MX2015004638A - Antagonistas de receptores de orexina los cuales son derivados de [orto bi-(hetero-) aril]-[2-meta bi-(hetero-) aril)-pirrolidin-1-il]-metanona. - Google Patents

Antagonistas de receptores de orexina los cuales son derivados de [orto bi-(hetero-) aril]-[2-meta bi-(hetero-) aril)-pirrolidin-1-il]-metanona.

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Bibia Heidmann
Thierry Sifferlen
Jodi T Williams
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de [orto bi-(hetero-)aril]-[2-(meta bi-(hetero-)aril)-pirrolidin-1-il]-meta nona de fórmula (I) donde R, y los anillos A1 A2 y A3 son según lo descrito en la descripción, a sus sales farmacéuticamente aceptables, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I), y a su uso como productos farmacéuticos, especialmente a su uso como antagonistas de los receptores de orexina. (Ver Fórmula).

Description

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE OREXINA LOS CUALES SON DERIVADOS PE ORTO META La presente invención se refiere a derivados de novedosos y sus usos como productos La invención se refiere además a aspectos que incluyen a los procesos para la preparación de los composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula o y especialmente su uso como antagonistas de los receptores de Las orexinas A o y orexina B o son neuropéptidos los cuales fueron descubiertos en 1998 por dos grupos la orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos et Las orexinas son producidas en neuronas discretas del hipotálamo lateral y se unen a los receptores acoplados a la proteína G de y El receptor de la es selectivo para y el receptor de la es capaz de unirse a así como también a Los antagonistas de los receptores de las orexinas son un tipo novedoso de fármacos para el sistema nervioso o fármacos Su modalidad de acción en animales y seres humanos involucra ya sea el bloqueo tanto del receptor de como de o el bloqueo individual y selectivo del receptor de la o de la en el se descubrió que las orexinas estimulan el consumo de alimento en ratas lo cual sugiere un rol fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentación central que regula el comportamiento alimenticio et Por otro los neuropéptidos de orexina y receptores de orexina juegan un rol esencial y central en la regulación de los estados de vigilia En el las neuronas de orexina recogen una percepción sensorial sobre estados internos y externos y envían proyecciones axonales intrahipotalámicas cortas así como también proyecciones largas a muchas otras regiones del La distribución particular de las fibras y receptores de orexina en prosencéfalo estructuras límbicas y regiones del tronco encefálico áreas relacionadas con la regulación de la del sueño y de la reactividad sugiere que las orexinas ejercen funciones esenciales como reguladores del despertar mediante la activación de la descarga celular que promueve la las orexinas contribuyen con la orquestación de todos los sistemas del despertar cerebral que regulan la actividad el equilibrio de la energía y la reactividad Este rol abre grandes oportunidades terapéuticas para encarar médicamente numerosos trastornos de la salud mental posiblemente relacionados con las disfunciones orexinérgicas por Tsujino N y Sakurai a neuropeptide at the interface of energy and reward Pharmacol 61 y Cárter ME et brain hypocretins and their mediators of allostatic Curr Op que se describen en las siguientes También se ha observado que las orexinas regulan los estados de sueño y vigilia abriendo métodos terapéuticos potencialmente novedosos para el insomnio y otros trastornos del sueño et La memoria humana está compuesta por múltiples sistemas que tienen diferentes principios operativos y diferentes sustratos neuronales La distinción principal está entre la capacidad de memoria consciente y un conjunto de aptitudes de la memoria no La memoria declarativa está subdividida además en memoria semántica y La memoria no declarativa está subdividida además en priming y aprendizaje memoria de procedimiento para habilidades y aprendizaje asociativo y no y Si bien la memoria semántica se refiere al conocimiento general acerca del la memoria episódica es memoria autobiográfica de Las memorias de procedimiento se refieren a la capacidad de realizar operaciones basadas en como por habilidades La memoria a largo plazo es establecida durante un proceso de múltiples etapas a través de cambios graduales que involucran diversas estructuras del comenzando con el o la adquisición de la o la consolidación de lo que se ha aprendido puede estabilizar las Cuando las memorias a largo plazo son pueden regresar a un estado lábil en el cual el contenido original puede ser modulado o la reconsolidación puede estabilizar nuevamente las En una etapa la memoria a largo plazo puede ser resistente a la La memoria a largo plazo es conceptual y anatómicamente diferente de la memoria de esta última es la capacidad de mantener temporalmente una cantidad limitada de información en la La investigación conductual ha sugerido que el cerebro humano consolida la memoria de largo plazo a ciertos intervalos temporales La fase inicial de la consolidación de la memoria puede ocurrir en los primeros pocos minutos después de que somos expuestos a una nueva idea o a una nueva experiencia de La próxima fase y posiblemente la más puede ocurrir durante un período más largo de tal como durante el de se ha sugerido que ciertos procesos de consolidación son dependientes del sueño Stickgold et memory Nature Se cree que los procesos de aprendizaje y de la memoria son fundamentalmente afectados en una variedad de trastornos neurológicos y tales por ej retraso mal de Alzheimer o De la pérdida de la memoria o el deterioro de la adquisición de memoria es una característica significativa de ese tipo de y aun no ha surgido ninguna terapia eficaz para prevenir este proceso Por tanto evidencia anatómica como funcional proveniente de estudios in vitro e in vivo sugieren una interacción positiva importante del sistema endógeno de orexina con rutas de recompensa del cerebro G et Brain Res Sharf R et Brain Res El bloqueo selectivo farmacológico de redujo la reinstalación inducida por estres y señales de búsqueda de cocaína et for hypocretin in mediating reinstatement of seeking Proc Nati Acad Sci Smith RJ et signaling at the orexin 1 receptor regulates Eur J Neurosci Smith RJ et is necessary for driven Neuropharmacology reinstatement of alcohol seeking AJ et Br J Pharmacol y autoadministración de nicotina JA et Proc Nati Acad Sci LeSage MG et Psychopharmacology El antagonismo de los receptores de también atenuó la expresión de CPP inducido por anfetaminas y cocaína A et PLoS One 2011 Hutcheson DM et Behav Pharmacol 2011 y redujo la expresión o el desarrollo de loa sensibilización locomotora a la anfetamina y a la cocaína SL et Neuron Quarta D et receptor antagonist reduces dopamine outflow in the Shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine Neurochem Int 1 El efecto de un fármaco para disminuir adicciones puede ser modelado en mamíferos normales o particularmente sensibles utilizados como modelos animales por ejemplo Spealman et o advances in animal models of drug en The fifth generation of Nemeroff capítulo páginas Diversas líneas convergentes de evidencia demuestran adicionalmente un rol directo del sistema de orexina como modulador de la respuesta a estrés Por el estrés estrés psicológico o estrés está asociado con el aumento del despertar y vigilia lo cual a su vez es controlado por las orexinas JG et Nat Rev Neurosci Las neuronas de orexina están probablemente involucradas en la regulación coordinada de respuestas conductuales y fisiológicas en situaciones estresantes Kayaba et R581 contribuye con la expresión de algunas pero no todas las formas de estrés y despertar T M et Eur J Neurosci La respuesta de estrés puede conducir a cambios generalmente fisiológicos limitados en el psicológicos y conductuales que pueden afectar el el metabolismo y el comportamiento alimenticio GP et JAMA La respuesta al estrés agudo puede incluir cambios autonómicos y tales como promover un aumento de la disminución de la aumento del ritmo cardíaco y de la presión o un redireccionamiento del flujo sanguíneo para alimentar a los al corazón y al cerebro JA et European Journal of Endocrinology 155 Según lo expuesto el sistema de orexina regula funciones homeostáticas tales como el ciclo de equilibrio emociones y Las orexinas están también involucradas en la mediación la respuesta del sistema nervioso autónomo y conductual aguda al estrés Wet components of the defense response depend on evidence from orexin knockout mice and orexin Auton Neurosci Los trastornos del ánimo que incluyen todos los tipos de depresión y trastorno bipolar se caracterizan por alterado y sentimientos así como también por problemas del sueño así como también cambios en el apetito o en el peso y placer reducido y pérdida de interés en las actividades diarias o que alguna vez se disfrutaban X et Sleep Por lo existe una fuerte lógica en cuanto a que las alteraciones en el sistema de orexina pueden contribuir con los síntomas de trastornos del Existe evidencia en por en cuanto a que los pacientes con depresión muestran una variación diurna brusca en los niveles de orexina de CSF RM et Biol Psychiatry En modelos roedores de se ha demostrado además que las orexinas están La inducción farmacológica de un estado conductual depresivo en por reveló una asociación con el aumento de los niveles de orexina hipotalámicos P et J Psychopharmacol Un modelo de estrés crónico de depresión en ratones también demostró una asociación de las alteraciones del sistema de orexina molecular con estados conductuales deprimidos y una reversión de estos cambios moleculares por tratamiento antidepresivo et NeuroPharm 2011 61 El sistema de orexina está también involucrado en el comportamiento de búsqueda de apetito relacionado con el estrés CW et Brain Res En ciertos un efecto modulador sobre el estrés puede ser complementario a un efecto sobre el comportamiento de búsqueda de recompensa como Por un antagonista de receptores de orexina selectivo fue capaz de prevenir la reinstalación inducida por estrés por descarga eléctrica en las patas del comportamiento de búsqueda de cocaína B et Proc Nati Acad Sci Por se sabe también que el estrés juega una parte integral en la abstinencia lo cual se produce durante el cese de consumo de drogas GF et Curr Opin Investig Drugs 11 71 Se ha descubierto que las orexinas aumentan la ingesta de alimentos y el apetito Pharmacol Rev 61 Como un factor medioambiental el estrés puede contribuir con un comportamiento alimenticio y puede conducir a la obesidad TC et Physiol Behav 91 Los modelos animales que son modelos clínicamente relevantes de una alimentación compulsiva en seres humanos son descritos por ejemplo en Foulds Mathes et Appetite Una cantidad de estudios recientes informan que las orexinas pueden jugar un rol en diversas otras funciones importantes relacionadas con el especialmente cuando un organismo debe responder a factores de estrés inesperados y a desafíos en el medio ambiente N y Sakurai Pharmacol 61 Cárter Borg JS y deLecea Curr Op C C F Journal of Medicinal Chemistry 891 El sistema de orexina interactúa con las redes neurales que regulan la recompensa y homeostasis energética para mantener estados adecuados de Las disfunciones en su función pueden estar por ende relacionadas con muchos trastornos de la salud mental en los cuales la el el estado alerta o la atención se El compuesto 1 un antagonista de receptores de orexina mostró eficacia clínica en seres humanos cuando se ensaya para la indicación insomnio En la el compuesto ha demostrado disminuir el estado caracterizado por disminuciones tanto en el estado despierto activo como en la y aumentar en forma dependiente de la dosis el tiempo transcurrido en sueño REM y NREM et Nature Medicine El compuesto además atenuó las respuestas cardiovasculares a la exposición al miedo condicionado y novedad en ratas T M et Eur J Neurosci También es activo en un modelo animal de miedo el paradigma de sobresalto potenciado por miedo en rata el cual se refiere a estados emocionales de enfermedades de miedo y ansiedad tales como ansiedades que incluyen fobias y trastornos de estrés postraumático por sus siglas en se ha demostrado aprendizaje y memoria declarativo y no declarativo en ratas tratadas con este compuesto H F Psychopharmacology Dicho compuesto disminuyó adicionalmente los niveles cerebrales de beta así como también la deposición de placas Ab después de restricción aguda del sueño en ratones transgénicos con proteína precursora amiloide Kang et dynamics are regulated by orexin and the Science La acumulación de Ab en el espacio extracelular del cerebro se cree que es un evento crítico en la patogénesis del mal de La llamada y generalmente conocida de la cascada vincula a Ab con el mal de Alzheimer por con la disfunción expresada como un deterioro del aprendizaje y de la El compuesto también ha demostrado inducir la actividad del tipo antidepresiva en un modelo de depresión de cuando se administra crónicamente et NeuroPharm 2011 61 Por el compuesto ha demostrado atenuar la activación natural inducida por orexina A en ratas hambrientas privadas de alimento expuestas a olores de alimentos et Neuroscience El compuesto también demostró actividad farmacológica en un modelo de rata de autoadministración de nicotina MG et Psychopharmacology 1 1 otro antagonista dual de receptores de inhibió la reinstalación de nicotina para un reforzador condicionado y redujo cambios conductuales y molecular inducidas por administración repetida de anfetaminas en roedores et Neuropharmacology US describe ciertos compuestos diilo que incluyen dos derivados de fe n i meti piridi 1 pirrol id i metanona ejemplificados registro CAS y su uso como Se dice que los compuestos inhiben la recaptación de serotonina por que tienen un efecto antidepresivo y analgésico Se ha descubierto que los derivados de feni ensayados mostraron actividad baja o nula dentro de los límites de detección sobre los receptores de W02 y describen moduladores de los receptores de glutamato metabotrópicos por útiles por ejemplo para el tratamiento de trastornos de ansiedad o Algunos compuestos ejemplificados en comprenden un resto pirrolidina sin estos compuestos no comprenden un grupo orto correspondiente al presente grupo Ai unido al grupo carbonilo de la Seis compuestos ejemplares o análogos de se han analizado para determinar su actividad sobre los receptores de orexina y mostraron baja actividad o ninguna actividad dentro de los límites de Los antagonistas de los receptores de orexina que comprenden derivados de amidas cíclicos saturados como son conocidos por ejemplo de W02 1 17241 WO201 WO2001 W02 1 WO201 y describe ciertos derivados de aminas cíclicas de que abarcan derivados de piperidina y morfolina como antagonistas de receptores de A pesar de la gran cantidad de compuestos del estado de la y su elevada variabilidad todos los compuestos comparten una característica estructural en es en posición 2 de la amida cíclica saturada un grupo ligante tal como al menos un grupo metileno grupos más largos tales como C H2 S ligan la amida cíclica al sustituyente del sistema de anillo aromático Un compuesto en particular derivado de pirrolidina donde la pirrolidina está ligada a de un grupo metileno a un anillo 1 es ejemplificado en y adicionalmente caracterizado en Langmead 141 346 como siendo altamente selectivo de se ha descubierto sorprendentemente a pesar de los cambios conformacionales por farmacológicos que pueden esperarse de la remoción de un ligante entre dos elementos estructurales los presentes que tienen un sistema de anillos aromáticos directamente unido a una amida de pirrolidina en posición son antagonistas de los receptores de orexina los cuales pueden ser activos en ambos receptores de La presente por lo proporciona derivados de novedosos de fórmula y los cuales son antagonistas no péptidos de receptores de orexina humanos potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con disfunciones que comprenden especialmente trastornos del trastornos de trastornos de disfunciones trastornos del ánimo o trastornos del y especialmente en el tratamiento de trastornos del trastornos de ansiedad y trastornos de 1 Un primer aspecto de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula Fórmula en la cual el átomo de carbono en posición 2 del anillo de pirrolidina está en configuración R representa hidrógeno o metilo una para los compuestos de fórmula R representa especialmente el anillo A3 representa un anillo heteroarileno de 5 miembros meta que contiene dos o tres donde por lo menos uno de dichos heteroátomos es y el resto son independientemente entre azufre y se entiende que los dos sustituyentes son el grupo ilo y el sustituyente y que el anillo A3 no porta ningún sustituyente el anillo A2 representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 donde dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros es independientemente o o donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y o el anillo A2 representa un grupo di h un grupo o un grupo opcionalmente disustituido con y el anillo representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 donde dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros es independientemente o donde uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto al punto de unión de al resto de la donde dicho sustituyente es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 donde dicho sustituyente fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin o donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoralq u y y el otro de dichos si está independientemente del grupo que consiste en y siempre que el anillo no sea sustituido en posición 5 con unido al resto de la molécula en posición y que porta dicho sustituyente orto adicional en posición con la excepción del compuesto 1 1 2 El compuesto 1 metanona en forma racemica de Registro PubChem CID es conocido en la bibliografía sin no se ha informado acerca de actividad farmacéutica alguna de este Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la modalidad 1 donde el anillo A3 representa un anillo donde dicho anillo es un anillo heteroarileno meta de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos en cualquiera de las posiciones donde por lo menos uno de dichos heteroátomos es y el en caso de estar son independientemente entre azufre y Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la modalidad 1 donde el anillo A3 representa un anillo donde dicho anillo es un anillo heteroarileno meta disustituido de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos en cualquiera de las posiciones Y y o donde por lo menos uno de dichos heteroátomos es y el en caso de estar son independientemente entre azufre y Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la modalidad 1 donde el anillo A3 es un anillo heteroarileno de 5 miembros meta disustituido seleccionado del grupo que consiste en di i dii d y dii lo Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la modalidad 1 donde el anillo A3 es un anillo heteroarileno de 5 miembros meta disustituido seleccionado del grupo que consiste en y Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la modalidad 1 donde el anillo se selecciona del grupo que consiste en 1 1 2 di i lo 2 dii dii iad 2 d y diilo o d especialmente Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la modalidad 1 donde el anillo A3 es Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a o sus sales farmaceuticamente para utilizar en el tratamiento de trastornos de la salud mental relacionados con disfunciones donde para los compuestos de fórmula dichos trastornos de la salud mental relacionados con disfunciones orexinérgicas son especialmente seleccionados entre trastornos del trastornos de ansiedad y trastornos de Un segundo aspecto de la invención se refiere a los compuestos novedosos de la fórmula los cuales son también compuestos de la fórmula Fórmula en la cual el átomo de carbono en posición 2 del anillo de pirrolidina está en configuración R representa hidrógeno o metilo una para los compuestos de fórmula R representa especialmente el anillo representa un anillo heteroarileno de 5 miembros meta que contiene dos o tres donde por lo menos uno de dichos heteroátomos es y el resto son independientemente entre azufre y siempre que dicho anillo heteroarileno de 5 miembros no sea se entiende que los dos sustituyentes son el grupo pirrolidi ilo y el sustituyente y que el anillo no porta ningún sustituyente el anillo representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 donde dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independientemente o o donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y o el anillo representa un grupo d i h be 1 un grupo o un grupo opcionalmente con y el anillo representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 donde dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros es independientemente o donde uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto al punto de unión de al resto de la donde dicho sustituyente es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 donde dicho sustituyente fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros es independientemente o donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y y el otro de dichos si está independientemente del grupo que consiste en y siempre que el anillo A no sea sustituido en posición 5 con unido al resto de la molécula en posición y que porta dicho sustituyente orto adicional en posición con la excepción del compuesto 1 1 1 Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos según lo definido en la modalidad donde en dichos compuestos el anillo representa un anillo donde dicho anillo es un anillo heteroarileno meta disustituido de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos en cualquiera de las posiciones donde por lo menos uno de dichos heteroátomos es y el en caso de estar son independientemente entre azufre y siempre y cuando dicho anillo no sea 11 Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos según lo definido en la modalidad donde en ese tipo de compuestos el anillo representa un anillo donde dicho anillo es un anillo heteroarileno meta disustituido de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos en cualquiera de las posiciones Y y o donde por lo menos uno de dichos heteroátomos es y el en caso de estar son independientemente entre azufre y siempre y cuando dicho anillo no sea Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de la modalidad donde el anillo es 3 ad i d i i lo Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de la modalidad donde el anillo es un anillo heteroarileno de 5 miembros meta disustituido seleccionado del grupo que consiste en d i i lo 1 y diilo o 2 3 especialmente Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de la modalidad donde el anillo es un anillo heteroarileno de 5 miembros meta disustituido seleccionado del grupo que consiste en y o especialmente Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a o se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades a donde el anillo A respectivamente el anillo representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 donde dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sustituido dos o tres donde uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto al punto de unión de Ai al resto de la donde dicho sustituyente es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 donde dicho sustituyente fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente no o sustituido una o dos donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y y el otro de dichos si está independientemente del grupo que consiste en y fluoralcox siempre que el respectivamente el anillo no sea sustituido en posición 5 con unido al resto de la molécula en posición y que porta dicho sustituyente orto adicional en posición Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a o se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades a donde el anillo A1 respectivamente el anillo representa heteroarilo de 5 donde el heteroarilo de 5 miembros está sustituido una o dos donde uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto al punto de unión de al resto de la donde dicho sustituyente orto es o heteroarilo de 6 miembros donde dicho fenilo o heteroarilo de 6 miembros está independientemente sin o sustituido una o dos veces sin o sustituido una donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y dicho sustituyente orto es especialmente fenilo el cual está especialmente sin o sustituido una vez con o y el otro de dichos si está se selecciona entre siempre que el anillo respectivamente el anillo no sea sustituido en posición 5 con unido al resto de la molécula en posición y que porta dicho sustituyente orto adicional en posición o el anillo respectivamente el anillo representa fenilo o heteroarilo de 6 donde el fenilo o heteroarilo de 6 miembros está independientemente sustituido dos o tres donde uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto al punto de unión de al resto de la donde o dicho sustituyente orto es fenilo el cual está sin sustituido una o dos veces sin o sustituido una donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y y o o dicho sustituyente orto es heteroarilo de 6 miembros piridilo o el cual está sin sustituido una o dos veces no donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y fluoralquilo alquilo o o dicho sustituyente orto es heteroarilo de 5 miembros ilo o 2 el cual está sin sustituido una o dos veces no sustituido o sustituido una donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y notablemente y el otro de dichos si está independientemente del grupo que consiste en y y notablemente alquilo y Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a o se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades a donde el anillo respectivamente el anillo representa heteroarilo de 5 donde el heteroarilo de 5 miembros está sustituido una o dos donde uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto al punto de unión de al resto de la donde dicho sustituyente orto es o heteroarilo de 6 miembros donde dicho fenilo o heteroarilo de 6 miembros está independientemente sin sustituido una o dos veces no o sustituido una donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y dicho sustituyente orto es especialmente fenilo el cual está especialmente sin o sustituido una vez con o y el otro de dichos en caso de estar se selecciona entre alquilo siempre que el anillo respectivamente el anillo A no sea sustituido en posición 5 con unido al resto de la molécula en posición y que porta dicho sustituyente orto adicional en posición o el anillo A1 respectivamente el anillo representa heteroarilo de 6 donde el heteroarilo de 6 miembros está sustituido una o dos donde uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto al punto de unión de Ai al resto de la donde o dicho orto es heteroarilo de 5 miembros no sustituido pi lo o o o dicho sustituyente orto es heteroarilo de 6 miembros no sustituido o o dicho sustituyente orto es fenilo el cual está sin o sustituido una o dos veces no o sustituido una donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y y y el otro de dichos si está independientemente del grupo que consiste en y alquilo notablemente o el anillo respectivamente el anillo representa fenilo el cual está sustituido dos o tres donde uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto al punto de unión de Ai al resto de la donde o dicho sustituyente orto es fenilo el cual está sin sustituido una o dos veces no o sustituido una donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y fluoralcox o o dicho sustituyente orto es heteroarilo de 6 miembros piridilo o el cual está sin sustituido una o dos veces no sustituido o sustituido una donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y o o dicho sustituyente orto es heteroarilo de 5 miembros el cual está sin o sustituido una vez no donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcox y notablemente y el otro de dichos si está independientemente del grupo que consiste en y fluoralcox y notablemente alquilo y Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a o a compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades a donde el anillo A1 respectivamente el anillo representa heteroarilo de 5 donde el heteroarilo de 5 miembros está sustituido una o dos donde uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto al punto de unión de al resto de la donde dicho sustituyente orto es fenilo el cual está sin o sustituido una donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo y y el otro de dichos si está se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo siempre que el anillo respectivamente el anillo no sea sustituido en posición 5 con unido al resto de la molécula en posición y que porta dicho sustituyente orto adicional en posición o el anillo A respectivamente el anillo representa heteroarilo de 6 donde el heteroarilo de 6 miembros está sustituido una o dos donde uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto al punto de unión de A al resto de la donde o dicho sustituyente orto es heteroarilo de 5 miembros no sustituido o especialmente en el caso de que Ar1 represente o o dicho sustituyente orto es heteroarilo de 6 miembros no sustituido especialmente en el caso de que Ar1 represente o o dicho sustituyente orto es fenilo el cual está sin sustituir o sustituido una vez sustituido una donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y y el otro de dichos si está independientemente del grupo que consiste en o el anillo respectivamente el anillo representa fenilo el cual está sustituido dos o tres donde uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto al punto de unión de A1 al resto de la donde o dicho sustituyente orto es fenilo no o o dicho sustituyente orto es heteroarilo de 6 miembros no sustituido piridilo o o o dicho sustituyente orto es heteroarilo de 5 miembros el cual está sin o sustituido una donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y el otro de dichos si está independientemente del grupo que consiste en y fluoralcox alquiló y notablemente alquilo y Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades a y a o a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades a donde las siguientes características están en el caso de que el anillo respectivamente el anillo represente un grupo heteroarilo de 5 dicho grupo es un grupo o tlazol i lo un grupo en el caso de que el anillo respectivamente el anillo AY represente un grupo heteroarilo de 6 dicho grupo es un grupo o pirimidinilo un grupo donde dichos grupos independientemente están sustituidos según lo definido en