TW200901997A

TW200901997A - Piperidine-amide derivatives

Info

Publication number: TW200901997A
Application number: TW097120327A
Authority: TW
Inventors: Mirjana Andjelkovic; Simona M Ceccarelli; Odile Chomienne; Patrizio Mattei
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2007-06-01
Filing date: 2008-05-30
Publication date: 2009-01-16
Also published as: AU2008257693A1; EP2155738B1; MX2009013003A; IL202159A; KR101140520B1; ATE518857T1; CA2689383A1; US8039487B2; BRPI0811978A2; CN101679404B; JP2010529001A; KR20100017976A; EP2155738A1; ES2369315T3; CL2008001552A1; AU2008257693B2; CA2689383C; CN101679404A; WO2008145596A1; US20080300279A1

Description

200901997 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於式（I)之新穎六氫吡啶-醯胺衍生物

其中 X 係S且Y係CR3，或 X係CR3且Y係S ; R 係♦基或雜芳基’該芳基或雜芳基可視情況經1個至3 個獨立地選自由下列組成之群的取代基取代：_素、羥基、CN、低碳數炫基及羥基-低碳數烧基； R2係芳基、雜芳基或芳基-低碳數烷基，其中芳基或雜芳基可視情況經1個至3個獨立地選自由下列組成之群的取代基取代.低ί厌數烧基、_素、經基、CN、 Ν〇2、氟代-低碳數烷基、低碳數烷氧基、氟代_低碳數烧氧基、S(〇2)R、C(0)R5、ρ米唾基、。比17坐基、四。坐基、吼咯基及NR6R7 ’其中低碳數烷基或低碳數烷氧基視情況經羥基、COOH、胺基曱醯基、胺基、鹵素或低碳數烷氧基取代； R3係氫、鹵素、CN、低碳數烷基、氟代-低碳數烷基、低碳數烷氧基、氟代-低碳數烷氧基或低碳數烷氧基- 131427.doc 200901997 低碳數烷基； R4 係低碳數烷基或胺基； r5 係氫、羥基、低碳數烷基、低碳數烷氧基或胺基； R6及R7彼此獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數烷基-羰基或低碳數烷基-so2 ; • 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 * 此外’本發明係關於一種用於製造以上化合物、含有此等化合物之醫藥製劑的方法以及該等化合物在製備醫藥製〇劑中的用途。【先前技術】高濃度的游離脂肪酸（FFA)可導致肝線粒體β_氧化增加’此對於促進有效的糖原異生而言至關重要。長鏈FF Α 之線粒體氧化需要兩膜結合肉鹼依賴性棕櫚醯基轉移酶 (CPT)之介入。CPT1(外部線粒體膜酵素）可催化長鏈醯基肉鹼的形成。肝（L-CPT1)及肌（M-CPT1) CPT1同種型藉由兩種不同的基因編碼且均受丙二醯基_CoA抑制。L_cpT1 ^ 之N_ter結構域將其較低敏感性賦予丙二醯基c〇A。 CPT2(内部線粒體膜酵素）將長鏈醯基肉鹼再轉變成長鏈醯 - 基C〇A醋。長鏈醯基-CoA隨後經β-氧化生成乙醯基_c〇A， . 該乙醯基_C〇A可激活丙酮酸羧化酶及糖原異生。根據上文所述作用機制，可抑制L-CPT1之醫藥活性物質可減少肝卜氧化，進而抑制糖原異生且因此解除高血糖症。【發明内容】本發明係關於可抑制肝肉鹼棕櫚醯基轉移酶1 (L_CpT i ) 131427.doc 200901997 活!生之新穎化合物。本發明之化合物可用作用於預防及/ 或治療可藉由L-CPTW制劑調節之疾病(尤其是與高血糖症及/或葡萄糖耐受不良病症相關之疾病）的醫藥活性劑。此等疾/病包括（例如）糖尿病及相關病狀、非胰島素依賴性糖尿病（亦稱作Π型糖尿病）、肥胖症、高血M、胰島素抗 I·生症候群、代謝症候群、高血脂症、高膽固醇A症、脂肪肝疾病、動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭及腎衰竭。【實施方式】除非另有說明，否則在本文甲陳述下列定義來說明並定義用於闡述本發明之各術語的含義及範圍。在本說明書中，術語"低碳數"用於表示由一個至七個，較佳由一個至四個碳原子構成的基團。術語”画素”係指氟、氣、演及磁，其中氣、氣及漠為較佳。術語"胺基"（單獨或呈組合形式）意指藉由氮原子鍵結之一級、二級或三級胺基基團，其十二級胺基攜有一烷基或環烷基取代基且三級胺基基團攜有兩個類似的或不同的烷基或環烷基取代基或該兩個氮取代基一起形成環，例如，-NH2、曱基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、曱基-乙基胺基、吡咯啶-1 -基或六氫吡啶基等，較佳為一級胺基、二甲基胺基及二乙基胺基。術語"烷基”在單獨或與其他基團組合使用時係指含有】個至20個碳原子之支鏈或直鏈單價飽和脂肪族烴基團，其較佳含有1個至16個碳原子，更佳含有1個至1 〇個碳原子。 131427.doc 200901997 下述低奴數烷基基團亦為較佳烷基基團。烷基基團視情況可經經基、COOH、胺基甲醯基、胺基、齒素或低碳數院氧基取代。未經取代烷基基團為較佳。術語"低碳數烷基"在單獨或與其他基團結合使用時係指含有1個至7個碳原子之支鏈或直鏈單價烷基基團，其較佳含有1個至4個碳原子。此術語之其他實例係諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基及諸如此類等基團。低碳數烷基基團可視情況經羥基、 COOH、胺基曱醯基、胺基、南素或低碳數烷氧基取代。未經取代低碳數烷基基團為較佳。術語"環烷基"係指含有3個至1〇個碳原子之單價碳環基團，其較佳含有3個至6個碳原子，例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基。術語"氟代-低碳數烷基”係指經氟單或多取代之低碳數烷基基團。氟代-低碳數烷基基團之實例係（例如）CFi^、 cf2h、cf3、CF3CH2、CF3(CH2)2、（CF3)2CH 及 CF22H_ cf2。術語”院氧基"係指基團R’-〇·，其中R，係烷基。術語"低碳數烷氧基”係指基團R|-0_，其中R，係低碳數院基。院氧基或低碳數烷氧基基團可視情況經取代，如上文在分別… 義烧基及低碳數烧基中所定義。未經取代之貌氧美咬低石山數烷氧基基團為較佳。術語''氟代-低碳數烷氧基π係指基團R"_〇_，其中R"係氣代-低碳數烷基。氟代-低碳數烷氧基基團之實例係（例 131427.doc 200901997 如)CFH2-0、CF2H-0、CF3-〇、CF3CH2-0、CF3(CH2)2-〇、 (cf3)2ch-o及 CF2H-CF2-〇。術語"芳基"（單獨或呈組合形式）係與苯基或萘基基團（較佳為苯基基團）有關，除非明確說明，否則其可視情況經1 個至5個（較佳經1個至3個）獨立地選自由下列組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、N〇2、低碳數烷基、羥基_ 低碳數烷基、低碳數烷氧基、羧基、羧基-低碳數烷基、 H2NC(0)、（H，低碳數烷基）NC(〇)、（低碳數烷基）2NC(〇)、氟代-低碳數烷基、氟代-低碳數烧氧基、低碳數烧基_ S〇2、低碳數烷基-S〇2〇、低碳數烷基-S〇2-NH、低碳數烷基-S〇2-N(低碳數烷基）、h2NS〇2、（H,低碳數烷基）NS〇2、 (低碳數烷基）2NS〇2、氰基、環烷基、苯基及苯氧基。較佳取代基係i素、低碳數烷基及低碳數烷氧基。進而言之’芳基基團較佳可按照在下文說明書及申請專利範圍中所述經取代。術語”雜芳基”係指芳香族（視情況部分飽和）5員至6員單環或9員至10員雙環，其可包含H固、2個或3個選自氮、氧及/或硫之原子’例如’呋喃基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、n比唤基、嗟吩基、異。惡唾基 '嗯唾基、嗯二β坐基、咪。坐基、°比略基、响。坐基、三。坐基、四唆基、D塞唾基、異〇塞嗤基、嚷二嗤基、笨并咪嗤基、吲哚基、吲嗤基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、喹啉基、丨，3_二氫吲哚基-2-酮、苯并[i，3]間二氧雜環戊烯_5_基及2,3-二氫_ 笨并[1，4]二氧己環基。除非明確說明，否則雜芳基基團可 131427.doc -10- 200901997 視情況具有如先前結合術語”芳基”所述的取代模式。進言之，雜芳基基團較佳可按照在下文說明書中所述經取代。可攜有酸性基團（例如，COOH基團）之式（I)化合物可與生理學上可兼容之鹼形成醫藥上可接受之鹽。此等鹽之實例係驗金屬鹽、驗土金屬鹽及錄鹽，例如，鈉、鉀、每及三曱基銨鹽。術語"醫藥上可接受之鹽"係指此等鹽。可样有適宜鹼性基團（例如，胺基基團）之式⑴化合物可形成醫藥上可接受之酸加成鹽。此等醫藥上可接受之鹽的實例係式（I)化合物與生理上可兼容礦物酸（例如，氫氣酸、硫酸、亞硫酸或磷酸）之鹽；或與有機酸（例如，曱烷續酸、對甲苯績酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、棒檬酸、富馬酸' 馬來酸、酒石酸、破珀酸或水楊酸）之鹽。術語"醫藥上可接受之鹽"亦指此等鹽。術語”醫藥上可接受之酯”包括式（I)化合物之衍生物，其中羧基基團已轉化為酯。低碳數烷基、羥基-低碳數烷基、低碳數烷氧基·低碳數烷基、胺基-低碳數烷基、單-或一 _低奴數院基-胺基-低碳數院基、嗎琳基-低碳數烧基、 °比咯啶基-低碳數烷基、六氫吡啶基-低碳數烷基、六氫吡嗪基-低碳數烷基、低碳數烷基-六氫°比嗪基-低碳數烷基及芳烷基酯係適宜酯之實例。甲基、乙基、丙基、丁基及苄基酯係較佳酯。術語"醫藥上可接受之酯”可進一步包括如下式（I)化合物，其中羥基基團已用無機酸或有機酸（例如，硝酸、硫酸、磷酸、擰檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、 131427.doc 200901997 如此類）轉號轴酸、酒石酸、甲烧績酸、對·甲苯績酸及諸化為對活生物體無毒的相應酯。具體而言，本發明係關於如下式⑴化合物

R1—。 (I)

其中 X 係S且Y係CR3，或 X係CR3且Y係S ;

Rl係芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基可視情況經1個至3 個獨立地選自由下列組成之群的取代基取代：鹵素、經基、CN、低碳數烷基及羥基_低碳數烷基； R 係芳基、雜芳基或芳基-低碳數烧基，其中芳基或雜芳基可視情況經1個至3個獨立地選自由下列組成之群的取代基取代：低碳數烷基、齒素、羥基、CN、 N〇2、氟代-低碳數烷基、低碳數烷氧基、氟代-低碳數烧氧基、S(02)R4、C(0)R5、咪β坐基、η比σ坐基、四唑基、吡咯基及NR6R7，其中低碳數烷基或低碳數烷氧基視情況經羥基、COOH、胺基甲醯基、胺基、鹵素或低碳數烷氧基取代； R3 係氫、鹵素、CN、低碳數烷基、氟代-低碳數烷基、低碳數烷氧基、氟代-低碳數烷氧基或低碳數烷氧基- 131427.doc -12- 200901997 低碳數烷基； R4係低碳數烷基或胺基； R5係氫、羥基、低碳數烷基、低碳數烷氧基或胺基； R6及R7彼此獨立地為氫、低石炭㈣基、低碳龍基_緩基或低碳數烷基-S02 ; 及其醫藥上可接受之鹽及酯。各式（I)化合物均為較佳，且其各生理上可接受之鹽亦岣為較佳，且其各醫藥上可接受之酯亦均為較佳，其中式⑴ 之化合物為尤佳。式（I)化合物可具有一個或多個不對稱c原子且因此可以對映異構混合物、立體異構體混合物或作為光學純化合物存在。本發明之較佳實施例係關於如上文所述式⑴化合物，其中X係s，Y係（:…且尺3係如上文所定義。其他較佳化合物係彼等如下者，其中X係CR3，Y係S且R3係如上文所定義。本發明之較佳式⑴化合物係彼等如下者，其中r1係芳基，具體而言，其中R1係苯基。在本發明之較佳實施例中，R2係苯基、苄基或選自由下列組成之群的雜芳基：吡啶基、153_二氫吲哚基_2_嗣、苯并[1 ’3]間一氧雜環戊稀_5_基、吲哚基、嗟吩基、吲唑基、°比唤基及2,3_二氫-苯并[Μ]二氧己環基，該苯基、节基或雜芳基視情況經1個至3個獨立地選自由下列組成之群的取代基取代：低碳數院基、i素、經基、CN、氟代·低 131427.doc 200901997 碳數烷基、低碳數烷氧基、氟代-低碳數烧氧基、 S(02)R4、C(0)R5及 NR6R7，其中 R4、R5、R6及尺7係如上文所定義。更佳地，R2係苯基或選自由°比"定基及1，3 _二氫υ引 Β朵基-2 -酮組成之群的雜芳基，該苯基或雜芳基視情況經 C(0)R5或NR6R7取代，其中R5、R6及R7係如上文所定義。甚佳地’ R係4-幾基-苯基、3 -羧基-苯基、4-乙醢胺-苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、1，3-二氫吲哚_2_酮基或3- 缓基-D比咬-2-基。如上文所定義其他較佳式（I)化合物係彼等如下者，其中 R3係氫或低碳數烷基’尤其是其中R3係氫。進而言之，較佳地’ R4係低碳數烷基。本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義式（I)化合物，其中R5係羥基、低碳數烷氧基或胺基。更佳地，R5係羥基。本發明之其他較佳化合物係彼等如下者，其中尺6及R7彼此獨立地為氫、低碳數烷基或低碳數烷基_羰基，特定言之，、中R及R彼此獨立地為氫或低碳數烧基_羰基。較佳地，R6係氫。較佳地，R7係乙醯基。本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義化合物，其係R-對映異構體且其藉由式（Ia)表徵

