JP5220848B2 - ピペリジンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
XはSであり、YはCR3であるか、あるいは
XはCR3であり、YはSであり;
R1は、アリール又はヘテロアリール(ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、低級アルキル及びヒドロキシ−低級アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R2は、アリール、ヘテロアリール又はアリール−低級アルキル(ここで、アリール又はヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、NO2、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、S(O2)R4、C(O)R5、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピロリル及びNR6R7(ここで、低級アルキル又は低級アルコキシは、ヒドロキシ、COOH、カルバモイル、アミノ、ハロゲン又は低級アルコキシで場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R3は、水素、ハロゲン、CN、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又は低級アルコキシ−低級アルキルであり;
R4は、低級アルキル又はアミノであり;
R5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又はアミノであり;
R6及びR7は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルキル−カルボニル又は低級アルキル−SO2である]で示される新規なピペリジンアミド誘導体、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
[式中、
XはSであり、YはCR3であるか、あるいは
XはCR3であり、YはSであり;
R1は、アリール又はヘテロアリール(ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、低級アルキル及びヒドロキシ−低級アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R2は、アリール、ヘテロアリール又はアリール−低級アルキル(ここで、アリール又はヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、NO2、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、S(O2)R4、C(O)R5、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピロリル及びNR6R7(ここで、低級アルキル又は低級アルコキシは、ヒドロキシ、COOH、カルバモイル、アミノ、ハロゲン又は低級アルコキシで場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R3は、水素、ハロゲン、CN、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又は低級アルコキシ−低級アルキルであり;
R4は、低級アルキル又はアミノであり;
R5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又はアミノであり;
R6及びR7は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルキル−カルボニル又は低級アルキル−SO2である]で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
1−{(R)−2−[4−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸、
2−フェノキシ−1−{(R)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン、
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
1−{(R)−2−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
1−{(R)−2−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
1−{(R)−2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
1−{(R)−2−[4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
6−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、
5−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
N−(4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−フェニル)−アセトアミド、
1−{(R)−2−[4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
1−[(R)−2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−フェノキシ−エタノン、
1−{(R)−2−[4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
1−{(R)−2−[4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ベンゾニトリル、
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ベンゾニトリル、
1−{(R)−2−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
1−{(R)−2−[4−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
3−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸メチルエステル、
N−(4−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−フェニル)−アセトアミド、
1−{(R)−2−[2−(1H−インダゾール−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
2−フェノキシ−1−{(R)−2−[2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン、
2−フェノキシ−1−{(R)−2−[2−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピラジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
1−{(R)−2−[2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
1−{(R)−2−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
1−{(R)−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
4−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸メチルエステル、
1−{(R)−2−[2−(4−クロロ−ベンジル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
1−{(R)−2−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ベンズアミド、
3−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸、
4−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸、
6−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ピリジン−2−カルボン酸、
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸ナトリウム、
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸ナトリウム、
3−{5−メチル−2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸メチルエステル、及び
3−{5−メチル−2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸、
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸、
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
5−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
N−(4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−フェニル)−アセトアミド、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
3−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸、
6−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ピリジン−2−カルボン酸、及び
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸ナトリウム塩、
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
実施例1
1−{(R)−2−[4−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
標記化合物を、スキーム1、工程1〜5で示したように調製した。
