(22％)、19.3°(42％)、19.8°(27％)、21.3°(62％)、21.9°(14％)、22.4°(36％)、23.1°(13％)、23.5°(25％)、25.7°(27％)、26.4°(36％)、26.8°(22％)、27.9°(22％)和29.7°(17％)。

图3展示如获自实例2的呈晶形2的化合物的X射线粉末衍射图。用方法2测量的X射线衍射图展示与图中最密集峰相比在指定折射角2θ具有以下百分比的相对强度(相对峰强度示于括号中)的峰(报导2θ范围为3°至40°，相对强度大于10％的所选峰)：7.2°(38％)、10.9°(69％)、13.4°(83％)、14.3°(70％)、14.5°(70％)、14.9°(71％)、16.1°(14％)、17.2°(47％)、18.3°(82％)、19.8°(14％)、20.0°(11％)、20.6°(15％)、20.9°(85％)、21.1°(100％)、21.8°(44％)、22.3°(14％)、22.9°(27％)、24.0°(71％)、27.7°(13％)、25.0°(17％)、25.2°(30％)、27.0°(16％)、27.3°(32％)、28.9°(13％)、30.1°(45％)、30.4°(13％)、32.7°(11％)和36.0°(16％)。

为避免任何怀疑，以上列举的峰描述图2、图3中分别展示的X射线粉末绕射的实验结果。应理解，与上文峰清单相比，仅需要选择特征峰以充分且明确表征本发明的呈对应晶形的化合物。

在图1至图3的X射线衍射图中，在横轴上绘制折射角2θ，且在纵轴上绘制计数。

图4展示如获自参考实例1的呈非晶游离碱形式的化合物的重力蒸气吸附图。

图5展示如获自实例1的呈晶形1的化合物的重力蒸气吸附图。

图6展示如获自实例2的呈晶形2的化合物的重力蒸气吸附图。

在图4和图6的重力蒸气吸附图中，在横轴绘制相对湿度(RH％)，且在纵轴绘制质量变化(dm％)。

发明内容

1)本发明的第一实施例关于化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形；其特征为：

a)在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：8.6°、15.2°和21.3°；或

b)在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：13.4°、18.3°和24.0°。

应理解，根据实施例1)的晶形包含呈游离碱的晶形(也即不呈盐形式)的化合物。此外，所述晶形可包含非配位和/或配位溶剂。配位溶剂在本文中用作结晶溶合物的术语。同样，非配位溶剂在本文中用作物理吸附或物理包覆溶剂的术语(根据Polymorphism inthe Pharmaceutical Industry(Ed.R.Hilfiker,VCH,2006),第8章:U.J.Griesser:TheImportance of Solvates)的定义)。晶形1尤其为半水合物，也即其包含约0.5当量配位水，且可包含另外非配位溶剂，诸如异丙醇、乙醇和/或水，尤其水。晶形2尤其不包含配位水，但可包含诸如异丙醇、乙醇和/或水的非配位溶剂。

2)另一实施例关于一种根据实施例1)的化合物的晶形，其特征在于在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：8.6°、15.2°和21.3°。

3)另一实施例关于一种根据实施例1)的化合物的晶形，其特征为在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：8.6°、15.2°和21.3°；或关于该根据实施例2)的晶形，其特征为在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：8.6°、11.5°、13.4°、14.6°、15.2°、15.5°、19.3°、21.3°、22.4°和26.4°。

4)另一实施例关于一种根据实施例1)的化合物的晶形，其特征为在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：8.6°、15.2°和21.3°；或关于该根据实施例2)或3)的晶形，其基本上展示如图2中所描绘的X射线粉末衍射图。

5)另一实施例关于一种根据实施例1)的化合物的晶形，其特征在于X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：8.6°、15.2°和21.3°；或关于根据实施例2)至4)中任一项的晶形，如通过差示扫描热量测定法使用本文所述的方法测定，在约50℃至160℃范围内具有宽峰吸热事件。

6)在另一实施例中，本发明关于一种根据实施例1)的化合物的晶形，其特征在于X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：8.6°、15.2°和21.3°，或关于根据实施例2)至5)中任一项的晶形，其中该形式可由以下获得：

a)混合2g呈非晶物质的化合物与8mL的体积/体积比率为1/4的乙醇/水混合物；

b)添加约0.05g呈晶形1(例如可由使用下文实例1的程序获得)的化合物的晶种；

c)在室温以300rpm振荡约16小时；

d)过滤且用2mL乙醇/水1/4(v/v)洗滤饼，且在室温和约10毫巴减压干燥产物4小时；以及

e)在室温和约60％相对湿度下开放平衡2小时。

7)另一实施例关于一种根据实施例1)的化合物的晶形，其特征在于X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：8.6°、15.2°和21.3°；或关于根据实施例2)至6)中任一项的晶形，其中该晶形为半水合物(也即每当量化合物含有约0.5当量配位水；其中应理解该约0.5当量配位水对应于含水量为约1.96％的晶形)。

8)另一实施例关于一种根据实施例1的化合物的晶形，其特征在于X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：13.4°、18.3°和24.0°。

9)另一实施例关于一种根据实施例1)的化合物的晶形，其特征在于X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：13.4°、18.3°和24.0°；或关于根据实施例8)的晶形，其特征在于X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：10.9°、13.4°、14.3°、14.9°、18.3°、20.9°、21.1°、21.8°、24.0°和30.1°。

10)另一实施例关于一种根据实施例1)的化合物的晶形，其特征为在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：13.4°、18.3°和24.0°；或关于该根据实施例8)或9)的晶形，其基本上展示如图3中所描绘的X射线粉末衍射图。