(la) 131427.doc 14· 200901997 其中R1、R2、X及Y均如上文所定義。特定言之’較佳化合物係在實例中作為個別化合物闡述之式⑴化合物以及其醫藥上可接受之鹽以及其醫藥上可接受之酯。進而言之，發現於下文所述具體實例中之取代基分別構成本發明之獨立的較佳實施例。較佳式（I)化合物係彼等選自由下列組成之群者. 1- {(R)-2-[4-(4-氯-苯基）_噻唑_2_基]_六氫吡啶4•基卜苯氧基-乙顏1，

2- 苯氧基-l-[(R)-2-(4-苯基-噻唑-2_基）_六氫D比啶_丨_基]-乙鲷， + 苯氧基_乙酿基）_六氫„比啶七基]-嗔唑_4_ 基}-苯曱酸， 2- 苯氧基-l-{(R)-2-[4-(4-三氟曱氧基-苯基）_噻唑_2_基]六風! °比^定_ 1 -基}-乙綱， 3- {2_[(R)-l-(2-苯氧基_乙醯基）_六氫吼啶基卜噻唑_4· 基}-苯曱酸，

基]-乙酮， l-{(R)-2-[4-(3,4-二氟代-苯基）_ 噻唑 _2_ 基* 广/、風0比咬-1- 基卜2-苯氧基-乙酮， 2_苯氧基-l-[(R)-2-(4-°比。定-3-基塞唾_2_其、上— 土 h /、氫〇比σ定_ 1 _ 基]-乙酮， l-{(R)-2-[4-(5-氣-2-甲氧基-苯基）·噻唑_2 基}-2 -苯氧基-乙綱，基]-六氫11比啶-1 131427.doc -15- 200901997 2-苯氧基-l-[(R)-2-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基）-六氫吡啶-1-基]-乙酮， 1- {(R)-2-[4-(2-曱氧基-苯基）-噻唑-2-基]-六氫吼啶-1-基}- 2- 苯氧基-乙酮， l-{(R)-2-[4-(4 -甲烧石黃酸基-苯基）-α塞°坐-2 -基]-六氮π比咬-1_ 基}-2-苯氧基-乙酮， 6-{2-[(R)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-噻唑-4-基}-吡啶_2-曱酸甲酯， 5-{2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-噻唑-4-基}'-1，3 -二氮-α引π朵-2 -嗣’ N-(4-{2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基^六氫。比啶-2-基]-噻唑-4-基}-苯基）-乙醯胺， 1 - {(R)-2-[4-(4 -輕基-苯基）-σ塞σ坐-2-基]-六氮吼°定-1 -基} -2_ 苯氧基-乙酮， l-[(R)-2-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-噻唑-2-基）-六氮0比。定-1 -基]-2 -本氧基-乙嗣’ l-{(R)-2-[4-(4-二曱基胺基-苯基）-α塞。坐-2 -基]-六氮0比0定-1-基] - 2 -苯乳基-乙嗣’ l-{(R)-2-[4-(3-曱基-1Η-吲哚-2-基）-噻唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮， 4-{2-[(R)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫α比啶-2-基]-噻唑-4-基}-苄腈， 3- {2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫"比啶-2-基]-噻唑-4-基}-苄腈， 131427.doc -16- 200901997 1- {(R)-2-[4-(6-亂-0比咬-3-基）-1¾ °坐-2 -基]-六氮。比。定-1 -基}- 2- 苯氧基-乙酮， 1- {(尺)-2-[4-(5->臭-11 塞吩-2-基）-β塞α坐-2 -基]-六氮°比。定-1-基}- 2- 苯氧基-乙酮， 3- {4-[(R)-l-(2-苯乳基-乙酿基）-六鼠°比σ定-2 -基]塞。坐-2-基}-苯曱酸甲酯， N-(4-{4-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯基）-乙醯胺， 1- {(R)-2-[2-(lH-吲唑-3-基）-噻唑-4-基]-六氫。比啶-1-基卜2-苯氧基-乙酮， 2- 苯氧基-l-{(R)-2-[2-(6-三氟曱基比啶-3-基）-噻唑-4-基]-六氮π比σ定-1 -基}-乙嗣’ 2-苯氧基-l-{(R)-2-[2-(5-三氟甲基比啶-2-基）-噻唑-4-基]-六氮ntb。定-1 _基}-乙嗣’ 2-苯氧基- l-[(R)-2-(2-吼嗪-2-基-噻唑-4-基）-六氫。比啶-1-基]-乙酮， 1- {(R)-2-[2-(6-曱基-ntb 咬-3 -基）-D塞 °坐-4 -基]-六氮 °比 π定-1 · 基}-2-苯氧基·乙酮， 2- 苯氧基- l-[(R)-2-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-六氫吡啶-1-基]-乙酮， 2-苯氧基- l-[(R)-2-(2-吼啶-4-基-噻唑-4-基）-六氫吨啶-1-基]-乙嗣’ l-{(R)-2-[2-(6-曱氧基-π比σ定-3-基）-σ塞。坐-4-基]-六鼠0比σ定-1_ 基} - 2 -本氧基-乙嗣’ 131427.doc -17- 200901997

2- 本氣基-1 - [(R)-2-(2 -吼σ定-2-基-°塞σ坐-4-基）-六氮。比。定-1 -基]乙晒J l-{(R)-2-[2-(4-鼠代-苯基）-°塞σ坐-4 -基]-六氮。比淀-1 -基]· - 2 _ 苯氧基-乙酮， 4-{4-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2·基]-噻唑-2- 基}-苯曱酸甲酯， l-{(R)-2-[2-(4-鼠-卞基坐-4 -基]-六氣°比°定-1-基}-2-苯氧基-乙酮， Γ l-{(R)-2-[2-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧己環-2-基）-噻唑-4- 基]-六風°比^定-1-基}-2_苯乳基-乙嗣’ 4-{2-[(R)-l-(2-本乳基-乙酿基）-六氮吼σ定-2-基]-0塞。坐-4_ 基}-苯曱醯胺， 3- {4-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯曱酸， 4- {4-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酸基）-六鼠。比°定-2 -基]-α塞哇-2-基}-苯曱酸，《; 6-{2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吡啶-2-基]-噻唑-4- 基}-吡啶-2-甲酸， 4-{2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-噻唑-4-. 基}-苯曱酸鈉， 3-{2-[(R)-l-(2-苯乳基·乙驢基）-六氮^比〇定-2-基]-售σ坐-4-基}-苯甲酸鈉， 3-{5-甲基-2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-噻唑-4-基}-苯甲酸曱酯，及 131427.doc -18· 200901997 3- {5-曱基-2-[(R)-l-(2-苯乳基-乙酿基）-六鼠°比D定-2-基]-°塞唑-4-基卜苯甲酸，及其醫藥上可接受之鹽及酯。特別佳的式（I)化合物係彼等選自由下列組成之群者： 4- {2-[(R)-l-(2 -苯氧基-乙酿基）-六風σ比σ定-2-基]-。塞°坐-4-基卜苯曱酸， 3-{2-[(R)-l-(2 -苯氧基-乙酸基）-六鼠°比咬-2 -基]-σ塞嗤-4_ 基}-苯甲酸，〔 2-苯氧基- l-[(R)-2-(4-吼啶-2-基-噻唑-2-基）-六氫吡啶-1- 基]-乙酮， 2- 苯氧!基-1 - [(R)-2-(4 - °比σ定-3 -基-σ塞β坐-2-基）-六氮B比π定-1 -基]-乙酮， 5- {2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-噻唑-4-基} -1，3 -二氮-D引n朵-2 -晒’ N-(4-{2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-噻唑-4-基}-苯基）-乙醯胺， I1 2-苯氧基-l-[(R)-2-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-六氫吡啶-1- 基]-乙酮， - 3-{4-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基）-六氣。比17定-2-基]-σ塞嗤-2· 基卜苯曱酸， 6_{2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酸基）-六鼠吼°定-2-基]-σ塞嗤 4_ 基}-吡啶-2-甲酸，及 3- {2-[(R)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-噻唑-4-基}-苯曱酸鈉鹽， 131427.doc -19- 200901997 及其醫藥上可接受之鹽及酿° 應理解，在本發明中通式（1)之化合物可在官能基上衍生化以提供能在活體内轉化回母體化合物之衍生物。本發明進一步係關於一種用於製造如上文所定義式⑴化合物之方法，該方法包括使式（〗v)化合物

(IV) 與式ΚΛ〇-(：Η2-(：(0)(：1化合物反應，其中R〗、R2、χ及γ係如上文所述。可在熟習此項技術者熟知的條件下進行式（IV)化合物與式RLO-CHyC^COCl化合物之反應。舉例而言，式（IV)化合物與式R^O-CHa-C^COCl化合物可在無水溶劑（例如，二氯曱烷、四氫呋喃、乙腈、曱苯及其混合物）中或於不存在溶劑時、在介於〇 t與丨丨〇 °C間之溫度下、視情況於驗 (如’二乙胺、二異丙基乙基胺或°比°定）存在時反應。本發明亦係關於藉由如上文所述方法製備的如上文所定義式（I)化合物。式（IV)及W-O-CHrC^COCH匕合物可藉由此項技術中已知的方法或按照下文所述或以與其類似的方式來製備。除非另有說明’否則Rl、R2、又及Y係如上文所述。其中X係S且Y係CR3之式⑴化合物係本發明之一部分且 131427.doc 20· 200901997 可藉由通式（π)來表示

通式（II)之化合物可按照在反應圖丨中所述來擭取。

7 反應圖1 在反應圖1，步驟1中，藉由熟習此項技術者熟知的方法 (即’藉由與氨等價物縮合）將（RH+)-六氫吡啶-1，2-二曱酸 1 -第三-丁基酯1轉化成對應的一級醯胺2。典型的反應條件涉及在驗性條件下，於冷凝劑及最終中間性之活化酯、酸針或醯氣存在時混合酸1與氯化銨或另一氨等價物。常用鹼係二異丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、4_二甲基胺基吡啶、嗎啉或其他有機鹼。常用的冷凝劑係（例如）四氟硼酸〇_(7_苯并二唑基）_N，N，N’，N,_四甲基錁（TRTU)、六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑_丨-基）_N，N，N，，N，_四甲基錁（hatu)、 131427.doc 200901997 二環己基碳化二亞胺、氫氯酸^^—二曱基胺基丙基）_ 3-乙基-奴化一亞胺、六氟碟酸(苯并三嗤_1_基）_ MMiVVV，-四甲基錁、六氟磷酸溴_三_吡咯啶基-鐫、羰基一咪唑或熟習此項技術者熟知的其他冷凝劑。該反應通常在非質子溶劑（例如，二氯曱烷、四氫呋喃、π沁二甲基 -曱醯胺、二曱基乙醯胺、沁曱基吡咯啶及其混合物） -中在介於(TC與6(TC間之溫度下進行。或者，此等反應可分兩步進行，該兩個步驟涉及首先形成酸丨之醯齒衍生物 Γ 幻彡下來㈣存在時，與料價物進行偶合反應。形成醯氯之常用試劑係亞硫醯氯、五氣化磷、草醯氯、氯甲酸酯或氰尿醯氣，且該反應通常於溶劑不存在時或於非質子溶劑（如二氯曱炫、甲苯或丙酮）存在時進行。視情況可添加鹼，例如…比咬、三乙胺、二異丙基乙基胺或N_甲基嗎琳可77離所獲得醯氯或使其直接與適當錢等價物在非質 /合d (如一氯甲烷、四氫呋喃或丙酮）中於鹼存在時反貞：典型鹼係三乙胺、4-甲基嗎啉、吡啶、二異丙基乙基 ’胺或二曱基胺基吡啶或其混合物。在反應圖1，步驟2中，，照^此項技術者熟知的方法（即，藉由與2,4•雙（4•甲乳基本基）_ 1，3,2,4_二硫二嶙雜環了燒（dithiadiphQsphet叫 2,4_二硫化物（拉韋松試劑（Lawessonis reagent))反應）將醯胺2轉化成對應的硫代酿胺3。在反應圖i，步驟3中，按照熟習此項技術者熟知的方法（即，環化縮合）使所獲得錢醯胺3與適*取代之α_漠酮彳反應以產生對應的噻唾$。該反應可在各種有利於消除漠化氫及水之條件下進行。常用 13I427.doc -22· 200901997 的條件涉及兩階段反應：在介於0。(：與1 oo°c間之溫度下’ 硫代醯胺3與α-溴酮4反應，繼而在介於〇 °c與5 01：間之溫度下用三氟乙酸酐及吡啶脫水。在反應圖1，步驟4中，藉由热習此項技術者熟知的方法（即，藉由用有機酸或礦物酉欠處理B〇c-保護之六氫吼咬5)於不存在溶劑時或於適宜有機溶劑存在時，脫除得通式5噻唑之保護基，產生游離六氫。比咬6。常用的酸係氫氯酸及三氟乙酸，存於諸如二氣曱烷、二噁烷、四氫呋喃、醚或醇溶劑等溶劑。在反應圖 1，步驟5中，使所獲得游離六氫吡啶6與苯氧基乙醯氯7在標準條件下反應以產生通式（„)化合物。常用的反應條件涉及在非質子溶劑（如二氣曱烧、四氫咬喃或丙明）中於驗存在時混合六氫吡啶6與醯氯7。典型的鹼係三乙胺、4·甲土馬琳比定一異丙基乙基胺或一甲基胺基吼0定或其混合物。其中X係CR3且Y係s之式（I)化合物係本發明之一部分且藉由通式（III)表示：

