CN104703980B - 属于[邻双(杂)芳基]‑[2‑(间双(杂)芳基)吡咯烷‑1‑基]甲酮衍生物的食欲素受体拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于式(I)的[邻双(杂)芳基]‑[2‑(间双(杂)芳基)‑吡咯啶‑1‑基]‑甲酮衍生物，式(I)其中R及环A1、A2及A3是如说明书中所阐述；其医药上可接受的盐、其制备、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及其作为药品的用途，尤指其作为食欲素受体拮抗剂的用途。
Description
本发明是关于新颖[邻双(杂)芳基]-[2-(间双(杂)芳基)-吡咯烷-1-基]-甲酮衍生物及其用作药品的用途。本发明亦是关于相关方面，包括用于制备该化合物的方法、含有一或多种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物的医药组合物及尤其其用作食欲素受体拮抗剂的用途。
食欲素(食欲素A或OX-A及食欲素B或OX-B)是在1998年由两个研究组所发现的神经肽，食欲素A是33胺基酸肽且食欲素B是28胺基酸肽(Sakurai T.等人，Cell,1998,92,573-585)。食欲素是在外侧下视丘的离散神经元中产生并与G蛋白偶合受体(OX1及OX2受体)结合。食欲素-1受体(OX1)对于OX-A具有选择性，且食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A以及OX-B。食欲素受体拮抗剂是新颖类型的神经系统或精神科药物。其在动物及人类中的作用模式涉及阻断脑中的食欲素-1及食欲素-2受体二者(双重拮抗剂)，或个别且选择性地阻断食欲素-1或食欲素-2受体(选择性拮抗剂)。最初发现食欲素刺激大鼠的食物消耗，此表明这些肽具有在调控进食行为的中枢反馈机制中作为介体的生理学作用(Sakurai T.等人，Cell,1998,92,573-585)。
另一方面，食欲素神经肽及食欲素受体在调控昼夜警觉状态中发挥基本及主要作用。在脑中，食欲素神经元收集关于内部及外部状态的感觉输入且将短下视丘内轴索投射以及长投射发送至许多其他脑区域中。食欲素纤维及受体在基底前脑、边缘结构及脑干区域(与调控觉醒、睡眠及情绪反应性相关的区)中的特定分布表明，食欲素发挥作为行为唤醒的调控剂的基本功能；通过活化促醒细胞放电，食欲素有助于协调所有调控昼夜活动、能量平衡及情绪反应性的脑唤醒系统。此作用开辟了用于在医学上解决以下部分中所阐述可能与食欲素激导性功能障碍相关的诸多心理健康病症的较大治疗机会[例如参见：TsujinoN及Sakurai T,“Orexin/hypocretin:a neuropeptide at the interface of sleep,energy homeostasis,and reward systems.”,Pharmacol Rev.2009,61:162-176；及Carter ME等人，“The brain hypocretins and their receptors:mediators ofallostatic arousal.”,Curr Op Pharmacol.2009,9:39-45]。还观察到，食欲素调控睡眠及觉醒状态，这开辟了失眠症及其他睡眠病症的潜在新颖治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell,1999,98,437-451)。
人类记忆包括多个具有不同操作原理及不同潜在神经元基质的系统。在有意识、陈述性记忆与无意识、非陈述性记忆能力组之间具有重大差别。陈述性记忆进一步细分为语意记忆及情节记忆。非陈述性记忆进一步细分为引导学习及知觉学习、关于技能及习惯的程序性记忆、联想性学习及非联想性学习及一些其他记忆。语意记忆是指关于世界的一般知识，而情节记忆是事件的自传式记忆。程序性记忆是指实施基于技能的操作(例如动作技能)的能力。长期记忆是在多阶段过程期间经由涉及不同脑结构的逐步变化所确立的，其始自学习或记忆获取或形成。随后，巩固所学习的事情可稳定记忆。在恢复长期记忆时，其可返回不稳定状态，其中原始内容可有所更新、调节或破坏。随后，重新巩固可再次稳定记忆。在末期阶段，长期记忆可抵抗破坏。长期记忆在概念及解剖学上与工作记忆不同，后者是维持暂时性记忆有限量信息的能力。行为研究已表明，人脑在某些关键时间间隔处巩固长期记忆。记忆巩固的初始阶段可发生于在我们接触新观点或学习经历后的最初数分钟内。下一及可能的最重要阶段可发生于较长时期中，例如在睡眠期间；实际上，某些巩固过程已表明具有睡眠依赖性[R.Stickgold等人，Sleep-dependent memory consolidation；Nature 2005,437,1272-1278]。相信，学习及记忆过程在各种神经及心理病症(例如智能迟滞、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)或抑郁症)中根本性地受到影响。实际上，记忆损失或记忆获取缺损是这些疾病的显著特征，且尚未出现预防这样的有害过程的有效疗法。
另外，来自活体外及活体内研究的解剖学及功能证据表明，内源性食欲素系统与脑的报答路径之间具有重要的正相互作用[Aston-Jones G等人，Brain Res 2010,1314,74-90；Sharf R等人，Brain Res 2010,1314,130-138]。选择性药理学OXR-1阻断减缓尼古丁寻求的暗示及压力诱导的复发[Boutrel B等人，“Role for hypocretin in mediatingstress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior.”Proc Natl Acad Sci2005,102(52),19168-19173；Smith RJ等人，“Orexin/hypocretin signaling at theorexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking.”Eur J Neurosci2009,30(3),493-503；Smith RJ等人，“Orexin/hypocretin is necessary for context-driven cocaine-seeking.”Neuropharmacology 2010,58(1),179-184]、酒精寻求的暗示诱导的复发[Lawrence AJ等人，Br J Pharmacol 2006,148(6),752-759]及尼古丁自投予[Hollander JA等人，Proc Natl Acad Sci 2008,105(49),19480-19485；LeSage MG等人，Psychopharmacology 2010,209(2),203-212]。食欲素-1受体拮抗作用亦减弱安非他命(amphetamine)及古柯碱诱导性CPP的表现[Gozzi A等人，PLoS One2011,6(1),e16406；Hutcheson DM等人，Behav Pharmacol 2011,22(2),173-181]，并减少安非他命及古柯碱的运动致敏的表现或发展[Borgland SL等人，Neuron 2006,49(4),589-601；Quarta D等人，“The orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamine-evokeddopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases theexpression of amphetamine sensitization.”Neurochem Int 2010,56(1),11-15]。
药物减轻成瘾的效应可在用作动物模型的正常或尤其敏感的哺乳动物中进行建模[例如参见Spealman等人，Pharmacol.Biochem.Behav.1999,64,327-336；或T.S.Shippenberg,G.F.Koob,“Recent advances in animal models of drugaddiction”，Neuropsychopharmacology:The fifth generation of progress；K.L.Davis,D.Charney,J.T.Doyle,C.Nemeroff(编辑)2002；第97章，第1381页至第1397页]。
若干汇合线的证据进一步证明食欲素系统作为急性压力反应调节剂的直接作用。例如，压力(亦即心理压力或物理压力)与唤醒及警觉增加有关，唤醒及警觉增加继而由食欲素控制[Sutcliffe,JG等人，Nat Rev Neurosci 2002,3(5),339-349]。食欲素神经元很可能参与压力环境中行为及生理学反应的协同调控[Y.Kayaba等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2003,285:R581-593]。下视丘分泌素/食欲素有助于一些但非全部压力及唤醒形式的表现[Furlong T M等人，Eur J Neurosci 2009,30(8),1603-1614]。压力反应可引起显著、通常为时间限制性的生理、心理及行为变化，这些变化可影响食欲、代谢及进食行为[Chrousos,GP等人，JAMA 1992,267(9),1244-1252]。急性压力反应可包含行为、自主及内分泌变化，例如促进警觉提高、性欲降低、心率及血压增加或使血流重定向以向肌肉、心脏及脑补充能量[Majzoub,JA等人，European Journal ofEndocrinology 2006,155(增刊1)S71-S76]。
如上文所概述，食欲素系统调控诸如睡眠-觉醒循环、能量平衡、情绪及报答等稳态功能。食欲素还参与介导对压力的急性行为及自主神经系统反应[Zhang W等人，“Multiple components of the defense response depend on orexin:evidence fromorexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice.”Auton Neurosci 2006,126-127,139-145]。包含所有类型的抑郁症及双极性情感障碍的情感病症的特征在于“情感”及感情扰乱以及睡眠问题(失眠症以及睡眠过度)、食欲或重量变化及快乐减少及对日常活动或曾经喜欢的活动失去兴趣[Liu X等人，Sleep 2007,30(1):83-90]。因此，存在有力的理由证明扰乱食欲素系统可有助于情感病症的症状。例如，在人类中存在证据表明，抑郁患者显示CSF食欲素含量具有迟滞的日变化[Salomon RM等人，Biol Psychiatry 2003,54(2),96-104]。在啮齿类动物抑郁症模型中，亦显示涉及食欲素。例如，大鼠中抑郁行为状态的药理学诱导揭露与下视丘食欲素含量增加有关[Feng P等人，J Psychopharmacol 2008,22(7):784-791]。小鼠中抑郁症的慢性压力模型亦证明，分子食欲素系统扰乱与抑郁行为状态有关且通过抗抑郁治疗来逆转这些分子变化[Nollet等人，NeuroPharm 2011,61(1-2):336-46]。
食欲素系统亦参与压力相关性食欲/报答寻求行为(Berridge CW等人，Brain Res2009,1314,91-102)。在某些情形下，对压力的调节效应可与象这样对食欲/报答寻求行为的效应互补。例如，OX1选择性食欲素受体拮抗剂能够预防古柯碱寻求行为的足部电击压力诱导的复发[Boutrel,B等人，Proc Natl Acad Sci 2005,102(52),19168-19173]。另外，还已知压力在发生于停止服药期间的戒断中充当主要角色(Koob,GF等人，Curr OpinInvestig Drugs 2010,11(1),63-71)。
已发现食欲素可增加食物摄入及食欲[Tsujino,N、Sakurai,T,Pharmacol Rev2009,61(2)162-176]。作为其他环境因子，压力可有助于暴食行为，并引起肥胖症[Adam,TC等人，Physiol Behav 2007,91(4)449-458]。作为人类暴食的临床相关模型的动物模型被阐述于(例如)W.Foulds Mathes等人，Appetite 2009,52,545-553中。
许多目前研究报导，食欲素可在若干与唤醒相关的其他重要功能中起作用，尤其当生物体必须响应环境中的意外压力源及攻击时[Tsujino N及Sakurai T.PharmacolRev.2009,61:162-176；Carter ME、Borg JS及deLecea L.,Curr Op Pharmacol.2009,9:39-45；C Boss、C Brisbare-Roch、F Jenck,Journal of Medicinal Chemistry 2009,52:891-903]。食欲素系统与调控情绪、报答及能量稳态的神经网络相互作用以维持适当警觉状态。其功能障碍由此可与警觉、唤醒、觉醒或注意力有所扰乱的许多心理健康病症相关。
在测试原发性失眠症适应症时，化合物(2R)-2-{(1S)-6,7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(WO2005/118548)(双重食欲素受体拮抗剂)在人类中显示临床效力。在大鼠中，已显示该化合物可降低警觉力(其特征在于积极觉醒及运动降低)；且以剂量依赖性方式增加REM及NREM睡眠所耗费的时间[Brisbare等人，Nature Medicine 2007,13,150-155]。该化合物进一步减弱大鼠中对于条件恐惧及新奇暴露的心血管反应[Furlong T M等人，Eur J Neurosci 2009,30(8),1603-1614]。其亦在条件恐惧的动物模型(大鼠恐惧增加惊骇范型)中具有活性(WO2009/047723)，该动物模型涉及恐惧及焦虑疾病(例如焦虑，包含恐惧症及创伤后压力病症(PTSD))的情绪状态。另外，在利用该化合物治疗的大鼠中已证明完整陈述性及非陈述性学习及记忆[WO2007/105177，H Dietrich、F Jenck,Psychopharmacology 2010,212,145-154]。此外，在淀粉样蛋白前体蛋白转基因小鼠中于急性睡眠限制之后，该化合物降低淀粉样蛋白-β(Aβ)的脑含量以及Aβ斑块沉积[JE Kang等人，“Amyloid-beta dynamics areregulated by orexin and the sleep-wake cycle.”,Science 2009,326(5955):1005-1007]。假定Aβ在脑细胞外空间中的累积是阿兹海默氏病的发病机制中的关键事件。通常已知的所谓“淀粉样蛋白级联假说”将Aβ与阿兹海默氏病及由此认知功能障碍(表现为学习及记忆的缺损)联系在一起。还显示该化合物在小鼠抑郁症模型中长期投予时诱导抗抑郁样活性[Nollet等人，NeuroPharm 2011,61(1-2):336-46]。此外，已显示该化合物可减弱暴露于食物气味的禁食饥饿大鼠中通过食欲素A诱导的天然活化[MJ Prud'homme等人，Neuroscience 2009,162(4),1287-1298]。该化合物亦在尼古丁自投予的大鼠模型中展示药理学活性[LeSage MG等人，Psychopharmacology 2010,209(2),203-212]。另一双重食欲素受体拮抗剂N-联苯-2-基-1-{[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫烷基]乙酰基}-L-脯胺酰胺抑制条件增强物的尼古丁复发，并减小啮齿类动物中通过重复安非他命投予诱导的行为(运动致敏)及分子(转录反应)变化[Winrow等人，Neuropharmacology 2009,58(1),185-94]。
US 7,105,538揭示某些[1,3,4]噁二唑-2,5-二基化合物(包括两种例示的[3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基]-[2-(5-吡啶基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮衍生物(CAS登录号1082288-15-0、1082288-80-9))及其用作抗抑郁剂的用途。宣称这些化合物抑制血清素再吸收，且因此具有明显的抗抑郁及止痛效应。已发现所测试的[3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基]-[吡咯烷-1-基]-甲酮衍生物在食欲素受体的检测极限内显示较低活性或不显示活性。
WO2006/123249、WO2005/044797及WO2007/039781公开了代谢型谷氨酸(尤其mGluR5)受体调节剂且因此可用于(例如)治疗焦虑病症或抑郁症。WO2007/039781中所例示的一些化合物包含2-取代的吡咯烷部分，然而，这些化合物不包含与附接至吡咯烷-酰胺的羰基的本发明基团A1相对应的邻双(杂)芳基。已测试WO2007/039781的6种实例或类似化合物对食欲素受体的活性，并在检测极限内显示较低活性或不显示活性。
自(例如)WO2008/020405、WO2008/038251、WO2008/081399、WO2008/087611、WO2008/117241、WO2008/139416、WO2009/004584、WO2009/016560、WO2009/016564、WO2009/040730、WO2009/104155、WO2010/004507、WO2010/038200、WO2001/096302、WO2002/044172、WO2002/089800、WO2002/090355、WO2003/002561、WO2003/032991、WO2003/041711、WO2003/051368、WO2003/051873、WO2004/026866、WO2004/041791、WO2004/041807、WO2004/041816、WO2009/003993、WO2009/003997、WO2009/124956、WO2010/060470、WO2010/060471、WO2010/060472、WO2010/063662、WO2010/063663、WO2010/072722、WO2010/122151及WO2008/150364已知包含2-取代的饱和环酰胺衍生物(例如2-取代的吡咯烷-1-甲酰胺)的食欲素受体拮抗剂。WO2003/002559公开了包含吡咯烷、六氢吡啶及吗啉衍生物的某些N-芳酰基环胺衍生物作为食欲素受体拮抗剂。除大量现有技术化合物及其较高结构可变性外，所有化合物共享常见结构特征，即在饱和环酰胺的2-位置，诸如至少亚甲基(或较长基团，例如-CH2-NH-CO-、-CH2-NH-、-CH2-O-、-CH2-S-等)等连接体基团将环酰胺连接至相应的芳香族环系统取代基。其中吡咯烷是通过亚甲基连接至[1,3,4]噁二唑环的特定2-取代的吡咯烷衍生的化合物：1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-[(S)-2-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮是例示于WO2003/002559中，且在Langmead等人，Brit.J.Pharmacol.2004,141,340-346中进一步描述为具有高度食欲素-1选择性。现已惊奇地发现，除预期可因去除两个刚性结构组件之间的连接体而得到的实质构象且从而药理学变化以外，具有在2-位置直接附接至吡咯烷酰胺的芳香族环系统的本发明化合物是可对两种食欲素受体均具有活性的食欲素受体拮抗剂。
因此，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的新颖[邻双(杂)芳基]-[2-(间双(杂)芳基)-吡咯烷-1-基]-甲酮衍生物，其是人类食欲素受体的非肽拮抗剂，这些非肽拮抗剂潜在地用于治疗与食欲素激导性功能障碍相关的病症(尤其包含睡眠病症、焦虑病症、成瘾病症、认知功能障碍、情感病症或食欲障碍)；且尤其用于治疗睡眠病症、焦虑病症及成瘾病症。
1)本发明的第一构型是关于式(I)化合物，
其中吡咯烷环的2-位置的碳原子是呈绝对(S)-构型；
R代表氢或甲基(在子实施例中，对于式(I)化合物，R尤其代表氢)；
环A3代表含有1个、2个或3个杂原子的间位二取代的5元杂亚芳基环(heteroarylene ring)；其中这些杂原子中的至少一者是氮，且其余杂原子是独立地选自氧、硫及氮；[其中应了解，两个间位布置取代基是吡咯烷-2-基及取代基A2；且环A3不携带任一其他取代基]；
环A2代表芳基或5元至10元杂芳基；其中该芳基或5元至10元杂芳基是独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代的；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、羟基、(C1-4)烷氧基-(C1-3)烷基、羟基-(C1-3)烷基、-CO-(C1-4)烷基及(C3-6)环烷基-氧基-组成的群组；或
环A2代表任选地经氟二取代的2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；且
环A1代表苯基或5元或6元杂芳基，其中该苯基或5元或6元杂芳基是独立地经单取代、二取代或三取代的；其中
这些取代基中的一者是附接在A1与该分子其余部分的附接点的邻位；其中该取代基是苯基或5元或6元杂芳基；其中该苯基或5元或6元杂芳基取代基是独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代的，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组；
且这些取代基中的其他取代基(若存在)是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群；
·前提条件是环A1并非是在5-位置经(C1-4)烷基取代，在4-位置附接至该分子的剩余部分，且在3-位置携带该另一邻位取代基的异噁唑-4-基；
化合物(1,1'-联苯)-2-基-{(S)-2-[3-(3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-吡咯烷基}-甲酮除外。
呈外消旋形式的化合物(1,1'-联苯)-2-基-{2-[3-(3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-吡咯烷基}-甲酮(CAS注册号：958700-10-2；PubChem CID 16672186)在文献中是公知的，然而，尚未报导该化合物的医药活性。
2)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)的化合物，其中环A3代表环
其中该环是在位置X1、X2、X3及/或X4中的任一处含有1个、2个或3个杂原子的间位二取代的5元杂亚芳基环；其中这些杂原子中的至少一者是氮，且其余杂原子(若存在)是独立地选自氧、硫及氮。
3)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)的化合物，其中环A3代表环
其中该环是在位置X、Y及/或Z中的任一处含有1个、2个或3个杂原子的间位二取代的5元杂亚芳基环；其中这些杂原子中的至少一者是氮，且其余杂原子(若存在)是独立地选自氧、硫及氮。
4)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)的化合物，其中环A3是选自由噁二唑-二基、三唑-二基、异噁唑-二基、噁唑-二基、噻唑-二基、吡唑-二基、咪唑-二基、异噻唑-二基及噻二唑-二基组成的群组的间位二取代的5元杂亚芳基环。
5)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)的化合物，其中环A3是选自由噁二唑-二基、三唑-二基、异噁唑-二基、噁唑-二基、噻唑-二基及噻二唑-二基组成的群组的间位二取代的5元杂亚芳基环。
6)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)的化合物，其中环A3是选自由[1,2,4]噁二唑-3,5-二基、[1,2,4]三唑-3,5-二基、[1,2,4]三唑-1,3-二基、1H-吡唑-3,5-二基、咪唑-2,4-二基、异噁唑-3,5-二基、噁唑-2,4-二基、噁唑-2,5-二基、噻唑-2,4-二基、噻唑-2,5-二基、异噻唑-3,5-二基、[1,3,4]噻二唑-2,5-二基及[1,3,4]噁二唑-2,5-二基(特别地[1,2,4]噁二唑-3,5-二基或[1,2,4]三唑-3,5-二基；尤其[1,2,4]噁二唑-3,5-二基)组成的群组。
7)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)的化合物，其中环A3是[1,3,4]噁二唑-2,5-二基。
8)又一实施例是关于根据实施例1)至7)中任一实施例的化合物或其医药上可接受的盐，其用于治疗与食欲素激导性功能障碍相关的心理健康病症；其中对于式(I)化合物，这些与食欲素激导性功能障碍相关的心理健康病症是尤其选自睡眠病症、焦虑病症及成瘾病症。
9)本发明的第二方面是关于新颖的式(I)化合物，其亦是式(II)化合物：
其中吡咯烷环的2-位置的碳原子是呈绝对(S)-构型的；
R代表氢或甲基(在子实施例中，对于式(II)化合物，R尤其代表氢)；
环A'3代表含有1个、2个或3个杂原子的间位二取代的5元杂亚芳基环；其中这些杂原子中的至少一者是氮，且其余杂原子是独立地选自氧、硫及氮；前提条件是该5元杂亚芳基环并非[1,3,4]噁二唑-2,5-二基；
[其中应了解，两个间位布置取代基是吡咯烷-2-基及取代基A'2；且环A'3不携带任一其他取代基]；
环A'2代表芳基或5元至10元杂芳基；其中该芳基或5元至10元杂芳基是独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代的；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、羟基、(C1-4)烷氧基-(C1-3)烷基、羟基-(C1-3)烷基、-CO-(C1-4)烷基及(C3-6)环烷基-氧基-组成的群组；或
环A'2代表任选地经氟二取代的2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；且
环A'1代表苯基或5元或6元杂芳基，其中该苯基或5元或6元杂芳基是独立地经单取代、二取代或三取代的；其中
这些取代基中的一者附接于A'1附接至该分子的剩余部分的点的邻位；其中该取代基是苯基或5元或6元杂芳基；其中该苯基或5元或6元杂芳基取代基是独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代的，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组；
且这些取代基中的其他取代基(若存在)是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组；
·前提条件是环A'1并非于5-位置经(C1-4)烷基取代，于4-位置附接至该分子的剩余部分，且于3-位置携带该另一邻位取代基的异噁唑-4-基；
化合物(1,1'-联苯)-2-基-{(S)-2-[3-(3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-吡咯烷基}-甲酮除外。
10)本发明的又一实施例是关于如实施例9)中所定义的化合物；其中在这些化合物中环A'3代表环
其中该环是于位置X1、X2、X3及/或X4中的任一处含有1个、2个或3个杂原子的间位二取代的5元杂亚芳基环；其中这些杂原子中的至少一者是氮，且其余杂原子(若存在)是独立地选自氧、硫及氮；前提条件是该环并非[1,3,4]噁二唑-2,5-二基。
11)本发明的又一实施例是关于如实施例9)中所定义的化合物；其中在这些化合物中环A'3代表环
其中该环是于位置X、Y及/或Z中的任一处含有1个、2个或3个杂原子的间位二取代的5元杂亚芳基环；其中这些杂原子中的至少一者是氮，且其余杂原子(若存在)是独立地选自氧、硫及氮；前提条件是该环并非[1,3,4]噁二唑-2,5-二基。
12)又一实施例是关于实施例9)的化合物其中环A'3是[1,3,4]噻二唑-2,5-二基。
13)又一实施例是关于实施例9)的化合物，其中环A'3是选自由[1,2,4]噁二唑-3,5-二基、[1,2,4]三唑-3,5-二基、[1,2,4]三唑-1,3-二基、1H-吡唑-3,5-二基、咪唑-2,4-二基、异噁唑-3,5-二基、噁唑-2,4-二基、噁唑-2,5-二基、噻唑-2,4-二基及[1,3,4]噻二唑-2,5-二基组成的群组的间位二取代的5元杂亚芳基环(特别地[1,2,4]噁二唑-3,5-二基或[1,2,4]三唑-3,5-二基；尤其[1,2,4]噁二唑-3,5-二基)。
14)又一实施例是关于实施例9)的化合物，其中环A'3是选自由[1,2,4]噁二唑-3,5-二基、[1,2,4]三唑-3,5-二基及异噁唑-3,5-二基组成的群组的间位二取代的5元杂亚芳基环(特别地[1,2,4]噁二唑-3,5-二基或[1,2,4]三唑-3,5-二基；尤其[1,2,4]噁二唑-3,5-二基)。
15)又一实施例是关于根据实施例1)至7)中任一实施例的式(I)化合物或根据实施例9)至14)中任一实施例的式(II)化合物，其中环A1、相应地环A'1代表苯基或5元或6元杂芳基，其中该苯基或5元或6元杂芳基是独立地经单取代、二取代或三取代的；其中
这些取代基中的一者附接于A1/A'1附接至该分子的剩余部分的点的邻位；其中该取代基是苯基或5元或6元杂芳基；其中该苯基或5元或6元杂芳基取代基是独立地未经取代或经单取代或二取代，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素组成的群；
且这些取代基中的其他取代基(若存在)是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组；
·前提条件是环A1、相应地环A'1并非于5-位置经(C1-4)烷基取代，于4-位置附接至该分子的剩余部分，且于3-位置携带该另一邻位取代基的异噁唑-4-基。
16)又一实施例是关于根据实施例1)至7)中任一实施例的式(I)化合物或根据实施例9)至14)中任一实施例的式(II)化合物，其中
·环A1、相应地环A'1代表5元杂芳基，其中该5元杂芳基是经单取代或二取代的；其中
这些取代基中的一者附接于A1/A'1附接至该分子的剩余部分的点的邻位；其中该邻位取代基是苯基或6元杂芳基(尤其吡啶基)；其中该苯基或6元杂芳基是独立地未经取代或经单取代或二取代(尤其未经取代或经单取代)，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组[其中该邻位取代基尤其是尤其未经取代或经(C1-4)烷基或卤素单取代的苯基]；
且这些取代基中的其他取代基(若存在)是选自(C1-4)烷基(尤其甲基)；
·前提条件是环A1、相应地环A'1并非于5-位置经(C1-4)烷基取代，于4-位置附接至该分子的剩余部分，且于3-位置携带该另一邻位取代基的异噁唑-4-基；
·或环A1、各别环A'1代表苯基或6元杂芳基，其中该苯基或6元杂芳基独立地是经单取代、二取代或三取代；其中
这些取代基中的一者附接于A1/A'1附接至该分子的剩余部分的点的邻位；其中
。该邻位取代基是未经取代、经单取代或二取代(尤其未经取代或经单取代)的苯基，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基(尤其(C1-4)烷氧基及卤素)组成的群组；
。或该邻位取代基是未经取代、经单取代或二取代(尤其未经取代)的6元杂芳基(尤其吡啶基或嘧啶基)，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及(C1-3)氟烷基(尤其(C1-4)烷基)组成的群组；
。或该邻位取代基是未经取代、经单取代或二取代(尤其未经取代或经单取代)的5元杂芳基(特别地吡唑-1-基或[1,2,3]三唑-2-基)，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及(C1-3)氟烷基(尤其(C1-4)烷基，特别地甲基)组成的群组；
且所述取代基中的其他取代基(若存在)是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基[尤其(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；特别地(C1-4)烷基及卤素]组成的群组。
17)又一实施例是关于根据实施例1)至7)中任一实施例的式(I)化合物或根据实施例9)至14)中任一实施例的式(II)化合物，其中
·环A1、相应地环A'1代表代表5元杂芳基，其中该5元杂芳基是经单取代或二取代的；其中
所述取代基中的一者附接于A1/A'1附接至该分子的剩余部分的点的邻位；其中该邻位取代基是苯基或6元杂芳基(尤其吡啶基)，其中该苯基或6元杂芳基是独立地未经取代、经单取代或二取代(尤其未经取代或经单取代)，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组[其中该邻位取代基尤其是尤其未经取代或经(C1-4)烷基或卤素单取代的苯基]；
且所述取代基中的其他取代基(若存在)是选自(C1-4)烷基(尤其甲基)；
·前提条件是环A1、相应地环A'1并非于5-位置经(C1-4)烷基取代，于4-位置附接至该分子的剩余部分，且于3-位置携带该另一邻位取代基的异噁唑-4-基；
·或环A1、相应地环A'1代表代表6元杂芳基，其中该6元杂芳基是经单取代或二取代的；其中
所述取代基中的一者附接于A1/A'1附接至该分子的剩余部分的点的邻位；其中
。该邻位取代基是未经取代的5元杂芳基(特别地吡唑-1-基或[1,2,3]三唑-2-基)；或
。该邻位取代基是未经取代的6元杂芳基(特别地吡啶-2-基)；或
。该邻位取代基是未经取代或经单取代或二取代(尤其未经取代或经单取代)的苯基，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基(尤其(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素)组成的群组；
且所述取代基中的其他取代基(若存在)是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及(C1-3)氟烷基(尤其(C1-4)烷基；特别地甲基)组成的群组；
·或环A1、相应地环A'1代表经单取代、二取代或三取代的苯基；其中
所述取代基中的一者附接于A1/A'1附接至该分子的剩余部分的点的邻位；其中
。该邻位取代基是未经取代、经单取代或二取代(尤其未经取代或经单取代)的苯基，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组；或
。该邻位取代基是未经取代、经单取代或二取代(尤其未经取代或经单取代)的6元杂芳基(尤其吡啶基或嘧啶基)，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及(C1-3)氟烷基(尤其(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基)组成的群组；或
。该邻位取代基是未经取代或经单取代(尤其未经取代)的5元杂芳基，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及(C1-3)氟烷基(尤其(C1-4)烷基，特别地甲基)组成的群组；
且所述取代基中的其他取代基(若存在)是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基[尤其(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；特别地(C1-4)烷基及卤素]组成的群组。
18)又一实施例是关于根据实施例1)至7)中任一实施例的式(I)化合物或根据实施例9)至14)中任一实施例的式(II)化合物，其中
·环A1、相应地环A'1代表5元杂芳基，其中该5元杂芳基是经单取代或二取代的；其中
所述取代基中的一者附接于A1/A'1附接至该分子的剩余部分的点的邻位；其中该邻位取代基是未经取代或经单取代的苯基，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基及卤素组成的群组；
且所述取代基中的其他取代基(若存在)是独立地选自由(C1-4)烷基(尤其甲基)组成的群组；
·前提条件是环A1、相应地环A'1并非于5-位置经(C1-4)烷基取代，于4-位置附接至该分子的剩余部分，且于3-位置携带该另一邻位取代基的异噁唑-4-基；
·或环A1、相应地环A'1代表6元杂芳基，其中该6元杂芳基是经单取代或二取代的；其中
所述取代基中的一者附接于A1/A'1附接至该分子的剩余部分的点的邻位；其中
。该邻位取代基是未经取代的5元杂芳基(特别地吡唑-1-基或[1,2,3]三唑-2-基，尤其假使Ar1代表吡啶基)；或
。该邻位取代基是未经取代的6元杂芳基(特别地吡啶-2-基，尤其假使Ar1代表吡啶基)；或
。该邻位取代基是未经取代或经单取代(尤其经单取代)的苯基，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷氧基及卤素组成的群；
且这些取代基中的其他取代基(若存在)是独立地选自由(C1-4)烷基(特别地甲基)组成的群组；
·或环A1、相应地环A'1代表经单取代、二取代或三取代的苯基；其中
所述取代基中的一者附接于A1/A'1附接至该分子的剩余部分的点的邻位；其中
。该邻位取代基是未经取代的苯基；或
。该邻位取代基是未经取代的6元杂芳基(尤其吡啶基或嘧啶基)；
。或该邻位取代基是未经取代或经单取代的5元杂芳基，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基(特别地甲基)组成的群组；
且所述取代基中的其他取代基(若存在)是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基[尤其(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；特别地(C1-4)烷基及卤素]组成的群组。
19)又一实施例是关于根据实施例1)至7)及15)至18)中任一实施例的式(I)化合物或根据实施例9)至18)中任一实施例的式(II)化合物，其中存在以下特性：
·假使环A1、相应地环A'1代表5元杂芳基，则该基团是噁唑基、咪唑基或噻唑基(尤其噻唑基)；及/或