cualquiera de las modalidades Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a y a o a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades a donde las siguientes características están en el caso de que dicho sustituyente orto del respectivamente el anillo represente un grupo heteroarilo de 5 dicho grupo es un grupo triazolilo i I o no un pirazolilo pi lo no o no un oxazolilo no o un oxadiazolilo dicho grupo es 2 i lo no sustituido o lo no en el caso de que dicho sustituyente orto del anillo respectivamente el anillo AY represente un grupo heteroarilo de 6 dicho grupo es un grupo piridinilo o un grupo pirimidinilo o notablemente no sustituido o no en el caso de que dicho orto del anillo respectivamente el anillo represente un grupo dicho grupo es un grupo fenilo no sustituido o sustituido una vez donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en y halógeno dicho grupo es notablemente donde dichos grupos independientemente están sin sustituir o sustituidos según lo definido en cualquiera de las modalidades o según lo definido explícitamente en esta 21 Una modalidad adicional se refiere a compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a o a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades a donde el anillo respectivamente el anillo representa un anillo donde y Xe representan átomos de carbono del o uno de X5 y Xe representa un átomo de nitrógeno del anillo y el resto de y X8 representan átomos de carbono del o X5 y Xe representan átomos de nitrógeno del anillo y X6 y X7 representan átomos de carbono del o y X representan átomos de nitrógeno del anillo y X6 y X8 representan átomos de carbono del representa o dos sustituyentes opcionales decir m representa el número entero 1 o seleccionado independientemente del grupo que consiste en y y Ar4 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 donde dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituido dos o tres donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y Una modalidad adicional se refiere a compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a o a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades a donde el anillo respectivamente el anillo representa un anillo donde uno de X5 y X8 representa un átomo de nitrógeno del anillo y el resto de y X8 representan átomos de carbono del o X5 y X8 representan átomos de nitrógeno del anillo y X6 y X7 representan átomos de carbono del o X5 y X7 representan átomos de nitrógeno del anillo y Xe y Xe representan átomos de carbono del representa o dos sustituyentes opcionales decir m representa el número entero 1 o seleccionado independientemente del grupo que consiste en fluoralquiloCCi y y Ar4 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 donde dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituido dos o tres donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con las modalidades 21 o donde Ar4 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido o sustituido una vez donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en y halógeno dicho grupo es o notablemente triazolilo ilo no pirazolilo ilo no o no piridilo no y pirimidinilo no y representa uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre y Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades a o a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades a donde el anillo respectivamente el anillo representa un anillo donde X9 representa o y representa hidrógeno o alquilo y Ar5 representa fenilo o heteroarilo de 6 donde dicho fenilo o heteroarilo de 6 miembros está independientemente sin sustituido dos o tres donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcox y Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con la modalidad donde Ar5 representa donde dicho fenilo está sin sustituido una o dos veces no sustituido o sustituido una donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y halógeno dicho grupo es metí fen i lo o y Ry representa hidrógeno o alquilo hidrógeno o Un tercer aspecto de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula según lo definido en la modalidad los cuales son tambien compuestos de la fórmula Fórmula en la cual el átomo de carbono en posición 2 del anillo de pirrolídina está en configuración R representa hidrógeno o metilo una para los compuestos de fórmula R representa especialmente donde el anillo representa un anillo heteroarileno de 5 miembros meta di sustituido que contiene dos o tres heteroátomos en cualquiera de las posiciones donde por lo menos uno de dichos heteroátomos es y el en caso de estar son independientemente entre azufre y y X8 representan átomos de carbono del uno de X5 y X8 representa un átomo de nitrógeno del anillo y el resto de y X8 representan átomos de carbono del o X5 y X8 representan átomos de nitrógeno del anillo y X6 y X7 representan átomos de carbono del o X5 y X7 representan átomos de nitrógeno del anillo y X6 y Xe representan átomos de carbono del Ar2 representa fenilo o heteroarilo de 5 a 10 donde dicho fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independientemente sin o está sustituido dos o tres donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcox y o Ar2 representa un grupo un grupo o un grupo ioxolilo opcionalmente sustituido dos veces con representa o dos sustituyentes opcionales decir m representa el número entero 1 o seleccionado independientemente del grupo que consiste en y y representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 donde dicho sustituyente fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituido dos o tres donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y con la excepción del compuesto 1 1 Un cuarto aspecto de la invención se refiere a compuestos novedosos de la fórmula según lo definido en la modalidad 1 los cuales son también compuestos de la fórmula Fórmula en la cual el átomo de carbono en posición 2 del anillo de pirrolidina está en configuración donde R representa hidrógeno o metilo una para los compuestos de fórmula R representa especialmente el anillo representa un anillo heteroarileno de 5 miembros meta sustituido que contiene dos o tres heteroátomos en cualquiera de las posiciones X1 donde por lo menos uno de dichos heteroátomos es y el en caso de estar son independientemente entre azufre y nitrógeno se entiende que los dos sustituyentes dispuestos en meta son el grupo pirrol id ilo y el sustituyente y que el anillo definido anteriormente no porta ningún sustituyente Ar2 representa fenilo o heteroarilo de 5 a 10 donde dicho fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independientemente sin o sustituido dos o tres donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoralcox y o Ar2 representa un grupo ioxi n i I un grupo o un grupo ioxol i lo opcionalmente sustituido dos veces con representa uno o dos sustituyentes opcionales decir m representa el número entero 1 o seleccionados independientemente del grupo que consiste en y fluoralcox y Ar4 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 donde dicho sustituyente fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros es independientemente sustituido dos o tres donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y con la excepción del compuesto 1 i 1 Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad o se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad donde el anillo representa un anillo heteroarileno de 5 miembros sustituido dos veces en meta seleccionado del grupo que consiste en y Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad o se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad donde el anillo representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en 2 1 1 im 2 di y diilo o especialmente Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad o a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad donde el anillo representa un anillo heteroarileno de 5 miembros sustituido dos veces en meta seleccionado independientemente entre o más cualquier o la totalidad de los siguientes grupos a dicho anillo heteroarileno de 5 miembros sustituido dos veces en meta se selecciona entre o notablemente I donde los asteriscos indican el enlace que está ligado resto pirrolidina de la 31 Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad o a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad donde el anillo representa un anillo heteroarileno de 5 miembros sustituido dos veces en meta que contiene dos o tres heteroátomos en cualquiera de las posiciones donde por lo menos uno de dichos heteroátomos es y el en caso de estar son independientemente entre azufre y siempre y cuando dicho anillo heteroarileno de 5 miembros no sea Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad o a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad donde el anillo representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en d i i lo 1 d ii diilo diil y 2 3 d i i lo o 2 3 especialmente i 3 dii Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad o a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad donde el anillo representa un anillo heteroarileno de 5 miembros sustituido dos veces en meta seleccionado independientemente entre o más cualquier o la totalidad de los siguientes grupos a dicho anillo heteroarileno de 5 sustituido dos veces en posición meta se selecciona de o notablemente donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al resto pirrolidina de la Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad o a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad donde el anillo representa un anillo heteroarileno de 5 miembros sustituido dos veces en meta seleccionado independientemente entre o más cualquier o la totalidad de los siguientes grupos a dicho anillo heteroarileno de 5 sustituido dos veces en meta se selecciona entre o notablemente donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al resto pirrolidina de la Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad o a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad donde el anillo representa un anillo heteroarileno de 5 miembros sustituido dos veces en meta seleccionado independientemente entre o ambos de los siguientes grupos y dicho anillo heteroarileno de 5 sustituido dos veces en meta se selecciona entre donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al resto pirrolidina de la Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad o a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad donde el anillo representa donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al resto pirrolidina de la Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad o a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad donde el anillo representa Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de las fórmulas y de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a donde el anillo respectivamente el anillo respectivamente representa fenilo el cual está sin o sustituido dos o tres veces sin o sustituido una o dos donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoralcox y o un grupo ioxi ni lo un grupo o un grupo el cual está opcionalmente sustituido dos veces con o heteroarilo de 5 o 6 donde dicho heteroarilo está independientemente sin o sustituido dos o tres donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno del notablemente el cual está sustituido una o dos notablemente sustituido una con dichos donde preferentemente por lo menos uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto o meta con respecto al punto de unión del resto de la o heteroarilo de 8 a 10 donde dicho heteroarilo está independientemente sin o sustituido dos o tres donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoralqui y Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de las fórmulas y de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a donde el anillo respectivamente el anillo respectivamente representa fenilo el cual está sin o sustituido dos o tres veces no o sustituido una o dos especialmente sustituido una o dos donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en e o un grupo un grupo o un grupo el cual está opcionalmente sustituido dos veces con o heteroarilo de 6 donde dicho heteroarilo está independientemente sin o sustituido una o dos donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno del especialmente donde dicho heteroarilo de 6 miembros está sustituido una o dos notablemente está sustituido una donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y donde preferentemente por lo menos uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto o meta con respecto al punto de unión del resto de la o heteroarilo de 8 a 10 miembros heteroarilo de 9 miembros que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el especialmente o donde dicho heteroarilo está independientemente no o sustituido una donde el sustituyente es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquiló y Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de las fórmulas y de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a donde el anillo respectivamente el anillo respectivamente representa fenilo el cual está sin o está sustituido dos o tres veces no o sustituido una o dos especialmente sustituido una o dos donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y o un grupo un grupo o un grupo o piridinilo el cual está sustituido una o dos veces sustituido una donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y y donde preferentemente por lo menos uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto o meta con respecto al punto de unión del resto de la indolilo o pirrolopiridinilo los cuales están independientemente no o sustituidos una donde el sustituyente se selecciona independientemente entre alquilo donde en una el anillo respectivamente el anillo respectivamente especialmente representa fenilo el cual está sustituido dos o tres veces está sustituido una o dos donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y 41 Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmulas y de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a donde el anillo respectivamente el anillo respectivamente representa fenilo el cual está sin o sustituido dos o tres veces no o sustituido una o dos especialmente está sustituido una o dos donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en o o heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado entre y donde dicho heteroarilo está independientemente sustituido una o dos veces está sustituido una donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y y donde preferentemente por lo menos uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto o meta con respecto al punto de unión del resto de la o heteroarilo de 8 a 10 miembros seleccionado entre pirro lopiridilo e donde dicho heteroarilo está independientemente o sustituido una donde el sustituyente es seleccionado independientemente del grupo que consiste en y Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmulas y de acuerdo con cualquiera de las modalidades a 41 donde una o más de las siguientes características están en el caso de que Ar4 represente un grupo heteroarilo de 5 dicho grupo es un grupo triazolilo 2 no un pirazolilo pi i lo no o no un oxazolilo no o un oxadiazolilo 1 dicho grupo es 2 i lo no sustituido o no en el caso de que Ar4 represente un grupo heteroarilo de 6 dicho grupo es un grupo piridinilo o un grupo pirimidinilo o pirim id i notablemente no sustituido o no en el caso de que Ar4 represente un grupo dicho grupo fenilo es un grupo fenilo no sustituido o sustituido una vez donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en y halógeno dicho grupo es notablemente donde dichos grupos independientemente están sin sustituir o sustituidos según lo definido en cualquiera de las modalidades o según lo explícitamente definido en esta Otra modalidad se refiere a los compuestos de las fórmulas y de acuerdo con cualquiera de las modalidades a 41 donde Ar4 se selecciona del grupo que consiste en triazolilo no sustituido 2 i pirazolilo no sustituido o oxazolilo no sustituido oxadiazolilo sustituido una vez con metilo piridilo no sustituido pirimidinilo no sustituido y fenilo no sustituido o sustituido una vez donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en y halógeno tal grupo fenilo es is o notablemente y representa uno o dos sustituyentes opcionales representa uno o dos seleccionados independientemente entre y fluoralcox Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de las fórmulas y de acuerdo con cualquiera de las modalidades a 41 donde Ar4 representa un grupo heteroarilo de 5 seleccionado del grupo que consiste en un grupo triazolilo ilo no un grupo pirazolilo ilo no o no un grupo oxazolilo no sustituido no y un grupo oxadiazolilo no sustituido m eti 1 Ar4 representa ilo no sustituido o no donde dichos grupos independientemente están sin sustituir o sustituidos según lo definido en cualquiera de las modalidades o según lo definido explícitamente en esta y representa uno o dos sustituyentes opcionales representa uno o dos independientemente seleccionados entre y fluoralcox y Otra modalidad se refiere a los compuestos de las fórmulas y de acuerdo con cualquiera de las modalidades a 41 donde Ar4 representa triazolilo no sustituido i lo no o pirimidinilo no sustituido no y representa uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre y y Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de las fórmulas y de acuerdo con cualquiera de las modalidades a 41 donde Ar4 representa no y representa uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre y fluoralcox y Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de las fórmulas o de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 41 donde el anillo A1 el anillo mutatis el grupo y mutatis el grupo es un grupo independientemente seleccionado entre o más cualquier o la totalidad de los siguientes grupos a el grupo seleccionándose entre los grupos o el grupo se selecciona entre los grupos grupos fenilo sustituido seleccionados entre los grupos heteroarilo de 6 miembros sustituido seleccionados entre tos B1 grupos heteroarilo de 5 miembros sustituido seleccionados entre los donde cada uno de los grupos a y sus respectivos subgrupos el grupo A 1 forma una en Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades a 41 donde el grupo es un grupo independientemente seleccionado entre o más cualquier o la totalidad de los siguientes grupos y o donde cada uno de los grupos y forma una en particular dicho grupo es especialmente seleccionado entre los grupos y notablemente entre A1 Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de las fórmulas o de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a donde el grupo el grupo el grupo representa un grupo independientemente seleccionado entre o más cualquier o la totalidad de los siguientes grupos a entre entre grupos seleccionados entre los i i i i I l grupos diilo seleccionados entre los grupos grupos oxazo 2 d i i lo seleccionados I grupos seleccionados entre los grupos 2 diilo seleccionados entre los l grupos seleccionados entre los grupos grupos 1 1 seleccionados entre los donde cada uno de los grupos a los grupos y y sus respectivos subgrupos los subgrupos A1 y B1 forma una en Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de las fórmulas o de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a donde el grupo el grupo el grupo representa un grupo independientemente seleccionado entre o más cualquier o la totalidad de los siguientes grupos a grupos diilo seleccionados entre los I I i I i 1 I i grupos seleccionados entre los 1 grupos seleccionados entre los grupos C grupos 2 di ilo seleccionados entre los i grupos seleccionados entre los I donde cada uno de los grupos a y sus respectivos subgrupos forma una en particular dichos grupos son especialmente seleccionados entre los grupos y notablemente entre los grupos y en particular entre A1 y B 1 51 La por se refiere a los compuestos de la fórmula según lo definido en la modalidad compuestos de la fórmula según lo definido en la modalidad compuestos de la fórmula según lo definido en la modalidad compuestos de la fórmula según lo definido en la modalidad o se refiere a tales compuestos adicionalmente limitados por las características de cualquiera de las modalidades a bajo consideración de sus respectivas modalidades a sus sales farmacéuticamente y al uso de ese tipo de compuestos como medicamentos especialmente en el tratamiento de trastornos de la salud mental relacionados con disfunciones trastornos los cuales son según lo definido más adelante y los cuales son especialmente seleccionados entre trastornos del trastornos de trastornos de disfunciones trastornos del o trastornos del Especialmente las siguientes modalidades relacionadas con los compuestos de las fórmulas y son por ende posibles y destinadas y descritas específicamente en la presente en forma 4 6 17 17 6 18 En la lista que los números se refieren a las modalidades de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente en la presente invención mientras que indica la dependencia de otra Las diferentes modalidades individualizadas están separadas por En otras por ejemplo se refiere a la modalidad 41 que depende de la modalidad que depende de la modalidad es decir la modalidad corresponde a los compuestos de la modalidad limitados adicionalmente por las características de las modalidades y 41 Un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula de acuerdo con la modalidad los cuales son también compuestos de los compuestos de la fórmula donde la configuración absoluta es de acuerdo con lo ilustrado en la fórmula Fórmula en la cual el átomo de carbono en posición 2 del anillo de pirrolidina está en configuración el anillo A3 representa un anillo heteroarileno de 5 miembros sustituido dos veces en posición meta que contiene dos o tres donde por lo menos uno de dichos heteroátomos es y el resto son independientemente entre azufre y se entiende que los dos sustituyentes dispuestos en posición meta son el grupo p i r r o d i n i o y el sustituyente y que el anillo A3 no porta ningún sustituyente el anillo A2 representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 donde dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independientemente sin o está sustituido dos o tres donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y o el anillo A2 representa un grupo un grupo o un grupo opcionalmente sustituido dos veces con y el anillo representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 donde dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sustituido dos o tres donde uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto al punto de unión de al resto de la donde dicho sustituyente es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 donde dicho sustituyente fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituido dos o tres donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y y el otro de dichos si está independientemente del grupo que consiste en fluoralquilc y fluoralcox siempre que el anillo no sea sustituido en posición 5 con unido al resto de la molécula en posición y que porta dicho sustituyente orto adicional en posición donde las características descritas en las modalidades a antes mencionadas están destinadas a tener aplicación mutatis mutandis también a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad donde especialmente las siguientes modalidades son por ende posibles y están destinadas y descritas específicamente en la presente invención en forma 4 17 18 19 41 17 En la lista los números se refieren a las modalidades de acuerdo con sus numeraciones proporcionadas anteriormente en esta invención mientras que indica que depende de otra Las diferentes modalidades individualizadas están separadas por En otras 17 por ejemplo se refiere a la modalidad que depende de la modalidad que depende de la modalidad es decir la modalidad corresponde a los compuestos de la modalidad limitados adicionalmente por las características de las modalidades y Un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula de acuerdo con la modalidad los cuales son también compuestos de la fórmula donde la configuración absoluta es según lo ilustrado en la fórmula Fórmula en la cual el átomo de carbono en posición 2 del anillo de pirrolidina está en configuración donde el anillo representa un anillo heteroarileno de 5 miembros sustituido dos veces en meta que contiene dos o tres heteroátomos en cualquiera de las posiciones X1 donde por lo menos uno de dichos heteroátomos es y el en caso de estar son independientemente entre azufre y nitrógeno se entiende que los dos sustituyentes dispuestos en meta son el grupo pirrol id i lo y el sustituyente y que el anillo definido anteriormente no porta ningún sustituyente Ar2 representa fenilo o heteroarilo de 5 a 10 donde dicho fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independientemente no o sustituido dos o tres donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoralcox y o Ar2 representa un grupo un grupo o un grupo opcionalmente sustituido dos veces con representa o dos sustituyentes opcionales m representa el número entero 1 o seleccionado independientemente del grupo que consiste en y fluoralcox y Ar4 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 donde dicho sustituyente fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin está sustituido dos o tres donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en y donde las características descritas en las modalidades a están destinadas a ser aplicables mutatis mutandis tambien a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad donde especialmente las siguientes modalidades son por ende posibles y destinadas y descritas específicamente en la presente invención en forma En la lista los números se refieren a las modalidades de acuerdo con sus numeraciones proporcionadas anteriormente en esta invención mientras que indica que depende de otra Las diferentes modalidades individualizadas están separadas por En otras por ejemplo se refiere a la modalidad que depende de la modalidad que depende de la modalidad es decir la modalidad corresponde a los compuestos de la modalidad limitados adicionalmente por las características de las modalidades y 41 Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula de acuerdo con la modalidad donde el grupo es un grupo seleccionado entre los siguientes es según lo definido en las modalidades o en una los grupos particulares son independientemente seleccionados entre los siguientes l Los compuestos en particular de acuerdo con la modalidad 1 son seleccionados del grupo que consiste Ciclo propi fe 1 i 1 Meti 1 2 1 1 meti 1 fen i I 1 pi rid 1 i meti 1 2 i feni I 1 1 pirrol id 1 2 i 1 1 indo i 1 pirro 2 oxad i meti 1 Meti i etanona C meti fen i 1 2 oxad pirro met i 1 pirrolidi 1 il trif feni I Meti p fe n i 2 i ridi fen i trif lu orm fen i i i pirro I id i 2 fe nil trifl fen 1 2 i i m eta nona 2 trif I uo fen 1 Di meti Meti 1 2 feni trif 1 2 i fen i trif I fen i fen Dimeti feni fen Meti oxazo fen i I Difl feni 1 i m metí 1 i fen i metanon 2 i fen i 1 i pirid 2 fen i metanona 1 2 pirrol pirid i 1 2 pirid i i pirrol idi 2 fen i 1 2 pirrolid 2 r f en i I I fe n i I S fen i I 2 2 i i pi rrol id i 2 1 2 oxa d i azo i pi rro I i d i M e t i 1 Dimeti 1 2 fen i 2 i trif fen i I 1 2 i pi rrol idi fen i 1 2 i 1 2 pirrol i metanona pirrolidi i m meti 1 i di f I fe ni 1 meti Dimeti f lu fen i 1 2 m 1 C i fen 2 i fe n i meta n on a i pi rid i 1 2 i meti 1 2 i f en i D feni i metanon a i fen i f I meta D i meti 1 2 azo i f e h i 1 pí rrolid i i metí 1 1 2 isoxazo pi rro I idi metanona M eti 1 di 2 i f eni trif 1 2 2 2 I et 1 Dimeti 1 fen m eti 1 fen i metano n Cl fenil 1 2 2 i fe f I 1 2 f f en i 1 2 piridi i 1 pirrolidi i metan o na 2 i i eti 1 Metí 1 2 fe n i metanona i feni 2 p i rrol idi etí 1 2 i fen i oxad i pirrolid i i I Eti feni 1 r i azo i fen i meta n ona i feni azo i fe nil feni i pirro I id i d i meti 1 Di meti f en i 1 2 i idi Eti meta 2 di meti fen i I 1 D i meti 1 m metí 1 C pi i 1 pirrol idi i fe n i I S et ox p i rid i 2 i 1 1 metanona 2 i meti 1 2 i 2 t ri i f e n i I S i i metanona metanon 2 azo trif I 2 pirrolid i metanona i feni trif luo rm 2 i pirrolidi 1 2 i pi rrol id i 2 f luor Dimeti 1 2 fen 2 azo i I pi r ro I id i 1 C m 1 2 i fen i I 2 pirrolid i i metano na i piridi i 4 1 2 i pi rrol id i pi 4 1 2 i pirrol id Dimeti 1 2 pirid 2 pirrol id i i metanona C met i 1 2 fen i pirrolidi 1 2 i metanona pi rrol idi d r iazo i fe metí 1 2 trif I fen i 1 2 i pi rrol id i piridi 1 2 tri azo i f e n i I metanona m eti 1 f e n i 1 i Meti 1 1 im idazo i pirroli d i i Meti 1 i feni S trifl m eti 1 f pirrolid meti M eti 1 Meti 1 2 y 2 En una submodalidad de la modalidad los compuestos particulares de acuerdo con la modalidad 1 son i 2 i y En una submodalidad adicional de la modalidad otro compuesto en particular de acuerdo con la modalidad 1 es 1 i feni pirrolid metanona Además de los compuestos enlistados con otros compuestos de acuerdo con la modalidad son seleccionados entre el grupo que consiste Meti 1 2 i fen i feni 2 f eni tol 1 2 oxad i azo i pi rrol id i 1 1 Meti 1 2 feni 1 Cío fen i metí 1 2 pirro I id i i m 1 Cl i 1 1 2 trifluorm i metí 1 fen i metanon a i 1 2 pi rrolidi trif luormeti fe n i 1 pirid i 1 2 azo i metanon a 2 i pirrolid i meti 1 1 1 2 metí 1 2 i fen i 2 i 1 indo i 1 2 i Met i pi i 1 2 i feni metanon a meti 1 1 f I 1 Bifen i i metí feni 1 meti fen i 1 2 2 i fen i i m 1 2 riazo i f en i I met a nona i f I u i di met i pirazo i f e ni metanon a i d 1 i 1 C fen i 1 1 2 i i pi rro I id i i di 1 2 ri i fen Bif e ni i trifl uo fen i 1 1 2 1 1 feni 1 2 i trif I trif I uormeti feni I 1 2 1 feni 1 1 2 i Dimeti 2 2 i 1 1 metoxi 1 2 i fen i fl oxad i p i i meta pirid i i 1 i p i meti 1 fe ni metanon a pi rid 1 pirid i 2 pi rrol idi 1 pirrol i 1 azo i pirid 1 2 pirrol i 2 i 1 1 1 1 i 1 f 1 2 2 i 1 1 fen i 1 feni 1 2 pirrol m 1 i fen i metanona 2 oxad i azo i p i rro I i d i meti 2 Meti 1 2 ri azo i f e n i I t rif I u o 1 1 i fe 1 i 1 meti feni 1 2 i i eti 1 f 1 pirrolidi i f pirro id i m eti 1 azo i fen i meta nona pirid i i pirroMd i pirid i 1 3 iazo i fe ni ti azo trif fen i 1 meti fe n i 1 3 i 1 2 m eti fen i 1 1 2 pirrol id pi rid i 1 2 pi rrol idi 2 feni I fl fen 2 i pi rrol id i i f I 1 i fen metanon a 1 1 2 i pirrol i fe nil f I Meti 1 2 azo i fen i trif I uorm 2 i pirrol id i meti feni 1 1 1 pi rid i i I 1 1 i metanon a Di 1 2 pirrol meti 1 meti Di fen i 1 2 oxad pi rrol idi m eti 1 Di 1 2 meti i fe n i S d i met i 1 C I 1 2 i fen d imeti 1 Cl 1 2 i fen il d i metí 1 i fen d i meti 1 1 2 i fen m eta 2 eti 1 2 i feni metanona fen 2 azo i metí fen 1 m metí 1 1 metí fen i 2 2 pirroli d 2 i i i 1 i trif I feni 4 1 metanona 1 2 ri pirrol id i metan o n a 2 i feni fen 1 1 pi rrolidi meti 1 2 azo i 1 m metí 1 y Además de los compuestos enlistados con otros compuestos