通式（III)化合物可按照在反應圖2中所述來獲取 131427.doc -23- 200901997

反應圖2 在反應圖2，步驟1中，按照熟習此項技術者熟知的方法，將（R)-(+)-六氩°比咬+2-二甲酸1-第三-丁基酿i轉化成對應的酿氯。特定言之，必須應用可應用於含有酸不穩定第一丁氧基羰基基團之化合物的方法。常用的條件涉及於鹼（例如， '比啶、三乙胺、二異丙基乙基胺或N_甲基嗎啉）存在時與氯甲酸酯（例如，氣曱酸異丁基酯）反應。該反應係於無〉谷劑或於非質子溶劑（如四氫°夫喃、二氣曱烧、甲苯或丙酮）存在時在介於_2〇t：與3(rc間之溫度下進行。不分離所獲得醯氣而是使之直接與重氮烷烴衍生物反應以產生對應的二唑酮8。作為重氮烷烴衍生物，可使用較安全的二甲基中矽烷基重氮烷烴。在反應圖2，步驟2中，所獲知一嗤_8藉由與亞化學計量量之溴酸在乙酸中反應而轉化成α-溴酮9。在反應圖2，步驟3中，所獲得通式9之α_ 溴酮以類似於反應圖1，步驟3之方式與硫代醯胺丨〇縮合。在反應圖2，步驟4中，以類似於反應圖丨，步驟4之方式，脫除所得噻唑11之保護基，生成通式丨2之游離六氫吡啶衍 I31427.doc -24- 200901997 生物。在反應圖2,步驟5中，以類似於反應圖丨，步驟5之方式，使通式12之游離六氫吼咬與苯氧基乙酸氯反應以產生通式（III)之化合物。式（I)化合物與鹼生成醫藥上可接受之鹽的轉化可藉由用此鹼處理此化合物來進行…種可能形成此鹽之方日法係 (例如）藉由將l/η當量之鹼性鹽（例如，M(〇H)n，盆中^=金屬或鍵陽離子且n=氫氧根陰離子之數目）添加至該化合物存於適宜溶劑(例如’乙醇、乙醇_水混合物、四氫咳喃-水混合物）之溶液中並藉由蒸發或低壓康乾來去除該溶劑。式⑴化合物與酸之鹽可藉由熟習此項技術者已知的標準方法來獲得，例如，藉由將式⑴化合物溶於諸如二嗔燒或 ™F等適宜溶劑中並添加適當量的對應酸。該等產物通常可藉由過濾來分離。式⑴化σ物至醫藥上可接受之醋的轉化可藉由（例如）使用（例如）縮合劑（例如’六敗碟酸苯并三唾小基氧基三（二甲基胺基）鱗（Β0Ρ)、Ν，Ν_二環己基碳二亞胺（dcc)、氣氣，N-(3-二甲基胺基丙基）_N、乙基碳化二亞胺（賦j)或四亂蝴酸0-(1，2-二氫·2_氧代_卜比絲）_邮，邮_四-甲基錄 —))處理存於3亥分子中之適宜缓基基團及適宜醇來進 —、可藉由類似方法用適宜酸將具有經基基團之化合物轉化成S旨。、S式⑴化合物之製備未闡述於實例中，但式（I)化合物、所有中間體產物均可根據類似方法或根據上文所給出，來製備。初始材料有市售、為此項技術所知或可藉 13I427.doc •25- 200901997 由此項技術中已知的方法或與其類似之方式來製備。如上文所述，已發現本發明之新穎化合物可抑制肝肉鹼棕櫚醯基轉移酶} (L-CPT1)活性。因此，本發明之化合物可用於治療及/或預防可藉由L_CPT1抑制劑調節的疾病，尤其是與高血糖症及/或葡萄糖耐受不良病症相關之疾病。此等疾病包括（例如）糖尿病及相關病狀、非胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、高血塵、月夷島素抗性症候群、代謝症候群、高i脂症、高膽固醇血症、脂肪肝疾病、動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭及腎衰竭。因此，本發明亦係關於包含如上所定義化合物及醫藥上可接受之载劑及/或佐劑之醫藥組合物。本發明亦包括用作治療活性物質之如上文所述化合物，其=其可㈣可用於治療及/或預防可藉由L_cpTi抑制劑調節之疾病的治療活性物質，具體而纟，其可用作用於治療及/或預防下列疾病之治療活性物f :高血糖症、葡^ 糖耐受不良病症、糖尿病及相關病狀、非騰島素依賴性糖尿病、肥胖症、高血壓、胰島素抗性症候群、代謝症候群、向血脂症、高膽固醇血症 '脂肪肝疾病 '動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭及腎衰竭。在另—較佳實施例中，本發明係關於—種用於治療性及/或預防性治療可藉由L_CPT1抑制_節之疾病的方法，具體而言，該方法可用於治療性及/或預防性治療高 ::症' 葡萄糖耐受不良病症、糖尿病及相關病狀、非胰素依賴性糖尿病、肥胖症、高血壓、胰島素抗性症候 131427.doc -26- 200901997 群、代謝症候群、高血脂症、高膽固醇血症、脂肪肝疾病、動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭及腎衰竭，該方法包括對人類或動物投與如上文所定義化合物。匕

本’X月亦包括如上文所定義化合物在治療性及，或預防性治療可藉由L-CPT1抑制劑調節之疾病中的用途，具體而言，其用於治療性及/或預防性治療高▲糖症、葡萄糖耐党不良病，症、糖尿病及相議大、非胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、高企壓、冑島素抗性症候群、代謝症候群、咼血脂症、高膽固醇血症、脂肪肝疾病、動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭及腎衰竭。本發明亦係關於如上文所述化合物在製備用於治療性及/或預防性治療可藉由L_CPT1抑制劑調節之疾病之藥物中的用途，具體而言，其用於治療性及/或預防性治療高血糖症、葡萄糖耐受不良病症、糖尿病及相關病狀、非胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、高血壓、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血脂症、高膽固醇血症、脂肪肝疾病、動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭及腎衰竭。此等藥物包括上述化合物。高血糖症及非胰島素依賴性糖尿病之預防及/或治療係較佳適應症。進行下列測試以測定本發明化合物之活性。關於所進行为析之背景資訊可發現於：jackson等人，1999，乂 341，483-489及 Jackson等人，2000，乂出〇/. CTzem. 275. 19560-19566 中。 131427.doc -27- 200901997 將人類肝及肌CPTl cDNA及大鼠CPT2 cDNA分別亞選殖至pGAPZB或pGAPZA中。在製備電穿孔勝任細胞 (electrocompetent cell)後，採用此等質體藉由電穿孔法轉化巴斯德畢赤酵母（户· 菌株X-33。當需要時使用 0.5或1 mg/ml Zeocin選拔高複製數純系。取需要測量活性之培養物在YPD培養基（1%酵母菌提取物，2%蛋白腺，2% 葡萄糖）中誘發16 h。藉由用玻璃珠或弗式細胞壓碎器 (French Press)(視發酵槽大小而定）壓碎該等細胞，製備粗製細胞提取物。在離心後，於蛋白酶抑制劑混合劑存在時，將不含細胞之提取物重新懸浮於細胞裂解緩衝液（5〇 mM Tris，pH 7.4，100 mM KC1，ImM EDTA)中，隨後分裝並在-2〇C下冷冻·。使用分光光度計分析法，使用5，5二硫-雙-(2-硝基苯甲酸）（DTNB)(亦稱為Ellman’s試劑）量測CPT活性。當肉鹼 (500 μΜ)及標搁酿基-Co A (80 μΜ)形成酿基肉驗時所釋放 HS-CoA會還原DTNB (300 μΜ)’形成5-酼基-(2-硝基苯曱酸）’其在410 nm下吸光’莫耳消光係數為136〇〇。分析緩衝液含有 120 mM KC1，25 mM Tris，pH 7.4，1 mM EDTA。此分析用於判別在肝cpt 1同種型相對於肌CPT 1及 CPT2同種型之間具有選擇性之抑制劑。式⑴之化合物較佳具有低於1〇 uM之IC5〇值，該IC5G值較佳為10 nM至10 uM，更佳地，為1〇 11河至5 u]y^下表顯示各實例之數據。 131427.doc •28- 200901997 實例 L-CPT1抑制 IC5〇hmol/ll 1 1.4 2 0.2679 3 0.1292 4 0.7976 5 0.0335 6 0.0196 7 0.2859 8 0.025 9 0.2472 10 0.068 11 0.2723 12 0.1406 13 0.0424 14 0.0659 15 0.0326 16 0.0796 17 0.1338 18 0.4201 19 0.3297 20 0.0405 21 0.065 22 0.095 23 0.0886 24 nd 25 0.1641 26 0.13 27 0.3125 28 0.9346 29 0.224 30 0.0887 31 0.0562 32 0.1504 33 0.0794 34 0.1755 35 0.1554 36 0.3647 37 0.7251 38 0.3982 39 0.2394 40 0.0803 41 0.2955 42 0.0377 43 nd 44 0.0241 45 0.3 46 0.1 131427.doc -29- 200901997 式了化合物及/或其醫藥上可接受之鹽可用於經腸、非經腸或外敷投與之醫藥製劑形式的率:如= 可以下列方式投與··例如，以(例如)鍵劑、糖衣:彼專衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液"糖投與；以（例如）检劑形式經直腸投與；以（例如或懸浮液或輸注溶液形式非經腸投與；或以（例^液乳霜或油劑形式外敷投與。口服投藥為較佳。^、該等醫藥製劑之製備可藉由任—熟習此項技術 :式將所述式1化合物及/或其醫藥上可接受之鹽(視：：其他有治療價值的物質組合)連同適宜無毒惰性治療兼：性固體或滅載劑材料及（若需要）常用醫藥製劑投與形式來實現。成盘、適宜載劑材料不僅可為無機载劑材料亦可為有機載劑材枓。因此’例如，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽均可用作鍵劑、糖⑽劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之載劑材料。用於軟明膠膠囊之適宜載劑材料係 (例如)植物油、蠟、脂肪及半固體和液體多元醇(視活性成份之性質而定’然％，在軟明膠膠囊之情形中可能會不需要載劑)。用於製備溶液及糖漿之適宜載劑材料係(例如) 多元醇、蔗糖、轉化糖及諸如此類。用於注射溶液之適宜載劑材料係(例如)水、醇、多元醇、甘油及植物油。用於栓劑之適宜載劑材料係（例如）天然或硬化油、蠟、脂肪及半固體或液體多元醇。用於外敷t劑之適宜載劑材料 '、甘油自曰、半合成及合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體 131427.doc -30- 200901997 石蠟、液體脂肪醇、類固醇、聚乙二醇及纖维素衍生物。亦可考慮使用常用的穩定劑、防腐劑、潤濕劑及乳化劑、一致性改善劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑物質、增溶劑、著色劑及掩蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。式I化合物之劑量可在寬範圍内變化，此劑量視擬受控疾病、患者年齡及個體病症及投與方式而定，且當然應滿足每一特定情況下之個體需要。對於成年患者，可考慮使用約1至2000 mg之日劑量，尤其為約！至5〇〇 mg之日劑里。視疾病嚴重程度及精確藥物動力學特性而定，該化合物可以一個或若干日劑量單位（例如，以1個至3個劑量單位）投與。該等醫藥製劑可方便地包含約丨_5〇〇 mg(較佳為^200 mg)式1化合物。下列實例用於更為詳盡地闡明本發明。然而，彼等實例並非意欲以任何方式限制本發明之範圍。實例實例1 l-{(R)-2-[4-(4-氣-苯基）_雀嗅_2-基]-六氫》比咬小基}_2_苯氧基-乙酮按,％在反應圖1，步驟1至5中所述來製備標題化合物。步驟1·在氬蒙氣下，用二異丙基乙基胺（13 44 g，177 mL，104 mmol)處理氣化敍（344 g，64 mmol)存於二曱基乙醯胺（150 mL)中之懸浮液。依次添加（R)_(+)_六氫吡 131427.doc -31 - 200901997 啶-1，2_二甲酸丨_第三-丁基酯（5.10 g，22 mmol)溶液以及 TBTU 1 g，31 mmol)。將該混合物在室溫下攪拌i 5 h ’隨後用乙酸乙酯（85〇 mL)稀釋並洗滌若干次，用水 (5 50 mL)且最後用飽和氣化納洗條。有機相經由硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由急驟層析（庚烷/乙酸乙酯梯度）純化所得油狀物以產生白色固體狀（R)-2-胺基甲醯基-六氫吡啶甲酸第二-丁基酯（4.54 g，89%)，MS (ISP): 229.0 (M+H)+。步称2.在氩蒙氣下用La wesson’s試劑（1.16 g，3 mmol)處理（R)_2~胺基甲醯基·六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯（1.3 1 g， 6 mmol)存於二噁烷（2〇 mL)中之溶液。將該混合物在室溫下擾摔過夜。蒸發揮發物並藉由急驟層析（庚烷/乙酸乙醋梯度）純化所得白色固體以產生白色固體狀（幻_2_硫代胺基曱醯基-六氫吡啶_1_曱酸第三_丁基酯（〇 74 g，47%)，Ms (ISP): 245.4 (M+H)+。步驟3.在氬蒙氣下’用2_溴“气扣氯-苯基）_乙酮（〇〇72 g, 0.29 mmol)及（R)-2-硫代胺基曱醢基-六氫π比咬_ 1 -曱酸第三-丁基酯（0.050 g，0.20 mmol)處理碳酸氫鈉（0.045 g)存於一曱氧基乙烧（1 mL)中之懸浮液。將該混合物在室溫下攪拌24 h。在冷卻至〇°c後，添加吡啶（0.091 g，〇〇93 mL)及三氟乙酸酐（0.12 g，0.077 mL)。將該混合物升溫回至室溫並授拌0.5 h。蒸發揮發物並將殘留物溶於二氣甲烧中且用水及飽和氣化鈉洗滌。有機相經由硫酸鈉乾燥並蒸發。殘留黃色油狀物係（R)-2-[4-(4-氯-苯基）_噻唑_2_基]_六氫。比啶-1-甲酸第三-丁基酯（0.080 g，1〇〇%)，其未經純化即可 131427.doc • 32· 200901997 用於下列步驟。步驟4·將（R)-2-[4-(4·氯-苯基）-噻唑-2-基]_六氫吼咬小甲酸弟二_丁基醋（0.077 g，0.20 mmol)溶於二氯曱貌（1 mL) 中並用三氟乙酸（1 mL)處理。將該混合物在室溫下授摔3〇 min，隨後蒸發揮發物。殘留粗製三氟乙酸（R)_2_[4_(4_氯苯基）-噻吐-2-基]-六氫吡啶鏽用於下一步驟。或者，將該殘留物溶於二氯甲烷中並用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發且殘留粗製（R)-2-[4-(4-氯-苯基）_嗟嗤_ 2-基]-六氫吡啶用於下一步驟。步驟5.在氬蒙氣下，用三乙胺（0.079 g，〇 u 、二曱基胺基°比啶（0.002 g，0.020 mmol)及苯氧基乙醯氯（〇〇33 g，0.20 mmol)處理三氟乙酸（R)_2_[4_(4_氣-苯基）_噻唑-2_ 基]-六氫0比0定鑌（0.077 g， 0.20 mmol)存於無水二氣甲烧 (2 mL)中之溶液。將該混合物在室溫下攪拌16 h。用水及飽和氯化納洗滌該混合物。有機相經由硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由製備型HPLC(管柱：YMC-Pack Pro C18 RS，20x 50 mm，S-5 um，8 nm，N〇200504707(W);梯度：〇_〇·4 min: 30%乙腈存於（水+0.1% HC02H)中，0.4-2 min:乙腈部分自 30%增加至 95%，2.4-3.7 min: 95% 乙腈，3.7-3.8 min :乙腈部分自95%減少至30°/。；在4 min時程序終止；流速：30 ml/min)純化殘留油狀物。在凍乾後獲得淺黃色油狀^ {(R)-2-[4-(4-氣-苯基）-嘆。坐-2-基]-六氫。比咬_ι_基卜2-苯氧基-乙酮（0.037 g，46%)，MS (ISP): 413.1，415.4 (Μ+Η)+。 !H-NMR (CDC13> 300 MHz): 7.81 (2H, d), 7.38 (3H, m), 131427.doc -33« 200901997