11)另一实施例关于一种根据实施例1)的化合物的晶形，其特征为在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：13.4°、18.3°和24.0°；或关于该根据实施例8)至10)中任一项的晶形，如通过差示扫描热量测定(使用如本文所描述方法)测定其熔点为约152℃。

12)在另一实施例中，本发明关于一种根据实施例1)的化合物的晶形，其特征为在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：13.4°、18.3°和24.0°；或关于该根据实施例8)至11)中任一项的晶形，其中该形式通过以下可获得：

a)在0.05mL乙腈中混合10mg呈晶形1化合物；

b)在封闭4mL小瓶中搅拌长达三天；

c)分离；且在减压(2毫巴)和室温下干燥2小时。

13)另一实施例关于一种根据实施例1)的化合物的晶形，其特征为在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：13.4°、18.3°和24.0°；或关于该根据实施例8)至12)中任一项的晶形，其中该晶形为无水物(也即其不含配位水)。

为避免任何怀疑，只要上文实施例中的一种提及“X射线粉末衍射图中以下折射角2θ的峰”，该X射线粉末衍射图为通过使用组合的Cu Kα1和Kα2辐射(无Kα2剥除)获得；且应理解本文所提供的2θ值的精确度在+/-0.1°至0.2°范围内。值得注意地，当在本发明实施例和权利要求中指定峰的折射角2θ时，给定2θ理解为该值减0.2°至该值加0.2°的区间(2θ+/-0.2°)；且优选地该值减0.1°至该值加0.1°的区间(2θ+/-0.1°)。

当复数形式用于化合物、固体、医药组合物、疾病及其类似物时，是指这也指单个化合物、固体或其类似物。

术语”对映异构性增浓”在本发明的情形下理解为是指尤其至少90wt％，优选至少95wt％，且最佳至少99wt％化合物以该化合物的对映异构体形成存在。应理解化合物以对映异构性增浓的绝对(S)-构型存在。

术语”基本上纯”在本发明的情形下理解为是指尤其至少90wt％，优选至少95wt％，且最佳至少99wt％化合物的晶体以根据本发明的结晶形式存在，尤其以本发明的单一结晶形式存在。

当定义峰存在于例如X射线粉末衍射图中时，常见方法在S/N比(S＝信号，N＝噪声)方面进行此定义。根据此定义，当陈述峰必须存在于X射线粉末衍射图时，应理解X射线粉末衍射图中的峰通过具有大于x(x数值大于1)，通常大于2，尤其大于3的S/N比(S＝信号，N＝噪声)定义。

在陈述晶形基本上展示如图2或图3中分别所描绘的X射线粉末衍射图的情形下，术语”基本上”是指所述图中描绘的图的至少主要峰(也即在该图中的最密集峰相比相对强度大于10％，尤其大于20％的峰)必须存在。然而，X射线粉末衍射领域的技术人员将认识到X射线粉末衍射图中的相对强度因优选定向效应可经受较强强度变化。

除非关于温度使用，否则位于数值“X”前的术语“约”在本申请中指X减10％X延伸至X加10％X的区间，且优选X减5％X延伸至X加5％X的区间。在特定温度情况下，位于温度“Y”前的术语“约”在本申请中指温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，优选Y减5℃延伸至Y加5℃的区间，特别为Y减3℃延伸至Y加3℃的区间。室温是指约25℃的温度。当在本申请中使用术语n当量(其中n为数字)时，这意味着且在本申请的范围内：n指约数字n，优选n指准确数字n。

每当使用词语“之间”或“至”描述数值范围时，应理解指定范围的端点明确包括在范围内。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃(或40℃至80℃)之间，则这是指端点40℃和80℃包括在范围内；或若变量定义为1与4(或1至4)之间的整数，则这是指该变量为整数1、2、3或4。

表述％w/w指与考虑组合物的总重量相比的重量百分比。同样，表述v/v指所考虑两种组份的体积比。表述“vol”表示每重量(kg，例如反应物)的体积(L，例如溶剂)。举例而言，7vol表示每kg(反应物)7公升(溶剂)。

根据实施例1)至13)中任一项的化合物的晶形，尤其基本上纯晶形可用作药剂，例如呈用于经肠或非经肠投与的医药组合物形式。

12)因此，另一实施例关于一种根据实施例1)至13)中任一项的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，其用作药剂。

根据实施例1)至13)中任一项的化合物的结晶固体，尤其基本上纯的晶固体可用作单一组分或用作与化合物的其他晶形或非晶形式的混合物。

医药组合物的制造可以任何本领域技术人员将熟悉的方式实现(参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])，其通过将本发明的晶形(视情况与其他治疗上有价值的物质组合)以及适合的无毒、惰性、医药学上可接受的固体或液体载体物质和(必要时)常见医药佐剂引入盖伦投药剂型中。

14)本发明的另一实施例关于包含作为活性成分的根据实施例1)至13)中任一项的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形的医药组合物和至少一种医药学上可接受的载体物质。

这样的根据实施例14)的医药组合物尤其适用于预防或治疗与食欲素系统相关的疾病或病症，诸如尤其睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍或食欲障碍。

15)本发明的另一实施例关于一种根据实施例14)的医药组合物，其中该医药组合物呈片剂形式。

16)本发明的另一实施例关于一种根据实施例14)的医药组合物，其中该医药组合物呈胶囊形式。

17)本发明的另一实施例关于一种根据实施例1)至13)中任一项的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形[尤其根据实施例2)至7)中任一项的晶形]，其用于制造医药组合物，其中该医药组合物包含作为活性成分的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，和至少一种医药学上可接受的载体物质。