·假使环A1、相应地环A'1代表6元杂芳基，则该基团是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基(尤其吡啶基)；
其中所述基团是如前述实施例中任一实施例中所定义独立地经取代。
20)又一实施例是关于根据实施例1)至7)及15)至18)中任一实施例的式(I)化合物或根据实施例9)至19)中任一实施例的式(II)化合物，其中存在以下特性：
·假使环A1、相应地环A'1的该邻位取代基代表5元杂芳基，则该基团是三唑基(尤其未经取代的[1,2,3]三唑-2-基)、吡唑基(尤其未经取代的吡唑-1-基或未经取代的2H-吡唑-3-基)、噁唑基(尤其未经取代的噁唑-2-基)或噁二唑基(尤其3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；[特别地该基团是未经取代的[1,2,3]三唑-2-基或未经取代的吡唑-1-基]；及/或
·假使环A1、相应地环A'1的该邻位取代基代表6元杂芳基，则该基团是吡啶基或嘧啶基(尤其6-甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或嘧啶-2-基；特别地未经取代的吡啶-2-基或未经取代的嘧啶-2-基)；及/或
·假使环A1、相应地环A'1的该邻位取代基代表苯基，则该基团是未经取代或经单取代的苯基，其中该取代基是选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素组成的群组(尤其该基团是苯基、3-甲基-苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基；特别地苯基)；
其中所述基团独立地是如前述实施例中任一实施例中所定义或如本文中所明确定义未经取代或经取代。
21)又一实施例是关于化合物根据实施例1)至7)中任一实施例的式(I)化合物或根据实施例9)至14)中任一实施例的式(II)化合物，其中环A1、相应地环A'1代表环
其中
X5、X6、X7及X8代表环碳原子；或X5及X8中的一者代表环氮原子，且X5、X6、X7及X8的其余部分代表环碳原子；或X5及X8代表环氮原子，且X6及X7代表环碳原子；或X5及X7代表环氮原子，且X6及X8代表环碳原子；
(Rx)m代表一或两个独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组的可选取代基[即m代表整数0、1或2]；且
Ar4代表苯基或5元或6元杂芳基；其中该苯基或5元或6元杂芳基是独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组。
22)又一实施例是关于化合物根据实施例1)至7)中任一实施例的式(I)化合物或根据实施例9)至14)中任一实施例的式(II)化合物，其中环A1、相应地环A'1代表环
其中X5及X8中的一者代表环氮原子，且X5、X6、X7及X8的其余部分代表环碳原子；或X5及X8代表环氮原子，且X6及X7代表环碳原子；或X5及X7代表环氮原子，且X6及X8代表环碳原子；
(Rx)m代表一或两个独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组的可选取代基[即m代表整数0、1或2]；且
Ar4代表苯基或5元或6元杂芳基；其中该苯基或5元或6元杂芳基是独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组。
23)另一实施例是关于根据实施例21)或22)的化合物，其中Ar4是选自由未经取代或经单取代的苯基(其中该取代基是选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素(尤其该基团是苯基、3-甲基-苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基或3-甲氧基苯基；特别地苯基)组成的群组)；三唑基(尤其未经取代的[1,2,3]三唑-2-基)；吡唑基(尤其未经取代的吡唑-1-基或未经取代的2H-吡唑-3-基)；吡啶基(尤其未经取代的吡啶-2-基)；及嘧啶基(尤其未经取代的嘧啶-2-基)组成的群组；且
(Rx)m代表一或两个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及(C1-3)氟烷基的可选取代基。
24)又一实施例是关于根据实施例1)至7)中任一实施例的式(I)化合物或根据实施例9)至14)中任一实施例的式(II)化合物，其中环A1、相应地环A'1代表环
其中X9代表O、S或NH；且
Ry代表氢或(C1-4)烷基；且
Ar5代表苯基或6元杂芳基；其中该苯基或6元杂芳基独立地是未经取代、经单取代、二取代或三取代的，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组。
25)另一实施例是关于根据实施例24)的化合物，其中
Ar5代表苯基，其中该苯基是未经取代、经单取代或二取代(尤其未经取代或经单取代)的，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素组成的群组(尤其该基团是苯基、3-甲基-苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基或3-甲氧基苯基)；且
Ry代表氢或(C1-4)烷基(尤其氢或甲基)。
26)本发明的第三方面是如实施例1)中所定义的式(I)化合物，其亦是式(III)化合物：
其中吡咯烷环的2-位置的碳原子是呈绝对(S)-构型的；
R代表氢或甲基(在子实施例中，对于式(III)化合物，R尤其代表氢)；
其中环
代表于位置X1、X2、X3及/或X4中的任一处含有1个、2个或3个杂原子的间位二取代的5元杂亚芳基环；其中所述杂原子中的至少一者是氮，且其余杂原子(若存在)是独立地选自氧、硫及氮；
X5、X6、X7及X8代表环碳原子；或X5及X8中的一者代表环氮原子，且X5、X6、X7及X8的其余部分代表环碳原子；或X5及X8代表环氮原子，且X6及X7代表环碳原子；或X5及X7代表环氮原子，且X6及X8代表环碳原子；
Ar2代表苯基或5元至10元杂芳基；其中该苯基或5元至10元杂芳基是独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代的；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、羟基、(C1-4)烷氧基-(C1-3)烷基、羟基-(C1-3)烷基、-CO-(C1-4)烷基及(C3-6)环烷基-氧基-组成的群组；或
Ar2代表任选地经氟二取代的2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；
(Rx)m代表一或两个独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组的可选取代基[即m代表整数0、1或2]；且
Ar4代表苯基或5元或6元杂芳基；其中该苯基或5元或6元杂芳基取代基是独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代的，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组；
化合物(1,1'-联苯)-2-基-{(S)-2-[3-(3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-吡咯烷基}-甲酮除外。
27)本发明的第四方面是关于如实施例1)中所定义的新颖式(I)化合物，其也是式(IV)化合物：
其中吡咯烷环的2-位置的碳原子是呈绝对(S)-构型的；
其中
R代表氢或甲基(在子实施例中，对于式(IV)化合物，R尤其代表氢)；
环
代表于位置X1、X2、X3及/或X4中的任一处含有1个、2个或3个杂原子的间位二取代的5元杂亚芳基环；其中这些杂原子中的至少一者是氮，且其余杂原子(若存在)是独立地选自氧、硫及氮[其中应了解，两个间位布置取代基是吡咯烷-2-基及取代基Ar2；且上文所定义的环不携带任一其他取代基]；
Ar2代表苯基或5元至10元杂芳基；其中该苯基或5元至10元杂芳基是独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代的；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、羟基、(C1-4)烷氧基-(C1-3)烷基、羟基-(C1-3)烷基、-CO-(C1-4)烷基及(C3-6)环烷基-氧基-组成的群组；或
Ar2代表任选地经氟二取代的2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；
(Rx)m代表一或两个独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组的可选取代基[即m代表整数0、1或2]；且
Ar4代表苯基或5元或6元杂芳基；其中该苯基或5元或6元杂芳基取代基是独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代的，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组；
化合物(1,1'-联苯)-2-基-{(S)-2-[3-(3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-吡咯烷基}-甲酮除外。
28)本发明的又一实施例是关于根据实施例26)的式(III)化合物或根据实施例27)的式(IV)化合物，其中环
代表选自由噁二唑-二基、三唑-二基、异噁唑-二基、噁唑-二基、噻唑-二基及噻二唑-二基组成的群的间位二取代的5元杂亚芳基环。
29)本发明的又一实施例是关于根据实施例26)的式(III)化合物或根据实施例27)的式(IV)化合物，其中环
代表选自由[1,2,4]噁二唑-3,5-二基、[1,2,4]三唑-3,5-二基、[1,2,4]三唑-1,3-二基、1H-吡唑-3,5-二基、咪唑-2,4-二基、异噁唑-3,5-二基、噁唑-2,4-二基、噁唑-2,5-二基、噻唑-2,4-二基、[1,3,4]噻二唑-2,5-二基及[1,3,4]噁二唑-2,5-二基(特别地[1,2,4]噁二唑-3,5-二基或[1,2,4]三唑-3,5-二基；尤其[1,2,4]噁二唑-3,5-二基)组成的群组的基团。
30)本发明的又一实施例是关于根据实施例26)的式(III)化合物或根据实施例27)的式(IV)化合物，其中环
代表独立地选自以下基团A)至J)中的一者或多者(以任何组合)或全部的间位二取代的5元杂亚芳基环[尤其该间位二取代的5元杂亚芳基环是选自B)或E)；特别地B)]：
其中星号表示连接至分子的吡咯烷部分的键。
31)本发明的又一实施例是关于根据实施例26)的式(III)化合物或根据实施例27)的式(IV)化合物，其中环
代表于位置X1、X2、X3及/或X4中的任一处含有1个、2个或3个杂原子的间位二取代的5元杂亚芳基环；其中所述杂原子中的至少一者是氮，且其余杂原子(若存在)是独立地选自氧、硫及氮；前提条件是该5元杂亚芳基环并非[1,3,4]噁二唑-2,5-二基。
32)本发明的又一实施例是关于根据实施例26)的式(III)化合物或根据实施例27)的式(IV)化合物，其中环
代表选自由[1,2,4]噁二唑-3,5-二基、[1,2,4]三唑-3,5-二基、[1,2,4]三唑-1,3-二基、1H-吡唑-3,5-二基、咪唑-2,4-二基、异噁唑-3,5-二基、噁唑-2,4-二基、噁唑-2,5-二基、噻唑-2,4-二基及[1,3,4]噻二唑-2,5-二基(特别地[1,2,4]噁二唑-3,5-二基或[1,2,4]三唑-3,5-二基；尤其[1,2,4]噁二唑-3,5-二基)组成的群组的基团。
33)本发明的又一实施例是关于根据实施例26)的式(III)化合物或根据实施例27)的式(IV)化合物，其中环
代表独立地选自以下基团A)至I)中的一者或多者(以任何组合)或全部的间位二取代的5元杂亚芳基环[尤其该间位二取代的5元杂亚芳基环是选自A)或D)；特别地A)]：
其中星号表示连接至分子的吡咯烷部分的键。
34)本发明的又一实施例是关于根据实施例26)的式(III)化合物或根据实施例27)的式(IV)化合物，其中环
代表独立地选自以下基团A)至C)中的一者或多者(以任何组合)或全部的间位二取代的5元杂亚芳基环[尤其该间位二取代的5元杂亚芳基环是选自A)或C)；特别地A)]：
其中星号表示连接至分子的吡咯烷部分的键。
35)本发明的又一实施例是关于根据实施例26)的式(III)化合物或根据实施例27)的式(IV)化合物，其中环
代表独立地选自一或两个以下基团A)至B)的间位二取代的5元杂亚芳基环[尤其该间位二取代的5元杂亚芳基环是选自A)]：
其中星号表示连接至分子的吡咯烷部分的键。
36)本发明的又一实施例是关于根据实施例26)的式(III)化合物或根据实施例27)的式(IV)化合物，其中环
代表
其中星号指示连接至分子的吡咯烷部分的键。
37)本发明的又一实施例是关于根据实施例26)的式(III)化合物或根据实施例27)的式(IV)化合物，其中环
代表
38)又一实施例是关于根据实施例1)至37)中任一实施例的式(I)、(II)、(III)及(IV)的化合物，其中环A2、相应地环A'2、相应地Ar2代表
·未经取代或经单取代、二取代或三取代(尤其未经取代或经单取代或二取代)的苯基；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基；羟基、(C1-4)烷氧基-(C1-3)烷基、羟基-(C1-3)烷基及(C3-6)环烷基-氧基-组成的群组；或
·任选地经氟二取代的2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；或
·5元或6元杂芳基；其中该杂芳基是独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代的；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基及(C3-6)环烷基-氧基-组成的群组；(尤其6元杂芳基含有环氮原子；特别地吡啶基；其是经所述取代基单取代或二取代、特别地经其单取代；其中较佳地所述取代基中的至少一者附接于相对于该分子的剩余部分的附接点的邻位或间位)；或
·8元至10元杂芳基；其中该杂芳基是独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代的；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基及-CO-(C1-4)烷基组成的群组。
39)又一实施例是关于根据实施例1)至37)中任一实施例的式(I)、(II)、(III)及(IV)的化合物，其中环A2、相应地环A'2、相应地Ar2代表
·未经取代或经单取代、二取代或三取代(特别地未经取代或经单取代或二取代；尤其经单取代或二取代)的苯基；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基；羟基、(C1-4)烷氧基-(C1-3)烷基及羟基-(C1-3)烷基组成的群组；或
·任选地经氟二取代的2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；或
·6元杂芳基；其中该杂芳基是独立地未经取代或经单取代或二取代的；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基及(C3-6)环烷基-氧基-组成的群组；(特别地含有一或两个环氮原子的6元杂芳基；尤其吡啶基；其中该6元杂芳基是经单取代或二取代、特别地经单取代的；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基及(C3-6)环烷基-氧基-组成的群组；其中较佳地所述取代基中的至少一者附接于相对于该分子的剩余部分的附接点的邻位或间位)；或
·8元至10元杂芳基(特别地含有至少一个环氮原子的9元杂芳基；尤其吲哚基,吲唑基或吡咯并吡啶基)；其中该杂芳基是独立地未经取代或经单取代的；其中该取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及-CO-(C1-4)烷基组成的群组。
40)又一实施例是关于根据实施例1)至37)中任一实施例的式(I)、(II)、(III)及(IV)的化合物，其中环A2、相应地环A'2、相应地Ar2代表
·未经取代或经单取代、二取代或三取代(特别地未经取代或经单取代或二取代；尤其经单取代或二取代)的苯基；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组；或
·2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；或
·经单取代或二取代(尤其经单取代)的吡啶基；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷氧基及(C3-6)环烷基-氧基-(尤其(C1-4)烷氧基及(C3-6)环烷基-氧基-)组成的群组；其中较佳地这些取代基中的至少一者附接于相对于该分子的剩余部分的附接点的邻位或间位；
·独立地未经取代或经单取代的吲哚基或吡咯并吡啶基；其中该取代基是独立地选自(C1-4)烷基；
其中在子实施例中，环A2、相应地环A'2、相应地Ar2尤其代表经单取代、二取代或三取代(特别地经单取代或二取代)的苯基；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组。
41)又一实施例是关于根据实施例1)至37)中任一实施例的式(I)、(II)、(III)及(IV)的化合物，其中环A2、相应地环A'2、相应地Ar2代表
·未经取代或经单取代、二取代或三取代(特别地未经取代或经单取代或二取代；尤其经单取代或二取代)的苯基；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基；羟基、(C1-4)烷氧基-(C1-3)烷基及羟基-(C1-3)烷基组成的群组；或
·2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-7-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基或2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基；或
·5元或6元杂芳基选自吡啶基、吡唑基及吡嗪基；其中该杂芳基是独立地经单取代或二取代(尤其经单取代)的；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷氧基及(C3-6)环烷基-氧基-(尤其(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及(C3-6)环烷基-氧基-)组成的群组；其中较佳地这些取代基中的至少一者附接于相对于该分子的剩余部分的附接点的邻位或间位；或
·选自吲哚基、吡咯并吡啶基、咪唑并噻唑基及吲唑基8元至10元杂芳基；其中该杂芳基是独立地未经取代或经单取代的；其中该取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及-CO-(C1-4)烷基组成的群组。
42)又一实施例是关于根据实施例26)至41)中任一实施例的式(III)及(IV)的化合物，其中存在一或多个以下特性：
·假使Ar4代表5元杂芳基，则该基团是三唑基(尤其未经取代的[1,2,3]三唑-2-基)、吡唑基(尤其未经取代的吡唑-1-基或未经取代的2H-吡唑-3-基)、噁唑基(尤其未经取代的噁唑-2-基)或噁二唑基(尤其3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；[特别地该基团是未经取代的[1,2,3]三唑-2-基或未经取代的吡唑-1-基]；及/或
·假使Ar4代表6元杂芳基，则该基团是吡啶基或嘧啶基(尤其6-甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或嘧啶-2-基；特别地未经取代的吡啶-2-基或未经取代的嘧啶-2-基)及/或
·假使Ar4代表苯基，则该苯基是未经取代或经单取代的苯基，其中该取代基是选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素组成的群组(尤其该基团是苯基、3-甲基-苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基；特别地苯基)；
其中这些基团独立地是如前述实施例中任一实施例中所定义或如本文中所明确定义未经取代或经取代的。
43)另一实施例是关于根据实施例26)至41)中任一实施例的式(III)及(IV)的化合物，其中
·Ar4是选自由未经取代的三唑基(尤其[1,2,3]三唑-2-基)；未经取代的吡唑基(尤其吡唑-1-基或2H-吡唑-3-基)；未经取代的噁唑基(尤其噁唑-2-基)；经甲基单取代的噁二唑基(尤其3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；未经取代的吡啶基(尤其吡啶-2-基)；未经取代的嘧啶基(尤其嘧啶-2-基)；及未经取代或经单取代的苯基(其中该取代基是选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素组成的群组(该苯基尤其是苯基、3-甲基-苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、或3-甲氧基苯基；特别地苯基))组成的群组；且
·(Rx)m代表一或两个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基的可选取代基((Rx)m尤其代表一或两个取代基)。
44)又一实施例是关于根据实施例26)至41)中任一实施例的式(III)及(IV)的化合物，其中
·Ar4代表5元杂芳基，其选自由三唑基(尤其未经取代的[1,2,3]三唑-2-基)、吡唑基(尤其未经取代的吡唑-1-基或未经取代的2H-吡唑-3-基)、噁唑基(尤其未经取代的噁唑-2-基)及噁二唑基(尤其3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)组成的群组；[特别地Ar4代表未经取代的[1,2,3]三唑-2-基或未经取代的吡唑-1-基]；其中这些基团是如前述实施例中任一实施例中所定义或如本文中所明确定义独立地未经取代或经取代的；且
·(Rx)m代表一或两个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基(特别是：甲基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基)的可选取代基((Rx)m尤其代表一或两个取代基)。
45)另一实施例是关于根据实施例26)至41)中任一实施例的式(III)及(IV)的化合物，其中
·Ar4代表未经取代的三唑基(尤其未经取代的[1,2,3]三唑-2-基)；或未经取代的嘧啶基(尤其未经取代的嘧啶-2-基)；且
·(Rx)m代表一或两个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基(特别是：甲基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基)的取代基。
46)又一实施例是关于根据实施例26)至41)中任一实施例的式(III)及(IV)的化合物，其中
·Ar4代表未经取代的[1,2,3]三唑-2-基；且
·(Rx)m代表一或两个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基(特别是：甲基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基)的取代基。
47)又一实施例是关于根据实施例1)至41)中任一实施例的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物，其中
i)：环A1，
ii)：相应地环A'1，
iii)：相应地(经适当变通后)基团
及
iv)：相应地(经适当变通后)基团
是独立地选自以下基团A)至C)中的一者或多者(以任何组合)或全部的基团[即基团iii)是选自基团A)或B)；基团iv)是选自基团A)]：
A)选自以下基团的经取代的苯基：
A1)
A2)
A3)
A4)
A5)
A6)
B)选自以下基团的经取代的6元杂芳基：
B1)
B2)
C)选自以下基团的经取代的5元杂芳基：
C1)
C2)
其中基团A)至C)中的任一者及其相应地子基团[尤其基团A1)]形成特定子实施例。
48)又一实施例是关于根据实施例27)至41)中任一实施例的式(IV)化合物，其中
基团
是独立地选自以下基团A)、B)、C)及/或D)中的一者或多者(以任何组合)或全部的基团：
A)
B)
C)
D)
其中基团A)、B)、C)及D)中的每一者形成特定子实施例[且该基团尤其是选自基团A)及B)；特别地选自A1)]。
49)又一实施例是关于根据实施例1)至48)中任一实施例的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物，其中
i)：基团A3-A2，
ii)：相应地基团A'3-A'2，
iii)：及相应地基团
代表独立地选自以下基团A)至H)中的一者或多者(以任何组合)或全部[尤其选自A)及/或B)；及/或选自F)]的基团：
A)：选自以下基团的[1,2,4]噁二唑-3,5-二基：
A1)
A2)
A3)
A4)
A5)
A6)
A7)
A8)
B)：选自以下基团的[1,2,4]噁二唑-3,5-二基：
B1)
B2)
B3)
C)：选自以下的噁唑-2,4-二基：
D)：选自以下的噁唑-2,5-二基：
E)：选自以下基团的异噁唑-3,5-二基：
E1)
E2)
E3)
F)：选自以下基团的[1,2,4]三唑-3,5-二基：
F1)
F2)
F3)
G)：选自以下基团的咪唑-2,4-二基：
G1)
G2)
G3)
H)：选自以下基团的1H-[1,2,4]三唑-1,3-二基：
其中基团A)至H)[特别地基团A)及B)]中的每一者及其相应地子基团[特别地子基团A1)及B1)]形成特定子实施例。
50)又一实施例是关于根据实施例1)至48)中任一实施例的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物，其中
i)：基团A3-A2，
ii)：相应基团A'3-A'2，
iii)：及相应基团
代表独立地选自以下基团A)至E)中的一者或多者(以任何组合)或全部的基团：
A)：选自以下基团的[1,2,4]噁二唑-3,5-二基：
A1)
A2)
A3)
A4)
B)：选自以下基团的[1,2,4]噁二唑-3,5-二基：
B1)
B2)
B3)
C)：选自以下基团的异噁唑-3,5-二基：
C1)
C2)
D)：选自以下基团的[1,2,4]三唑-3,5-二基：
D1)
D2)
E)：选自以下基团的咪唑-2,4-二基：
其中基团A)至E)中的每一者及其相应子基团形成特定子实施例[且这些基团是尤其选自基团A)、B)、C)及D)；特别地选自基团A)及B)；特别是选自A1)及B1)]。
51)因此，本发明是关于如实施例1)中所定义的式(I)化合物、如实施例9)中所定义的式(II)化合物、如实施例26)中所定义的式(III)化合物、如实施例27)中所定义的式(IV)化合物；或考虑到相应依赖性，进一步受实施例2)至50)中任一实施例的特性限制的这些化合物；其医药上可接受的盐；及这些化合物作为医药尤其用于治疗与食欲素激导性功能障碍相关的心理健康病症的用途，这些病症是如下文所定义且尤其是选自睡眠病症、焦虑病症、成瘾病症、认知功能障碍、情感病症及食欲障碍。因此，尤其以下与式(I)、(II)、(III)及(IV)的化合物相关的实施例是可能的，且意欲呈个别化形式，并以个别化形式具体公开于此：
1、4+1、6+1、17+1、17+4+1、17+6+1、18+1、18+4+1、18+6+1、19+1、19+4+1、19+6+1、19+17+1、19+17+4+1、19+17+6+1、19+18+1、19+18+4+1、19+18+6+1、20+1、20+4+1、20+6+1、20+17+1、20+17+4+1、20+17+6+1、20+18+1、20+18+4+1、20+18+6+1、20+19+1、20+19+4+1、20+19+6+1、20+19+17+1、20+19+17+4+1、20+19+17+6+1、20+19+18+1、20+19+18+4+1、20+19+18+6+1、24+1、24+4+1、24+6+1、25+24+1、25+24+4+1、25+24+6+1、40+1、40+4+1、40+6+1、40+17+1、40+17+4+1、40+17+6+1、40+18+1、40+18+4+1、40+18+6+1、40+19+1、40+19+4+1、40+19+6+1、40+19+17+1、40+19+17+4+1、40+19+17+6+1、40+19+18+1、40+19+18+4+1、40+19+18+6+1、40+20+1、40+20+4+1、40+20+6+1、40+20+17+1、40+20+17+4+1、40+20+17+6+1、40+20+18+1、40+20+18+4+1、40+20+18+6+1、40+20+19+1、40+20+19+4+1、40+20+19+6+1、40+20+19+17+1、40+20+19+17+4+1、40+20+19+17+6+1、40+20+19+18+1、40+20+19+18+4+1、40+20+19+18+6+1、41+1、41+4+1、41+6+1、41+17+1、41+17+4+1、41+17+6+1、41+18+1、41+18+4+1、41+18+6+1、41+19+1、41+19+4+1、41+19+6+1、41+19+17+1、41+19+17+4+1、41+19+17+6+1、41+19+18+1、41+19+18+4+1、41+19+18+6+1、41+20+1、41+20+4+1、41+20+6+1、41+20+17+1、41+20+17+4+1、41+20+17+6+1、41+20+18+1、41+20+18+4+1、41+20+18+6+1、41+20+19+1、41+20+19+4+1、41+20+19+6+1、41+20+19+17+1、41+20+19+17+4+1、41+20+19+17+6+1、41+20+19+18+1、41+20+19+18+4+1、41+20+19+18+6+1；47+1、47+4+1、47+6+1、47+40+1、47+41+1、47+40+4+1、47+40+6+1、47+41+4+1、47+41+6+1；
9、13+9、14+9、17+9、17+13+9、17+14+9、17+40+9、17+40+13+9、17+40+14+9、17+41+9、17+41+13+9、17+41+14+9、17+49+9、18+9、18+13+9、18+14+9、18+40+9、18+40+13+9、18+40+14+9、18+41+9、18+41+13+9、18+41+14+9、18+49+9、19+9、19+13+9、19+14+9、19+17+9、19+17+13+9、19+17+14+9、19+17+40+9、19+17+40+13+9、19+17+40+14+9、19+17+41+9、19+17+41+13+9、19+17+41+14+9、19+17+49+9、19+18+9、19+18+13+9、19+18+14+9、19+18+40+9、19+18+40+13+9、19+18+40+14+9、19+18+41+9、19+18+41+13+9、19+18+41+14+9、19+18+49+9、19+40+9、19+40+13+9、19+40+14+9、19+41+9、19+41+13+9、19+41+14+9、19+49+9、20+9、20+13+9、20+14+9、20+17+9、20+17+13+9、20+17+14+9、20+17+40+9、20+17+40+13+9、20+17+40+14+9、20+17+41+9、20+17+41+13+9、20+17+41+14+9、20+17+49+9、20+18+9、20+18+13+9、20+18+14+9、20+18+40+9、20+18+40+13+9、20+18+40+14+9、20+18+41+9、20+18+41+13+9、20+18+41+14+9、20+18+49+9、20+19+9、20+19+13+9、20+19+14+9、20+19+17+9、20+19+17+13+9、20+19+17+14+9、20+19+17+40+9、20+19+17+40+13+9、20+19+17+40+14+9、20+19+17+41+9、20+19+17+41+13+9、20+19+17+41+14+9、20+19+17+49+9、20+19+18+9、20+19+18+13+9、20+19+18+14+9、20+19+18+40+9、20+19+18+40+13+9、20+19+18+40+14+9、20+19+18+41+9、20+19+18+41+13+9、20+19+18+41+14+9、20+19+18+49+9、20+19+40+9、20+19+40+13+9、20+19+40+14+9、20+19+41+9、20+19+41+13+9、20+19+41+14+9、20+19+49+9、20+40+9、20+40+13+9、20+40+14+9、20+41+9、20+41+13+9、20+41+14+9、20+49+9、24+9、24+13+9、24+14+9、24+40+9、24+40+13+9、24+40+14+9、24+41+9、24+41+13+9、24+41+14+9、24+49+9、25+24+9、25+24+13+9、25+24+14+9、25+24+40+9、25+24+40+13+9、25+24+40+14+9、25+24+41+9、25+24+41+13+9、25+24+41+14+9、25+24+49+9、40+9、40+13+9、40+14+9、41+9、41+13+9、41+14+9、49+9、49+17+9、49+18+9、49+17+19+9、49+18+19+9、49+17+20+9、49+18+20+9、49+17+19+20+9、49+18+19+20+9、49+24+9、49+25+24+9、49+47+9；
27、28+27、30+27、32+27、34+27、35+27、36+27、40+27、40+28+27、40+30+27、40+32+27、40+34+27、40+35+27、40+36+27、41+27、41+28+27、41+30+27、41+32+27、41+34+27、41+35+27、41+36+27、42+27、42+28+27、42+30+27、42+32+27、42+34+27、42+35+27、42+36+27、42+40+27、42+40+28+27、42+40+30+27、42+40+32+27、42+40+34+27、42+40+35+27、42+40+36+27、42+41+27、42+41+28+27、42+41+30+27、42+41+32+27、42+41+34+27、42+41+35+27、42+41+36+27、43+27、43+28+27、43+30+27、43+32+27、43+34+27、43+35+27、43+36+27、43+40+27、43+40+28+27、43+40+30+27、43+40+32+27、43+40+34+27、43+40+35+27、43+40+36+27、43+41+27、43+41+28+27、43+41+30+27、43+41+32+27、43+41+34+27、43+41+35+27、43+41+36+27、46+27、46+28+27、46+30+27、46+32+27、46+34+27、46+36+27、46+37+27、46+40+27、46+40+28+27、46+40+30+27、46+40+32+27、46+40+34+27、46+40+35+27、46+40+36+27、46+41+27、46+41+28+27、46+41+30+27、46+41+32+27、46+41+34+27、46+41+35+27、46+41+36+27、47+27、47+28+27、47+30+27、47+32+27、47+33+27、47+34+27、47+35+27、47+35+27、47+36+27、47+40+27、47+40+28+27、47+40+30+27、47+40+32+27、47+40+34+27、47+40+35+27、47+40+36+27、47+41+27、47+41+28+27、47+41+30+27、47+41+32+27、47+41+34+27、47+41+35+27、47+41+36+27、48+27、48+28+27、48+30+27、48+32+27、48+33+27、48+34+27、48+35+27、48+36+27、48+40+27、48+40+28+27、48+40+30+27、48+40+32+27、48+40+34+27、48+40+35+27、48+40+36+27、48+41+27、48+41+28+27、48+41+30+27、48+41+32+27、48+41+34+27、48+41+35+27、48+41+36+27、49+27、49+42+27、49+43+27、49+44+27、49+45+27、49+46+27、49+47+27、49+48+27、50+27、50+42+27、50+43+27、50+44+27、50+45+27、50+46+27、50+47+27、50+48+27。
在上文列表中，数字是指根据上文所提供编号的实施例，而“+”指示对另一实施例的依赖性。不同单个实施例是由逗号分开。换言之，例如，“41+28+27”是指实施例41)依赖于实施例28)，该实施例28)依赖于实施例27)，即，实施例“41+28+27”对应于进一步受实施例28)及41)的特征限制的实施例27)。
52)本发明的又一方面是关于根据实施例1)的式(I)化合物，其还是式(V)化合物；其中绝对构型是如式(V)中所描绘的：
其中吡咯烷环的2-位置的碳原子是呈绝对(S)-构型的；
环A3代表含有1个、2个或3个杂原子的间位二取代的5元杂亚芳基环；其中这些杂原子中的至少一者是氮，且其余杂原子是独立地选自氧、硫及氮；[其中应了解，两个间位布置取代基是吡咯烷-2-基及取代基A2；且环A3不携带任一其他取代基]；
环A2代表芳基或5元至10元杂芳基；其中该芳基或5元至10元杂芳基是独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、羟基、(C1-4)烷氧基-(C1-3)烷基、羟基-(C1-3)烷基、-CO-(C1-4)烷基及(C3-6)环烷基-氧基-组成的群组；或