7_27 (2H，m)，6,98 (3H 加 3.91(1H，bd)，3.36 + 2 865(8(lH，bS)，UWH， 1.75 (5H，m)。〇H, bt), 2.59 (1H, m), 實例2 2-苯氧基-1-[(R)_2_(牡苯基噻唑乙網 *基）-六氮®tb咬-1 -基】· 按’步驟⑴中所述製 (4_本基-噻唑-2_基）_六氫吡礼 379 3 nu+m+ m 疋 κ基 l· 乙酮，MS (ISP): •3/9.3 (M+H)。用 2_ 溴-^ 茇其 2 (A . 土乙_進行步驟3並產生（R)- 2-(4-本基-嘆唑_2_基）·六氫吡咬小 . . Y酸第三-丁基酯，在步驟4中脫除保護基，生 _ ^ 成（叫2-(4·笨基K2-基）-六氫吡啶。在步驟5中將此轉化成標飞實例3 飑化合物（15.3 1^，54。/〇)。 4-{2-【(R)-l_(2·苯氧基乙酿基基卜苯甲酸基“氣μ-】-基按照在實例1，步驟1至5中所述製備M2_[⑻小(2_苯氧基-乙醯基）-六氫吡啶-2_基]_噻唑

H丞}-本甲酸，MS (ISP): 423.3 (M+H)+。用 4-(2-溴.乙醯其、〜 —土）-本甲酸進行步驟 3並產生（R)-2-[4-(4-竣基-苯基）“塞。坐 # — 基]-六虱°比咬_1•甲

酸第三-丁基酯，在步驟4中脫除保讀A ^ 保邊基，以生成4_(( 六虱吡啶-2-基-噻唑-4-基）-苯甲酸。在仕少驟5中將此轉仆標題化合物（8.9 mg，27%)。 ^ 實例4 2-苯氧基-l-{(R)-2-[4-(4-三氟甲氧基-裳其巫本基）_噻唑_2_基】六 I31427.doc -34- 200901997 氮口比咬· 1 -基} •乙明按照在實例1，步驟1至5中所述劁供 +尸表備2-苯氧基-l-{(R)-2- [4-(4-三氟曱氧基-苯基）-噻唑-2-基& J、虱吡啶-1-基}_乙酮，MS (ISP): 463.3 (M+H)+。使用 2_溴一氓-1-(4-二鼠甲氧基_ 苯基）-乙酮進行步驟3並產生（R)-2HM _ # 、二氟甲氧基-笨基）-噻唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三_ J暴S曰，在步驟4中

脫除保護基，以生成（R)-2-[4-(4-三氟甲氧基_苯武）。塞 2·基]-六氮吼唆。在步驟5中將此轉化成標題化= | mg, 37%) 〇實例5 3-{2_[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基）-六氣》»比唆_2·基】嘆唾4 基卜苯甲酸按照在實例1，步驟1至5中所述製備笨氧基-乙醯基）-六氫吡啶-2-基]-嗔唾-4-基卜苯甲酸，Ms (ISP): 421·1 (M-Η)。使用3-(2-’;臭-乙醯基）_苯曱酸進行步驟 3並產生（R)-2-[4-(3-羧基·苯基）_噻唑_2-基]_六氫吡啶_丨_甲酸第三-丁基酯，在步驟4中脫除保護基，以生成3_((r)_2 六氩吡啶-2-基-噻唑-4-基）-苯甲酸。在步驟5中將此轉化成標題化合物（14.8 mg，38%)。實例6 2-苯氧基- l-[(R)_2-(4-"比唆-2-基-隹唾基）-六氫咬咬基]-乙酮按照在實例1，步驟1至5中所述製備2-苯氧基 (4-吡啶-2-基-噻唑-2-基）-六氫吡啶-1'基]-乙酮，MS (ISP): -35- 131427.doc 200901997 380·3 (Μ+Η)+。用2-溪定_2_基-乙鲷進行步驟3並產生 (R)-2-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基）-六氫吡啶_】_罗酸第三-丁基酯，在步驟4命脫除保護基，以生成2_(〇1)_2_六氫吡啶-二基K4_基）_„比《。在步驟5令將此轉化成標題化合物 (1 0·5 mg，3 1 %) 〇實例7 l-{(R)-2-[4-(3,4-二氟代·苯基）_噻峻_2_基】六氫吡啶小基}-2-苯氧基-乙嗣按照在實例1 ’步驟1至5中所述製備Η⑻_2_[4_(3,4-二氟代-苯基）-喧嗤-2-基]-六氫吼。定小基}_2_苯氧基_㈣， ^^(剛：化以贿广用㈣小从二氣代苯奸乙 _進行步驟3並產生（R)_2_[4_(3，4_二氟代-苯基）_。塞嗤-2_ 基氫比酸第二_ 丁基酷’在步驟*中脫除保護基以生成（R)-2-[4-(3,4-二氟代_苯基）_嗟吐_2基]六氯〇比咬。在步驟5中將此轉化成標題化合物〇4.img，53%)。實例8 2-苯氧基小’2_(4^3_基_嗟唾_2基六氮〇比咬小基】-乙酮按照在實例1，步驟1至5中所述製備2-苯氧基小[(R)-2- (4-吼啶-3-基-噻唑_2_基、丄_备l )^、風°比啶-1-基]-乙酮，MS (ISP): 基-乙網進行步驟3並產生㈠（4 &定_3·基+坐_2_基），六氮。比咬小甲酸第三-丁基醋’在步驟4中脫除保護基’以生成Μ⑻-2-六氫M-2-基_。塞嗤-4-基）_,比0定。在步驟5中將此轉化成標題化合物 131427.doc .36- 200901997 (8.1 mg，22%)。實例9 l-{(R)-2-[4-(5-氣-2-甲氧基-苯基）_嘆唑_2基】六氨吼啶小基}-2 -苯氧基-乙明按照在實例卜步驟丨至5中所述製備_2_ 甲氧基-苯基^塞嗤士幻-六氫^定小幻^苯氧基-乙嗣，MS(ISP):443.2 (M+H)+。用^吵氯-2-甲氧基-苯基）-乙酮進行步驟3並產生叫2_[4_(5_氯_2_甲氧基_苯基）_ 。塞嗤-2-基]-六-甲酸第三·丁基g|，在步_中脫除保護基，以生成（外2-[4-(5_氣_2_甲氧基_苯基）m 基]-六氫η比啶。在步驟5中將此鲑儿此轉化成標題化合物（20.1 mg， 49%) ° 實例10 2-苯氧基心侧邻“比咬冰基_售嗤_2基）_六氮咕咬小基】-乙酮按照在實例1，步驟1至5中所述製備2-苯氧基小[(R)_2_ (4_。比°定·4去嚷哇I基）-六氫Hi-基]-乙嗣，MS (ISP): 380.2 (M+H)+。用 2-溴-1-吡嗦甘定4-基-乙酮進行步驟3並產生 (R)-2-(4-d比咬-4-基-〇塞〇坐_2_其、丄亡丞）-六氫吡啶-1-曱酸第三·丁基醋，在步驟4中脫除保護基 ^ 从生成4-((R)-2-六氫吡啶-2- 基-°塞°坐-4-基）-π比。定。在步驟$ 士 ^驟5中將此轉化成標題化合物 (6.9 mg，23%)。實例11 K ) [4(2甲氧基_苯基）嘆唾基】六氮吼咬小基卜 131427.doc -37- 200901997 2_苯氧基-乙酮按照在實例1 ’步驟1至5中所述製備甲氧基-苯基）-嗟唑-2-基]-六氫·^比。定小基}_2苯氧基_乙酮他 ⑽）：4〇9·3 (M+H)、用2·演小(2_甲氧基_苯基）_乙酉同進行步驟3並產生（R)_2_[4_(2_甲氧基_苯基）_噻唑_2_基]_六氫= 啶-1-曱酸第三-丁基酯，在步驟4中脫除保護基，以生成 (R)-2-[4-(2-甲氧基苯基）_,塞唾_2_基]_六氫吡啶。在步驟5 中將此轉化成標題化合物（1 5.4 mg，。實例12 1-{(11)-2-[4-(4-曱烷磺醯基-苯基）_噻唑_2_基】_六氫吡啶_1_ 基}-2-苯氧基-乙酮按照在實例1，步驟1至5中所述製備1-{(11)_2_[4_(4甲烷磺醯基-苯基）-噻唑-2-基]•六氫IJ比啶_丨_基卜2_苯氧基_乙酮’ MS (ISP): 457.3 (M+H)+。用2_漠小(4_曱烧續酷基_苯基）-乙酮進行步驟3並產生（R)_2-[4-(4-曱烷磺醯基-苯基）_ 噻唑-2-基]-六氫吡啶_丨_甲酸第三_ 丁基酷，在步驟々中脫除保護基，以生成（R)-2-[4-(4-曱烷磺醯基_苯基）_噻唑_2_基]_ 六氫吡啶。在步驟5中將此轉化成標題化合物（1〇 4 mg， 23%) 〇實例13 6-{2-[(11)-1_(2_苯氧基_乙醯基）_六氫吡啶_2_基卜噻唑_4_ 基}-吡啶_2_曱酸甲酯按照在實例1，步驟1至5中所述製備苯氧基-乙醯基）-六氫吡啶-2-基]-噻唑_4_基}_吡啶_2_曱酸曱 131427.doc -38- 200901997 醋 ’ MS (ISP): 438 3 (M+H)+。用 2 6_(2_漠_乙醯基）n 2-甲酸甲酯進行步驟3並產生6-[2-((R)-l-第三-丁氧基羰基- 八氫比咬-2-基）塞吐_4_基]_π比咬_2_甲酸甲酯’在步驟4中脫除保護基’以生成6_((R)_2_六氫吡啶_2_基_噻唑_4_基）_ 吡啶-2-甲酸曱酯。在步驟5中將此轉化成標題化合物（8 9 mg，21%)。實例14 5 {2 [(R)-i_(2_苯氧基_乙酿基）六氫^比淀基卜嘆嗤_4_ 基}-1,3-二氫-弓丨嗓-2-酮按照在實例1，步驟！至5中所述製備苯氧基-乙醯基）-六氫吡啶_2_基]-噻唑_4_基}_i，3_二氫-吲哚_2_ 酮，MS (ISP): 434·3 (M+H)+。用5_(2_溴_ 乙醯基 h，3_: 氫-吲哚-2-酮進行步驟3並產生（r)_2_[4_(2_氧代_2,3_二氫_ 1H-吲哚-5-基）-噻唑-2-基]-六氫吡啶_丨_曱酸第三_丁基酯，在步驟4中脫除保護基，以生成5_((尺)_2•六氫吡啶_2_基-噻唑-4-基）-1，3-二氫-吲哚-2-酮。在步驟5中將此轉化成標題化合物（2.8 mg，6%)。實例15 N-(4-{2-[(R)-l-(2_苯氧基_乙醯基）_六氫吡啶2基]•噻唑_心基}-苯基）-乙醯胺按照在實例1，步驟1至5中所述製備苯氧基-乙醢基）-六氫吼啶-2-基]_噻唑_4_基}_苯基）_乙醯胺，MS (ISP): 436.3 (M+H)、用1[4_(2_演_ 乙醯基）_苯基乙醯胺進行步驟3並產生（R)_2_[4_(4_乙醯基胺基-苯 131427.doc -39- 200901997 基）-喧唾-2-基]-六氫吡啶_丨-曱酸第三-美丞自曰，在步驟4中脫除保護基，以生成N_[4_((R)_2_六氫心以·丞-D塞哇_4· 基）-苯基]-乙醯胺。在步驟5中將此轉化成標題化合」 mg，7%)。 ' 實例16 1- {(R)-2-[4-(4_羥基-苯基）_噻唑基】_六氫吡啶+基苯氧基-乙輞 ~ "

