UA119549C2 - КРИСТАЛІЧНА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК АНТАГОНІСТА ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА - Google Patents

Abstract

Винахід стосується кристалічних форм (S)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[d]імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-іл)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)метанону, способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять зазначені кристалічні форми, фармацевтичних композицій, приготовлених з таких кристалічних форм, та їх застосування як лікарського засобу, особливо як антагоніста орексинових рецепторів.

Description

Винахід відноситься до нових кристалічних форм //(5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-ілу(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)метанону (далі у даній заявці позначається як "СПОЛУКА"), способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять зазначені кристалічні форми, фармацевтичних композицій, приготовлених з таких кристалічних форм, та їх застосування як антагоністи орексинового рецептору для лікування або попередження розладів сну, тривожних розладів, адиктивних розладів, когнітивних дисфункцій, розладів настрою або розладів апетиту.

Орексини (орексин А або ОХ-А та орексин В або ОХ-В) являють собою нейропептиди, виявлені у 1998 р. двома дослідницькими групами, орексин А являє собою пептид, що складається з 33 амінокислот, та орексин В являє собою пептид, що складається з 28 амінокислот (ЗакКкигаї Т. та ін., Сеїї, 1998, 92, 573-585). Орексини продукуються у дискретних нейронах латерального гіпоталамусу та зв'язуються з рецепторами, пов'язаними з С-білком (ОХ: та ОХ» рецептори). Рецептор орексин-ї (ОХі) є селективним для ОХ-А, та рецептор орексин-2 (ОХг2) здатний зв'язуватися з ОХ-А, а також з ОХ-В. Антагоністи орексинового рецептору являють собою лікарські засоби нового типу для нервової системи або психотропні лікарські засоби. Їх спосіб дії у тварин та людей залучає або блокування обох рецепторів орексин-1 та орексин-2 (двоїсті антагоністи), або індивідуальне та селективне блокування або рецептору орексин-1 або орексин-2 (селективні антагоністи) у головному мозку. Спочатку було виявлено, що орексини стимулюють споживання їжі у щурів, припускаючи фізіологічну роль цих пептидів як медіаторів у центральному механізмі зворотного зв'язку, який регулює харчову поведінку (ЗакКигаї Т. та ін., СеїІ, 1998, 92, 573-585).

З іншого боку, орексинові нейропептиди та орексинові рецептори відіграють істотну та центральну роль у регуляції добових станів неспання. У головному мозку, орексинові нейрони збирають аферентні імпульси у внутрішніх та зовнішніх станах та відправляють короткі інтрагіпоталамічні аксональні відростки, а також довгі відростки у багато інших ділянок головного мозку. Конкретний розподіл орексинових волокон та рецепторів у базальних відділах переднього мозку, лімбічних структурах та ділянках стовбуру головного мозку - областях, які пов'язані з регуляцією неспання, сну та емоційної реактивності- свідчить про те, що орексини проявляють надзвичайно важливі функції як регулятори поведінкової активації; шляхом

Зо активації збудження клітин, що стимулюють пробудження, орексини беруть участь у організації роботи пробуджуючої системи у всьому головному мозку, яка регулює добову активність, енергетичний баланс та емоційну реактивність. Ця роль відкриває більші терапевтичні можливості для медичного шляху лікування різних порушень психічного здоров'я, можливо пов'язаних з орексинергічними дисфункціями |див, наприклад, Т5ціпо М апа зЗакКигаї Т, "Огехіп/плуросгеїіп: а пегореріїйде аї Ше іпіейасе ої вівер, епегду потеовіавіб, апа гемага в5убівтв5.", Рпаптасої Неу. 2009, 61:162-176; та Сапег МЕ та ін., "Пе Ббгаїп пуростеїйп5 апа Неї гесеріогв5: теаіаюгв ої аїовіаййс агоиза!", Сбит Ор РІаптасої. 2009, 9: 39-45), які описані у наступних розділах. Також спостерігали, що орексини регулюють стадії сну та неспання, відкриваючи потенційно нові терапевтичні підходи до інсомнії та інших порушень сну (СпептеїЇї

Е.М. та ін., СеїІ, 1999, 98, 437-451).

Пам'ять людини складається з багатоступінчастих систем, які мають різні принципи дії та різні основні нейронні субстрати. Основна відмінність полягає у здатностях між свідомою, декларативною пам'яттю та початком підсвідомої, недекларативної пам'яті. Декларативну пам'ять додатково підрозділяють на семантичну та епізодичну пам'ять. Недекларативну пам'ять додатково підрозділяють на первинне та перцептивне навчання, процедурну пам'ять для навичок та звичок, асоціативне та не-асоціативне навчання, та деякі інші. У той час як семантична пам'ять відноситься до загальних знань про світ, епізодична пам'ять являє собою автобіографічну пам'ять подій. Процедурні пам'яті відносяться до здатності здійснювати операції на підставі навичок, як, наприклад, рухові навички. Довгострокова пам'ять встановлюється при багатостадійному процесі за допомогою поступових змін, залучаючи різні структури головного мозку, починаючи з навчання, або запам'ятовування, або освіти. Надалі, консолідація того, що слід вивчити, може стабілізувати пам'яті. Якщо довгострокові пам'яті відновлюються, тоді вони можуть повертатися у лабільний стан, у якому вихідний зміст може бути оновлений, модульований або зруйнований. Надалі, реконсолідація може знову стабілізувати пам'яті. На більш пізній стадії, довгострокова пам'ять може бути стійка до руйнування. Довгострокова пам'ять є концептуальною та анатомічно відрізняється від робочої пам'яті, остання з яких являє собою можливість підтримувати тимчасово обмежену кількість інформації у пам'яті. Поведінкові дослідження свідчать про те, що головний мозок людини консолідує довгострокову пам'ять у певні ключові годині інтервали. Початкова фаза консолідації 60 пам'яті може відбуватися протягом перших декількох хвилин після того, як нас відвідала нова ідея або досвід навчання. Наступна, можливо, найбільш важлива фаза, може відбуватися протягом більш тривалого періоду часу, наприклад, під час сну; дійсно, вважають, що певні процеси консолідації залежать від сну (КК. ЗИСК та ін., ЗзІєер-дерепаепі тетогу сопзоїїдаїйоп;

Маїшге 2005,437, 1272-1278). Вважають, що процеси навчання та пам'яті фундаментально уражуються при різних неврологічних та психічних розладах, таких як, наприклад, розумова відсталість, хвороба Альцгеймера або депресія. Дійсно, втрата пам'яті або розлади запам'ятовування є характерною істотною ознакою таких захворювань, та дотепер не було запропоновано ефективної терапії для запобігання цього пагубного процесу.

Додатково, як анатомічні, так і функціональні дані з іп міго та іп мімо дослідження свідчать про важливу позитивну взаємодію ендогенної орексинової системи стосовно провідних шляхів у головному мозку (Авіоп-)опез 0. та ін., Вгаіїп Ке5 2010, 1314, 74-90; Зпагї К. та ін., Вгаіп Без 2010, 1314, 130-138). Селективна фармакологічна ОХК-1 блокада зменшує ключове- та стрес- індуковане поновлення пошуків кокаїну (Вошігеї! В. та ін., "Коїе Тог пуросгеїйіп іп тедіайіпу 5іге55- іпдисед геіпвіаїетепі ої сосаіпе-5єееКкіпд БеНаміог." Ргос Маї! Асай 5сі 2005, 102(52), 19168-19173; зт КУ та ін., "Коїе Ттог пуросгеїйіп іп теаїйайпд 5ігез5-іпдисей геіпеіаїетепі ої сосаіпе-5еекіпа репаміог" Ргос Май Асай сі" Бик у Мешйговзсі 2009, 30(3), 493-503; Зтійт КУ та ін., "Огехіп/пуростеїїйп із песеззагу гог сопіехі-агімеп сосаіпе-зееКіпд." Мешторнаптасоїоду 2010, 5811), 179-184), індуковане стимулом поновлення пошуків алкоголю | амтепсе АуУ та ін., Вг у Рпагтасої 2006, 148(6), 752-759) та самостійне введення нікотину (НоПапаег А та ін., Ргос Маї! Асай 5сі 2008, 105(49), 19480-19485; | езаде МО та ін., Рзуспорпаппасоіоду 2010, 209(2), 203-212).

Антагонізм рецептору орексин-ї також послаблює вираження амфетамін- та кокаїн- індукованого СРР |Со77і А та ін., Ріо5 Опе 2011, 6(1), е16406; Ниїспезоп ОМ та ін., Вепам

Ріпаптасої 2011, 22(2), 173-181|Ї, та зменшує вираження або розвиток локомоторної сенсибілізації до амфетаміну та кокаїну (Вогдіапа 5І. та ін., Меигоп 2006, 49(4), 589-601; Оцапа

О та ін., "Пе огехіп-1 гесеріог апіадопібї 58-334867 гедисез атрпеїатіпе-ємоКей доратіпе оиШом іп Ше 5пей ої Ше писівиє асситреп5 апа дестеазе5 Ше ехргезвзіоп ої атрпеїатіпе вепзйі2айноп." Мешоспет пі 2010, 56(1), 11-15).

Вплив лікарського засобу на зменшення залежностей можна моделювати на нормальних або переважно чутливих ссавцях, використовуючи як тваринні моделі |див, наприклад, зЗреаїтап та ін., Рпагтасої. Віоспет. Вейаму. 1999, 64, 327-336; або Т.5. 5піррепрего, О.Р. Кооб, "Кесепі адмапсеб5 іп апіта! тодеї5 ої агид аадаїсноп" у Меигорзуспорпагтасоіоду: Те Як депегаїйоп ої ргодгев5; К.І. Оамів, Ю. Спагпеу, У.Т. Юоуїе, С. Метегоїї (ред.) 2002; розділ 97, сторінки 1381-1397.

Крім того, деякі конвергентні лінії подій демонструють безпосередню роль орексинової системи як модулятору гострої стресової відповідної реакції. Наприклад, стрес (тобто психологічний стрес або фізичний стрес) пов'язаний з підвищенням активізації та неспання, що, у свою чергу, контролюється орексинами |ЗмцісійШе, 9Уо та ін., Маї Нем Мешговсі 2002, З(5), 339- 349|. Орексинові нейрони, ймовірно, залучені у координовану регуляцію поведінкових та фізіологічних відповідних реакцій у стресовому навколишньому середовищі ГУ. Кауаба та ін.,

Ат. У. РНузіої. Веди!. Іпієдг. Сотр. РНузіої. 2003, 285:8581-593|. Гіпокретин/орексин сприяє вираженню деяких, але не всіх форм стресу та збудження |Ригіопд Т М та ін., Єиг У) Меиговсі 2009, 30(8), 1603-1614). Стресова відповідна реакція може приводити до драматичних, звичайно обмежених за часом фізіологічних, психологічних та поведінкових змін, які можуть уражувати апетит, метаболізм та харчову поведінку |(Спгои5о5, ОР та ін., «АМА 1992, 267(9), 1244-1252).