de acuerdo con la modalidad 1 son seleccionados entre el grupo que consiste piridi i 1 i 1 2 1 2 fen i pirrol id y 1 2 feni 1 Además de los compuestos enlistados con otros compuestos de acuerdo con la modalidad 1 se seleccionan entre el grupo que consiste M eti 1 i i p i rrolidi i meti C 1 2 fe i 2 azo i fen i meti i i metanona meti 1 2 2 y 2 i 1 feni 1 i c I o 1 i I m eta n o n a y Meti bife ni trifluo fen i i metanona En una submodalidad de la modalidad un compuesto en particular de acuerdo con la modalidad 1 es i pirrolidi Los compuestos de las fórmulas y contienen por lo menos un centro estereogénico el cual está situado en posición 2 del resto de Se entiende que la configuración absoluta de dicho centro quiral es según lo ilustrado en las fórmulas y es está en configuración absoluta Por los compuestos de fórmula y pueden contener uno o más centros estereogénicos o tales como uno o más átomos de carbono Los compuestos de las fórmulas y pueden por ende estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros Las mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas en una forma conocida por un experto en la En algunos los compuestos de las fórmulas y pueden contener formas Ese tipo de formas tautoméricas están abarcadas en el alcance de la presente Por en caso de que los presentes compuestos contengan anillos aromáticos heteroaromáticos que contiene átomos de nitrógeno del anillo no sustituidos que tiene una valencia libre tal como o dichos anillos pueden estar presentes en formas Por el grupo diilo representa las formas tautoméricas 1 diilo y 3 im id 2 d i i lo y el grupo diilo representa las formas tautoméricas 1 2 3 diilo y La presente invención incluye además compuestos isotópicamente especialmente rotulados con 2H de fórmula compuestos los cuales son idénticos a los compuestos de fórmula excepto que uno o más átomos han sido cada por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica generalmente encontrada en la Los compuestos isotópicamente especialmente rotulados con de las fórmulas y y sus sales están dentro del alcance de la presente La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H puede conducir a una mayor estabilidad dando como por ej un aumento de la semivida o requerimientos reducidos de o puede conducir a una reducción de la inhibición de enzimas del citocromo dando como por un perfil de seguridad En una modalidad de la los compuestos de las fórmulas y no están isotópicamente o están rotulados solamente con uno o más átomos de En una los compuestos de las fórmulas y no están isotópicamente rotulados para Los compuestos isotópicamente rotulados de las fórmulas y pueden ser preparados en analogía con los métodos descritos en esta invención más aunque utilizando la variación isotópica apropiada de reactivos adecuados o materiales de partida En esta solicitud de una línea punteada muestra el punto de unión del radical Por el radical dibujado a continuación grupo tri azol i fen Donde la forma en plural se utiliza para composiciones enfermedades y esto tiene el propósito de significar también un sal o algo similar Cualquier referencia a los compuestos de las fórmulas y según lo definido en cualquiera de las modalidades 1 a debe entenderse como haciendo referencia también a las sales especialmente a las sales farmacéuticamente de dichos según lo apropiado y El término farmacéuticamente se refiere a sales de adición de ácido no inorgánicas u Puede hacerse referencia a selection for basic Las definiciones proporcionadas en esta invención tienen el propósito de ser aplicadas en forma uniforme a los compuestos de las fórmulas y según lo definido en cualquiera de las modalidades 1 a mutatis a lo largo de la descripción y las reivindicaciones a menos que una definición expuesta en forma expresa proporcione una definición más amplia o más Es bien sabido que una definición o definición preferida de un término define y puede reemplazar el término respectivo independientemente de en combinación cualquier definición o definición preferida de cualquiera de los otros términos o todo otro término según lo definido en esta El término significa cloro o preferentemente flúor o El término empleado solo o en se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de una a seis átomos de El término e y cada uno es un número se refiere a un grupo alquilo según lo definido que contiene de x a y átomos de Por ejemplo un grupo alquilo contiene entre uno y cuatro átomos de Los ejemplos de grupos alquilo son y Se prefieren el metilo y el Más preferido es el El término empleado solo o en se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado que contiene de tres a seis átomos de El término e y cada uno es un número se refiere a un grupo cicloalquilo según lo definido anteriormente que contiene de x a y átomos de Por ejemplo un grupo contiene entre tres y seis átomos de Los ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopentilo y Se prefiere el El término empleado por si solo o en se refiere a un grupo el grupo alquilo es según lo definido El término e y es cada uno un número se refiere a un grupo alcoxi según lo definido anteriormente que contiene de x a y átomos de Por ejemplo un grupo significa un grupo de la fórmula en la cual el término tiene el significado proporcionado Los ejemplos de grupos alcoxi son y Se prefieren el etoxi y el El término se refiere a un grupo alquilo según lo definido anteriormente que contiene de uno a tres átomos de carbono en donde uno o más posiblemente la de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con El término e y cada uno es un número se refiere a un grupo fluoralquilo según lo definido anteriormente que contiene de x a y átomos de Por ejemplo un grupo que contiene entre uno y tres átomos de carbono en el cual de uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con Los ejemplos representativos de grupos fluoralquilo incluyen difluoretilo y Se prefieren los grupos tal como El término se refiere a un grupo alcoxi según lo definido anteriormente que contiene de uno a tres átomos de carbono en los cuales uno o más posiblemente la átomos de hidrógeno han sido reemplazados con El término e y cada uno es un número se refiere a un grupo fluoralcoxi según lo definido anteriormente que contiene de x a y átomos de Por ejemplo un grupo contiene entre uno y tres átomos de carbono en los cuales uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con Los ejemplos representativos de grupos fluoralcoxi incluyen difluoretoxi y Se prefieren los grupos tales como trifluormetoxi y El término se refiere a un grupo naftilo se refiere a un grupo donde dicho grupo está sin sustituir o está sustituido según lo definido en forma Los ejemplos particulares del anillo respectivamente el anillo que representa un grupo fenilo donde dicho fenilo es sustituido dos o tres donde uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto al punto de unión del anillo respectivamente el anillo al resto de la son tales que el otro de dichos en caso de estar es son independientemente del grupo que consiste en y halógeno metoxi y en el grupo a X8 representan átomos de carbono del respectivamente en el grupo el grupo representa uno o dos sustituyentes opcionales independientemente seleccionados entre y halógeno metoxi y Los ejemplos particulares de los grupos fenilo antes mencionados son 1 1 d i meti 1 f I 1 1 1 trif I 1 y 1 donde en los grupos antes mencionados el grupo carbonilo está unido en posición Los ejemplos particulares del anillo respectivamente el anillo respectivamente que representa un grupo arilo son especialmente grupos fenilo los cuales están sin o están sustituidos dos o tres donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en e entre y especialmente entre y Los ejemplos particulares son d trif luormeti fen ilo trifluormeti fenilo y Los ejemplos de los grupos fenilo particulares los cuales son sustituyentes orto del anillo respectivamente el anillo grupos Ar4 y están sin sustituir o grupos fenilo sustituidos una vez donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en y halógeno metoxi y tales como especialmente y El término en caso de no estar indicado en forma explícita lo se refiere a un anillo monociclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 hasta un máximo de 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno y Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo son grupos heteroarilo monocíclicos de 5 miembros tales como y heteroarilo monocíclico de 6 miembros tal como y y heteroarilo bicícl ico de 8 a 10 miembros tal como benzoxazolilo ajpirimidilo 1 1 f i lo e 1 Los ejemplos de los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros en particular los cuales son adicionalmente sustituidos en posición orto como se emplean para el respectivamente el anillo son los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros antes notablemente oxazolilo particular tiazolilo particular 4 d i i lo imidazolilo particular im di i piridilo particular r id i 2 d i i I piridi 2 d pirimidilo particular p i ri m i d i di m e t i pi ri m i d i d y pirazinilo particular Estos grupos son por lo menos sustituidos una vez en posición y preferentemente no portan sustituyentes adicionales o un sustituyente adición según lo definido En dicho sustituyente adicional opcional es alqui notablemente Los grupos antes mencionados están unidos preferentemente al resto de la molécula el grupo en posición 4 de grupos o en posición 2 o 3 de grupos piridilo o o en posición 5 de grupos En una los ejemplos de dichos grupos son d i i lo 4 diilo y los ejemplos particulares del grupo donde por lo menos uno de a X7 es nitrógeno son 4 dii lo diilo y metí p i Los ejemplos particulares del anillo respectivamente el anillo respectivamente que representa un heteroarilo de 5 a 10 miembros son especialmente grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros los cuales están sin o están sustituidos una donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en y entre fluoralcox y Los ejemplos particulares de dichos grupos heteroarilo son grupos heteroarilo de 6 tales como grupos pirimidilo y notablemente dichos grupos están sin o están sustituidos una donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en y cicloa Iq ui y tales como especialmente pirid ilo piridi ilo pi ridi i piridi i pi ilo y Los ejemplos particulares adicionales de dichos grupos heteroarilo son grupos heteroarilo de 8 a 10 tales como pirrolopiridilo pi rro pi r id i n i y notablemente grupos indolilo los cuales están sin o sustituidos una donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en y y tales como especialmente i ndo ilo i I i lo 1 1 bjpiridi i lo y 1 Los ejemplos de los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros en particular los cuales son sustituyentes orto del anillo respectivamente el anillo los grupos son los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros antes notablemente y Los grupos antes mencionados están preferentemente sin sustituir o pueden estar sustituidos según lo definido en forma Los ejemplos preferidos son triazolilo ilo no pirazolilo no o no oxazolilo no oxadiazolilo no piridinilo no y pirimidinilo no ilo no no y i lo no En grupos los cuales son opcionalmente sustituidos dos veces con dichos sustituyentes flúor están al grupo metileno del anillo Un ejemplo de ese tipo de grupo es Los compuestos de compuestos de las fórmulas y según lo definido en cualquiera de las modalidades 1 a y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden emplearse como por en la forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral como especialmente o parenteral aplicación tópica o La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse en forma tal que sea conocida por cualquier experto en la por ejemplo The Science y Practice of Pharmacy Edición 21 Parte por Lippincott Williams llevando los compuestos descritos de fórmula o sus sales farmacéuticamente opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente en una forma de administración galénica junto con materiales sólidos o no terapéuticamente adecuados si se adyuvantes farmacéuticos La presente invención se refiere además a un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en esta invención que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad farmacéuticamente activa de compuestos de las fórmulas y según lo definido en cualquiera de las modalidades 1 a En una modalidad preferida de la la cantidad administrada de ese tipo de compuesto de las fórmulas y según lo definido en cualquiera de las modalidades 1 a está comprendida entre 1 mg y 1000 mg por particularmente entre 5 mg y 500 mg por más particularmente entre 25 mg y 400 mg por especialmente entre 50 mg y 200 mg por Para evitar cualquier tipo de si los compuestos son descritos como siendo útiles para la prevención o tratamiento de ciertas dichos compuestos son asimismo adecuados para utilizar en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de dichas Los compuestos de las fórmulas y según lo definido en cualquiera de las modalidades 1 a son útiles para la prevención o tratamiento de trastornos relacionados con disfunciones Ese tipo de trastornos relacionados con disfunciones orexinérgicas son enfermedades o trastornos donde un antagonista de un receptor de orexina humano es notablemente trastornos de la salud mental relacionados con disfunciones Los trastornos antes mencionados pueden en particular ser definidos como comprendiendo trastornos del trastornos de trastornos de disfunciones trastornos del y trastornos de En una los trastornos mencionados con anterioridad comprenden especialmente trastornos del trastornos de trastornos de disfunciones y trastornos del En otra los trastornos mencionados con anterioridad comprenden especialmente trastornos del trastornos de y trastornos de En aun otra los trastornos mencionados con anterioridad comprenden especialmente trastornos del Por los trastornos adicionales relacionados con disfunciones orexinérgicas son seleccionados entre mejorar o reducir el riesgo de incluyendo epilepsia con crisis de tratar o controlar el incluyendo dolor tratar o controlar la enfermedad de tratar o controlar la psicosis incluyendo manía aguda y trastorno tratar o controlar el accidente particularmente ataque isquémico o bloquear una respuesta es decir náuseas y y tratar o controlar la en aislamiento o en presencia de otra afección En otra trastornos adicionales relacionados con disfunciones orexinérgicas se seleccionan entre trastornos trastornos disociativos que incluyen síndromes de personalidades múltiples y amnesias disfunción sexual y disfunción psicosexual y aumento de riesgo a la capacidad de respuesta disfunciones todo tipo de retraso mental y enfermedades espasticidad trastornos del disquinesias espontáneas e inducidas por trastornos neurodegenerativos que incluyen enfermedades de Alzheimer y síndrome de esclerosis lateral enfermedad de síndrome de lesiones traumatismo de médula traumatismo hipoxia pérdida de enfermedades enfermedades de nervios espinales y daño trastornos de ataques parciales y generalizados síndrome de migraña y dolor de anestesia y sensibilidad aumentada o exagerada al dolor tal como y dolor dolor por dolor facial dolor de síndrome de dolor regional complejo I y dolor dolor por lesión realizando dolor dolor relacionado con por por dolor dolor dolor afecciones asociadas con dolor visceral tales como síndrome de intestino trastornos trastornos tóxicos y dismetabólicos que incluyen anoxia neuropatías diabéticas y trastornos somatoformes que incluyen úlceras síndrome de Kallman disminución de la tolerancia a la disquinesias de la motilidad enfermedades enfermedades de síndromes de ataques deficiencia del crecimiento adenoma de tumores hipertrofia prostática cáncer de cáncer de todo tipo de disfunciones control de la anormalidades de hormonas hipogonadismo amenorrea funcional o incontinencia todo tipo de y disfunciones de glándulas trastorno enfermedades cardíacas y insuficiencia cardíaca aguda y resistencia a la retención angina de infarto de enfermedades hipertrofia ventricular todo tipo de trastornos cerebrovasculares incluyendo hemorragia y demencia insuficiencia renal crónica y enfermedades cáncer de e incontinencia En otra un trastorno adicional relacionado con disfunciones orexinérgicas es síndrome vespertino síndrome Los trastornos de ansiedad pueden distinguirse por el objeto primario o especificidad de que van desde más bien difusos como en el tratamiento de ansiedad hasta circunscritos como se encuentran en ansiedades fóbicas por sus siglas en o trastornos de estrés por sus siglas en Los trastornos de ansiedad pueden ser por como comprendiendo trastornos de ansiedad generalizada por sus siglas en trastornos obsesivos compulsivos por sus siglas en trastornos de estrés trastornos de estrés postraumático por sus siglas en trastornos de ansiedad y pánico por sus siglas en incluyendo ataques de ansiedades fóbicas por sus siglas en fobia fobia social de ansiedad trastornos somatoformes que incluyen trastorno de ansiedad por trastornos de ansiedad debidos a una afección médica en y trastornos de ansiedad inducida por En una los ejemplos particulares de trastornos de ansiedad inducida por amenaza circunscrita son ansiedades fóbicas o trastornos de estrés Los trastornos de ansiedad incluyen especialmente trastornos de estrés trastornos obsesivos ataques de ansiedades fóbicas y Los trastornos de adicción pueden ser definidos como adicciones a uno o más estímulos notablemente a un estímulo Dichos estímulos reconfortantes pueden ser de origen natural o Los ejemplos de dichos estímulos reconfortantes son sustancias drogas ya sea origen natural o tales como opiatos origen natural o tales como morfina o y drogas similares dichas sustancias drogas pueden ser consumidas por si solas o en u otros estímulos reconfortantes sea de origen natural como o sexo y estímulos o de origen sintético como el juego o como juego o involucramiento inapropiado en sitios de redes sociales en la Internet o y En una los trastornos de adicción relacionados con el uso de sustancias búsqueda y reinstalación según lo definido como todo tipo de adicciones psicológicas o físicas y sus componentes de tolerancia y dependencia Los trastornos de adicción relacionados con sustancias incluyen especialmente trastornos de uso de sustancias tales como dependencia de deseo compulsivo de sustancias y abuso de trastornos inducidos por sustancias tales como intoxicación con abstinencia de y delirio inducido por La expresión o tratamiento de tratamiento preventivo o curativo de pacientes quienes han sido diagnosticados como que tienen una o como estando en riesgo de desarrollar se refiere a disminuir notablemente disminuir el comienzo de las debilitar su facilitar el abandono de las facilitar la o reducir o prevenir la aparición de la reinstalación de la adicción disminuir el comienzo de las facilitar la o reducir o prevenir la aparición de la reinstalación de Los trastornos del ánimo incluyen episodio depresivo episodio episodio mixto y episodio trastornos depresivos que incluyen trastorno depresivo trastornos trastornos bipolares que incluyen trastorno bipolar trastorno bipolar II depresivos graves episodios con episodios trastorno trastornos del ánimo que incluyen trastorno del ánimo debido a una afección médica general los subtipos con características con episodio del tipo depresivo con características y con características trastorno del ánimo inducido por sustancias los subtipos con características con características y con características Dichos trastornos del ánimo son especialmente episodio de depresión trastorno depresivo trastorno del ánimo debido a una afección médica y trastorno del ánimo inducido por Los trastornos del apetito comprenden trastornos alimenticios y trastornos de la Los trastornos alimenticios pueden ser definidos como comprendiendo trastornos alimenticios asociados con la ingesta de alimentos excesiva y complicaciones asociadas con los trastornos de alimentación obesidad a cualquier ya sea genética o trastornos relacionados con la obesidad incluyendo alimentación excesiva y obesidad observada en pacientes con diabetes Tipo 2 dependiente de bulimias que incluyen bulimia y trastorno de alimentación con Los trastornos alimenticios particulares comprenden disfunción control del apetito obesidades bulimia o anorexia En una los trastornos de la alimentación pueden ser definidos como comprendiendo especialmente anorexia trastorno de la alimentación con o obesidades Los trastornos del beber incluyen polidipsias en trastornos siquiátricos y todo otro tipo de ingesta excesiva de La ingesta de alimentos patológicamente modificada puede ser resultado de la alteración en el apetito o aversión por el alteración del equilibrio energético alteración de la percepción de la calidad de los alimentos en grasa o elevada alteración de la disponibilidad de alimentos no restringida o o equilibrio de agua Las disfunciones cognitivas incluyen déficits en la aprendizaje y especialmente funciones de la memoria que ocurren transitoria o crónicamente en trastornos cardiovasculares e y tambien que ocurren en forma transitoria o crónica en el adulto o especialmente en la población mayor de Las disfunciones cognitivas se con el aumento o mantenimiento de la memoria en pacientes quienes han sido diagnosticados como que o que corren riesgo de enfermedades o trastornos en los cuales la disminución de la memoria declarativa o de es un síndrome particular demencias tales como demencia o demencia con cuerpos de o enfermedad de el término o tratamiento de disfunciones se refiere al aumento o mantenimiento de la memoria en pacientes quienes tienen una manifestación clínica de una disfunción especialmente expresada como un déficit de memoria vinculado con demencias tales como demencia o demencia con cuerpos de o enfermedad de el término o tratamiento de disfunciones se refiere además a la mejora de la consolidación de la memoria en cualquiera de las poblaciones de pacientes mencionadas con Los trastornos del sueño comprenden trastornos del sueño asociados con una afección médica general y trastornos del sueño inducidos por En disomnios incluyen trastornos del sueño intrínsecos trastornos del sueño relacionados con la trastorno del movimiento de extremidades y síndrome de la pierna trastornos del sueño y trastornos del sueño del ritmo Los disomnios incluyen notablemente insomnios insomnios insomnios asociados con la trastornos enfermedad de Alzheimer o deterioro interrupciones del sueño trastornos del sueño relacionados con la apnea del trastorno del movimiento periódico de las piernas síndrome de piernas trastorno del sueño del ritmo trastorno del sueño a causa de trabajo por y síndrome de Los parasomnios incluyen trastornos del despertar y trastornos de transición del notablemente los parasomnios incluyen el trastorno de trastorno de terrores del y Los trastornos del sueño asociados con una afección médica general son en particular trastornos del sueño asociados con enfermedades tales como trastornos trastornos dolor y enfermedades cardíacas y Los trastornos del sueño inducidos por sustancias incluyen especialmente los subtipos tipo de tipo de parasomnio y tipo e incluyen notablemente afecciones debidas a drogas que causan reducciones en el sueño REM como un efecto Los trastornos del sueño todo tipo de distonias relacionadas con el síndrome de las piernas apneas del síndrome de trastorno del sueño a causa de trabajo por síndrome de la fase retrasada o avanzada del o insomnios relacionados con trastornos Por los trastornos del sueño incluyen además trastornos del sueño asociados con el tratamiento intermitente del insomnio insomnio transitorio situacional ambiente o insomnio de corto plazo debido a dolor o En el contexto de la presente se entiende en el caso de que ciertas afecciones medioambientales tales como estrés o miedo el estrés puede ser de origen social estrés o de origen físico estrés incluyendo estrés causado por faciliten o precipiten cualquiera de los trastornos o enfermedades según lo definido con los presentes compuestos pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de dicho trastorno o enfermedad medioambientalmente Preparación de los compuestos de las fórmulas y Los presentes compuestos pueden ser preparados mediante métodos de la bibliografía téenica bien mediante los métodos proporcionados a mediante los métodos proporcionados en la parte experimental o mediante métodos Las condiciones óptimas de la reacción pueden variar con los reactantes y solventes particulares aunque dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de En algunos el producto final puede ser adicionalmente por mediante manipulación de sustituyentes para dar un nuevo producto Estas manipulaciones pueden aunque solo a título reacciones de acilación e hidrólisis las cuales son comúnmente conocidas por los expertos en la En algunos el orden para llevar a cabo los siguientes esquemas de pasos de puede variar para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no En la secuencia general de reacciones expuestas a los grupos genéricos A1 y A3 son según lo definido para la fórmula En algunos los grupos genéricos y A3 pueden ser incompatibles con el conjunto ilustrado en los esquemas que aparecen a continuación y por ende requerirán el uso de grupos protectores por sus siglas en El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica por ejemplo Groups in Organic Para los propósitos de esta se presumirá que dichos grupos protectores según sean necesarios se encuentran en su Los compuestos obtenidos también pueden ser convertidos en sus sales farmacéuticamente aceptables en forma conocida per Los compuestos son sintetizados como sus enantiómeros S a partir de prolina o sus derivados comercialmente Esquema de Reacción A En el caso de que A3 sea un los compuestos de fórmula pueden ser en según lo ilustrado en el Esquema de Reacción A y Los compuestos de estructura pueden ser acoplados con éster metílico de HCI disponible en el mercado usando condiciones de acoplamiento de amida estándares tales como HATU o PyBOP en presencia de una base tal como DIPEA o Et3N a en un solvente adecuado tal como MeCN o sus mezclas Esquema de Reacción La saponificación de la función éster de los compuestos de estructura usando métodos conocidos en la téenica tal como el tratamiento con base tal como NaOH en un solvente o una mezcla de solventes tales como o THF puede proporcionar los ácidos carboxílicos deseados de la estructura Esquema de Reacción Los compuestos de estructura pueden ser convertidos en un procedimiento de dos pasos en los compuestos de fórmula En primer el acoplamiento de un compuesto de estructura con hidroxiamidina en presencia de reactivos de acoplamiento tales como TBTU en presencia de una base tal como DIPEA o Et3N a en un solvente adecuado tal como DMF o su mezcla para dar acil hidroxiamidinas intermediarias de estructura Esquema de Reacción En segundo la cielación de los compuestos de estructura en solventes tales como dioxano o xileno puede lograrse termicamente en un rango de temperatura de por horas hasta días para obtener los compuestos de fórmula Esquema de Reacción Los ácidos carboxílicos son bien conocidos en la téenica y pueden ser especialmente preparados siguiendo los procedimientos reportados en WO201 WO201 W02011050200 y WO201 Por se pueden preparar de manera análoga a los métodos brindados en la parte Los derivados de nitrilo disponibles en el mercado pueden hacerse reaccionar con hidroxilamina bajo condiciones neutras o básicas tales como carbonato hidrogenocarbonato de hidróxido de potasio y similares en un solvente adecuado para obtener la hidroxiamidina La reacción típicamente prosigue permitiendo que la temperatura de la reacción vaya desde hasta un rango de durante alrededor de 30 min a varios días WO Lucca et al 241 II Esquema de Reacción B Los compuestos de fórmula donde A3 es un pueden prepararse alternativamente según lo expuesto en el Esquema de Reacción La disponible en el mercado puede acoplarse con hidroxiamidinas de estructura para obtener de estructura Esquema de Reacción La reacción de acoplamiento puede ser promovida por reactivos de acoplamiento expuestos en el Paso Esquema de Reacción La cielación se lleva a cabo según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción lo que conduce a los compuestos de estructura Esquema de Reacción La de los compuestos de estructura mediante el uso de métodos estándares tales como el tratamiento con HCI 4N en dioxano o con TFA conduce a los compuestos de estructura Esquema de Reacción La reacción de los compuestos de con ácidos de estructura en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción A proporciona los compuestos de fórmula Esquema de Reacción Esquema de Reacción C En caso de que A3 sea un los compuestos de fórmula pueden ser in según lo ilustrado en los Esquemas de Reacción C y En el Esquema de Reacción la síntesis comienza con el acoplamiento de disponible en el mercado y ácidos carboxílicos de estructura en presencia de reactivos de base y solventes según lo mencionado en el Paso Esquema de Reacción Los compuestos intermediarios son convertidos en hidroxiamidinas de estructura en presencia de base tal como en solventes tal como Los compuestos intermediarios de de estructura pueden ser sintetizados mediante la reacción de los compuestos de estructura con ácidos carboxílicos disponibles en el mercado en presencia de reactivos de base y solventes tales como se mencionan en el Paso Esquema de Reacción La cielación de los compuestos de estructura puede conseguirse térmicamente de acuerdo con lo mencionado en el Paso Esquema de Reacción para proporcionar los compuestos de fórmula Esquema de Reacción D Los compuestos de fórmula donde A3 es un pueden ser preparados alternativamente según lo expuesto en el Esquema de Reacción El disponible en el mercado puede ser convertido en hidroxiamidina de estructura usando los métodos descritos en el Paso Esquema de Reacción Las hidroxiamidinas de estructura pueden ser sintetizadas a partir de compuestos de acoplamiento de estructura con compuestos de estructura según lo ilustrado en el Paso Esquema de Reacción La ciclación de los compuestos de estructura puede lograrse térmicamente de acuerdo con lo mencionado en el Paso Esquema de Reacción A para proporcionar los compuestos de estructura La usando métodos estándares de acuerdo con lo mencionado en el Paso Esquema B conduce a los compuestos La reacción de las aminas con ácidos carboxílicos de estructura 1 en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción A proporciona los compuestos de fórmula En el caso de que A3 sea un los compuestos de fórmula pueden ser preparados en general según lo ilustrado en el Esquema de Reacción E a al El disponible en el mercado fue convertido en el derivado de usando los métodos descritos en la patente WO201 Los isoxazoles pueden ser