环A2代表任选地经氟二取代的2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；且
环A1代表苯基或5元或6元杂芳基，其中该苯基或5元或6元杂芳基是独立地经单取代、二取代或三取代的；其中
这些取代基中的一者是附接在A1与该分子其余部分的附接点的邻位；其中该取代基是苯基或5元或6元杂芳基；其中该苯基或5元或6元杂芳基取代基是独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代的，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组；
且这些取代基中的其他取代基(若存在)是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组；
前提条件是环A1并非于5-位置经(C1-4)烷基取代，于4-位置附接至该分子的剩余部分，且于3-位置携带该另一邻位取代基的异噁唑-4-基；
其中上文实施例2)至50)中所公开的特征意欲经适当变通后亦适于根据实施例52)的化合物式(V)；其中因此，尤其以下实施例是可能的，且意欲呈个别化形式，并以个别化形式具体公开于此：52、4+52、6+52、17+52、17+4+52、17+6+52、18+52、18+4+52、18+6+52、19+52、19+4+52、19+6+52、19+17+52、19+17+4+52、19+17+6+52、19+18+52、19+18+4+52、19+18+6+52、20+52、20+4+52、20+6+52、20+17+52、20+17+4+52、20+17+6+52、20+18+52、20+18+4+52、20+18+6+52、20+19+52、20+19+4+52、20+19+6+52、20+19+17+52、20+19+17+4+52、20+19+17+6+52、20+19+18+52、20+19+18+4+52、20+19+18+6+52、24+52、24+4+52、24+6+52、25+24+52、25+24+4+52、25+24+6+52、40+52、40+4+52、40+6+52、40+17+52、40+17+4+52、40+17+6+52、40+18+52、40+18+4+52、40+18+6+52、40+19+52、40+19+4+52、40+19+6+52、40+19+17+52、40+19+17+4+52、40+19+17+6+52、40+19+18+52、40+19+18+4+52、40+19+18+6+52、40+20+52、40+20+4+52、40+20+6+52、40+20+17+52、40+20+17+4+52、40+20+17+6+52、40+20+18+52、40+20+18+4+52、40+20+18+6+52、40+20+19+52、40+20+19+4+52、40+20+19+6+52、40+20+19+17+52、40+20+19+17+4+52、40+20+19+17+6+52、40+20+19+18+52、40+20+19+18+4+52、40+20+19+18+6+52、41+52、41+4+52、41+6+52、41+17+52、41+17+4+52、41+17+6+52、41+18+52、41+18+4+52、41+18+6+52、41+19+52、41+19+4+52、41+19+6+52、41+19+17+52、41+19+17+4+52、41+19+17+6+52、41+19+18+52、41+19+18+4+52、41+19+18+6+52、41+20+52、41+20+4+52、41+20+6+52、41+20+17+52、41+20+17+4+52、41+20+17+6+52、41+20+18+52、41+20+18+4+52、41+20+18+6+52、41+20+19+52、41+20+19+4+52、41+20+19+6+52、41+20+19+17+52、41+20+19+17+4+52、41+20+19+17+6+52、41+20+19+18+52、41+20+19+18+4+52、41+20+19+18+6+1；47+52、47+4+52、47+6+52、47+40+52、47+41+52、47+40+4+52、47+40+6+52、47+41+4+52、47+41+6+52。
在上文列表中，数字是指根据上文所提供编号的实施例，而“+”指示对另一实施例的依赖性。不同个别化实施例是由逗号分开。换言的，例如，“41+17+52”是指实施例41)依赖于实施例17)，该实施例17)依赖于实施例52)，即，实施例“41+17+52”对应于进一步受实施例17)及41)的特征限制的实施例52)。
53)本发明的又一方面是关于根据实施例27)的式(IV)化合物，其还是式(VI)化合物；其中绝对构型是如式(VI)中所描绘的：
其中吡咯烷环的2-位置的碳原子是呈绝对(S)-构型；
其中环
代表于位置X1、X2、X3及/或X4中的任一处含有1个、2个或3个杂原子的间位二取代的5元杂亚芳基环；其中这些杂原子中的至少一者是氮，且其余杂原子(若存在)是独立地选自氧、硫及氮[其中应了解，两个间位布置取代基是吡咯烷-2-基及取代基Ar2；且上文所定义的环不携带任一其他取代基]；
Ar2代表苯基或5元至10元杂芳基；其中该苯基或5元至10元杂芳基是独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代的；其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、羟基、(C1-4)烷氧基-(C1-3)烷基、羟基-(C1-3)烷基、-CO-(C1-4)烷基及(C3-6)环烷基-氧基-组成的群组；或
Ar2代表任选地经氟二取代的2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；
(Rx)m代表一或两个独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群的可选取代基[即m代表整数0、1或2]；且
Ar4代表苯基或5元或6元杂芳基；其中该苯基或5元或6元杂芳基取代基是独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代的，其中这些取代基是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群组；
其中实施例28)至50)中所公开的特性意欲经适当变通后亦适于根据实施例53)的式(VI)化合物；其中因此，尤其以下实施例是可能的，且意指呈个别化形式，并以个别化形式具体公开于此：53、28+53、30+53、32+53、34+53、36+53、37+53、40+53、40+28+53、40+30+53、40+32+53、40+34+53、40+36+53、40+37+53、41+53、41+28+53、41+30+53、41+32+53、41+34+53、41+36+53、41+37+53、42+53、42+28+53、42+30+53、42+32+53、42+34+53、42+36+53、42+37+53、42+40+53、42+40+28+53、42+40+30+53、42+40+32+53、42+40+34+53、42+40+36+53、42+40+37+53、42+41+53、42+41+28+53、42+41+30+53、42+41+32+53、42+41+34+53、42+41+36+53、42+41+37+53、43+53、43+28+53、43+30+53、43+32+53、43+34+53、43+36+53、43+37+53、43+40+53、43+40+28+53、43+40+30+53、43+40+32+53、43+40+34+53、43+40+36+53、43+40+37+53、43+41+53、43+41+28+53、43+41+30+53、43+41+32+53、43+41+34+53、43+41+36+53、43+41+37+53、46+53、46+28+53、46+30+53、46+32+53、46+34+53、46+36+53、46+37+53、46+40+53、46+40+28+53、46+40+30+53、46+40+32+53、46+40+34+53、46+40+36+53、46+40+37+53、46+41+53、46+41+28+53、46+41+30+53、46+41+32+53、46+41+34+53、46+41+36+53、46+41+37+53、47+53、47+28+53、47+30+53、47+32+53、47+33+53、47+34+53、47+35+53、47+36+53、47+37+53、47+40+53、47+40+28+53、47+40+30+53、47+40+32+53、47+40+34+53、47+40+36+53、47+40+37+53、47+41+53、47+41+28+53、47+41+30+53、47+41+32+53、47+41+34+53、47+41+36+53、47+41+37+53、48+53、48+28+53、48+30+53、48+32+53、48+33+53、48+34+53、48+35+53、48+36+53、48+37+53、48+40+53、48+40+28+53、48+40+30+53、48+40+32+53、48+40+34+53、48+40+36+53、48+40+37+53、48+41+53、48+41+28+53、48+41+30+53、48+41+32+53、48+41+34+53、48+41+36+53、48+41+37+53、49+53、49+42+53、49+43+53、49+44+53、49+45+53、49+46+53、49+47+53、49+48+53、50+53、50+42+53、50+43+53、50+44+53、50+45+53、50+46+53、50+47+53、50+48+53.
在上文列表中，数字是指根据上文所提供编号的实施例，而“+”表示对另一实施例的依赖性。不同个别化实施例是由逗号分开。换言之，例如，“41+28+53”是指实施例41)依赖于实施例28)，该实施例28)依赖于实施例53)，即，实施例“41+28+53”对应于进一步受实施例28)及41)的特征限制的实施例53)。
54)又一实施例是关于根据实施例53)的式(VI)化合物，其中基团
是选自以下基团的基团：
且基团
是如实施例49)或50)中所定义；其中，在子实施例中，特定基团是独立地选自以下基团：
55)根据实施例1)的特定化合物选自由以下组成的群组：
{(S)-2-[3-(2-环丙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(1H-吲哚-7-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
1-(3-{5-[(S)-1-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-吲哚-1-基)-乙酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-联苯-2-基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲氧基-联苯-2-基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-噁唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-甲基-联苯-2-基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲基-2-吡唑-1-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲基-2-吡啶-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(2-氟-3-甲基-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-甲氧基-联苯-2-基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-吡唑-1-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
[3-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲基-2-噁唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-吡啶-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-噁唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；及
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮。
在实施例55)的子实施例中，根据实施例1)的特定化合物是
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；及
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮。
在实施例55)的又一子实施例中，根据实施例1)的又一特定化合物是(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮。
56)除上文所列示的化合物以外，根据实施例1)的其他化合物选自由以下组成的群组：
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-间甲苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-邻甲苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-氯-3-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(3-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-甲基-3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-乙氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2,3-二甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-氟-6-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(2-氟-3-甲基-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
联苯-2-基-{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-吡唑-1-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-吡啶-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-吡唑-1-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-吡唑-1-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-[5-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-[3-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(3,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(2-噁唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
联苯-2-基-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-间甲苯基-噁唑-4-基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-吡唑-1-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
[5-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(3,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(2-噁唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-[3-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-吡啶-2-基-苯基)-甲酮；
(3,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-[3-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-吡啶-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(3,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-3-[1,2,3]三唑-2-基-吡啶-2-基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-[3-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-[3-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-[3-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(3,4-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2,4-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2,3-二甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3,5-二甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-异噁唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-异噁唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-异噁唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(4-氯-6-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(5-苯基-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(5-苯基-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；及
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮。
57)除上文所列示的化合物以外，根据实施例1)的其他化合物选自由以下组成的群组：
{(S)-2-[3-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(2-氟-3-甲氧基-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；及
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(1-苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
58)除上文所列示的化合物以外，根据实施例1)的其他化合物选自由以下组成的群组：
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯烷-1-基}-(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；及
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯烷-1-基}-(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯烷-1-基}-(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-联苯-2-基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；及
(4-甲基-联苯-2-基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮。
在实施例58)的子实施例中，根据实施例1)的特定化合物是
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的化合物含有至少一个位于吡咯烷部分的2-位置的立体中心。应了解，该手性中心的绝对构型是如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)中所描绘，亦即其是呈绝对(S)构型的。另外，式(I)及(II)的化合物可含有一或多个其他立体或不对称中心(例如一或多个不对称碳原子)。因此，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的化合物可以立体异构体的混合物或较佳以纯立体异构体形式存在。可以本领域技术人员所公知的方式分离立体异构体的混合物。
在一些情形下，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的化合物可含有互变异构体形式。这些互变异构体形式被包含于本发明的范围中。例如，假使本发明化合物含有包含具有自由价的未经取代的环氮原子的杂芳香族芳香族环，例如咪唑-2,4-二基或[1,2,4]-三唑-3,5-二基，这些环可以互变异构体形式存在。例如，基团咪唑-2,4-二基代表互变异构体形式1H-咪唑-2,4-二基及3H-咪唑-2,4-二基；且基团[1,2,4]三唑-3,5-二基代表互变异构体形式1H-[1,2,4]三唑-3,5-二基、2H-[1,2,4]三唑-3,5-二基及4H-[1,2,4]三唑-3,5-二基。
本发明还包括经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物，这些化合物与式(I)及(II)化合物相同，只是一或多个原子各自经原子序数相同但原子质量与在自然界中通常发现的原子质量不同的原子代替。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的化合物及其盐是在本发明的范围内。用较重同位素2H(氘)取代氢可导致较高代谢稳定性，从而使得(例如)活体内半衰期延长或剂量要求降低，或可导致对细胞色素P450酶的抑制降低，从而使得(例如)安全特性得以改良。在本发明的一实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的化合物是未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的化合物是完全未经同位素标记的。经同位素标记的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的化合物可以与下文所阐述的方法类似的方法制得，但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式。
在本专利申请中，虚线显示所绘制基团的附接点。例如，下文所描绘的基团
2-(2-三唑基)-苯基。
若化合物、盐、医药组合物、疾病及诸如此类是以复数形式使用，则其也用于指单一化合物、盐或诸如此类。
若适当且方便，则任何涉及对实施例1)至58)中任一实施例中所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的化合物应理解为也涉及这些化合物的盐(且尤其医药上可接受的盐)。
术语“医药上可接受的盐”是指无毒、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参照“Saltselection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
除非另有清晰阐述的定义提供更广或更窄的定义，否则本文所提供的定义意在一致适用于如实施例1)至53)中任一实施例中所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的化合物及(经适当变通后)整个说明书及申请专利范围。应充分理解，术语的定义或优选定义独立于(及加以组合)本文所定义的任一或所有其他术语的任一定义或优选定义来定义且可代替相应的术语。
术语“卤素”意指氟、氯或溴，优选氟或氯。
术语“烷基”单独或组合使用时是指含有1个至6个碳原子的饱和直链或具支链烷基。术语“(Cx-y)烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义的含有x个至y个碳原子的烷基。例如，(C1-4)烷基含有1个至4个碳原子。烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基及第三丁基。优选是甲基及乙基。最优选是甲基。
术语“环烷基”单独或组合使用时是指含有3个至6个碳原子的饱和环状烷基。术语“(Cx-y)环烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x个至y个碳原子的环烷基。例如，(C3-6)环烷基含有3个至6个碳原子。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基及环己基。优选是环丙基。
术语“烷氧基”单独或组合使用时是指其中烷基是如前文所定义的烷基-O-基团。术语“(Cx-y)烷氧基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x个至y个碳原子的烷氧基。例如，术语(C1-4)烷氧基意指其中术语“(C1-4)烷基”具有先前所给意义的式(C1-4)烷基-O-基团。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。较佳者是乙氧基及甲氧基。
术语“氟烷基”是指如前文所定义含有1个至3个碳原子且其中一或多个(且可能所有)氢原子是经氟替代的烷基。术语“(Cx-y)氟烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x个至y个碳原子的氟烷基。例如，(C1-3)氟烷基含有1个至3个碳原子，其中1个至7个氢原子是经氟替代的。氟烷基的代表性实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。优选是(C1)氟烷基，例如三氟甲基。
术语“氟烷氧基”是指如前文所定义含有1个至3个碳原子且其中一或多个(且可能所有)氢原子是经氟替代的烷氧基。术语“(Cx-y)氟烷氧基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x个至y个碳原子的氟烷氧基。例如，(C1-3)氟烷氧基含有1个至3个碳原子，其中1个至7个氢原子是经氟替代的。氟烷氧基的代表性实例包含三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。优选是(C1)氟烷氧基，例如三氟甲氧基及二氟甲氧基。
术语“芳基”是指萘基或较佳苯基；其中该基团是如明确定义未经取代或经取代的。
代表苯基的环A1、相应环A'1(其中该苯基是经单取代、二取代或三取代的；其中这些取代基中的一者附接于环A1、相应环A'1附接至该分子的剩余部分的点的邻位)的特定实例是使得这些取代基中的其他取代基(若存在)是独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素组成的群组(尤其甲基、甲氧基及卤素)。同样，在以下基团中
其中X5至X8代表环碳原子；相应地在以下基团中
基团(Rx)m代表一或两个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素(尤其甲基、甲氧基及卤素)的可选取代基。上文所提及的苯基的特定实例是1,2-伸苯基、4-甲基-1,2-伸苯基、5-甲基-1,2-伸苯基、4,5-二甲基-1,2-伸苯基、3,5-二甲基-1,2-伸苯基、3-甲基-1,2-伸苯基、6-甲基-1,2-伸苯基、5-氟-1,2-伸苯基、3-氟-1,2-伸苯基、4-氟-1,2-伸苯基、4,5-二氟-1,2-伸苯基、5-氯-1,2-伸苯基、4-氯-1,2-伸苯基、3-氯-1,2-伸苯基、5-氰基-1,2-伸苯基、5-甲氧基-1,2-伸苯基、4-甲氧基-1,2-伸苯基、4,5-二甲氧基-1,2-伸苯基、4-甲基-5-甲氧基-1,2-伸苯基、4-氯-5-甲氧基-1,2-伸苯基、5-氯-4-甲基-1,2-伸苯基、5-三氟甲基-1,2-伸苯基、4-三氟甲氧基-1,2-伸苯基、5-三氟甲氧基-1,2-伸苯基、6-氟-5-甲基-1,2-伸苯基、5-氟-3-甲基-1,2-伸苯基、4-氟-5-甲氧基-1,2-伸苯基及6-氟-5-甲氧基-1,2-伸苯基；其中在以上基团中羰基是于1-位置附接。
代表芳基的环A2、相应地环A'2、相应地Ar2的特定实例尤其是未经取代或经单取代、二取代或三取代的苯基；其中这些取代基是独立地选自由以下基团组成的群组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基；羟基、(C1-4)烷氧基-(C1-3)烷基及羟基-(C1-3)烷基；[特别地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基；尤其选自甲基、甲氧基、环丙基、卤素、三氟甲基及三氟甲氧基]。特定实例是苯基、2-甲基-苯基、2-乙基-苯基、3-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2,4-二甲基-苯基、2,5-二甲基-苯基、3,4-二甲基-苯基、3,5-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-异丙氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2-甲氧基甲基-苯基、3-甲氧基-2-甲基-苯基、3-甲氧基-6-甲基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、3-甲氧基-5-甲基-苯基、3-氟-2-甲基-苯基、2-氟-6-甲基-苯基、3-氟-2-甲氧基-苯基、3-氟-2-乙氧基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、2-氯-3-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-甲基-3-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基及2-环丙基-苯基。
为环A1、相应地环A'1(特别是：基团Ar4及Ar5)的邻位取代基的特定苯基的实例是未经取代或经单取代的苯基，其中该取代基是选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素(尤其甲基、甲氧基及卤素)组成的群组；例如尤其苯基、3-甲基-苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基及3-甲氧基苯基。
术语“杂芳基”若未另外明确陈述则是指含有1个至最多3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环。这些杂芳基的实例是5元单环杂芳基，例如呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基及三唑基；6元单环杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基；及8元至10元二环杂芳基，例如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基(或苯并噁唑基)、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呔嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、吡咯并[2,1-b]噻唑基及咪唑并[2,1-b]噻唑基。
如针对环A1、相应环A'1所使用的进一步于邻位经取代的特定5元或6元杂芳基的实例是上文所提及的5元或6元杂芳基，特别地噁唑基(特别是噁唑-4,5-二基、2-甲基-噁唑-4,5-二基)、噻唑基(特别是噻唑-4,5-二基、2-甲基-噻唑-4,5-二基)、咪唑基(特别是咪唑-4,5-二基)、吡啶基(特别是吡啶-2,3-二基、6-甲基-吡啶-2,3-二基)、嘧啶基(特别是嘧啶-4,5-二基、2-甲基-嘧啶-4,5-二基)及吡嗪基(特别是吡嗪-2,3-二基)。这些基团至少于邻位经单取代，且如明确定义优选不携带其他取代基或携带一个其他取代基。特别是该可选的其他取代基是(C1-4)烷基、特别地甲基。上述基团优选于噁唑基、咪唑基或噻唑基的4-位置、于吡啶基或吡嗪基的2-位置或3-位置或于嘧啶基的5-位置附接至该分子的剩余部分(即羰基)。在子实施例中，这些基团的实例是噻唑-4,5-二基、2-甲基-噻唑-4,5-二基、噁唑-4,5-二基、2-甲基-噁唑-4,5-二基、咪唑-4,5-二基、嘧啶-4,5-二基、2-甲基-嘧啶-4,5-二基、吡啶-2,3-二基及6-甲基-吡啶-2,3-二基。同样，以下基团的特定实例
(其中X5至X7中的至少一个是氮)是嘧啶-4,5-二基、2-甲基-嘧啶-4,5-二基、吡啶-2,3-二基及6-甲基-吡啶-2,3-二基。
代表5元至10元杂芳基的环A2、相应地环A'2、相应地Ar2的特定实例尤其是未经取代或经单取代的5元至10元杂芳基；其中该取代基是选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、-CO-(C1-4)烷基及(C3-6)环烷基-氧基-[特别地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷氧基、-CO-(C1-4)烷基及(C3-6)环烷基-氧基-]组成的群组。这些杂芳基的特定实例是6元杂芳基，例如吡嗪基、嘧啶基及特别地吡啶基，这些基团是未经取代或经单取代的；其中该取代基是选自由以下基团组成的群组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷氧基及(C3-6)环烷基-氧基-(尤其甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、卤素、二氟甲氧基及环丁基氧基)；例如尤其2-(环丁基-氧基)-吡啶-3-基、2-二氟甲氧基-吡啶-3-基、2-异丙氧基-吡啶-3-基、2-乙氧基-吡啶-3-基、3-乙氧基-吡啶-4-基、6-乙氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-异丙氧基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基及2-氯-吡啶-3-基。这些杂芳基的其他特定实例是8元至10元杂芳基，例如咪唑并噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基(尤其1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)及特别地吲哚基，这些基团是未经取代或经单取代的；其中该取代基是选自由以下基团组成的群组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及-CO-(C1-4)烷基(尤其甲基、甲氧基及乙酰基)；例如尤其吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-3-基、4-甲基-吲哚-3-基、1-乙酰基-吲哚-3-基、吲哚-4-基、1-甲基-吲哚-4-基、吲哚-7-基、1-甲基-吲哚-7-基、5-甲氧基-吲哚-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基。
为环A1、相应地环A'1(特别是：基团Ar4)的邻位取代基的特定5元或6元杂芳基的实例是上文所提及的5元或6元杂芳基、特别地噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基及吡嗪基。上文所提及的基团优选是未经取代或可如明确定义经取代的。优选的实例是三唑基(特别地未经取代的[1,2,3]三唑-2-基)、吡唑基(特别地未经取代的吡唑-1-基或未经取代的2H-吡唑-3-基)、噁唑基(特别地未经取代的噁唑-2-基)、噁二唑基(特别地3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；吡啶基(特别地未经取代的吡啶-2-基)及嘧啶基(特别地未经取代的嘧啶-2-基)[特别地未经取代的[1,2,3]三唑-2-基、未经取代的吡唑-1-基及未经取代的嘧啶-2-基]。
在任选地经氟二取代的苯并[1,3]二氧杂环戊烯基中，这些氟取代基优选是附接至二氧杂环戊烯环的亚甲基。该基团的实例是2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基。
如实施例1)至58)中任一实施例中所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的化合物及其医药上可接受的盐可用作例如呈用于经肠(例如尤其经口)或非经肠给药(包括局部施加或吸入)的医药组合物形式的医药。