为避免任何怀疑，实施例17)指根据实施例1)至13)中任一项的晶形[尤其根据实施例2)至7)中任一项的晶形]，其适用于/用作化合物的最终分离步骤(例如以符合医药制造的纯度要求)，而根据实施例17)的最终医药组合物可含有或可不含有该晶形(例如由于化合物的最初晶形在制造过程期间进一步转化和/或溶解于医药学上可接受的载体物质中；因此在最终医药组合物中，化合物可呈非晶形、呈另一晶形或呈溶解形式或其类似形式存在)。

18)因此，本发明的另一实施例关于包含作为活性成分的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的医药组合物，其中该医药组合物使用根据实施例1)至13)中任一项的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形[尤其根据实施例2)至7)中任一项的晶形]和至少一种医药学上可接受的载体物质制造。

19)本发明的另一实施例关于一种根据实施例18)的医药组合物，其中该医药组合物呈胶囊形式。

20)本发明的另一实施例关于一种根据实施例18)或19)的医药组合物，其中该医药组合物为基于脂质的调配物(参考参见例如C.W.Pouton,C.J.H.Porter,Advanced DrugDelivery Reviews 60(2008)625-637，其公开内容完全并入本文)。

21)本发明的另一实施例关于一种根据实施例18)的医药组合物，其中该医药组合物为固体非晶分散液。

22)本发明的另一实施例关于一种根据实施例21)的医药组合物，其中该医药组合物呈片剂形式或呈胶囊形式。

这样的根据实施例18)至22)的医药组合物尤其适用于预防或治疗与食欲素系统相关的疾病或病症(诸如睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍或食欲障碍)；尤其适用于预防或治疗其中需要较短起始作用时间的上述疾病或病症(尤其睡眠障碍或焦虑症)。

23)本发明的另一实施例关于一种根据实施例1)至13)中任一项的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，其用于预防或治疗与食欲素系统相关的疾病或病症，特别为与食欲素能功能障碍相关的心理健康疾病或病症。

24)本发明的另一实施例关于根据实施例1)至13)中任一项的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，其用于制备用于预防或治疗与食欲素系统相关的疾病或病症，特别与促食欲素能功能障碍相关的精神健康疾病或病症的药剂。

25)本发明的另一实施例关于根据实施例14)至16)或18)至22)中任一项的医药组合物，其用于预防或治疗与食欲素系统相关的疾病或病症，特别与食欲素能功能障碍相关的心理健康疾病或病症。

26)本发明的另一实施例关于实施例23)至25)中的任一种，其中与食欲素系统相关的所述疾病或病症为与食欲素能功能障碍相关的心理健康疾病或病症，所述心理健康疾病或病症选自由以下组成的组：睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍和食欲障碍(尤其睡眠障碍、焦虑症和成瘾症)。

25)本发明的另一实施例关于实施例22)至25)中的任一种，其中与食欲素系统相关的所述疾病或病症为与选自由以下组成的组的食欲素能功能障碍相关的心理健康疾病或病症：睡眠障碍，其选自由睡眠异常(dyssomnias)、类睡症、与一般医学病状和物质诱发睡眠障碍相关的睡眠障碍组成的组；焦虑症；和成瘾症。

与食欲素能功能障碍相关的这样的病症为其中需要人类食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症，特别与食欲素能功能障碍相关的心理健康病症。具体而言，上述病症可定义为包含睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍或食欲障碍。在一个子实施例中，上述病症尤其包含焦虑症、成瘾症和情绪障碍，特别为焦虑症和成瘾症。在另一子实施例中，上述病症尤其包含睡眠障碍。

另外，与食欲素能功能障碍相关的其他病症选自治疗、控制、改善或降低癫痫症的风险，包括失神癫痫症；治疗或控制疼痛，包括神经痛；治疗或控制帕金森氏症(Parkinson's disease)；治疗或控制包括急性躁症和躁郁症的精神病；治疗或控制中风，尤其缺血性或出血性中风；阻断催吐反应，也即恶心和呕吐；且治疗或控制单独或与另一医学病况并发的躁动。

焦虑症的区别可为威胁的主要目标或特异性，范围广至广泛性焦虑症至局限于如恐惧焦虑症(PHOB)或创伤后压力症(PTSD)中遇到的。因此，焦虑症可定义为包含广泛性焦虑症(GAD)、强迫症(OCD)、急性压力症、创伤后压力症(PTSD)、包括恐慌发作的恐慌性焦虑症(PAD)、恐惧焦虑症(PHOB)、特异恐惧症、社交恐惧症(社交焦虑症)、回避、包括疑病症之类躯体化症精神障碍、分离焦虑症、归因于一般医学病状的焦虑症和物质诱发的焦虑症。在一子实施例中，局限性威胁诱发的焦虑症的特定实例为恐惧焦虑症或创伤后压力症。焦虑症尤其包括创伤后压力症、强迫症、恐慌发作、恐惧焦虑症和回避。