sintetizados por química click de alquinos con oximas en presencia de cloramina T trihidrato en solventes tales como MeOH a temperatura elevada de aproximadamente Esquema de Reacción Las oximas de estructura pueden ser sintetizadas a partir del correspondiente aldehido en presencia de hidroxilamina HCI y NaOAc en solventes tales como La usando métodos estándares tales como los mencionados en el Paso Esquema B conducen a los compuestos de estructura La reacción de las aminas con ácido en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto Paso Esquema de Reacción A proporciona los compuestos de fórmula Esquema de Reacción E en el caso de que A3 sea un los compuestos de fórmula pueden ser preparados en general según lo ilustrado en el Esquema de Reacción E e a El prolinal disponible en el mercado fue convertido en la oxima usando hidroxilamina HCI y NaOAc en solventes tales como Los isoxazoles pueden ser sintetizados mediante química click de con oximas en presencia de cloramina T trihidrato en solventes tal como MeOH a temperatura elevada de alrededor de Esquema de Reacción La usando metodos estándares tales como los mencionados en el Paso Esquema B conduce a los compuestos de estructura La reacción de las aminas con ácido en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción A proporciona los compuestos de fórmula En el caso de que A3 sea un los compuestos de fórmula pueden ser preparados en general según lo ilustrado en los Esquemas de Reacción F y La disponible en el mercado puede ser acoplada con hidrazidas de estructura 1 ya sea disponibles en el mercado o sintetizadas a partir de ácido carboxílico o ésteres disponibles en el mercado de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la téenica para proporcionar los derivados La cielación a 1 puede lograrse en presencia de reactivo de en un solvente tal como dioxano a temperatura elevada de 1 bajo irradiación de microondas durante varios minutos hasta La desprotección usando métodos estándares tales como aquellos mencionados en el Paso Esquema B conduce a los compuestos de estructura El acoplamiento de amidas de amina con ácidos de en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción B proporciona los compuestos de fórmula Esquema de Reacción G Los compuestos de fórmula donde A3 es un pueden ser según lo expuesto en el Esquema de Reacción Los esteres metílicos de estructura el Esquema pueden ser convertidos en hidrazidas de estructura usando un exceso de hidrazina en presencia o ausencia de reactivos de acoplamiento tales como TBTU o DMAP y base tal como DIPEA en solventes tales como DMF a Los compuestos intermediarios de estructura pueden ser sintetizados haciendo reaccionar los compuestos de estructura con ácidos carboxílicos en presencia de reactivos de base y solventes tales como aquellos mencionados en el Paso Esquema de Reacción La cielación a un compuesto de fórmula puede lograrse en presencia de un reactivo de en solventes tales como dioxano a temperaturas elevadas de alrededor de bajo irradiación de microondas durante varios minutos hasta Esquema de Reacción H En caso de que A3 sea un los compuestos de fórmula pueden ser preparados en general según lo ilustrado en el Esquema de Reacción Los compuestos intermediarios de estructura pueden ser convertidos en tiadiazoles de estructura en presencia de reactivo de Lawesson en solventes tales como dioxano a temperatura elevada de alrededor de La usando metodos estándares tales como aquellos mencionados en el Paso Esquema B conduce a los compuestos La reacción de aminas de estructura con ácidos carboxílicos de estructura en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción B proporciona los compuestos de fórmula Esquema de Reacción I En caso de que A3 sea un los compuestos de fórmula pueden ser preparados en general según lo en el Esquema de Reacción de forma análoga a WO Los compuestos de estructura están disponibles en el mercado o son preparados mediante metodos conocidos de la bibliografía téenica a partir del correspondiente análogo de Los compuestos de estructura pueden ser sintetizados a partir de y en presencia de base tal como en solventes tales como DMF a temperatura ambiente o a temperatura La cielación puede obtenerse en presencia de acetamida y cantidades catalíticas de en solventes o mezclas de solventes tales como dietílico a temperatura elevada de alrededor de para proporcionar los compuestos de fórmula puede reaccionar con los compuestos de estructura para formar los compuestos de estructura bajo condiciones básicas tales como en solventes tales como DMF a temperatura ambiente o La cielación puede realizarse según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción o en presencia de acetato de amonio en ácido acético a temperatura elevada US conduciendo a los compuestos de estructura La usando métodos estándares tales como aquellos mencionados en el Paso Esquema B conduce a los compuestos de estructura El acoplamiento de amidas de aminas de estructura con ácidos de estructura en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción B proporciona los compuestos de fórmula Esquema de Reacción J En caso de que A3 sea un los compuestos de fórmula pueden ser preparados en general según lo ilustrado en el Esquema de Reacción Los compuestos de estructura o una sal de los mismos como HCI o están disponibles en el mercado o son preparados mediante métodos conocidos de la bibliografía El acoplamiento de los compuestos de estructura con puede llevarse a cabo en presencia de reactivos de base y solventes tales como aquellos mencionados en el Paso Esquema de Reacción El compuesto intermediario puede ser cielado a los compuestos de fórmula en presencia de ácido polifosfórico a temperatura elevada de alrededor de adaptado del procedimiento descrito en o utilizando anhídrido trifluormetansulfónico en presencia de piridina en DCM a temperatura ambiente US Esquema de Reacción K En caso de que A3 sea un diilo los compuestos de fórmula pueden ser preparados en general según lo ilustrado en el Esquema de Reacción Los compuestos de estructura pueden ser sintetizados a partir de e hidrazidas de estructura en presencia de una base tal como en un solvente tal como butanol a temperatura elevada de alrededor de o bajo irradiación de microondas a una temperatura de alrededor de La desprotección usando métodos estándares tales como aquellos mencionados en el Paso Esquema B conduce a los compuestos de estructura El acoplamiento con amidas de aminas de estructura 2 con ácidos de estructura en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción B proporciona los compuestos de fórmula El disponible en el mercado puede ser acoplado con ácidos carboxílicos de estructura a compuesto intermediario en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción La reacción de nitrilos de estructura con hidrazidas de estructura en presencia de base tal como K2C03 en solvente tal como a temperatura elevada de alrededor de en presencia o ausencia de irradiación de microondas proporciona los compuestos de fórmula Esquema de Reacción L En caso de que A3 sea un 1 im 2 d i i los compuestos de fórmula pueden ser preparados en general según lo ilustrado en el Esquema de Reacción La síntesis puede realizarse de acuerdo con los metodos publicados para el Paso a y La disponible en el mercado puede ser acoplada con los compuestos de estructura en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción B proporciona los compuestos intermediarios de estructura los cuales pueden sufrir delación a los compuestos de estructura en presencia de acetato de amonio en solventes tales como ácido acético o mezcla de ácido acético y xileno a temperaturas elevadas de alrededor de 1 usando métodos estándares tales como aquellos mencionados en el Paso Esquema B conduce a los compuestos de estructura El acoplamiento de con amidas de las aminas de estructura con ácidos carboxílicos de estructura en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción B proporciona los compuestos de fórmula disponible en el mercado puede ser convertido en la amidina en presencia de una base tal como NaOMe y bromuro de amonio en solventes tal como MeOH a temperatura En una reacción de dos pasos los compuestos de estructura pueden reaccionar con los compuestos de estructura a compuestos de estructura en presencia de una base tal como en solventes tal como DMF a temperatura Después de los pasos e y según lo mencionado conduce a compuestos de fórmula Esquema de Reacción M En caso de que A3 sea un 1 los compuestos de fórmula pueden ser preparados en general según lo ilustrado en el Esquema de Reacción Los compuestos de estructura son preparados mediante métodos conocidos de la bibliografía téenica WO201 a partir de la correspondiente disponible en el En una reacción de dos los compuestos de estructura pueden reaccionar con amidina de estructura a compuestos de estructura en presencia de una base tal como en solventes tales como DMF a temperatura La desprotección usando métodos estándares tales como aquellos mencionados en el Paso Esquema B conduce a compuestos de estructura El acoplamiento con amidas de las aminas de estructura con ácidos carboxílicos de estructura en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción B proporciona los compuestos de fórmula Esquema de Reacción N En caso de que A3 sea un 1 los compuestos de fórmula pueden ser preparados en general según lo en el Esquema de Reacción La síntesis puede llevarse a cabo de conformidad con los métodos publicados La metilamida disponible en el mercado puede ser convertida en 1 en presencia de alquino y bromuro de etilmagnesio en THF a hasta Los pirazoles de estructura pueden ser sintetizados a partir de los compuestos de estructura en presencia de en solventes tales como EtOH a temperatura elevada de alrededor de La usando métodos estándares tales como aquellos mencionados en el Paso Esquema B conduce a los compuestos de estructura El acoplamiento con amidas de las aminas de estructura con ácidos carboxílicos de estructura en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción B proporciona los compuestos de fórmula squ En caso de que A3 sea un 2 1 los compuestos de fórmula pueden ser preparados en general según lo ilustrado en el Esquema de Reacción La síntesis puede llevarse a cabo de conformidad con los métodos publicados 131 Imidato de estructura puede ser sintetizado a partir de disponible en el mercado en presencia de NaOMe en solventes tales como MeOH a temperatura Los triazoles de estructura pueden prepararse en una reacción de dos pasos a partir del compuesto de estructura e hidrazina de estructura en presencia de base tales como trietilamina en solvente tal como MeOH a ta durante horas o varios días y posterior adición de ortoformiato de trietilo en piridina y calentamiento hasta por varias La usando métodos estándares tales como aquellos mencionados en el Paso Esquema B conduce a los compuestos de estructura El acoplamiento de amidas de las aminas de estructura con ácidos carboxílicos de estructura en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción B proporciona los compuestos de fórmula Esquema de Reacción P En caso de que A3 sea un 1 los compuestos de fórmula pueden ser preparados en general de conformidad con métodos publicados según lo ilustrado en el Esquema de Reacción véase la parte experimental para Esquema de Reacción Q Los compuestos de fórmula donde R es metilo pueden ser preparados a partir de la disponible en el mercado o sus derivados en analogía con los métodos proporcionados Por ejemplo cuando A3 es un los compuestos de fórmula pueden ser formulados según lo expuesto en el Esquema de Reacción La HCI disponible en el mercado puede ser con Boc20 en presencia de DIPEA o en solventes tales como THF y o sus mezclas a dentro de horas hasta El compuesto obtenido de estructura puede ser acoplado con hidroxiamidinas de estructura 4 para obtener de estructura Esquema de Reacción La reacción de acoplamiento puede ser promovida mediante reactivos de acoplamiento expuestos en el Paso Esquema de Reacción La cielación se lleva a cabo según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción conduciendo a los compuestos de estructura Esquema de Reacción La desprotección de los compuestos de estructura usando métodos estándares tales como tratamiento con HCI 4N en dioxano o con TFA conduce a los compuestos de estructura Esquema de Reacción La reacción de los compuestos de con ácidos de estructura en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción A proporciona los compuestos de fórmula Esquema de Reacción los compuestos de estructura pueden ser convertidos en el cloruro ácido correspondiente reactivos estándares tales como cloruro de los cuales luego reaccionan con la HCI disponible en el mercado en presencia de base tal como TEA en solventes tales como piridina o sus mezclas a los compuestos de estructura Los compuestos de estructura pueden ser convertidos en un procedimiento de dos pasos en los compuestos de fórmula En primer el acoplamiento de un compuesto de estructura con hidroxiamidina en presencia de reactivos de acoplamiento tales como TBTU en presencia de una base tal como DIPEA o TEA a en un solvente adecuado tal como DMF o su mezcla para dar el compuesto intermediario acil hidroxiamidinas de estructura Esquema de Reacción En segundo la cielación de los compuestos de estructura en solventes tales como xileno y piridina o sus mezclas puede lograrse térmicamente en un rango de temperatura entre durante horas hasta días para obtener los compuestos de fórmula Esquema de Reacción Esquema de Reacción R Los compuestos de fórmula donde R es metilo y A3 es un grupo pueden por según lo expuesto en el Esquema de Reacción Los compuestos de estructura pueden ser sintetizados a partir de por activación de cloroformiato de etilo en presencia de base tal como TEA o DIPEA en THF a alrededor de seguido por la adición de amoníaco Esquema a hasta La reducción del compuesto a nitrilo de estructura puede llevarse a cabo con anhídrido trifluoracético en presencia de base tal como TEA en solventes tales como DCM a temperatura de alrededor de hasta Esquema Los compuestos de estructura pueden ser sintetizados a partir de nitrilo y las hidazidas de estructura en presencia de una base tal como en un solvente tal como a temperatura elevada de alrededor de durante días o bajo irradiación de microondas a una temperatura de alrededor de Esquema La desprotección usando métodos estándares tales como aquellos mencionados en el Paso Esquema B conduce a los compuestos de estructura El acoplamiento de amidas de las aminas de estructura con ácidos de estructura en presencia de reactivos de base y solventes según lo expuesto en el Paso Esquema de Reacción B proporciona los compuestos de fórmula Parte Experimental Química Todas las temperaturas se encuentran indicadas en Los materiales de partida disponibles en el mercado fueron utilizados como fueron recibidos sin purificación A menos que se especifique lo todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno o Los compuestos se purificaron por cromatografía en columna flash sobre gel de sílice o por HPLC Los compuestos descritos en la invención son caracterizados por datos MS de retención tR se brinda en el peso molecular obtenido del espectro de masa se proporciona en usando las condiciones enlistadas a En los casos que los compuestos de la presente invención aparecen como una mezcla de isómeros particularmente visibles en sus espectros se brinda el tiempo de retención del confórmero más con condiciones ácidas Método Agilent serie 1100 con detección por espectrometría de masas cuadrúpolo único Zorbax x 50 MeCN agua TFA B B durante 1 min Método Agilent serie 1100 con detección por espectrometría de masas cuadrúpolo único Waters XBridge C18 x 30 MeCN agua TFA B B durante 1 min con condiciones básicas Método Agilent serie 1100 con detección por espectrometría de masas cuadrúpolo único Zorbax Extend C18 x 50 MeCN 13 NH3 en agua B B durante 1 min Método Agilent serie 1100 con detección por espectrometría de masas cuadrúpolo simple Waters XBridge C18 x 50 MeCN 13 NH3 en agua B B durante 1 min HPLC preparativa con condiciones ácidas Método Waters XBridge 75 x 30 MeCN agua HCOOH B B durante min 75 Método Waters Atlantis 75 x 30 MeCN agua HCOOH B B durante min 75 HPLC preparativa con condiciones básicas Método Waters XBridge 75 x 30 MeCN agua NH4OH B B durante min 75 MS Abreviaturas se utilizan en lo que antecede o en lo que acuoso atm atmósfera BSA seroalbúmina bovina Boc butiloxicarbonilo BOC20 dicarbonato reactivo de Burgess de metilo CDI carbonil diimidazol Cloramina T trihidrato sal sódica de d días dba dibenciliden acetona DCC diciclohexil carbodiimida DCM diclorometano DIPEA base de etil diisopropilamina DMAP DMCDA DME 1 DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo EDC lamí ida Et etilo EtOAc acetato de etilo ejemplo FC cromatografía instantánea GM método general h hex hexano hept heptano HOBt HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento de potasio reactivo de Lawesson ditiona cromatografía líquida de masas Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol min NaOAc acetato de sodio OAc acetato orgánico DCM complejo 1 ferrocenjdícloropaladio con diclorometano cloruro de Ph fenilo PPh3 trifenil fosfina preparativo PyBOP hexafluorfosfato de ta temperatura ambiente rxn reacción s segundo saturado SM material de partida TBTU tetrafluorborato de be 1 TEA trietilamina TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina tiempo de retención Síntesis de Compuestos intermediarios Los compuestos de estructura se prepararon de manera similar al procedimiento descrito en La adición de DMCDA es aunque puede alterar el Acido 21 se agregó en porciones a una solución a de ácido en DMF seguido por 1 21 y Cu I I y la suspensión azul resultante se agitó a durante toda la La mezcla de rxn se templó con HCI 2 y se filtró a través de un tapón de celita antes de extraerse con DCM Las capas combinadas se secaron se filtraron y evaporaron in vacuo para dar el producto en bruto que se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido amarillo tR En la Tabla 1 que aparece a continuación se encuentra una lista de ácidos o de estructura a menos que se indique lo preparados a partir del correspondiente ácido disponible en el mercado de acuerdo con el procedimiento antes mencionado usando 1 1 triazol o 1 pirazol en Tabla 1 Preparado a partir del correspondiente ácido Se sintetizó el correspondiente ácido de acuerdo con los procedimientos mencionados a La síntesis de ácidos benzoicos se llevó a cabo de modo similar a los metodos descritos Acido i Se agregó Br2 a una suspensión a de ácido 12 en ácido acético y agua entonces la mezcla se calentó hasta durante La mezcla se dejó alcanzar y los sólidos se separaron por filtración y se enjuagaron con agua fría para proporcionar ácido como un sólido blanco el cual se utilizó sin más tR sin 1H RMN dH 1 1 3 17 3 Acido El compuesto del título se preparó a partir de ácido metoxibenzoico de modo similar al método descrito con tR sin ionización 1H RMN dH 1 1 1 3 ácido El compuesto del título se preparó a partir de ácido benzoico de modo similar al método descrito con tR sin 1 H RMN 1 2 3 3 Acido benzoico El compuesto del título se preparó a partir de ácido metoxibenzoico de modo similar al método descrito con tR sin 1 H RMN 1 1 1 3 Ácido i I benzoico Se llevó a cabo la síntesis de modo similar a los métodos descritos en WO2011 1 Una solución de fluortolueno en THF se enfrió hasta seco y se agregó cloruro de isopropilmagnesio en Durante la la mezcla de rxn se dejó alcanzar pero se enfrió después de la adición hasta y se agitó a esta temperatura durante 45 in antes de que la mezcla de rxn se calentara hasta Después de 4h a esta se agregó un peí let de hielo seco de y la mezcla de rxn se dejó alcanzar durante toda la La mezcla de rxn se basificó con NaOH 1 M hasta pH 14 y se lavó con EtOAc Estas capas combinadas no contenían ningún producto y se La capa se acidificó con HCI 2N hasta pH 1 y se extrajo con EtOAc Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco el cual se utilizó en el siguiente paso sin más Acido Paso Se agregó 18 a una solución a de etilbenzonitrilo y 1 en DMF y la suspensión resultante se calentó hasta durante La mezcla se dejó alcanzar se agregó agua y la mezcla de rxn se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se lavaron con se secaron se se evaporaron in vacuo y se purificaron por FC hasta 1 1 para dar en forma de un sólido Paso Se agregó NaOH 4N a una solución a de 2 i en MeOH y la mezcla resultante se calentó hasta durante Después de que la mezcla de rxn alcanzó se agregó agua y el solvente se eliminó in El residuo se extrajo con EtOAc y las capas combinadas se lavaron con HCI 1 M y se secaron se filtraron y evaporaron in Para eliminar el producto secundario el producto en bruto se redisolvió en NaOH 2N y se lavó con EtOAc La capa se acidificó con HCI 2N y se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se lavaron con se secaron se filtraron y evaporaron in vacuo para dar el compuesto del título el cual se utilizó en la siguiente etapa sin más tR Ácido 1 carboxílico Paso Se agregó a una solución de ácido en MeOH y se sometió a reflujo durante La mezcla de rxn se enfrió con un baño de y se agregó por goteo NaOH 1 N hasta que se alcanzó pH El solvente se eliminó in vacuo y la capa se extrajo con DCM Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 1 y 1 se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar de metilo en forma de un líquido amarillo pálido el cual se utilizó en el siguiente paso sin más tR Paso Se agregó a una solución a de de metilo en tolueno Después de agitarse la solución durante 10 se agregó una solución de ácido fenilborónico en EtOH seguido por 2M La mezcla se agitó vigorosamente y se calentó hasta reflujo durante La mezcla de rxn se dejó alcanzar luego se agregó Et20 y la capa se separó y se concentró in La purificación por FC SP1 eluyendo con un gradiente de se llevó a cabo para dar 1 carboxilato de metilo en forma de un aceite tR Paso Se agregó NaOH a una solución a de 1 carboxilato de metilo en MeOH La mezcla de rxn se agitó a durante luego el solvente se se agregó y la capa se acidificó con HCI La mezcla se agitó a durante 30 y el precipitado se separó por filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido tR 21 1 Acido Paso Se agregó a una solución a desgasificada de de metilo y 1 14 en DMF La mezcla de rxn fue irradiada en el microondas a durante 25 min función de La mezcla de rxn se diluyó con DCM y NaHCO3 La capa se separó y la capa se extrajo con DCM Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron in La purificación por FC proporcionó de metilo como un sólido tR Paso de metilo se suspendió en MeOH y THF luego se trató con NaOH 1 N La solución se agitó a durante luego la mezcla de rxn se se diluyó con DCM y se acidificó con HCI 1 N hasta pH La capa se separó y la capa se extrajo con DCM Las capas combinadas se lavaron con salmuera 1 se secaron se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco que se utilizó en el siguiente paso sin tR Ácido Paso Se agregó a una solución a de éster metílico del ácido y 1 14 en DMF desgasificada La mezcla de rxn fue irradiada en el microondas a durante 25 min función La mezcla de rxn se diluyó con DCM y NaHC03 La capa se separó y la capa se extrajo con DCM Las capas combinadas se secaron se se concentraron in vacuo y se purificaron por FC para proporcionar de metilo como un sólido de color tR Paso Se agregó NaOH 2N a una solución a de de metilo en MeOH La mezcla de rxn se agitó a durante 2 h luego se agregaron otros mL de NaOH ac 2N y se agitaron a durante La mezcla de rxn se luego se diluyó con DCM y se acidificó con HCI 1 N hasta pH La capa se separó y la capa se extrajo con DCM Las capas combinadas se lavaron con salmuera se secaron filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título como cristales tR Ácido Paso Se agregó 1 a una solución a de metílico del ácido Cul CsF tributilestanilpiridina en DMF La suspensión resultante se agitó a durante toda la La mezcla de rxn obtenida se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla corta de luego se agregó una solución de al líquido filtrado y la capa se extrajo con EtOAc Las capas combinadas se lavaron con y se secaron se filtraron y concentraron bajo presión La purificación por FC 1 a proporcionó de metilo como un aceite tR Paso Se agregó NaOH 1 M a una solución de de metilo 1 en MeOH y THF y la mezcla resultante se agitó a durante toda la Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y la capa remanente se acidificó con HCI 2M hasta pH 1 y se extrajo con DCM Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como una espuma de color marrón tR Ácido 1 Paso Se agregó a una solución a de ácido fenilborónico tolueno y MeOH y la suspensión amarilla se calentó hasta durante toda la Después de que la mezcla de rxn alcanzara se agregó agua hasta que todos los sólidos se hubiesen La capa se separó y la capa se extrajo con EtOAc Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron bajo presión La purificación por FC SP1 1 a proporcionó 1 carboxilato de metilo en forma de un aceite tR 241 Paso A una solución de 1 de metilo 18 en THF se le agregó NaOH 1 N y la mezcla de rxn resultante se agitó a durante toda la El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con DCM y se acidificó con HCI 2N hasta pH La capa se separó y la capa se extrajo con DCM Las capas combinadas se lavaron con se secaron se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido tR Ácido Paso Se cargó un frasco con de metilo ácido 1 DME y una solución de NaHCO3 en El frasco se evacuó y se rellenó con N2 varias luego se agregó y se reflujo durante toda la La mezcla de rxn se dejó enfriar hasta y el sólido se separó por filtración y se enjuagó con El líquido filtrado se lavó con agua se secó se filtró y concentró bajo presión La purificación por FC SP1 eluyendo con un gradiente de proporcionó en forma de un aceite tR 59 221 Paso Se agregó NaOH 2M a una solución a de 1 en MeOH y la mezcla se agitó a durante La mezcla de rxn se se diluyó con DCM y se acidificó con HCI 1 N hasta pH Parte del producto precipitó y se separó por El líquido filtrado remanente se extrajo con DCM las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron en forma conjunta con los sólidos para obtener el compuesto del título en forma de un sólido tR 48 Ácido Paso Una solución de NaHCO3 en se agregó a una solución a de ácido en DME El frasco se evacuó y se rellenó con N2 varias luego se agregó 1 14 y se reflujo durante toda la La mezcla de rxn se dejó enfriar hasta y el sólido se separó por filtración y se enjuagó con Las capas se separaron y la capa se extrajo con EtOAc 1 se secó se filtró y concentró bajo presión La purificación por FC SP1 eluyendo con un gradiente de proporcionó p i be nzonitri lo en forma de un sólido tR Paso Se agregó NaOH 4M a una solución a de 1 en MeOH y la suspensión resultante se reflujo durante 2 La mezcla de rxn se dejó alcanzar y se acidificó con HCI 4N hasta pH 1 y se extrajo con EtOAc Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco en bruto el cual se utilizó como tR Ácido Se llevó a cabo el Paso A de manera análoga a un método descrito Paso Se agregó Br2 1 1 21 a una suspensión a de ácido 1 en una mezcla de ácido acético y agua y la mezcla se calentó hasta durante La mezcla se dejó alcanzar y los sólidos se filtraron y se enjuagaron con agua para proporcionar ácido en forma de un sólido blanco el cual se utilizó como tal en el siguiente tR sin Paso Se agregó a una suspensión de ácido en MeOH y la mezcla de rxn resultante se calentó hasta durante toda la La mezcla de rxn se enfrió hasta y se basificó con NaOH 1 M hasta pH 1 La mezcla de rxn se extrajo con DCM y las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron vacuo para proporcionar metilbenzoato de metilo como un sólido amarillo el cual se utilizó como tal en el siguiente paso sin tR Paso Se agregó a una solución a de tributilestanilpirimidina y de metilo en DME desgasificado y la mezcla resultante fue irradiada en el microondas a durante 1 A la mezcla de rxn se le agregó y se continuó la irradiación a durante otras La mezcla de rxn se diluyó con EtOAc y se filtró sobre la capa se separó y la capa se reextrajo con Los extractos combinados se secaron se se concentraron in vacuo y se purificaron por FC SP1 1 hasta para proporcionar de metilo como un sólido marrón el cual se utilizó sin más tR Paso Se agregó NaOH 1 M a una suspensión a de de metilo 1 en MeOH y THF y se agitó a durante 2 El residuo se acidificó con HCI se lavó con DCM y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco como su sal Ácido Se agregó en porciones Cs2CO3 a una solución a de metílico del ácido benzoico 1 14 en DMF seguido por 1 1 triazol 1 1 y DMCDA La suspensión resultante se agitó a durante La mezcla de rxn se templó con HCI 2M y se extrajo con EtOAc Las capas combinadas se secaron se filtraron y se evaporaron in vacuo para obtener el producto en bruto el cual se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tR Ácido 1 carboxílico Se agregó a una solución a de ácido 1 1 y ácido fenilborónico 1 1 en NaHCO3 2M tolueno e isopropanol La mezcla de rxn se calentó hasta durante toda la La mezcla de rxn se diluyó con se acidificó con HCI 1 N hasta pH 1 y se extrajo con EtOAc Las capas combinadas se secaron se filtraron y El producto en bruto se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color H Los ácidos carboxílicos de la Tabla 2 están disponibles en el mercado o están descritos en su totalidad en la bibliografía Tabla 2 Síntesis del compuesto intermediario 1 i rrol id i Se agregó TBTU 1 a una solución a de ácido y DIPEA 1 en DCM y después de agitar durante 10 se agregó amina metiléster HCI y se agitó a durante La mezcla de rxn se diluyó con DCM y la capa se separó y la capa se extrajo con DCM Los extractos combinados se lavaron con se secaron se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto en bruto el cual se purificó por FC para dar el compuesto del título en forma de un sólido 1 Se agregó TBTU 17 a una solución a de ácido 1 y DIPEA en DCM y después de agitar durante 5 se agregó éster metílico de amina HCI y se agitó a durante La mezcla de rxn se diluyó con DCM y se lavó con La capa se reextrajo con DCM y los extractos combinados se secaron se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite naranja el cual se utilizó posteriormente sin tR Síntesis del compuesto intermediario Ácido Se agregó NaOH 2N a una solución a de en MeOH y THF La mezcla se agitó a durante 2 h luego los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se acidificó con HCI 1 La capa se extrajo con DCM las capas combinadas se lavaron con se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco el cual se utilizó posteriormente sin tR 301 Ácido 1 2 t