按照在實例1，步驟1至5中所述製備 Γ 基-苯基）“塞唑-2-基]-六氫吡咬小基M-苯氧基_乙_，MS ㈣）：395.2 (Μ+Η)+β用2漠小(4_經基·笨基）_乙網進行步驟3並產生⑻·2_[4_(4.經基_苯基）_。塞。坐上基卜六氫响咬小甲酸第三-丁基酯，在步驟4中脫除保護基，以生成扣（(r)_ 2- 六氫吡啶-2-基-噻唑_4_基)_苯酚。在步驟5争將此轉化成標題化合物（2.5 mg，6%)。實例17 1 [(R) 2 (4本并[ι，3】間二氧雜環戊稀_5_基垄峻_2基）六 ^ 氫吡啶-1·基】-2-苯氧基_乙_ 按照在實例1，步驟中所述製備苯并 [1,3]間一氧雜環戊烯_5_基-噻唑-2-基）-六氫吡啶_ι_基]_2_ 苯氧基-乙酮，Ms (ISP): 423 3 (M+H)+。用卜苯并[U]間一氧雜％戊烯-5-基_2_溴-乙酮進行步驟3並產生（R)_2_(4_苯并Π，3]間二氧雜環戊烯_5_基_噻唑_2_基）_六氫吡啶_曱酸第一丁基@曰，在步驟4中脫除保護基，以生成（r)_2_(4_苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基_噻唑_2_基）_六氫吼啶。在步 131427.doc -40- 200901997 驟5中將此轉化成標題化合物（9 實例18 { # [ (4 一甲基胺基·苯基噻唑_2·基卜六氫β比啶-1· 基}-2-苯氧基_乙酮按照在實例1，步驟1至5中所述製備二甲基胺基-笨基)-…基]_六氣仏丨•苯氧基_乙嗣，MS (ISP): 42 7 q + •( )。用2-溴-1-(4-二甲基胺基-苯基）_乙酮進行步驟3並產生2 [·4 r Ο 座玍（K)_2-[4-(4-二曱基胺基-苯基）_ 六氫酸第三_丁基酉旨，在步驟4中脫除保護基，以生成二曱基_[4-((R)_2_六氮ιJm_基_嗟。坐_心基l·苯基l·胺。在步驟5中將此轉化成標題化合物（u).6mg， 25%) ° 實例19 WW部♦甲基則⑷2_基）n2基】·六氣"比咬_ 1- 基}-2-苯氧基-乙嗣按照在實例1，步驟1至5中所述製備^)-2^(3-甲基-m-。齡基)_嗟唾_2_基]_六氫Dtu定+基}_2_苯氧基乙嗣 ’ MS (ISP): 432.6 (M+H)+。用2_漠小(3_ 甲基 _1H•十朵 _ 2- 基）-乙_進行步驟3並產生（R)_2_[4_(3_甲基_出令朵-2_ 基）-嘆嗤-2-基]-六氫吼咬+甲酸第三_ 丁基_，在步驟*中脫除保護基，以生成3-甲基|((R)_2_六氯吼唆·2_基_嗟嗤- 4_基)_則。朵。在步驟5中將此轉化成標題化合物(5 12%)。，實例20 131427.doc •41 - 200901997 4_{2-[(R)-l-(2-苯氧基乙醯甚基}韻氧基乙酿基氣…基】-… 按照在實例卜步驟⑴中所述製備4_{2_[(r)小&苯氧基-乙醯基）-六氫吡啶_2_基]_。塞」吞上4_基卜苄腈，MS (ISP): 404.2 (M+H)+ 〇用 4-(2-溴-乙醯其、—拉 Λ 驢基）-卞腈進行步驟3並產生 W-2-[4_(4-氰基·苯基）如_2妨六氫_小甲酸第三_ 丁基醋，在步驟4中脫除保護基，以生成4-叫2_六氫。比土）卞腈在步驟5中將此轉化成標題化合物（6.3 mg, 160/〇)。實例21 3-{導)小(2_苯氧基_乙醯基^氫⑽ 基}-苄腈按照在實例1 ’步驟1至5中所述製吓述裂備3-{2-[(R)-l-(2-苯氧基.乙醯基）-六氫吼咬_2_基]_„塞嗤_4_基}_节腈，奶 404.2 (M+H)+。用 3_(2_溴 _ 乙醯其 )’ 、戌G醞基）_卞腈進行步驟3並產生 (R)-2-[4-(3-氰基-苯基）_„塞。坐_2其·1# ;卷坐2基]-六氫吡啶-1-曱酸第三_ 丁基酯，在步驟4中脫除保護基， M生成3_((R)-2-六氫吡咬I基-…基)_节腈。在步驟5中將此轉化成標題化合物（5.8 mg，140/〇)。實例22 1- {(R)-2-【4-(6-氣-吡啶 _3_基）_噻唑2·基】-六氫吡啶-1-基}_ 2- 苯氧基-乙酮按照在實例1，步驟1至5中所述製備1-將2*(6氣终3_基)_。塞嗤_2_基]_六氫_+基}_2_苯氧基_乙_， 131427.doc •42· 200901997 MS (ISP):（M+H)+。用2_漠小（6_氣_吼〇定-3_基）_乙酮進行步驟3並產生（R)-2-[4-(6-氯-吡啶_3_基）_噻唑_2_基]_六氫吡啶_；!_曱酸第三-丁基酯，在步驟4中脫除保護基，以生成2-氣-5-((R)-2-六氫吼咬_2_基·嗟唑_心基）“比啶。在步驟5 中將此轉化成標題化合物（4.9 mg，12%J。實例23 1- {(R)_2_【4_(5_漠-嗟吩_2_基）_嘆唑_2基卜六氫吡啶小基卜 2 -苯氧基-乙嗣按照在實例i，步驟^5中所述製備卜{〇1)_2_[4_(5_溴_ 嗟吩_2-基）-嗟嗤_2_基μ六氫β比啶_丨·基卜h苯氧基_乙酮， MS (ISP): 463.1，465.1 (Μ+Η)' 用2|卜（5_漠_ 嚷吩 _2_ 基）-乙酮進行步驟3並產生_噻吩_2_基）噻唑_ 2- 基]-六氫吼咬小甲酸第三_丁基輯，在步驟4中脫除保護基，以生成（R)-2-[4-(5-溴-噻吩_2_基）_噻唑_2_基]_六氫吡啶。在步驟5中將此轉化成標題化合物（1〇5mg, 23%)。實例24 3- {4-[(11)-1-(2-笨氧基_乙醯基）_六氫吡啶_2_基卜噻唑_2_ 基}•苯甲酸甲酯按照在反應圖2，步驟丨至5中所述來製備標題化合物。步驟L將（R)-(+)-六氫吡啶_丨，2_二曱酸卜第三丁基酯 (1·〇〇 g，4.4 mmol)存於無水四氫呋喃（96 mL)中之溶液冷卻至〇°c並用二異丙基乙基胺（0.95 g，13 mL)及氯曱酸異丁基酿（0.89 g，0.86 mL，6.5 mmol)處理。形成白色懸浮液，將該懸浮液在Ot下攪拌4 he隨後用乙腈（6.6 mL)稀 131427.doc -43- 200901997 釋該混合物直至獲得澄清溶液。經3 min向該反應混合物中添加二甲基甲矽烷基重氮甲烷（2N，存於己烷中，4.4 mL，8.7 mmol)存於無水四氫呋喃（3 mL)及乙腈（3 mL)中之冷（0 C )溶液。隨後將該混合物在〇它下攪拌3 h且在室溫下攪拌16 h。蒸發揮發物並藉由急驟層析（庚烷/乙酸乙酯梯度）純化殘留物，產生黃色油狀2_(2_重氮-乙醯基）_六氫吡咬-1-甲酸第二-丁基酯（〇·26 g，23。/〇)，MS (ISP): 254.14 (Μ+Η)+ 〇步称2·將2-(2_重氮-乙醯基）_六氫。比咬甲酸第三-丁基酯（0.5 1 g，2.0 mmol)存於無水乙酸乙酯（丨j mL)中之溶液冷卻至-45°C並經45 min逐滴添加氫溴酸存於乙酸（〇24 mL) 中之33%溶液處理。用第三-丁基甲基醚（34 mL)稀釋該冷反應混合物並使之升溫至室溫。將該混合物洗滌兩次，用飽和碳酸氫納（2*11 mL)及用飽和氣化鈉洗滌。有機相經由硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由急驟層析（庚烷/乙酸乙酯梯度）純化殘留物以產生淺黃色油狀2-(2-溴-乙醯基）_六氫吡啶_ 1-甲酸第二-丁基酉旨（〇_28 g, 45%)，MS (ISP): 306.1, 308 1 (M+H)+。步驟3·在氬蒙氣下，用2-(2-溴-乙醯基）_六氫吡啶甲酸第三-丁基酯（〇_085 g，〇·28 mmol)存於二甲氧基乙烷（〇5 mL)中之溶液處理碳酸氫鈉（0.042 g)存於二甲氧基乙烷（〇.5 mL)中之懸浮液。添加3 -硫代胺基甲醯基-苯曱酸甲酯 (0.036 g, 0.18 mmol)並將該混合物在室溫下授拌24 h。在冷卻至〇°C後，添加吡啶（0.082 g，0.084 mL)及三氟乙酸酐 131427.doc -44- 200901997 (0.10 g，0.070 mL)。將該混合物升溫至室溫並攪拌i h。蒸發揮發物並將殘留物溶於乙酸乙醋中且用水及飽和氯化納洗滌。有機相經由硫酸鈉乾燥並蒸發。殘留（11)_2_[2_(3_甲氧基羰基-苯基）-噻唑-4-基]-六氫吼啶_丨_甲酸第三_丁基酯 (0.060 g，81。/。），MS (ISP): 403.4 (河+扪+未經進一步純化即可使用。步驟4.將（R)-2-[2-(3-甲氧基羰基-苯基）_噻唑_4_基]_六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯（0.060 g，OB mm〇l)溶於二氯 ί 曱烷（1 mL)中並用三氟乙酸（1 mL)處理。將該混合物在室溫下攪拌50 min，隨後蒸發揮發物》將該殘留物溶於二氯曱院中並用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發且殘留粗製3-((R)-4-六氫。比咬_2-基塞嗤基）_苯甲酸甲酯用於下一步驟。步称5.在氬蒙氣下’用三乙胺（〇,064 g，0.09 mL)、二曱基胺基吡啶（0.002 g，0.020 mmol)及苯氧基乙醯氣（0.027 g，0.16 mmol)處理3-((R)-4·六氫吡啶-2-基-噻唑-2-基）-笨曱 L 酸曱酯（0.048 g，0.16 mmol)存於無水二氯曱烷（2 mL)中之溶液。將該混合物在室溫下攪拌4 h。用水及飽和氣化納 • 洗務該混合物。有機相經由硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由製備型 HPLC(管柱：YMC-Pack Pro C18 RS，20x50 mm, S-5 um， 8 nm，N〇200504707(W);梯度：0-0.4 min: 30% 乙腈存於 (水+0.10/〇 HC02H)中 ’ 0,4-2.4 min:乙腈部分自 30% 增加至 95。/〇，2.4-4.7 min: 95% 乙腈，4·7-4·8 min :乙腈部分自95%減少至30% ;在4.87 min時該程序終止；流速：3〇 131427.doc -45- 200901997 ml/min)純化殘留油狀物。在凍乾後獲得淺黃色油狀3_丨4_ [(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）_六氫D比啶_2_基]_噻唑_2_基卜苯曱酸甲酯（0.033 g，48%)，MS (ISP): 437.3 (M+H)+。實例25 N-(4-{4_[(R)-l-(2-苯氧基·乙酿基）_六氫吼咬2·基】_嗟唾_2_ 基}-苯基）-乙酿胺按照在實例24，步驟1至5中所述製備苯氧基-乙醢基）·六氫。比啶_2-基]-噻唑_2_基卜苯基乙醯胺，MS (ISP): 436.2 (Μ+Η)+。用Ν_(4-硫代胺基甲醯基·苯基）-乙醯胺進行步驟3並產生（κ)_2_[2_(4_乙醯基胺基_苯基）-噻唑-4-基]-六氫吡啶甲酸第三-丁基酯，在步驟4中脫除保護基，以生成六氩吡啶_2_基-噻唑_2· 基）-苯基]•乙醯胺。在步驟5中將此轉化成標題化合物（1〇.2 mg, 42%) 〇實例26 l-{(R)-2-[2-(lH-»引峻-3_基）_嗟唑_4_基】_六氫吡咬·1基}2_ 苯氧基-乙酮