成瘾症可定义为对一或多种奖励刺激，特别对一种奖励刺激成瘾。这样的奖励刺激可为天然或合成来源。这样的奖励刺激的实例为物质/药物{天然或合成来源的物质/药物；诸如可卡因、安非他明、鸦片剂[天然或(半)合成来源的鸦片剂，诸如吗啡碱(morphine)或海洛因(heroin)]、大麻、酒精、麦司卡林(mescaline)、烟碱及其类似物}，其物质/药物可单独或组合消耗；或其他奖励刺激{天然来源(诸如食物、糖果、脂肪或性及其类似物)，或合成来源的其他奖励刺激[诸如赌博或因特网/IT(诸如过度游戏或不当参与联机社交网络连接位点或博客)及其类似物的其他奖励刺激]}。在一子实施例中，与作用于精神的物质使用、滥用、寻求和复发相关的成瘾症定义为所有类型心理或生理及其相关容许成瘾和相关性组分。物质相关成瘾症尤其包括物质使用障碍，诸如物质依赖性、物质渴求和物质滥用；物质诱发的病症，诸如物质中毒、物质戒断和物质诱发的谵妄。表述“预防或治疗成瘾”(也即，预防性或治愈性治疗已经诊断为患有成瘾或有显现成瘾风险的患者)指减少成瘾，特别减少成瘾发作以弱化其维持，促进戒断，促进禁欲或缓解、减小或预防成瘾复发出现(尤其减少成瘾发作，促进戒断或缓解、减小或预防成瘾复发出现)。

情绪障碍包括重度抑郁发作、躁狂发作、混合发作及轻度躁狂发作；抑郁症包括重度抑郁症、心境恶劣障碍；躁郁症包括躁郁症I型、躁郁症II型(复发性重度抑郁发作并发轻度躁狂发作)、循环情感性精神障碍；情绪障碍，包括归因于一般医学病状(包括并发有抑郁特征、并发重度抑郁样发作、并发躁狂特征且并发混合特征的次型)的情绪障碍、物质诱发的情绪障碍(包括并发抑郁特征、并发躁狂特征且并发混合特征的亚型)。这样的情绪障碍尤其为重度抑郁发作；重度抑郁症；归因于一般医学病状的情绪障碍；和物质诱发的情绪障碍。

食欲障碍包含饮食障碍和饮用障碍。饮食障碍可定义为包含与过量食物摄入相关的饮食障碍和与其相关的并发症；厌食症；强迫饮食障碍；肥胖(归因于任何原因，无论基因或环境原因)；肥胖相关病症，包括饮食过量和2型(非胰岛素依赖型)糖尿病患者中观察到的肥胖；贪食症，包括神经性贪食症；恶病体质；和暴食症。特定饮食障碍包含代谢功能障碍；食欲控制失调：强迫肥胖；贪食症或神经性厌食症。在一子实施例中，饮食障碍可定义为尤其包含神经性厌食症、贪食症、恶病体质、暴食症或强迫肥胖。饮用障碍包括精神病症中的烦渴和所有其他类型的过量液体摄入。病理上变化的食物摄入可由受干扰的食欲(被食物吸引或对食物排斥)；变化的能量平衡(摄入对消耗)；受干扰的食物质量感知(高脂肪或碳水化合物，高可口性)；受干扰的食物可用性(无限制膳食或缺乏)或破坏的水平衡产生。

认知功能障碍包括在精神、神经、神经退化性、心脏血管和免疫病症中短暂或长期出现，以及在正常、健康、年轻、成年、或尤其老年人口中短暂或长期出现的注意力、学习和尤其记忆功能不足。认知功能障碍尤其关于在已经诊断为患有疾病或病症或具有发生疾病或病症风险的患者中强化或维持记忆，这样的疾病或病症中记忆(特别为陈述性或程序性记忆)降低为症状[具体而言痴呆，诸如额颞叶型痴呆或路易体痴呆(dementia with Lewybody)或(尤其)阿尔兹海默氏症]。特别地，术语“预防或治疗认知功能障碍”关于在具有与诸如额颞叶型痴呆或路易体痴呆或(尤其)阿尔兹海默氏症的痴呆有关的认知功能障碍的临床表现(尤其表现为陈述性记忆不足)的患者中强化或维持记忆。此外，术语“预防或治疗认知功能障碍”也关于改良上述患者群体中的任一种的记忆巩固。

睡眠障碍包含睡眠异常、类睡症、与一般医学病状相关的睡眠障碍和物质诱发的睡眠障碍。特别地，睡眠异常包括内因性睡眠障碍(尤其失眠、呼吸相关睡眠障碍、周期性肢体运动病症和腿不宁症候群)、外因性睡眠障碍和昼夜节律睡眠障碍。睡眠异常特别包括失眠、原发性失眠、特发性失眠，与抑郁、情绪/情感障碍、衰老、阿尔兹海默氏症或认知障碍相关的失眠；REM睡眠干扰；呼吸相关睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；周期性肢体运动病症(夜间肌阵挛)、腿不宁症候群、昼夜节律睡眠障碍；轮班工作睡眠障碍；和时差症候群。类睡症包括唤起障碍和睡眠-唤醒过渡障碍；类睡症特别包括梦魇症、睡眠惊恐症和梦游症。与一般医学病状相关的睡眠障碍尤其为与诸如精神障碍、神经障碍、神经痛和心脏病和肺病的疾病相关的睡眠障碍。物质诱发的睡眠障碍尤其包括以下亚型：失眠型、类睡症型和混合型，且特别包括归因于药物引起REM睡眠减少作为副作用的病况。睡眠障碍尤其包括所有类型失眠、睡眠相关肌张力障碍；腿不宁症候群；睡眠呼吸暂停；时差症候群；轮班工作睡眠障碍，睡眠期延迟或提前症候群或与精神病症相关的失眠。另外，睡眠障碍进一步包括与衰老相关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇治疗；情境性短暂失眠(新环境、噪音)或归因于压力的短期失眠；哀伤；疼痛或疾病。