医药组合物的产生可以以本领域技术人员所公知的方式(例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])通过将所述式(I)化合物或其医药上可接受的盐(任选地与其他有治疗价值的物质组合)连同适宜的无毒、惰性、治疗兼容性固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药佐剂制成盖仑制剂(galenical)给药形式来实现。
本发明亦是关于预防或治疗本文所提及疾病或病症的方法，该方法包含向有需要的受试者投予医药活性量的如实施例1)至58)中任一实施例中所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的化合物。
在本发明的优选实施例中，如实施例1)至58)中任一实施例中所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的此一化合物的给药量是包含于1mg/天与1000mg/天之间、特别是于5mg/天与500mg/天之间、更特别是于25mg/天与400mg/天之间、尤其于50mg/天与200mg/天之间。
为避免任何疑问，若将化合物阐述为可用于预防或治疗某些疾病，则这些化合物同样适用于制备用以预防或治疗这些疾病的医药。
实施例1)至58)中任一实施例中所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的化合物可用于预防或治疗与食欲素激导性功能障碍相关的病症。
这些与食欲素激导性功能障碍相关的病症是其中需要人类食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症、特别地与食欲素激导性(orexinergic)功能障碍相关的心理健康病症。特别是，可将上文所提及的病症定义为包含睡眠病症、焦虑病症、成瘾病症、认知功能障碍、情感病症及食欲障碍。在一子实施例中，上文所提及的病症尤其包含睡眠病症、焦虑病症、成瘾病症、认知功能障碍及食欲障碍。在另一子实施例中，上文所提及的病症尤其包含睡眠病症、焦虑病症及成瘾病症。在再一子实施例中上文所提及的病症尤其包含睡眠病症。
另外，与食欲素激导性功能障碍相关的其他病症是选自治疗，控制、改善癫痫(包含失神性癫痫)或减小其风险；治疗或控制疼痛(包含神经性疼痛)；治疗或控制帕金森氏病(Parkinson's disease)；治疗或控制精神病(包含急性狂躁及双极性情感障碍)；治疗或控制中风、尤其缺血性或出血性中风；阻断呕吐反应(亦即噁心及呕吐)；及治疗或控制焦躁，这些病症单独存在或与另一医学病状共存。
在另一实施例中，与食欲素激导性功能障碍相关的其他病症是选自分裂情感性病症；解离型病症，包括多重人格症候群及心因性健忘症；性及生殖功能障碍；性心理功能障碍及成瘾；增加的麻醉风险；麻醉反应；下视丘-肾上腺功能障碍；所有类型的健忘症；严重智能迟滞；运动困难及肌肉疾病；肌肉痉挛；震颤；运动障碍；自发及药品诱导的运动困难；神经变性病症，包括亨廷顿氏病(Huntington's disease)、库贾氏病(Creutzfeld-Jacob'sdisease)、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)及妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)；肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症；帕金森氏病(Parkinson's disease)；库欣氏症候群(Cushing's syndrome)；外伤性损伤；脊髓外伤；头部外伤；产期缺氧；听力损失；耳鸣；脱髓鞘疾病；脊髓及颅神经疾病；眼部损伤；视网膜病变；突发式病症；复杂型部分发作及全身性发作；雷葛氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome)；偏头痛及头痛；麻醉及痛觉缺失；增强或过高的疼痛敏感性，例如痛觉过敏、灼痛及触感痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型颜面疼痛；背疼痛；复杂性区域疼痛症候群I及II；关节炎疼痛；运动伤害疼痛；牙痛；与由(例如)HIV引起的感染相关的疼痛；化学疗法后疼痛；中风后疼痛；术后疼痛；神经痛；骨关节炎；与内脏痛相关的病状，例如刺激性肠症候群组；饮食障碍；糖尿病；中毒病症及代谢不良病症，包括脑缺氧、糖尿病性精神病变及酒精中毒；身体型病症，包括疑病症；喷吐/恶心；呕吐；胃运动困难；胃溃疡；卡门氏症候群(Kallman's syndrome)(嗅觉缺失)；葡萄糖耐受不良；肠运动困难；下视丘疾病；脑下垂体疾病；体温过高症候群、发热、发热性发作、自发性生长不足；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；嗜酸性球腺瘤；促乳素瘤；高乳促素血症；脑肿瘤、腺瘤；良性前列腺肥大、前列腺癌；子宫内膜癌、乳癌、结肠癌；所有类型的睪丸功能障碍、生育控制；生殖激素异常；潮热；下视丘生殖腺机能不足、功能性或精神性停经；膀胱失禁；气喘；过敏；所有类型的皮肤炎、粉刺及囊肿、皮脂腺功能障碍；心血管病症；心肺疾病、急性及郁血性心脏衰竭；低血压；高血压；异常血脂症、高血脂症、胰岛素抗性；尿滞留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗塞；心律不齐、冠心病、左心室肥大；所有类型的脑血管病症，包括蛛膜下出血及血管性痴呆；慢性肾衰竭及其他肾疾病；痛风；肾癌；及尿失禁。
在另一实施例中，与食欲素激导性功能障碍相关的又一病症是日落症候群(sundowning或sundown syndrome)。
焦虑病症可根据威胁的主要目标或特异性来区分，在极为分散(如在广泛性焦虑病症中)至局限性(如在恐惧性焦虑(PHOB)或外伤后压力病症(PTSD)中所遇到)的范围内。因此，焦虑病症可定义为包含广泛性焦虑病症(GAD)、强迫病症(OCD)、急性压力病症、外伤后压力病症(PTSD)、惊恐焦虑病症(PAD)(包括惊恐发作)、恐惧性焦虑(PHOB)、特定对象恐惧症、社交恐惧症(社交焦虑病症)、回避、身体型病症(包括疑病症)、分离焦虑病症、由一般医学病状所致的焦虑病症及物质诱导的焦虑病症。在一子实施例中，局限性威胁诱导的焦虑症的特定实例是恐惧性焦虑或外伤后压力病症。焦虑病症尤其包括外伤后压力病症、强迫病症、惊恐发作、恐惧性焦虑及回避。
成瘾病症可定义为对一或多种报答刺激物、特别地一种报答刺激物成瘾。这些报答刺激物可为天然或合成来源。这些报答刺激物的实例是{天然或合成来源；例如古柯碱、安非他命、鸦片剂[天然或(半-)合成来源，例如吗啡或海洛因(heroin)]、大麻、酒精、仙人掌毒碱(mescaline)、尼古丁及诸如此类}的物质/药物，这些物质/药物可单独或组合消耗；或{天然来源(例如食物、甜食、脂肪或性及诸如此类)或合成来源[例如赌博或因特网/IT(例如过度游戏或不适当地参与在线社交网站或博客)及诸如此类]}的其他报答刺激物。在一子实施例中，将与精神活性物质使用、滥用、寻求及复发相关的成瘾病症定义为所有类型的心理或身体成瘾及其相关耐受性及依赖性症状。物质相关的成瘾病症尤其包括：物质使用病症，例如物质依赖性、物质渴求及物质滥用；物质诱导的病症，例如物质中毒、物质戒断及物质诱导的谵妄。表述“预防或治疗成瘾”(即预防性或治愈性治疗已诊断为患有成瘾或具有发生成瘾的风险的患者)是指减小成瘾、特别地减小成瘾发作，减弱其维持性，促进戒断，促进戒酒，或减弱、降低或预防成瘾复发的发生(尤其减小成瘾发作，促进戒断，或减弱、降低或预防成瘾复发的发生)。
情感病症包括严重抑郁发作、躁狂发作、混合性发作及轻躁狂发作；抑郁病症，包括严重抑郁病症、神经官能性忧郁障碍；双极性情感障碍，包括双极性情感障碍I、双极性情感障碍II(具有轻躁狂发作的复发性严重抑郁发作)、循环性情感病症；情感病症，包括由一般医学病状所致的情感病症(包括具有抑郁特征、具有严重抑郁样发作、具有躁狂特征及具有混合特征的亚型)、物质诱导的情感病症(包括具有抑郁特征、具有躁狂特征及具有混合特征的亚型)。这些情感病症尤其是严重抑郁发作、严重抑郁病症、由一般医学病状所致的情感病症及物质诱导的情感病症。
食欲障碍包括饮食障碍及饮用障碍。饮食障碍可定义为包含与过量食物摄入有关的饮食障碍及与其有关的并发症；厌食症；强迫饮食障碍；肥胖症(由任一病因所致，不论是遗传病因抑或环境病因)；肥胖症相关的病症，包括在2型(非胰岛素依赖性)糖尿病患者中所观察到的进食过量及肥胖症；贪食症，包括心因性贪食症；恶病质；及暴食病症。特定饮食障碍包含代谢功能障碍；食欲控制失调；强迫肥胖症；贪食症或心因性厌食症。在一子实施例中，饮食障碍可定义为尤其包含心因性厌食症、贪食症、恶病质、暴食病症或强迫肥胖症。饮用病症包括精神病症中的剧渴症及所有其他类型的过量液体摄入。病理学改变的食物摄入可由食欲(好食或厌食)扰乱；能量平衡(摄入对消耗)改变；食物品质(高脂肪或碳水化合物、高适口性)感知扰乱；食物可用性(无限制饮食或剥夺)扰乱或水分平衡扰乱造成。
认知功能障碍包括在精神病症、神经病症、神经变性病症、心血管病症及免疫病症中短暂或长期发生亦及在正常、健康、幼小、成人或尤其年老群体中短暂或长期发生的注意力、学习及尤其记忆功能缺陷。认知功能障碍尤其是关于增强或维持已诊断为患有症状为记忆(尤其陈述性或程序性)减弱的疾病或病症[特别是痴呆(例如额颞叶痴呆或路易体痴呆(dementia with Lewy bodies))或(尤其)阿兹海默氏病]或具有发生这些疾病或病症的风险的患者的记忆。术语“预防或治疗认知功能障碍”尤其是关于增强或维持具有与痴呆(例如额颞叶痴呆或路易体痴呆)或(尤其)阿兹海默氏病有关的认知功能障碍的临床表现(尤其表现为陈述性记忆的缺陷)的患者的记忆。此外，术语”预防或治疗认知功能障碍”还是关于改良上文所提及患者群体中的任一者中的记忆巩固。
睡眠病症包括睡眠异常、类睡症、与一般医学病状有关的睡眠病症及物质诱导的睡眠病症。特别是，睡眠异常包含内因性睡眠病症(尤其失眠症、呼吸相关的睡眠病症、周期性肢体抽动病症及不宁腿症侯群)、外因性睡眠病症及昼夜节律睡眠病症。睡眠异常尤其包含失眠症、原发性失眠症、自发性失眠症、与抑郁症有关的失眠症、情绪/情感病症、衰老、阿兹海默氏病或认知缺损；REM睡眠中断；呼吸相关的睡眠病症；睡眠呼吸中止症；周期性肢体抽动病症(夜发肌阵挛)、不宁腿症候群、昼夜节律睡眠病症；轮班工作睡眠病症；及时差症候群组。类睡症包括唤醒病症及睡眠-觉醒过渡病症；类睡症特别地包括梦魇病症、睡眠惊恐病症及梦游病症。特别是，与一般医学病状有关的睡眠病症是与诸如心理病症、神经病症、心因性疼痛及心肺疾病等疾病有关的睡眠病症。物质诱导的睡眠病症尤其包括失眠症型、类睡症型及混合型等亚型，且特别地包括由引起REM睡眠减少(作为副效应)的药物所致的病状。睡眠病症尤其包括所有类型的失眠症、睡眠相关的紧张不足；不宁腿症候群组；睡眠呼吸中止症；时差症候群组；轮班工作睡眠病症、睡眠相位后移或前移症候群或与精神病症相关的失眠症。另外，睡眠病症进一步包括与衰老有关的睡眠病症；慢性失眠症的间歇治疗；环境性暂时失眠症(新环境、噪声)或由压力、悲痛、疼痛或病况所致的短期失眠症。
在本发明的上下文中，应理解，若某些环境条件(例如压力或恐惧(其中压力可为社会来源(例如社会压力)或物理来源(例如物理压力)，包括由恐惧引起的压力))促进或促成前文所定义病症或疾病中的任一者，则本发明化合物可特别用于治疗该环境条件病症或疾病。
式(I)、(II)、(III)(IV)、(V)及(VI)的化合物的制备：
本发明化合物可通过公知文献方法、通过下文所给的方法、通过实验部分中所给的方法或通过类似方法制备。最优反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变，但这些条件可由本领域技术人员通过常规最优化程序来确定。在一些情形下，可通过(例如)操作取代基以得到新最终产物来进一步修饰最终产物。这些操作可包括(但不限于)本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化及水解反应。在一些情形下，实施以下反应图及/或反应步骤的顺序可有所变化以促进反应或避免不期望反应产物。在下文概述反应的一般顺序中，通用基团R、A1、A2及A3是如针对式(I)所定义。在一些情况中，通用基团A1、A2及A3可能与下文反应图中所阐释组装不兼容，且因此将需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用为业内所熟知(例如，参见”Protective Groups in有机Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于此论述的目的，将假设这些保护基团视需要出现在适当位置。所获得的化合物亦可以本身已知的方式转化成其医药上可接受的盐。自市售脯氨酸、2-甲基-脯氨酸或其衍生物将化合物合成为其S-镜像异构体。
反应图A
假使A3是[1,2,4]噁二唑-3,5-二基-，则通常可如反应图A及B中所阐释来制备式(I)化合物。可使用诸如EDC/HOBt、HOAt/DCC、TBTU、HATU或PyBOP等标准酰胺偶合条件，在室温下在诸如DIPEA或Et3N等碱的存在下于诸如DCM、DMF、MeCN或其混合物等适宜溶剂中，使结构A-1的化合物与市售L-脯氨酸甲酯HCl偶合(步骤a，反应图A)。使用业内已知方法(例如利用诸如NaOH等碱于诸如EtOH/水或THF等溶剂或溶剂混合物中处理)对结构A-2化合物的酯功能的皂化可提供结构A-3的期望羧酸(步骤b，反应图A)。可在两步骤程序中将结构A-3的化合物转化成式(I)化合物。首先，在室温下，在诸如EDC/HOBT、PyBOP、HATU、TBTU等偶合试剂的存在下，并在诸如DIPEA或Et3N等碱的存在下，于诸如DCM、DMF或其混合物等适宜溶剂中，由结构A-3的化合物与羟基脒A-4偶合，得到结构A-5的中间体酰基羟基脒(步骤c，反应图A)。其次，结构A-5的化合物于诸如二噁烷或二甲苯等溶剂中的环化可以热方式在60℃至100℃的温度范围内持续数小时至数天达成，以获得式(I)化合物(步骤d，反应图A)。
羧酸A-1为业内所熟知，且尤其可遵循WO2008069997、WO2008008517、WO2010048012、WO2010063662、WO2010063663、WO2011050198、WO2011050200及WO2011050202中所报导的程序制得。另外，其可以与实验部分中所给出的方法类似的方法制得。
可在诸如NEt3、DIPEA、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、第三丁氧化钾及诸如此类等中性或碱性条件下于适宜溶剂(甲醇、乙醇等)中使市售腈-衍生物与羟胺反应，以获得羟基脒A-4。该反应通常通过使反应温度自室温升至65℃至80℃的范围进行，并持续约30min至若干天(参见WO 2006/12349，Lucca等人，J.Med.Chem.1998,2411-2423)。
反应图B
或者，可如反应图B中所概述来制备式(I)化合物，其中A3是[1,2,4]噁二唑-3,5-二基-。可使市售Boc-L-脯氨酸与结构A-4的羟基脒偶合，以获得结构B-1的酰基-羟基脒(步骤a，反应图B)。可通过反应图A步骤c中所概述的偶合试剂促进该偶合反应。如反应图A步骤d中所概述实施环化，从而产生结构B-2的化合物(步骤b，反应图B)。结构B-2的化合物通过使用标准方法(例如利用存在于二噁烷中的4N HCl或利用TFA处理)的Boc-去保护产生结构B-3的化合物(步骤c，反应图B)。如反应图A步骤a中所概述在偶合试剂、碱及溶剂的存在下B-3的化合物与结构A-1的酸的反应供应式(I)化合物(步骤d，反应图B)。
反应图C
假使A3是[1,2,4]噁二唑-3,5-二基-，则通常可如反应图C及D中所阐释来制备式(I)化合物。
在反应图C中，该合成始于如反应图A步骤a中所提及在偶合试剂、碱及溶剂的存在下市售(S)-吡咯烷-2-甲腈与结构A-1的羧酸的偶合。在羟胺、诸如NaHCO3等碱的存在下于诸如MeOH等溶剂中将中间体C-1转化成结构C-2的羟基脒。可通过在偶合试剂、碱及溶剂(例如反应图A步骤c中所提及)的存在下使结构C-2的化合物与市售羧酸C-3反应来合成结构C-4的酰基-羟基脒中间体。结构C-4的化合物的环化可以热方式如反应图A步骤d中所提及来达成，从而产生式(I)化合物。
反应图D
或者，可如反应图D中所概述来制备式(I)化合物，其中A3是[1,2,4]噁二唑-3,5-二基-。
可使用反应图C步骤b中所阐述的方法将市售(S)-1-Boc-吡咯烷-2-甲腈转化成结构D-1的羟基脒。可自如反应图A步骤c中所描绘使结构D-1的化合物与结构C-3的化合物偶合来合成结构D-2的酰基-羟基脒。结构D-2的化合物的环化可以热方式如反应图A步骤d中所提及的来达成，从而产生结构D-3的化合物。如反应图B步骤c中所提及使用标准方法的Boc-去保护产生化合物D-4。如反应图A步骤a中所概述在偶合试剂、碱及溶剂的存在下胺D-4与结构A-1的羧酸的反应供应式(I)化合物。
假使A3是异噁唑-3,5-二基-，则通常可如反应图E(步骤a至d)中所阐释来制备式(I)化合物。
使用专利WO2010/114978中所阐述的方法将市售Boc-L-脯胺醛转化成炔烃-衍生物E-1。可通过在约70℃的高温下在氯胺T三水合物的存在下于诸如MeOH等溶剂中炔烃E-1与肟E-2的点击化学合成异噁唑E-3(步骤b，反应图E)。可在羟胺HCl及NaOAc的存在下于诸如MeOH等溶剂中自相应醛合成结构E-2的肟。使用诸如反应图B步骤c中所提及等标准方法的Boc-去保护产生结构E-4的化合物。如反应图A步骤a中所概述在偶合试剂、碱及溶剂的存在下胺E-4与酸A-1的反应供应式(I)化合物。
反应图E
或者，假使A3是异噁唑-3,5-二基-，则通常可如反应图E(步骤e至h)中所阐释来制备式(I)化合物。使用羟胺HCl及NaOAc于诸如MeOH等溶剂中将市售Boc-L-脯胺醛转化成肟E-5。可通过在约70℃的高温下在氯胺T三水合物的存在下于诸如MeOH等溶剂中炔烃E-6与肟E-5的点击化学来合成异噁唑E-7(步骤f，反应图E)。使用诸如反应图B步骤c中所提及等标准方法的Boc-去保护产生结构E-8的化合物。如反应图A步骤a中所概述胺在偶合试剂、碱及溶剂的存在下E-8与酸A-1的反应供应式(I)化合物。
假使A3是[1,3,4]-噁二唑-2,5-二基-，则通常可如反应图F及G中所阐释来制备式(I)化合物。
可使市售Boc-L-脯氨酸与结构F-1的酰肼(市面有售或根据本领域技术人员所公知的程序自市售羧酸或酯合成)偶合，从而产生衍生物F-2。可在110℃至120℃的高温下在伯吉斯试剂(Burgess'reagent)的存在下于诸如二噁烷等溶剂中在微波辐照下若干分钟至长达数小时达成至1,3,4,三噁唑的环化。诸如反应图B步骤c中所提及等标准方法的Boc-去保护产生结构F-4的化合物。如反应图B步骤d中所概述在偶合试剂、碱及溶剂的存在下胺F-4与A-1的酸的酰胺偶合供应式(I)化合物。
反应图F
反应图G
可以或者如反应图G中所概述制备式(I)化合物，其中A3是[1,3,4]-噁二唑-2,5-二基-。
可在室温下在诸如TBTU或DMAP等偶合试剂及诸如DIPEA等碱的存在或不存在下于诸如DMF等溶剂中使用过量肼将结构A-2的甲酯(参见反应图A)转化成结构G-3的酰肼。
可通过在诸如反应图A步骤c中所提及的偶合试剂、碱及溶剂的存在下使结构G-3的化合物与羧酸C-3反应来合成结构G-4的中间体。可在约120℃的高温下在伯吉斯试剂的存在下于诸如二噁烷等溶剂中在微波辐照下若干分钟至长达数小时达成至式(I)化合物的环化。
反应图H
假使A3是[1,3,4]-噻二唑-2,5-二基-，则通常可如反应图H中所阐释的来制备式(I)化合物。
可在约120℃的高温下在劳森试剂(Lawesson's reagent)的存在下于诸如二噁烷等溶剂中将结构F-2的中间体转化成结构H-1的噻二唑。诸如反应图B步骤c中所提及的标准方法的Boc-去保护产生化合物H-2。如反应图B步骤d中所概述的在偶合试剂、碱及溶剂的存在下结构H-2的胺与结构A-1的羧酸的反应供应式(I)化合物。
反应图I
假使A3是噁唑-2,4-二基-，则通常可如反应图I中所阐释以与WO 2003/002559类似的方式来制备式(I)化合物。
结构I-1的化合物市面有售或通过已知文献方法自相应甲基-酮-类似物制备。可在室温或高温下在诸如K2CO3等碱的存在下于诸如DMF等溶剂中自A-3及I-1合成结构I-2的化合物。可在约120℃至140℃的高温下在乙酰胺及催化量的BF3·Et2O的存在下于诸如二乙酯及/或邻二甲苯等溶剂或溶剂混合物中达成环化，从而产生式(I)化合物。
或者，可在室温或高温下在诸如K2CO3等碱性条件下于诸如DMF等溶剂中使Boc-L-脯氨酸与结构I-1的化合物反应以形成结构I-3的化合物。可如反应图I步骤b中所概述或在高温下在乙酸铵的存在下于乙酸中(参见US 6,660,759,2003)实施环化，从而产生结构I-4的化合物。诸如反应图B步骤c中所提及的标准方法的Boc-去保护产生结构I-5的化合物。如反应图B步骤d中所概述在偶合试剂、碱及溶剂的存在下结构I-5的胺与结构A-1的酸的酰胺偶合供应式(I)化合物。
反应图J
假使A3是噁唑-2,5-二基-，则通常可如反应图J中所阐释的来制备式(I)化合物。
结构J-1的化合物或其盐(例如HCl或HBr)市面有售或通过已知文献方法制备。可在诸如反应图A步骤c中所提及的偶合试剂、碱及溶剂的存在下实施结构A-3与J-1的化合物的偶合。可自WO2003/002559中所阐述程序改编在约150℃的高温下在多磷酸的存在下或通过在室温下在吡啶的存在下于DCM中使用三氟甲烷磺酸酐(参见US 2006-19975)，使中间体J-2环化至式(I)化合物。
反应图K
假使A3是[1,2,4]三唑-3,5-二基-，则通常可如反应图K中所阐释的来制备式(I)化合物。
可在诸如K2CO3等碱的存在下于诸如正丁醇等溶剂中在约125℃的高温下或在微波辐照下在约150℃的温度下自(S)-1-Boc-吡咯烷-2-甲腈及结构F-1的酰肼合成结构K-1的化合物。诸如反应图B步骤c中所提及的标准方法的Boc-去保护产生结构K-2的化合物。如反应图B步骤d中所概述的在偶合试剂、碱及溶剂的存在下，结构K-2的胺与结构A-1的酸的酰胺偶合供应式(I)化合物。
或者，可在如反应图A步骤a中所概述的偶合试剂、碱及溶剂的存在下使市售(S)-吡咯烷-2-甲腈HCl与结构A-1的羧酸偶合成中间体C-1。在约160℃的高温下在微波辐照的存在或不存在下在诸如K2CO3等碱的存在下于诸如n-BuOH等溶剂中结构C-1的腈与结构F-1的酰肼的反应供应式(I)化合物。
反应图L
假使A3是1H-咪唑-2,5-二基-，则通常可如反应图L中所阐释来制备式(I)化合物。
可依照公开方法(WO2008/144380，针对步骤a及b)实施合成。可在如反应图B步骤d中所概述的偶合试剂、碱及溶剂的存在下使市售Boc-L-脯氨酸与结构J-1的化合物偶合供应结构L-1的中间体，该结构L-1的中间体可在约110℃的高温下在乙酸铵的存在下于诸如乙酸或乙酸与二甲苯的混合物等溶剂中经受至结构L-3的化合物的环化。诸如反应图B步骤c中所提及的标准方法的Boc-去保护产生结构L-4的化合物。在如反应图B步骤d中所概述的偶合试剂、碱及溶剂的存在下结构L-4的胺与结构A-1的羧酸的酰胺偶合供应式(I)化合物。
或者，可在室温下在诸如NaOMe及溴化铵等碱的存在下于诸如MeOH等溶剂中使市售(S)-1-Boc-吡咯烷-2-甲腈转化成脒L-2。在两步骤反应中，可在室温下在诸如K2CO3等碱的存在下于诸如DMF等溶剂中使结构L-2的化合物与结构I-1的化合物反应成结构L-3的化合物。如上文所提及遵循步骤e及f产生式(I)化合物。
反应图M
假使A3是1H-咪唑-2,5-二基-，则通常可如反应图M中所阐释的来制备式(I)化合物。
通过已知文献方法(US 2008-300279,WO2012/39717)自相应市售Boc-L-脯氨酸制备结构M-1的化合物。在两步骤反应中，可在室温下在诸如K2CO3等碱的存在下于诸如DMF等溶剂中使结构M-1的化合物与结构M-2的脒反应成结构M-3的化合物。诸如反应图B步骤c中所提及等标准方法的Boc-去保护产生结构M-4的化合物。在如反应图B步骤d中所概述的偶合试剂、碱及溶剂的存在下结构M-4的胺与结构A-1的羧酸的酰胺偶合供应式(I)化合物。
反应图N
假使A3是1H-吡唑-3,5-二基-，则通常可如反应图N中所阐释的来制备式(I)化合物。
可依照公开方法(WO2008/144380)实施合成。可在0℃至室温下在炔烃E-6及乙基溴化镁的存在下于THF中使市售N-Boc-L-脯氨酸N'-甲氧基-N'-甲基酰胺转化成炔烃N-1。可在约80℃的高温下在肼的存在下于诸如EtOH等溶剂中自结构N-1的化合物合成结构N-2的吡唑。诸如反应图B步骤c中所提及的标准方法的Boc-去保护产生结构N-3的化合物。在如反应图B步骤d中所概述的偶合试剂、碱及溶剂的存在下结构N-3的胺与结构A-1的羧酸的酰胺偶合供应式(I)化合物。
反应图O
假使A3是[1,2,4]三唑-1,3-二基-，则通常可如反应图O中所阐释的来制备式(I)化合物。
可依照公开方法(WO2005/121131)实施合成。可在室温下在NaOMe的存在下于诸如MeOH等溶剂中自市售(S)-1-Boc-吡咯烷-2-甲腈合成结构O-1的酰亚胺酯。可在两步骤反应中自结构O-1的化合物及结构O-2的肼在室温下在诸如三乙胺等碱的存在下于诸如MeOH等溶剂中数小时或若干天且随后添加存在于吡啶中的原甲酸三乙酯并加热至120℃持续若干小时来制备结构O-3的三唑。诸如反应图B步骤c中所提及的标准方法的Boc-去保护产生结构O-4的化合物。在如反应图B步骤d中所概述的偶合试剂、碱及溶剂的存在下，结构O-3的胺与结构A-1的羧酸的酰胺偶合供应式(I)化合物。
反应图P
假使A3是[1,2,3]-三唑-1,4-二基-，则通常可依照公开方法(WO2005/121131)如反应图P中所阐释的制备式(I)化合物；细节参见实验部分。
反应图Q
可以与上文所给方法类似的方式自市售2-甲基-脯氨酸或其衍生物制备式(I)化合物，其中R是甲基。例如，当A3是[1,2,4]噁二唑-3,5-二基-时，可如反应图Q中所概述制备式(I)化合物。可在数小时至数天内在室温下在TEA、DIPEA或Na2CO3的存在下于诸如MeCN、DCM、THF及H2O或其混合物等溶剂中利用Boc2O对市售2-甲基-L-脯氨酸HCl进行Boc-保护。可使所获得的结构Q-1化合物与结构A-4的羟基脒偶合，以获得结构Q-2的酰基-羟基脒(步骤b，反应图Q)。可通过反应图A步骤c中所概述的偶合试剂促进该偶合反应。如反应图A步骤d中所概述的实施环化，从而产生结构Q-3的化合物(步骤c，反应图Q)。结构Q-3的化合物通过使用标准方法(例如利用存在于二噁烷中的4N HCl或利用TFA处理)的Boc-去保护产生结构Q-4的化合物(步骤d，反应图Q)。在如反应图A步骤a中所概述的偶合试剂、碱及溶剂的存在下Q-4的化合物与结构A-1的酸的反应供应式(I)化合物(步骤e，反应图Q)。
或者，可将结构A-1的化合物转化成相应酰氯(使用标准试剂，例如亚硫酰氯)，然后在诸如TEA等碱的存在下于诸如DCM、吡啶或其混合物等溶剂中使该相应酰氯与市售2-甲基-L-脯氨酸HCl反应成结构Q-5的化合物。可在两步骤程序中将结构Q-5的化合物转化成式(I)化合物。首先，在诸如EDC/HOBT、PyBOP、HATU、TBTU等偶合试剂的存在下在诸如DIPEA或TEA等碱的存在下在室温下于诸如DCM、DMF或其混合物等适宜溶剂中，结构Q-5的化合物与羟基脒A-4偶合，从而得到结构Q-6的中间体酰基羟基脒(步骤g，反应图Q)。其次，可以热方式在60℃至100℃的温度范围内持续数小时至数天达成于诸如二噁烷、二甲苯及吡啶或其混合物等溶剂中结构Q-6的化合物的环化，以获得式(I)化合物(步骤h，反应图Q)。
反应图R
可(例如)如反应图R中所概述制备式(I)化合物，其中R是甲基且A3是[1,2,4]三唑-3,5-二基-基团。可自Q-1通过在约0℃下在诸如TEA或DIPEA等碱的存在下于THF中活化氯甲酸乙酯、接着在0℃至室温下添加氨水合成结构R-1的化合物(步骤a，反应图R)。可在约0℃至室温的温度下在诸如TEA等碱的存在下于诸如DCM等溶剂中利用三氟乙酸酐实施化合物R-1至结构R-2的腈的还原(步骤b，反应图R)。可在诸如K2CO3等碱的存在下于诸如正丁醇等溶剂中在约125℃的高温下数天或在微波辐照下在约150℃的温度下自腈R-2及结构F-1的酰肼合成结构R-4的化合物(步骤c，反应图R)。诸如反应图B步骤c中所提及等标准方法的Boc-去保护产生的化合物结构R-4。在如反应图B步骤d中所概述的偶合试剂、碱及溶剂的存在下结构R-4的胺与结构A-1的酸的酰胺偶合供应式(I)化合物。
实验部分
I.化学
所有温度均以℃进行陈述。市售起始材料未经进一步纯化即以接收状态使用。除非另有说明，否则所有反应是在氮或氩的氛围下进行。通过急骤管柱层析于硅胶上或通过制备型HPLC来纯化化合物。
本发明中所阐述的化合物的特征在于使用下文所列示条件的LC-MS数据(滞留时间tR是以min给出；自质谱所获得的分子量是以g/mol给出)。在本发明化合物呈现为构象异构体混合物(尤其在其LC-MS光谱中可见时)的情形下，给出最丰富构象异构体的滞留时间。
使用酸性条件的LC-MS
方法A：具有质谱检测(MS：Finnigan单一四极柱)的Agilent 1100系列。管柱：Zorbax SB-aq(3.5μm,4.6×50mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.04％TFA[洗脱剂B]。梯度：经1.5min 95％B→5％B(流速：4.5mL/min)。检测：UV/Vis+MS。
方法B：具有质谱检测(MS：Finnigan单一四极柱)的Agilent 1100系列。管柱：Waters XBridge C18(2.5μm,4.6×30mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.04％TFA[洗脱剂B]。梯度：经1.5min95％B→5％B(流速：4.5mL/min)。检测：UV/Vis+MS。
使用碱性条件的LC-MS
方法C：具有质谱检测(MS：Finnigan单一四极柱)的Agilent 1100系列。管柱：Zorbax Extend C18(5μm,4.6×50mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；13mmol/L存在于水中的NH3[洗脱剂B]。梯度：经1.5min 95％B→5％B(流速：4.5mL/min)。检测：UV/Vis+MS。
方法D：具有质谱检测(MS：Finnigan单一四极柱)的Agilent 1100系列。管柱：Waters XBridge C18(5μm,4.6×50mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；13mmol/L存在于水中的NH3[洗脱剂B]。梯度：经1.5min 95％B→5％B(流速：4.5mL/min)。检测：UV/Vis+MS。
使用酸性条件的制备型HPLC
方法E：管柱：Waters XBridge(10μm,75×30mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.5％HCOOH[洗脱剂B]；梯度：经6.4min90％B→5％B(流速：75mL/min)。检测：UV/Vis+MS。
方法F：管柱：Waters Atlantis(10μm,75×30mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.5％HCOOH[洗脱剂B]；梯度：经6.4min90％B→5％B(流速：75mL/min)。检测：UV/Vis+MS。
使用碱性条件的制备型HPLC
方法G：管柱：Waters XBridge(10μm,75×30mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.5％NH4OH(25％水溶液)[洗脱剂B]；梯度：经6.5min 90％B→5％B(流速：75mL/min)。检测：UV/Vis+MS
缩写(如上文或下文所使用)：
aq. 水性
atm 大气压
BSA 牛血清白蛋白
Boc 丁氧基羰基
Boc2O 二碳酸二-叔丁酯
伯吉斯试剂 N-(三乙基铵磺酰基)胺基甲酸甲酯
CDI 羰基二咪唑
氯胺T三水合物 N-氯-对甲苯磺酰胺钠盐
d 天
dba 二亚苄基丙酮
DCC 二环己基碳化二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基-乙胺、Hünig碱、乙基-二异丙
基胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMCDA 反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基-碳化二亚
胺
eq. 当量
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
Ex. 实例
FC 急骤层析
GM 一般方法
h 小时
hex 己烷
hept 庚烷
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相层析
KOtBu 叔丁氧化钾
劳森试剂 2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷
杂环丁烷-2,4-二硫酮
LC-MS 液相层析-质谱
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
NaOAc 乙酸钠
OAc 乙酸酯
org. 有机
Pd(dppf)Cl2·DCM [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与
二氯甲烷的络合物
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
Pd(PPh3)2Cl2 双(三苯基膦)氯化钯
Ph 苯基
PPh3 三苯基膦
制备型 制备型
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷
基-鏻
rt 室温
rxn 反应
s 秒
sat. 饱和
SM 起始材料
TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,2,3,3-四
甲基脲鎓
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
tR 滞留时间
中间体A-1的合成
以与WO2008/069997中所阐述程序类似的方式制备结构A-1的化合物。DMCDA的添加是可选的，但可改变产率。
2-氟-3-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(A-1-1)
将Cs2CO3(6.98g,21.4mmol)逐份添加至2-氟-6-碘-3-甲基-苯甲酸(3.0g,10.7mmol)存在于DMF(15mL)中的室温溶液中，接着添加1H-1,2,3-三唑(1.24mL,21.4mmol)及Cu(I)I(103mg,0.54mmol)，且将所得蓝色悬浮液在80℃下搅拌过夜。将该反应混合物用2M HCl水溶液淬灭，并经硅藻土塞过滤，然后用DCM(3×)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中蒸发，从而得到粗产物，通过制备型HPLC(方法E)将其纯化，从而得到呈浅黄色固体的标题化合物A-1-1。LC-MS B：tR＝0.55min；[M+H]+＝222.01。
下表1中列示结构A-1的邻三唑甲酸或邻吡唑甲酸，除非另有说明，否则是自制备相应市售碘-羧酸根据上文程序(参见A-1-1)相应地使用1H-1,2,3-三唑或1H-吡唑。
表1
#自相应邻溴-甲酸制得
1根据下文所提及程序合成相应的邻溴-甲酸。
以与所阐述方法(Tetrahedron Letters,2009,1267-1269,J.Org.Chem,2007,9786-9)类似的方式合成2-溴取代的苯甲酸。
2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯甲酸
将Br2(0.74mL,14.4mmol)添加至3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(2.00g,12mmol)存在于乙酸(15mL)及水(15mL)中的室温悬浮液中，且将该混合物加热至60℃并持续2h。使该混合物达到室温，且将固体过滤掉，并用冷水(40mL)冲洗，从而产生呈白色固体的2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸，其未经进一步纯化即使用。LC-MS A：tR＝0.76min；[M+H]+＝无电离。1HNMR(DMSO)δH:7.49(s,1H),7.29(s,1H),3.82(s,3H),2.17(s,3H)。
2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸
以与上文所阐述方法类似的方式自4-氟-3-甲氧基苯甲酸制备标题化合物。LC-MSA：tR＝0.72min；[M+H]+＝无电离。1H NMR(DMSO)δH:13.52(bs,1H),7.77(dd,1H),7.44(dd,1H),4.01(s,3H)。
2-溴-3,5-二甲基-苯甲酸
以与上文所阐述方法类似的方式自3,5-二甲基-苯甲酸制备标题化合物。LC-MSA：tR＝0.75min；[M+H]+＝无电离。1H NMR(DMSO)δH:7.56(s,1H),7.28(m,2H),2.36(s,3H),2.27(s,3H)。
2-溴-4-氯-5-甲氧基苯甲酸
以与上文所阐述方法类似的方式自4-氯-3-甲氧基苯甲酸制备标题化合物。LC-MSA：tR＝0.77min；[M+H]+＝无电离。1H NMR(DMSO)δH:13.60(bs,1H),7.82(s,1H),7.47(s,1H),3.91(s,3H)。
2-溴-5-氟-3-甲基苯甲酸
以与WO2011/90911中所阐述方法类似的方式实施合成：将2,3-二溴-5-氟甲苯(1.0g,3.73mmol)存在于THF(32mL)中的溶液冷却至-30℃(干冰/丙酮)，且添加异丙基氯化镁溶液(2.0M，存在于THF中，2.5mL)。在添加期间，使该反应混合物达到-12℃，但在添加后冷却至-40℃，并在此温度下搅拌45min，然后该反应混合物升温至-15℃，在此温度下4h后，添加干冰颗粒(气体释放)，且使该反应混合物达到室温过夜。利用1M NaOH水溶液使该反应混合物碱化至pH 14，并用EtOAc(2×)洗涤。这些合并的有机层不含任何产物，并丢弃。利用2N HCl水溶液使水层酸化至pH 1，并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩，从而产生呈白色固体的标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(A-1-34)