Гостра стресова відповідна реакція може включати поведінкові, автономні та ендокринологічні зміни, такі як сприяння загостреному неспанню, зниження лібідо, підвищені частота серцевих скорочень та кров'яний тиск, або перенаправлення припливу крові для харчування м'язів, серця та головного мозку (Ма/|2оиб, УА та ін., Ептореап доштаї! ої Епдосііпоїюду 2006, 155 (зиррі 1)

З7/1-5761І.

Як зазначено вище, орексинова система регулює гомеостатичні функції, такі як цикл сон- неспання, енергетичний баланс, емоції та підкріплення. Орексини також залучені у опосередкування гострої поведінкової та з автономною нервовою системою відповіді на стрес (папу Му та ін., "Мийріє сотропепів ої Ше деГепзе гезропзе дерепа оп огехіп: емідепсе їот огехіп КпосКоці тісе апа огехіп пешгоп-аріаївй тісе" Ашоп Мешйговзсі 2006, 126-127, 139-145).

Розлади настрою, включаючи всі типи депресії та біполярного розладу характеризуються порушеним «настроєм» та відчуттями, а також проблемами зі сном (інсомнія, а також гіперсомнія), зниженням апетиту або маси та зниженням задоволення та втратою інтересу до щоденної активності або активності, від якої одного разу одержали насолоду |Чіи Х та ін., 5івер 2007, 30(1): 83-90). Таким чином, існує сильне логічне обгрунтування, що розлади у орексиновій бо системі можуть сприяти симптомам розладів настрою. Існують докази, наприклад, у людей про те, що у пацієнтів з депресією спостерігаються притуплені добові коливання рівнів СЕ орексину (Заіотоп КМ та ін., Віо! Рзуспіайгу 2003, 54(2), 96-104). На моделях депресії у гризунів, також було показано залучення орексинів. Фармакологічна індукція депресивного поведінкового стану у щурів, наприклад, показала асоціацію з підвищеними рівнями орексину у гіпоталамусі

ІГепяо Р та ін., У Рзуспорпаптпасої 2008, 22(7): 784-791). Хронічна стресова модель депресії у мишей також показала асоціацію молекулярних порушень орексинової системи з депресивними поведінковими станами та зворотний розвиток цих молекулярних змін за допомогою терапії антидепресантами |Моїеї та ін., Меигорпагт 2011, 61(1-2):336-461.

Орексинова система також задіяна у зв'язану зі стресом харчову поведінку/пошукову поведінку винагороди (Веїтідде СМУ та ін., Вгаїпй Ве5 2009, 1314, 91-102). У певних випадках, модулюючий ефект она стрес може бути комплементарнимй ефекту на кормову поведінку/лошукову поведінку винагороди як таку. Наприклад, ОХі селективний антагоніст орексинового рецептору здатний запобігати стрес-пробі із провокацією конфліктної поведінки ударами електричним струмом по лапах при утриманні тварин парами, індуковану поновленням поведінки пошуків кокаїну (ВошігеІ, В та ін., Ргос Майї! Асай бсі 2005, 102(52), 19168-191731.

Додатково, також відомо, що стрес відіграє інтегральну частину при відміні, що відбувається при припиненні приймання лікарського засобу (Кообр, СЕ та ін., Сит Оріп Іпмевіїд ЮОгидв 2010, 111), 63-71).

Було виявлено, що орексини підвищують споживання їжі та апетит (Т5ційпо, М, Закигаї, Т,

Рпагтасої Нем 2009, 61(2) 162-176). У якості додаткового фактору навколишнього середовища, стрес може сприяти поведінці компульсивного переїдання, та приводити до ожиріння |Адат, ТС та ін. Рнузіо! Венам 2007, 91(4) 449-458). Тваринні моделі, які являють собою клінічні релевантні моделі компульсивного переїдання у людей, були описані, наприклад, у МУ. Роцід5 Маїез та ін.;

Арреше 2009, 52, 545-553.

Велика кількість нещодавніх досліджень свідчить про те, що орексини можуть брати участь у деяких інших важливих функціях, що мають відношення до активації, особливо, коли організм повинен відповідати на непередбачені стресові фактори та складні проблеми у навколишньому середовищі (Т5ціїпо М апа Закигаї Т. Рпаптасої Кеум. 2009, 61:162-176; Сапег МЕ, Вога У5 апа

Оеїесєа І., Сип Ор РІНаптасої. 2009, 9: 39-45; Сб Во55, С Вгізраге-Воси, Е депсекК, Уоигпаї ої

Зо Меадісіпа! Спетівігу 2009, 52: 891-903). Орексинова система взаємодіє з нейронними мережами, які регулюють емоції, винагороду та енергетичний гомеостаз для підтримки належних станів неспання. Отже, розлади цих функцій можуть приводити до багатьох розладів психічного здоров'я, при яких порушені пильність, активація, неспання або увага.

Сполука (22)-2-(15)-6,7-диметокси-1-(2-(4--трифторметил-феніл)-етил|-3,4-дигідро-1 Н- ізохінолін-2-іл)у"М-метил-2-феніл-ацетамід (М/О2005/118548), подвійний антагоніст орексинового рецептору, проявляє клінічну ефективність у людей, при тестуванні для показання - первинна інсомнія. У щурів було показано, що сполука знижує пильність, що характеризується зниженням як активного неспання, так і рухової активності; та дозозалежним чином підвищує час, проведений як у КЕМ, так і у МКЕМ сні |Вгізраге та ін., Маїшге Меаїісіпе 2007, 13, 150-155).

Сполука далі ослабляє серцево-судинні відповіді на умовнорефлекторний страх та новий вплив у щурів (Рипопуд Т М та ін., Еиг У Мешигозсі 2009, 30(8), 1603-1614|. Вона також активна на тваринних моделях умовнорефлекторного страху: потенційована страхом парадигма переляку у щурів (М/О2009/047723), яка відноситься до емоційних станів страху та тривожних захворювань, таких як тривоги, включаючи фобії та посттравматичні стресові розлади (РТ5ЮО»5). Додатково, інтактне декларативне та недекларативне навчання та пам'ять були показані у щурів, яких лікували за допомогою цієї сполуки (ММО2007/105177, Н Оіеїгісп, Е УепсКк, Рзуспорпагттасоїоду 2010, 212, 145-154). Крім того, зазначена сполука знижує рівні бета-амілоїду у головному мозку (АД), а також відкладання АД бляшок після гострого обмеження сну у трансгенних мишей з білком-попередником амілоїду ЧЕ Капо та ін., "Атуїоід-беїа дупатісв аге гедшаїей Бу огехіп апа

Ше 5івєер-маКе сусіє.", Зсіепсе 2009, 326(5955): 1005-1007). Накопичення АД у позаклітинному просторі у головному мозку можливо є вирішальною подією у патогенезі хвороби Альцгеймера.

Так звана й у цілому відома "гіпотеза каскаду амілоїду" зв'язує АД із хворобою Альцгеймера й, таким чином, з когнітивною дисфункцією, що виражається у вигляді погіршення навчання та пам'яті. Також було показано, що сполука індукує антидепресант-подібну активність на мишачій моделі депресії, при введенні хронічно (МоїПеї та ін., Меигорпагт 2011, 61(1-2):336-46)|. Крім того, було показано, що сполука ослабляє природну активацію, індуковану орексином А у голодних щурів, що утримуються від приймання їжі, підданих дії харчових запахів МУ Ргша'потте та ін.,

Мешгозсієпсе 2009, 162(4), 1287-1298|Ї. Сполука також проявляє фармакологічну активність на щурячій моделі самостійного введення нікотину (езаде МО та ін., Рзуспорпагтасоїоду 2010, бо 209(2), 203-212). Інший двоїстий антагоніст орексинового рецептору, М-біфеніл-2-іл-1--(1-метил-

1Н-бензімідазол-2-іл)усульфаніл|іацетил)-І - пролінамід, інгібує поновлення нікотину для кондиціонованого підкріплення та ослаблених поведінкових (локомоторна сенсибілізація) та молекулярних (транскрипційні відповіді) змін, індукованих повторюваним введенням амфетаміну у щурів (УМіпгому та ін., Меигорпагтасоїоду 2009, 58(1), 185-941).

Антагоністи орексинового рецептору, що містять 2-заміщені насичені циклічні амідні похідні (такі як о 2-заміщені піролідин-1-карбоксаміди) відомі, наприклад, з УУО2008/020405,

МО2008/038251, УМуО2008/081399, М/О2008/087611, М/О2008/117241, МО2008/139416,

МО2009/004584, М/О2009/016560, М/О2009/016564, УМ/О2009/040730, УО2009/104155,

МО2010/004507, М/О2010/038200, М/О2001/096302, У/О2002/044172, МмОг2002/089800,

МО2002/090355, М/О2003/002559, М/О2003/032991, М/О2003/041711, УО2003/051368,

МО2003/051873, МуО2004/026866, М/О2004/041791, М/О2004/041807, М О2004/041816,

МО2009/003993, М/О2009/003997, МО2009/124956, УМ/О2010/060470, УМО2010/060471,

МО2010/060472, УМО2010/063662, УМО2010/063663, УМО2010/072722, МО2010/122151, та

УМО2008/150364. Краща піролідинова похідна сполука розкрита у Гапдтеай та ін., Вей. 9.

Рпаттасої. 2004, 141, 340-346 як високо селективна до орексину-1. У УМО2003/002561 описані певні похідні М-ароїл-циклічного аміну, що охоплюють похідні бензімідазол-2-іл-метил- заміщеного піролідину, у якості антагоністів орексинового рецептору. Незважаючи на велику кількість сполук із відомого рівня техніки та їх високу структурну різноманітність, усі сполуки мають загальну загальноприйняту характерну структурну рису, тобто у положенні 2 насиченого циклічного аміду лінкерна група, така як щонайменше метиленова група (або більш довгі групи, такі як -СНо- МН- СО-, -СНе- МН-, -СН»е- О-, -СНе- 5- тощо) зв'язують циклічний амід з відповідним замісником ароматичної кільцевої системи. Незважаючи на значні конформаційні зміни, які можна чекати від видалення лінкеру між двома ригідними структурними елементами, сполука заявлених кристалічних форм, яка має бензімідазольне кільце, безпосередньо пов'язана з піролідиновим амідом у положенні 2, являє собою подвійний антагоніст рецептору орексину 1 та рецептору орексину 2 та, отже, потенційно може застосовуватися для лікування порушень, пов'язаних з орексинергічними дисфункціями, включаючи, особливо, розлади сну, тривожні розлади, адиктивні розлади, когнітивні дисфункції, розлади настрою або розлади апетиту; та особливо для лікування порушень сну, тривожних розладів та адиктивних розладів.