在本发明中，应理解若某些环境条件，诸如压力或恐惧(其中压力可为社交来源(例如社交压力)或生理来源(例如生理压力)，包括由恐惧造成的压力)，促进或促成先前所定义的病症或疾病中任一种，本发明化合物尤其可用于治疗这样的环境条件病症或疾病。

本发明也关于一种用于预防或治疗本文提及的疾病或病症的方法，其包含向个体投与医药活性量的根据实施例1)至13)中任一项的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，或根据实施例14)至16)或18)至20)中任一项的医药组合物。

本发明也关于一种用于制备呈对映异构性增浓形式的化合物的方法，和用于制备和表征根据实施例中1)至13)任一项的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形的方法。所述方法描述于实施例6)和12)以及下文实验部分的程序。

实验程序：

缩写(如上文或下文中使用)：

Ac 乙酰基(诸如在OAc＝乙酸酯，AcOH＝乙酸中)

AcOH 乙酸

anh. 无水

aq. 水溶液

atm 大气压

tBME 第三丁基甲醚

Boc 第三丁氧羰基

Boc₂O 二碳酸二第三丁酯

BSA 牛血清白蛋白

Bu 丁基，诸如在tBu＝第三丁基(tert-butyl/tertiary butyl)中

CC 硅胶管柱层析

CHO 中国仓鼠卵巢

conc. 浓缩

DCE 1,2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DEA 二乙胺

DIPEA 二异丙基乙胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EDC

ELSD 蒸发光散射检测

eq 当量

ES 电子喷雾

Et 乙基

Et₂O 乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

Ex. 实例

FC 硅胶急骤层析法

FCS 胎牛血清

Fig 图

FLIPR 荧光成像板读取器

h 小时

HATU 1-[双(二甲胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化六氟磷酸盐

HBSS 汉克氏平衡盐溶液(Hank's balanced salt solution)

HBTU N,N,N'N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸盐

HEPES 4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸

¹H-NMR 质子核磁共振

HPLC 高效液相层析法

LC-MS 液相层析质谱分析

Lit. 文献

M 准确质量(如用于LC-MS)

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MeI 碘代甲烷

MHz 兆赫兹

μl 微升

min 分钟

MS 质谱分析

N 常态

Pd(OAc)₂ 二乙酸钯

Pd(PPh₃)₄ 肆(三苯基膦)钯(0)

PL-HCO₃ 以聚合物为载体的碳酸氢盐

Ph 苯基

PPh₃ 三苯膦

prep. 制备型

RT 室温

sat. 饱和

TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四氟硼酸四甲

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

Tf 三氟甲烷磺酰基

THF 四氢呋喃

t_R 滞留时间

UV 紫外线

具体实施方式

I-化学物质

所有温度以℃进行陈述。市售起始物质未进一步纯化按原样使用。化合物通过硅胶急骤管柱层析法(FC)或通过制备型HPLC纯化。本发明中所述的化合物通过LC-MS表征(以min给定滞留时间t_R；获自质谱的分子量以g/mol给定，使用列于以下的条件)。若质量为不可检测，则化合物也通过¹H-NMR表征(400MHz：Bruker；化学位移以相对于所用溶剂的ppm给定；多峰性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰；p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，耦合常数以Hz给定)。

用于纯化化合物的制备型HPLC(条件C)

管柱：Waters XBridge(10μm，75×30mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.5％NH₄OH(25％aq.)[洗脱剂B]；梯度：经6.5min 90％B→5％B。(流速：75ml/min)。检测：UV+ELSD。

用于纯化化合物的制备型HPLC(条件D)

管柱：Waters Atlantis T3 OBD(10μm，75×30mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.5％HCOOH[洗脱剂B]；梯度：经6.4min 90％B→5％B。(流速：75ml/min)。检测：UV+ELSD。

酸性条件下的LC-MS

装置：具有质谱分析检测的Agilent 1100系列(MS：Finnigan单四极)。管柱：Agilent Zorbax SB-Aq，(3.5μm，4.6×50mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.04％TFA[洗脱剂B]。梯度：经1.5min 95％B→5％B。(流速：4.5ml/min)。检测：UV+MS。

X射线粉末衍射(XRPD)分析

在具有在CuK_a-辐射下以反射方式操作的Lynxeye检测器的Bruker D8 AdvanceX射线衍射仪上收集X射线粉末衍射图(偶合2θ/θ)。通常，在40kV/40mA下操作X射线管。在3°至50°的2θ扫描范围内应用0.02°(2θ)的步长和76.8秒的步骤时间。将发散狭缝设定成固定0.3。将粉末略微以0.5mm深度压入硅单晶试样固持器中，且在测量期间使样本在其自身平面中旋转。使用组合的Cu Kα1和Kα2辐射(无Kα2剥除)报导衍射资料。如本文所提供的2θ值的精确度在+/-0.1°至0.2°范围内，其一般如常规记录的X射线粉末衍射图的情况。

重力蒸气吸附(GVS)分析

在25℃下，在以步进模式操作的多样本仪器SPS-100n(Projekt Messtechnik,Ulm,Germany)上同步进行化合物非晶游离碱和化合物晶形1和晶形2的测量。开始预定义湿度程序(40-0-95-0-95-40％RH，5％△RH步骤)之前，使样本在40％RH下平衡，且每步骤应用24小时的最大平衡时间。使用约20mg至30mg各样本。根据the European PharmacopeiaTechnical Guide(1999,第86页)进行吸湿分类，例如略微吸湿：质量增加小于2质量％且等于或大于0.2质量％；吸湿：质量增加小于15质量％且等于或大于2质量％。考虑首先吸附扫描中的40％相对湿度与80％相对湿度之间质量变化。