步骤A：将K2CO3(8.18g,59.2mmol)添加至2-氟-3-甲基苯甲腈(4.0g,29.6mmol)及1H-1,2,3-三唑(1.72mL,29.6mmol)存在于DMF(80mL)中的室温溶液中，且将所得悬浮液加热至120℃并持续4h。使该混合物达到室温，添加水，且用EtOAc(3×)萃取该反应混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中蒸发，并通过FC(己烷/EtOAc2:1至1:1)纯化，从而得到呈白色固体的3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲腈。LC-MSB：tR＝0.62min；[M+H]+＝185.16。
步骤B：将4N NaOH水溶液(10mL,40.2mmol)添加至3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲腈(1.48g,8.04mmol)存在于MeOH(15mL)中的室温溶液中，且将所得混合物加热至90℃并持续50h。在该反应混合物达到室温后，添加水，且在真空中去除有机溶剂。用EtOAc(2×)萃取残余物，且将合并的有机层用1M HCl水溶液及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中蒸发。为去除剩余副产物，将粗产物再溶解于2N NaOH水溶液，并用EtOAc(2×)洗涤。利用2N HCl水溶液使水层酸化，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中蒸发，从而得到标题化合物A-1-34，其未经进一步纯化即使用。LC-MS B：tR＝0.50min；[M+H]+＝186.17。
4-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酸(A-1-35)
步骤A：将H2SO4 95-98％(2.54mL,0.048mol)添加至2-碘-5-甲基苯甲酸(25.0g,0.095mol)存在于MeOH(220mL)中的溶液中，并回流20h。用冰浴冷却该反应混合物，且逐滴添加1N NaOH水溶液，直至达到pH 8为止。在真空中去除有机溶剂，且用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物用NaHCO3饱和水溶液(1×)及H2O(1×)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到呈浅黄色液体的2-碘-5-甲基苯甲酸甲酯，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS A：tR＝0.87min；[M+H]+＝259.22。
步骤B：将Pd(PPh3)4(523mg,0.45mmol)添加至2-碘-5-甲基苯甲酸甲酯于甲苯(23mL)中的室温溶液中。将该溶液搅拌10min后，添加苯基硼酸(1.24g,9.96mmol)存在于EtOH(10mL)中的溶液，接着2M Na2CO3水溶液(21mL)。将该混合物剧烈搅拌，并加热至回流24h。使该反应混合物达到室温，然后添加Et2O，且分离有机层，并在真空中浓缩。实施通过FC(Biotage SP1:EtOAc/庚烷，利用0％至10％EtOAc的梯度溶析)的纯化，从而得到4-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酸甲酯呈无色油状物的。LC-MS A：tR＝0.94min；[M+H]+＝227.16。
步骤C：将32％NaOH水溶液(74mL)添加至4-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酸甲酯(15.5g,0.068mol)存在于MeOH(124mL)中的室温溶液中。在65℃下将该反应混合物搅拌2h，然后蒸发有机溶剂，添加水，且利用浓HCl使水层酸化。在室温下将该混合物搅拌30min，且将沉淀物过滤掉，从而得到呈白色固体的标题化合物A-1-35。LC-MS D：tR＝0.55min；[M+H]+＝211.27。
2-(噁唑-2-基)苯甲酸(A-1-36)
步骤A：将Pd(PPh3)2Cl2(34mg,0.05mmol)添加至2-碘苯甲酸甲酯(250mg,0.95mmol)及2-(三-正丁基锡烷基)噁唑(0.25mL,1.14mmol)存在于DMF(3mL)中的经脱气的室温溶液中。在微波炉中在130℃下将该反应混合物辐照25min(在具有冷却功能情况下)。用DCM及NaHCO3饱和水溶液稀释该反应混合物。分离有机层，且用DCM(3×)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过FC(己烷/EtOAc 2:3)的纯化产生呈灰棕色固体的2-(噁唑-2-基)苯甲酸甲酯。LC-MS A：tR＝0.70min；[M+H]+＝204.12。
步骤B：将2-(噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(314mg,0.39mmol)悬浮于MeOH(1mL)及THF(1mL)中，然后用1N NaOH水溶液(0.9mL)处理。在室温下将该溶液搅拌6h，然后将该反应混合物浓缩，用DCM稀释，并利用1N HCl酸化至pH 1。分离有机层，且用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机层用盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，从而产生呈白色固体的标题化合物A-1-36，其未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS A：tR＝0.57min；[M+H]+＝190.14。
5-甲基-2-(噁唑-2-基)苯甲酸(A-1-37)
步骤A：将Pd(PPh3)2Cl2(34mg,0.05mmol)添加至2-碘-5-甲基苯甲酸甲酯(263mg,0.95mmol)及2-(三-正丁基锡烷基)噁唑(0.25mL,1.14mmol)存在于经脱气DMF(3mL)中的室温溶液中。在微波炉中在125℃下将该反应混合物辐照25min(在具有冷却功能情况下)。用DCM及NaHCO3饱和水溶液稀释该反应混合物。分离有机层，且用DCM(3×)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并通过FC(己烷/EtOAc 2:3)纯化，从而产生呈灰棕色固体的5-甲基-2-(噁唑-2-基)苯甲酸甲酯。LC-MS A：tR＝0.76min；[M+H]+＝218.17。
步骤B：将2N NaOH水溶液(0.9mL)添加至5-甲基-2-(噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(157mg,0.72mmol)存在于MeOH(2.5mL)中的室温溶液中。在室温下将该反应混合物搅拌2h，然后添加另一0.5mL的2N NaOH水溶液，并在室温下搅拌18h。将该反应混合物浓缩，然后用DCM稀释，并利用1N HCl酸化至pH 1。分离有机层，并用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机层用盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，从而产生呈白色晶体的标题化合物A-1-37。LC-MS A：tR＝0.64min；[M+H]+＝204.20。
5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯甲酸(A-1-38)
步骤A：将Pd(PPh3)4(1.59g,1.38mmol)添加至2-碘-5-甲基苯甲酸甲酯(3.80g,13.77mmol)、CuI(0.52g,2.75mmol)、CsF(4.22g,27.53mmol)、2-三丁基锡烷基吡啶(5.96g,20.65mmol)存在于DMF(60mL)中的室温溶液中。在90℃下将所得悬浮液搅拌过夜。将所获得的反应混合物用EtOAc稀释，并经短硅藻土垫过滤，然后将NaHCO3饱和水溶液添加至滤液中，且用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层用H2O及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(EtOAc/庚烷1:4至3:7)的纯化产生呈褐色油状物的5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯。LC-MS B：tR＝0.67min，[M+H]+＝228.07。
步骤B：将1M NaOH水溶液(23.2mL)添加至5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(11.62mmol)存在于MeOH(15mL)及THF(17mL)中的溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌过夜。在减压下蒸发挥发物，且将其余水层利用2M HCl酸化至pH 1，并用DCM(3×)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4),过滤，并在减压下浓缩，从而得到呈浅褐色泡沫的标题化合物A-1-38。LC-MS B：tR＝0.39min，[M+H]+＝214.25。
4-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-甲酸(A-1-39)
步骤A：将Pd(PPh3)4(1.06g,0.92mmol)添加至苯甲酸甲-2-溴-5-甲氧基酯(2.26g,9.2mmol)、苯基硼酸(1.68g,13.8mmol)、K2CO3(2.54g,18.4mmol)、甲苯(12mL)及MeOH(10mL)的室温溶液中，且将黄色悬浮液加热至80℃过夜。在该反应混合物达到室温后，添加水直至所有固体溶解为止。分离有机层，且用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(Biotage SP1:EtOAc/己烷1:9至3:7)的纯化产生呈无色油状物的4-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-甲酸甲酯。LC-MS B：tR＝0.85min，[M+H]+＝241.58。
步骤B：向4-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-甲酸甲酯(2.22g,9.18mmol)存在于THF(20mL)中的溶液中添加1N NaOH(20mL)水溶液，且在65℃下将所得反应混合物搅拌过夜。蒸发有机溶剂，且将残余物用DCM稀释，并利用2N HCl水溶液酸化至pH 1。分离有机层，且用DCM(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩，从而得到呈灰白色固体的标题化合物A-1-39。LC-MS B：tR＝0.70min，[M+H]+＝229.04。
5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸(A-1-40)
步骤A：向烧瓶装填2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.0g,4.3mmol)、1H-吡唑-5-硼酸(554mg,4.7mmol)、DME(15.3mL)及NaHCO3(721mg,8.6mmol)存在于H2O(3mL)中的溶液。将烧瓶排空，并用N2回填若干次，然后添加Pd(PPh3)4(236mg,0.204mmol)，并回流过夜。使该反应混合物冷却至室温，且将固体过滤掉，并用EtOAc冲洗。将滤液用水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(Biotage SP1:EtOAc/己烷，利用0％至30％EtOAc的梯度溶析)的纯化产生呈无色油状物的5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸酯。LC-MS B：tR＝0.59min，[M+H]+＝221.07。
步骤B：将2M NaOH水溶液(1.33mL)添加至5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸酯(237mg,1.08mmol)存在于MeOH(4mL)中的室温溶液中，且在室温下将该混合物搅拌2h。将该反应混合物浓缩，用DCM稀释，并利用1N HCl水溶液酸化至pH 1。将一部分产物沉淀，并将其过滤掉。用DCM(2×)萃取其余滤液，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并连同固体一起浓缩，从而获得呈白色固体的标题化合物A-1-40。LC-MS B：tR＝0.48min，[M+H]+＝207.09。
3-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸(A-1-41)
步骤A：将NaHCO3(2.0g,23.9mmol)存在于H2O(8.5mL)中的溶液添加至2-溴-3-氟苯甲腈(2.84g,14.2mmol)、1H-吡唑-5-硼酸(2.25g,19.1mmol)存在于DME(40mL)中的室温溶液中。将烧瓶排空，并用N2回填若干次，然后添加Pd(PPh3)4(1.3g,1.14mmol)，并回流过夜。使该反应混合物冷却至室温，且将固体过滤掉，并用EtOAc冲洗。分离各层，且将水层用EtOAc(1×)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(Biotage SP1:EtOAc/己烷，利用0％至30％EtOAc的梯度溶析)的纯化产生呈白色固体的3-氟-2-(1H-吡咯-2-基)苯甲腈。LC-MS B：tR＝0.54min，[M+H]+＝188.17。
步骤B：将4M NaOH水溶液(5.6mL)添加至3-氟-2-(1H-吡咯-2-基)苯甲腈(995mg,5.32mmol)存在于MeOH(10mL)中的室温溶液中，且使所得悬浮液回流2天。使该反应混合物达到室温，并利用4N水溶液HCl酸化至pH 1，并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩，从而产生呈粗白色固体的标题化合物A-1-41，其以原样使用。LC-MS B：tR＝0.47min，[M+H]+＝207.10。
5-甲氧基-4-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(A-1-56)
以与所阐述方法(J.Org.Chem,2007,9786-9)类似的方式实施步骤A。
步骤A：将Br2(1.11mL,21.7mmol)添加至3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(3.00g,18.1mmol)存在于乙酸(23mL)与水(23mL)的混合物中的室温悬浮液中，且将该混合物加热至60℃并持续2h。使该混合物达到室温，且过滤固体并用冲洗水，从而产生呈白色固体的2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸，其以原样用于下一步骤。LC-MS A：tR＝0.76min，无电离。
步骤B：将H2SO4(0.5mL,9.3mmol)添加至2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸(4.07g,16.6mmol)存在于MeOH(40mL)中的悬浮液中，且将所得反应混合物加热至70℃过夜。将该反应混合物冷却至0℃，并利用1M NaOH水溶液(10mL)碱化至pH 11。用DCM萃取该反应混合物，且将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而产生呈黄色固体的2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯，其未经纯化即以原样用于下一步骤中。LC-MS A：tR＝0.90min，[M+H]+＝258.91。
步骤C：将Pd(PPh3)4(416mg,0.36mmol)添加至2-三丁基锡烷基嘧啶(1.40g,3.6mmol)及2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.03g,3.96mmol)存在于经脱气的DME(7mL)中的室温溶液中，且在微波炉中在160℃下将所得混合物辐照1h。向该反应混合物中添加Pd(PPh3)4(315mg,0.27mmol)，且在160℃下再继续辐照2h。将该反应混合物用EtOAc及H2O稀释，经硅藻土过滤，分离有机层，且用EtOAc再萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并通过FC(Biotage SP1:EtOAc/己烷1:9至3:7)纯化，从而产生呈褐色固体的5-甲氧基-4-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯，其未经纯化即使用。LC-MSA：tR＝0.75min，[M+H]+＝258.99。
步骤D：将1M NaOH水溶液(4mL)添加至5-甲氧基-4-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(503mg,1.95mmol)存在于MeOH(5mL)及THF(5mL)中的室温悬浮液中，并在室温下搅拌2天。将残余物利用25％HCl水溶液酸化，用DCM洗涤，并在真空中浓缩，从而产生呈灰白色固体且呈其HCl-盐形式的标题化合物A-1-56。LC-MS A：tR＝0.63min，[M+H]+＝245.06。
5-氯-4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(A-1-58)
将Cs2CO3(742mg,2.28mmol)逐份添加至2-溴-5-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯(300mg,1.14mmol)存在于DMF(3mL)中的室温溶液中，接着添加1H-1,2,3-三唑(0.1mL,1.71mmol)、Cu(I)I(13mg,0.068mmol)及DMCDA(40μL,0.23mmol)。在120℃下所得悬浮液将搅拌4h。将该反应混合物用2M HCl水溶液淬灭，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中蒸发，从而获得粗产物，将其通过制备型HPLC(方法E)纯化，从而得到呈浅黄色固体的标题化合物A-1-58。LC-MS A：tR＝0.72min；[M+H]+＝238.01。
5-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酸(A-1-66)
将Pd(PPh3)4(0.40g,0.34mmol)添加至2-碘-4-甲基苯甲酸(3.00g,11.4mmol)及苯基硼酸(1.41g,11.6mmol)存在于2M NaHCO3水溶液(30mL)、甲苯(30mL)及异丙醇(30mL)中的室温溶液中。将该反应混合物加热至80℃过夜。将该反应混合物用EtOAc稀释，利用1N水溶液HCl酸化至pH 1，并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过制备型HPLC(方法G)纯化粗物质，从而产生呈灰棕色固体的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.81min；[M+H+MeCN]+＝254.12。
来自表2的羧酸市面有售或于文献中充分阐述。
表2
中间体A-2的合成
(S)-1-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(A-2-1)
将TBTU(7.1g,22.1mmol)添加至5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸A-1-3(3.0g,14.8mmol)及DIPEA(10.1mL,59.1mmol)存在于DCM(30mL)中的室温溶液中，且在搅拌10min后，添加胺L-脯氨酸甲酯HCl(3.19g,15.4mmol)，并在室温下搅拌18h。将该反应混合物用DCM及水稀释，分离有机层，并用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，且在减压下去除溶剂，从而得到粗产物，将其通过FC(EtOAc/庚烷7:3)纯化，从而得到呈白色固体的标题化合物A-2-1。LC-MS A：tR＝0.75min；[M+H]+＝315.29。
(S)-1-(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(A-2-2)
将TBTU(4.17g,13.0mmol)添加至4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸A-1-4(2.20g,10.8mmol)及DIPEA(7.41mL,43.3mmol)存在于DCM(50mL)中的室温溶液中，且在搅拌5min后，添加胺L-脯氨酸甲酯HCl(1.83g,10.8mmol)，并在室温下搅拌48h。将该反应混合物用DCM稀释，并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。用DCM再萃取(1×)水层，且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，且在减压下去除溶剂，从而得到呈橙色油状物的标题化合物A-2-2，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.66min；[M+H]+＝315.07。
中间体A-3的合成
(S)-1-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸(A-3-1)
将2N NaOH水溶液(6.3mL)添加至(S)-1-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯A-2-1(2.2g,7.0mmol)存在于MeOH(9mL)及THF(9mL)中的室温溶液中。在室温下将该混合物搅拌2h，然后在真空中去除有机溶剂，且利用1N HCl水溶液使残余物酸化。用DCM(3×)萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到呈白色固体的标题化合物A-3-1，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.66min；[M+H]+＝301.28。
(S)-1-(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸(A-3-2)
将1M水溶液NaOH(50mL)添加至(S)-1-(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯A-2-2(5.79g,18.4mmol)存在于MeOH(30mL)及THF(30mL)中的室温溶液中。在室温下将该反应混合物搅拌2h，然后在真空中去除有机溶剂，且利用1M HCl水溶液使残余物酸化。用DCM(2×)萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到呈白色泡沫的标题化合物A-3-2，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.58min；[M+H]+＝301.05。
中间体A-4的合成
用于合成羟基脒(A-4)的一般方法A
在室温下向腈-衍生物(1.0当量)存在于MeOH(0.5M)中的溶液中添加羟胺HCl(1.1当量至3.0当量)及NaHCO3(1.1当量至3.0当量)。在所给温度及时间下搅拌所得悬浮液(参见表3)。在真空中浓缩该混合物，然后将EtOAc添加至其余残余物中，且将有机层用盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，从而产生羟基脒A-4。
用于合成羟基脒(A-4)的一般方法B
将羟胺HCl(1.0当量)添加至腈-衍生物(1当量)及1M NaOH水溶液(1当量)存在于EtOH(1M)中的室温溶液中。在所给温度及时间下搅拌所得悬浮液(参见表3)。在真空中浓缩有机溶剂，且用DCM(3×)萃取其余残余物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，从而产生羟基脒A-4。
用于合成羟基脒(A-4)的一般方法C
在室温下向羟胺HCl(1.1当量至3当量)及NaHCO3(1.1当量至3当量)存在于水(2M)中的溶液中添加腈-衍生物及EtOH(2M)，并在所给温度及时间下搅拌(参见表3)。在真空中浓缩有机溶剂，且用DCM(3×)萃取其余残余物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，从而产生羟基脒A-4。
用于合成羟基脒(A-4)的一般方法D
在室温下向腈-衍生物(1当量)存在于MeOH(0.5M)中的溶液中添加羟胺HCl(1.1当量至3.0当量)及NEt3(1.1当量至3.0当量)。在所给温度及时间下搅拌所得混合物(参见表3)。在真空中浓缩该混合物，然后向其余残余物中添加EtOAc，且将有机层用盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，从而产生羟基脒A-4。
用于合成羟基脒(A-4)的一般方法E
向KOtBu(1.1当量至3.0当量)存在于MeOH(1M)中的溶液中添加羟胺HCl(1.1当量至3.0当量)。在室温下搅拌30min后，添加腈-衍生物，且在所给温度及时间下搅拌该混合物(参见表3)。在真空中浓缩有机溶剂，且用DCM(3×)萃取其余残余物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，从而产生羟基脒A-4。
下表3中列示A-4类型的羟基脒，其自市售腈-衍生物制得或根据所阐述方法合成。
表3
a)非市售的腈，其是根据下文所阐述的程序合成。
腈的合成：
5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈
将NaOAc(3.51g,42.8mmol)添加至5-甲氧基吲哚-3-甲醛(3.0g,17.1mmol)、羟胺HCl(2.98g,42.8mmol)存在于AcOH(20mL)中的室温溶液中，且将所得混合物搅拌1.5h，然后添加乙酸酐(16.2mL,171mmol)，且将该反应混合物加热至115℃并持续30min。在该反应混合物达到室温后，将其倾倒至冰水中，并用EtOAc(4×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，利用木炭脱色，过滤，且在减压下去除溶剂。通过FC(EtOAc/己烷3:1)纯化粗物质，从而产生呈黄色固体的5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈。LC-MS B：tR＝0.71min；[M+H]+＝无电离。1H NMR(CDCl3)δH:8.67(m,1H),7.70(d,J＝2.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(s,1H),7.00(m,1H),3.91(s,3H)。
2-环丁氧基烟碱甲腈
将存在于矿物油中的NaH 60％分散液(100mg,2.5mmol)添加至环丁醇(0.125mL,1.6mmol)存在于DMF(1.5mL)中的室温溶液中。在搅拌1h后，添加3-氰基-2-氟吡啶(150mg,1.23mmol)，且在室温下将褐色悬浮液搅拌1h。将该反应混合物用水淬灭，并用DCM(2×)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而产生呈橙色油状物的2-环丁氧基烟碱甲腈。LC-MS B：tR＝0.76min；[M+H]+＝175.21。1H NMR(DMSO)δH:8.43(m,1H),8.26(dd,J1＝7.6Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.17(dd,J1＝7.6Hz,J2＝5.0Hz,1H),5.25(m,1H),2.43(m,2H),2.13(m,2H),1.82(m,1H),1.66(m,1H)。
2-(环戊基氧基)烟碱甲腈
以与针对2-环丁氧基烟碱甲腈所阐述的程序类似的方式自3-氰基-2-氟吡啶及环戊醇制备标题化合物。LC-MS B：tR＝0.81min；[M+H]+＝无电离。1H NMR(DMSO)δ:8.46(dd,J1＝5.0Hz,J2＝1.9Hz,1H),8.24(dd,J1＝7.6Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.15(dd,J1＝7.6Hz,J2＝5.0Hz,1H),5.50(m,1H),1.97(m,2H),1.68(m,6H)。
3-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
步骤A：将羟胺HCl(264mg,3.8mmol)添加至7-氮杂吲哚-3-甲醛(500mg,3.42mmol)存在于吡啶(1mL)中的室温溶液中，且将所得黄色溶液搅拌1h，然后添加乙酸酐(0.63mL,6.56mmol)，并加热至110℃并持续30min。将该反应混合物冷却至室温，添加EtOAc，且用NaHCO3饱和水溶液洗涤有机层。用EtOAc再萃取水层，且将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而产生呈灰白色固体的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤B：存在于矿物油中的NaH 60％分散液(115mg,2.88mmol)将添加至1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(275mg,1.92mmol)存在于DMF(10mL)中的室温溶液中，并在室温下搅拌5min后，在室温下添加二碳酸二-叔丁酯(629mg,2.88mmol)，并继续搅拌1h。将该反应混合物用水淬灭，并用EtOAc(2×)萃取。在真空中浓缩合并的有机层，从而产生呈黄色固体的标题化合物。LC-MS B：tR＝0.73min；[M+H]+＝244.05。
1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将存在于矿物油中的NaH 60％分散液(115mg,2.88mmol)添加至1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(275mg,1.92mmol)存在于DMF(10mL)中的室温溶液中，且将所得混合物搅拌5min，然后添加MeI(0.18mL,2.88mmol)，并继续搅拌1h。将该反应混合物用水淬灭，用EtOAc(2×)萃取，且将合并的有机层干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩，从而产生呈黄色固体的标题化合物。LC-MS B：tR＝0.51min；[M+H]+＝158.05。
3-乙氧基异烟碱甲腈
将乙氧化钠(53mg,0.743mmol)添加至3-氯-4-氰基吡啶(100mg,0.72mmol)存在于DMF(1mL)中的0℃溶液中。在0℃下将该混合物搅拌30min，并在室温下搅拌2h，然后在真空中浓缩该混合物。向残余物中添加Et2O，且将盐过滤掉。在真空中浓缩滤液，从而产生呈白色固体的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.67min；[M(35Cl)+H]+＝149.06。
2-乙氧基-3-氟苯甲腈
将存在于矿物油中的NaH 60％分散液(575mg,14.4mmol)添加至EtOH(1.0mL,17.1mmol)存在于DMF(6.0mL)中的室温溶液中。在室温下搅拌40min后，将该溶液冷却至0℃，逐滴添加2,3-二氟苯甲腈(1.59mL,14.4mmol)，并在室温下继续搅拌1h。将该反应混合物用水淬灭，并用DCM(2×)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而产生呈橙色油状物的2-乙氧基-3-氟苯甲腈。LC-MS B：tR＝0.74min；[M+H]+＝无电离。1HNMR(CDCl3)δH:7.66(m,2H),7.27(m,1H),4.32(q,2H),1.35(t,3H)。
1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
自1-甲基吲哚-3-甲醛以与针对5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈所阐述的程序类似的方式制备标题化合物。LC-MS A：tR＝0.78min；[M+H]+＝157.16。
中间体B-2的合成
(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(B-2-1)
步骤A：将PyBOP(9.89g,19.0mmol)添加至Boc-L-脯氨酸(3.40g,15.8mmol)、羟基脒A-4-27(2.92g,15.8mmol)及DIPEA(8.12mL,47.4mmol)存在于DCM(50mL)中的0℃溶液中。在室温下将所得混合物搅拌3h，然后在真空中浓缩，从而产生(S)-2-((((胺基(3-氯-2-甲基苯基)亚甲基)胺基)氧基)羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯B-1-1，其未经纯化即进一步使用。
步骤B：将粗物质B-1-1溶于二噁烷(50mL)中，并回流(75℃)2天。将该反应混合物浓缩，并通过FC(Biotage SP1:EtOAc/己烷3:7)纯化，从而得到呈黄色油状物的标题化合物B-2-1。LC-MS B：tR＝1.02min；[M(35Cl)+H]+＝363.98。
下表4中列示结构B-2的化合物，其根据上文程序自市售Boc-L-脯氨酸及相应羟基脒制得(参见B-2-1)。
表4
(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(B-2-7)
步骤A：将TBTU(6.49g,20.2mmol)添加至(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(2.90g,13.5mmol)及DIPEA(7mL,40.9mmol)存在于DCM(32mL)中的室温溶液中，并搅拌15min，然后添加羟基脒A-4-6(2.46g,14.8mmol)。在搅拌1h后，用DCM及水稀释该混合物。分离各层，且用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而获得呈油状物的(S)-2-((((胺基(2-甲氧基苯基)亚甲基)胺基)氧基)羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(B-1-7)，其未经纯化即进一步使用。
步骤B：将粗物质B-1-7溶于二噁烷(85mL)中，并回流(90℃)2天。将该反应混合物浓缩，并通过FC(EtOAc/庚烷2:3)纯化，从而得到呈黄色油状物的标题化合物B-2-7。LC-MSA：tR＝0.88min；[M+H]+＝346.05。
下表5中列示结构B-2的化合物，其根据上文程序自市售(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸及相应羟基脒制得(参见B-2-7)。
表5
中间体B-3的合成
3-(3-氯-2-甲基-苯基)-5-(S)-吡咯烷-2-基-[1,2,4]噁二唑(B-3-1)
将TFA(4.88mL,63.8mmol)添加至B-2-1(1.85g,5.08mmol)存在于DCM(70mL)中的0℃溶液中。使所得反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。在减压下去除发挥物，将残余物用DCM稀释，并利用1N NaOH水溶液碱化。分离有机层，且用DCM萃取(2×)水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到呈褐色油状物的标题化合物B-3-1，其未经纯化即进一步使用。LC-MS B：tR＝0.54min；[M(35Cl)+H]+＝264.11。
下表6中列示结构B-3的化合物，其根据上文程序制得(参见B-3-1)。
表6
3-(2-甲氧基-苯基)-5-(S)-吡咯烷-2-基-[1,2,4]噁二唑(B-3-7)
将存在于二噁烷中的4N HCl(22mL,88mmol)添加至(S)-2-(3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.76g,10.9mmol)存在于DCM(40mL)中的0℃溶液中。使所得混合物升温至室温，并在室温下搅拌2h，然后倾倒至4M NaOH水溶液(20mL)的冰冷却溶液中，并用DCM(2×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而获得呈黄色油状物的标题化合物B-3-7，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.53min；[M+H]+＝246.05。
下表7中列示结构B-3的化合物，其根据上文程序制得(参见B-3-7)。
表7
中间体C-1的合成
(S)-1-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲腈(C-1-1)
将TBTU(2.03g,6.34mmol)添加至羧酸A-1-2(1.07g,5.28mmol)及DIPEA(2.71mL,15.8mmol)存在于DCM(40mL)中的室温溶液中，并搅拌5min，然后添加(S)-吡咯烷-2-甲腈(700mg,5.28mmol)。在室温下将所得混合物搅拌18h，然后用DCM稀释该混合物，且用水洗涤有机层。用DCM(2×)再萃取水层，且将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到粗产物，将其通过FC(Biotage SP1:EtOAc/己烷3:7至1:1)纯化，从而得到呈白色固体的标题化合物C-1-1。LC-MS A：tR＝0.74min；[M+H]+＝282.12。