ri Se agregó NaOH 1 M a una solución a de metí 1 en MeOH y THF La mezcla de rxn se agitó a durante 2 h luego los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se acidificó con HCI 1 La capa se extrajo con DCM las capas combinadas se lavaron con se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como una espuma blanca la cual se utilizó posteriormente sin tR 301 Síntesis del compuesto intermediario Método general A para la síntesis de las hidroxiamidinas A una solución de derivado de nitrilo en MeOH se agregó hidroxilamina HCI hasta y NaHCO3 1 hasta a La suspensión resultante se agitó a una temperatura y un tiempo determinados la Tabla La mezcla se concentró in luego se agregó EtOAc al residuo remanente y la capa se lavó con salmuera se secó se filtró y concentró para proporcionar la hidroxiamidina Método general B para la síntesis de las hidroxiamidinas Se agregó hidroxilamina HCI a una solución a de derivado de nitrilo y NaOH 1 M en EtOH La suspensión resultante se agitó a una temperatura y un tiempo determinados la Tabla El solvente se concentró in vacuo y el residuo remanente se extrajo con DCM Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron para proporcionar la hidroxiamidina Método general C para la síntesis de las hidroxiamidinas A una solución de hidroxilamina HCI hasta 3 y NaHCO3 1 hasta 3 en agua se le agregó derivado de nitrilo y EtOH a t a y se agitó a una temperatura y un tiempo determinados la Tabla El solvente se concentró in vacuo y el residuo remanente se extrajo con DCM Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron para proporcionar la hidroxiamidina Método general D para la síntesis de las hidroxiamidinas A una solución de derivado de nitrilo en MeOH se le agregó hidroxilamina HCI 1 hasta y NEt3 1 hasta a La mezcla resultante se agitó a una temperatura y un tiempo determinados la Tabla La mezcla se concentró in luego se le agregó EtOAc al residuo remanente y la capa se lavó con salmuera 1 se secó se filtró y concentró para proporcionar la hidroxiamidina Método general E para la síntesis de las hidroxiamidinas A una solución de 1 en MeOH se le agregó hidroxilamina HCI 1 hasta eq Después de agitar durante 30 min a se agregó derivado de nitrilo y la mezcla se agitó a una temperatura y un tiempo determinados la Tabla El solvente se concentró in vacuo y el residuo remanente se extrajo con DCM Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron para proporcionar la hidroxiamidina En la tabla 3 que aparece a continuación se encuentra una lista de las hidroxilamidinas de tipo preparadas a partir de derivados de nitrilo disponibles en el mercado o sintetizadas de acuerdo con los métodos Tabla 3 Los los cuales no están disponibles son sintetizados de acuerdo con procedimientos descritos a Síntesis de carbonitri lo Se agregó NaOAc a una solución a de 5 1 hidroxMamina HCI en AcOH y la mezcla resultante se agitó durante 1 luego se agregó anhídrido acético 171 y la mezcla de rxn se calentó hasta durante 30 Después de que la mezcla de rxn alcanzara la misma se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc Las capas combinadas se lavaron con se secaron se decolorearon con se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión El producto en bruto se purificó por FC 1 para proporcionar como un sólido tR sin 1H RMN 1 1 J 1 1 1 3 Se agregó una dispersión de NaH en aceite mineral a una solución a de ciclobutanol 125 1 en DMF Después de agitar durante 1 h se agregó fluorpíridina 1 y la suspensión marrón se agitó a durante 1 La mezcla de rxn se templó con agua y se extrajo con DCM Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar como un aceite tR 1H RMN 1 J2 1 1 17 J2 1 1 2 13 2 1 1 1 1 El compuesto del título se preparó a partir de fluorpiridina y ciclopentanol de manera análoga al procedimiento descrito para tR sin 1H RMN J2 1 1 J2 1 1 15 J J2 1 1 1 2 1 6 i carboxilato de I o Paso Se agregó hidroxilamina HCI a una solución a de en piridina y la solución amarilla resultante se agitó durante 1 h antes de agregarse anhídrido acético y se calentó hasta 1 durante 30 La mezcla de rxn se enfrió hasta se agregó EtOAc y la capa se lavó con NaHCO3 La capa se con y las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 1 pi rro lo pi ridi ca rbonitri lo como un sólido blancuzco el cual se utilizó en el siguiente paso sin más Paso Se agregó dispersión de NaH en aceite mineral 15 a una solución a de 1 p carbonitrilo 1 en DMF y luego de agitar durante 5 min a se agregó a y la agitación continuó durante 1 La mezcla de rxn se templó con agua y se extrajo con EtOAc Las capas combinadas se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido tR 1 pi rid i carbo nitri lo Se agregó dispersión de NaH en aceite mineral 15 m a una solución a de 1 ridi ca rbonitri lo 1 en DMF y la mezcla resultante se agitó durante 5 min antes de agregarse Mel 18 y la agitación continuó durante 1 La mezcla de rxn se templó con se extrajo con EtOAc y las capas combinadas se secaron y concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido tR Etoxiisonicotinonitrilo Se agregó etóxido de sodio a una solución a de en DMF La mezcla se agitó a durante 30 min y a durante 2 h luego la mezcla se concentró in Al residuo se le agregó Et20 y las sales se separaron por El líquido filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido MS tR orbe nzonit rilo Se agregó dispersión de NaH en aceite mineral a una solución a de EtOH 1 en DMF Luego de agitar durante 40 min a la solución se enfrió hasta se agregó por goteo y se continuó agitando durante 1 h a La mezcla de rxn se templó con agua y se extrajo con DCM Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar como un aceite tR sin 1H RMN 2 2 1 3 1 El compuesto del título se preparó a partir de carboxaldehído de manera análoga al procedimiento descrito para tR Síntesis del compuesto intermediario Ester del ácido Paso Se agregó PyBOP a una solución a de hidroxiamidina y DIPEA 12 en DCM La mezcla resultante se agitó a durante luego se concentró in vacuo para proporcionar el cual se utilizó posteriormente sin Paso El crudo fue absorbido en dioxano y se reflujo durante 2 La mezcla de rxn se concentró y se purificó por FC SP1 para dar el compuesto del título como un aceite tR 1 La Tabla 4 que aparece a continuación muestra compuestos de estructura preparados a partir de la disponible comercialmente y la correspondiente hidroxiamidina de acuerdo con el procedimiento antes descrito Tabla 4 Éster del ácido i carboxíl ico Paso Se agregó TBTU a una solución a de ácido y DIPEA en DCM y se agitó durante 15 min antes de agregarse hidroxiamidina Luego de agitar durante 1 h la mezcla se diluyó con DCM y Las capas se separaron y la capa se extrajo con DCM Las capas combinadas se lavaron con se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para obtener carboxilato como un aceite el cual se utilizó posteriormente sin Paso El producto en bruto fue absorbido en dioxano y se reflujo durante 2 La mezcla de rxn se concentró y se purificó por FC para dar el compuesto del título como un aceite tR La Tabla 5 que aparece a continuación muestra compuestos de estructura preparados a partir del ácido disponible comercialmente y la correspondiente hidroxiamidina de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 5 Síntesis del compuesto intermediario Cl fe pi rrol idi i 1 1 Se agregó TFA a una solución a de en DCM La mezcla de rxn resultante se calentó hasta y se agitó durante toda la Los volátiles se eliminaron bajo presión el residuo se diluyó con DCM y se basificó con NaOH 1 La capa se separó y la capa se extrajo con DCM Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite marrón el cual se utilizó posteriormente sin tR 1 La Tabla 6 que aparece a continuación muestra una lista de los compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 6 fen i pirrotid i 1 Se agregó HCI 4N en dioxano 88 a una solución a de carboxilato en DCM La mezcla resultante se dejó calentar hasta y se agitó a durante 2 h luego se vertió en una solución enfriada con hielo de NaOH 4M y se extrajo con DCM Los extractos combinados se lavaron con se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo el cual se utilizó posteriormente sin tR La tabla 7 que aparece a continuación muestra una lista de los compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 7 Síntesis del compuesto intermediario pirro I idi carbonitrilo Se agregó TBTU a una solución a de ácido carboxílico y DIPEA en DCM y se agitó durante 5 antes de agregarse el carbonitrilo La mezcla resultante se agitó a durante luego la mezcla se diluyó con DCM y la capa se lavó con La capa se con DCM y las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar el producto en bruto el cual se purificó por FC SP1 hasta 1 1 para dar el compuesto del título en forma de un sólido tR La Tabla 8 que aparece a continuación muestra una lista de los compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 8 Síntesis del compuesto intermediario Se agregó hidroxilamina HCI a una solución a de 18 y en MeOH y la mezcla se agitó a durante 1 Después de eliminar el solvente in el residuo fue absorbido en EtOAc y Las capas se separaron y la capa se secó se filtró y concentró in vacuo para dar el compuesto del título como una pasta tR La Tabla que aparece a continuación muestra una lista de los compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 9 Síntesis del compuesto intermediario Ester del ácido Se agregó hidroxilamina HCI 1 a una solución a de y 1 1 en MeOH La suspensión resultante se agitó a durante 1 luego se filtró lavó con y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco el cual se utilizó posteriormente sin tR Síntesis del compuesto intermediario Ester del ácido 2 i carboxíl ico Paso Se agregó PyBOP 16 a una solución a de ácido y DIPEA en DCM eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a durante luego la mezcla se concentró in vacuo para dar el cual se utilizó posteriormente sin tR Paso El producto en bruto se disolvió en dioxano y la solución resultante se agitó a durante toda la La mezcla se concentró in se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 La capa se secó se filtró y concentró in vacuo para dar el producto en bruto el cual se purificó por FC SP1 1 hasta 1 para dar el compuesto del título como un aceite tR 1 La Tabla 10 que aparece a continuación muestra una lista de los compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 10 Síntesis del compuesto intermediario Se agregó TFA 131 a una solución a de 1 en DCM y la mezcla resultante se agitó durante 1 Los volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc y se basificó con NaOH 1 La capa se separó y la capa se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite rojo el cual se utilizó posteriormente sin tR La Tabla 1 1 que aparece a continuación muestra una lista de los compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 1 1 Síntesis del compuesto intermediario Ester del ácido etin i pí rro I id i ca rboxí lico Se agregó 12 a una solución a de 10 y 1 en MeOH y la suspensión resultante se agitó a durante La mezcla de rxn se concentró in se disolvió en DCM y se lavó con NaHC03 y La capa se secó se filtró y evaporó para dar el compuesto del título 1 como un aceite amarillo el cual se utilizó posteriormente sin tR Síntesis del compuesto intermediario Oxima de Se agregó hidroxilamina HCI a una solución a de y NaOAc en MeOH y la suspensión resultante se agitó a durante La mezcla de rxn se concentró in luego se agregaron DCM y agua Las capas se separaron y la capa se extrajo con Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco el cual se utilizó posteriormente sin tR La Tabla 12 que aparece a continuación muestra una lista de los compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Todos los aldehidos estaban disponibles en el Tabla 12 Síntesis del compuesto intermediario Ester del ácido Se agregó cloramina T trihidrato a una solución a de la oxima de benzaldehído disponible en el mercado en MeOH y la mezcla de rxn se agitó durante 5 antes de agregar una solución de en MeOH La mezcla de rxn se agitó a durante 1 h luego se calentó hasta C durante 1 h y a durante La mezcla de rxn se se disolvió en se lavó con NaHCO3 y la capa se concentró in La purificación por FC SP1 1 hasta dio el compuesto del título como un aceite t La Tabla 13 que aparece a continuación muestra una lista de los compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 13 Síntesis del compuesto intermediario Fen i pirrolid i isoxazol Se agregó TFA a una solución a de 1 1 en DCM y la mezcla de rxn resultante se agitó a durante La mezcla de rxn se concentró in el residuo se disolvió en DCM y se basificó con NaOH 1 Las capas se separaron y la capa se extrajo con DCM Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido naranja el cual se utilizó posteriormente sin tR La Tabla 14 que aparece a continuación muestra una lista de compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 14 Síntesis del compuesto intermediario Se agregó hidroxilamina HCI 11 a una solución a de y acetato sódico 15 en MeOH y se agitó a durante toda la La mezcla de rxn se concentró y se absorbió en DCM y Las capas se separaron y la capa se extrajo con DCM Las capas combinadas se lavaron con salmuera 1 se secaron se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro el cual se utilizó en el paso siguiente sin más tR Síntesis del compuesto intermediario 1 i I benceno Se agregó a una solución a de y en MeOH y la solución resultante se agitó durante toda la noche a La mezcla de rxn se se agregó DCM y NaHC03 las capas se separaron y la capa se extrajo con DCM Los extractos combinados se lavaron con salmuera 1 se secaron se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título como un líquido marrón el cual se utilizó posteriormente sin tR sin 1H RMN J2 2 10 J 1 1 3 i benceno Se agregó 1 1 a una solución a de y en MeOH y la mezcla resultante se agitó a durante La mezcla de rxn se se agregaron DCM y NaHC03 las capas se separaron y la capa se extrajo con DCM Los extractos combinados se secaron se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título como un aceite amarillo el cual se utilizó como tal sin más tR sin 1H RMN 5 1 Síntesis del compuesto intermediario Ester del ácido Se agregó cloroamina T trihidrato 1 a una solución a de 1 en MeOH y la mezcla resultante se agitó a durante 5 min antes del agregado de una solución de fenilacetileno 1 en MeOH La mezcla resultante se agitó a durante 1 luego se calentó hasta durante 3 La mezcla de rxn se se disolvió en DCM y se lavó con NaHC03 y La capa se secó se filtró y se concentró in El producto en bruto se purificó mediante FC para dar el compuesto del título en forma de un aceite tR La Tabla 15 que aparece a continuación muestra compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 15 Síntesis del compuesto intermediario p i rrol id i isoxazol HCI Se agregó HCI 4 N en dioxano a una solución enfriada con hielo de en DCM La mezcla de rxn se agitó a durante luego se eliminó el solvente in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo el cual se utilizó como tal en el paso tR La Tabla 16 que aparece a continuación muestra los compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 16 Síntesis del compuesto intermediario Hidrazida del ácido Se agregó hidrazina monohidrato a una solución a de de metilo en EtOH La solución resultante se sometió a reflujo durante toda la Luego de que la mezcla de rxn se concentrara in se agregó agua helada y se agitó a durante 15 El precipitado formado se separó por filtración y se enjuagó con tolueno para dar el compuesto del título en forma de un sólido El líquido madre se extrajo con DCM Las capas se combinaron y los sólidos se combinaron y concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido t 151 Hidrazida del ácido Se agregó TBTU 1 1 a una solución a de ácido 1 y DIPEA en DMF y la solución resultante se agitó a durante 15 La mezcla se enfrió hasta y se agregó hidrazina 1 M en THF y la solución amarilla se agitó a durante toda la La mezcla de rxn se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 La capa se extrajo nuevamente con DCM y las capas combinadas se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido naranja claro el cual se utilizó posteriormente sin tR La Tabla 17 que aparece a continuación muestra los compuestos de estructura 1 preparados de acuerdo con el procedimiento previo para el éster o para el ácido carboxílico como Tabla 17 Síntesis del compuesto intermediario Ester del ácido 1 i carboxílico Paso Se agregó PyBOP 1 a una solución a de 1 benzohidrazida disponible comercialmente 1 y DIPEA 18 en DCM y la mezcla resultante se agitó a durante La mezcla de rxn se lavó con agua y la capa se extrajo nuevamente con DCM Las capas combinadas se concentraron in vacuo y se purificaron por FC SP1 hasta 1 1 para dar en forma de un sólido Paso Se agregó 1 a una solución de en dioxano y la solución resultante fue irradiada en el microondas a 1 durante 20 La mezcla se diluyó con NaHCO3 se extrajo con EtOAc y las capas combinadas se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título el cual se utilizó sin más tR La Tabla 18 que aparece a continuación muestra los compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 18 Síntesis del compuesto intermediario Fe pi rrol 1 Se agregó TFA a una solución a de 1 1 en DCM y la mezcla de rxn resultante se agitó a durante La mezcla de rxn se concentró in vacuo para eliminar el residuo se disolvió en DCM y se basificó con NaOH 1 M hasta pH Las capas se separaron y la capa se extrajo con DCM Las capas combinadas se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite amarillo que se utilizó sin más tR La Tabla 19 que aparece a continuación muestra compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 19 Síntesis de carbohidrazida Se agregó hidrazina monohidrato a una solución a de 2 tri azo 1 en EtOH y la suspensión resultante se calentó hasta durante 1 La mezcla de rxn se concentró vacuo y se diluyó con agua y La capa se separó y la capa se extrajo con DCM Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título en forma de una espuma tR Síntesis de Pirrol id i trif I u orm fen i I 1 Paso Se agregó TBTU a una solución a de 11 y DIPEA 21 en DCM y la mezcla de rxn se agitó durante 10 min a se agregó hidrazida 13 en DCM y la agitación continuó durante 30 La mezcla de rxn se diluyó con DCM y la capa se separó y la capa se extrajo con DCM 1 Los extractos combinados se lavaron con se secaron se filtraron y concentraron in El aceite en bruto se purificó por FC para obtener del ácido carboxílico en forma de un sólido tR Paso Se agregó reactivo de Lawesson a una solución a de en dioxano y la mezcla de rxn se calentó en un tubo sellado hasta 1 durante La mezcla se dejó alcanzar y luego la mezcla de rxn se templó con agua y se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se secaron se filtraron y El aceite en bruto se purificó por FC para dar del ácido carboxílico tR Paso Se agregó por goteo HCI 4 M en dioxano 1 a una solución a de en DCM y se agitó a durante La mezcla se templó con NaOH 2N enfriado con hielo hasta pH luego se extrajo con DCM Los extractos combinados se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un aceite tR 1 1 Síntesis del compuesto intermediario Se agregó tribromuro de feniltrimetilamonio 18 a una solución a de 18 en THF y la suspensión resultante se agitó a durante 1 La mezcla de rxn se diluyó con EtOAc y La capa se separó y la capa se extrajo con EtOAc 1 Las capas combinadas se secaron se filtraron y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro el cual se utilizó posteriormente sin tR sin 1 H RMN J2 1 1 1 2 2 El compuesto del título se preparó a partir de de manera análoga al procedimiento descrito para tR sin 1 H RMN dH 2 1 2 3 Síntesis del compuesto intermediario feniletil benzoi carboxi lato Se agregó a una solución a de en DMF y la suspensión se agitó durante La mezcla de rxn se diluyó con EtOAc y se lavó con agua La capa se extrajo nuevamente con EtOAc y las capas combinadas se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo el cual se utilizó posteriormente sin tR benzoi pi rrol id i lato El compuesto del título se preparó a partir de de manera análoga al procedimiento descrito para tR Síntesis del compuesto intermediario HBr Paso Se agregó 21 en CHCI3 a una solución a de hexametilentetramina 21 en CHCI3 y la mezcla de rxn se agitó a durante La suspensión se el sólido se lavó con CHCI3 y se concentró in vacuo para proporcionar bromuro de el cual se utilizó como tal en el paso tR Paso Se agregó por goteo HBr en 28 en MeOH a una solución de bromuro de en MeOH y la mezcla de rxn se agitó a durante toda la La mezcla de rxn se concentró in vacuo y el residuo se trituró con seguido por cristalización en MeOH para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tR HBr El compuesto del título se preparó a partir de disponible comercialmente de manera análoga al procedimiento descrito para tR 21 1 HBr El compuesto del título se preparó a partir de 2 disponible comercialmente de manera análoga al procedimiento descrito para tR Síntesis del compuesto intermediario Se agregó TBTU a una solución a de DIPEA en DCM y la mezcla de rxn resultante se agitó a durante 10 min antes del agregado de HCI disponible comercialmente y la agitación prosiguió a durante toda la La mezcla de rxn se lavó con solución de y la capa orgánica se secó se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color marrón el cual se utilizó como tal sin más tR Metí 1 El compuesto del título se preparó a partir de y de manera análoga al procedimiento descrito para tR 1 Síntesis del compuesto intermediario Ester del ácido 2 pirrolid carboxílico Se agregó a una solución a de carbonitrilo y en y la mezcla se sometió a reflujo de aceite a durante toda la La mezcla se concentró in luego se agregó DCM y HCI 1 N hasta pH La capa se separó y la capa se extrajo con DCM Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron in El producto en bruto se purificó mediante FC 1 1 para dar el compuesto del título tR La Tabla 20 que aparece a continuación muestra compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 20 Síntesis del compuesto intermediario Se agregó por goteo HCI 4 N en dioxano a una solución a de en DCM La mezcla resultante se dejó calentar hasta y se agitó a durante 45 La mezcla de rxn se templó con NaOH 2 N a hasta pH luego se extrajo con DCM Los extractos combinados se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un aceite que se utilizó como tal sin más tR La Tabla 21 que aparece a continuación muestra los compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 21 Síntesis del compuesto intermediario Se agregó una solución de NaOMe M en MeOH a una solución a de en MeOH y la mezcla resultante se agitó a durante toda la A la mañana se agregó bromuro de amonio y la agitación a continuó durante 2 h luego la mezcla de rxn se concentró in El residuo se trituró con Et20 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco el cual se utilizó posteriormente sin tR Síntesis del compuesto intermediario Ester del ácido 1 Se agregó a una solución a de en DMF y se agitó a durante 5 antes de agregar 1 y la mezcla se agitó a durante 3 La mezcla de rxn se extrajo con EtOAc y las capas combinadas se lavaron con agua se concentraron in vacuo y se purificaron por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido tR Ester del ácido i idazo carboxílico Paso Se agregó HATU a una solución a de y DIPEA 61 en DCM y la mezcla de rxn se agitó a durante 1 La mezcla de rxn se concentró in hasta que el residuo se agregó EtOAc y la capa se lavó con y salmuera La capa se secó se filtró y concentró in El producto en bruto se purificó mediante FC SP1 1 1 hasta para dar MS tR Paso Se agregó ácido acético a una solución a de y acetato de amonio 256 en xileno y la mezcla de rxn se calentó hasta durante 1 La mezcla de rxn se dejó alcanzar y se vertió sobre luego se agregó hidróxido de amonio hasta y se extrajo con EtOAc Las capas combinadas se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título el cual se utilizó posteriormente sin tR La Tabla 22 que aparece a continuación muestra compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo o Tabla 22 Síntesis del compuesto intermediario Fen i pí rrolid i 1 Se agregó HCI 4N en dioxano a una solución a de en DCM y la mezcla resultante se agitó a durante La mezcla de rxn se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo el cual se utilizó posteriormente sin tR La Tabla 23 que aparece a continuación muestra compuestos de estructura preparados de acuerdo con el procedimiento previo Tabla 23 Síntesis del compuesto intermediario Paso Se agregó cloroformiato de isobutilo a una solución a de y DIPEA 1 en THF y la solución se agitó a durante 4h antes de agregar MeCN Una solución de trimetilsilildiazometano M en en una mezcla de se agregó por goteo en un lapso de tiempo de 10 min a la mezcla de Después de agitación a durante la mezcla de rxn se dejó alcanzar durante toda la La mezcla se concentró in vacuo y el producto en bruto se purificó mediante FC para obtener como un aceite tR sin Paso Se agregó HBr en agua a una solución a de en Et20 y la mezcla de rxn se agitó a durante 5 La mezcla se diluyó con se lavó con NaHC03 y La capa se secó se filtró y luego se purificó por FC para proporcionar el compuesto del título como un aceite tR Síntesis del compuesto intermediario Se agregó trimetilaluminio en heptano por goteo a una suspensión a de cloruro de amonio en tolueno y se agitó durante 15 min a antes de agregarse en tolueno La mezcla resultante se calentó a durante luego se agregó a una mezcla recientemente preparada de trimetilaluminio en heptanos cloruro de amonio en tolueno La mezcla resultante se calentó a durante La mezcla de rxn se dejó alcanzar se agregó DCM y gel de sílice y se agitó vigorosamente durante 10 El gel de sílice se separó por se lavó con y el líquido filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido El sólido se disolvió con HCI al y Et20 La capa se se secó se filtró y concentró in vacuo para recuperar el material de partida La capa se basificó con NaOH se extrajo con DCM y los extractos de DCM combinados se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tR Síntesis del compuesto intermediario Ester del ácido carboxí lico Se agregó el compuesto disuelto en DMF a una suspensión a de benzamidina disponible comercialmente 1 y en DMF y la mezcla resultante se agitó a durante 1 h luego se calentó a durante 8 A la mezcla de rxn se le agregó EtOAc y agua y las fases se La capa se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se secaron se filtraron y concentraron in El producto en bruto se purificó mediante FC para dar el compuesto del título en forma de un aceite tR Ester del ácido carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de y de manera análoga al procedimiento descrito para tR Síntesis del compuesto intermediario pirrol 1 HCI Se agregó HCI 4N en dioxano a una solución a de en DCM y la mezcla de rxn se agitó a durante La mezcla de rxn se concentró in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un sólido tR pirrol idi i 1 HCI El compuesto del título se preparó a partir de de manera análoga al procedimiento descrito para tR Síntesis del compuesto intermediario Ester del ácido fen i prop i noi pirroli di carboxílico 1 Se agregó bromuro de etilmagnesio M en THF por goteo a una solución a de fenilacetileno disponible comercialmente en THF y la mezcla de rxn resultante se agitó a durante 10 min y a durante 1 Se agregó disuelta en THF a y la mezcla resultante se dejó alcanzar la durante toda la La mezcla de rxn se templó con NH4CI y se extrajo con EtOAc Las capas combinadas se lavaron con agua y se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite amarillo el cual se utilizó posteriormente sin tR sin Ester del ácido pirrolidi 1 El compuesto del título se preparó a partir de de manera análoga al procedimiento descrito para tR 1 Ester del ácido Trifl uormetoxifen i pirro lid i El compuesto del título se preparó a partir de de manera análoga al procedimiento descrito para tR 1 Síntesis del compuesto intermediario Éster del ácido carboxílico Se agregó hidrato de hidrazina 145 a una solución a de 1 en EtOH y la mezcla resultante se calentó hasta durante 80 La mezcla de rxn se concentró y el residuo fue absorbido en DCM y La capa se recolectó y la capa se extrajo con Los extractos combinados se secaron se filtraron y El producto en bruto se purificó mediante FC SP1 hasta 1 1 para dar el compuesto del título como una espuma tR Éster del ácido i pirro I idi El compuesto del título se preparó a partir de de manera análoga al procedimiento descrito para tR Éster del ácido El compuesto del título se preparó a partir de de manera análoga al procedimiento descrito para Síntesis del compuesto intermediario HCI Se agregó HCI 4N en dioxano 1 a una solución a de en DCM y la mezcla resultante se agitó a durante toda la La mezcla de rxn se concentró in vacuo y se trituró con Et20 para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco el cual se utilizó posteriormente sin tR pirrolidi 1 HCI El compuesto del título se preparó a partir de de manera análoga al procedimiento descrito para tR HCI El compuesto del título se preparó a partir de de manera análoga al procedimiento descrito para tR Síntesis del compuesto intermediario Ester del ácido Se agregó una solución de 1 en MeOH a una solución a de NaOMe en MeOH 100 en MeOH y la mezcla resultante se agitó a durante toda la La reacción se templó con KH2P04 hasta pH La mezcla de rxn se concentró in vacuo y el residuo fue absorbido en DCM y La capa se separó y la capa se extrajo con DCM Los extractos combinados se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite el cual se utilizó posteriormente sin ÍR 1 Síntesis del compuesto intermediario Ester del ácido 1 carboxílico Se agregó fenilhidrazina a una solución a de y TEA 1 en MeOH y la mezcla resultante se agitó a durante 4 La mezcla se concentró in luego el residuo se disolvió en piridina y se agregó ortoformiato de trietilo La mezcla se calentó hasta durante 1 luego la mezcla de rxn se concentró in se disolvió en se lavó con ácido cítrico NaHCO3 y La capa se secó se filtró y concentró in El producto en bruto se purificó mediante FC para dar el compuesto del título como un tR Síntesis del compuesto intermediario 1 Se agregó TFA a una solución a de en DCM y la mezcla resultante se agitó a durante toda la La mezcla de rxn se enfrió hasta luego se diluyó con DCM y se basificó con NaOH Las capas se separaron y la capa se extrajo con DCM 1 Los extractos combinados se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título el cual se utilizó posteriormente sin tR Síntesis del compuesto intermediario Fenilazida 1 Se agregó nitrito 3 seguido por trimetilsililazida a una solución a de fenilamina 18 2 en MeCN y la mezcla resultante se agitó