按照在實例24，步驟1至5中所述製備卜{(R)_2 [2_(1H_吲唑-3-基）-嚷唑-4-基]-六氫吡m}_2_苯氧基_乙_，MS (ISP): 419·〇 (Μ+ΗΓ。用1Hm緩硫代酸醢胺進行步驟3並產生（R)-2-[2-(lH-吲唑_3_基）_噻唑_4_基]_六氫吡啶_ 1-甲酸第三-丁基酯，在步驟4中脫除保護基，以生成％ (叫4-六氫吡咬-2-基-嗟唑_2_基）_1h_d引唑。在步驟$中將此轉化成標題化合物（9.1 mg，3 1%>。 131427.doc -46- 200901997 實例27 2-苯氧基-l-{(R)-2_[2-(6-三氟甲基、吼变基）-喧唾-4-基卜六氫吡咬-1-基}_乙酮按照在實例24,步驟丨至5中所述 w 2-本氧基 [2-(6 -二瓶j曱基比咬-3-基）-〇塞〇坐，4並Ί 4-基]-六氫吡啶-丨_基}-乙酮，]VIS (ISP): 448.0 (Μ+Η)+。用6_:友 —乳甲基-硫代終驗醯胺進行步驟3並產生（R)-2-[2-(6-=备m 一虱甲基-吡啶-3_基）_噻 0坐-4-基]-六氫D比咬-1 -曱酸第三-丁其 Γ 、基酉曰’在步驟4中脫除保 s蔓基’以生成5-((R)-4-六氫吼。定_2 | 基-噻唑-2-基）_2_三氟曱基-吡啶。在步驟5中將此轉化忐科化成標題化合物（9.5 m 34%) ° 實例28 2-苯氧基小购邻分三氟甲基1变_2基）嗟唾冬基】_ 六氣®It -1 -基}-乙嗣按照在實例2 4，步驟1至5中所述制供備 2-苯氧基-i_{(R)_2- [2-(5-三I曱基-0比。定-2-基）-π塞唾_4发η 暴l·六氫吡啶-1 -基}-乙酮，MS (ISP): 448.0 (M+H)+。用 s _ 知 -二虱曱基-吡啶-2-羧硫代酸醯胺進行步驟3並產生μ Μ-(5-三氟曱基_〇比啶_2_ 基）-°塞唾-4-基]-六氫〇比咬_1-甲酸筮= 弟一· - 丁基酯，在步驟4中脫除保護基’以生成2-((R)-4-六氫。比岭1 #办 __ L比啶-2-基-噻唑-2-基）- 5-三氟曱基-吡啶。在步驟5中將此鳇儿丄 τ 1^轉化成標題化合物（1 0.4 mg，27%) ° 實例29 2-苯氧基-l-[(R)-2-(2-吡嗪-2-基·噻嗤 * 基）六氫咐•咬-1· 131427.doc -47- 200901997 基】-乙酮按照在實例24，步驟⑴中所述製備2_苯氧基小[(r)_2_ (2“比嗪-2-基-噻唑_4_基)_六氫吡啶基]-乙酮，(，): (ΜΗ)用吡嗪_2-羧硫代酸醯胺進行步驟3並產生 (R) 2 (2 tb嗪-2-基-噻唑_4_基)_六氫吡啶小甲酸第三-丁基醋，在步驟4中脫除保護基，以生成2-((R)-4-六氫。比唆_2_ 基H2·基）-°比°秦。在步驟5中將此轉化成標題化合物 (1.9 mg，1 〇〇/〇)。實例30 l-{(R)-2-[2-(6-曱基H3_基）_嗟嗤_4基卜六氫β比啶小基}-2-苯氧基-乙酮按照在實例24，步驟1至5中所述製備1{(R)_2_[2_(6_甲基-吡啶-3-基）-噻唑-4-基]-六氫吡啶_丨_基卜2_苯氧基_乙酮’ MS (ISP): 394.0 (M+H)、用6-甲基-硫代菸鹼醯胺進行步驟3並產生（R)-2-[2-(6-曱基比啶_3-基）_噻唑_4·基]-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯，在步驟4中脫除保護基，以生成2-曱基-5-((R)_4-六氫吡啶-2-基-噻唑_2_基）_吡啶。在步驟5中將此轉化成標題化合物（5.4 mg，28%)。實例31 2_苯氧基- l-[(R)-2-(2_e比咬_3_基-嘆唾_4_基）-六氫比咬-1-基】-乙酮按照在實例24，步驟1至5中所述製備2_苯氧基“ — (2-°比咬-3-基塞。坐-4-基）-六氫吼η定_ι_基]_乙嗣’ ms (ISP): 3 80.1 (m+H)+。用硫代於驗酿胺進行步驟3並產生（r)_2_(2_ 131427.doc 48- 200901997 吡啶基·噻唑-4-基）-六氫吡啶-1·曱酸第三-丁基酯，在步驟4中脫除保護基，以生成3-((R)-4-六氫吡啶_2_基-噻唑_2_ 基）-吡啶。在步驟5中將此轉化成標題化合物（3.2 mg， 29%)。 ’ 實例32 2_苯氧基-1_丨(R)_2_(2-吡啶基-噻唑_4_基卜六氫吡啶小基]-乙鲷按照在實例24，步驟1至5中所述製備2-苯氧基-〖-[(r)-' (2_比啶_4-基-噻唑_4_基）-六氫吡啶基]_乙酮，Ms (ISp): 3 80·1 (M+H)+。用硫代異菸鹼醯胺進行步驟3並產生（R)_2_ (2_吡啶基-噻唑_4_基）-六氫吡啶-1_曱酸第三-丁基酯，在步驟4中脫除保護基，以生成4_(〇1)_4_六氫吡啶_2_基_噻唑-2-基）_吡啶。在步驟5中將此轉化成標題化合物（2 3 16%)。實例33 l-{(R)-2-[2-(6-甲氧基-吡啶_3_基）_噻唑_4_基卜六氫吡啶小基}-2-苯氧基-乙嗣按照在實例24，步驟1至5中所述製備甲氧基比啶-3-基）-噻唑-4-基]-六氫吡啶_丨_基卜2_苯氧基_乙 _ ’ MS (ISP): 410·3 (M+H)+。用6_曱氧基_硫代菸鹼醯胺進行步驟3並產生（幻-2-[2-(6·曱氧基_吡啶_3_基）_噻唑_4_ 基]-六氫吡啶-1-曱酸第三-丁基酯，在步驟4中脫除保護基，以生成2-曱氧基-5-((R)_4-六氫。比啶_2_基-噻唑_2-基）-吡啶。在步驟5中將此轉化成標題化合物（18 4 mg, 56%)。 131427.doc -49- 200901997 實例34

基】-乙酮

(R)~2-(2 -。比 13定 _2-基-p塞 σ坐- 酯，在步驟4中脫除保護基，以生成2_((11)_4_六氫吼啶_2_ 步驟1至5中所述製備2-苯氧基-l-[(R)-2-4_基）-六氫吡啶_丨·基]_乙酮，MS (isp): 。比α定-2-缓硫代酸醯胺進行步驟3並產生 -噻唑_4_基）-六氫吡啶甲酸第三-丁基基-噻唑-2-基）-吡啶。在步驟5中將此轉化成標題化合物 (7.8 mg，31%)。實例35 l-{(R)-2_[2-(4_氟代_苯基）_噻唑_4_基卜六氫B比啶丨基卜2_ 苯氧基·乙嗣按照在實例24，步驟1至5中所述製備l-{(R)-2-[2-(4-氟代-苯基）-嗟唾-4·基]-六氫η比唆_1_基}_2-苯氧基-乙酮，MS (ISP)· 397.0 (M+H)。用4-氣代-硫代苯甲酿胺_進行步驟3 並產生（R)-2-[2-(4 -氟代-苯基）塞嗤_4 -基]-六氫^比咬-丨-甲酸第三-丁基酯，在步驟4中脫除保護基，以生成（r)-2-[2-(4-氟代-苯基）-嗟唾-4-基]-六氫》比咬。在步驟5中將此轉化成標題化合物（19.6 mg, 55%)。實例36 4-{4-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吡啶-2-基卜噻唑-2-基}-苯曱酸甲酯按照在實例24，步驟1至5中所述製備4_Η-[(R)_ 1-(2-苯 131427.doc -50- 200901997 氧基-乙醯基）-六氫°比咬_ MS (ISP): 437.2 (M+H)+ 2_基]-嗔唑_2_基}_苯甲酸甲酯，。用4-硫代胺基甲醯基_苯甲酸曱酉曰進行步驟3並產生（R)_2_「2_M田―w W (4-甲虱基羰基-苯基噻唑_4· 基]-六氫吡啶-1-曱酸第三-丁其 J i S旨，在步驟4中脫除保護基，以生成4-((R)·4-六氫吡啶_ S旨。在步驟5中將此轉化成標題實例37 2-基-噻唑_2_基）_苯曱酸甲化合物（42.3 mg，54%)。

1 -[2-(4-氣-节基）-售唾龙、丄 & > 7名！ 4-基]-六氫吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮按照在實例24,步驟1至5中所述製備节基）-嘆。坐_4_基]-六氫。比苯氧基_乙酮，⑽