下表8中列示结构C-1的化合物，其根据上文程序制得(参见C-1-1)。
表8
中间体C-2的合成
(S)-N-羟基-1-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲脒(C-2-1)
将羟胺HCl(25mg,0.36mmol)添加至C-1-1(50mg,0.18mmol)及NaHCO3(30mg,0.36mmol)存在于MeOH(1.2mL)中的室温溶液中，且在室温下将该混合物搅拌1h。在真空中去除溶剂后，将残余物溶于EtOAc及盐水中。分离各层，且将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而提供呈黄色糊状物的标题化合物C-2-1。LC-MS A：tR＝0.56min；[M+H]+＝315.15。
下表9中列示结构C-2的化合物，其根据上文程序制得(参见C-2-1)。
表9
中间体D-1的合成
(S)-2-(N-羟基甲脒基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(D-1)
将羟胺HCl(429mg,6.11mmol)添加至(S)-1-Boc-吡咯烷-2-甲腈(800mg,4.08mmol)及NaHCO3(514mg,6.11mmol)存在于MeOH(10mL)中的室温溶液中。在60℃下将所得悬浮液搅拌1.5h，然后过滤(用MeOH洗涤)，并在真空中浓缩，从而产生呈白色固体的标题化合物D-1，其未经纯化即进一步使用。LC-MS B：tR＝0.36min；[M+H]+＝230.11。
中间体D-3的合成
(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(D-3-1)
步骤A：将PyBOP(10.16g,19.5mmol)添加至D-1(4.10g,17.9mmol)、3-氯-2-甲基苯甲酸(2.77g,16.2mmol)及DIPEA(8.34mL,48.7mmol)存在于DCM(50mL)中的0℃溶液中。去除冷却浴，且在室温下将该混合物搅拌2h，然后在真空中浓缩该混合物，从而得到(S)-2-(N'-羟基甲脒基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯D-2-1，其未经纯化即进一步使用。LC-MS B：tR＝0.88min；[M(35Cl)+H]+＝382.14。
步骤B：将粗物质D-2-1溶解于二噁烷(30mL)中，且在90℃下将所得溶液搅拌过夜。在真空中将混合物浓缩，用EtOAc稀释，并用NaHCO3饱和水溶液(2×)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到粗产物，将其通过FC(Biotage SP1:EtOAc/己烷1:9至1:4)纯化，从而得到呈黄色油状物的标题化合物D-3-1。LC-MS A：tR＝1.01min；[M(35Cl)+H]+＝364.14。
下表10中列示结构D-3的化合物，其根据上文程序制得(参见D-3-1)。
表10
中间体D-4的合成
5-(3-氯-2-甲基-苯基)-3-(S)-吡咯烷-2-基-[1,2,4]噁二唑(D-4-1)
将TFA(10mL,131mmol)添加至D-3-1(3.68g,10.1mmol)存在于DCM(50mL)中的室温溶液中，且将所得混合物搅拌1h。在真空中去除发挥物，且将残余物溶解于EtOAc中，并利用1M NaOH水溶液碱化。分离有机层，且用EtOAc(1×)萃取水层。在真空中浓缩合并的有机萃取物，从而得到呈红色油状物的标题化合物D-4-1，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.61min；[M(35Cl)+H]+＝264.22。
下表11中列示结构D-4的化合物，其根据上文程序制得(参见D-4-1)。
表11
中间体E-1的合成
(S)-2-乙炔基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(E-1)
将(1-重氮-2-侧氧基丙基)膦酸二甲酯(2.30g,12mmol)添加至Boc-L-脯胺醛(1.88mL,10mmol)及K2CO3(2.77g,20.1mmol)存在于MeOH(100mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得悬浮液搅拌18h。在真空中将该反应混合物浓缩，溶解于DCM中，并用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，从而得到黄色油状物标题化合物(E-1)，其未经纯化即进一步使用。LC-MS B：tR＝0.75min；[M+H]+＝196.28。
中间体E-2的合成
2,3-二甲基-苯甲醛肟(E-2-1)
将羟胺HCl(1.056g,15.2mmol)添加至2,3-二甲基苯甲醛(2.00g,14.9mmol)及NaOAc(1.26g,15.3mmol)存在于MeOH(8.5mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得悬浮液搅拌2h。在真空中浓缩该反应混合物，然后添加DCM及水。分离各层，且用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到呈白色固体的标题化合物(E-2-1)，其未经纯化即进一步使用。LC-MS B：tR＝0.66min；[M+H]+＝150.15。
下表12中列示结构E-2的化合物，其根据上文程序制得(参见E-2-1)。所有醛均市面有售。
表12
中间体E-3的合成
(S)-2-(3-苯基-异噁唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(E-3-1)
将氯胺T三水合物(741mg,3.26mmol)添加至市售苯甲醛肟(394mg,3.26mmol)存在于MeOH(15mL)中的室温溶液中，且将该反应混合物搅拌5min，然后添加E-1(636mg,3.26mmol)存在于MeOH(15.0mL)中的溶液。在室温下将该反应混合物搅拌1h，然后加热至60℃持续1h，并在50℃下持续18h。将该反应混合物浓缩，溶解于DCM中，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，且在真空中浓缩有机层。通过FC(Biotage SP1:EtOAc/己烷1:9至3:7)的纯化得到呈黄色油状物的标题化合物E-3-1。LC-MS B：tR＝0.89min；[M+H]+＝315.22。
下表13中列示结构E-3的化合物，其根据上文程序制得(参见E-3-1)。
表13
中间体E-4的合成
3-苯基-5-(S)-吡咯烷-2-基-异噁唑(E-4-1)
将TFA(1.2mL,15.7mmol)添加至E-3-1(393mg,1.25mmol)存在于DCM(10mL)中的0℃溶液中，且在室温下将所得反应混合物搅拌3h。在真空中浓缩该反应混合物，将残余物溶解于DCM，并利用1M NaOH水溶液碱化。分离各层，且用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到呈橙色固体的标题化合物E-4-1，其未经纯化即进一步使用。LC-MS B：tR＝0.44min；[M+H]+＝215.23。
下表14中列示结构E-4的化合物，其根据上文程序制得(参见E-4-1)。
表14
中间体E-5的合成
(S)-2-((羟基imino)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(E-5)
将羟胺HCl(355mg,5.11mmol)添加至Boc-L-脯胺醛(1.00g,5.02mmol)及乙酸钠(423mg,5.15mmol)存在于MeOH(4.5mL)中的室温溶液中，并在室温下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，并溶于DCM及水中。分离各层，且用DCM(1×)萃取无机层。将合并的有机层用盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，从而产生呈无色油状物的标题化合物E-5，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS A：tR＝0.66min；[M+H]+＝215.21。
中间体E-6的合成
1-氯-3-乙炔基-2-甲基苯(E-6-2)
将(1-重氮-2-侧氧基丙基)膦酸二甲酯(482mg,2.51mmol)添加至3-氯-2-甲基苯甲醛(388mg,2.51mmol)及K2CO3(694mg,5.02mmol)存在于MeOH(25mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得溶液搅拌过夜。浓缩该反应混合物，添加DCM及饱和NaHCO3(2×)，且分离各层，且用DCM(2×)萃取无机层。将合并的有机萃取物用盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，从而得到呈褐色液体的标题化合物E-6-2，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.91min；[M+H]+＝无电离。1H NMR(CDCl3)δH:7.39(dd,J1＝15.3Hz,J2＝7.7Hz,2H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),3.33(s,1H),2.55(s,3H)。
1-乙炔基-2-(三氟甲氧基)苯(E-6-3)
将(1-重氮-2-侧氧基丙基)膦酸二甲酯(1.11mL,7.36mmol)添加至2-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.40g,7.36mmol)及K2CO3(2.04g,14.7mmol)存在于MeOH(70mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌3h。浓缩该反应混合物，添加DCM及饱和NaHCO3，分离各层，且用DCM(2×)萃取无机层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，从而得到呈黄色油状物的标题化合物E-6-3，其未经进一步纯化即以原样使用。LC-MS A：tR＝0.90min；[M+H]+＝无电离。1H NMR(DMSO)δH:7.56(m,5H),4.56(s,1H)。
中间体E-7的合成
(S)-2-(5-苯基-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(E-7-1)
将氯胺T三水合物(319mg,1.4mmol)添加至E-5(300mg,1.4mmol)存在于MeOH(6.5mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌5min，然后添加苯基乙炔(154uL,1.4mmol)存在于MeOH(6.5mL)中的溶液。在室温下将所得混合物搅拌1h，然后加热至60℃并持续3h。将该反应混合物浓缩，溶解于DCM中，并用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过FC(EtOAc/己烷2:3)纯化粗物质，从而得到呈无色油状物的标题化合物E-7-1。LC-MS A：tR＝0.93min；[M+H]+＝315.04。
下表15中列示结构E-7的化合物，其根据上文程序制得(参见E-7-1)。
表15
中间体E-8的合成
5-苯基-3-(S)-吡咯烷-2-基-异噁唑HCl(E-8-1)
将存在于二噁烷中的4N HCl(1.0mL)添加至E-7-1(150mg,0.48mmol)存在于DCM(1mL)中的冰冷却的溶液中。在室温下将该反应混合物搅拌2.5h，然后在真空中去除溶剂，从而产生呈黄色油状物的标题化合物，其以原样用于下一步骤。LC-MS A：tR＝0.57min；[M+H]+＝215.17。
下表16中列示结构E-8的化合物，其根据上文程序制得(参见E-8-1)。
表16
中间体F-1的合成
3-甲基-苯甲酸酰肼(F-1-2)
将肼单水合物(2.07mL,66.6mmol)添加至3-甲基苯甲酸甲酯(0.94mL,6.66mmol)存在于EtOH(10mL)中的室温溶液中。使所得溶液再回流(80℃)过夜。在真空中浓缩该反应混合物后，添加冰水(30mL)，并在室温下搅拌15min。将所形成沉淀物过滤掉，并用甲苯冲洗，从而得到呈白色固体的标题化合物。用DCM(3×)萃取母液。将合并的有机层及固体合并，并在真空中浓缩，从而产生呈白色固体的标题化合物F-1-2。LC-MS B：tR＝0.36min；[M+H]+＝151.21。
3-氯-2-甲基-苯甲酸酰肼(F-1-3)
将TBTU(678mg,2.11mmol)添加至3-氯-2-甲基苯甲酸(300mg,1.76mmol)及DIPEA(0.9mL,5.28mmol)存在于DMF(5.0mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得溶液搅拌15min。将该混合物冷却至0℃，添加存在于THF中的1M肼(10.6mL,10.6mmol)，且在室温下将黄色溶液搅拌过夜。将该反应混合物用DCM稀释，并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。用DCM再萃取(1×)水层，且在真空中浓缩合并的有机层，从而得到标题呈浅橙色固体的化合物F-1-3，其未经纯化即进一步使用。LC-MSA：tR＝0.50min；[M(35Cl)+H]+＝185.24。
下表17中列示结构F-1的化合物，其根据上文程序制得(参见针对酯作为SM的F-1-2或针对羧酸作为SM的F-1-3)。
表17
中间体F-3的合成
(S)-2-[5-(苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(F-3-1)
步骤A：将PyBOP(945mg,1.81mmol)添加至Boc-L-脯氨酸(300mg,1.39mmol)、市售苯并酰肼(190mg,1.39mmol)及DIPEA(0.716mL,4.18mmol)存在于DCM(5.0mL)中的0℃溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌3h。用水洗涤该反应混合物，且用DCM(2×)再萃取水层。在真空中将合并的有机层浓缩，并通过FC(Biotage SP1:EtOAc/己烷3:7至1:1)纯化，从而得到呈白色固体的(S)-2-(2-苯甲酰基肼羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯F-2-1。
步骤B：将1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酯(456mg,1.91mmol)添加至F-2-1(319mg,0.96mmol)存在于二噁烷(10mL)中的溶液中，且在微波炉中在110℃下将所得溶液辐照20min。将该混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释，用EtOAc(2×)萃取，且在真空中浓缩合并的有机层，从而得到标题化合物F-3-1，其未经进一步纯化即使用。LC-MS B：tR＝0.79min；[M+H]+＝316.30。
下表18中列示结构F-3的化合物，其根据上文程序制得(参见F-3-1)。
表18
中间体F-4的合成
2-苯基-5-(S)-吡咯烷-2-基-[1,3,4]噁二唑(F-4-1)
将TFA(1.5mL,19.5mmol)添加至F-3-1(500mg,1.57mmol)存在于DCM(15.0mL)中的0℃溶液中，且在室温下将所得反应混合物搅拌4h。在真空中浓缩该反应混合物，以去除TFA，将残余物溶解于DCM中，并利用1M水溶液NaOH碱化至pH 12。分离各层，且用DCM(1×)萃取水层。在真空中浓缩合并的有机层，从而得到呈黄色油状物的标题化合物F-4-1，其未经进一步纯化即使用。LC-MS B：tR＝0.38min；[M+H]+＝216.30。
下表19中列示结构F-4的化合物，其根据上文程序制得(参见F-4-1)。
表19
G-3的合成
(S)-1-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-卡肼(G-3-1)
将肼单水合物(813mg,15.9mmol)添加至(S)-1-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯A-2-1(500mg,1.59mmol)存在于EtOH(2.3mL)中的室温溶液中，且将所得悬浮液加热至80℃并持续1h。在真空中将该反应混合物浓缩，并用水及DCM稀释。分离有机层，且用DCM(1×)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，从而得到呈白色泡沫的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.57min；[M+H]+＝315.18。
H-2的合成
2-(S)-吡咯烷-2-基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,3,4]噻二唑(H-2-1)
步骤A：将TBTU(3.42g,10.7mmol)添加至Boc-S-脯氨酸(1.53g,7.11mmol)及DIPEA(3.65mL,21.3mmol)存在于DCM(15mL)中的室温溶液中，且在室温下将该反应混合物搅拌10min，然后添加存在于DCM(5mL)中的酰肼F-1-5(3.13g,7.81mmol)，并继续搅拌30min。用DCM及水稀释该反应混合物，分离有机层，且用DCM(1×)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过FC(EtOAc/庚烷7:3)纯化粗物质油状物，从而获得呈白色固体的(S)-2-[N'-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-肼基羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(F-2-5)。LC-MS A：tR＝0.78min；[M+H]+＝417.87。
步骤B：将劳森试剂(194mg,0.479mmol)添加至F-2-5(200mg,0.48mmol)存在于二噁烷(2mL)中的室温溶液中，且在密封管中将该反应混合物加热至115℃并持续1.5h。使该混合物达到室温，然后将该反应混合物用水淬灭，并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过FC(EtOAc/庚烷2:3)纯化粗物质油状物，从而得到(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(H-1-1)。LC-MSA：tR＝0.98min；[M+H]+＝416.05。
步骤C：将存在于二噁烷中的4M HCl(0.44mL,1.76mmol)逐滴添加至H-1-1(91mg,0.22mmol)存在于DCM(1.2mL)中的0℃溶液中，并在室温下搅拌7h。用冰冷却的2N NaOH水溶液(2mL)淬灭该混合物直至pH 14为止，然后用DCM萃取(2×)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而获得呈黄色油状物的标题化合物H-2-1：LC-MS A：tR＝0.61min；[M+H]+＝316.11
中间体I-1的合成
2-溴-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(I-1-2)
将苯基三甲基三溴化铵(1.20g,3.18mmol)添加至2'-(三氟甲氧基)苯乙酮(650mg,3.18mmol)存在于THF(8.5mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得悬浮液搅拌1h。用EtOAc及水稀释该反应混合物。分离有机层，且用EtOAc(1×)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，且在真空中去除溶剂，从而产生呈无色油状物的标题化合物(I-1-2)，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.89min；[M+H]+＝无电离。1H NMR(DMSO)δH:7.97(dd,J1＝7.7Hz,J2＝1.7Hz,1H),7.76(m,1H),7.59(m,2H),4.86(s,2H)。
2-溴-1-(3-氯-2-甲基苯基)乙酮(I-1-3)
自1-(3-氯-2-甲基苯基)乙酮以与针对I-1-2所阐述的程序类似的方式制备标题化合物。LC-MS A：tR＝0.89min；[M+H]+＝无电离。1H NMR(DMSO)δH:δ:7.71(m,2H),7.39(m,1H),4.90(s,2H),2.29(m,3H)。
中间体I-2的合成
(S)-1-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸2-侧氧基-2-苯基乙酯(I-2-1)
将K2CO3(107mg,0.78mmol)添加至A-3-1(200mg,0.67mmol)、2-溴苯乙酮(135mg,0.67mmol)存在于DMF(6.0mL)中的室温溶液中，且将悬浮液搅拌18h。将该反应混合物用EtOAc稀释，并用水(1×)洗涤。用EtOAc(2×)再萃取水层，且在真空中浓缩合并的有机层，从而产生呈黄色油状物的标题化合物，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.88min；[M+H]+＝419.04。
(S)-1-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸2-侧氧基-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酯(I-2-2)
以与针对I-2-1所阐述的程序类似的方式自I-1-2来制备标题化合物。LC-MS A：tR＝0.95min；[M+H]+＝503.07。
中间体J-1的合成
2-胺基-1-(2-甲氧基苯基)乙酮HBr(J-1-2)
步骤A：将存在于CHCl3(10mL)中的2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮(5.0g,21.4mmol)添加至六亚甲基四胺(3.03g,21.4mmol)存在于CHCl3(50mL)中的室温溶液中，且在室温下将该反应混合物搅拌16h。过滤悬浮液，且将固体用CHCl3洗涤，并在真空中浓缩，从而产生(3r,5r,7r)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-侧氧基乙基)-1,3,5,7-四氮杂金刚烷-1-鎓溴化物，其以原样用于下一步骤中。LC-MS B：tR＝0.39min；[M+H]+＝289.2。
步骤B：将存在于MeOH(50mL)中的HBr(48％于H2O中，28mL)逐滴添加至(3r,5r,7r)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-侧氧基乙基)-1,3,5,7-四氮杂金刚烷-1-鎓溴化物(9.0g)存在于MeOH(100mL)中的溶液中，且在室温下将该反应混合物搅拌过夜。在真空中浓缩该反应混合物，且将残余物与CHCl3一起研磨，接着于MeOH中结晶，从而产生呈灰棕色固体的标题化合物。LC-MS B：tR＝0.33min；[M+H]+＝166.26。
2-胺基-1-(3-氯-苯基)乙酮HBr(J-1-3)
自市售2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮以与针对J-1-2所阐述的程序类似的方式制备标题化合物。LC-MS A：tR＝0.38min；[M+H]+＝211.21。
2-胺基-1-(3-甲氧基苯基)乙酮HBr(J-1-4)
自市售2 2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮以与针对J-1-2所阐述的程序类似的方式制备标题化合物。LC-MS A：tR＝0.33min；[M+H]+＝166.26。
中间体J-2的合成
(S)-1-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-N-(2-侧氧基-2-苯基乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(J-2-1)
将TBTU(192mg,0.60mmol)添加至A-3-1(150mg,0.50mmol)、DIPEA(0.43mL,2.5mmol)存在于DCM(2mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得反应混合物搅拌10min，然后添加市售2-胺基-1-苯基乙酮HCl(89mg,0.49mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。用NaHCO3饱和溶液洗涤该反应混合物，且将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而产生呈褐色油状物的标题化合物，其未经进一步纯化即以原样使用。LC-MS A：tR＝0.81min；[M+H]+＝417.90。
(S)-1-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-N-(2-侧氧基-2-(邻甲苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(J-2-2)
自A-3-1及2-胺基-1-(邻甲苯基)乙酮以与针对J-2-1所阐述的程序类似的方式制备标题化合物。LC-MS A：tR＝0.85min；[M+H]+＝432.11。
中间体K-1的合成
(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(K-1-1)
将K2CO3(51mg,0.39mmol)添加至(S)-1-Boc-吡咯烷-2-甲腈(433mg,2.21mmol)及F-1-5(200mg,0.74mmol)存在于n-BuOH(2.9mL)中的室温溶液中，且使该混合物回流(125℃的油状物浴)过夜。在真空中浓缩该混合物，然后添加DCM及1N HCl(直至pH 6为止)。分离有机层，且用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过FC(EtOAc/庚烷1:1)纯化粗物质，从而得到标题化合物K-1-1。LC-MS A：tR＝0.84min；[M+H]+＝399.04。
下表20中列示结构K-1的化合物，其根据上文程序制得(参见K-1-1)。
表20
中间体K-2的合成
(S)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-吡咯烷-2-基-4H-[1,2,4]三唑(K-2-1)
将存在于二噁烷中的4N HCl(0.8mL,3.2mmol)逐滴添加至K-1-1(156mg,0.39mmol)存在于DCM(2.5mL)中的0℃溶液中。使所得混合物升温至室温，并在室温下搅拌45min。在0℃下将该反应混合物用2N NaOH淬灭直至pH 6为止，然后用DCM(2×)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而获得呈油状物的标题化合物K-2-1，其未经进一步纯化即以原样使用。LC-MS A：tR＝0.55min；[M+H]+＝299.13。
下表21中列示结构K-2的化合物，其根据上文程序制得(参见K-2-1)。
表21
中间体L-2的合成
将存在于MeOH中的0.5M NaOMe溶液(1.29mL,0.645mmol)添加至Boc-S-吡咯烷-2-甲腈(1.50g,6.45mmol)存在于MeOH(4.3mL)中的室温溶液中。且在室温下将所得混合物搅拌过夜。第二天早晨，添加溴化铵(631mg,6.45mmol)，并在室温下继续搅拌2h，然后在真空中浓缩该反应混合物。将残余物与Et2O一起研磨，从而产生呈白色固体的标题化合物L-2，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.45min；[M+H]+＝214.17。
中间体L-3的合成
(S)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(L-3-1)
将K2CO3(953mg,6.89mmol)添加至L-2(1.01g,3.45mmol)存在于DMF(6mL)中的室温溶液中，并在室温下搅拌5min，然后添加2-溴苯乙酮(350mg,1.72mmol)，且在室温下将该混合物搅拌3天。用EtOAc(2×)萃取该反应混合物，且将合并的有机层用水(1×)洗涤，在真空中浓缩，并通过制备型HPLC(方法G)纯化，从而得到呈黄色固体的标题化合物L-3-1。LC-MSA：tR＝0.63min；[M+H]+＝314.14。
(S)-2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(L-3-6)
步骤A：将HATU(4.94g,13.0mmol)添加至Boc-S-脯氨酸(2.66g,12.4mmol)、J-1-2(4.35g,12.4mmol)及DIPEA(10.6mL,61.8mmol)存在于DCM(100mL)中的室温溶液中，且在室温下将该反应混合物搅拌1h。在真空中浓缩该反应混合物，向残余物中添加EtOAc(200mL)，且用H2O(100mL)及盐水(100mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过FC(Biotage SP1:EtOAc/庚烷1:1至3:2)纯化粗物质，从而得到(S)-2-((2-(2-甲氧基苯基)-2-侧氧基乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯L-1-1。LC-MS B：tR＝0.58min；[M+H]+＝344.22。
步骤B：将乙酸(13mL)添加至L-1-1(3.09g,8.52mmol)及乙酸铵(19.70g,256mmol)存在于二甲苯(25mL)中的室温溶液中，且将该反应混合物加热至130℃并持续1.5h。使该反应混合物达到室温，并倾倒于冰上，然后添加25％氢氧化铵溶液直至呈碱性为止，并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而产生标题化合物L-3-6，其未经纯化即进一步使用。LC-MS B：tR＝0.58min；[M+H]+＝344.22。
下表22中列示结构L-3的化合物，其根据上文程序(L-3-1或L-3-6)制得。
表22
*市面有售：I-1-4＝2-溴-1-(2-乙氧基苯基)乙酮；I-1-5＝2-溴-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙酮
中间体L-4的合成
5-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-咪唑(L-4-1)
将存在于二噁烷中的4N HCl(1.5mL,6.04mmol)添加至L-3-1(235mg,0.75mmol)存在于DCM(12mL)中的0℃溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌4h。在真空中浓缩该反应混合物，从而产生呈黄色油状物的标题化合物，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.44min；[M+H]+＝214.21。
下表23中列示结构L-4的化合物，其根据上文程序制得(L-4-1)。
表23
中间体M-1的合成
(S)-2-(2-溴乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(M-1)
步骤A：将氯甲酸异丁酯(1.82mL,13.9mmol)添加至Boc-L-脯氨酸(2.00g,9.29mmol)及DIPEA(2.75ml,16.1mmol)存在于THF(20mL)中的0℃溶液中，且在0℃下将该溶液将搅拌4h，然后添加MeCN(10mL)。经10min将三甲基硅基重氮甲烷溶液(2.0M，存在于己烷中；9.3mL，18.6mmol)存在于THF/MeOH-混合物(6.4mL/6.4mL)中的溶液逐滴添加至该反应混合物中。在0℃下搅拌3.5h后，使该反应混合物达到室温过夜。在真空中浓缩该混合物，且通过FC(EtOAc/庚烷3:7)纯化粗物质，从而获得呈黄色油状物的(S)-2-(2-重氮乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC-MS A：tR＝0.70min；[M+H]+＝无电离。
步骤B：将HBr(48％于水(100uL)中添加至(S)-2-(2-重氮乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(462mg,0.869mmol)存在于Et2O(2.2mL)中的0℃溶液中，且在0℃下将该反应混合物搅拌5min。将该混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，然后通过FC(EtOAc/庚烷3:7)纯化，从而产生呈无色油状物的标题化合物M-1。LC-MS A：tR＝0.81min；[M+H]+＝235.96。
中间体M-2的合成
3-氯-2-甲基苯甲脒(M-2-1)
将存在于庚烷中的三甲基铝(2M,9.9mL,19.8mmol)逐滴添加至氯化铵(1.07g,19.8mmol)存在于甲苯(6.4mL)中的0℃悬浮液，并在室温下搅拌15min，然后添加存在于甲苯(6.4mL)中的3-氯-2-甲基苯甲腈(1.02g,6.6mmol)。在80℃下将所得混合物加热40h，然后添加至刚制备的存在于庚烷中的三甲基铝(2Mm,4.95mL)、氯化铵(535mg)存在于甲苯(3mL)中的混合物中。将所得混合物在80℃下加热15h。使该反应混合物达到室温，添加DCM(90mL)及硅胶(27g)，并剧烈搅拌10min。将硅胶过滤掉，用DCM/MeOH洗涤，且在真空中浓缩滤液，从而得到白色固体。将固体溶解于10％HCl水溶液(100mL)及Et2O(100mL)中。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，以回收剩余起始材料。将无机层利用12.5NNaOH水溶液碱化，用DCM(2×)萃取，且合并的DCM-萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而产生呈灰棕色固体的标题化合物M-2-1。LC-MS A：tR＝0.40min；[M(35Cl)+H]+＝169.01。
中间体M-3的合成
(S)-2-(2-苯基-3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(M-3-1)
将溶解于DMF(1.3mL)中的化合物M-1(231mg,0.672mmol)添加至市售苯甲脒(170mg,1.34mmol)及K2CO3(372mg,2.69mmol)存在于DMF(1mL)中的室温悬浮液中，且在室温下将所得混合物搅拌1h，然后在65℃下加热8h。向该反应混合物添加EtOAc及水，且分离各相。用EtOAc(2×)萃取有机层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过FC(EtOAc/庚烷3:2)纯化粗物质，从而得到呈无色油状物的标题化合物M-3-1。LC-MSA：tR＝0.63min；[M+H]+＝314.21。
(S)-2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(M-3-2)
自M-1及M-2-1以与针对M-3-1所阐述的程序类似的方式制备标题化合物。LC-MSA：tR＝0.69min；[M(35Cl)+H]+＝362.14。
中间体M-4的合成
2-苯基-5-(S)-吡咯烷-2-基-1H-咪唑HCl(M-4-1)
将存在于二噁烷中的4N HCl(1.3mL,5.2mmol)添加至M-3-1(188mg,0.52mmol)存在于DCM(2mL)中的0℃溶液中，且在室温下将该反应混合物搅拌3h。在真空中浓缩该反应混合物，从而得到呈白色固体的标题化合物M-4-1。LC-MS A：tR＝0.35min；[M+H]+＝214.13。
2-(3-氯-2-甲基-苯基)-5-(S)-吡咯烷-2-基-1H-咪唑HCl(M-4-2)
自M-3-2以与针对M-4-1所阐述的程序类似的方式制备标题化合物。LC-MS A：tR＝0.45min；[M(35Cl)+H]+＝262.10。
中间体N-1的合成
(S)-2-(3-苯基-丙炔酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(N-1-1)
将乙基溴化镁(1.0M，存在于THF中，3.9mL,3.89mmol)逐滴添加至市售苯基乙炔(374mg,3.66mmol)存在于THF(10mL)中的0℃溶液，且在0℃下将所得反应混合物搅拌10min，并在室温下搅拌1h。在0℃下添加溶解于THF(9.0mL)中的N-Boc-L-脯氨酸N'-甲氧基-N'-甲基酰胺(700mg,2.71mmol)，且使所得混合物达到室温过夜。将该反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭，并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到呈黄色油状物的标题化合物N-1-1，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.94min；[M+H]+＝无电离。
(S)-2-(3-(3-氯-2-甲基苯基)丙炔酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(N-1-2)
自E-6-2以与针对N-1-1所阐述的程序类似的方式制备标题化合物。LC-MS A：tR＝1.01min；[M(35Cl)+H]+＝348.12。
(S)-2-(3-(2-三氟甲氧基苯基)丙炔酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(N-1-3)