工程1. N,N−ジメチルアセトアミド(150mL)中の塩化アンモニウム(3.44g、64mmol)の懸濁液を、アルゴン下、ジイソプロピルエチルアミン(13.44g、17.7mL、104mmol)で処理した。(R)−(+)−ピペリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル(5.10g、22mmol)の溶液を加え、続いてTBTU(10.11g、31mmol)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、次に酢酸エチル(850mL)で希釈し、水(5*50mL)で数回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチルの勾配)により精製して、(R)−2−カルバモイル−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.54g、89%)を白色の固体として得た。MS(ISP):229.0(M+H)+.。
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、MS(ISP):379.3(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2−ブロモ−1−フェニル−エタノンで実施して、(R)−2−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、(R)−2−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−ピペリジンを得た。これを工程5で標記化合物(15.3mg、54%)に変換した。
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸、MS(ISP):423.3(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸で実施して、(R)−2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、4−((R)−2−ピペリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−安息香酸を得た。これを工程5で標記化合物(8.9mg、27%)に変換した。
2−フェノキシ−1−{(R)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
2−フェノキシ−1−{(R)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン、MS(ISP):463.3(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2−ブロモ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノンで実施して、(R)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、(R)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジンを得た。これを工程5で標記化合物(13.1mg、37%)に変換した。
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸、MS(ISP):421.1(M−H)を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を3−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸で実施して、(R)−2−[4−(3−カルボキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、3−((R)−2−ピペリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−安息香酸を得た。これを工程5で標記化合物(14.8mg、38%)に変換した。
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、MS(ISP):380.3(M+H)+.を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2−ブロモ−1−ピリジン−2−イル−エタノンで実施して、(R)−2−(4−ピリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、2−((R)−2−ピペリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ピリジンを得た。これを工程5で標記化合物(10.5mg、31%)に変換した。
1−{(R)−2−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
1−{(R)−2−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):415.2(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2−ブロモ−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エタノンで実施して、(R)−2−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、(R)−2−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジンを得た。これを工程5で標記化合物(14.1mg、53%)に変換した。
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、MS(ISP):380.2(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2−ブロモ−1−ピリジン−3−イル−エタノンで実施して、(R)−2−(4−ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、3−((R)−2−ピペリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ピリジンを得た。これを工程5で標記化合物(8.1mg、22%)に変換した。
1−{(R)−2−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
1−{(R)−2−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):443.2(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2−ブロモ−1−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−エタノンで実施して、(R)−2−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、(R)−2−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジンを得た。これを工程5で標記化合物(20.1mg、49%)に変換した。
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、MS(ISP):380.2(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2−ブロモ−1−ピリジン−4−イル−エタノンで実施して、(R)−2−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、4−((R)−2−ピペリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ピリジンを得た。これを工程5で標記化合物(6.9mg、23%)に変換した。
1−{(R)−2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
1−{(R)−2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):409.3(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2−ブロモ−1−(2−メトキシ−フェニル)−エタノンで実施して、(R)−2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、(R)−2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジンを得た。これを工程5で標記化合物(15.4mg、44%)に変換した。
1−{(R)−2−[4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
1−{(R)−2−[4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):457.3(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2−ブロモ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノンで実施して、(R)−2−[4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、(R)−2−[4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジンを得た。これを工程5で標記化合物(10.4mg、23%)に変換した。
6−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
6−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、MS(ISP):438.3(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を6−(2−ブロモ−アセチル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルで実施して、6−[2−((R)−1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、6−((R)−2−ピペリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。これを工程5で標記化合物(8.9mg、21%)に変換した。
5−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