Зо Наразі було виявлено, що певні кристалічні форми СПОЛУКИ можуть бути виявлені у певних умовах. Зазначені кристалічні форми СПОЛУКИ є новими та можуть мати сприятливі властивості, приймаючи до уваги потенційне застосування СПОЛУКИ як фармацевтично активного компоненту. Такі переваги можуть включати кращі фільтраційні властивості; меншу гігроскопічність; кращу відтворюваність при приготуванні (наприклад, кращі параметри фільтрації, краща відтворюваність утворення та/або краща седиментація); та/або певну морфологію. Такі кристалічні форми СПОЛУКИ можуть бути надзвичайно придатними у способі приготування певних фармацевтичних композицій, особливо фармацевтичних композицій на основі ліпідів.

Опис фігур

На фігурі 1 показана діаграма порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ у аморфній формі, як отримано з Порівняльного прикладу 1. Діаграма рентгенівської дифракції показує аморфний матеріал.

На фігурі 2 показана діаграма порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ у кристалічній формі 1, як отримано із Прикладу 1. Діаграма рентгенівської дифракції, показує піки, що мають відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, у наступних відсоткових відношеннях (відносні інтенсивності піків наведені у дужках) у зазначених кутах заломлення 2тета (описані обрані піки з діапазону 3-40" 2тета з відносною інтенсивністю, більшою ніж 1095): 8,67 (8495), 11,57 (4595), 13,47 (4495), 14,67 (4395), 15,27 (10095), 15,57 (7295), 17,17 (3695), 18,47 (2295), 19,37 (4295), 19,87 (2795), 21,37 (6295), 21,97 (1495), 22,47 (3695), 23,17 (1390), 23,57 (2590), 25,77 (2790), 26,47 (36905), 26,87 (2290), 27,97 (2290), та 29,77 (1790).

На фігурі З показана діаграма порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ у кристалічній формі 2, як отримано із Прикладу 2. Діаграма рентгенівської дифракції, вимірювана за допомогою методу 2, показує піки, що мають відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, у наступних відсоткових відношеннях (відносні інтенсивності піків наведені у дужках) у зазначених кутах заломлення 2тета (описані обрані піки з діапазону 3-40" 2тета з відносною інтенсивністю, більшою ніж 1095): 7,27 (3895), 10,97 (6995), 13,47 (8395), 14,37 (7095), 14,57 (7095), 14,97 (7195), 16,17 (1495), 17,27 (4795), 18,37 (8295), 19,87 (1495), 20,07 (1195), 20,67 (1595), 20,97 (8595), 21,17 (10095), 21,87 (4495), 22,37 (1495), 22,97 (27905), 24,07 (7195), 27,77 (1395), 25,07 (1795), 25,27 (3095), 27,07 (1695), 27,37 (3295), 28,97 (1395), 30,17 (4595), 30,47 (1395), 60 32,77 (1190), і 36,07 (16905).

Для уникнення якої-небудь невизначеності, перераховані вище піки описують експериментальні результати порошкової рентгенівської дифракції, представлені на Фігурі 2, відповідно Фігури 3. Мається на увазі, що, на відміну від піку, представленого вище, тільки вибір характерних піків потрібен для повної та однозначної характеристики сполуки у відповідній кристалічній формі згідно із даним винаходом.

На діаграмах рентгенівської дифракції Фіг. 1 - Фіг. З кут заломлення 2тета (25) представлений на горизонтальній осі та імпульси на вертикальній осі.

На фігурі 4 показана гравіметрична діаграма сорбції пари СПОЛУКИ у аморфній формі вільної основи, як отримано з Порівняльного прикладу 1.

На фігурі 5 показана гравіметрична діаграма сорбції пари СПОЛУКИ у кристалічній формі 1, як отримано із Прикладу 1.

На фігурі 6 показана гравіметрична діаграма сорбції пари СПОЛУКИ у кристалічній формі 2, як отримано із Прикладу 2.

На гравіметричних діаграмах сорбції пари Фігури 4 - Фігури 6 відносна вологість (95 ВВ) представлена на горизонтальній осі та зміна маси (о ЗМ) на вертикальній обі.

Докладний опис винаходу 1) Перший варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічних форм СПОЛУКИ (5)-(2- (б-хлор-7-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-іл)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)феніл)метанон; які характеризуються: а. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 8,6, 15,2 та 21,37: або б. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 13,4, 18,3 та 24,07.

Мається на увазі, що кристалічні форми відповідно до варіанту здійснення 1) містять

СПОЛУКУ у кристалічній формі вільної основи (тобто не у формі солі). Крім того, зазначені кристалічні форми можуть містити некоординований та/або координований розчинник.

Координований розчинник використовується у даній заявці як термін для кристалічного сольвату. Подібним чином, некоординований розчинник використовується у даній заявці як термін для фізіосорбованого або фізично захопленого розчиннику (визначення відповідно до

Зо Роїутогрпізт іп Ше Рпаптасецісаї! Іпаивігу (Еа. К. НійКег, МСН, 2006), Розділ 8: Ш.9. Огіеззег:

Твпе Ітрогпіапсе ої ЗоЇмаге5х). Кристалічна форма 1 зокрема являє собою гемігідрат, тобто він містить приблизно 0,5 еквівалентів координованої води, та може містити додатковий некоординований розчинник, такий як ізопропанол, етанол та/або вода, особливо вода.

Кристалічна форма 2 зокрема не містить координованої води, але може містити некоординований розчинник, такий як ізопропанол, етанол та/або вода. 2) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 296: 8,67, 15,27 та 21,3".

З) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ, яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 8,67, 15,27 та 21,3" у відповідності з варіантом здійснення 1); або до такої кристалічної форми у відповідності з варіантом здійснення 2), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 8,6", 11,57, 13,47, 14,67, 15,27, 15,57, 19,37, 21,37, 22,47 та 26,4". 4) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ, яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 8,6", 15,27, та 21,3" у відповідності з варіантом здійснення 1); або до такої кристалічної форми у відповідності з варіантом здійснення 2) або 3), яка по суті показує порошкову рентгенівську дифрактограму, як представлено на фігурі 2. 5) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ, яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 8,6", 15,27, та 21,3" у відповідності з варіантом здійснення 1); або до такої кристалічної форми у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 2) - 4), яка має широку ендотермальну подію у діапазоні від приблизно 50-1607"С, як визначено за допомогою диференційної скануючої калориметрії, використовуючи спосіб, описаний у даній заявці. б) У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до кристалічної форми

СПОЛУКИ, яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 8,6", 15,27 та 21,37" у відповідності з варіантом здійснення 1); або до такої кристалічної форми у відповідності з будь-яким з варіантів бо здійснення 2) - 5), де зазначену форму отримують шляхом:

а) змішування 2 г СПОЛУКИ у вигляді аморфного матеріалу з 8 мл суміші етанол/вода з об./об6. співвідношенням 1/4; б) додавання приблизно 0,05 г зародків кристалів СПОЛУКИ у кристалічній формі 1 (отримуваних, наприклад, шляхом використання процедури з прикладу 1 нижче); в) струшування при 300 об./хвил. приблизно впродовж 16 годин при кімнатній температурі; г) фільтрування та промивання осаду на фільтрі за допомогою 2 мл етанол/вода 1/4 (об./о06.) та висушування продукту при кімнатній температурі та зниженому тиску приблизно 10 мбар впродовж 4 годин; та д) відкрите врівноважування при кімнатній температурі та відносній вологості приблизно 6095 впродовж 2 годин. 7) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ, яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 8,6", 15,27, та 21,3" у відповідності з варіантом здійснення 1); або до такої кристалічної форми у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 2) - б), де зазначена кристалічна форма являє собою гемі-гідрат (тобто вона містить приблизно 0,5 еквіваленту координованої води на еквівалент СПОЛУКИ; де мається на увазі, що зазначені приблизно 0,5 еквіваленту координованої води відповідають кристалічній формі, що має вміст води приблизно 1,96 об). 8) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1, яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 13,47, 18,37 та 24,0". 9) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ, яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 206: 13,4", 18,37 та 24,07 у відповідності з варіантом здійснення 1); або до такої кристалічної форми у відповідності з варіантом здійснення 8), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 10,9", 13,47, 14,37, 14,97, 18,37, 20,97, 21,17, 21,87, 24,07 та 30,17. 10) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ, яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 13,4", 18,37 та 24,07 у відповідності з варіантом здійснення 1); або до такої кристалічної форми у відповідності з варіантом здійснення 8) або 9), яка по суті показує порошкову рентгенівську дифрактограму, як представлено на фігурі 3. 11) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ, яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 13,4", 18,37 та 24,07 у відповідності з варіантом здійснення 1); або до такої кристалічної форми у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 10), яка має точку плавлення приблизно 152"С, як визначено за допомогою диференційної скануючої калориметрії, використовуючи спосіб, описаний у даній заявці. 12) У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до кристалічної форми

СПОЛУКИ, яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 13,4", 18,3", та 24,0" у відповідності з варіантом здійснення 1); або до такої кристалічної форми у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 11), де зазначену форму отримують шляхом: а) змішування 10 мг СПОЛУКИ у кристалічній формі 1 у 0,05 мл ацетонітрилу; б) перемішування у закритому флаконі об'ємом 4 мл впродовж аж до трьох днів; в) виділення; та висушування при зниженому тиску (2 мбар) та кімнатній температурі впродовж 2 годин. 13) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ, яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 260: 13,47, 18,37, та 24,07 у відповідності з варіантом здійснення 1); або до такої кристалічної форми у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 12), де зазначена кристалічна форма являє собою ангідрат (тобто вона не містить координованої води).

Для уникнення якої-небудь невизначеності, щоразу, коли один з варіантів здійснення відноситься до «піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29», зазначена діаграма порошкової рентгенівської дифракції отримана за допомогою комбінованого Си Кої та Ко2 випромінювання, без Ко2 видалення; та слід враховувати, що точність 29 значень, як забезпечується у даній заявці, знаходиться у діапазоні т/- 0,1-0,27. Зокрема, якщо точно вказується кут заломлення 2тета (29) для піку у варіантах бо здійснення винаходу та пунктах формули, тоді наведене значення 29 розуміється як інтервал від зазначеного значення мінус 0,27 до зазначеного значення плюс 0,27 (28 -/- 0,273; та переважно від зазначеного значення мінус 0,17 до зазначеного значення плюс 0,17 (29 -/- 0,17).

Якщо використовується форма множини для сполук, твердих речовин, фармацевтичних композицій, захворювань та т.п., тоді це також призначене для позначення однієї сполуки, твердої речовини або т.п.

Термін "енантіомерно збагачений" розуміється у контексті згідно із даним винаходом як позначення, зокрема, що щонайменше 90, переважно щонайменше 95, та найбільш переважно щонайменше 99 відсотків по масі сполуки презентовано у формі одного енантіомеру сполуки.