自E-6-3以与针对N-1-1所阐述的程序类似的方式制备标题化合物。LC-MS A：tR＝1.01min；[M+H]+＝384.08。
中间体N-2的合成
(S)-2-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(N-2-1)
将肼水合物(80％,0.145mL)添加至N-1-1(659mg,1.98mmol)存在于EtOH(18mL)中的室温溶液中，且将所得混合物加热至85℃并持续80min。浓缩该反应混合物，且将残余物溶于DCM及H2O中。收集有机层，且用DCM萃取无机层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过FC(Biotage SP1:EtOAc/己烷3:7至1:1)纯化粗物质，从而得到呈灰白色泡沫的标题化合物N-2-1。LC-MS A：tR＝0.84min；[M+H]+＝314.19。
(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(N-2-2)
自N-1-2以与针对N-2-1所阐述的程序类似的方式制备标题化合物。LC-MS A：tR＝0.92min；[M(35Cl)+H]+＝362.13。
(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(N-2-3)
自N-1-3以与针对N-2-1所阐述的程序类似的方式制备标题化合物。LC-MS A：tR＝0.93min；[M+H]+＝398.06。
中间体N-3的合成
3-苯基-5-(S)-吡咯烷-2-基-1H-吡唑HCl(N-3-1)
将存在于二噁烷中的4N HCl(5.0mL,20.1mmol)添加至N-2-1(758mg,2.42mmol)存在于DCM(10mL)中的0℃溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌过夜。在真空中将该反应混合物浓缩，并与Et2O一起研磨，从而得到呈灰白色固体的标题化合物N-3-1，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.53min；[M+H]+＝214.13。
3-(3-氯-2-甲基-苯基)-5-(S)-吡咯烷-2-基-1H-吡唑HCl(N-3-2)
自N-2-3以与针对N-3-1所阐述的程序类似的方式制备标题化合物。LC-MS A：tR＝0.61min；[M(35Cl)+H]+＝262.08。
5-(S)-吡咯烷-2-基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑HCl(N-3-3)
以与针对N-3-1所阐述的程序类似的方式自N-2-3制备标题化合物。LC-MS A：tR＝0.62min；[M+H]+＝298.10。
中间体O-1的合成
(S)-2-甲氧基亚胺羰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(O-1)
将Boc-(S)-吡咯烷-2-甲腈(100mg,0.51mmol,1eq)存在于MeOH(1.8mL)中的溶液添加至NaOMe的MeOH溶液(5.4M,100uL)存在于MeOH(2mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌过夜。用KH2PO4饱和水溶液淬灭该反应直至pH 6为止。在真空中浓缩该反应混合物，且将残余物溶于DCM及H2O中。分离有机层，且用DCM(1×)萃取无机层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到呈油状物的标题化合物O-1，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.51min；[M+H]+＝229.11。
中间体O-3的合成
(S)-2-(1-苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(O-3-1)
将苯基肼(42uL,0.412mmol)添加至O-1(94mg,0.41mmol)及TEA(172uL,1.24mmol)存在于MeOH(1.5mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌4天。在真空中浓缩该混合物，然后将残余物溶解于吡啶(1.53mL,18.9mmol)中，且添加原甲酸三乙酯(1.54mL,9.06mmol)。将该混合物加热至120℃并持续1小时30分钟，然后在真空中将该反应混合物浓缩，溶解于DCM中，用柠檬酸饱和水溶液、NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过FC(EtOAc/庚烷2:3)纯化粗物质，从而得到呈油状物的标题化合物O-3-1。LC-MS A：tR＝0.82min；[M+H]+＝315.17。
中间体O-4的合成
1-苯基-3-(S)-吡咯烷-2-基-1H-[1,2,4]三唑(O-4-1)
将TFA(180uL,2.39mmol)添加至O-3-1(75mg,0.24mmol)存在于DCM(1mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，然后用DCM稀释，并利用4N NaOH水溶液碱化。分离各层，且用DCM(1×)萃取无机层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到标题化合物O-4-1，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.48min；[M+H]+＝215.13。
中间体P-1的合成
苯基迭氮化物(P-1-1)
依序将亚硝酸叔丁酯(0.4mL,3mmol)、三甲基硅烷基迭氮化物(0.33mL,2.4mmol)添加至苯基胺(0.18mL,2mmol)存在于MeCN(4.0mL)中的0℃溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌2h。在真空中小心浓缩该反应混合物，从而得到标题化合物P-1-1，其立即用于下一步骤中。LC-MS A：tR＝0.8min；[M+H]+＝无电离化。
中间体P-2的合成
(S)-2-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(P-2-1)
将P-1-1(73mg,0.62mmol)添加至E-1(100mg,0.51mmol)存在于DMF(1.0mL)中的室温溶液中，且在150℃下将所得混合物加热(预加热油浴)15min，然后将P-1-1(73mg,0.62mmol)添加至150℃热反应混合物中，并再搅拌10min。第三次重复此添加。使该反应混合物达到室温，然后直接通过制备型HPLC(方法G)(错误异构体的消除)进行纯化，从而得到呈褐色油状物的标题化合物P-2-1。LC-MS A：tR＝0.85min；[M+H]+＝315.18。
中间体P-3的合成
(S)-1-苯基-4-(吡咯烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑(P-3-1)
将存在于二噁烷中的4N HCl(0.62mL,2.47mmol)添加至P-2-1(72mg,0.23mmol)存在于DCM(3mL)中的0℃溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌3h。在真空中浓缩该反应混合物，从而得到呈褐色油状物的标题化合物P-3-1，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.49min；[M+H]+＝215.12。
中间体Q-1的合成
(S)-2-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯HCl
将Boc2O(145g,0.66mol)存在于MeCN(200mL)中的溶液逐滴添加至市售2-甲基-L-脯氨酸HCl及TEA(254mL,1.81mol)存在于MeCN/H2O的1/1混合物(800mL)中的10℃至15℃溶液中。使该反应混合物达到室温，并在室温下搅拌2h至2天，然后在真空中蒸发MeCN，残余物用2N NaOH水溶液(250mL)淬灭，并用二乙酯(2×)洗涤。将无机层冷却至0℃，然后通过添加25％水性HCl来沉淀产物直至pH 2为止。将产物过滤掉，用冷水洗涤，并在真空中干燥，从而产生呈灰棕色固体的标题化合物Q-1。LC-MS A：tR＝0.68min；[M+H]+＝230.13。
中间体Q-3的合成
(S)-2-甲基-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Q-3-1)
步骤A：将PyBOP(1.36g,2.62mmol)添加至Q-1(500mg,2.18mmol)、苯甲酰胺肟(324mg,2.38mmol)及DIPEA(1.12mL)存在于DCM(22mL)中的0℃溶液中。在室温下将所得混合物搅拌16h，然后在真空中浓缩，从而产生Q-2-1，其未经纯化即进一步使用。LC-MS B：tR＝0.74min；[M+H]+＝348.15。
步骤B：将粗物质Q-2-1溶于二噁烷(35mL)中，并回流(90℃至105℃)2天。在真空中浓缩该反应混合物，并通过FC(Biotage SP1:EtOAc/己烷3:7)纯化，从而得到呈黄色油状物的标题化合物Q-3-1。LC-MS B：tR＝0.94min；[M+H]+＝330.18。
中间体Q-4的合成
5-((S)-2-甲基-吡咯烷-2-基)-3-苯基-[1,2,4]噁二唑(Q-4-1)
将TFA(1.37mL,17.9mmol)添加至Q-3-1(470mg,1.43mmol)存在于DCM(5.0mL)中的0℃溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌1h。将该反应混合物冷却至0℃，然后用DCM稀释，并利用1N NaOH水溶液碱化。分离有机层，且用DCM(1×)萃取无机层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到呈褐色油状物的标题化合物Q-4-1，其未经纯化即进一步使用。LC-MS B：tR＝0.47min；[M+H]+＝230.19。
中间体Q-5的合成
(S)-2-甲基-1-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸
步骤A：将亚硫酰氯(33mL,450mmol)添加至A-1-2(6.10g,30.0mmol)中，且在60℃下搅拌该溶液，然后在真空中通过与甲苯共蒸发来浓缩该反应混合物，从而产生5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯，其以原样用于下一步骤。
步骤B：将存在于DCM(180mL)中的溶液5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯逐滴添加至2-甲基-L-脯氨酸HCl(4.97g,30mmol)及TEA(16.6mL,120mmol)存在于吡啶(121mL)及DCM(120mL)中的-20℃溶液中。使该反应混合物达到室温，且在室温下继续搅拌16h。在用存在于THF中的甲基胺(18.8mL)淬灭该反应混合物后，在真空中将该混合物浓缩，溶解于DCM中，并用KH2PO4饱和溶液(2×)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过FC(Biotage SP1:EtOAc/庚烷)纯化，从而产生呈白色固体的标题化合物Q-5。LC-MS A：tR＝0.71min；[M+H]+＝315.23。
中间体R-1的合成
(S)-2-胺甲酰基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将氯甲酸乙酯(0.5mL,5.12mmol)添加至Q-1(988mg,4.33mmol)及TEA(1.22mL,8.76mmol)存在于THF(10mL)中的0℃溶液中，且在0℃下将该反应混合物搅拌30min。在0℃下添加25％NH4OH水溶液(7.5mL)，且使所得混合物达到室温，且在室温下继续搅拌45min。在真空中浓缩该混合物，然后添加DCM及水。分离有机层，且用DCM(2×)萃取无机层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到呈黄色固体的标题化合物R-1，其未经进一步纯化即以原样用于下一步骤中。LC-MS A：tR＝0.58min；[M+H]+＝229.07。
中间体R-2的合成
(S)-2-氰基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将三氟乙酸酐(0.85mL,5.95mmol)添加至R-1(752mg,3.29mmol)及TEA(1.38mL,9.88mmol)存在于DCM(9mL)中的0℃溶液中，且在0℃下将所得混合物搅拌15min，并在室温下搅拌过夜。将该混合物用DCM稀释，用水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过FC(Biotage SP1:EtOAc/己烷1:1)纯化粗物质，从而得到呈黄色油状物的标题化合物R-2。LC-MS A：tR＝0.8min；[M+H]+＝211.21。
中间体R-3的合成
(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(R-3-1)
将K2CO3(1.22g,8.86mmol)添加至R-2(3.73g,17.7mmol)、F-1-5(3.90g,17.7mmol)存在于正丁醇(35mL)中的室温溶液中，且在120℃下将该反应混合物搅拌3天。将该反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。向残余物中添加DCM及水，且利用1N HCl水溶液使该混合物酸化。分离有机层，且用DCM(1×)萃取无机层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，且通过FC(Biotage SP1:EtOAc/庚烷1:9至3:7)、接着通过制备型HPLC(方法E)纯化粗物质，从而得到呈白色泡沫的标题化合物R-3-1。LC-MS A：tR＝0.87min；[M+H]+＝413.17。
(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(R-3-2)
自R-2及F-1-3以与上文所阐述方法(参见R-3-1)类似的方式制备标题化合物R-3-2。LC-MS A：tR＝0.85min；[M(35Cl)+H]+＝377.21。
中间体R-4的合成
3-((S)-2-甲基-吡咯烷-2-基)-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑(R-4-1)
将存在于二噁烷中的4N HCl(1.3mL,5.2mmol)添加至R-3-1(128mg,0.31mmol)存在于DCM(3mL)中的0℃溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌2h。在真空中浓缩该反应混合物，从而得到呈白色泡沫的标题化合物R-4-1，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.58min；[M+H]+＝313.18。
3-(3-氯-2-甲基-苯基)-5-((S)-2-甲基-吡咯烷-2-基)-4H-[1,2,4]三唑(R-4-2)
自R-3-2以与上文所阐述的方法(参见R-4-1)类似的方式制备标题化合物R-4-2。LC-MS A：tR＝0.58min；[M(35Cl)+H]+＝277.13。
实例化合物
实例1：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吗吡咯烷-1-基]-甲酮
步骤A：将PyBOP(260mg,0.50mmol)添加至A-3-3(100mg,0.33mmol)及DIPEA(0.171mL,1.0mmol)存在于DCM(3mL)中的室温溶液中，且在搅拌10min后，添加市售羟基-苯甲脒(59mg,0.40mmol)，且在室温下将所得混合物搅拌1h至18h。将该混合物用水淬灭，并用DCM(2×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，且在真空中蒸发溶剂，从而得到粗产物A-5-1，其未经纯化即进一步使用。
步骤B：将粗物质A-5-1溶解于二噁烷(4.0mL)中，并加热至回流(90℃)并持续18h至4天。.在真空中去除溶剂，且通过制备型HPLC(方法F)纯化残余物，从而得到呈灰棕色固体的标题化合物。
LC-MS A：tR＝0.93min；[M+H]+＝401.14。
下表24中列示实例化合物，其根据上文所提及的方法自如上文所阐述制得的相应羟基脒A-4及羧酸A-3-3制得(参见实例1)。
表24
实例85：1-(3-{5-[(S)-1-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-吲哚-1-基)-乙酮
将NaH 60％(3.3mg,0.07mmol)添加至实例15(20mg,0.05mmol)及TEA(19uL,0.14mmol)存在于THF(1mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得悬浮液搅拌1h，然后添加乙酰氯(1滴)，且在室温下再搅拌1h。将该反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC(方法G)纯化，从而得到呈灰棕色固体的标题化合物。LC-MS B：tR＝0.90min；[M+H]+＝481.69。
实例86：{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮
步骤A：将PyBOP(208mg,0.4mmol)添加至羧酸A-3-1(100mg,0.33mmol)、羟基脒-衍生物A-4-83(102mg,0.67mmol)及DIPEA(0.17mL,1.0mmol)存在于DCM(2mL)中的室温溶液中。在室温下搅拌1h，浓缩该反应混合物，且添加二噁烷(2mL)。将所得溶液加热至80℃并持续2天。通过制备型HPLC(方法G)、接着制备型TLC(DCM/MeOH 9:19)纯化粗物质，从而产生呈黄色油状物的{(S)-2-[3-(2-羟基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮。LC-MS B：tR＝0.59min；[M+H]+＝417.68。
步骤B：将NaH 60％(4mg,0.1mmol)添加至{(S)-2-[3-(2-羟基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮(15mg,0.04mmol)存在于MeCN(0.6mL)中的室温溶液中。在室温下将所得悬浮液搅拌10min，然后添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(6uL,0.06mmol)存在于MeCN(63uL)中的溶液。在室温下将所得反应混合物搅拌18h，然后用水稀释，并用DCM(3×)萃取。将合并的有机层浓缩，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH 95:5)的纯化提供呈无色油状物的标题化合物。LC-MS B：tR＝0.84min；[M+H]+＝467.91。
实例87：((S)-2-{3-[2-(2-羟基-乙基)-苯基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮
步骤A：向中2-(2-羟基乙基)苯甲腈(200mg,1.36mmol)存在于THF(8mL)的溶液中添加1H-咪唑(102mg,1.49mmol)、接着叔丁基氯二甲基硅烷(209mg,1.39mmol)。在室温下将所得黄色悬浮液搅拌18h，然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭，并用EtOAc(2×)萃取。在真空中浓缩合并的有机层，从而产生呈黄色油状物的2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)苯甲腈，其未经进一步纯化即使用。LC-MS B：tR＝1.06min；[M+H]+＝262.09。
步骤B：将羟胺HCl(214mg,3.06mmol)添加至2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)苯甲腈(399mg,1.53mmol)及NaHCO3(257mg,3.06mmol)存在于MeOH(5mL)中的室温溶液中，且在65℃下将所得悬浮液搅拌2天。浓缩该反应混合物，从而产生2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-N-羟基苯甲脒，其未经进一步纯化即使用。LC-MS B：tR＝0.69min；[M+H]+＝295.11。
步骤C：将PyBOP(129mg,0.25mmol)添加至羧酸A-3-1(60mg,0.20mmol)及DIPEA(103uL,0.60mmol)存在于DCM(1mL)中的室温溶液中，且将该反应混合物搅拌5min，然后添加2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-N-羟基苯甲脒(126mg,0.21mmol)存在于DCM(1mL)中的溶液，且在室温下继续搅拌18h。在真空中浓缩该反应混合物，然后添加二噁烷(2mL)，且将所得溶液加热至80℃并持续18h。将粗物质浓缩，并通过制备型HPLC(方法G)纯化，从而产生呈无色油状物的(S)-(2-(3-(2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。LC-MSB：tR＝1.16min；[M+H]+＝559.03。
步骤D：将四丁基氟化铵(1M，存在于THF中，27uL，0.027mmol)添加至(S)-(2-(3-(2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(10mg,0.02mmol)存在于THF(1mL)中的室温溶液中，且在室温下搅拌3h。浓缩该反应混合物，且用NaHCO3饱和水溶液淬灭残余物。分离有机层，且用DCM(1×)萃取水层。将蒸发合并的有机层，并通过制备型HPLC(方法G)纯化，从而得到呈灰棕色固体的标题化合物。LC-MS B：tR＝0.77min；[M+H]+＝444.96。
用于酰胺形成的一般方法F：TBTU/DIPEA DMF
将TBTU(1.1mmol)添加至所需羧酸A-1(1.0mmol)及DIPEA(2.0mmol)存在于DMF(2.0mL)中的溶液中。在室温下搅拌10min后，添加所需胺B-3(1.0mmol)存在于DMF(1.0mL)中的溶液。在室温下将所得反应混合物搅拌长达3天，然后直接通过制备型HPLC(方法G)进行纯化，从而供应期望产物。
用于酰胺形成的一般方法G：HATU/DIPEA DMF/DCM
将DIPEA(0.4mmol，4当量)存在于DCM/DMF 1:1(200uL)中的溶液添加至羧酸A-1(0.1mmol)存在于DCM/DMF 1:1(200uL)中的溶液、接着加至所需胺B-3(0.1mmol)存在于DCM/DMF 1:1(200uL)中的溶液及HATU(0.105mmol)存在于DMF中的溶液中。在将该反应混合物搅拌过夜后，用DCM/DMF 1:1(1mL)稀释该混合物，且添加PL-HCO3(1.87mmol/g)(213mg,0.4mmol)，并搅拌1h。将树脂过滤掉，用DCM/MeOH 1:1洗涤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(方法G)的纯化供应期望产物。
用于酰胺形成的一般方法H：EDC/DMAP DMF
将EDC HCl(0.15mmol)添加至所需羧酸A-1(0.1mmol)及DMAP(0.02mmol)存在于DMF(0.5mL)中的室温溶液中。在室温下搅拌10min后，添加所需胺B-3(0.1mmol)存在于DMF(0.5mL)中的溶液。在室温下将所得反应混合物搅拌数小时至长达数天，然后直接通过制备型HPLC(方法G)纯化，从而供应期望产物。
下表25中列示实例化合物，其根据上文所提及的方法自相应胺B-3及羧酸A-1制得。
表25
用于酰胺形成的一般方法I：PyBOP/DIPEA
实例302：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(5-[1,2,4]三唑-3-基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
步骤A：将PyBOP(124mg,0.24mmol)添加至C-2-1(50mg,0.16mmol)、苯甲酸(30mg,0.25mmol)及DIPEA(82uL,0.48mmol)存在于DCM(2.0mL)中的0℃溶液中。在室温下将所得混合物搅拌3h，然后添加水。分离有机层，且用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到(S)-N-(苯甲酰基氧基)-1-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羰酰亚胺C-4-1，其未经纯化即进一步使用。
步骤B：将粗物质C-4-1溶解于二噁烷(2.0mL)中，并加热至回流(90℃)并持续18h至4天。.在真空中去除溶剂，且通过制备型HPLC(方法G)纯化残余物，从而得到呈灰白色固体的标题化合物。LC-MS B：tR＝0.86min；[M+H]+＝401.12。
用于酰胺形成的一般方法J：TBTU/DIPEA
实例303：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
步骤A：将TBTU(567mg,1.76mmol)添加至2-(三氟甲氧基)苯甲酸(250mg,1.18mmol)及DIPEA(0.60mL,3.53mmol)存在于DCM(6.0mL)中的室温溶液中。在搅拌15min后，添加C-2-1(509mg,1.29mmol)存在于DCM(1.0mL)及DMF(0.3mL)中的溶液。在室温下将所得混合物搅拌1h，然后用DCM及水稀释。分离各层，且用DCM(1×)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到(S)-1-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-N-((2-(三氟甲氧基)苯甲酰基)氧基)吡咯烷-2-羰酰亚胺C-4-2，其未经纯化即进一步使用。
步骤B：将粗物质C-4-2溶解于二噁烷(7.0mL)中，并加热至回流(90℃)并持续18h至4天。.在真空中去除溶剂，且通过FC(EtOAc/庚烷3:2)纯化残余物，从而得到呈无色糊状物的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.98min；[M+H]+＝484.96。
用于酰胺形成的一般方法K：EDC/HOBt
实例304：(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
步骤A：将EDC(59mg,0.31mmol)添加至吲唑-3-甲酸(40mg,0.25mmol)、HOBT(40mg,0.30mmol)及DIPEA(63uL,0.37mmol)存在于DCM(1.8mL)中的室温溶液中。在搅拌10min后，添加C-2-1(86mg,0.259mmol)。在室温下将所得混合物搅拌18h，然后用DCM及水稀释。分离各层，且用DCM(1×)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到(S)-1-(4,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-N-((2-(三氟甲氧基)苯甲酰基)氧基)吡咯烷-2-羰酰亚胺C-4-3，其未经纯化即进一步使用。
步骤B：将粗物质C-4-3溶解于二噁烷(3.5mL)中，并加热至回流(90℃)并持续2天。在真空中去除溶剂，且通过制备型HPLC(方法F)纯化残余物，从而得到呈泡沫的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.86min；[M+H]+＝441.08。
下表26中列示式(I)结构的化合物，其根据上文程序制得。
表26
用于酰胺形成的一般方法L：TBTU/DIPEA DMF
实例318：{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮
将TBTU(664mg,2.07mmol)添加至羧酸A-1(350mg,1.72mmol)及DIPEA(1.47mL,8.61mmol)存在于DMF(5mL)中的室温溶液中，且在搅拌10min后，添加D-4-1(743mg,1.72mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2h，然后将该反应混合物浓缩，溶解于DMF中，并通过制备型HPLC(方法G)纯化，从而得到呈灰白色固体的标题化合物。LC-MS B：tR＝0.99min；[M(35Cl)+H]+＝449.91。
下表27中列示式(I)结构的化合物，其根据上文程序制得(一般方法L)。
表27
用于酰胺形成的一般方法M：TBTU/DIPEA DMF
实例420：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-苯基-异噁唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
将TBTU(58mg,0.18mmol)添加至羧酸A-1-2(31mg,0.15mmol)及DIPEA(77ul,0.45mmol)存在于DMF(0.5mL)中的室温溶液中，在室温下将该反应混合物搅拌10min，然后添加E-4-1(32mg,0.15mmol)，并继续搅拌18h。直接通过制备型HPLC(方法G)纯化该反应混合物，从而得到呈灰白色泡沫的标题化合物。LC-MS B：tR＝0.85min；[M+H]+＝400.10。
下表28中列示式(I)结构的化合物，其根据上文程序制得(一般方法M)。
表28
用于酰胺形成的一般方法N：TBTU/DIPEA DMF或DCM
实例438：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(5-间甲苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
将TBTU(56mg,0.174mmol)添加至羧酸A-1-2(29mg,0.15mmol)及DIPEA(70uL,0.43mmol)存在于DMF(1mL)中的室温溶液中，且将该反应混合物搅拌10min，然后添加F-4-2(33mg,0.15mmol)，并继续搅拌1h。直接通过制备型HPLC(方法G)纯化该反应混合物，从而得到呈无色油状物的标题化合物。LC-MS B：tR＝0.82min；[M+H]+＝415.23。
下表29中列示式(I)结构的化合物，其根据上文程序制得(一般方法M)。
表29
实例448：{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮
步骤A：将PyBOP(78mg,0.15mmol)添加至3-氟-2-甲氧基苯甲酸(20mg,0.12mmol)及DIPEA(60uL,0.35mmol)存在于DCM中的室温溶液中。将该反应混合物搅拌10min，然后添加G-3-1(36mg,0.12mmol)，并继续搅拌过夜。浓缩该混合物，从而产生粗(S)-N'-(3-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-1-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-卡肼G-4-1，其未经纯化即进一步使用。LC-MS A：tR＝0.80min；[M+H]+＝467.09。
步骤B：伯吉斯试剂(55mg,0.23mmol)将添加至粗G-4-1存在于二噁烷(2.0mL)中的室温溶液中，且在微波炉中在110℃下将该反应混合物辐照30min至1h，然后将该反应混合物浓缩，溶解于DMF中，并直接通过制备型HPLC(方法G)进行纯化，从而产生呈黄色固体的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.87min；[M+H]+＝449.00。
下表30中列示式(I)结构的化合物，其根据上文程序使用酰肼G-3-1制得(实例448)。
表30
实例458：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
将TBTU(80mg,0.25mmol)添加至羧酸A-1-2(39mg,0.19mmol)及DIPEA(80uL,0.48mmol)存在于DMF(0.7mL)中的室温溶液中。在15min后，添加H-2-1(65mg,0.21mmol)，且在室温下将所得混合物搅拌2h。直接通过制备型HPLC(方法F)纯化该反应混合物，从而得到呈白色固体的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.98min；[M+H]+＝501.08。
实例459：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(4-苯基-噁唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
将三氟化硼合二乙醚(5滴)添加至I-2-1(413mg,0.67mmol)及乙酰胺(204mg,3.45mmol)存在于二乙酯(2.5mL)及邻二甲苯(1.5mL)中的室温溶液中。在120℃下将黄色溶液搅拌过夜，并在140℃下再搅拌24h。将该反应混合物用EtOAc稀释，并用水(1×)洗涤。在真空中浓缩有机层，且通过制备型HPLC(方法E)纯化残余物，从而得到呈灰白色固体的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.90min；[M+H]+＝400.13。
实例460：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
自I-2-2以与针对实例459所阐述的程序类似的方式制备标题化合物。LC-MS A：tR＝1.00min；[M+H]+＝484.10。
实例461：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(5-苯基-噁唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
在室温下将多磷酸(4.08g,17mmol)添加至J-2-1(337mg,0.50mmol)中，且将该溶液加热至150℃并持续1h。将该反应混合物倾倒至冰水中，并利用Na2CO3饱和水溶液碱化。用EtOAc(2×)萃取水层，且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(方法G)纯化残余物，从而产生呈黄色固体的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.86min；[M+H]+＝400.14。
实例462：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(5-邻甲苯基-噁唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
自J-2-2以与针对实例461所阐述的程序类似的方式制备标题化合物。LC-MS A：tR＝0.92min；[M+H]+＝413.48。
用于酰胺形成的一般方法O：TBTU/DIPEA DMF或DCM
实例463：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
将TBTU(56mg,0.17mmol)添加至羧酸A-1-2(29mg,0.15mmol)及DIPEA(70uL,0.43mmol)存在于DMF(1mL)中的室温溶液中。在搅拌10min后，添加K-2-2(33mg,0.15mmol)，且在室温下将所得混合物搅拌1h，然后直接通过制备型HPLC(方法G)纯化该反应混合物，从而得到呈无色油状物的标题化合物。LC-MS D：tR＝0.80min；[M+H]+＝400.07。
用于酰胺形成的一般方法P：EDC/HOBt DMF或DCM
实例464：{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮
将EDC-HCl(71mg,0.37mmol)添加至A-1-2(30mg,0.148mmol)、HOBT(24mg,0.18mmol)及DIPEA(50uL,0.30mmol)存在于DMF(1mL)中的室温溶液中，且将该反应混合物搅拌5min，然后添加K-2-8(40mg,0.16mmol)，并继续搅拌1h。直接通过制备型HPLC(方法F)纯化该混合物，从而得到呈灰白色固体的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.80min；[M+H]+＝430.11。
下表31中列示式(I)结构的化合物，其根据上文程序制得(一般方法O或P)。
表31
用于三唑形成的一般方法Q：
实例511：{(S)-2-[5-(3,5-二甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮
将K2CO3(9mg,0.07mmol)添加至F-1-11(20mg,0.12mmol)、C-1(65mg,0.24mmol)存在于n-BuOH(0.8mL)中的室温溶液中，且在145℃下以mW将所得混合物辐照30min(在具有冷却功能情况下)，接着在160℃下辐照1h(在无冷却功能情况下)。在真空中浓缩该混合物，添加DCM，并利用2N HCl水溶液酸化。分离有机层，且用DCM(2×)萃取无机层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过制备型HPLC(方法F)、接着FC(EtOAc/庚烷9:1)纯化粗物质，从而得到呈白色固体的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.88min；[M+H]+＝428.12。
下表32中列示式(I)结构的化合物，其根据上文程序制得(一般方法Q)。
表32
用于酰胺形成的一般方法R：HATU/DIPEA：