a durante La mezcla de rxn se concentró cuidadosamente in vacuo para dar el compuesto del título el cual se utilizó inmediatamente en el paso tR sin Síntesis del compuesto intermediario Ester del ácido 1 1 ico se agregó a una solución a de en DMF y la mezcla resultante se calentó a de aceite durante 15 luego se agregó a la mezcla de rxn caliente a y se agitó durante otros 10 Esta adición se repitió por tercera La mezcla de rxn se dejó alcanzar la luego se purificó directamente por HPLC de isómero para dar el compuesto del título como un aceite tR Síntesis del compuesto intermediario Feni i 1 triazol Se agregó HCI 4N en dioxano a una solución a de en DCM y la mezcla resultante se agitó a durante La mezcla de rxn se concentró in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón el cual se utilizó posteriormente sin tR Síntesis del compuesto intermediario buti I éster del ácido 1 HCI Una solución de Boc20 en MeCN se agregó por goteo a una solución a de HCI disponible comercialmente y TEA 1 en una mezcla de La mezcla de reacción se dejó alcanzar y se agitó a durante 2h hasta 2 luego el MeCN se evaporó in el residuo se templó con NaOH 2N y se lavó con éter dietílico La capa se enfrió hasta luego el producto se precipitó agregando HCI al hasta pH El producto se separó por se lavó con agua fría y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tR 13 Síntesis del compuesto intermediario Éster del ácido Paso Se agregó PyBOP a una solución a de 18 benzamidoxima y DIPEA 12 en DCM La mezcla resultante se agitó a durante luego se concentró in vacuo para proporcionar el cual se utilizó posteriormente sin Paso El producto en bruto fue absorbido en dioxano y reflujado hasta durante 2 La mezcla de rxn se concentró in vacuo y se purificó por FC SP1 para dar el compuesto del título como un aceite tR Síntesis del compuesto intermedio pi rro I idi i I fen 1 Se agregó TFA a una solución a de 1 en DCM y la mezcla resultante se agitó a durante 1 La mezcla de rxn se enfrió hasta luego se diluyó con DCM y se basificó con NaOH 1 La capa se separó y la capa se extrajo con DCM Los extractos combinados se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón el cual se utilizó posteriormente sin tR Síntesis del compuesto intermedio Ácido metí 1 carboxílico Paso Se agregó cloruro de tionilo 450 a y la solución se agitó a luego la mezcla de reacción se concentró in vacuo por coevaporación con tolueno para proporcionar cloruro de meti 1 2 ílo el cual se utilizó como tal en el paso Paso Una solución de cloruro de en DCM se agregó por goteo a una solución a de HCI 30 y TEA 120 en piridina y DCM La mezcla de reacción se dejó llegar a y la agitación continuó a durante Después de que la mezcla de reacción se templara con metilamina en THF la mezcla se concentró in se disolvió en DCM y se lavó con solución de KH2P04 La capa se secó se se concentró y purificó por FC SP1 EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido tR Síntesis del compuesto intermedio Ester del ácido carboxílico Se agregó cloroformiato de etilo 12 a una solución a de y TEA en THF y la mezcla de rxn se agitó a durante 30 Se agregó una solución de NH4OH al a y la mezcla resultante se dejó llegar a y la agitación continuó a durante 45 La mezcla se concentró in luego se agregó DCM y La capa se separó y la capa se extrajo con DCM Los extractos combinados se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo que se utilizó como tal en el paso siguiente sin más tR Síntesis del compuesto intermedio Ester del ácido carboxílico Se agregó anhídrido trifluoracético a una solución a de y TEA en DCM y la mezcla resultante se agitó durante 15 min a y a durante toda la La mezcla se diluyó con se lavó con agua se secó se filtró y concentró in El producto en bruto se purificó mediante FC SP1 1 1 para dar el compuesto del título como un aceite tR 21 1 Síntesis del compuesto intermedio Ester del ácido 2 i pi rrol id carboxílico Se agregó a una solución a de en y la mezcla de rxn se agitó a durante 3 La mezcla de rxn se enfrió hasta luego se concentró in Al residuo se le agregó DCM y agua y la mezcla se acidificó con HCI 1 La capa se separó y la capa se extrajo con DCM Los extractos combinados se secaron se se concentraron in vacuo y el producto en bruto se purificó por FC SP1 1 hasta seguido por HPLC para dar el compuesto del título como una espuma tR Ester del ácido El compuesto del título se preparó a partir de y de modo similar al método descrito con anterioridad MS tR Síntesis del compuesto intermedio Meti pí i trif feni Se agregó HCI 4N en dioxano a una solución a de en DCM y la mezcla resultante se agitó a durante La mezcla de rxn se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como una espuma blanca el cual se utilizó posteriormente sin tR El compuesto del título se preparó a partir de de modo similar al descrito con anterioridad tR Compuestos ejemplares Ejemplo 1 Paso Se agregó PyBOP a una solución a de y DIPEA 1 en DCM y luego de agitar durante 10 se agregó benzamidina disponible comercialmente y la mezcla resultante se agitó a durante La mezcla se templó con agua y se extrajo con DCM Los extractos combinados se lavaron con se secaron se filtraron y el solvente se evaporó in vacuo para dar el producto en bruto el cual se utilizó posteriormente sin Paso El producto en bruto se disolvió en dioxano y se calentó hasta reflujo durante 18 hasta 4 El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido de color tR 401 La Tabla 24 que aparece a continuación muestra compuestos preparados de acuerdo con el método antes a partir de la correspondiente hidroxiamidina y ácido carboxílico preparado según lo descrito anteriormente Ejemplo Tabla 24 Ejemplo Se agregó NaH a una solución a del Ejemplo 15 y TEA 14 en THF y la suspensión resultante se agitó a durante 1 h luego se agregó cloruro de acetilo y se agitó a durante otra 1 La mezcla de rxn se concentró y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido de color tR 481 Ejemplo Dif I u pi rid i 1 Paso Se agregó PyBOP a una solución a de ácido carboxílico derivado de hidroxiamidina y DIPEA 17 1 en DCM Después de agitar a durante 1 h la mezcla de rxn se concentró y se agregó dioxano La solución resultante se calentó hasta durante 2 El producto en bruto se purificó mediante HPLC seguido por TLC MeOH 19 proporcionando h pirid i meti 1 como un aceite tR Paso Se agregó NaH a una solución a de hid pirid i 1 i 1 en MeCN La suspensión resultante se agitó a durante 10 luego se agregó una solución de ácido 2 d ifl en MeCN La mezcla de rxn resultante se agitó a durante 18 h luego se diluyó con agua y se extrajo con DCM Las capas combinadas se se secaron se filtraron y concentraron in La purificación por TLC proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite tR Ejemplo H id eti feni 1 i pi rro I idi meti 1 2 feni meta nona Paso A una solución de 1 en THF se agregó 1 1 seguido por 1 La suspensión amarilla resultante se agitó a durante 18 h luego se templó con NH4CI y se extrajo con EtOAc Las capas combinadas se concentraron in vacuo para proporcionar como un aceite amarillo que se utilizó sin más tR 1 Paso Se agregó hidroxilamina HCI a una solución a de butild benzo nitrilo 1 y en MeOH y la suspensión resultante se agitó a durante 2 La mezcla de rxn se concentró para proporcionar butild imeti Isi hidroxibenzamidina el cual se utilizó posteriormente sin tR 1 Paso Se agregó PyBOP a una solución a de ácido carboxílico y DIPEA en DCM y la mezcla de rxn se agitó durante 5 antes de agregar una solución de buti Idi metilsil hidroxibenzamidina en DCM y la agitación continuó a durante La mezcla de rxn se concentró in luego se agregó dioxano y la solución resultante se calentó hasta durante El producto en bruto se concentró y se purificó por HPLC para proporcionar 2 oxad i i en forma de un aceite tR 1 16 Paso Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio M en 27 a una solución a de 1 en THF y se agitó a durante La mezcla de rxn se concentró y el residuo se templó con NaHC03 La capa se separó y la capa se extrajo con DCM Las capas combinadas se evaporaron y se purificaron por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido de color tR Método general F para la formación de DMF Se agregó TBTU 1 a una solución del ácido carboxílico requerido y DIPEA en DMF Después de agitar a durante 10 min se agregó una solución de la amina requerida en DMF La mezcla de rxn resultante se agitó a durante hasta 3 d antes de ser purificada directamente por HPLC para proporcionar el producto Método general G para la Formación de Se agregó una solución de DIPEA 4 en DMF 1 1 a una solución de ácido carboxílico 1 en DMF 1 1 seguido por una solución de la amina requerida 1 en DMF 1 1 y una solución de HATU 105 en Después de que la mezcla de rxn se agitara durante toda la la mezclas se diluyeron con DMF 1 y se agregó y se agitó durante 1 La resina se separó por se lavó con MeOH 1 1 y se concentró in La purificación por HPLC proporcionó el producto Método general H para la Formación de DMF Se agregó EDC HCI 15 a una solución a de el ácido carboxílico requerido 1 y DMAP en DMF Después de agitar a durante 10 se agregó una solución de la amina requerida 1 en DMF La mezcla de rxn resultante se agitó a durante horas hasta días antes de ser purificada directamente por HPLC para proporcionar el producto La Tabla 25 que aparece a continuación muestra compuestos preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente a partir de la correspondiente amina y ácido carboxílico Tabla 25 general I para la Formación de Ejemplo Paso Se agregó PyBOP a una solución a de ácido benzoico y DIPEA en DCM La mezcla resultante se agitó a durante luego se agregó La capa se separó y la capa se extrajo con DCM Los extractos combinados se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar 2 i nzoi I pi rrol id carboximidamida el cual se utilizó posteriormente sin Paso El producto en bruto se disolvió en dioxano y se calentó hasta reflujo durante 18 h hasta 4 El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido tR 401 Método general J para la Formación de Ejemplo et i 1 i meta nona Paso Se agregó TBTU 1 a una solución a de ácido 1 18 y DIPEA en DCM Luego de agitar durante 15 se agregó una solución de 1 en DCM y DMF La mezcla resultante se agitó a durante 1 h luego se diluyó con DCM y Las capas se separaron y la capa se extrajo con DCM Los extractos combinados se lavaron con se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar 1 el cual se utilizó posteriormente sin Paso El producto en bruto se disolvió en dioxano y se calentó hasta reflujo durante 18h hasta 4 El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó por FC para dar el compuesto del título como una pasa tR Método general K para la Formación de HOBt Ejemplo 2 Paso Se agregó EDC a una solución a de ácido HOBT y DIPEA en DCM Luego de agitar durante 10 se agregó La mezcla resultante se agitó a durante luego se diluyó con DCM y Las capas se separaron y la capa se extrajo con DCM Los extractos combinados se lavaron con se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar 2 i la cual se utilizó posteriormente sin Paso El en bruto se disolvió en dioxano y se calentó hasta reflujo durante 2 El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como una tR 441 La Tabla 26 que aparece a continuación muestra los compuestos de estructura de fórmula preparados de acuerdo con el procedimiento Tabla 26 Método general L para la Formación de DMF Ejemplo i i 1 2 feni metanona Se agregó TBTU a una solución a de ácido carboxílico 1 y DIPEA en DMF y luego de agitar durante 10 se agregó 1 1 La mezcla resultante se agitó a durante luego la mezcla de rxn se se disolvió en DMF y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido tR La Tabla 27 que aparece a continuación muestra compuestos de estructura de fórmula preparados de acuerdo con el procedimiento previo general Tabla 27 Método general M para la Formación de DMF Ejemplo 1 Se agregó TBTU a una solución a de ácido carboxílico 15 y DIPEA u 1 en DMF la mezcla de rxn se agitó a durante 10 antes de agregarse y la agitación se continuó durante La mezcla de rxn se purificó directamente por HPLC para dar el compuesto del título como una espuma tR La Tabla 28 que aparece a continuación muestra los compuestos de estructura de fórmula preparados de acuerdo con el procedimiento previo general Tabla 28 Método general N para la Formación de DMF o DCM Ejemplo i 1 Se agregó TBTU 174 a una solución a de ácido carboxílico 15 y DIPEA en DMF y la mezcla de rxn se agitó durante 10 antes de agregarse y la agitación continuó durante 1 La mezcla de rxn se purificó directamente por HPLC para dar el compuesto del título en forma de un aceite tR La Tabla 29 que aparece a continuación muestra los compuestos de estructura de fórmula preparados de acuerdo con el procedimiento previo general Tabla 29 Ejemplo i Paso Se agregó PyBOP 15 a una solución a de ácido y DIPEA en La mezcla de rxn se agitó durante 10 luego se agregó 12 y la agitación continuó durante toda la La mezcla se concentró para proporcionar en bruto la cual se utilizó posteriormente sin tR Paso Se agregó reactivo de Burgess a una solución a de en bruto en dioxano y la mezcla de rxn fue irradiada en el microondas a durante 30 min hasta 1 h luego la mezcla de rxn se se disolvió en DMF y se purificó directamente por HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido tR La Tabla 30 que aparece a continuación muestra los compuestos de estructura de fórmula preparados de acuerdo con el procedimiento previo usando hidrazida Tabla 30 Ejemplo 1 2 i trif fen i 1 metanona Se agregó TBTU a una solución a de ácido carboxílico 19 y DIPEA en DMF Después de 15 se agregó y la mezcla resultante se agitó a durante La mezcla de rxn se purificó directamente por HPLC para dar el compuesto del título como sólido tR 501 Ejemplo 1 i feni Se agregó trifluoruro de boro eterato de dietilo a una solución a de y acetamida en éter dietílico y La solución amarilla se agitó a durante toda la noche y a durante otras La mezcla de rxn se diluyó con EtOAc y se lavó con agua La capa se concentró in vacuo y el residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido tR Ejemplo i El compuesto del título se preparó a partir de de manera análoga al procedimiento descrito por el ejemplo tR 1 Ejemplo 461 Se agregó ácido polifosfórico 17 a a y la solución se calentó hasta durante 1 La mezcla de rxn se vertió en agua helada y se basificó con La capa se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron se filtraron y concentraron in El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido tR Ejemplo El compuesto del título se preparó a partir de de manera análoga al procedimiento descrito por el ejemplo tR Método general O para la Formación de DMF o DCM Ejemplo 1 1 Se agregó TBTU 17 a una solución a de ácido carboxílico 15 y DIPEA en DMF Luego de agitar durante 10 se agregó 15 y la mezcla resultante se agitó a durante 1 h luego la mezcla de rxn se purificó directamente por HPLC para dar el compuesto del título en forma de un aceite tR Método general P para la Formación de DMF o DCM Ejemplo 1 metanona Se agregó a una solución a de 148 HOBT 18 y DIPEA en DMF y la mezcla de rxn se agitó durante 5 min antes del agregado de y la agitación continuó durante 1 La mezcla se purificó directamente por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido tR La Tabla 31 que aparece a continuación muestra los compuestos de estructura de fórmula preparados de acuerdo con el procedimiento previo general O o Tabla 31 Metodo General Q para la Formación de Ejemplo 511 meti i 1 1 i f metanona Se agregó a una solución a de 11 12 en y la mezcla resultante fue irradiada a durante 30 min en el mW función seguido por irradiación a durante 1 h sin función de La mezcla se concentró in vacuo se agregó DCM y se acidificó con HCI ac La capa se separó y la capa se extrajo con DCM Los extractos combinados se secaron se filtraron y El producto en bruto se purificó mediante HPLC seguido por FC 1 para dar el compuesto del título en forma de un sólido MS tR La Tabla 32 que aparece a continuación muestra compuestos de estructura de fórmula preparados de acuerdo con el procedimiento previo general Tabla 32 Metodo general R para la Formación de Amida Ejemplo f en i 1 im i i meti 1 metanona Se agregó HATU 11 a una solución a de 2 y DIPEA en DMF y la mezcla resultante se agitó durante 5 min antes de agregarse una solución de 10 y DIPEA en DMF La mezcla de rxn se agitó a durante luego se purificó directamente mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título como un aceite tR La Tabla 33 que aparece a continuación muestra compuestos de estructura de fórmula preparados de acuerdo con el procedimiento previo general Tabla 33 Método general S para la Formación de Amida Ejemplo Metí 1 metanona Se agregó HATU a una solución a de 2 y DIPEA en DMF y la mezcla de rxn resultante se agitó a durante toda la La mezcla de rxn se purificó directamente por HPLC para dar el compuesto del título como un aceite tR 1 La Tabla 34 que aparece a continuación muestra los compuestos de estructura de fórmula preparados de acuerdo con el procedimiento previo general Tabla 34 Ejemplo 1 2 1 1 metanona Se agregó TBTU 19 a una solución a de 2 15 y DIPEA en DMF y la mezcla resultante se agitó durante 20 min a antes de agregarse una solución de 18 y DIPEA 18 en DMF y la agitación prosiguió durante 1 La mezcla de rxn se purificó por HPLC seguido por FC para dar el compuesto del título en forma de un sólido tR Ejemplo 2 1 metanona Se agregó HATU 12 a una solución a de 2 12 y DIPEA en DMF y la mezcla de rxn se agitó a durante toda la La mezcla de rxn se purificó directamente por HPLC para dar el compuesto del título como un aceite Método general T para la Formación de Amida en DMF Ejemplo feni 1 Se agregó TBTU 18 a una solución a de 4 y DIPEA en DMF y la mezcla resultante se agitó durante 5 min a antes de agregar 15 y se continuó agitando a durante toda la La mezcla de rxn se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como una espuma tR 401 La Tabla 35 que aparece a continuación muestra los compuestos de estructura de fórmula preparados de acuerdo con el procedimiento previo general Tabla 35 Ejemplo Metí fen i Paso Se agregó PyBOP a una solución a de 17 y DIPEA en DCM y luego de agitar durante 10 se agregó benzamidoxima disponible comercialmente 17 y la mezcla resultante se agitó a durante La mezcla se concentró in vacuo para dar el producto en bruto el cual se utilizó posteriormente sin Paso El en bruto se disolvió en dioxano y piridina y se calentó hasta reflujo durante 2 El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó por FC para dar el compuesto del título como una espuma tR Ejemplo 541 i metí pirrol id i i meti 1 2 i fen i metanona El compuesto del título 541 se preparó a partir de y de modo similar al método descrito con anterioridad ejemplo tR 1 Método general U para la Formación de amidas en DMF Ejemplo 1 i metanona Se agregó HATU a una solución a de 2 y DIPEA 15 en DMF y la mezcla de rxn resultante se agitó a durante toda la A la mezcla de rxn se le agregó NH4OH para eliminar un producto seguido por la adición de ácido fórmico El producto en bruto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un aceite tR La Tabla 36 que aparece a continuación muestra los compuestos de estructura de fórmula preparados de acuerdo con el procedimiento previo general Tabla 36 Compuestos de Referencia I Compuesto de 1 Compuesto de 2 Compuesto de 3 Compuesto de 4 Compuesto de 5 Compuesto de 6 Compuesto de 7 Compuesto de 8 Compuesto de 9 Compuesto de 10 Compuesto de referencia 1 pirrolidi i tiof i Paso Se agregó TBTU a una solución a de ácido tiofencarboxílico y DIPEA en DCM y la mezcla resultante se agitó a durante 15 antes del agregado de éster metílico de HCI Después de agitar a durante toda la la mezcla de rxn se diluyó con la capa se separó y la capa se extrajo con DCM Los extractos combinados se secaron se filtraron y concentraron in vacuo y se purificaron por FC SP1 1 hasta 1 para proporcionar como un aceite de color tR Paso ácido Se agregó NaOH 1 M a 1 en THF y la mezcla resultante se agitó a durante toda la La mezcla de rxn se enfrió hasta se acidificó con HCI 1 M hasta alcanzar pH 1 y se extrajo con DCM Los extractos combinados se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar ácido en forma de un sólido blanco que se utilizó sin más tR Paso pirrolidi Se agregó PyBOP a una solución a de ácido y DIPEA en DCM y la mezcla de rxn se agitó a durante 20 antes del agregado de y la mezcla resultante se agitó a durante toda la La mezcla de rxn se concentró in vacuo y el residuo se utilizó como tal para el siguiente Paso se disolvió en dioxano y se agitó a durante toda la La mezcla de rxn se concentró in vacuo y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título 1 como un sólido tR Compuesto de referencia El compuesto del título se preparó a partir de ácido y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto de referencia 1 C y tR Compuesto de referencia El compuesto del título se preparó a partir de ácido y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto de referencia 1 C y tR Compuesto de referencia Paso Se agregó TBTU a una solución a de ácido carboxílico 17 y DIPEA en DCM y la mezcla resultante se agitó a durante 15 antes del agregado de éster metílico de HCI Luego de agitación a durante toda la la mezcla de rxn se diluyó con la capa se separó y la capa se extrajo con DCM Los extractos combinados se secaron se filtraron y concentraron in vacuo y se purificaron por FC SP1 1 para proporcionar en forma de un sólido tR Paso ácido Se agregó NaOH 1 M a 14 en THF y la mezcla resultante se agitó a durante La mezcla de rxn se enfrió hasta se acidificó con HCI 1 M para alcanzar pH 1 y se extrajo con DCM Los extractos combinados se secaron se filtraron y concentraron in vacuo para dar ácido como un aceite amarillo que se utilizó sin más tR Paso Se agregó PyBOP a una solución a de ácido y DIPEA en DCM y la mezcla de rxn se agitó a durante 20 antes del agregado de y la mezcla resultante se agitó a durante toda la La mezcla de rxn se concentró in vacuo y el residuo se utilizó como estaba para el siguiente Paso se disolvió en dioxano y se agitó a durante toda la La mezcla de rxn se concentró in vacuo y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido de color tR Compuesto de referencia pirrolidi f u i metanona El compuesto del título se preparó a partir de ácido y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto de referencia 1 C y tR Compuesto de referencia El compuesto del título se preparó a partir de ácido carboxílico y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto de referencia 4 C y tR Compuesto de referencia 2 i pirrol id El compuesto del título se preparó a partir de y siguiendo el procedimiento descrito en el Metodo general tR 1 Compuesto de referencia i pirrol id El compuesto del título se preparó a partir de y siguiendo el procedimiento descrito en el Método general tR 1 Compuesto de referencia pirrolid El compuesto del título se preparó a partir de y siguiendo el procedimiento descrito en el Método general tR Compuesto de referencia i trif fen i 1 2 El compuesto del título se preparó a partir de y siguiendo el procedimiento descrito en el Método general tR 1 Ensayos Biológicos Se han medido las activiades antagonistas sobre ambos receptores de orexina para cada compuesto ejemplar usando el siguiente Ensayo in Mediciones de calcio Células de ovario de hámster chino por sus siglas en que expresan el receptor orexina 1 humano y el receptor orexina 2 se cultivan en medio de cultivo con que contenía 300 de 100 de 100 de estreptomicina y suero de ternero fetal inactivado por sus siglas en Las células se siembran a 20?00 en placas estériles de fondo transparente negras de 384 pocilios Las placas sembradas son incubadas durante toda la noche a en La humana como un agonista se prepara como solución inicial 1 en agua 1 se diluye en HBSS que contenía seroalbúmina bovina al 1 por sus siglas en y HEPES 20 mM para utilizar en el ensayo a una concentración final de 3 Los antagonistas son preparados como solución inicial 10 mM en luego son diluidos en placas de 384 pocilios usando DMSO seguido por una transferencia de las diluciones en HBSS que contenía seroalbúmina bovina al 1 por sus siglas en y HEPES 20 En el día del se agregan 50 pL de amortiguador de coloración que contenía 1 HEPES 20 5 mM probenecid y 3 mM del indicador de calcio fluorescente AM inicial 1 mM en que contenía a cada Las placas de células de 384 pocilios se incuban durante 50 min a C en seguido por equilibración a durante 30 min antes de la Dentro del Lector de Placas de Toma de Imágenes Fluorescentes Molecular se agregan los antagonistas a la placa en un volumen de 10 se incuban durante 120 min y finalmente se agregan 10 lio de La fluorescencia se mide para cada pocilio a intervalos de 1 y se compara la altura de cada pico de fluorescencia con la altura del pico de fluorescencia inducido por 3 nM de orexina A con vehículo en lugar de Se determina el valor IC50 concentración de compuesto necesaria para inhibir de la respuesta y se puede normalizar usando el valor de IC50 obtenido de un Compuesto de referencia en Se logran las condiciones optimizadas por ajuste de la velocidad de pipeteo y del régimen de división Los valores calculados de IC50 pueden fluctuar dependiendo del rendimiento de ensayo celular Las fluctuaciones de este tipo son conocidas por los expertos en la En el caso en donde los valores de IC50 han sido determinados varias veces para el mismo se ha dado la media Las actividades antagonistas de los compuestos ejemplares se muestran en la Tabla 37 Tabla Los compuestos de la presente invención pueden ser adicionalmente caracterizados con respecto a sus propiedades generales farmacocinéticas y farmacológicas usando ensayos convencionales bien conocidos en la por ejemplo con relación a su metabolismo y a sus propiedades farmacocinéticas por sus siglas en en diferentes especies como evacuación por microsomas hepáticos PK en rata o o con relación a su capacidad de cruzar la barrera usando por ejemplo un ensayo de sustrato de glicoproteína P humana 1 1 o un ensayo vivo para determinar las concentraciones de fármaco en el por en ratas despues de la dosificación o con relación a su comportamiento funcional en diferentes modelos animales relacionados con la enfermedad el efecto sedativo del compuesto usando mediciones de señales de Electroencefalografía y Electromiografía Jenck et Nature Medicine el efecto del compuesto en el paradigma de sobresalto potenciado por el miedo M et Neuroscience Biobehav el efecto del compuesto sobre hipertermia inducida por estrés CH et European J el efecto del compuesto sobre la sensibilización locomotora inducida por morfina LJMJ et en Self JK Neuroscience of Drug Current Topics in Behavioral Neurosciences 3 o por sus propiedades con respecto a la seguridad del fármaco las propiedades toxicológicas usando ensayos convencionales bien conocidos en la por ejemplo con relación a la inhibición de la enzima del citocromo P450 e inhibición dependiente del activación del receptor X de pregnano por sus siglas en unión a o comportamiento Medición de concentración en el cerebro y sistémica después de la administración A fin de evaluar la penetración en el se mide la concentración del compuesto en plasma y cerebro con muestras tomadas 3 h a diferentes puntos en el luego de la administración oral 100 a ratas wistar Los compuestos son por en PEG Las muestras son recolectadas en el mismo animal en el mismo punto en el tiempo 5 Se toma muestras de la sangre de la vena cava caudalis en contenedores con EDTA como anticoagulante y se centrifuga para proporcionar Se toman muestras del cerebro después de perfusión cardíaca de 10 mL de NaCI y se homogeniza en un volumen de amortiguador de fosfato frío Todas las muestras son extraídas con MeOH y analizadas por Las concentraciones son determinadas con la ayuda de curvas de Los resultados obtenidos para el compuesto del Ejemplo h después de la administración oral n 309 ng 483 ng Resultados obtenidos para el compuesto del Ejemplo h después de la administración oral n 2237 ng 3253 ng Resultados obtenidos para el compuesto del Ejemplo h después de la administración oral n 1763 ng 1585 ng Resultados obtenidos para el compuesto del Ejemplo h después de la administración oral n 2773 ng 1639 ng Resultados obtenidos para el compuesto del Ejemplo h despues de la administración oral n 1073 ng 1123 ng Efectos del EMG y índices de comportamiento de estado de alerta registrados por radiotelemetría in vivo en ratas Se midieron las señales de electroencefalografía y Electromiografía por telemetría usando implantes radiotelemétricos en miniatura TL11 Science con dos pares de plomos Se llevó a cabo el implante quirúrgico bajo anestesia general con para la colocación craneal de un par diferencial de electrodos de EEG y un par de plomos de EMG insertados en cualquiera de los dos lados de los músculos del Después de la las ratas se recuperaron en una cámara termoregulada y recibieron tratamiento analgésico con buprenorfina subcutánea dos veces al día durante 2 se alojaron individualmente y se dejaron recuperar durante un mínimo de 2 A las ratas en su jaula se colocaron en una caja con atenuación de sonidos en un ciclo de 12 horas de luz 12 horas de para la aclimatación antes de que se iniciaran los registros de EMG La teenología telemétrica que utilizamos en este estudio permite la adquisición precisa y libre de estrés de bioseñales en ratas colocadas en su medio ambiente de jaula sin plomos de grabación que restrinjan sus Las variables analizadas incluyeron cuatro etapas diferentes de vigilia y actividad espontánea en la jaula y temperatura Se evaluaron las etapas de sueño y vigilia usando un programa informático de puntajes de roedores que procesa directamente bioseñales eléctricas en épocas contiguas de 10 El puntaje se basa en la estimación de la frecuencia para EEG y discriminación de amplitud para EMG y actividad Usando estas el programa informático determina la probabilidad de que todos los componentes dentro de cada época representen de mejor modo el despertar activo por sus siglas en despertar silencioso por sus siglas en sueño no REM por sus siglas en o sueño REM por sus siglas en El porcentaje de tiempo total gastado en sueño NREM y REM se calculó por cada período de 12 h de luz u La latencia hasta el inicio de los primeros episodios de sueño NREM y REM significativos y la cantidad y duración de estos episodios también se Se midieron sueño NREM y actividad en la jaula de alojamiento y la temperatura corporal en el punto de inicio durante al menos un ciclo circadiano total h de 12 h de antes de administrarse un compuesto de Si las mediciones del punto de inicio indicaron que los animales estaban se proporcionó el compuesto de ensayo o el vehículo por la tarde por alimentación forzada oral al final del período de 12 h de día del punto de inmediatamente antes de la suba nocturna en orexina y actividad en Todas las variables fueron posteriormente registradas durante 12 h luego de la administración del antagonista de los receptores de El compuesto del Ejemplo 95 ha sido ensayado en este ensayo 100 los efectos se analizaron durante un período de tiempo de 12 Los resultados sobre el despertar sobre la actividad en la jaula de 1 1 sobre el sueño sobre el sueño cuando se compara con los controles El compuesto del Ejemplo 154 ha sido ensayado en este ensayo 100 los efectos se analizaron durante un período de tiempo de 12 Los resultados son los sobre el despertar sobre la actividad en la jaula de sobre el sueño sobre el sueño cuando se compara con los controles El compuesto del Ejemplo 308 ha sido ensayado en este ensayo 100 los efectos se analizaron durante un período de tiempo de 12 Los resultados son los sobre el despertar sobre la actividad en la jaula de sobre el sueño sobre el sueño cuando se compara con los controles El compuesto del Ejemplo 502 ha sido ensayado en este ensayo 100 los efectos se analizaron durante un período de tiempo de 12 Los resultados son los sobre el despertar 1 sobre la actividad en la jaula de sobre el sueño sobre el sueño cuando se compara con los controles El compuesto del Ejemplo 544 ha sido ensayado en este ensayo 30 los efectos se analizaron durante un período de tiempo de 12 Los resultados son los sobre el despertar sobre la actividad en la jaula de sobre el sueño sobre el sueño cuando se compara con los controles insufficientOCRQuality