Мається на увазі що СПОЛУКА присутня у енантіомерно збагаченій абсолютній (5)- конфігурації.

Термін "по суті чистий" розуміється у контексті згідно із даним винаходом як позначення, зокрема, що щонайменше 90, переважно щонайменше 95, та найбільш переважно щонайменше 99 відсотків по масі кристалів СПОЛУКИ присутні у кристалічній формі відповідно до даного винаходу, особливо у індивідуальній кристалічній формі згідно із даним винаходом.

При визначенні наявності піку у прикладі діаграми порошкової рентгенівської дифракції, загальноприйнятий підхід полягає у здійсненні цього у вигляді 5/М співвідношення (5 - сигнал,

М - шум). Відповідно до цього визначення, коли вказують, що пік не представлений на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції мається на увазі, що пік на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції визначається як такий, що має 5/М співвідношення (5 - сигнал, М - шум) більше, ніж х (х являє собою числове значення більше, ніж 1), звичайно більше, ніж 2, особливо більше, ніж 3.

У контексті при вказівці, що кристалічна форма по суті проявляє Порошкову рентгенівську дифрактограму, як презентовано на фіг. 2 або Фіг. 3, відповідно, термін "по суті" означає, що щонайменше головні піки діаграми, представлені на зазначених Фігурах, тобто ті, які мають відносну інтенсивність більш, ніж 1095, особливо більш, ніж 2095, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, повинні бути присутніми. Проте, для кваліфікованого фахівця у галузі порошкової рентгенівської дифракції буде зрозумілим, що відносні інтенсивності на діаграмах порошкової рентгенівської дифракції можуть зазнати сильних змін інтенсивностей внаслідок кращих орієнтаційних ефектів.

Зо Якщо не використовується щодо температур, термін "приблизно", зазначений перед числовим значенням "Х", відноситься у даній заявці до інтервалу, що включає у себе від Х мінус 1095 Х до Х плюс 1095 Х, та переважно до інтервалу, що включає у себе від Х мінус 595 Х до Х плюс 595 Х. У окремому випадку температур, термін "приблизно", розташований перед температурою "У", відноситься у даній заявці до інтервалу, що включає у себе від температури

У мінус 10 "С до У плюс 10 "С, переважно до інтервалу, що включає у себе від У мінус 5 "С до У плюс 5 "С, особливо, до інтервалу, що включає в себе від У мінус З "С до М плюс З "С. Кімнатна температура позначає температуру приблизно 25 "С. Якщо у даній заявці використовується термін п еквіваленті(ів), де п являє собою число, тоді це позначає та охоплюється обсягом даної заявки, що п відноситься приблизно до числа п, переважно п відноситься до точного числа п.

Щоразу, коли слово "у діапазоні" або "до" використовується для опису області числових значень, тоді мається на увазі, що кінцеві точки зазначеного діапазону однозначно включені у діапазон. Наприклад: якщо температурний інтервал описаний як у діапазоні 40 "С та 80 "С (або 40 "С - 80 "С), тоді це означає, що кінцеві точки 40 "С та 80 "С включені у інтервал; або якщо змінна величина визначена як ціле число у діапазоні 1 та 4 (або 1-4), тоді це означає, що змінна величина являє собою ціле число 1, 2, 3, або 4.

Вираз мас.9о відноситься до відсотку по масі у порівнянні із загальною вагою розглянутої композиції. Подібним чином, вираз об./ об. відноситься до співвідношення за об'ємом двох розглянутих компонентів. Вираз "об." позначає об'єми (у л, наприклад, розчиннику) по масі (у кг, наприклад, речовини, що реагує). Наприклад, 7 об. позначає 7 літрів (розчиннику) на кг (реагуючої речовини).

Кристалічні форми, особливо по суті чисті кристалічні форми, СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13) можна використовувати як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних композицій для ентерального або парентерального введення. 12) Отже, інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ (5)-(2-(6- хлор-7-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-іл)у(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)феніл)метанону у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13) для застосування як лікарський засіб.

Кристалічну тверду речовину, особливо по суті чисту кристалічну тверду речовину,

СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13) можна використовувати як бо єдиний компонент або у вигляді сумішей з іншими кристалічними формами або аморфною формою СПОЛУКИ.

Одержання фармацевтичних композицій можна здійснювати за таким способом, який буде відомий будь-якому кваліфікованому фахівцеві у даній галузі техніки (див, наприклад,

Ветіпдіоп, Тйе Зсіепсе ап Ргасісе ої РНаптасу, 21е видання (2005), Частина 5, "Рпагтасецшііса! Мапитасіигіпу" (опубліковане Іірріпсой УміПатве 8 УМіКіп5|Ї) шляхом перетворення кристалічних форм згідно із даним винаходом, необов'язково у комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, у галенову форму для введення разом з підходящими, нетоксичними, інертними, фармацевтично прийнятними твердими або рідкими матеріалами- носіями та, якщо це є бажаним, звичайними фармацевтичними ад'ювантами. 14) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, що містять як активний компонент кристалічну форму СПОЛУКИ (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-ілу(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)метанон у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13), та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал-носій.

Такі фармацевтичні композиції відповідно до варіанту здійснення 14) особливо придатні для запобігання або лікування захворювань або порушень, що відносяться до орексинової системи, таких як особливо розлади сну, тривожні розлади, адиктивні розлади, когнітивні дисфункції, розлади настрою або розлади апетиту. 15) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції відповідно до варіанту здійснення 14), де зазначена фармацевтична композиція представлена у формі таблетки. 16) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції відповідно до варіанту здійснення 14), де зазначена фармацевтична композиція представлена у формі капсули. 17) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-іл)у(5-метокси-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)уфеніл)метанон у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13) (особливо кристалічна форма у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 2) - 7))|), для застосування для приготування фармацевтичної композиції, де зазначена фармацевтична композиція містить

Зо як активний компонент сполуку (5)-(2-(6б-хлор-7-метил-1Н-бензоїЧ|імідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-іл)у(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/уфенілуметанон, та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал-носій.

Для уникнення якої-небудь невизначеності, варіант здійснення 17) відноситься до кристалічної форми у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13) (особливо кристалічна форма у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 2) - 7)), яка придатна/ яка використовується як кінцева стадія виділення СПОЛУКИ (наприклад, для відповідності вимогам чистоти фармацевтичного виробництва), у той час як кінцева фармацевтична композиція відповідно до варіанту здійснення 17) може містити або може не містити зазначеної кристалічної форми (наприклад, оскільки вихідна кристалічна форма СПОЛУКИ далі трансформується у процесі виробництва та/або розчиняється у фармацевтично прийнятному(их) матеріалі(ах)-носіїях); таким чином, у кінцевій фармацевтичній композиції,

СПОЛУКА може бути представлена у некристалічній формі, у іншій кристалічній формі, або у розчиненій формі або т.п.). 18) Таким чином, подальший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить як активний компонент СПОЛУКУ (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-ілу(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)метанон, де зазначена фармацевтична композиція готується, використовуючи кристалічну форму

СПОЛУКИ (5)-(2-(6б-хлор-7-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-іл)(5-метокси-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)метанон у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13) (особливо кристалічну форму у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 2) - 7)| та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал-носій. 19) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 18), де зазначена фармацевтична композиція представлена у формі капсули. 20) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантами здійснення 18) або 19), де така фармацевтична композиція являє собою препарат на основі ліпідів (для посилання див., наприклад, С.М/. Рошіоп, С.У.Н. Рогіег,

Адмапсей Огца Оеєїїмегу Немієм 60 (2008) 625-637, розкриття якого повністю включено). 21) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у бо відповідності з варіантами здійснення 18), де така фармацевтична композиція являє собою тверду аморфну дисперсію. 22) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 21), де зазначена фармацевтична композиція представлена у формі таблетки, або у формі капсули.

Такі фармацевтичні композиції у відповідності з варіантами здійснення 18) - 22) особливо придатні для попередження або лікування захворювань або розладів, що відносяться до орексинової системи, таких як розлади сну, тривожні розлади, адиктивні розлади, когнітивні дисфункції, розлади настрою або розлади апетиту; особливо для попередження або лікування захворювань або розладів вище, де потрібен короткий початок дії (як, особливо, розлади сну або тривожні розлади). 23) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-іл)у(5-метокси-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)уфеніл)метанон у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13), для застосування для попередження або лікування захворювань або розладів, що відносяться до орексинової системи, особливо, психічних захворювань або розладів, пов'язаних з орексинергічними дисфункціями. 24) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-іл)у(5-метокси-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)уфеніл)метанон у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13), для застосування для приготування лікарського засобу для попередження або лікування захворювань або розладів, що відносяться до орексинової системи, особливо, психічних захворювань або розладів, пов'язаних з орексинергічними дисфункціями. 25) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 14) - 16), або 18) - 22), для попередження або лікування захворювань або розладів, що відносяться до орексинової системи, особливо, психічних захворювань або розладів, пов'язаних з орексинергічними дисфункціями. 26) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до будь-якого з варіантів здійснення 23) - 25), де зазначені захворювання або розлади, що відносяться до орексинової системи, являють собою психічні захворювання або розлади, пов'язані з орексинергічними

Зо дисфункціями, вибрані з групи, яка включає розлади сну, тривожні розлади, адиктивні розлади, когнітивні дисфункції, розлади настрою та розлади апетиту (особливо розлади сну, тривожні розлади та адиктивні розлади). 25) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до будь-якого з варіантів здійснення 22) - 25), де зазначені захворювання або розлади, що відносяться до орексинової системи, являють собою психічні захворювання або розлади, пов'язані з орексинергічними дисфункціями, вибрані з групи, яка включає розлади сну, вибрані з групи, яка включає диссомнії, парасомнії, розлади сну, пов'язані з соматичним захворюванням, та розлади сну, викликані хімічними речовинами; тривожних розладів; та адиктивних розладів.

Такі розлади, пов'язані з орексинергічними дисфункціями, являють собою захворювання або розлади, де необхідний антагоніст орексинового рецептору людини, особливо, психічні розлади, пов'язані з орексинергічними дисфункціями. Вищевказані розлади можуть, зокрема, визначатися як такі що включають розлади сну, тривожні розлади, адиктивні розлади, когнітивні дисфункції, розлади настрою, або розлади апетиту. У одному підваріанті здійснення, вищевказані розлади включають особливо тривожні розлади, адиктивні розлади та розлади настрою, особливо, тривожні розлади та адиктивні розлади. У іншому підваріанті здійснення, вищевказані розлади включають особливо розлади сну.

Додатково, інші розлади, пов'язані з орексинергічними дисфункціями вибирають із лікування, контролювання, ослаблення або зменшення ризику епілепсії, включаючи абсансну епілепсію; лікування або контролювання болю, включаючи невропатичний біль; лікування або контролювання хвороби Паркінсона; лікування або контролювання психозу, включаючи гострий маніакальний та біполярний розлад; лікування або контролювання удару, особливо ішемічного або геморагічного удару; блокування блювотної відповідної реакції, тобто нудоти та блювоти; та лікування або контролювання розладу, окремо або із супутнім іншим медичним станом.