5−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、MS(ISP):434.3(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を5−(2−ブロモ−アセチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンで実施して、(R)−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、5−((R)−2−ピペリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを得た。これを工程5で標記化合物(2.8mg、6%)に変換した。
N−(4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−フェニル)−アセトアミド
N−(4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−フェニル)−アセトアミド、MS(ISP):436.3(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3をN−[4−(2−ブロモ−アセチル)−フェニル]−アセトアミドで実施して、(R)−2−[4−(4−アセチルアミノ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、N−[4−((R)−2−ピペリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミドを得た。これを工程5で標記化合物(3.1mg、7%)に変換した。
1−{(R)−2−[4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
1−{(R)−2−[4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):395.2(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2−ブロモ−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノンで実施して、(R)−2−[4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、4−((R)−2−ピペリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−フェノールを得た。これを工程5で標記化合物(2.5mg、6%)に変換した。
1−[(R)−2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−フェノキシ−エタノン
1−[(R)−2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):423.3(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−ブロモ−エタノンで実施して、(R)−2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、(R)−2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジンを得た。これを工程5で標記化合物(9.6mg、23%)に変換した。
1−{(R)−2−[4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
1−{(R)−2−[4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):422.3(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2−ブロモ−1−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−エタノンで実施して、(R)−2−[4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、ジメチル−[4−((R)−2−ピペリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−フェニル]−アミンを得た。これを工程5で標記化合物(10.6mg、25%)に変換した。
1−{(R)−2−[4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
1−{(R)−2−[4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):432.6(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2−ブロモ−1−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−エタノンで実施して、(R)−2−[4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、3−メチル−2−((R)−2−ピペリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−1H−インドールを得た。これを工程5で標記化合物(5.2mg、12%)に変換した。
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ベンゾニトリル
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ベンゾニトリル、MS(ISP):404.2(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を4−(2−ブロモ−アセチル)−ベンゾニトリルで実施して、(R)−2−[4−(4−シアノ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、4−((R)−2−ピペリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ベンゾニトリルを得た。これを工程5で標記化合物(6.3mg、16%)に変換した。
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ベンゾニトリル
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ベンゾニトリル、MS(ISP):404.2(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を3−(2−ブロモ−アセチル)−ベンゾニトリルで実施して、(R)−2−[4−(3−シアノ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、3−((R)−2−ピペリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ベンゾニトリルを得た。これを工程5で標記化合物(5.8mg、14%)に変換した。
1−{(R)−2−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
1−{(R)−2−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):414.1(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2−ブロモ−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エタノンで実施して、(R)−2−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、2−クロロ−5−((R)−2−ピペリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ピリジンを得た。これを工程5で標記化合物(4.9mg、12%)に変換した。
1−{(R)−2−[4−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
1−{(R)−2−[4−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):463.1、465.1(M+H)+を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2−ブロモ−1−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−エタノンで実施して、(R)−2−[4−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、(R)−2−[4−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジンを得た。これを工程5で標記化合物(10.5mg、23%)に変換した。
3−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、スキーム2、工程1〜5で示したように調製した。
N−(4−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−フェニル)−アセトアミド
N−(4−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−フェニル)−アセトアミド、MS(ISP):436.2(M+H)+.を、実施例24、工程1〜5で示したように調製した。工程3をN−(4−チオカルバモイル−フェニル)−アセトアミドで実施して、(R)−2−[2−(4−アセチルアミノ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、N−[4−((R)−4−ピペリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−フェニル]−アセトアミドを得た。これを工程5で標記化合物(10.2mg、42%)に変換した。
1−{(R)−2−[2−(1H−インダゾール−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
1−{(R)−2−[2−(1H−インダゾール−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):419.0(M+H)+を、実施例24、工程1〜5で示したように調製した。工程3を1H−インダゾール−3−カルボチオ酸アミドで実施して、(R)−2−[2−(1H−インダゾール−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、3−((R)−4−ピペリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールを得た。これを工程5で標記化合物(9.1mg、31%)に変換した。