差示扫描热量测定(DSC)

在装备有34位置自身取样器的Mettler Toledo STARe System (DSC822e模块，具有陶瓷传感器和9.20版STAR软件的测量单元)上收集DSC数据使用经鉴定的铟校准仪器的能量和温度。除非另外说明，否则在自动刺穿铝盘中通常以10℃min^-1由-20℃至280℃加热1mg至5mg克各样本。以20ml min^-1在样本上维持氮气冲洗。峰值温度以熔点报导。

热解重量分析(TGA)

在装备34位置自身取样器的Mettler Toledo STARe System(TGA851e模块和9.20版STAR软件)上收集TGA数据。除非另外说明，否则在自动刺穿铝盘中通常以10℃min^-1由30℃至250℃加热约5mg样本。以10ml min^-1在样本上维持氮气冲洗。

参考实例1

1)合成5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸

使2-碘-5-甲氧基苯甲酸(15.0g；53.9mmol)溶解于无水DMF(45ml)中，之后添加1H-1,2,3-三唑(7.452g；108mmol)和碳酸铯(35.155g；108mmol)。通过添加碳酸铯，反应混合物的温度增加至40℃，且气体自反应混合物释放。添加碘化铜(I)(514mg；2.7mmol)。由此触发强烈发热反应，且反应混合物的温度在几秒内达至70℃。持续搅拌30分钟。随后，减压蒸发DMF，之后添加水(170ml)和EtOAc(90ml)。剧烈搅拌该混合物，且通过添加柠檬酸单水合物将pH调节至3-4。滤出沈淀，且用水和EtOAc洗涤，并丢弃。将滤液倒入分离漏斗中，分离各相。再次用EtOAc萃取水相。用MgSO₄干燥合并的有机层，过滤且蒸发溶剂以提供7.1g呈白色粉末状的94％纯度的5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(6％杂质为区域专一性N1-连接三唑并衍生物)；t_R[min]＝0.60：[M+H]⁺＝220.21

2)合成(S)-1-(第三丁氧羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸

使2-甲基-L-脯胺酸盐酸盐(99.7g；602mmol)溶解于MeCN与水的1/1混合物(800ml)中，添加三乙胺(254ml；1810mmol)。反应混合物的温度略微升高。冷却反应混合物至10℃至15℃，之后谨慎添加Boc₂O(145g；662mmol)于MeCN(200ml)中的溶液10分钟。在RT下持续搅拌2小时。减压蒸发MeCN，且将NaOH水溶液(2M；250ml)添加至反应混合物的剩余水溶液部分。用Et₂O(2×300ml)洗涤水层，随后冷却至0℃，之后缓慢且谨慎添加HCl水溶液(25％)以将pH调节至2。在此程序期间悬浮液形成。滤出沈淀且在HV下干燥以提供呈米色粉末状的110.9g标题化合物；t_R[min]＝0.68；[M+H]⁺＝230.14

3)合成(S)-2-((2-胺基-4-氯-3-甲基苯基)胺甲酰基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

使(S)-1-(第三丁氧羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(60g；262mmol)和HATU(100g；264mmol悬浮于DCM(600ml)中，之后添加DIPEA(84.6g；654mmol)和6-氯-2,3-二胺甲苯(41g；262mmol)。在rt下搅拌反应混合物14小时，随后减压浓缩，且向残余物中添加水，之后用EtOAc(3次)萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤且减压蒸发溶剂以提供185g呈深棕色油状物的标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中；t_R[min]＝0.89；[M+H]⁺＝368.01

4)合成(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

使(S)-2-((2-胺基-4-氯-3-甲基苯基)胺甲酰基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(185g；427mmol)溶解于AcOH(100％；611ml)中，加热至100℃且持续搅拌90分钟。减压蒸发AcOH，且使残余物溶解于DCM中，之后谨慎添加饱和碳酸氢钠溶液。分离各相，用DCM再次萃取水相，用MgSO₄干燥合并的水相，过滤且减压蒸发溶剂以提供142.92g呈深褐色油状的标题化合物，其经进一步纯化即用于下一步骤中；t_R[min]＝0.69；[M+H]⁺＝350.04

5)合成(S)-5-氯-4-甲基-2-(2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐

使(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(355.53g；1.02mol)溶解于二恶烷(750ml)中，之后谨慎添加HCl于二恶烷中的溶液(4M；750ml；3.05mol)。搅拌反应混合物3小时，之后添加Et₂O(800ml)，触发产物沈淀。滤出固体并在高真空下干燥以提供298.84g呈微红色粉末的标题化合物；t_R[min]＝0.59；[M+H]⁺＝250.23

6)合成[(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯啶-1-基]-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮

使(S)-5-氯-4-甲基-2-(2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(62.8g；121mmol)溶解于DCM(750ml)中，之后添加5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(62.8g；121mmol)和DIPEA(103ml；603mmol)。持续搅拌10分钟，之后添加HATU(47g；124mmol)。在RT下搅拌反应混合物16小时。减压蒸发溶剂，且使残余物溶解于EtOAc(1000ml)中且用水(3×750ml)洗涤。用MgSO₄干燥有机相，过滤且减压蒸发溶剂。通过CC用EtOAc/己烷＝2/1纯化残余物以提供36.68g呈非晶白色粉末状的标题化合物。t_R[min]＝0.73；[M+H]⁺＝450.96