Тривожні розлади можуть відрізнятися за первинним об'єктом або специфічністю загроз, що знаходяться у діапазоні від скоріше розсіяності, як при генералізованому тривожному розладі, до обмежених, як зустрічається при хворобливих тривожностях (РНОВ5) або посттравматичних стресових розладах (РТ5О5). Отже, тривожні розлади можуть визначатися як такі, включають генералізовані тривожні розлади (СА), обсесивно-компульсивні розлади (0С0О5), гострі стресові розлади, посттравматичні стресові розлади (РТ5О5), панічні тривожні розлади (РАЮБ5), бо включаючи напади паніки, хворобливі тривожності (РНОВ»5), специфічну фобію, соціальну фобію (соціальний тривожний розлад), уникнення, соматоформні розлади, включаючи іпохондричний синдром, тривожний розлад, що викликається розлукою, тривожні розлади, викликані загальним медичним станом, та тривожні розлади, викликані хімічними речовинами. У підваріанті здійснення, конкретні приклади обмежених загроз, що включають тривожні розлади, являють собою хворобливі тривожності або посттравматичні стресові розлади. Тривожні розлади особливо включають посттравматичні стресові розлади, обсесивно-компульсивні розлади, напади паніки, хворобливі тривожності та уникнення.

Адиктивні розлади можуть бути визначені як залежності від одного або декількох винагороджуючих стимулів, особливо, від одного винагороджуючого стимулу. Такі винагороджуючі стимули можуть бути або природного або синтетичного походження.

Прикладами таких винагороджуючих стимулів є речовини/лікарські засоби "природного або синтетичного походження; такі як кокаїн, амфетаміни, опіати (природного або (напів- )синтетичного походження, такі як морфін або героїні, каннабіс, етанол, мескалін, нікотин тощо), ці речовини/лікарські засоби можуть споживатися окремо у комбінації; або інші винагороджуючі стимулиїтїабо природного походження (такі як їжа, насолоди, жири або секс тощо), або синтетичного походження |гакі як гра у азартні ігри, або інтернет/ІТ (такі як надмірна гра у азартні ігри, або неадекватне залучення у соціальні мережі онлайн або блоги), тощої). У підваріанті здійснення, адиктивні розлади, що відносяться до використання психоактивної речовини, зловживання, потяг та поновлення визначаються як усі типи психологічних або фізичних залежностей та їх зв'язаних компонентів толерантності та залежності. Пов'язані з речовиною адиктивні розлади особливо включають розлади використання речовини, такі як залежність від речовини, пристрасть до речовини та зловживання речовиною; розлади, індуковані речовиною, такі як інтоксикація речовиною, відміна речовини, та делірій, індукований речовиною. Вираз "запобігання або лікування залежностей" (тобто запобігання або радикальне лікування пацієнтів, у яких була діагностована наявність залежності, або є ризик розвитку залежності) відноситься до ослаблення залежностей, особливо, ослаблення початку залежностей, до ослаблення їх підтримки, до полегшення відміни, до полегшення абстиненції, або до ослаблення, зниження або запобігання випадків поновлення залежності (особливо до ослаблення початку залежностей, до полегшення відміни, або до ослаблення, зниження або запобігання випадків поновлення залежності).

Розлади настрою включають великий депресивний епізод, маніакальний епізод, змішаний епізод та гіпоманіакальний епізод; депресивні розлади, включаючи великий депресивний розлад, дистимічні розлади; біполярні розлади, включаючи біполярний розлад І, біполярний розлад ІЇ (періодичні повторювані більші депресивні епізоди з гіпоманіакальними епізодами), циклотимічний розлад; розлади настрою, включаючи розлад настрою внаслідок загального медичного стану (включаючи підтипи з депресивними особливостями, з головним депресивно- подібним епізодом, з маніакальними особливостями, та зі змішаними особливостями), індукований речовиною розлад настрою (включаючи підтипи з депресивними особливостями, з маніакальними особливостями, та зі змішаними особливостями). Такі розлади настрою являють собою особливо великий депресивний епізод, великий депресивний розлад, розлад настрою внаслідок загального медичного стану; та індукований речовиною розлад настрою.

Розлади апетиту включають розлади приймання їжі та розлади споживання рідини. Розлади приймання їжі можуть бути визначені як розлади, що включають приймання їжі, пов'язані з надмірним споживанням їжі та ускладнення, асоційовані із цим; анорексії; компульсивні розлади приймання їжі; ожиріння (внаслідок будь-якої причини, або генетичної або навколишнього середовища); розлади, пов'язані з ожирінням, включаючи переїдання та ожиріння, спостережуване у пацієнтів з діабетом 2 типу (інсулін-незалежний діабет); булімії, включаючи нейрогенну булімію; кахексію; та компульсивне переїдання. Переважні розлади приймання їжі включають метаболічну дисфункцію; розрегульований контроль апетиту; компульсивне ожиріння; булімію або нервову анорексію. У підваріанті здійснення, розлади приймання їжі можуть бути визначені як такі, що особливо включають нервову анорексію, булімію, кахексію, компульсивне переїдання або компульсивне ожиріння. Розлади споживання рідини включають полідипсії при психіатричних розладах та всі інші типи надмірного споживання рідини.

Патологічно модифіковане споживання їжі може розвиватися внаслідок порушеного апетиту (потяг або відраза до їжі); зміненого енергетичного балансу (споживання відносно витрати); порушеного сприйняття якості їжі (великий вміст жирів або вуглеводнів, гарні смакові якості); порушеної доступності їжі (необмежена дієта або позбавлення) або порушеного водного балансу.

Когнітивні дисфункції включають дефіцит уваги, навчання та особливо функції пам'яті, що бо зустрічаються тимчасово або хронічно при психіатричних, неврологічних, нейродегенеративних,

серцево-судинних та імунних розладах, і також, що зустрічаються тимчасово або хронічно у нормальної, здорової, молодої, дорослої або особливо старіючої популяції. Когнітивні дисфункції особливо відносяться до посилення та підтримки пам'яті у пацієнтів, у яких була діагностована наявність, або мають ризик розвитку захворювання або розладу, у яких ослаблена пам'ять (особливо, описова або методична) є симптомом |зокрема деменції, такі як лобно-скронева деменція, або деменція з тільцями Леві, або (особливо) хвороба Альцгеймера!|.

Особливо, термін "запобігання або лікування когнітивних дисфункцій" відноситься до посилення та підтримки пам'яті у пацієнтів, які мають клінічний прояв когнітивної дисфункції, особливо виражений у вигляді дефіциту декларативної пам'яті, пов'язаної з деменціями, такими як лобно- скронева деменція, або деменція з тільцями Леві, або (особливо) хвороба Альцгеймера. Крім того, термін "запобігання або лікування когнітивних дисфункцій" також відноситься до поліпшеної консолідації пам'яті у будь-якій з вищевказаних популяціях пацієнтів.

Розлади сну містять диссомнії, парасомнії, розлади сну, пов'язані із соматичним захворюванням, та розлади сну, викликані хімічні речовинами. Зокрема, диссомнії включають внутрішні розлади сну (особливо безсоння, пов'язані з диханням розлади сну, синдром періодичних рухів кінцівок та синдром втомлених ніг), зовнішні розлади сну, та розлади сну, пов'язані із циркадним ритмом. Диссомнії особливо, включають інсомнію, первинну інсомнію, ідіопатичну інсомнію, інсомнії, пов'язані з депресією, розлади емоцій/настрою, старіння, хворобу

Альцгеймера або когнітивні розлади; переривання парадоксального сну; пов'язані з диханням розлади сну; напад апное уві сні; синдром періодичних рухів кінцівок (нічний міоклонус), синдром втомлених ніг, розлад циркадного ритму сну; розлади сну при позмінній роботі; та синдром десинхронізації фізіологічних циклів після трансмерідіональних перельотів. Парасомнії включають розлади пробудження та розлади переходу сон-неспання; особливо, парасомнії включають розлад у вигляді кошмарних сновидінь, розлади сну, пов'язані зі страхом, та сомнамбулічний розлад. Розлади сну, пов'язані із соматичним захворюванням, являють собою, зокрема, розлади сну, пов'язані з такими захворюваннями, як психічні розлади, неврологічні розлади, невропатичний біль та захворювання серця та легенів. Розлади сну, викликані хімічні речовинами, включають особливо підтипи типу інсомнії, типу парасомнії та змішаного типу, та особливо, включають умови завдяки лікарським засобам, які викликають зменшення

Зо пароксизмального сну як побічного ефекту. Розлади сну особливо включають усі типи безсоння, дистонії, пов'язані зі сном; синдром втомлених ніг; напади апное уві сні; синдром десинхронізації фізіологічних циклів після трансмерідіональних перельотів; розлади сну при позмінній роботі, синдром відстроченого настання фаз сну або синдром фазового випередження сну, або безсоння, пов'язані із психіатричними розладами. Додатково, розлади сну надалі включають розлади сну, зв'язані зі старінням; інтермітуючу терапію хронічної інсомнії; ситуаційної перехідної інсомнії (нове навколишнє середовище, шум) або короткострокової інсомнії внаслідок стресу; суму; болю або захворювання.

У контексті даного винаходу мається на увазі, що, у випадку певних умов навколишнього середовища, таких як стрес або страх (де стрес може бути соціального походження (наприклад, соціальний стрес) або фізичного походження (наприклад, фізичний стрес), включаючи стрес, викликаний страхом), полегшуючи або прискорюючи кожен з розладів або захворювань, як визначено раніше, сполуки згідно із даним винаходом можуть бути надзвичайно придатними для лікування такого розладу або захворювання, обумовленого навколишнім середовищем.

Даний винахід також відноситься до способу попередження або лікування захворювання або розладу, зазначеного у даній заявці, який включає введення суб'єкту фармацевтично активної кількості кристалічної форми СПОЛУКИ (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|мідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілух5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)уметанон у відповідності з будь- яким з варіантів здійснення 1) - 13), або фармацевтичної композиції у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 14) - 16, або 18) - 20).

Даний винахід також відноситься до способу одержання СПОЛУКИ у енантіомерно збагаченій формі, та до способів одержання та характеристик кристалічних форм СПОЛУКИ (5)- (2-(б-хлор-7-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-іл)у(5-метокси-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-ілуфенілуметанону у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13).

Зазначені способи описані у варіантах здійснення б) та 12), а також у процедурах експериментальної частини нижче.