2−フェノキシ−1−{(R)−2−[2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
2−フェノキシ−1−{(R)−2−[2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン、MS(ISP):448.0(M+H)+を、実施例24、工程1〜5で示したように調製した。工程3を6−トリフルオロメチル−チオニコチンアミドで実施して、(R)−2−[2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、5−((R)−4−ピペリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ピリジンを得た。これを工程5で標記化合物(9.5mg、34%)に変換した。
2−フェノキシ−1−{(R)−2−[2−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
2−フェノキシ−1−{(R)−2−[2−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン、MS(ISP):448.0(M+H)+を、実施例24、工程1〜5で示したように調製した。工程3を5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボチオ酸アミドで実施して、(R)−2−[2−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、2−((R)−4−ピペリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリジンを得た。これを工程5で標記化合物(10.4mg、27%)に変換した。
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピラジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピラジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、MS(ISP):381.1(M+H)+を、実施例24、工程1〜5で示したように調製した。工程3をピラジン−2−カルボチオ酸アミドで実施して、(R)−2−(2−ピラジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、2−((R)−4−ピペリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−ピラジンを得た。これを工程5で標記化合物(1.9mg、10%)に変換した。
1−{(R)−2−[2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
1−{(R)−2−[2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):394.0(M+H)+を、実施例24、工程1〜5で示したように調製した。工程3を6−メチル−チオニコチンアミドで実施して、(R)−2−[2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、2−メチル−5−((R)−4−ピペリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−ピリジンを得た。これを工程5で標記化合物(5.4mg、28%)に変換した。
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、MS(ISP):380.1(M+H)+を、実施例24、工程1〜5で示したように調製した。工程3をチオニコチンアミドで実施して、(R)−2−(2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、3−((R)−4−ピペリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−ピリジンを得た。これを工程5で標記化合物(3.2mg、29%)に変換した。
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、MS(ISP):380.1(M+H)+を、実施例24、工程1〜5で示したように調製した。工程3をチオイソニコチンアミドで実施して、(R)−2−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、4−((R)−4−ピペリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−ピリジンを得た。これを工程5で標記化合物(2.3mg、16%)に変換した。
1−{(R)−2−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
1−{(R)−2−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):410.3(M+H)+を、実施例24、工程1〜5で示したように調製した。工程3を6−メトキシ−チオニコチンアミドで実施して、(R)−2−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、2−メトキシ−5−((R)−4−ピペリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−ピリジンを得た。これを工程5で標記化合物(18.4mg、56%)に変換した。
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、MS(ISP):380.1(M+H)+を、実施例24、工程1〜5で示したように調製した。工程3をピリジン−2−カルボチオ酸アミドで実施して、(R)−2−(2−ピリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、2−((R)−4−ピペリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−ピリジンを得た。これを工程5で標記化合物(7.8mg、31%)に変換した。
1−{(R)−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
1−{(R)−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):397.0(M+H)+を、実施例24、工程1〜5で示したように調製した。工程3を4−フルオロ−チオベンズアミドで実施して、(R)−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、(R)−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジンを得た。これを工程5で標記化合物(19.6mg、55%)に変換した。
4−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸メチルエステル
4−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸メチルエステル、MS(ISP):437.2(M+H)+を、実施例24、工程1〜5で示したように調製した。工程3を4−チオカルバモイル−安息香酸メチルエステルで実施して、(R)−2−[2−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、4−((R)−4−ピペリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステルを得た。これを工程5で標記化合物(42.3mg、54%)に変換した。
1−{(R)−2−[2−(4−クロロ−ベンジル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
1−{(R)−2−[2−(4−クロロ−ベンジル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):427.1(M+H)+を、実施例24、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2−(4−クロロ−フェニル)−チオアセトアミドで実施して、(R)−2−[2−(4−クロロ−ベンジル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、(R)−2−[2−(4−クロロ−ベンジル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジンを得た。これを工程5で標記化合物(19.7mg、52%)に変換した。
1−{(R)−2−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン
1−{(R)−2−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、MS(ISP):437.2(M+H)+を、実施例24、工程1〜5で示したように調製した。工程3を2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−カルボチオ酸アミドで実施して、(R)−2−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、(R)−2−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジンを得た。これを工程5で標記化合物(10.1mg、26%)に変換した。
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ベンズアミド
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ベンズアミド、MS(ISP):422.4(M+H)+を、実施例24、工程1〜5で示したように調製した。工程3を4−チオカルバモイル−ベンズアミドで実施して、(R)−2−[2−(4−カルバモイル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、4−((R)−4−ピペリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを得た。これを工程5で標記化合物(6.7mg、14%)に変換した。
3−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸
メタノール(0.5mL)中の3−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸メチルエステル(0.030g、0.069mmol)(実施例24で示したように調製した)の溶液を、1N KOH(0.14mL、0.14mmol)で処理した。混合物を室温で16時間撹拌し、次に水(0.5mL)で希釈し、0.5N HClでpH 1に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過して、3−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸(0.022g、76%)を得た。MS(ISP):421.3(M−H)。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 13.33 (1H, bs), 8.44 (1H, s), 8.15 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.65 (1H, m), 7.23 (2H, m), 6.92 (3H, m), 5.76+5.33 (1H, bs), 4.94 (2H, m), 4.34+3.80 (1H, bd), 3.32 (3H, m), 1.64 (4H, m)。
4−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸
4−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸、MS(ISP):420.9(M−H)を、実施例40で示したように、出発物質として4−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸メチルエステル(実施例36で示したように調製した)を使用して調製した。
6−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ピリジン−2−カルボン酸
6−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ピリジン−2−カルボン酸、MS(ISP):424.3(M+H)+を、実施例40で示したように、出発物質として6−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例13で示したように調製した)を使用して調製した。
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸ナトリウム
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸(実施例3で示したように調製した)(0.078g、0.18mmol)を、pHが中性になるまでメタノール中のナトリウムメトキシド0.25N溶液で処理した。混合物をエーテルで希釈し、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸ナトリウムを白色の固体(0.077g、94%)として得た。MS(ISP):421.1(M−H)。
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸ナトリウム
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸ナトリウム、MS(ISP):421.1(M−H)を、実施例43に関して示したように、3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸(実施例5で示したように調製した)から出発して調製した。
3−{5−メチル−2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸メチルエステル
3−{5−メチル−2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸メチルエステル、MS(ISP):451.1(M+H)+.を、実施例1、工程1〜5で示したように調製した。工程3を3−(2−ブロモ−プロピオニル)−安息香酸メチルエステルで実施して、(R)−2−[4−(3−メトキシカルボニル−フェニル)−5−メチル−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程4でそれを脱保護して、3−((R)−5−メチル−2−ピペリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−安息香酸メチルエステルを得た。これを工程5で標記化合物(49mg、48%)に変換した。
3−{5−メチル−2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸
3−{5−メチル−2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸、MS(ISP):435.5(M−H)を、実施例40で示したように、出発物質として3−{5−メチル−2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸メチルエステル(実施例45で示したように調製した)を使用して調製した。
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる:
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポリビニルピロリドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射液は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0を得るのに適切な量を加える
注射用水 1.0mlにする適切な量を加える
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
黄酸化鉄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
調味添加剤 1.0mg
Claims (28)
- 式(I):
[式中、
XはSであり、YはCR3であるか、あるいは
XはCR3であり、YはSであり;
R1は、アリール又はヘテロアリール(ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、低級アルキル及びヒドロキシ−低級アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R2は、アリール、ヘテロアリール又はアリール−低級アルキル(ここで、アリール又はヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、NO2、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、S(O2)R4、C(O)R5、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピロリル及びNR6R7(ここで、低級アルキル又は低級アルコキシは、ヒドロキシ、COOH、カルバモイル、アミノ、ハロゲン又は低級アルコキシで場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R3は、水素、ハロゲン、CN、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又は低級アルコキシ−低級アルキルであり;
R4は、低級アルキル又はアミノであり;
R5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又はアミノであり;
R6及びR7は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルキル−カルボニル又は低級アルキル−SO2である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル
(ここで、「薬学的に許容しうるエステル」は、
R 2 が、C(O)R 5 (R 5 がヒドロキシである)で置換されているか、又はCOOHで置換されている低級アルキル若しくは低級アルコキシで置換されている、アリール、ヘテロアリール、若しくはアリール低級アルキルであり、当該カルボキシ基が、エステルに変換された式(I)の化合物の誘導体であって、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステルであるか、或いは
R 1 が、ヒドロキシ若しくはヒドロキシ−低級アルキルで置換されている、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又はR 2 が、ヒドロキシ基で置換されているか、又はヒドロキシ基で置換されている低級アルキル若しくは低級アルコキシで置換されている、アリール、ヘテロアリール、若しくはアリール低級アルキルであり、当該ヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸で対応するエステルに変換された式(I)の化合物を意味する)。 - XがSであり、YがCR3であり、R3が請求項1と同義である、請求項1に記載の化合物。
- XがCR3であり、YがSであり、R3が請求項1と同義である、請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。