表1：呈非晶形式的游离碱的化合物的表征数据

II.制备化合物的晶形

实例1：制备和表征呈晶形1的化合物

a)制备呈晶形1的化合物的接种材料

在7mL小瓶中，使0.2g呈非晶物质的化合物溶解于2mL MeOH中。使样本在环境下保持开放且蒸发过周末。如在正交偏光器下所观察，获得具有一些晶体的非晶块状物。添加0.05mL MeOH，封闭小瓶且音波处理样本1分钟并加热至40℃。重复该程序3至4次致使进一步结晶，且在约15min之后在25℃下进一步震荡样本1h。其后分离固体，减压(2毫巴，室温)干燥4小时且允许在室温和58％相对湿度下平衡开放2小时。获得灰白色粉末，其为呈晶形1的化合物。可能需要重复该程序若干次以获得足以用于接种的物质。

或者，可将0.4mL体积/体积比为1/4的乙醇/水混合物添加至0.1g呈非晶物质的化合物。使该混合物封闭长达三天。如上文所描述的分离、干燥和平衡产生呈晶形1的化合物。

b)制备呈晶形1的化合物

使2g化合物与8mL体积/体积比为1/4的乙醇/水混合物混合，且用如上文所描述的程序获得约0.05g晶种。在室温下震荡样本隔夜，且分离固体，减压(2毫巴，室温)干燥4小时且允许在室温和58％相对湿度下平衡开放2小时。获得灰白色粉末，其为呈晶形1的化合物。

表2：呈晶形1的化合物的表征资料

实例2：制备和表征呈晶形2的化合物

在室温下，在4mL玻璃中用电磁搅拌器混合0.05mL乙腈与0.01g呈晶形1的化合物长达3天。分离固体且减压(2毫巴下30min)干燥，且固体为呈晶形2的化合物。

或者，在室温下，在4mL玻璃中用电磁搅拌器混合0.1mL甲基-异丁基酮与0.015g呈晶形1的化合物长达3天。分离固体且减压(2毫巴下2小时)干燥，且固体为呈晶形2的化合物。

表3：呈晶形2的化合物的表征资料

III.生物分析

为进一步表征化合物的生物活性，已使用以下程序测量食欲素受体上的拮抗活性：

活体外分析：细胞内钙测量：

使表现人类食欲素-1受体和人类食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞分别在含有300μg/ml G418、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10％加热不活化胎牛血清(FCS)的培养基(具有L-麸酰胺酸的Ham F-12)中生长。将细胞以20,000细胞/孔接种至384孔黑色透明底无菌板(Greiner)中。在37℃，5％CO₂下，培育接种板隔夜。

将作为促效剂的人类食欲素-A制备成于MeOH:水(1:1)中的1mM储备溶液，用含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO₃:0.375g/l和20mM HEPES的HBSS稀释以用于3nM最终浓度下的分析。

将拮抗剂制备成于DMSO中的10mM储备溶液，随后使用DMSO在384孔板中稀释，之后将稀释液转移至含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO₃:0.375g/l和20mM HEPES的HBSS中。在分析当天，将50μl染色缓冲液(含有1％FCS、20mM HEPES、NaHCO₃:0.375g/l、5mM丙磺舒(Sigma)的HBSS)和3μM荧光钙指示剂fluo-4AM(于DMSO中的1mM储备溶液，含有10％普洛尼克(pluronic))添加至各孔中。在37℃下，在5％CO₂中培育384孔细胞板50min，之后在测量之前在RT下平衡30min。

在荧光成像板读取器(FLIPR Tetra,Molecular Devices)内，以10微升/孔体积将拮抗剂添加至板中，培育120min，且最后添加10微升/孔促效剂。以1秒间隔测量各孔的荧光，使各荧光峰高度与近似EC₇₀(例如5nM)的具有媒剂而非拮抗剂的食欲素-A诱发的荧光峰高度相当。测定IC₅₀值(抑制50％促效反应所需的化合物浓度)，且可使用所得板上参考化合物的IC₅₀值校正。通过调节吸液速度和细胞分裂方案达成优化条件。所计算的IC₅₀值可视日常细胞分析效能而波动。此类波动为本领域技术人员所已知。来自若干测量的平均IC₅₀值以平均值给定。

已在食欲素-1受体上测量化合物，其中IC₅₀值为2nM。

已在食欲素-2受体上测量化合物，其中IC₅₀值为3nM。

测量经口投药后的大脑和全身浓度：

为了评定大脑穿透率，在血浆([P])和大脑([B])中测量化合物浓度，在向雄性威斯塔大鼠(wistar rat)经口投药(例如100mg/kg)之后3h(或在不同时间点)取样。在例如100％PEG 400中调配化合物。在相同时间点(+/-5min)，在相同动物上收集样本。自尾侧腔静脉取样血液至具有EDTA作为抗凝血剂的容器，且离心以产生血浆。在心脏灌注10mL NaCl0.9％之后取样大脑，且将其均质化至一体积冷磷酸缓冲液(pH 7.4)。用MeOH萃取所有样本并通过LC-MS/MS分析。借助于校准曲线测定浓度。

获得化合物的结果：

经口投药(100mg/kg，n＝3)之后3h：[P]＝1280ng/ml；[B]＝1808ng/g。

镇静剂效应：在威斯塔大鼠中活体内通过生物遥测学记录的机警性的EEG、EMG和行为指数。

使用具有两对差动线(differential lead)的TL11M2-F20-EET微型生物遥测学植入物(Data Science Int.)，通过遥测测量脑电描记术(EEG)和肌电描记术(EMG)信号。