Експериментальні процедури:

Скорочення (як використовується раніше у даній заявці або далі):

Ас Ацетил (такий як у ОАс - ацетат, АСОН - оцтова кислота) сон Оцтова кислота 60 безв. Безводний водн. водний атм. атмосфера

ІВМЕ трет-Бутилметиловий ефір

Вос трет-Бутоксикарбоніл

Восго ди-трет-Бутил-дикарбонат

ВЗА Бичачий сироватковий альбумін

Ви Бутил, такий як у ІВи - трет-бутил - третинний бутил (:0; Колонкова хроматографія на силікагелі сно Яєчники китайського хом'ячка конц. Концентрований

ОСЕ 1,2-Дихлоретан дхмМ Дихлорметан

ОЕА Діетиламін

ПІРЕА Діїізопропілетиламін

ДМФА М,М-Диметилформамід дев) Диметилсульфоксид

ЕОС

ЕІ! 50 Виявлення за світлорозсіянням випареного зразку екв Еквівалент(и)

Е5 Електророзпилення

КЕ Етил

ЕБО Дієтиловий ефір

ЕОАс Етилацетат

ЕЮН Етанол

Пр. Приклад

ЕС Флеш-хроматографія на силікагелі

ЕС5 Фетальна теляча сироватка

Фіг Фігура

РИРА Спектрофотометр для читання планшетів для візуалізації флуоресценції год. годинаси)

НАТО 1-(Біс(диметиламіно)метилен|-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-б|піридиній 3З-оксид гексафторфосфат нв5о5 Збалансований сольовий розчин Хенкса

Нв М,М,М',М'-Тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-іл)ууроній гексафторфосфат

НЕРЕ5 4-(2-Гідроксиетил)-піперазин-1-етансульфонова кислота "Н-НЯМР Ядерний магнітний резонанс протону

ВЕРХ Високоефективна рідинна хроматографія

РХ-МС Рідинна хроматографія - Мас-спектроскопія

Літ. Література

М Точна маса (як використовується для РХ-МС)

Ме Метил месм Ацетонітрил меон Метанол

Ме! Метил-йодид

МГц Мегагерц мкл мікролітр хвил. хвилинаси)

Мо Мас-спектроскопія

М Нормальність

РаА(ОАсС)2 Діацетат паладію

РФІ(РРз)4 Тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О)

РІ-НСО»з Гідрокарбонат на полімерній підкладці

РП Феніл

РРИз Трифенілфосфін преп. Препаративний вв відносна вологість

КТ Кімнатна температура нас. Насичений твти О-(Бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній тетрафторборат бо ТЕА Триетиламін

ТЕА Трифтороцтова кислота

ТІ Трифторметансульфоніл тгФ Тетрагідрофуран їв Час утримання

УФ Ультрафіолет

І-Хімія

Усі температури зазначені у "С. Комерційно доступні вихідні речовини використовували у отриманому вигляді без додаткового очищення. Сполуки очищали шляхом колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (ЕС) або шляхом препаративної ВЕРХ. Сполуки, описані у винаході, характеризували за допомогою РХ-МС (час утримання їн представлено у хвил.; молекулярна маса, отримана з мас-спектру, представлена у г/моль, використовуючи умови, перераховані нижче). Якщо масу неможна визначити, тоді сполуки також характеризували за допомогою "Н-

ЯМР (400 МГц: ВгикКег; хімічні зсуви представлені у част. на млн. відносно використовуваного розчиннику; мультиплетність: 5 - синглет, й - дублет, Її - триплет; р - пентуплет, пех - гексет,

Пері - гептет, т - мультиплет, бг - широкий, константи зв'язку представлені у Гц).

Препаративна ВЕРХ для очищення сполук (умови С)

Колонка: Уагег5 ХВгіаде (10 мкм, 75 х 30 мм). Умови: МесСМ (елюент АЇ; вода ж 0,595 МНАОН (2595 водн.) (елюент ВІ; Градієнт: 9095 В -» 595 В впродовж 6,5 хвил. (потік: 75 мл/хвил.).

Детектування: УФ ї ЕІ 50.

Препаративна ВЕРХ для очищення сполук (умови О)

Колонка: Умаїег5 Айапіїз ТЗ ОВО (10 мкм, 75 х 30 мм). Умови: МесМ (елюент АЇ; вода ях 0,590

НСООН Цеєлюент ВІ; Градієнт: 9095 В -з 5956 В впродовж 6,4 хвилин. (потік: 75 мл/хвил.).

Детектування: УФ я ЕЇ 50.

РХ-МС з кислотними умовами

Прилад: Адіїепі 1100 серії з мас-спектроскопічним детектуванням (МС : Ріппідап одиничний квадруполь). Колонка: Адіїепї 2ограх ЗВ-Ад, (3,5 мкм, 4,6 х 50 мм). Умови: МесМ Г(елюент АЇ; вода ж 0,0495 ТЕА (елюент ВІ. Градієнт: 9595 В -» 595 В впродовж 1,5 хвил. (потік: 4,5 мл/хвил.).

Детектування: УФ - МС.

Зо Порошковий рентгенівський дифракційний аналіз (ХКРО)

Порошкові рентгенівські дифрактограми збирали на Вгикег ЮО8 Адмапсе Рентгенівському дифрактометрі, обладнаному І упхеує детектором, пов'язаним з СиКа-випромінюванням у режимі відбиття (зв'язані два Тета/Гета). Як правило, рентгенівську трубку проганяли при 40

КВ/40 мА. Застосовували розмір кроку 0,02" (28) та час кроку 76,8 секунд у інтервалі сканування 3-507 у 26. Щілину розбіжності встановлювали на фіксоване значення 0,3. Порошки незначно спресовували на зразок - кремнієвий монокристал, утримуваний на глибині 0,5 мм та зразки обертали у їхній власній площині протягом вимірювання. Дані дифракції записували, використовуючи комбіновані Си Ко та Ко2 випромінювання, без Ко2 видалення. Точність 29 значень, як забезпечується у даній заявці, знаходиться у діапазоні ж/- 0,1-0,27 тому що у цілому це є ключовим для звичайно записуваних порошкових рентгенівських дифрактограм.

Аналіз гравіметричної сорбції пари (5У5)

Вимірювання здійснювали одночасно для СПОЛУКИ аморфної вільної основи та сполуки кристалічної форми 1 та кристалічної форми 2 на багатозразковому приладі 5РЗ-100п (Ргоі|екі

Мезеїесппік, ШІт, «зептапу), що працює у покроковому режимі при 25"С. Зразку надавали можливість зрівноважитися при 4095 ВВ перед початком заздалегідь визначеної програми вологості (40-0-95-0-95-4095 ВВ, застосовували стадії 595 АВВ та з максимальним часом врівноважування 24 годин на стадію. Використовували приблизно від 20 до 30 мг кожного зразку. Гігроскопічну кваліфікацію здійснювали відповідно до Еигореап РПагітасореїа ТесппісаЇ!

Сиіде (1999, стор. 86), наприклад, незначна гігроскопічність: підвищення маси менше, ніж на 290 та рівне або більше, ніж 0,295 мас./мас.; гігроскопічність: підвищення маси менше, ніж на 1595 та рівне або більше, ніж 295 мас./мас. Зміна маси у діапазоні 4095 відносної вологості та 8095 відносної вологості брали до уваги при скануванні лінії першої абсороції.

Диференційна скануюча калориметрія

Дані О5С збирали на МешШег Тоїедо 5(аге бузіет (0502822е модуль, вимірювальна комірка з керамічним осенсором та ЗТАК версії програмного забезпечення 9.20), обладнаній автодозатором з 34 положеннями. Прилад калібрували відносно енергії та температури, використовуючи сертифікований індій. Як правило, 1-5 мг кожного зразку, у автоматичній перфорованій алюмінієвій ємкості, нагрівали при 10 "С хвил.7", якщо спеціально не зазначене інакше, від -20 "С до 280 "С. Азот, що продувається при 20 мл хвил.", підтримували над бо зразком. Пікові температури описані для точок плавлення.

Термогравіметричний аналіз (ТОА)

ТОА дані збирали на МешШег Тоїедо 5ТАКе Зузівт (ТОАВ851Те модуль та 5ТАК версії програмного забезпечення 9.20), оснащеній автодозатором з 34 положенням. Як правило, приблизно 5 мг для зразку, у автоматичному перфорованому алюмінієвому чані, нагрівали при "С хвил.7", якщо спеціально не зазначено інше, від 30 "С до 250 "С. Азот, що продують при 10 мл хвил.", підтримували над зразком.

Порівняльний приклад 1 1) Синтез 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)убензойної кислоти

ДУ Фін он М. им ее Н 0 - А -- -»к -М

М'х ч-/

М-- 10 2-Йод-5-метокси бензойну кислоту (15,0 г; 53,9 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (45 мл) з наступним додаванням 1Н-1,2,3-триазолу (7,452 г; 108 ммоль) та карбонату цезію (35,155 г; 108 ммоль). Шляхом додавання карбонату цезію температуру реакційної суміші підвищували до 40"С та газ виділявся з реакційної суміші. Додавали йодид міді ()(514 мг; 2,7 ммоль). Це запускало сильну екзотермічну реакцію та температура реакційної суміші досягала 707 впродовж декількох секунд. Продовжували перемішувати впродовж 30 хвилин. Після цього

ДМФА випарювали при зниженому тиску з наступним додаванням води (170 мл) та ЕІОАс (90 мл). Суміш інтенсивно перемішували та шляхом додавання моногідрату лимонної кислоти рн доводили до 3-4. Осад відфільтровували та промивали водою та ЕІОАс та відкидали. Фільтрат виливали на розділювальну лійку та фази розділяли. Водну фазу знову екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари знову висушували над Мод5О».4, фільтрували та розчинник випарювали, отримуючи 7,1 г 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти у вигляді білого порошку з чистотою 9495 (б 95 домішки являло собою регіоїзометрично М1- зв'язану триазоло-похідну); Ів (хвил.| - 0,60; |М-НІ: - 220,21. 2) Синтез (5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти о о

М ще М 7,

Н А, о со - 7» 2-Метил-ї -пролін гідрохлорид (99,7 г; 602 ммоль) розчиняли у 1/1-суміші МеСМ та води (800 мл) та додавали триетиламін (254 мл; 1810 ммоль). Температуру реакційної суміші незначно підвищували. Реакційну суміш охолоджували до 10 "С до 15 "С з наступним обережним додаванням розчину ВосгО (145 г; 662 ммоль) у МесмМм (200 мл) впродовж 10 хвилин.