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I) Fórmula (I) en la cual el átomo de carbono en posición 2 del anillo de pirrolidina está en configuración (S) absoluta; R representa hidrógeno o metilo; el anillo A3 representa un anillo heteroarileno de 5 miembros sustituido dos veces en posición meta que contiene uno, dos o tres heteroátomos; donde por lo menos uno de dichos heteroátomos es nitrógeno, y el resto es/ son seleccionado/s independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; el anillo A2 representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros; donde dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros es independientemente no sustituido, o sustituido una, dos o tres veces; donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1_4), alcoxi(C1_4), cicloalquilo(C3_6), halógeno, ciano, fluoralquilo(C1_3) , fluoralcoxi(Ci_3), hidroxi, alcox^C!. 4)-alquilo(C1_3), hidroxi-alquilofC^s), -CO-alquilo(C1_4), y cicloalquil(C3_6)-oxi-; o el anillo A2 representa un grupo 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo, un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, o un grupo benzo[1 , 3]d ioxo I i lo opcionalmente sustituido dos veces con flúor; y el anillo Ai representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sustituido una, dos o tres veces; donde > uno de dichos sustituyentes está unido en posición orto al punto de unión de AÍ al resto de la molécula; donde dicho sustituyente es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; donde dicho sustituyente fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, sustituido una, dos o tres veces, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1_4), alcoxi(C1_4), halógeno, ciano, fluoralquiloíC^), y fluoralcox Ci-s); > y el otro de dichos sustituyentes, si está presente, es/son seleccionado/s independientemente del grupo que consiste en alquilo(C _4), alcoxi(C1_4), halógeno, ciano, fluoralquilo(C1_3), y fluoralcoxifC^); • siempre que el anillo A4 no sea isoxazol-4-ilo, sustituido en posición 5 con alquilo(C1_ ), unido al resto de la molécula en posición 4, y que porta dicho sustituyente orto adicional en posición 3; con la excepción del compuesto (1 , 1 bifenil)— 2— il— {(S)— 2— [3— (3— piridinil)— 1 H- 1 , 2 ,4— triazol— 5— il]— 1— pirrolidin i I}— metanona ; o su sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ; donde el anillo A3 es un anillo heteroarileno de 5 miembros meta disustituido seleccionado del grupo que consiste en oxadiazol-diilo, triazol— diilo, isoxazol-diilo, oxazol-diilo, ti azo I— d i i I o , pirazol— diilo, imidazol— diilo, isotiazol— diilo, y tiadiazol-diilo; o su sal farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ; el cual es también un compuesto de la fórmula (IV); Fórmula (IV) en la cual el átomo de carbono en posición 2 del anillo de pirrolidina está en configuración (S) absoluta; donde R representa hidrógeno o metilo; el anillo representa un anillo heteroarileno de 5 miembros meta di sustituido que contiene uno, dos o tres heteroátomos en cualquiera de las posiciones X2, X3, y/o X4; donde por lo menos uno de dichos heteroátomos es nitrógeno, y el resto, en caso de estar presente/s, es/ son seleccionado/s independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; Ar2 representa fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros; donde dicho fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros es independientemente no sustituido, o es sustituido una, dos o tres veces; donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo(C _4), alcoxi(C1_4), cícloalq u i lo(C3_6) , halógeno, ciano, fluoralquilo(Ci_3), fluoralcox C^s), hidroxi, alcoxi(Ci_4)- a Iq u i lo(C 4_3) , hidroxi-alquiloiC!-s), -CO-alquilo(C1_ ), y cicloalquil(C3_6)-oxi-; o Ar2 representa un grupo 2,3-dihidro-benzo[1 , 4]d ioxin i I o , un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, o un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo opcionalmente sustituido dos veces con flúor; (Rx)m representa uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo(Ci_ ), alcoxi(Ci_ ), halógeno, ciano, fluoralquiloíC^s), y fluoralcoxi(Ci_3); y Ar4 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; donde dicho sustituyerne fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, está sustituido una, dos o tres veces, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alq uilo(C 3_4) , alcoxi(C1_4), halógeno, ciano, fluoralquiloíCi- con la excepción del compuesto (1 , 1 bifen il)— — il— {(S)— 2— [3— (3— piridinil)— 1 H-1 ,2 ,4— triazol— 5— i I]— 1— pirrolidinil}— metanona; o su sal farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3; donde el anillo representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en [1 ,2,4]oxadiazol-3,5-diilo, [1 ,2,4]triazol-3,5-diilo, [1 , 2 ,4]triazol— 1 ,3-diilo, 1 H— pirazol— 3,5— diilo, imidazol— 2,4— diilo, isoxazol— 3, 5— d ii lo, oxazol-2,4-diilo, oxazol-2,5-di¡lo, tiazol— 2 ,4— d i i lo , [1 , 3 , 4]t iad iazol— 2 , 5— diilo, y [1 , 3,4]oxadiazol— 2, 5— diilo; o su sal farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4; donde • Ar4 se selecciona del grupo que consiste en triazolilo no sustituido; pirazolilo no sustituido; oxazolilo no sustituido; oxadiazolilo sustituido una vez con metilo; piridilo no sustituido; pirimidinilo no sustituido; y fenilo no sustituido o sustituido una vez donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(Ci_4), alcoxi (Ci_4), y halógeno; y • (Rx)m representa uno o dos sustituyentes opcionales independientemente seleccionados entre alquilo (Ci_ ), alcoxi (Ci_ 4), halógeno, ciano, fluoralquilo (C^), y fluoralcoxi (C^); o su sal farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4; donde • Ar4 es triazolilo no sustituido; o pirimidinilo no sustituido; y • (Rx)m representa uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (Ci_4), alcoxi (C^ 4), halógeno, ciano, fluoralquilo (C^), y fluoralcoxi (CTS); o su sal farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4; donde el grupo (Rx) m dl Ar4 es un grupo independientemente seleccionado entre los siguientes grupos A) a D): . D) o su sal farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; donde el anillo A2, respectivamente Ar2, representa • fenilo el cual está sin sustituir, o está sustituido una, dos o tres veces; donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C-,_4), alcoxi(C1_4), cicloalquilo (C3_6), halógeno, fluoralquilo (O^), fluoralcoxi (C 4 _3) ; hidroxi, alcoxi(C1_4)-alquilo(C1_3), e hidroxi- alquilo (CT-S); O • un grupo 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo, un grupo 2,3-dihidro- benzofuranilo, o un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo el cual está opcionalmente sustituido dos veces con flúor; o • heteroarilo de 6 miembros; donde dicho heteroarilo está independientemente sin sustituir, o está sustituido una o dos veces; donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo(Ci_4), alcoxi (C .4), cicloalquilo (C3_6), halógeno, fluoralquilo (C 1 _3) , fluoralcoxi (C^), y cicloalquil(C3_6)-oxi-; o • heteroarilo de 8 a 10 miembros; donde dicho heteroarilo está independientemente insustituido, o sustituido una vez; donde el sustituyente es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo(C-,_4), alcoxi (Ct_4), y -CO-alquilo (Ci_4); o su sal farmaceuticamente aceptable.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; donde el anillo A2, respectivamente Ar2, representa • fenilo el cual está sin sustituir, o está sustituido una, dos o tres veces; donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C _4), alcoxi (C-i_4) , cicloalquilo (C3_6), halógeno, f luoralq u i lo (O^), fluoralcoxi (Ci_3); hidroxi, alcoxi(Ci_4)- alquilo^^), e hidroxi- alquiloíC^s); o • 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin— 5— ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-7-ilo, benzo[1 , 3]dioxol— 4— ilo, benzo[1 , 3]dioxol— 5— i lo , o 2,2— difluor— benzo[1 , 3]dioxol— 5— ilo; o • heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado entre piridilo, pírazolilo, y pirazinilo; donde dicho heteroarilo es independientemente sustituido una o dos veces; donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo(Ci_4), alcox C^), halógeno, fluoralcoxiCC^), y cicloalq u il(C3_6)— oxi— ; o • heteroarilo de 8 a 10 miembros seleccionado entre indolilo, pirrolopiridilo, imidazotiazolilo, e indazolilo; donde dicho heteroarilo está independientemente insustituido, o sustituido una vez; donde el sustituyente es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo(Ci_4), alcoxi(C1_ ), y -CO- alquilo(Ci_4); o su sal farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; donde el grupo A3-A2, respectivamente el grupo <Q 1 Í 'Ar2 representa un grupo independientemente seleccionado entre los siguientes grupos A) a H): A): grupos [1 ,2,4]oxadiazol-3,5-diilo seleccionados entre los grupos: i i — i ~~ II l .... i i i I i ~~ i I I A ) B): grupos [1 ,2,4]oxadiazol-3,5-diilo seleccionados entre los grupos: C): grupos oxazol-2,4-diilo seleccionados entre - I D): grupos oxazol-2,5-diilo seleccionados entre E): grupos isoxazol-3,5-diilo seleccionados entre los grupos: F): grupos [1 , 2 , 4]triazol— 3 , 5— d i i lo seleccionados entre los grupos: - F3) G): grupos imidazol-2,4-diilo seleccionados entre los grupos: G1 ) . H): grupos 1 /-/— [ 1 ,2,4]triazol-1 ,3-diilo seleccionados entre: 0 su sal farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: {(S)— 2— [3— (2— Ciclopropil— fenil)— [ 1 , 2 ,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1— i I}— (5— meti I— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— il— fen i I)— metanona ; {(S)— 2— [3— (1 H— Indol— 3— il)— [1 , 2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1—il}— (5— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[3-(2-trifluormetoxi- fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol— 5— ¡I]— pirrolidin— 1— i I}— metanona ; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metM-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (2— Eti I— fen i I)— [1 , 2, 4]oxad iazol— 5— ¡I]— pi rrol ¡din— 1— i I}— (5— metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]— pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol— 2— il— fenil)— metanona; {(S)— 2— [3— (2— Etoxi— fen i I)— [ 1 , 2 ,4]oxadiazol— 5— i I]— pi rrol id i n— 1— il}— (5-met¡l-2-[1 ,2,3]triazol-2-¡l-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (2— Etoxi— piridin— 3— il)— [1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— ( 1 H— I nd o I— 7— i I)— [ 1 , 2 ,4] oxad iazol— 5— il]— pirrol idin— 1—il}— (5-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (1— Metil— 1 H— pirrolo[2,3— b]piridin— 3— il)— [ 1 , 2 ,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1— il>— (5— metil— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— i I— fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(2-Etoxi-3-fluor-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— meti I— 2— [1 ,2,3]triazol— 2— il— fenil)— metanona; {(S)-2-[3-(1-Metil-1 H— i n d o I— 3— i I )— [ 1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— meti I— 2— [1 ,2,3]triazol-2-M-fen¡l)-metanona; {(S)— 2— [3— (2— Isopropoxi— piridi n— 3— i I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il>— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; 1— (3— {5— [(S)— 1—(5— Metil— 2— [1 , 2 , 3]triazol— 2— i I— benzoil)— pirrolidin— 2— i I]— [ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il}-¡ndol-1-il)-etanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolid i n— 1— i I}— (4— meti I— bifen i I— 2— il)— metanona ; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolid i n— 1— i I}— (4, 5— di metil— 2— [ 1 ,2, 3]triazol— 2— i I— feni I)— meta non a ; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-¡l}-(4-metoxi-bifenil-2-il)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1— il}— (5— metoxi— 4— metil— 2— [ 1 ,2,3]tr¡azol-2-¡l-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (3— C loro— 2— metil— fenil)— [ 1 , 2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin-1-il}-(5-metil-2-oxazol-2-il-fenil)-metanona; (4— Meti I— bifenil— 2— il)— {(S)— 2— [3— (2— trif luormetoxi— fenil)— [1.2.4]oxadiazol— 5— i I]— pirrol id in— 1—il}— metanona ; (5— Meti I— 2— pi razol— 1— il— fen i I)— {(S)— 2— [3— (2— trifluormetoxi— feni I)— [1.2.4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5— Meti I— 2— pi ridin— 2— il— feni I)— {(S)— 2— [3— (2— trifluormetoxi— fen i I)— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5-Cloro-2-[1 , 2 , 3]tri azol— 2— i I— fenil)— {( S)— 2— [3— (2— trifluormetoxi— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (2— Fluor— 3— metil— 6— [1 , 2 , 3]triazol—2—il—fenil)—{(S)—2—[3—(2— trifluormetoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1 , 2 , 3]triazol—2—il—fenil)—{(S)—2—[3—(2— trifluormetoxi-fenil)-[1 , 2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1— i I}— meta no na ; (4— Meti I— 2— [ 1 , 2,3]triazol— 2— i I— f e ni I)— {( S)— 2— [3— (2— trif I uormetoxi— fenil)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5- etox¡-2-[1 ,2,3]triazol-2-M-fenil)-{(S)-2-[3-(2-tnfluormetoxi-fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-5-M]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4-Metoxi-bifenil-2-il)-{(S)-2-[3-(2-trifluormetoxi-fenil)- [1.2.4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5— Metoxi— 4— metil— 2— [1 , 2 , 3]triazol— 2— i I— fenil)— {(S)— 2— [3— (2— trifluormetoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4,5— Dimetil— 2— pirazol— 1— i I— feni I)— {(S)— 2— [3— (2— trif luormetoxi— fenil)— [ 1 , 2 ,4]oxadiazol— 5— il]— pirrol idin— 1— i l>— metanona ; [3-Fluor-2-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-{(S)-2-[3-(2-trifluormetoxi-fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5-Metil-2-oxazol-2-il-feml)-{(S)-2-[3-(2-trifluormetoxi-fenil)- [1.2.4]oxadiazol— 5— i I]— pi rro I id i n— 1—il}— metanona; {(S)— 2— [3— (2— Dif I uormetoxi— fen il)— [ 1 , 2 , 4]oxadiazol—5—il]— pi rrol id i n— 1— il}— (4, 5— di metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(2-Difluormetoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metoxi— 4— metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5— Dimetil— 2— [1 , 2 , 3]triazol— 2— il— f ení I)— {(S)— 2— [3— (3— f luor— 2— metoxi-fenil)-[1 , 2 ,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidi n— 1—il}— metanona; {(S)-2-[3-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1—il}— (5— metoxi— 4— metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Cloro-2-[1 ,2, 3]triazol— 2— i I— fenil)— {(S)— 2— [3— (2— etoxi— piridin— 3— il)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4 , 5— Dimeti I— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— il— feni I )— {(S)— 2— [3— (2— etoxi— piridin— 3— il)— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)— 2— [3— (2— Etoxi— pi ridin— 3— i I)— [ 1 , 2 ,4]oxad iazo I— 5— il]— pirrol idin— 1— i I}— (5— metoxi— 4— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol— 2— i I— fen i I)— metanon a; {(S)— 2— [3— (2— Etoxi— piridin— 3— i I)— [1 , 2 ,4]oxad iazol— 5— P]— pi rrolidin— 1— i I}— (5— meti I— 2— pirid in— 2— il— fen i I)— metanona ; {(S)— 2— [3— (2— Etoxi— piridin— 3— il)— [1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1-il}-(5-metil-2-oxazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1 ,2,3]triazol-2-¡l-fen¡l)-{(S)-2-[3-(2-metoxi-fenii)— [ 1 , 2 ,4]oxadiazol— 5— il]— pirrol idin— 1—il}— metanona; (4,5-Dimetil-2-[1 , 2, 3]triazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2— [3— (3— flúor— 2— metil— fenil)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5-Cloro-2-[1 ,2, 3]triazol— 2— i I— fenil)— {(S)— 2— [3— (2— etoxi— fen i I )— [1.2.4]oxadiazol-5-¡ I]— pi rrolidin- 1-il}-metanona; {(S)— 2— [3— (2— Etoxi— fen i I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirroMdin— 1— il}— (4— metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4 , 5— D i meti I— 2— [ 1 , 2 , 3]tri azol— 2— ¡I— feni I )— {(S)— 2— [3— (2— etoxi— feni I)— [1.2.4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-2-[3-(2-Etoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazo I— 5— i I]— pi r ro I id in— 1—¡I}— (5-metoxi-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (2— Etoxi— feni I)— [ 1 ,2,4]oxadiazo I— 5— i I]— pi rro I id in— 1— il}— (5-metoxi-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5— Meti I— 2— [ 1 , 2 , 3]tri azol— 2— i I— fenil)— {(S)— 2— [5— (2— trifluormetoxi— fen ¡I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4,5— Dimetil— 2— [1 , 2 , 3]triazol—2—il—fenil)—{(S)—2—[5—(2— trifluormetoxi-fenil)-[1 ,2, 4]oxadiazol-3-¡ l]-pi rrolidin- 1-il}-metanona; {(S)-2-[5-(2-Etoxi-fenil)-[1 , 2,4]oxadiazol— 3— il]— pirrolidin— 1— il}— (5-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5— Metoxi— 4— meti I— 2— [ 1 , 2 ,3]triazol—2—M—fenil)—{(S)—2—[5—(2— trif luormetoxi— feni I)— [ 1 , 2 ,4]oxadiazol— 3— il]— pirrolidin— 1— il}— metanona; {(S)— 2— [5— (2— Etoxi— fenil)— [1 , 2,4]oxadiazol—3—il]—pirrolidin—1—il}— (5-metoxi-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (2— Etoxi— pirid in— 3— il)— [ 1 , 2 ,4]oxadiazol— 3— il]— pirrol ¡din— 1-il}-(5-metoxi-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-M-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (2— Etoxi— 3— flúor— fenil)— [ 1 , 2 ,4]oxadiazol— 3— i I]— pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol— 2— il— fenil)— metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metoxi— 4— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (3— Cloro— 2— metí I— fe n i I)— [ 1 , 2,4]oxad iazol— 3— il]— pirrolidin— 1— il>— (4 , 5— dimetil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (2— Etoxi— 3— f I uor— fen il)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-(5-metoxi-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5— Dimetil— 2— [1 , 2 , 3]triazol— 2— i I— fe ni I )— {(S)— 2— [5— (2— etoxi— 3— flúor— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-2-[5-(2-Etox¡-3-fluor-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metoxi— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5— C loro— 2— [ 1 , 2 , 3]tri azo I— 2— i I— fe n i I)— {( S)— 2— [5— (2— etoxi— 3— f I u or— fenil)— [ 1 , 2 , 4]oxad iazol— 3— i I]— pi rrol idin— 1—il}— metanona; {(S)— 2— [5— (2— Etoxi— 3— f I uor— fen i I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol— 3— il]— pirrolidin— 1— il}— (4— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4-Cloro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(2-etoxi-3-fluor- fenil)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1 -il}-metanona; {(S)— 2— [5— (2— Etoxi— pirid i n— 3— i I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol— 3— il]— pirrolidin— 1— i I}— (5— metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5— Dimetil— 2— [1 ,2, 3]triazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2-[5— (2— etoxi— pi rid in— 3— i I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-2-[5-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin— 1— ¡I}— (4— metil— 2— £1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona, (4, 5— Di metí I— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol—2—il—fenil)—{(S)—2—[5—(3—fluor—2— metil-fenM)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4 , 5— Dimetil— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— H— feni I)— {(S)— 2— [5— (3— flúor— 2— metoxi— fen i I )— [ 1 , 2 , 4]oxadiazol— 3— i I]— pirrolidi n— 1— i l>— m etanona ; {(S)-2-[5-(3-Fluor-2-metoxi-fenit)-[1 ,2,4]oxa iazol-3-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metoxi— 4— meti I— 2— [ 1 ,2, 3]triazol— 2— i I— feni I )— metanona; (5-Cloro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(3-fluor-2-metoxi-fenil)—[1 ,2,43oxadiazol— 3— il]—pirrolidin—1—il}— metanona; {(S)— 2— [3— (3— Cloro— 2— meti I— fen i I)— isoxazol— 5— il]— pi rrol id i n— 1— i I}— (5-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5— Metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[3-(2-trifluormetoxi-fenil)-isoxazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5— Metil— 2— [ 1 , 2 , 3]tri azol—2—il—fenil)—{(S)—2—[4—(2—trifluormetoxi— fenil)-oxazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-pirrolidin— 1—il}— (4,5— dimetil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— i l—fenil)—{(S)—2—[3—(2— trifluormetox¡-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-¡l]-pirrol¡din-1-il}-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2— [3— (3— flúor— 2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-¡l]-pirrolidin-1 -il}-metanona; (4-Cloro-5-metox¡-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[3-(2-etoxi— 3— f luor— fen i I )— [ 1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1 -ilj-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 ,2, 3]triazol—2—il—fenil)—{(S)—2—[3—(2— etoxi— piridin— 3— il)— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-2-[3-(2-Etoxi-3-fluor-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (4— metil— 2— [1 , 2, 3]tri azol— 2— i I— fen i I)— metanon a; (4,5-Dimetil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[3-(2-etoxi-3-fluor— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-2-[3-(2-Etoxi-3-fluor-fenil)-[1 , 2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidi n— 1— i I}— (5— metoxi— 4— metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidi n— 1—il}— (5— cloro— 4— metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-¡l-fen¡l)-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 ,2,3]tr¡azol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(3-cloro— 2— metil— fen i I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-5-metox¡-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— il— fen i I)— {(S)— 2— [5— (3— flúor— 2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 , 2,3]triazol— 2— i l—fenil)—{(S)—2—[5—(2— etoxi— 3— flúor— fen i l)—[ 1 , 2 ,4]oxad iazol— 3— i I]— pirrolid i n— 1— il}— etanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— il— feni l)—{(S)—2—[5—(2— etoxi— piridin— 3— il)—[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)— 2— [5— (3— Cloro— 2— metil— feni l)—[ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- pirrolidin— 1— il}— (5— el oro— 4— meti I— 2— [ 1 ,2, 3]triazol— 2— i I— fen i I)— metanona; (4-Metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(2-trifluormetoxi-fenif )— [ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-2-[1 ,2, 3]triazol— 2— i I— fenil)— {( S)— 2— [5— (2— trif I uormetoxi— fenil)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-2-[1 ,2,3]tnazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(3-fluor-2-metoxi-fenil)—[1 ,2,4]oxadiazol— 3— il]—pirrolidin—1—il}— metanona; {(S)-2-[5-(2-Etoxi-fenil)-4H-[1 , 2,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1— il}— (5- etil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (3— F I uor— 2— metoxi— fen i I)— 4 H— [ 1 , 2 , 4]triazol—3—il]— pirrolidin— 1—il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (2— Eti I— fenil)— [ 1 , 2, 4] oxad iazol— 3— i I]— pi rrol id i n— 1— i I}— (5— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (2— Etil— fen i I)— [1 , 2 , 4] oxad i azo I— 3— i I]— pi rro I i d i n— 1— i I}— (4— metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Cloro-2-[1 , 2 , 3]tri azol— 2— i I— fen il)—· {(S)— — [5— (2— et il— f en i I)— [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-2-[1 ,2, 3]triazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2— [5— (2— etil— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirroli in-1-il}-metanona; {(S)— 2— [5— (2 , 3— Dimetil— fenil)— [ 1 , 2,4]oxadiazol— 3— il]— pirrolidin— 1— il}— (4 , 5— dimeti I— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— i I— fen il)— {(S)— 2— [5— (2— eti I— fenil )— [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)— 2— [5— (2,3— Dimetil— fenil)— [1 , 2 ,4]oxad i azo I— 3— i I]— p i rro I id i n— 1— il}-(5-metoxi-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (2— Eti I— fenil)— [ 1 , 2 ,4]oxad iazol— 3— i I]— pirrolid i n— 1—il}—(5— metoxi-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (2, 5— Dimetil— fenil)— [1 , 2 ,4]oxad iazol— 3— i I]— pi rrolid i n—1— il}-(5-metoxi-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— i I— fen i I)— {(S)— 2— [5— (2 , 3— dimetil— fenil)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— il— fen i I )— {(S)— 2— [5— (2— eti I— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 , 2 , 3]tr iazol— 2— i I— f en i I)— {( S)— 2— [5— (2 , 5— dimetil— fenil)— [ 1 , 2 ,4]oxad iazol— 3— il]— pirrolidi n— 1— il}— metanona; {(S)-2-[5-(3-Metoxi-5-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol— 2— il— fenil)— metanona; (4 , 5— Di metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(3-metoxi-5-metil— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrol¡din-1-il}-metanona; (4, 5— Dimeti I— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— il— feni I)— {(S)— 2— [5— (5— metoxi— 2— metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4 , 5— Dimeti I— 2— [ 1 ,2, 3]triazol— 2— i I— feni I )— {(S)— 2— [5— (2— metoxi— 5— metil— fenil)— [1 2,4]oxadiazol— 3— il]— pirrolidin— 1—il}— metanona; {(S)-2-[5-(3-Metoxi-5-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin— 1— i I}— (5— metoxi— 4— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4-Cloro-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— il— fen i I)— {(S)— 2— [5— (2— etoxi— piridin— 3— i I )— [ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)— 2— [5— (2— Etoxi— pirid in— 3— i I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol— 3— il]— pirrolidin— 1— i I}— (4— meti I— — [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Cloro-2-[1 ,2, 3]triazol— 2— i I— fenil)— {(S)— 2— [5— (2— etoxi— pirid in— 3— il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin— 1— il}— (4— cloro— 5— metoxi— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-M-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin— 1— ¡I}— (5— metoxi— 4— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-M-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrotidin— 1— il}— (4— cloro— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 , 2 , 3]triazol—2—il—fenil)—{(S)—2—[5—(2— metoxi-5-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidm-1-il}-metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 , 2 , 3]triazol—2—il—fenil)—{(S)—2—[5—(3— metoxi-5-metil-fenil)-[1 , 2 , 4]oxadiazo I— 3— i I]— pirrol id i n— 1— il}— metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-[1 , 2 ,4]oxad iazol— 3— il]— pirrolidin— 1— il}— (4— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol— 2— i I— fen i I)— metanona ; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pi rrolid i n— 1— i I}— (4 , 5— dimetil— 2— [1 ,2 , 3]triazol— 2— i I— fen i I)— metanona ; (4,5— Dimetil— 2— [1 ,2, 3]triazol—2—il—fenil)—{(S)—2—[5—(2— trifluormetoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol— 3— ¡I]— pirrolidin— 1—il}— metanona; (5-Metoxi-4-metil-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— i I— fen i I)— {(S)— 2— [5— (2— trifluormetoxi-fenil)-4H-[1 , 2,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1 -il}-metanona; (5— C loro— 4— meti I— 2— [ 1 , 2 , 3]triazo I— 2— i I— fenil)— {(S)— 2— [5— (2— trifluormetoxi-fenil)-4H-[1 , 2,4]triazol— 3— i I]— pirrolidin— 1—il}— metanona; (4— Meti I— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— il— feni I)— {(S)— 2— [5— (2— trifluormetoxi— fenil)-4H-[1 , 2 , 4]triazol— 3— i I]— pirrol id i n— 1—il}— metanona ; (4— Cloro— 2— [ 1 ,2,3]triazot— 2— i I— fenil)— {(S)— 2— [5— (2— trif luormetoxi— fenil)— 4H— [1 ,2 , 4]triazol— 3— i I]— pirrol id i n— 1— il}— metanona; (4-Cloro-5-metox¡-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— i I— feni I)— {(S)— 2— [5— (2— trifluormetoxi— fenil)— 4H—[ 1 ,2,4]triazol— 3— il]—pirrolidin—1—¡l}— metanona; (5— Cloro— 4— metí I— 2— [1 , 2 , 3]triazol— 2— il— fen i I )— {(S>— 2— [5— (2— metoxi-fenil)-4H-[1 , 2,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1—il}— metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— i I— feni I )— {( S)— 2— [5— (3— f luor— 2— metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1—il}— metanona; (5-Cloro-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(3-fluor-2— metoxi— fenil)— 4H— [ 1 , 2 ,4]triazol— 3— il]— pirrol ¡din— 1—il}— metanona; (4— Cloro— 2— [1 ,2,3]triazol— 2— i I— fenil)— {(S)— 2— [5— (3— f I uor— 2— m etoxi— fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2— [5— (2— etoxi— piridin— 3— il )— 4H— [ 1 ,2,4]triazol-3-il]-p¡rrolid¡n-1-¡l}-metanona; {(S)— 2— [5— (2— Etoxi— pi ridi n— 3— i I )— 4H— [1 , 2 , 4]triazol— 3— il]— pi rrol id i n— 1-il}-(5-metoxi-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5— Dimetil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-¡l-fenil)-{(S)-2-[5-(2-etox¡-piridin— 3— il)—4H—[1 ,2,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1—il}— metanona; (4-Cloro-2-[1 ,2, 3]tri azo I— 2— i I— f e n i I )— { ( S)— 2— [5— (2— etox i— pi ri d i n— 3— il)-4H-[1 ,2,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1—il}— metanona; (5— Cloro— 4— meti I— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— il— feni I)— {(S)— 2— [5— (2— etoxi— piridin— 3— il )— 4 H— [ 1 , 2 , 4]t ri azo I— 3— i I]— pi rro I