(ISP): 427」（Μ+ΗΓ。用2_(4_氣_苯基）_硫代乙㈣進行步驟3並產生（R)-2-[2♦氣_节基）_嗔。坐_4_基]_六氯吼咬小甲酸第三-丁基酯，在步驟4中脫除保護基，以生成（11)、1[^ (4_氯-节基）-°塞峻_4-基]-六氫。比啶。在步驟5中將此轉化成標題化合物（19.7 mg，52%)。實例38 1- {(R)-2-[2_(2,3-二氫苯并[14】二氧己環_2基）噻唑基】-六氫"比咬-1-基}-2-苯氧基-乙網按照在實例24，步驟1至5中所述製備_ 氫-苯并[1，4]二氧己環-2-基）-»塞唾_4_基]_六氫吼σ定_義} 2- 苯氧基-乙酮，〜18(18?):437.2 (]\4+^1)+。用2,3-二氫〜并[1，4]二氧雜環己燁-2 -缓硫代酸醯胺進行步驟3並產生 (R)-2-[2-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氡己環_2_基）_噻唑 _4_基]、二 131427.doc -51 - 200901997 氫吡啶-1-曱酸第二-丁基酯，在步驟4中脫除保護基，以生成（R)-2-[2-(2,3_二氫-苯并[u]二氧己環_2_基嘆唑_4_基]_ 六氫吡啶。在步驟5中將此轉化成標題化合物（i〇 i 26%)。，實例39 4-{2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）_六氫B比咬基】-嘆唾基}-苯甲醢胺按照在實例24，步驟1至5中所述製備（{、[(⑴—丨气孓苯 - 氧基-乙醯基）_六氫吡啶-2-基]-噻唑-4-基卜苯甲醯胺，Ms (ISP): 422.4 (M+H)。用4-硫代胺基曱醯基_苯曱醯胺進行步驟3並產生（R)-2-[2-(4-胺基曱醯基-苯基）_噻唑_4_基]_六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯，在步驟4中脫除保護基，以生成4-((R)-4-六氫吡啶-2-基-噻唑_2_基）-苯甲酿胺。在步驟5 中將此轉化成標題化合物（6.7 mg，14%)。實例40 3-{4-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基）_六氫《^咬_2基】嗟唾_2_ I』基}_苯曱酸用 IN KOH (0.14 mL，0.14 mmol)處理 3-{4-[(R)-i_(2-苯 •氧基-乙醯基）-六氫吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯曱酸甲酿 (0.030 g，0.069 mmol)(按照在實例24中所述製得）存於曱醇（0.5 mL)中之溶液。將該混合物在室溫下攪拌丨6 h，隨後用水（0.5 mL)稀釋並用HC1 〇·5Ν酸化至pH 1。沈殿出白色固體’過濾之以產生3-{4-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）_六氫吡啶-2-基]-噻唑-2-基卜苯曱酸（0.022 g，76%)，MS (ISP): 131427.doc -52- 200901997 421.3 (M-Η) 〇 >H-NMR (CDC13, 3〇〇 MHz): ! 3.33 (! H bs) 8.44(1H，S)，8.l5(1H，d)，U4(lH，d)，7.65(1H，m)，7.23 (2H，m)，6.92 (3H，m)，5.76 + 5 33 〇H，㈣，4 94 (2h m) 4.34+3.80 (1H，bd)，3.32 (3H，m)，i 64(4H，叫。實例41 笨氧基_乙醯基）_六氫e比咬基}-苯甲酸按照_在實⑽中所述，使用4例R)小（2_苯氧基_乙酿基）-六^终2-基]“塞。坐_2妨笨甲酸甲酿（按照在實例％中所述㈣)作為初始材料來製備4-{4_[(R)小(2_苯氧基_乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-噻唑_2_基丨！田 420.9 (M-H) 〇基}•本甲酸，MS (間：實例42 6-(2-隅小(2-苯氧基·乙醢基）_六氫㈣2基】_嘆嗅_4_ 基}-®Λ咬-2-曱酸按照在實例40中所述使用6_{2侦)小(2_苯氧基-乙酿基）-六風吼咬-2-基]_嘆唾_4_基卜比咬_2_甲酸甲_照在實例13中所述製得）作為初始材料來製備卜叫⑻小(2-苯氧基-乙醯基）_六氫㈣基].嘆唾冰基卜比咬I甲酸， MS (ISP): 424.3 (M+H).。實例43 4-{2-[(叫-(2-苯氧基_乙醜基）_六氫％咬a 冰基}_ 苯甲酸鈉用甲醇納存於甲醇中之〇·25Ν溶液處理4训⑻小㈣ 131427.doc -53- 200901997 氧基-乙醯基）-六氫°比咬-2-基]•嗟。坐_4-基}-苯甲酸（按照在實例3中所述製得）（〇,〇78 g，0.18 min〇l)直至pH為中性。用鍵稀釋該混合物並過遽沈殿’用趟洗滌以產生白色固體狀 4_{2-[(R)-l-(2_本氧基-乙醯基）-六氫。比咬_2_基]_π塞吐_4_ 基}-苯甲酸納（0.077 g，94%)，MS (ISP): 421.1 (M-Η)。實例44 3-{2-[(R)-l-(2·苯氧基-乙醜基）_六氫β比咬_2_基卜嗟嗤_4_ 基}•苯甲酸鈉

按照對實例43所述自3-{2-[(R)_i_(2_苯氧基_乙醯基）_六氫吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-苯曱酸（按照在實例5中所述製得）開始來製備3-{2-[(R)-l-(2-苯氧基_乙醯基）_六氫吡啶_2_ 基]-噻唑 _4-基}-笨曱酸鈉，MS (ISP): 421.1 (M-Η)。實例45 3-{5-甲基-2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）_六氫吡啶_2基】-噻唑-4-基}苯甲酸甲酯按照在實例1，步驟1至5中所述製備3_{5_曱基 (2-苯氧基_乙醯基）_六氫π比啶_2_基]_噻唑_4_基卜苯甲酸甲酉旨，MS (ISP): 45^ (Μ+Η)+。用3_(2|丙醯基）_笨甲酸甲醋進行步驟3並產生（R)-2-[4_(3_甲氧基羰基_苯基）_5_甲基基]•六氫吼咳小甲酸第三-丁基酷，在步驟钟脫除保護基，以生成3_((R)_5_曱基_2_六氯〇比咬_2_基-㈣_ 基)-苯甲酸甲醋。在步驟5中將此轉化成標題化合物(49 mg，48〇/0)。按照在下文反應圖，步驟！至3中所述來製備3_(2冬丙 131427.doc • 54· 200901997 醯基）-苯甲酸甲酯。、。从-、。Vr 步称1.將3-廣本丙酮（1.0 g，4.7 mm〇l)溶於二曱基曱醯胺（3·5 mL)中並用氰化銅（0.55 g，61 mm〇i)處理之。將所得懸浮液在回流下攪拌6 h。在冷卻回至室溫後，添加氣化鐵（III) (0.47 g，2.9 mmol)存於水（3 mL)及發煙 HC1 37% (1 mL)中之剛製備得溶液。將該混合物在8〇c>c下攪拌2〇 min，隨後在室溫下攪拌過夜。用少量水（2 mL)稀釋該反應混合物並用醚萃取之。合併有機相用水及飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由急驟層析（庚烷/乙酸乙酯梯度）純化殘留物以產生淺黃色固體狀3_丙醯基_苄腈（〇 62 g, 83%) 〇步驟2·將3-丙醯基-苄腈（0.61 g，3.8 mm〇i)在乙醇（5.3 mL)及KOH (0.48 g，8.5 mmol)中回流2 h。蒸發乙醇並將殘留物懸浮於水（5 mL)中且用2N HC1 (3.7 mL)處理達pH 1-2。用乙酸乙酯萃取漿液。合併有機相用水及飽和氣化鈉洗條，經硫酸納乾燥並蒸發。將該殘留物溶於甲醇（3 5 mL)中並用97〇/〇硫酸（0·26 mL)處理之。將該混合物在室溫下擾拌16 h’隨後在70°C下攪拌7.5 h且在50。(：下攪拌16 h。在蒸發甲醇後’將殘留物懸浮於水中並用乙酸乙酯萃取之。合併有機相用水及飽和氣化鈉洗滌，經由硫酸鈉乾無並蒸發。藉由急驟層析（庚烷/乙酸乙酯梯度）純化殘留物以產生灰白色固體狀3-丙醯基-苯甲酸甲酯（〇·42 g，56%)。 131427.doc -55· 200901997 步称3.將3-丙趣基苯甲酸甲醋（0.2〇 g，U顏〇1)存於二氣甲烷（2 mL)中之溶液冷卻至〇t。經7 min添加溴 (〇.17g，U mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2 h。添加飽和碳酸氫鈉（2.7 mL)並分離有機相，其經由硫酸鈉乾燥並蒸發。殘留物係3-(2-溴-丙醯基）_笨曱酸甲酯（〇.%芭 79%) ’其未經進一步純化即可使用。實例46

3-{5·甲基·2__小(2_苯氧基乙醯基）_六氫吡咬_2_基卜嗟唑-4-基}-苯甲酸按照在實例40中所述使用3_{5_曱基苯氧基_ 乙醯基）-六氫吼咬_2_基]-嗟嗤_4_基}_苯曱酸甲醋（按照在實例45中所述製得）作為初始材料來製備3_{5_曱基 (2-苯氧基-乙醯基）-六氫吡啶_2_基]_噻唑_4_基卜苯曱酸， MS (ISP): 435·5 (M-Η)。

實例A 可以習用方法製造含有下列成份之膜衣鍵：將活性成份過篩並與微晶纖維素混合且用聚乙烯吡咯啶酮之水溶液對該混合物進行造粒。將粒狀物與羥基乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合且壓製以分別得到i 2〇或35〇毫克之核。用上述臈衣之水溶液/懸浮液塗佈該等核。成份每個錠劑核：式（I)化合物微晶纖維素 10.0 mg 200.0 mg 23.5 mg 43.5 mg 131427.doc -56- 200901997 含水乳糖聚乙烯基吡咯啶鋼K30 羥基乙酸澱粉納硬脂酸鎂 (核重量）膜衣：羥丙基甲基纖維素聚乙二醇6〇〇〇滑石粉氧化鐵（黃色）

二氧化鈦實例B 60.0 mg 7〇.0 mg 12.5 mg 15.0 mg ^2.5 mg 17·0 mg 1.5 rng H·) mg 120.0 j^g 35〇-〇 mg 3-5 mg 7.0 mg 0.8 mg 1.6 mg 1 -3 mg 2 ·6 mg 〇·8 mg 1.6 mg 0.8 mg 1.6 mg 可以習用方法製造含有下列成份之膠囊：成份式（I)化合物每個膠囊乳糖 25·0 mg 玉米澱粉 150.〇 mg 滑石粉 20.0 mg 忒等組份經過筛並混合且填充至2號膠實例C 5.0 mg 囊中。注射溶液可具有下列組成：式⑴化合物聚乙二醇400 3.0 mg 乙酸適量注射溶液用水 150.0 mg ，將pH調節至5.0 將體積調整至1.0 ml 131427.doc -57 200901997 將’舌性成份溶於供注射之聚乙二醇400與水之混合物（部分）中。用乙酸將PH調節至5.0。藉由添加餘量水將體積調節至1.0毫升。將溶液過濾，並適當過量地裝入瓶中並滅菌。實例D 可以習用方法製備含有下列成份之軟明膠膠囊：膠囊内容物

式⑴化合物黃色躐氫化豆油部分氫化植物油豆油膠囊内容物之重量明膠膠囊 5.0 mg 8.0 mg 8.0 mg 34.0 mg 110.0 mg 1 65.0 mg

明膠甘油85% Karion 83 一氧化欽黃色氧化鐵 75.0 mg 32.0 mg 8.0 mg (乾燥物質） 0.4 mg mg 將活性成份溶於其他成份之 s ^ ,, 总融物中亚將該混合物填凌至適且大小之軟明膠膠囊中。、之軟明膠膠囊。據序處理已填裝

實例E I31427.doc •58· 200901997 式（i)化合物一 50.0 mg 乳糖，細粉末 1015.0 mg 微晶纖維素（AVICEL PH 1 02) 1400.0 mg 羧曱基纖維素鈉 14.0 mg 聚乙烯基°比σ各。定酮K 3 0 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 矮味添加齊lj 1.0 mg '將'舌性成份與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合並用聚乙烯吡咯啶酮存於水中之混合物進行造粒。將該粒狀物與硬脂酸鎂及矯味添加劑混合並填裝至藥囊中。 131427.doc -59-