- R1がフェニルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R2が、フェニル、ベンジル、又はピリジニル、1,3−ジヒドロインドリル−2−オン、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、インドリル、チエニル、インダゾリル、ピラジニル及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、このフェニル、ベンジル又はヘテロアリールが、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、S(O2)R4、C(O)R5及びNR6R7(ここで、R4、R5、R6及びR7は請求項1と同義である)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R2が、フェニル、又はピリジニル及び1,3−ジヒドロインドリル−2−オンからなる群より選択されるヘテロアリールであり、このフェニル又はヘテロアリールが、C(O)R5又はNR6R7(ここで、R5、R6及びR7は請求項1と同義である)で場合により置換されている、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R2が、4−カルボキシ−フェニル、3−カルボキシ−フェニル、4−アセトアミド−フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−5−イル又は3−カルボキシ−ピリジン−2−イルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R3が水素又は低級アルキルである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R4が低級アルキルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R5がヒドロキシ、低級アルコキシ又はアミノである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- R5がヒドロキシである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R6及びR7が、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルキル−カルボニルである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R6及びR7が、互いに独立して、水素又は低級アルキル−カルボニルである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R6が水素である、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- R7がアセチルである、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- 以下:
1−{(R)−2−[4−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸、
2−フェノキシ−1−{(R)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン、
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
1−{(R)−2−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
1−{(R)−2−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
1−{(R)−2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
1−{(R)−2−[4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
6−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、
5−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
N−(4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−フェニル)−アセトアミド、
1−{(R)−2−[4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
1−[(R)−2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−フェノキシ−エタノン、
1−{(R)−2−[4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
1−{(R)−2−[4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ベンゾニトリル、
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ベンゾニトリル、
1−{(R)−2−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
1−{(R)−2−[4−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
3−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸メチルエステル、
N−(4−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−フェニル)−アセトアミド、
1−{(R)−2−[2−(1H−インダゾール−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
2−フェノキシ−1−{(R)−2−[2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン、
2−フェノキシ−1−{(R)−2−[2−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピラジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
1−{(R)−2−[2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
1−{(R)−2−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピリジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
1−{(R)−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
4−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸メチルエステル、
1−{(R)−2−[2−(4−クロロ−ベンジル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
1−{(R)−2−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−フェノキシ−エタノン、
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ベンズアミド、
3−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸、
4−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸、
6−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ピリジン−2−カルボン酸、
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸ナトリウム、
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸ナトリウム、
3−{5−メチル−2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸メチルエステル、及び
3−{5−メチル−2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸、
からなる群より選択される、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル。 - 以下:
4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸、
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−2−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(4−ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
5−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
N−(4−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−フェニル)−アセトアミド、
2−フェノキシ−1−[(R)−2−(2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン、
3−{4−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル}−安息香酸、
6−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−ピリジン−2−カルボン酸、及び
3−{2−[(R)−1−(2−フェノキシ−アセチル)−ピペリジン−2−イル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸ナトリウム塩、
からなる群より選択される、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル。 - 請求項20に記載の方法により製造される、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜19のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は補助剤を含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
- L−CPT1阻害剤により調節される疾患の治療及び/又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
- L−CPT1阻害剤により調節される疾患の治療及び/又は予防処置のための、請求項22に記載の医薬組成物。
- 高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、非インスリン依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び/又は予防処置のための、請求項22に記載の医薬組成物。
- L−CPT1阻害剤により調節される疾患の治療及び/又は予防処置用の医薬の調製のための、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物の使用。
- 高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、非インスリン依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び/又は予防処置用の医薬の調製のための、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物の使用。
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