在用氯胺酮/赛拉嗪(Ketamin/Xylazin)全身麻醉下进行手术植入，一对差动EEG电极用于颅脑位置，且一对EMG线插入脖子肌肉的二侧。术后，在温度已调节的腔室中使大鼠恢复，且使其接受一日两次皮下丁基原啡因的镇痛剂治疗2天。随后，将其个别圈养且使其恢复最少2周。其后，将处于饲养笼中的大鼠置放于通风降噪盒中，在连续EEG/EMG记录开始之前使其适应12-h光照/12-h黑暗循环。我们用于此研究的遥测技术允许精确和无压力地获取置放于熟悉饲养笼环境中的大鼠的生物信号，其中无限制其移动的记录线(recording lead)。分析的变量包括四个不同阶段的失眠症和睡眠、在饲养笼中的自发活动性和体温。使用在10s相邻时期内直接处理电学生物信号的啮齿动物评分软件(Somnologica Science)评估睡眠和唤醒阶段。评分基于EEG的频率评估和EMG和自主活动的振幅辨别。使用这些测量，软件确定在各时期内所有组分最佳表示活跃唤醒(AW)、安静唤醒(QW)、无REM睡眠(NREM)或REM睡眠(REM)的机率。每12h光照或黑暗时间计算AW、QW、NREM睡眠和REM睡眠中的总时间耗费百分比。也计算第一显著NREM睡眠和REM睡眠发作发生的潜伏期和那些发作的频率和持续时间。在投与测试化合物之前，在至少一个总昼夜循环(12h黑夜，12h白天)的基础下测量AW、QW、NREM睡眠和REM睡眠、饲养笼活动性和体温。若基础测量表示动物稳定，则在即将发生夜间大鼠食欲素和活性升高之前，在夜晚在12-h白天时段的结尾以口服管饲给予测试化合物或媒剂。随后，在投与食欲素受体拮抗剂之后记录所有变量12h。

化合物已在此分析中进行测试(口服剂量：30mg/kg经口；经6小时分析效应)：结果为：当与媒剂对照相比时，活跃唤醒为-24％，饲养笼活动性为-31％，NREM睡眠为+27％，REM睡眠为+53％。

Claims

1.一种化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形；其特征为：

在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：8.6°、15.2°和21.3°；或

在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：13.4°、18.3°和24.0°。

2.如权利要求1所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，其中在该X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：8.6°、15.2°和21.3°；其中所述X射线粉末衍射图由使用组合的Cu Kα1和Kα2辐射，无Kα2剥除获得；且所述2θ值的精确度在2θ+/-0.2°范围内。

3.如权利要求1所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，其中在该X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：8.6°、11.5°、13.4°、14.6°、15.2°、15.5°、19.3°、21.3°、22.4°和26.4°；其中所述X射线粉末衍射图由使用组合的Cu Kα1和Kα2辐射，无Kα2剥除获得；且所述2θ值的精确度在2θ+/-0.2°范围内。

4.如权利要求2或3所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，其基本上展示如图2中所描绘的X射线粉末衍射图。

5.如权利要求2至4中任一项所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，其中所述晶形为半水合物。

6.如权利要求2至5中任一项所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，其可由以下获得：

b)添加约0.05g呈晶形1的化合物的晶种；

c)在室温以300rpm振荡约16小时；

d)过滤且用2mL乙醇/水1/4(v/v)洗滤饼，且在室温和约10毫巴减压下干燥产物4小时；以及

e)在室温和约60％相对湿度下开放平衡2小时。

7.如权利要求1所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，其中在该X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：13.4°、18.3°和24.0°；其中所述X射线粉末衍射图由使用组合的Cu Kα1和Kα2辐射，无Kα2剥除获得；且所述2θ值的精确度在2θ+/-0.2°范围内。

8.如权利要求1所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，其中在该X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：10.9°、13.4°、14.3°、14.9°、18.3°、20.9°、21.1°、21.8°、24.0°和30.1°，其中所述X射线粉末衍射图由使用组合的Cu Kα1和Kα2辐射，无Kα2剥除获得；且所述2θ值的精确度在2θ+/-0.2°范围内。

9.如权利要求7或8所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，其基本上展示如图3中所描绘的X射线粉末衍射图。

10.如权利要求7至9中任一项所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，其中所述晶形为无水物。

11.如权利要求7至10中任一项所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，其可由以下获得：

a)在0.05mL乙腈中混合10mg呈晶形1的化合物；

b)在封闭的4mL小瓶中搅拌多达三天；

c)分离；且在减压和室温下干燥2小时。

12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，其用作药剂。

13.一种医药组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1至11中任一项所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，和至少一种医药学上可接受的载体。

14.如权利要求1至11中任一项所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，其用于制造医药组合物，其中所述医药组合物包含作为活性成分的所述化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，和至少一种医药学上可接受的载体物质。

15.如权利要求1至11中任一项所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，或如权利要求13所述的医药组合物，其用于治疗或预防选自由以下组成的组的疾病或病症：睡眠障碍，其选自由睡眠异常、类睡症、与一般医学病状相关的睡眠障碍和物质诱发的睡眠障碍组成的组；焦虑症；和成瘾症。

16.一种如权利要求1至11中任一项所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形的用途，其用于制备用于治疗或预防选自由睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍和食欲障碍组成的组的疾病或病症的药剂。

17.一种治疗或防治睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍或食欲障碍的方法，其包含向病患投与有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形，或如权利要求13所述的医药组合物。