实例516：{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮
将HATU(40mg,0.11mmol)添加至A-1-2(20mg,0.1mmol)及DIPEA(40uL,0.23mmol)存在于DMF(0.5mL)中的室温溶液中，且将所得混合物搅拌5min，然后添加L-4-6(30mg,0.10mmol)及DIPEA(40uL,0.234mmol)存在于DMF(0.5mL)中的溶液。在室温下将该反应混合物搅拌48h，然后直接通过制备型HPLC(方法E)纯化进行，从而产生呈黄色油状物的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.72min；[M+H]+＝429.06。
下表33中列示式(I)结构的化合物，其根据上文程序制得(一般方法R)。
表33
用于酰胺形成的一般方法S：HATU/DIPEA：
实例530：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
将HATU(90mg,0.24mmol)添加至A-1-2(40mg,0.20mmol)、N-3-1(56mg,0.20mmol)及DIPEA(168uL,0.98mmol)存在于DMF(0.7mL)中的室温溶液中，且将所得反应混合物搅拌在室温下过夜。直接通过制备型HPLC(方法G)纯化该反应混合物，从而得到呈黄色油状物的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.86min；[M+H]+＝399.1。
下表34中列示式(I)结构的化合物，其根据上文程序制得(一般方法S)。
表34
实例535：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(1-苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
将TBTU(62mg,0.19mmol)添加至A-1-2(32mg,0.15mmol)及DIPEA(64uL,0.37mmol)存在于DMF(0.6mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌20min，然后添加O-4-1(51mg,0.18mmol)及DIPEA(41uL,0.18mmol)存在于DMF(0.5mL)中的溶液，并继续搅拌1.5h。通过制备型HPLC(方法F)、接着FC(EtOAc/庚烷24/1)纯化该反应混合物，从而得到呈白色固体的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.78min；[M+H]+＝400.06。
实例536：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
将HATU(46mg,0.12mmol)添加至A-1-2(20mg,0.1mmol)、P-3-1(30mg,0.12mmol)及DIPEA(86uL,0.5mmol)存在于DMF(1.0mL)中的室温溶液中，且在室温下将该反应混合物搅拌过夜。直接通过制备型HPLC(方法E)纯化该反应混合物，从而得到呈橙色油状物的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.85min；[M+H]+＝400.05。
用于酰胺形成的一般方法T：TBTU/DIPEA于DMF中
实例537：[(S)-2-甲基-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮
将TBTU(58mg,0.18mmol)添加至A-1-4(28mg,0.15mmol)及DIPEA(77uL,0.45mmol)存在于DMF(0.5mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌5min，然后添加Q-4(34mg,0.15mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。通过制备型HPLC(方法G)纯化该反应混合物，从而得到呈灰白色泡沫的标题化合物。LC-MS B：tR＝0.86min；[M+H]+＝401.02。
下表35中列示式(I)结构的化合物，其根据上文程序制得(一般方法T)。
表35
实例540：[(S)-2-甲基-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮
步骤A：将PyBOP(104mg,0.2mmol)添加至Q-5(52mg,0.17mmol)及DIPEA(86uL,0.5mmol)存在于DCM(3mL)中的室温溶液中，且在搅拌10min后，添加市售苯甲酰胺肟23mg,0.17mmol)，且在室温下将所得混合物搅拌2h。在真空中浓缩该混合物，从而得到粗产物Q-6，其未经纯化即进一步使用。
步骤B：将粗物质Q-6溶解于二噁烷(1.3mL)及吡啶(0.3mL)中，并加热至回流(90℃)并持续2天。在真空中去除溶剂，且通过FC(EtOAc/己烷5:3)纯化残余物，从而得到呈黄色泡沫的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.96min；[M+H]+＝415.08。
实例541：{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-甲基-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮
自Q-5及A-4-27以与上文所阐述方法(参见实例540)类似的方式制备标题化合物541。LC-MS A：tR＝1.02min；[M(35Cl)+H]+＝463.02。
用于酰胺形成的一般方法U：HATU/DIPEA于DMF中
实例542：(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
将HATU(23mg,0.06mmol)添加至A-1-2(10mg,0.05mmol)、R-4-1(16mg,0.05mmol)及DIPEA(26uL,0.15mmol)存在于DMF(0.5mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。向该反应混合物中添加NH4OH(250uL)，以消除副产物，接着添加甲酸(500uL)。通过制备型HPLC(方法E)纯化粗物质，从而得到呈黄色油状物的标题化合物。LC-MS A：tR＝0.93min；[M+H]+＝498.14。
下表36中列示式(I)结构的化合物，其根据上文程序制得(一般方法U)。
表36
参照化合物
参照化合物1：[(S)-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-噻吩-2-基-甲酮
步骤A：(S)-1-(噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯：将TBTU(3.96g,12.3mmol)添加至2-噻吩甲酸(1.32g,10.3mmol)及DIPEA(5.3mL,30.8mmol)存在于DCM(70mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌15min，然后添加S-脯氨酸甲酯HCl(1.70g,10.3mmol)。在室温下搅拌过夜后，用水稀释该反应混合物，分离有机层，且用DCM(2×)萃取水层。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，并通过FC(Biotage SP1:EtOAc/己烷1:4至1:2)纯化，从而产生呈褐色油状物的(S)-1-(噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。LC-MSB：tR＝0.54min；[M+H]+＝240.23。
步骤B：(S)-1-(噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸：将1M NaOH水溶液(20mL)添加至存在于THF(50mL)中的(S)-1-(噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.48g,10.3mmol)中，且在室温下将所得混合物搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，利用1M HCl水溶液(20mL)酸化以达到pH 1，并用DCM(3×)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到呈白色固体的(S)-1-(噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸，其未经进一步纯化即使用。LC-MS B：tR＝0.45min；[M+H]+＝226.21。
步骤C：(S)-N-((1-(噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-羰基)氧基)苯甲脒：将PyBOP(156mg,0.3mmol)添加至(S)-1-(噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸(45mg,0.2mmol)及DIPEA(103uL,0.6mmol)存在于DCM(1.0mL)中的室温溶液中，且在室温下将该反应混合物搅拌20min，然后添加N-羟基-苯甲脒(27mg,0.2mmol)，且在室温下将所得混合物搅拌过夜。在真空中浓缩该反应混合物，且残余物以原样用于下一步骤中。
步骤D：将(S)-N-((1-(噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-羰基)氧基)苯甲脒溶解于二噁烷(2.0mL)中，并在90℃下搅拌过夜。在真空中将该反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC(方法G)纯化，从而得到呈灰白色固体的标题化合物(参照1)。LC-MS B：tR＝0.79min；[M+H]+＝326.27。
参照化合物2：{(S)-2-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-噻吩-2-基-甲酮
自(S)-1-(噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸及A-4-22遵循针对参照化合物1所阐述的程序(步骤C及D)来制备标题化合物。LC-MS B：tR＝0.88min；[M(35Cl)+H]+＝360.23。
参照化合物3：噻吩-2-基-[(S)-2-(3-邻甲苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
自(S)-1-(噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸及A-4-19遵循针对参照化合物1所阐述的程序(步骤C及D)来制备标题化合物。LC-MS B：tR＝0.93min；[M+H]+＝339.98。
参照化合物4：呋喃-3-基-[(S)-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
步骤A：(S)-1-(呋喃-3-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯：将TBTU(3.96g,12.3mmol)添加至呋喃-3-甲酸(1.17g,10.3mmol)及DIPEA(5.3mL,30.8mmol)存在于DCM(70mL)中的室温溶液中，且在室温下将所得混合物搅拌15min，然后添加S-脯氨酸甲酯HCl(1.70g,10.3mmol)。在室温下搅拌过夜后，用水稀释该反应混合物，分离有机层，且用DCM(2×)萃取水层。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，并通过FC(Biotage SP1:EtOAc/己烷1:2)纯化，从而产生呈白色固体的(S)-1-(呋喃-3-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。LC-MS B：tR＝0.47min；[M+H]+＝224.22。
步骤B：(S)-1-(呋喃-3-羰基)吡咯烷-2-甲酸：将1M水溶液NaOH(15mL)添加至存在于THF(50mL)中的(S)-1-(呋喃-3-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.37g,6.14mmol)中，且在室温下将所得混合物搅拌3h。将该反应混合物冷却至0℃，利用1M HCl水溶液(20mL)酸化以达到pH 1，并用DCM(3×)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到呈黄色油状物的(S)-1-(呋喃-3-羰基)吡咯烷-2-甲酸，其未经进一步纯化即使用。LC-MS B：tR＝0.39min；[M+H]+＝210.24。
步骤C：(S)-N-((1-(呋喃-3-羰基)吡咯烷-2-羰基)氧基)苯甲脒：将PyBOP(156mg,0.3mmol)添加至(S)-1-(噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸(45mg,0.2mmol)及DIPEA(103uL,0.6mmol)存在于DCM(1.0mL)中的室温溶液中，且在室温下将该反应混合物搅拌20min，然后添加N-羟基-苯甲脒(27mg,0.2mmol)，且在室温下将所得混合物搅拌过夜。在真空中浓缩该反应混合物，且残余物以原样用于下一步骤中。
步骤D：将(S)-N-((1-(呋喃-3-羰基)吡咯烷-2-羰基)氧基)苯甲脒溶解于二噁烷(2.0mL)中，并在90℃下搅拌过夜。在真空中将该反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC(方法G)进行纯化，从而得到呈褐色固体的标题化合物(参照4)。LC-MS B：tR＝0.74min；[M+H]+＝310.31。
参照化合物5：{(S)-2-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-呋喃-3-基-甲酮
自(S)-1-(呋喃-3-羰基)吡咯烷-2-甲酸及A-4-22遵循针对参照化合物1所阐述的程序(步骤C及D)来制备标题化合物。LC-MS B：tR＝0.82min；[M(35Cl)+H]+＝344.27。
参照化合物6：呋喃-3-基-[(S)-2-(3-邻甲苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
自(S)-1-(呋喃-3-羰基)吡咯烷-2-甲酸及A-4-19遵循针对参照化合物4所阐述的程序(步骤C及D)来制备标题化合物。LC-MS B：tR＝0.79min；[M+H]+＝324.32。
参照化合物7：{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-[3-(2-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲酮
自A-1-60及B-3-1遵循一般方法F中所阐述的程序来制备标题化合物。LC-MS A：tR＝1.02min；[M(35Cl)+H]+＝483.0。
参照化合物8：{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-[3-(2-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲酮
自A-1-60及D-4-1遵循一般方法F中所阐述的程序来制备标题化合物。LC-MS A：tR＝1.02min；[M(35Cl)+H]+＝483.0。
参照化合物9：{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-[3-(2-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲酮
自A-1-60及F-4-3遵循一般方法F中所阐述的程序来制备标题化合物。LC-MS A：tR＝0.95min；[M(35Cl)+H]+＝483.0。
参照化合物10：[3-(2-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
自A-1-60及B-3-2遵循一般方法F中所阐述的程序来制备标题化合物。LC-MS A：tR＝1.00min；[M(35Cl)+H]+＝519.01。
II.生物分析
使用以下程序量测每一实例化合物对两种食欲素受体的拮抗活性：
活体外分析：细胞内钙量测：
使分别表现人类食欲素-1受体及人类食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在含有300μg/mL G418、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素及10％热不活化胎牛血清(FCS)的培养基(具有L-麸酰胺酸的Ham F-12)中生长。以20'000个细胞/孔将细胞接种至384孔黑色透明底部无菌板(Greiner)中。在37℃下于5％CO2中将已接种的这些板培育过夜。
作为激动剂的人类食欲素-A是制备为存在于MeOH:水(1:1)中的1mM储备溶液，将其稀释于含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、0.375g/L NaHCO3及20mM HEPES的HBSS中以在分析中以3nM的最终浓度使用。
拮抗剂是制备为存在于DMSO中的10mM储备溶液，然后使用DMSO稀释于384孔板中，接着将稀释液转移至含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、0.375g/L NaHCO3及20mM HEPES的HBSS中。在分析当天，向每一孔中添加50μL的染色缓冲液(HBSS，含有1％FCS、20mM HEPES、0.375g/L NaHCO3、5mM丙磺舒(probenecid)(Sigma)及3μM荧光钙指示剂氟-4AM(存在于DMSO中的1mM储备溶液，含有10％普流尼克(pluronic)))。在37℃下于5％CO2中将384孔板培育50min，接着在量测之前在室温下平衡30min。
在荧光成像板读数仪(FLIPR Tetra，Molecular Devices)内，将拮抗剂以10μL/孔的体积添加至板中，培育120min，且最后添加10μL/孔的激动剂。以1秒间隔量测每一孔的荧光，并将每一荧光峰的高度与通过含有媒剂代替拮抗剂的3nM食欲素-A所诱导的荧光峰高度进行比较。测定IC50值(抑制50％的激动反应所需的化合物浓度)，且可使用板上参照化合物的所获得的IC50值进行正规化。通过调节移液速度及细胞裂解方案来达成优化条件。计算IC50值可视每日细胞分析性能而波动。本领域技术人员已知此类波动。在已针对相同化合物测定IC50值若干次的情形下，给出几何平均值。实例化合物的拮抗活性是显示于下表37中。
表37：
可使用本技术领域公知的常规分析进一步表征本发明化合物的一般药物动力学及药理学性质；例如关于其在不同种类中的代谢及其药物动力学(PK)性质(例如由人类肝微粒体达成的清除；于大鼠或犬中的PK)；或关于其跨越血脑障壁的能力，使用(例如)人类P-糖蛋白1(MDR 1)基质分析或测定(例如)经口给药后大鼠脑中的药物浓度的活体内分析；或关于其在不同的疾病相关动物模型中的功能行为{例如：化合物的镇静剂效应，使用脑电波描记法(EEG)及肌电波描记法(EMG)信号量测[F.Jenck等人，Nature Medicine 2007,13,150-155]；化合物在恐惧增强惊骇范式中的效应[Fendt M等人，Neuroscience BiobehavRev.1999,23,743-760；WO2009/0047723]；化合物对压力诱导的体温过高的效应[VinkersCH等人，European J Pharmacol.2008,585,407-425]；化合物对吗啡(morphine)诱导的运动致敏的效应[Vanderschuren LJMJ等人，Self DW、Staley JK(编辑)“BehavioralNeuroscience of Drug Addiction”,Current Topics in Behavioral Neurosciences 3(2009),179-195]}；或关于其关于药物安全性及/或毒理学性质的性质，使用业内熟知的常规分析，例如关于细胞色素P450酶抑制及时间依赖性抑制、孕甾烷X受体(PXR)活化、谷胱甘肽结合或光毒性行为。
在经口投予后脑及全身浓度的量测：
为评估脑渗透，在向雄性威斯塔(Wistar)大鼠经口投予(例如100mg/kg)后3h(或在不同时间点)时取样的血浆([P])及脑([B])中量测化合物浓度。将化合物调配于(例如)100％PEG 400中。在相同时间点(+/-5min)处于同一动物中收集样品。自尾侧腔静脉将血液取样至具有EDTA作为抗凝血剂的容器中并离心以得到血浆。在心脏灌注10mL NaCl 0.9％之后对脑进行取样，并均质化至一体积冷磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中。用MeOH萃取所有样品，并通过LC-MS/MS分析。借助校准曲线测定浓度。
针对实例95的化合物所获得的结果：
(经口投予(100mg/kg)后3h，n＝3)：[P]＝309ng/ml；[B]＝483ng/g。
针对实例154的化合物所获得的结果：
(经口投予(100mg/kg)后3h，n＝3)：[P]＝2237ng/ml；[B]＝3253ng/g。
针对实例308的化合物所获得的结果：
(经口投予(100mg/kg)后3h，n＝3)：[P]＝1763ng/ml；[B]＝1585ng/g。
针对实例502的化合物所获得的结果：
(经口投予(100mg/kg)后3h，n＝3)：[P]＝2773ng/ml；[B]＝1639ng/g。
针对实例544的化合物所获得的结果：
(经口投予(100mg/kg)后3h，n＝3)：[P]＝1073ng/ml；[B]＝1123ng/g。
睡眠效应：于威斯塔(Wistar)大鼠中通过无线电遥测技术在活体内记录的警觉力的EEG、EMG及行为指数。
通过遥测技术使用具有两对差分引线的TL11M2-F20-EET小型无线遥测植入器(Data Science公司)测量脑电波描记法(EEG)及肌电波描记法(EMG)信号。
在氯胺酮(Ketamin)/甲苯噻嗪(Xylazin)全身麻醉下进行外科植入手术，其中一对差分EEG电极安置于颅部，另一对EMG引线则插入颈部肌肉的任一侧。外科手术后，大鼠在温控室中恢复，并一天两次接受皮下丁丙诺啡(buprenorphine)的止痛处理并持续2天。然后将其个别圈养，并使其恢复最少2周。其后，将饲养笼中的大鼠置于通风消音盒中进行12小时光/12小时暗循环以供驯化，之后开始连续EEG/EMG记录。在此研究中所使用的遥测技术可以从置于其所熟悉饲养笼环境中的大鼠精确且无压力地获取生物信号，且记录引线均不限制其运动。所分析的变量包括警觉及睡眠的四个不同阶段、于饲养笼中的自发性活动及体温。使用啮齿动物计分软件(Somnologica Science)评估睡眠及觉醒阶段，该软件基于10秒连续回合直接处理电生物信号。依据针对EEG估测的频率、针对EMG区分的振幅，及自主活动进行计分。使用这些测量值，由该软件测定每一回合内的所有分量最能代表主动觉醒(AW)、安静觉醒(QW)、非REM-睡眠(NREM)或REM-睡眠(REM)的机率。每个12小时光或暗期计算在AW、QW、NREM-及REM-睡眠中所花费的总时间的百分比。亦计算首次显著NREM-及REM-睡眠回合开始前的潜伏期以及这些睡眠回合的数量及持续时间。在投予测试化合物之前，在至少一个完整昼夜周期(12小时夜晚、12小时白天)中，测量在基线时的AW、QW、NREM-及REM-睡眠、饲养笼活动及体温。若基线测量值指示动物稳定，则在基线12-小时白天时期结束时，在大鼠的食欲素及活动即将夜间升高之前，在晚上经口胃管灌食法给予测试化合物或媒剂。在投予食欲素受体拮抗剂后，记录随后12小时中所有变量。
在此分析中已测试实例95的化合物(口服剂量：口服100mg/kg；经12小时分析效应)：结果是：当与媒介物对照相比时，主动觉醒-7.3％，饲养笼活动-20.3％，NREM睡眠+11.2％，REM睡眠+7.8％。
在此分析中已测试实例154的化合物(口服剂量：口服100mg/kg；经12小时分析效应)：结果是：当与媒介物对照相比时，主动觉醒-13.9％，饲养笼活动-26.8％，NREM睡眠+7.3％，REM睡眠+0.9％。
在此分析中已测试实例308的化合物(口服剂量：口服100mg/kg；经12小时分析效应)：结果是：当与媒介物对照相比时，主动觉醒-24.0％，饲养笼活动-41.4％，NREM睡眠+14.3％，REM睡眠+35.2％。
在此分析中已测试实例502的化合物(口服剂量：口服100mg/kg；经12小时分析效应)：结果是：当与媒介物对照相比时，主动觉醒-19.4％，饲养笼活动-47.1％，NREM睡眠+24.2％，REM睡眠+47.0％。
在此分析中已测试实例544的化合物(口服剂量：口服30mg/kg；经12小时分析效应)：结果是：当与媒介物对照相比时，主动觉醒-9.6％，饲养笼活动-18.5％，NREM睡眠+19.4％，REM睡眠+5.6％。
Claims (10)
1.一种式(IV)化合物：
其中吡咯烷环的2-位置的碳原子是呈绝对(S)-构型；
其中
R代表氢或甲基；
基团代表独立地选自以下基团A)至H)的基团：
A)：选自以下基团的[1,2,4]噁二唑-3,5-二基基团：
B)：选自以下基团的[1,2,4]噁二唑-3,5-二基基团：
C)：选自以下基团的噁唑-2,4-二基基团：
D)：选自以下基团的噁唑-2,5-二基基团：
E)：选自以下基团的异噁唑-3,5-二基基团：
F)：选自以下基团的[1,2,4]三唑-3,5-二基基团：
G)：选自以下基团的咪唑-2,4-二基基团：
H)：选自以下基团的1H-[1，2，4]三唑-1，3-二基基团：
以及
Ar4选自以下基团：未经取代的三唑基；未经取代的吡唑基；未经取代的噁唑基；经甲基单取代的噁二唑基；未经取代的吡啶基；未经取代的嘧啶基；及未经取代或经单取代的苯基，其中取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基及卤素；且
(Rx)m代表一或两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、C1-3氟烷基及C1-3氟烷氧基的可选取代基；
或其医药上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
Ar4是未经取代的三唑基；或未经取代的嘧啶基；且
(Rx)m代表一或两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、C1-3氟烷基及C1-3氟烷氧基的取代基；
或其医药上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中基团
是独立地选自以下基团A)至D)的基团：
或其医药上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：
{(S)-2-[3-(2-环丙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(1H-吲哚-7-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
1-(3-{5-[(S)-1-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-吲哚-1-基)-乙酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-联苯-2-基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲氧基-联苯-2-基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-噁唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-甲基-联苯-2-基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲基-2-吡唑-1-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲基-2-吡啶-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(2-氟-3-甲基-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-甲氧基-联苯-2-基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-吡唑-1-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
[3-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲基-2-噁唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-吡啶-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-噁唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-间甲苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(3-邻甲苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-氯-3-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(3-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-甲基-3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-乙氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2,3-二甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-氟-6-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(2-氟-3-甲基-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
联苯-2-基-{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-吡唑-1-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-吡啶-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-吡唑-1-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-吡唑-1-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-[5-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-[3-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(3,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(2-噁唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
联苯-2-基-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-吡唑-1-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
[5-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(3,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(2-噁唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-[3-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-吡啶-2-基-苯基)-甲酮；
(3,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-[3-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-吡啶-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(3,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-[3-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-[3-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-[3-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮；
{(S)-2-[3-(3,4-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2,4-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2,3-二甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3,5-二甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-异噁唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-异噁唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-异噁唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-氟-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2,3-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2,5-二甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(4-氯-6-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(5-苯基-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(5-甲氧基-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(5-苯基-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(4-氯-5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[3-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(2-氟-3-甲氧基-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；及
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-(1-苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
或其医药上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯烷-1-基}-(5-氯-4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯烷-1-基}-(4,5-二甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；及
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯烷-1-基}-(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
{(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯烷-1-基}-(5-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-联苯-2-基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；及
(4-甲基-联苯-2-基)-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
或其医药上可接受的盐。
6.一种医药组合物，其包含作为活性成份的一或多种如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。
7.如权利要求6所述的医药组合物用于制造对食欲素受体具有拮抗活性的药物的用途。
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐用于制造对食欲素受体具有拮抗活性的药物的用途。
9.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制备用以预防或治疗选自由睡眠病症、焦虑病症、成瘾病症、认知功能障碍、情感病症及食欲障碍组成的群组的疾病的药物。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述药物用于预防或治疗睡眠病症、焦虑病症、或成瘾病症。
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