Claims

200901997 十、申請專利範圍： 1 · 一種式（I )化合物：

(I) 其中 X 係S且Y係CR3，啖 f 、 X係CR3且γ係s; R1係芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基可視情況經“固至3個獨立地選自由下列組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、CN、低碳數烷基及羥基_低碳數烷基； R2係芳基、雜芳基或芳基-低碳數烷基，其中芳基或雜务基可視情況經1個至3個獨立地選自由下列組成之 (J 群的取代基取代碳數烷基、鹵素、羥基、CN、 N〇2、氟代-低碳數烷基、低碳數烷氧基、氟代-低碳數院氧基、S(02)R4、C(0)R5、咪唑基、吼唑基、四唾基、吼咯基及NR6R7，其中低碳數烷基或低碳數貌氧基視情況經羥基、COOH、胺基甲醯基、胺基、齒素或低碳數烷氧基取代； R 係氫、_素、CN、低碳數烷基、氟代-低碳數烷基、低碳數烷氧基、氟代-低碳數烷氧基或低碳數烷 131427.doc 200901997 氧基-低碳數烧基； r4 係低碳數烷基或胺基； r5係氫、羥基、低碳數烷基、低碳數烷氧基或胺基； R及R彼此獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數烷基-羰基或低碳數烷基-S02 ; 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 2. 如請求項1之化合物，其中χ係s ’ γ係（：113且113係如在請求項1中所定義。 3. 如凊求項1至2中任一項之化合物，其中又係CR3，丫係s 且R3係如在請求項1中所定義。 4'如明求項1至2中任一項之化合物，其中R1係苯基。 5.如切求項1至2中任一項之化合物，其中R2係苯基、苄基或選自由下列組成之群的雜芳基：吡啶基、丨，％二氫吲 °木基-2-鲖，苯并[丨，3]間二氧雜環戊烯-5-基、吲哚基、噻吩基 '吲唑基、吡嗪基及2,3-二氫-苯并[1，4]二氧己環基’該苯基、苄基或雜芳基視情況經1個至3個獨立地選自由下列組成之群的取代基取代：低碳數烷基、齒素、煙基、CN、氟代-低碳數烷基、低碳數烷氧基、氟代-低碳數燒氧基、S(〇2)R4、C(0)R5及 NR6R7，其中 R4、R5、 R6及R7係如在請求項J中所定義。 6.如明求項】至2中任一項之化合物，其中R2係苯基或選自由0比。定其；^ 1 1 一卜土汉虱吲哚基_2_酮組成之群的雜芳基，該苯6基或雜芳基視情況經c(〇)R5或nr6r7取代，其中R5、 R6及R7係如在請求項J中所定義。 131427.doc 200901997 7.如請求項美至2令任一項之化合物，其中R係4-羧基-苯土 _羧基-苯基、4-乙醯胺-苯基、吡啶-2-基、吡啶_3_ 土 ^3·二氫吲哚-2-酮-5-基或3_羧基-吡啶-2-基。月长項1至2中任一項之化合物，其中R3係氫或低碳數院基。士明求項1至2中任一項之化合物，其中R3係氫。〇·々明求項1至2中任一項之化合物，其中R4係低碳數烷基。 11 ·如凊求項！至2中任一項之化合物，其中R5係羥基、低碳數烷氧基或胺基。 12.如請求項i至2中任一項之化合物，其中R5係羥基。 13·如請求項1至2中任一項之化合物，其中尺6及汉7彼此獨立地為氫、低碳數烷基或低碳數烷基-羰基。 14.如請求項丄至2中任一項之化合物，其中“及R7彼此獨立地為氫或低碳數烷基_羰基。 15·如請求項i至2中任一項之化合物，其中R6係氫。 1 6.如請求項i至2中任一項之化合物’其中R7係乙醯基。 17.如請求項1至2中任一項之化合物’其係R_對映異構體且其特徵在於式（la)

r〜n. '0 (la) 131427.doc 200901997 其中R1、R2、X及Y係如在請求項1至16中任一項所定義。 1 8.如請求項1至2中任一項之化合物，其係選自由下列組成之群： 1- {(R)-2-[4-(4 -鼠-苯基）-°塞σ坐-2-基]-六氮。比。定-1-基]·_2 -苯氧基-乙酮， 2- 苯氧基-l-[(R)-2-(4-苯基-噻唑-2-基）-六氫。比啶-1-基]-乙酮， 4-{2-[(R)-l-(2 -苯乳基-乙驢基）-六鼠。比σ定-2 -基]-σ塞σ坐-4_ 基}-苯曱酸， 2 -苯氧基- l- {(R)-2-[4-(4-二鼠曱氧基-苯基）-°塞。坐-2 -基]_ 六氮°比°定-1 -基}-乙嗣， 3- {2-[(尺)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-噻唑-4-基}-苯曱酸， 2-苯氧基- l- [(R)-2-(4 -σ比咬-2-基-°塞。坐-2-基）-六鼠α比17定-1 _ 基]-乙酮， 1- {(R)-2-[4-(3,4-二氟代-苯基）-噻唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮， 2- 苯氧基-1 - [(R)-2-(4 -D比咬-3-基-嗟σ坐-2-基）-六氮°比π定-1_ 基]-乙嗣， 1- {(R)-2-[4-(5 -氣-2 -曱氧基-本基）-σ塞。坐-2-基]-六氣°比。定_ 1 -基} - 2 -本氧j基-乙嗣， 2- 苯氧基-l-[(R)-2-(4-。比啶-4-基-噻唑-2-基）-六氫η比啶-1-基]-乙酮， 131427.doc -4- 200901997 l-{(R)-2-[4-(2-曱氧基-苯基）-噻唑-2-基]-六氫啦啶-l-基} - 2 -苯乳基-乙嗣， l-{(R)-2-[4-(4-甲烧石黃酿基-苯基）-°塞。坐-2-基]-六氮π比σ定_ 1-基}-2-苯氧基-乙酮， 6-{2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基）-六鼠η比。定-2 -基]-13塞唾-4 -基}-吡啶-2-甲酸曱酯， 5-{2-[(R)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-噻唑-4-基}· -1，3 -二風-D引α朵-2 -嗣， N-(4-{2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫n比啶-2-基]-噻唑-4-基}-苯基）-乙醯胺， l-{(R)-2-[4-(4-羥基-苯基）-噻唑-2-基]-六氫吼啶-l-基}-2-苯氧基-乙酮，卜[(R)-2-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-噻唑-2-基）-六氮°比°定-1 -基]-2 -苯乳基-乙嗣’ l-{(R)-2-[4-(4-二甲基胺基-苯基）-°塞〇圭-2-基]-六鼠°比π定_ 1-基}-2-苯氧基-乙酮， l-{(R)-2-[4-(3-甲基-1Η-吲哚-2-基）-噻唑-2-基]-六氫吡咬-1 -基}· - 2 -本氧基-乙嗣， 4-{2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基）-六氮。比咬-2 -基]-°塞α坐-4 -基}-苄腈， 3-{2-[(R)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-噻唑-4-基}-苄腈， l-{(R)-2-[4-(6-氣-Β比 π定-3-基）-。塞 σ圭-2-基]-六鼠 π比 σ定-1_ 基]· - 2 -苯氧基-乙銅， 131427.doc 200901997 l-{(R)-2-[4-(5-溴-噻吩-2-基）-噻唑-2-基]-六氫吡啶-l-基} - 2 -本氧基-乙嗣， 3_{4-[(R)-l-(2 -苯氧基-乙酿基）-六氮〇比°定-2-基]-°塞α坐-2_ 基}-苯甲酸甲酯， N-(4-{4-[(R)-l-(2-苯乳基-乙酸基）-六氮α比σ定-2-基]-嗟〇坐-2 -基}-苯基）-乙酿胺’ 1- {(R)-2-[2-(lH-吲唑-3-基）-噻唑-4-基]-六氫吼啶-1-基}-2 -本氧基-乙S同’ 2- 苯氧基- l-{(R)-2-[2-(6-三氟甲基比啶-3-基）-噻唑-4-基]-六氫°比°定- l-基} -乙酮， 2-苯氧基-l-{(R)-2-[2-(5-三氟曱基-吼啶-2-基）-噻唑-4-基]-六鼠°比β定-1 -基}-乙嗣’ 2-苯乳基-1 - [(R)-2-(2 -。比°秦-2-基-嗟唾-4-基）-六鼠。比。定-1 _ 基]-乙酮， 1- {(R)-2-[2-(6-曱基比啶-3-基）-噻唑-4-基]-六氫吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮， 2- 苯氧基-1 - [(R)-2-(2 -°比D定-3-基-嗟。坐-4-基）-六鼠°比σ定-1 _ 基]-乙酮， 2-苯氧基-l-[(R)-2-(2-°比啶-4-基-噻唑-4-基）-六氫。比啶-1-基]-乙酮， l-{(R)-2-[2-(6-曱氧基-0比σ定-3-基）-D塞°坐-4-基]-六氮。比σ定_ 1- 基}-2-苯氧基-乙酮， 2- 苯氧基-1 - [(R)-2-(2 -σ比°定-2-基-嗟°坐-4-基）-六氮σ比α定-1 _ 基]-乙_， 131427.doc -6- 200901997 l-{(R)-2-[2-(4-氟代-苯基）-噻唑-4-基]-六氫吼啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮， 4_{4-[(R)-l-(2-本氧基-乙酿基）-六氮π比σ定-2 -基]-°塞。坐-2 _ 基}-苯曱酸曱酯， l-{(R)-2-[2_(4-氣-苄基）-噻唑-4-基]-六氫。比啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮， l-{(R)-2-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環-2-基）-噻唑-4-基]-六鼠°比σ定_ 1_基} - 2 -苯乳基-乙嗣， 4-{2-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-噻唑-4-基}-苯曱醯胺， 3- {4-[(R)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯曱酸， 4- {4-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基）-六氮σ比α定-2 -基]-σ塞11坐-2_ 基}-苯甲酸， 6-{2-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-噻唑-4-基}-吡啶-2-曱酸， 4-{2-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-噻唑-4-基}-苯曱酸鈉， 3-{2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基）-六氮σ比σ定-2-基]-D塞。坐-4_ 基卜苯曱酸鈉， 3-{5-曱基-2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]- 噻唑-4-基}-苯曱酸甲酯，及 3-{5-曱基-2-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-噻唑-4-基}-苯甲酸， 131427.doc -7- 200901997 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 19.如請求項1至2中任一項之化合物，其係選自由下列組成之群： 4- {2-[(R)-l-(2-本乳基·乙驢基）-六鼠°比淀-2-基]-°塞σ坐-4_ 基}-苯曱酸， 3- {2-[(R)-l-(2 -苯氧基-乙驢基）-六風。比。定-2 -基]-°塞σ坐-4-基}-苯甲酸， 2-本氧基-1 - [(R)-2-(4 - °比σ定-2-基-售ϋ坐-2-基）-六風。比17定-1 _ 基]·乙酮， 2-本乳基· 1 - [(R)-2-(4 - °比σ定-3-基-°塞σ坐-2-基）-六氮°比σ定-1 ~ 基]-乙嗣’ 5- {2-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]_噻唑-4-基} - 1，3 -二氮-°引σ朵-2 -嗣’ N-(4-{2-[(R)-l-(2-苯氧基-乙聽基）-六鼠°比σ定-2-基]_°塞°坐_ 4- 基}•苯基）-乙醯胺， 2- 苯氧基-1 - [(R)-2-(2 - °比σ定-3-基-°塞σ坐-4基）-六氮吼°定-1 · 基]-乙酮， 3- {4-[(R)-l-(2·苯氧基-乙驢基）-六鼠°比σ定·2-基]·。塞坐 2_ 基}_苯曱酸， 6- {2-[(R)-l-(2苯乳基-乙酸基）-六氣°比。定-2 -基]-°塞ϋ坐-4 _ 基}-吡啶-2-甲酸，及 3-{2-[(R)-l-(2苯氧(基-乙酿基）-六鼠°比。定-2 -基]-。塞峻-4 -基}-苯甲酸鈉鹽，及其醫藥上可接受之鹽及酯。 13l427.doc 200901997 2〇_ —種用於製造如請求項i至19中任一項所定義之式⑴化合物的方法，該方法包括使式（IV)化合物

(IV) ”式R 0_CH2-C(0)C1化合物反應，其中R1、r2、X及γ 係如在請求項1至19中任—項所定義。月夂項1至2中任一項之化合物，其係藉由如請求項之方法製造。 22. 種醫藥組合物，其包括如請求項^至】9中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑。 23. 如吻求項！至2中任—項之化合物’其用作治療活性質。 24. 如咕求項⑴中任一項之化合物，其用作用於治療及/或、σ藉由L-CPT1抑制劑調節之疾病的醫療活性物質。 25. 一種如請求項⑴9中任-項之化合物的用途，其用於 =於治療性及/或預防性治療可藉紅劑調即之疾病的藥物。 J 26. —種如請衣7 ^ 項中任一項之化合物的用途，其用於製備用於治璩+饮夫用於療性及/或預防性治療下列疾病之古糖症、葡萄糖紛為：r * 樂物.叼血、糖尿病及相關病狀、非牍島素依賴性M g ^ 。，非騰糖尿病、肥胖症、高企壓、騰島素抗性症候 131427.doc 200901997 群、代謝症候群、病、動脈粥樣硬化高血脂症、高膽固醇血·症、脂肪肝疾、充血性心力衰竭及腎衰竭。 131427.doc 10- 200901997 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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