Зо Перемішування при кт продовжували впродовж 2 годин. МесСМ випарювали при зниженому тиску та водн. Маон розчин (2М; 250 мл) додавали до залишкової водн. частини реакційної суміші. Водний шар промивали за допомогою ЕСО (2х 300 мл), потім охолоджували до 0 "С з наступним повільним та обережним додаванням водн. НСІ (2595) для доведення рнН до 2. При цій процедурі утворювалась суспензія. Осад відфільтровували та висушували при ВВ, отримуючи 110,9 г зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевого порошку; Ів (хвил.)| - 0,68;

ІМАНІ" - 230,14. 3) Синтез (5)-трет-бутил. 2-(2-аміно-4-хлор-3-метилфеніл)карбамоїл)-2-метилпіролідин-1- карбоксилату

НьЬМ СІ

Ном 2 СІ 6) 6)

НЬМ нн т руррзр3тьттх я ЯМ

М 7, М 7, Н а і а Ї (5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метилпіролідин-2-карбонову кислоту (60 г; 262 ммоль) та

НАТИ (100 г; 264 ммоль) суспендували у ДХМ (600 мл) з наступним додаванням ОІРЕА (84,6 г; 654 ммоль) та б-хлор-2,3-діамінотолуолу (41 г; 262 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 14 годин, після цього концентрували при зниженому тиску та до залишку додавали воду з наступною екстракцією продукту за допомогою ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О», фільтрували та розчинник випарювали при зниженому тиску, отримуючи 185 г зазначеної у заголовку сполуки у вигляді темно- коричнюватого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення; їв

Іхвил.| - 0,89; МАНІ: - 368,01. 4) Синтез (5)-трет-бутил 2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1- карбоксилату

СІ

НОМ

2 СІ ,; М

СУ» ж: й тМ м й Н й 7 Н оо Ж о (5)-трет-бутил.: 2-((2-аміно-4-хлор-3-метилфеніл)карбамоїл)-2-метилпіролідин-1-карбоксилат (185 г; 427 ммоль) розчиняли у АСОН (100905; 611 мл), нагрівали до 1007"С та продовжували перемішувати впродовж 90 хвилин. АСОН випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ДХМ з наступним обережним додаванням насиченого розчину бікарбонату натрію.

Фази розділяли, водн. фазу екстрагували ще один раз за допомогою ДХМ, об'єднані водн. фази знову висушували над М95О»5, фільтрували та розчинник випарювали при зниженому тиску, отримуючи 142,92 г зазначеної у заголовку сполуки у вигляді темно-коричневого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення; ів (хвил.| - 0,69; МЕНІ: - 350,04. 5) Синтез (5)-5-хлор-4-метил-2-(2-метилпіролідин-2-іл)-1 Н-бензої|дЧ|імідазол гідрохлориду

СІ

М СІ

І

; М

М 7, Н у

А пою СМ (в) (Фе) М 7, Н

Дж Н х НС (5)-трет-бутил 2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-карбоксилат (355,53 г; 1,02 моль) розчиняли у діоксані (750 мл) з наступним обережним додаванням розладу

НСІ у діоксані (4М; 750 мл; 3,05 моль). Реакційну суміш перемішували впродовж З годин з наступним додаванням Е2О (800 мл), який запускав осадження продукту. Тверду речовину відфільтровували та висушували при високому вакуумі, отримуючи 298,84 г зазначеної у заголовку сполуки у вигляді рудуватого порошку; їв (хвил.| - 0,59; (МАНІ - 250,23. 6) Синтез |(5)-2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-2-метил-піролідин-1 -іл|-(5-метокси- 2-М1,2,З)Ігриазол-2-іл-феніл)-метанону

СІ СІ он

І чх І

М т, Н М 7, Н

Н ре, х НОЇ (Ф,; «М

М Щі

М

М

(5)-5-хлор-4-метил-2-(2-метилпіролідин-2-іл)-1Н-бензо|д|імідазолу гідрохлорид (62,8 г; 121 ммоль) розчиняли у ДХМ (750 мл) з наступним додаванням 5-метокси-2-(2н-1,2,3-триазол-2- іл)бензойної кислоти (62,8 г; 121 ммоль) та СІРЕА (103 мл; 603 ммоль). Продовжували перемішувати впродовж 10 хвилин з наступним додаванням НАТИ (47 г; 124 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин при кт. Розчинники випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ЕОАс (1000 мл) та промивали водою (3х750 мл). Органічну фазу висушували над Мд5О», фільтрували та розчинник випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом КК за допомогою суміші Е(ОАс/гексан - 2/1, отримуючи 36,68 г зазначеної у заголовку сполуки у вигляді аморфного білого порошку. їв (хвил.| - 0,73; (МАНІ - 450,96.

Таблиця 1

Характерні дані для СПОЛУКИ у вигляді вільної основи у аморфній формі

ХАРО

Елементнийаналіа | /////Узоджений/://:/2/: | Ку

Незначна гігроскопічність (зміна маси приблизно 0,795),

Гігроскопічність Гістерезис та сорбція аж до 2,795 вологості мас./мас. див. Фіг. 4

Варіабельність у сорбційній поведінці перший - другий цикл

І. Приготування кристалічних форм СПОЛУКИ

Приклад 1: Приготування та характеристика СПОЛУКИ у кристалічній формі 1 а) Приготування зародкового матеріалу СПОЛУКИ у кристалічній формі 1 0,2 г СПОЛУКИ у вигляді аморфного матеріалу розчиняли у 2 мл Меон у флаконі 7 мл.

Зразок залишали відкритим при температурі навколишнього середовища та випарювали впродовж вихідних. Отримували аморфну масу з декількома кристалам, як спостерігали зі схрещеними ніколями. Додавали 0,05 мл МеоН, флакон закривали та зразок обробляли ультразвуком впродовж 1 хвилини та нагрівали до 40"С. Повторення такої процедури 3-4 рази приводило до подальшої кристалізації та через приблизно 15 хвилин зразок додатково струшували при 25 "С впродовж 1 години. Після цього, тверду речовину виділяли, висушували при зниженому тиску (2 мбар, кімнатна температура) впродовж 4 годин та надавали можливість урівноважуватися відкритою при кімнатній температурі та 5895 відносній вологості впродовж 2 годин. Отримували не зовсім білий порошок, який являв собою СПОЛУКУ у кристалічній формі 1. Може бути потрібно повторити таку процедуру декілька разів для одержання достатньої кількості рідини для використання для внесення зародків.

Альтернативно, 0,4 мл суміші етанол/вода з об./0б6. співвідношенням 1/4 можна додавати до 01 г СПОЛУКИ у вигляді аморфного матеріалу. Таку суміш можна залишати відкритою впродовж аж до трьох днів. Виділення, висушування та врівноважування, як описано вище, приводило до СПОЛУКИ у кристалічній формі 1. б) Одержання СПОЛУКИ у кристалічній формі 1 2 г СПОЛУКИ змішували з 8 мл суміші етанол/вода з об./06б. співвідношенням 1/4 та приблизно 0,05 г зародків, отриманої за допомогою процедури, як описано вище. Зразок струшували впродовж ночі при кімнатній температурі та тверду речовину виділяли, висушували при зниженому тиску (2 мбар, кімнатна температура) впродовж 4 годин та надавали можливість урівноважуватися відкритою при кімнатній температурі та 5895 відносній вологості впродовж 2 годин. Отримували не зовсім білий порошок, який являє собою СПОЛУКУ у кристалічній формі 1.

Таблиця 2

Характерні дані для СПОЛУКИ у кристалічній формі 1 вЯМР ОЇ 77777771 Узоджвнийї/:///СС:(К/)4и/// |.Ї

О5С 0 |широкаєндотермічнаподія удіапазонівідприблизно 5О-16ОС|../ООЮШ

ОА 00 |Втратамаси2,09будіаплазоні 30-170С.С//ЄЮЬ0лй7111171

Зо Приклад 2: Приготування та характеристика СПОЛУКИ у кристалічній формі 2 0,05 мл ацетонітрилу та 0,01 г СПОЛУКИ у кристалічній формі 1 змішували з магнітною мішалкою у 4 мл скляному стакані при кімнатній температурі впродовж аж до З днів. Тверду речовину виділяли та висушували при зниженому тиску (30 хвил. при 2 мбар) та тверда речовина являє собою СПОЛУКУ, яка являє собою кристалічну форму 2.

Альтернативно 0,1 мл метил-ізобутилкетону та 0,015 г СПОЛУКИ у кристалічній формі 1 змішували з магнітною мішалкою у 4 мл скляному стакані при кімнатній температурі впродовж аж до З днів. Тверду речовину виділяли та висушували при зниженому тиску (2 години при 2 мбар) та тверда речовина являє собою СПОЛУКА, яка являє собою кристалічну форму 2.

Таблиця З

Характерні дані для СПОЛУКИ у кристалічній формі 2

НЯМ. | 77777771 Узгоджеаний/:///ССССС:(/ и р5С 00 |Ендотермаплавленнязточкоюплавлення приблизнопри 1522.

Гігроскопічність |. . й Див. Фіг. 6

Гістерезис та сорбція аж до 1,195 вологості мас./мас.

Ш. Біологічні дослідження

Для подальшої характеристики біологічної активності СПОЛУКИ, антагонічні активності на обох орексинових рецепторах вимірювали за допомогою наступної процедури:

Іп міго аналіз: Вимірювання внутрішньоклітинного кальцію:

Клітини яєчнику китайського хом'ячку (СНО), що експресують орексин-1 рецептор людини та орексин-2 рецептор людини, відповідно, вирощували у культуральному середовищі (Нат Е-12 з

ІЇ-глутаміном), що містить 300 мкг/мл (3418, 100 Од/мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину та 95 інактивованої нагріванням фетальної телячої сироватки (ЕС5). Клітини висівали при щільності 20 тис. клітин/лунку у чорні стерильні планшети на 384 лунки з прозорим дном 10 (Огеіпег). Висіяні планшети інкубували впродовж ночі при 37 "С у 595 СО».

Орексин-А людини як агоніст готували у вигляді 1 мМ маточного розчину у Меон: воді (1:1), розведеного у НВ5З5, що містить 0,1 95 бичачий сироватковий альбумін (В5А), Мансоз: 0,375 г/л та 20 мМ НЕРЕЗ для застосування у дослідженні при кінцевій концентрації З нМ.

Антагоністи готували у вигляді 10 мМ маточного розчину у ДМСО, потім розводили у планшетах на 384 лунки, використовуючи ДМСО, з наступним переносом розведень у НВ55, що містить 0,1 95 бичачий сироватковий альбумін (В5А), МансСоз: 0,375 г/л та 20 мМ НЕРЕЗ5. У день дослідження, 50 мкл забарвлюючого буферу (НВ55, що містить 195 ЕС5, 20 ММ НЕРЕ5,

Мансоз: 0,375 г/л, 5 мМ пробенециду (Зідта) та З мкМ флуоресцентного індикатору кальцію їшМо-4 АМ (1 мМ маточного розчину у ДМСО, що містить 1095 плюроніку) додавали у кожну лунку. Клітинні планшети на 384 лунки інкубували впродовж 50 хвил. при 37 "С у 595 СО», потім урівноважували при кт впродовж 30 хвилин перед вимірюванням.