id i n— 1 -il}-metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-4H-[1 , 2,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1— il}— (4— cloro— 5— metoxi— 2— [ 1 ,2, 3]triazol— 2— i I— fenil)— metanona ; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-pirrolidin— 1— il}— (4,5— dimetil— 2— [1 ,2,3]triazol— 2— il—fenil)— metanona; (5-Cloro-4-metil-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— il— feni I)— {(S)— 2— [3— (2— trif luormetoxi— f en i I )— [ 1 , 2 ,4]oxad iazol— 5— il]— pi rro I idi n—1—il}— metanona; (5-Cloro-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[3-(2-etoxi-3— flúor— fenil)— [1 , 2 ,4]oxad iazol— 5— il]— pi rro lidin—1—il}— metanona; (5-Cloro-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[3-(2-etoxi-piridin— 3— il)— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5— Cloro— 4— metil— 2— [1 ,2,3]triazol— 2— ¡I— fenil)— {(S)— 2— [5— (2— trifluormetoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5— Cloro— 4— metil— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— il— feni I)— {(S)— 2— [5— (2— etoxi— 3— f I u o r— f e n i I )— [ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5-Cloro-4-metil-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2— [5— (2— etoxi— piridin— 3— il)— [1 , 2,4]oxadiazol— 3— il]— pirrol id i n— 1—il}— metanona; {(S)-2-[5-(2-Metoxi-feml)-1 H— i m idazol— 2— i I]— pi rro lidin— 1— il}— (5— metí I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (2— Etoxi— fen i I)— 1 H— i m idazol— 2— il]— pirrolidin— 1— il}— (5— metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5— Meti I— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— il— fen i I)— {(S)— 2— [5— (2— trif I uormetoxi— fenil)— 1 H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4— Metí I— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— il— f eni I)— {(S)— 2— [5— (2— trifluormetoxi— fenil)— 1 H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-2-[5-(2-Etoxi-fenil)-1 H— i m idazol— 2— i l]—pirrol id i n— 1— il}— (4— metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (3— Cloro— 2— metil— fenil)— isoxazol— 3— i I]— pirrolidin— 1—il}— (5— meti I— 2— [ 1 ,2,3]tnazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (3— Cloro— 2— metí I— fen i I)— isoxazol— 3— il]— pi rrol id in— 1—il}— (5-metoxi-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5— Meti I— 2— [ 1 , 2 ,3]tri azol—2—il—fenil)—{(S)—2—[5—(2—trifluormetoxi— fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4— Meti I— 2— [ 1 , 2,3]triazol—2—il—fenil)—{(S)—2—[5—(2—trifluormetoxi— fenil)— isoxazo I— 3— i I]— pirrolidi n— 1— i l>— metanon a ; (5-Metoxi-4-metil-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— il— feni I)— {(S)— 2— [5— (2— trifluormetoxi— feni I)— isoxazol— 3— il]— pirrolidin— 1—il}—metanona; (5— Meti I— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— il— fenil)— [(S)— 2— (3— fen i I— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-metanona; (5— M eti I— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— il— fenil)— [(S)— 2— (3— m— tolil— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-metanona; {(S)-2-[3-(3-Metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1—il}— (5— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(2-Metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1—il}— (5— meti I— 2— [ 1 , 2, 3]triazol— 2— i I— fenil)— metanona; {(S)— 2— [3— (3, 5— Dimetil— fenil)— [ 1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1— il}— (5— meti I— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (2 , 3— Dimetil— fenil)— [ 1 , 2 ,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5— Meti I— 2— [ 1 , 2 , 3]tri azol— 2— il— f enil)— [(S)— 2— (3— o— to I il— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-metanona; {(S)— 2— [3— (3— C loro— fenil)— [ 1 ,2,4]oxadiazo I— 5— i I]— pirrol idin— 1— il}— (5— metí I— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— i I— fen i I)— metanon a; {(S)— 2— [3— (2— Cloro— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol— 5— íl]— pirrolidin— 1—il>— (5-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Fluor-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidi n— 1— il}— (5— metí I— 2— [ 1 ,2, 3]triazol— 2— il— fenil)— metanona ; {(S)-2-[3-(2-Cloro-3-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (2— Cloro— pirid in— 3— il)— [ 1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-¡l-fenil)-metanona; (5— Meti I— 2— [ 1 , 2 ,3]triazo I— 2— il— fen i I)— {(S>— 2— [3— (2— trif I uormeti I— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-2-[3-(2-Difluormetoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-¡l]-pirrolidin— 1— il}— (5— meti I— 2— [ 1 , 2, 3]triazol— 2— il— fenil)— metanona ; {(S)-2-[3-(3-Difluormetoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol— 2— il— fenil)— metanona; {(S)-2-[3-(2-Metoximetil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1— il}— (5— metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(S)-2-(3-Benzo[1 , 3]dioxol— 4— il— [ 1 ,2,4]oxadiazo I— 5— il)— pirrol id i n— 1— i I]— (5— meti I— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— il— f eni I )— etanona; (5— Metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[3-(2-metil-3-trif luormeti I— feni I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)— 2— [3— (3— Etoxi— pirid in— 4— il)— [ 1 ,2,4]oxad iazol— 5— il]— pirrolidin— 1— il}— (5— meti I— 2— [ 1 ,2, 3]triazol— 2— il— f eni I )— metanona; {(S)-2-[3-(2,3-Dimetoxi-fenil)-[1 , 2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (1— Metil— 1 H— i ndol— 4— i I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidi n— 1— i I}— ( 5— meti I— 2— [ 1 , 2, 3]triazol— 2— il— fenil)— metanona ; {(S)-2-[3-(2-Fluor-6-metil-fenil)-[1 , 2 ,4]oxad iazol— 5— il]— pirrolidin— 1— il}— (5— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (1— Metil— 1 H— indol— 7— il)— [1 ,2,4]oxadiazol— 5— ¡I]— pirrolidin— 1— ¡ I}— ( 5— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol— 2— il— fenil)— metanona; {(S)— 2— [3— (2— Metil— piridin— 3— il)— [ 1 ,2,4]oxad iazol— 5— il]— pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [ 1 ,2,3]triazo I— 2— i I— fen i I)— metanona ; {(S)-2-[3-(2-D¡fluormetox¡-pir¡d¡n-3-¡l)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-¡l-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— cloro— 2— [1 ,2,3]triazol-2-¡l-fen¡l)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pi rrol idi n— 1— il}— (2— flúor— 3— metil— 6— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fen¡l)-metanona; Bifenil-2-il-{(S)-2-[3-(3-cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]— pirrolidin— 1—il}— metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— pirazol— 1—il— fenil)— metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-p¡rrolid¡n-1-¡l}-(5-metil-2-pirid¡n-2-il-fen¡l)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (3— Cloro— 2— meti I— fen i I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1— il}— (4— meti I— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fen¡l)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]- pi rrol idi n— 1— il}— ( 5— metoxi— 2— [ 1 ,2, 3]triazol— 2— i I— fen i I)— metano n a ; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidi n— 1— il}— (5— f luor— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— i I— feni I)— metanona ; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 , 2 , 4]oxad iazol— 5— i I]— pirrolidin-1-il}-(5-metoxi-4-metil-2-pirazol-1-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-(5-metoxi-2-pirazol-1-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazo I— 5— i I]— pirrolidin— 1— il}— (4,5— dimetil— 2— pi razo 1-1 -il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (3— Cloro— 2— metí I— feni I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol—5—il]— pirrolidin-1-il}-[5-fluor-2-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1—il}— [3— flúor— 2— (2H—pirazol— 3— il)—fenil]— metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1— il}— (4— metoxi— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (3, 5— dimetil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 , 2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin-1-il}-(2-oxazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (4— cloro— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazo I— 5— i I]— il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (4,5— dimetoxi— 2— [1 ,2,3]triazol— 2— il—fenil)— metanona; Bifen i I— 2— i I— {(S)— 2— [3— (2— trif I uormetoxi— fenil)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-5-il]— pirrolidin— 1— il}— metanona; (5-m-Tolil-oxazol-4-il)-{(S)-2-[3-(2-trifluormetoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (2-[1 , 2 , 3]T riazol— 2— il— f enil)— {(S)— 2— [3— (2— trif luormetoxi— feni l)— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5— Fluor— 2— [1 ,2, 3]triazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2— [3— (2— trifluormetoxi— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1 -il}-metanona; (5-Metoxi-4-met il-2-pi razo 1-1 -il-fenil)-{(S)-2-[3-(2-trif luormetoxi— fen i I)— [ 1 , 2 ,4]oxad iazo I— 5— il]— pirrol id i h—1—il}— metanona; [5-Fluor-2-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-{(S)-2-[3-(2-trifluormetoxi-fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (3.5— Dimetil— 2— [ 1 , 2 , 3]t ri azo I— 2— i I— fenil)— {(S)— 2— [3— (2— trifluormetoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (2— Oxazol— 2— il— fen i I)— {(S)— 2— [3— (2— trif I uormetoxi— fen i I )— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-2-[1 ,2, 3]triazol— 2— i I— fenil)— {(S)— 2— [3— (2— trifluormetoxi— fenil)— [1 , 2 ,4]oxadiazot— 5— il]— pirrolidin— 1—il}— metanona; (4,5— Dimetil— 2— [1 ,2,3]triazol— 2— i I— fe n i I )— { ( S)— 2— [3— (2— trif tuormeti I— feni I)— [ 1 , 2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1 -il}-metanona; (5-Metoxi-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[3-(2-trif luormeti I— fe ni I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5-Cloro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[3-(2-difluormetoxi-fenil)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1 -il}-metanona; {(S)-2-[3-(2-Difluormetoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]- pirrolidin— 1— il}— (4— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(2-Difluormetoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— i I}— [3— flúor— 2— (2H— pirazol— 3— il)— feni I]— metanona ; {(S)-2-[3-(2-Difluormetoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— piridin— 2— il— fenil)— metanona; (3 , 5— Dimeti I— 2— [1 , 2 , 3]triazol— 2— il— feni I)— {(S)— — [3— (3— flúor— 2— metoxi-fenil)-[1 , 2 ,4]oxadiazol— 5— i I]— pirrolidin— 1—il}— metanona ; {(S)-2-[3-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Cloro-2-[1 ,2, 3]triazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2— [3— (3— f luor— 2— metoxi fenil)— [ 1 , 2,4]oxadiazol— 5— ¡I]— pirrolidin— 1 -M}-metanona; {(S)-2-[3-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (4— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pi rrolidi n— 1— il}— (5— metoxi— 2— [ 1 ,2,3]triazol— 2— i I— fen i I)— metanona; {(S)-2-[3-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolid i n— 1— il}— (5— f I uor— 2— [ 1 , 2 ,3]triazol— 2— il—feni I)— metanona ; {(S)-2-[3-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-[3-fluor-2-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-metanona; {(S)-2-[3-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1—il}— (5— metil— 2— piridin— 2— M— fenil)— metanona; (4— Cloro— 2— [1 , 2,3]triazol— 2— i I— fenil)— {(S)— 2— [3— (3— fl uor— 2— metoxi fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-2-[3-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— il}— (2— [1 ,2,3]triazol-2-il-4-trifluormetil-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (3— Fluor— 2— metoxi— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirroNdin-1-M}-(4-fluor-5-metoxi-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenM)-metanona; (4,5-Dimetoxi-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[3-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (3,5-Dimetil-2-[1 ,2,3]triazo I— 2— ¡I— fenil)— {(S)— 2— [3— (2— etoxi— piridin— 3— il)— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)— 2— [3— (2— Etoxi— piridi n— 3— i I)— [ 1 ,2,4]oxadíazo I— 5— il]— pirrol idin— 1— i I}— (4— metí I— 2— [ 1 ,2, 3]triazol— 2— il— feni I )— metanona; {(S)— 2— [3— (2— Etoxi— pi rid i n— 3— ¡ I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1— i I}— (6— metí I— 3— [ 1 ,2, 3]tri azo I— 2— ¡l—pi rid in— 2— ¡I)— metanona ; {( S)— 2— [3— (2— Etoxi— pi rid i n— 3— i I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1-il}-[3-fluor-2-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-metanona; {(S)— 2— [3— (2— Etoxi— pirid in— 3— il)— [ 1 , 2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1-il}-(5-metoxi-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4-Cloro-2-[1 ,2, 3]triazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2— [3— (2— etoxi— piridin— 3— il)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)— 2— [3— (2— Etoxi— pi ridin— 3— i I)— [ 1 ,2,4]oxadiazo I— 5— il]— pirrol i din— 1—il}— (4— flúor— 5— metoxi— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metoxi-4-metil-2-[1 , 2, 3]triazol— 2— i I— fenil)— {(S)— 2— [3— (2— metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)— 2— [3— (2— Cloro— fenil)— [ 1 , 2 ,4]oxad iazol— 5— il]— pirrol idin— 1— il}— (4, 5— dimetil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (2— Cloro— fenil)— [ 1 , 2 ,4]oxad iazol— 5— il]— pi rrol idin— 1—il}— (5-metoxi-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (3— F I uor— 2— meti I— fen i I )— [1 ,2,4]oxadiazo I— 5— i I]— pirrolidin— 1— il}— (2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Cloro-2-[1 ,2, 3]triazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2— [3— (3— f luor— 2— metil— fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-2-[3-(3-Fluor-2-metil-fenil)-[1 , 2 , 4]oxad i azol— 5— il]— pirrolidin— 1— i I}— (4— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Fluor-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— i I}— (5— metoxi— 4— metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Fluor-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin— 1— i I}— (5— metoxi— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (3— Fluor— 2— metil— fenil)— [1 , 2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1— i I}— (5— flúor— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenM)-metanona; {(S)— 2— [3— (3— Fluor— 2— metil— fenil)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pi rrolid i n— 1— i I}— [3— f I uor— 2— (2H— pirazol— 3— i I)— fen i I]— metan ona ; {(S)-2-[3-(2-Etoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1— i I}— [3-fluor-2-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-metanona; {(S)— 2— [3— (3 ,4— Dimetil— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol—5—il]—pirrolidin—1— i I}— (5— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (2 ,4— Dimetil— fen il)— [ 1 , 2 ,4]oxadiazol— 5— il]— pi rrolid i n— 1— i I}— (5— eti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (2 , 5— D i metil— fen i I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol—5—il]—pirrolidin—1— i I}— (5— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-(5-metoxi-4-metil-2-pirimidin-2-il-fenil)-metanona; (5— Meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazo I— 2— il— feni I)— {( S)— 2— [3— (3— trifluormetoxi— fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)— 2— [3— (3— C loro— 2— meti t— fen i I)— [ 1 , 2,4]oxadiazol—5—il]— pi rrol idi n— 1— ¡I}— (5— metil— 2— pi ri m idin— 2— i I— fen i I)— metanon a; {(S)-2-[5-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pi rrolid i n— 1— il}— (5— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol— 2— i I— fen i I)— meta nona ; {(S)-2-[5-(3-Fluor-2-metil-fen¡l)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1 -il}-(5-metoxi-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazo l—3—il]— pirrolidin— 1— il}— (4— flúor— 5— metoxi— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(2-Etoxi-3-fluor-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrol ¡din— 1— i I}— (4— flúor— 5— metoxi— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (2— Etoxi— pirid in— 3— il)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1—il}— (4— flúor— 5— metoxi— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (3— Fl uor— 2— metil— fenil)— [ 1 , 2 , 4]oxad iazol— 3— i I]— pirrolidin— 1— il}— (2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-[1 , 2,4]oxadiazol— 3— il]— pirrolidin— 1— il}— (2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Fluor-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Fluor-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin— 1— il}— (4— metil— 2— [1 ,2,3]triazol— 2— il— fenil)— metanona; (5-Cloro-2-[1 , 2 , 3]triazo I— 2— i I— fen i I)— {(S)— 2— [5— (3— f I uor— 2— m et i I— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)— 2— [3— (2, 3— Dimetil— fenil)— isoxazol— 5— i I]— pirro! idin— 1— il}— (5— metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (3, 5— Di metil— fen i I)— isoxazol— 5— il]— p irrol id i n— 1— il}— (5— metí I— — [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (2— Metoxi— pirid i n— 3— il)— ¡soxazol— 5— il]— p¡ rrol id in— 1—il}— (5-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-¡l-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (2— Etoxi— piridin— 3— ¡I)— isoxazol— 5— il]— pirrolidin— 1— il}— (5— metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[3-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-isoxazol-5-il]-pirrolidin-1-il>— (5— metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fen¡l)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [5— (3— Fluor— fenil)— 2— metil— tiazol— 4— il]— {(S)— 2— [5— (2— trifluormetoxi-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)— 2— [5— (3— Cloro— 2— metil— fenil)— [1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-pirrolidin— 1—il}— (5— metoxi— 4— metil— 2— [1 ,2, 3]triazol— 2— il— fenil)— metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(3-cloro-2-metil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[3-(3-cloro— 2— metil— fen i I)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-2-[3-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-[1 ,2 ,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin-1-il}-(5-metoxi-4-metil-2-pirimidin-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [3— (2— Etoxi— piridin— 3— il)— [1 ,2,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolidin— 1-il}-(5-metoxi-4-metil-2-pirimidin-2-il-fenil)-metanona; (4-Fluor-5-metoxi-2-[1 , 2 , 3]triazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2— [5— (3— f luor— 2— metil— fen i I )— [ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-2-[5-(3-Fluor-2-metoxi-fen¡l)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirro I idin— 1— il}— (4— f I uor— 5— metoxi— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4— C loro— 5— metoxi— 2— [ 1 , 2 ,3]triazol—2—il—fenil)—{(S)—2—[5—(2— trifluormetoxi-fen¡l)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5— C loro— 2— [ 1 , 2 , 3]tri azol— 2— il— fen i I)— {(S)— 2— [5— (2— trifl uormetoxi— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-2-[1 ,2, 3]triazol— 2— i I— fe nil )— {(S)— 2— [5— (3— flúor— 2— metí I— fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-2-[1 , 2,3]triazol— 2— i I— fenil)— {(S)— 2— [3— (3— flúor— 2— metí I— fenil)— [ 1 , 2 ,4]oxadiazol— 5— il]— pirrolid in— 1— il}— metanona; (5-Metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(2-trifluormetoxi-fen il)— 4H— [ 1 , 2 , 4]tri azol— 3— i I]— pirrol id i h—1—il}— metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metil-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (3— F I u or— 2— metil— fenil)— 4H— [ 1 ,2,4]triazo I— 3— i I]— pirro ltdin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (2— Etoxi— piridin— 3— il)— 4H— [1 ,2,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1— i I}— (5— met i I— 2— [ 1 ,2, 3]triazo I— 2— i I— fen i I)— metanona; {(S)— 2— [5— (2, 3— Dimetil— fenil)— [ 1 , 2,4]oxad iazol— 3— il]— pirrolid in—1— il}— (5— meti I— 2— [ 1 , 2, 3]triazol— 2— il— fenil)— metanona; {(S)-2-[5-(2,5-Dimetil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}— (5— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(2,3-Dimetil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-¡I}— (4— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazo I— 2— i I— fen i I)— etanona ; {(S)— 2— [5— (2 , 5— Dimetil— fen i I)— [1 ,2,4]oxadiazol—3—il]—pirrolidin—1— il}— (4— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5— Cloro— 2— [1 , 2 , 3]t ri azo l-2-i l-fe n i I )-{ ( S )-2-[5-(2 r 3— d i met i I— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol— 3— il]— pirrolidin— 1— i I}— metano na ; (5— C loro— 2— [1 ,2, 3]triazo I— 2— i I— fen il)— {( S)— 2— [5— (2, 5— d i meti I— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4— Cloro— 2— [1 ,2, 3]triazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2— [5— (2,3— dimetil— fenil)— [ 1 ,2,4]oxadiazol— 3— il]— pirrolidin— 1— il}— metanona; (4-Cloro-2-[1 , 2, 3]triazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2— [5— (2, 5— dimetil— fenil)— [1 , 2 ,4]oxad iazol— 3— i I]— pi rrol id i n— 1—il}— metanona; {(S)— 2— [5— (2 , 5— Di met il— feni I)— [ 1 , 2 ,4]oxad iazol— 3— i I]— pi rrol id i n— 1— ¡l}~(4,5— dimetil— — [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (5— Metoxi— 2— meti I— fen i I)— [ 1 , 2 ,4]oxad iazol— 3— il]— pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol— 2— il— fenil)— metanona; {(S)-2-[5-(2-Metoxi-5-metil-fenil)-[1 , 2 ,4]oxad iazol— 3— il]— pirrolidin— 1— il>— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(5-Metoxi-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin— 1— il}— (4— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(2-Metoxi-5-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidi n— 1— il}— (4— meti I— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— il— fenil)— metanona ; (5-Cloro-2-[1 ,2, 3]triazol— 2— i I— fenil)— {( S)— 2— [5— (3— m etoxi— 5— metil— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5-Cloro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(5-metoxi-2-metil— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5-Cloro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(2-metoxi-5-metil— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol— 3— il]— pirrolidin— 1—il}— metanona; (4-Cloro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(3-metoxi-5-metil— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-2-[1 ,2, 3]triazol-2-il-fen¡l)-{(S)-2-[5-(5-metoxi-2-metil— fenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4— Cloro-2— [1 ,2, 3]triazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2-[5— (2— metoxi— 5— meti I— fen il)— [ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-2-[5-(5-Metoxi-2-metil-fenil)-[1 , 2 ,4]oxad iazol— 3— il]— pirro lidin— 1— il}— (5— metoxi— 4— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(2-Metoxi-5-metil-fenil)-[1 , 2 ,4]oxad iazol— 3— il]— pirro lidin— 1—il}— (5— metoxi— 4— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-íl-fenil)-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 , 2 , 3ltriazol— 2— ii— fenil)— {(S)— 2— [3— (3— f luor— 2— metil— feni I)— [1 , 2 ,4]oxad iazol— 5— il]— pirrolidin— 1— ¡I}— metanona ; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 , 2,3]triazol— 2— i l—fenil)—{(S)—2—[5—(5— metoxi-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxad iazol— 3— i I]— pirrolidin— 1—il}— metanona ; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 , 2 , 3]tri azol— 2— i l—fenil)—{(S)—2—[5—(3— metoxi-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4 , 5— Dimetil— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol—2—il—fenil)—{(S)—2—E5—(3—metoxi—2— meti I— fen il)—[ 1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin— 1— il}— (5— cloro— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Metoxi-2-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin— 1— i I}— (5— metoxi— 4— metil— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Metoxi-2-metil-fenil)-[1 , 2,4]oxadiazol— 3— il]— pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2, 3]triazol— 2— il— fenil)— metanona ; (2— [ 1 , 2, 3]T riazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2— [5— (2— trif luormetoxi— feni I)— 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; (5— Cloro— 2— [1 , 2 , 3]tri azo I— 2— i I— fen i I)— {(S)— 2— [5— (2— t rif I uormetoxi— fenil)— 4H— [1 ,2 , 4]triazo I— 3— i I]— pirrolidin— 1— i I}— metanona; (4— Cloro— 5— metoxi— 2— [1 ,2, 3]triazol— 2— il-fenil)— {(S)— 2— [5— (2— metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazot— 3— ¡I]— pirrolidin— 1—il}— metanona; (5-Metoxi-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(2-metoxi-fenil)-4H-[1 , 2,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1—¡I}— metanona ; (4-Cloro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(2-metoxi-fenil)-4H— [ 1 ,2 ,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1—il}— metanona; {(S)-2-[5-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol— 3— il]— pirrolidin-1-il}-(5-metoxi-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Fluor-2-metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1— il}— (4— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-4H-[1 , 2 , 4]triazol— 3— i I]— pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-4H-[1 ,2 ,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1— i I}— (4— m eti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-pirro I idin— 1— i l>— (5— metoxi— 4— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenM)-metanona; {(S)-2-[5-(4-Cloro-6-metoxi-piridin-2-il)-[1 , 2 ,4]oxad iazol— 3— il]— pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)-2-[5-(3-Metoxi-fenil)-1 H—imidazol— 2— il]— pirrolidin— 1— il}— (5— metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5— Metil— 2— [1 ,2,3]triazol—2—il—fenil)—[(S)—2—(5—fenil—isoxazol—3— il)— pirrolidin— 1—il]— metanona; (5-Metoxi-4-metil-2-[1 ,2,3]triazol— 2— i I— feni l)— [(S)— 2— (5— feni I— isoxazol-3-il)-pirrolidin-1-il]-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(2-trif I uormetoxi— fen i I )— isoxazol— 3— il]— pi rrol id i n— 1— il}— metanona; {(S)— 2— [3— (2— Ciclo butoxi— pirid i n— 3— il)— [1 ,2,4]oxadiazo l—5—il]— pirrolidin— 1— il}— (5— metil— 2— [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (2-Fluor-3-metoxi-6-[1 , 2 , 3]triazo I— 2— i I— feni I)— {(S)— 2— [3— (2— trifluormetoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1-M}-metanona; {(S)-2-[5-(2-Metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol—3—il]—pirrolidin—1—il}— (5-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-[5-(2-metoxi-fenil)— 4H— [1 ,2 , 4]triazol— 3— i I]— pirrol id i h—1—il}— metanona; {(S)-2-[5-(2-Metoxi-fenil)-4H-[1 , 2 ,4]tri azol— 3— i I]— pi rrolid i n— 1—¡I}— (4— meti I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; y (5— Meti I— 2— [ 1 , 2 ,3]triazol— 2— i I— fen i I)— [(S)— 2— ( 1— fen i I— 1 H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirrolidin-1-il]-metanona; o su sal farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: (5— Meti I— 2— [ 1 , 2 ,3]triazol—2—il—fenM)—{(S)—2—metil—2—[5—(2— trifluormetoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1— i I}— m etanona ; 4— Metil— 2— [ 1 , 2 , 3]triazol— 2— il— fenil)— {(S)— 2— meti l—2—[5—(2— trifluormetoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1 -i l}-m etanona; (4-Cloro-2-[1 ,2, 3]triazol—2—il—fenil)—{(S)—2—metil—2—[5—(2— trifluormetoxi-fenil)-4H-[1 , 2 , 4]triazol— 3— i I]— pirrolidi n— 1— il}— metanona; (5-Cloro-4-metil-2-[1 , 2 , 3]triazo l—2—il—fenil)—{(S)—2—metil—2—[5— (2— trifluormetoxi— fenil)— 4H— [ 1 , 2 ,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1—¡I}— metanona; (4,5— Dimetil— 2— [1 , 2 , 3]triazol— 2— i I— feni I)— {(S)— 2— metí I— 2— [5— (2— trifluormetoxi— fenil)— 4H— [ 1 , 2,4]triazol— 3— il]— pirrolidin— 1—il}— metanona; (5-Cloro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-{(S)-2-metil-2-[5-(2-trifluormetoxi-fenil)-4H-[1 , 2,4]triazol— 3— il]—pirrolidin—1—il}— metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metil-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazo l-3-il]-2-met jipi rrolidin-1-i l}-(4-metil-2-[1 ,2, 3]triazol-2-il-fen¡l)-meta nona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metil-fenil)-4H-[1 , ,4]triazol— 3— il]— 2— etil— pirrolidin— 1—¡I}— (5— cloro— 4— metí I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; {(S)— 2— [5— (3— Cloro— 2— metil— fenil)— 4H—[1 , 2 , 4]triazol— 3— il]— 2— meti I— pirrolidin— 1—il}— (4, 5— di met i I— 2— [ 1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; y {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metil-fenil)-4H-[1 , 2 ,4]triazol— 3— il]— 2— etil— pirrolidin— 1— il}— (4— cloro— 2— [1 ,2,3]triazol— 2— il— fenil)— metanona; {(S)-2-[5-(3-Cloro-2-metil-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-2-metil-pirrolidin— 1— il}— (5— cloro— 2— [1 ,2, 3]triazol— 2— il— fenil)— metanona; (5-Metil-bifenil-2-il)-{(S)-2-metil-2-[5-(2-trifluormetoxi-fenil)-4H— [ 1 , 2 , 4]triazol— 3— i I]— pirrol id i n— 1—il}— metanona; y (4— Meti I— bifeni I— 2— il)— {(S)— 2— meti I— 2— [5— (2— trif I uormetoxi— fen il)— 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-metanona; o su sal farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o su sal farmacéuticamente aceptable, y por lo menos un excipiente terapéuticamente inerte.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 para utilizar en la prevención o tratamiento de enfermedades de la salud mental o trastornos relacionados con disfunciones orexinérgicas.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o su sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar como un medicamento.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar en la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en trastornos del sueño, trastornos de ansiedad, trastornos de adicción, disfunciones cognitivas, trastornos anímicos, y trastornos del apetito.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o su sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en trastornos del sueño, trastornos de ansiedad, trastornos de adicción, disfunciones cognitivas, trastornos del ánimo, y trastornos del apetito.
18. Un método de tratamiento de trastornos del sueño, trastornos de ansiedad, trastornos de adicción, disfunciones cognitivas, trastornos del ánimo, o trastornos del apetito; que comprende administrar a un paciente un compuesto según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o su sal farmacéuticamente aceptable.
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