У спектрофотометрі для читання планшетів для візуалізації флуоресценції (ЕГІРК Теїга,

Моїесціаг Оемісе5), Антагоністи додавали у планшет у об'ємі 10 мкл/лунку, інкубували протягом 120 хвил. та на завершення додавали 10 мкл/лунку агоністу. Флуоресценцію вимірювали для кожної лунки з інтервалами 1 секунда, та висоту кожного флуоресцентного піку порівнювали з висотою флуоресцентного піка, індукуючого приблизно ЕСоо (наприклад, 5 нМ) орексину-А з носієм замість антагоністу. Визначали ІСво значення (концентрацію сполуки, необхідну для інгібування 50 95 агоністичної відповіді) та його можна нормалізувати, використовуючи отримане

ІСво значення порівняльної сполуки для планшету. Оптимізовані умови досягали шляхом

Зо доведення швидкості піпетування та схеми секціонування клітин. Розраховані ІСво значення можуть коливатися залежно від добового виконання клітинного аналізу. Коливання такого типу відомі кваліфікованому фахівцеві у даній галузі техніки. Усереднені ІСво значення з декількох вимірювань представляли у вигляді середніх значень.

СПОЛУКА була виміряна на рецепторі орексин-1 із ІСсо значенням 2 нМ.

СПОЛУКА була виміряна на рецепторі орексин-2 із ІСсо значенням З нМ.

Вимірювання концентрації у головному мозку та системній концентрації після перорального введення:

Для оцінки проникнення у головний мозок, концентрацію сполуки вимірювали у плазмі (РІ), та головному мозку (ІВІ), відібраних проб через З год (або у інші часові точки) після перорального введення (наприклад, 100 мг/кг) самцям пацюків м/ізіаг. Сполуку готували у вигляді препарату, наприклад, у 10095 РЕС 400. Зразки збирали у тієї самої тварини у ту саму часову точку (ї7- 5 хвил.). Кров відбирали із хвостової порожньої вени у контейнери з ЕОТА у якості антикоагулянту та центрифугували для одержання плазми. Зразки головного мозку відбирали після серцевої перфузії 10 мл Масі 0,995 та гомогенізували у одному об'ємі холодного фосфатного буферу (рН 7,4). Усі зразки екстрагували за допомогою Меон та аналізували шляхом РХ-МС/МС. Концентрації визначали за допомогою калібрувальних кривих.

Результати, отримані для СПОЛУКИ: через З год. після перорального введення (100 мг/кг), п - 3): ІРІ| - 1280 нг/мл; ІВ) - 1808 нг/г.

Седативні ефекти: ЕЕГ, ЕМГ та поведінкові індекси активності записували шляхом радіотелеметрії іп мімо у щурів Умізіаг.

Сигнали електроенцефалографії (ЕЕГ) та електроміографії (ЕМГ) вимірювали шляхом телеметрії, використовуючи ТІ11М2-Р20-ЕЕТ мініатюрні радіотелеметричні імпланти (ВОаїа

Зсіепсе Іпі.) з двома парами різних дротів.

Хірургічну імплантацію здійснювали під загальним наркозом за допомогою

Кетаміну/Ксилазину, для розміщення у черепі однієї диференціальної пари ЕЕГ електродів та однієї пари ЕМГ дротів, вставлених з будь-якої сторони м'язів шиї. Після хірургічного втручання, щури відновлювалися у терморегульованій камері та одержували знеболююче лікування шляхом підшкірного введення бупренорфіну два рази на день протягом 2 днів. Після цього їх розміщали індивідуально та надавали можливість відновитися мінімально протягом 2 тижнів. бо Після цього, щурів - у їхній домашній клітці - поміщали у вентильовану звукоіїзольовану коробку,

із циклом 12-год. світла/ 12-год. темряви, для акліматизації перед початком безперервного моніторингу ЕЕГ/ЕМГ. Телеметрична технологія, яку ми використовували у цьому дослідженні, надає можливість одержання точних та без спричинення стресів біосигналів у щурів, поміщених у їхнє знайоме навколишнє середовище - домашню клітку, за відсутності записуючих дротів, що обмежують їх рух. Аналізовані змінні включали чотири різні стадії неспання та сну, мимовільну активність у домашній клітці та температуру тіла. Стадії сну та неспання аналізували, використовуючи програмне забезпечення для оцінки гризунів (Зотпоіодіса Зсіепсе), що безпосередньо обробляє електричні біосигнали з 10 з безперервними періодами дискретизації.

Оцінку проводили на підставі частотного аналізу для ЕЕГ та амплітудної дискримінації для ЕМГ та локомоторної активності. Використовуючи ці вимірювання, програмне забезпечення визначає ймовірність того, що всі компоненти у межах кожного періоду дискретизації щонайкраще представляють активне неспання (АМУМ), тихе неспання (СУМ), глибокий сон (МЕЕМ) або парадоксальний сон (КЕМ). Відсоткове співвідношення загального часу, проведеного у АМУ, ОМУ,

МАЕМ- та КЕМ-сні розраховували для періоду 12 год. світла або темряви. Також розраховували латентний період до початку перших достовірних епізодів МКЕМ- та КЕМ-сну та частоту та тривалість цих епізодів. АМУ, СОММ, МКЕМ- та КЕМ-сон, активність у домашній клітці та температуру тіла вимірювали на вихідному рівні протягом щонайменше одного цілого добового циклу (12 год.-ніч, 12 год.--день) перед введенням тестуємої сполуки. Якщо вимірювання базового рівня вказували на те, що тварини були стабільними, тоді вводили тестуєму сполуку або носій ввечері шляхом перорального примусового харчування наприкінці вихідного 12-год. денного періоду, відразу після нічного підвищення орексину та активності у щурів. Після цього записували всі змінні величини протягом 12 год. після введення антагоністу орексинового рецептору.

СПОЛУКУ тестували у цьому аналізі (пероральне дозування: 30 мг/кг по; ефекти аналізували через 6 годин): Результати складали: -2495 для активного неспання, -3195 для активності у домашній клітці, 2795 для МАКЕМ сну, 5395 для КЕМ сну; у порівнянні з контрольними носіями.

Claims (12)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Коо)

1. Кристалічна форма сполуки (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілу(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/уфеніл)метанону, яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 8,6", 11,57, 13,47, 14,67, 15,27, 15,57, 19,37, 21,37, 22,47 та 26,47; де зазначена діаграма порошкової рентгенівської дифракції отримана за допомогою комбінованого випромінювання СиКої та Ко2, без видалення Ког2; та точність 20-значень знаходиться у діапазоні 29 -/-0,27.

2. Кристалічна форма сполуки (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|мідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілу(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/уфенілуметанону, яка по суті показує порошкову рентгенівську дифрактограму, як представлено на фігурі 2.

3. Кристалічна форма сполуки (5)-(2-(6б-хлор-7-метил-1Н-бензої|д|імідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілух5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфенілуметанону за п. 1 або 2, де зазначена кристалічна форма являє собою гемігідрат.

4. Кристалічна форма сполуки (5)-(2-(6б-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілу(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/уфеніл)метанону, яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 20: 10,9", 13,47, 14,37, 14,97, 18,37, 20,97, 21,17, 21,87, 24,07 та 30,17; де зазначена діаграма порошкової рентгенівської дифракції отримана за допомогою комбінованого випромінювання СиКої та Ко2, без видалення Ко2; та точність 20-значень знаходиться у діапазоні 29 -/-0,27.

5. Кристалічна форма сполуки (5)-(2-(6б-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілу(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/уфенілуметанону, яка по суті показує порошкову рентгенівську дифрактограму, як представлено на фігурі 3.

б. Кристалічна форма сполуки (5)-(2-(6б-хлор-7-метил-1Н-бензої|д|імідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілух5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфенілуметанону за п. 4 або 5, де зазначена кристалічна форма являє собою ангідрат.

1. Кристалічна форма сполуки (5)-(2-(6б-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілух5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)уметанону за будь-яким з пп. 1-6 для застосування як лікарського засобу.

8. Фармацевтична композиція, що містить як активний компонент кристалічну форму сполуки (5)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-іл)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-ілуфенілуметанону за будь-яким з пп. 1-6 та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.

9. Кристалічна форма сполуки (5)-(2-(6б-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілух5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)уметанону за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в приготуванні фармацевтичної композиції, де зазначена фармацевтична композиція містить як активний компонент сполуку (5)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)у-2-метилпіролідин-1-іл)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфенілуметанон та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал-носій.

10. Кристалічна форма сполуки (5)-(2-(6б-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілух5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)уметанону за будь-яким з пп. 1-6 або фармацевтична композиція за п. 8 для застосування для лікування або попередження захворювання або розладу, вибраного з групи, яка включає розлади сну, вибрані з групи, яка включає диссомнії, парасомнії, розлади сну, пов'язані з соматичним захворюванням, та розлади сну, викликані хімічними речовинами; тривожні розлади та адиктивні розлади.

11. Застосування кристалічної форми сполуки (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)- 2-метилпіролідин-1-ілух5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)метанону за будь-яким з пп. 1-6 для приготування лікарського засобу для лікування або попередження захворювання або розладу, вибраного з групи, яка включає розлади сну, тривожні розлади, адиктивні розлади, когнітивні дисфункції, розлади настрою та розлади апетиту.

12. Спосіб лікування або профілактики розладів сну, тривожних розладів, адиктивних розладів, когнітивних дисфункцій, розладів настрою або розладів апетиту, який включає введення пацієнту ефективної кількості кристалічної форми сполуки (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-ілу(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)метанону за будь-яким з пп. 1-6 або фармацевтичної композиції за п. 8.

0. 8 5 10 11 13 33 14 15 15 17 15 1 50 51 995 33 38

Фіг.1

: Я і 1600 - Н і Н м00 5 : аюо- і, : і Н 1000 5 : Я і : : і : Ї Н ! : | ! Я ! ! я : : | т ще ДЛ АЙ Н ПО плані іон міні нн Ніні Клин ПОН Ніні НИ нінннийіоійніньнй . 579 Р 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35

Фіг.2 Ку 1600 -

дов. а2оо і 000 ово і Ії | шщ ад ше 200 : | | | АТ,И й, ооо МПА ММС 578 11 13 1517 19 21 23 25 27 29 31 33 35.

Фіг.З кл ох -е й й й и Й - Я Бий ння ди й ння ; Бе док їй зовн й піс ше У а ши пи с нн -- Об о: 10 2 з 40 50 во та о зп 100 ва 90

Фіг.А З мис ше нин ПОП пн - о сн нн и ни и я ва Ж - 155 г ;

0.05 нн о 10 20 юю яв 50 во то 0 950 06 вв (90)

Фіг.5

ХО я " 25

- Я.Б 1 піти 105 соди Ам ! се слони Є їх 5 в и ! Не М са ! ще прий ше оно й, а то 750 З я 5 ка те за 90 зо ВВ 90)

Фіг.6