MX2011000044A - Compuesto heterociclilo aromatico que contiene nitrogeno. - Google Patents

Compuesto heterociclilo aromatico que contiene nitrogeno.

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acid
mmol
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Keiko Suzuki
Takahiro Yamaguchi
Akihiro Tamura
Tomohiro Nishizawa
Mitsuhiro Yamaguchi
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

La presente invención describe un compuesto que tiene excelente actividad para controlar los niveles de lípidos en la sangre. De manera más específica se describe un compuesto representado por la fórmula general (I) (en donde A representa un grupo heterociclilo de 5 miembros aromático que contiene nitrógeno; R1 representa COOH u otro similar; m representa 0, 1, 2 o 3; n representa 0 ó 1; cada R4, RS, R6 y R7 representa II, un alquilo u otros similares; y B representa un naftilo sustituido opcionalmente, un heterociclilo aromático sustituido opcionalmente o un grupo representado por la fórmula (II) (en donde cada B1 y B2 representa un naftilo sustituido opcionalmente o un grupo heterociclilo aromático sustituido opcionalmente), una sal farmacológicamente aceptable u otro similar. (Ver fórmulas I, II).

Description

MPUESTO HETEROCICLILO AROMATICO QUE CONTIENE NITR Campo de la Invención La presente invención se refiere a u esto heterociclilo aromático que contiene nit al del mismo farmacológicamente aceptable útil e farmacéutico, una composición farmacéut ende al mismo como un ingrediente activo; o u el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, ende administrar una cantidad farmacéuticamente al compuesto o sal del mismo a un animal de nte; y similares.
Antecedentes de la Invención La lipólisis en adipocitos se ha conoc r un incremento en el nivel de triglicérido roteína de baja densidad (LDL) , y similar graso no esterificado (NEFA) , triglicérido ( ipa que un compuesto que tiene actividad supr isis será útil para el tratamiento o profil pidemia con colesterol HDL bajo, hipercoleste pidemia con colesterol LDL alto, dislipide terol VLDL alto, dislipidemi con triglicérid rtrigliceridemia) , hiperlipidemia, disli alidad del metabolismo lípido, arteriosc tes mellitus tipo I, diabetes mellitus t ome metabólico, resistencia a la i ficiencia cardiaca, infarto al miocardio, en iovascular, enfermedad cardiaca coronaria, léctico, adiposidad, angina, insuficienci ica, trastorno vascular periférico, esteatohepa ólica, anorexia nerviosa, síndrome met rmedad de Alzheimer, esquizofrenia, esclerosis derivado de ácido antranílico descrito anterior nos de la estructura de un anillo heterociclilo un grupo amida . atura de la técnica anterior atura de patente atura de patente 1: Panfleto de nacional W02006/052555 07/0299101) atura de patente 2 : Panfleto de nacional W02006/057922 07/0281969) atura de patente Panfleto de nacional 02007/002557 006/0293364) atura de patente Panfleto de nacional W02007/092364 atura no de patente atura no de patente 1: Havel RJ. , . etabo Cl Vol. 10, pp. 1031-1036 Breve Descripción de la Invención a ser resuelto por la invención Los presentes inventores han conducido respecto a compuestos que tienen excelente ac ación en niveles lípidos de la sangre. tado, los inventores han encontrado que un c ociclilo aromático que contiene nitrógeno qu estructura específica o una sal del cológicamente aceptable tiene excelentes pro como actividad supresora de lipólisis, ac ación del nivel de lípidos en la sangre (por n de reducción en el nivel de NEFA o TO) , acti , solubilidad, propiedad de absorción ión al problema presente invención proporciona: un nuevo c ociclilo aromático que contiene nitrógeno útil e farmacéutico, o una sal del mismo farmacológ able ; una composición farmacéutica que comprende grediente activo, el compuesto heterociclilo a ontiene nitrógeno o una sal del mismo farmacológ able, preferiblemente, una composición farm el tratamiento o profilaxis de dislipide terol HDL bajo, hipercolesterolemia, dislipid terol LDL alto, dislipidemia con colesterol VL pidemia con triglicéridos altos (hipertriglicer lipidemia, dislipidemia, anormalidad del met o, arteriosclerosis , diabetes mellitus tes mellitus tipo II, resistencia a la i lipidemia, dislipidemia, anormalidad del met o, arteriesclerosis, o diabetes mellitus tipo ás preferiblemente una composición farmacéutica miento o profilaxis (preferiblemente, tratami pidemia o anormalidad del metabolismo lipido; uso del compuesto heterociclilo aromát ene nitrógeno o una sal del mismo farmacológ able en la manufactura de una composición farm el tratamiento o profilaxis (preferib miento) de enfermedades (preferiblemente, medades descritas anteriormente) ; un método para el tratamiento o pr eriblemente , tratamiento) de enfe eriblemente, las enfermedades descritas anterio ual comprende administrar una cantidad farmacéut iva del compuesto heterociclilo aromático que able [en donde A que incluye X representa u ociclilo aromático de 5 elementos que geno, y X representa un átomo de carbono o un geno, excepto que A no es un grupo tiazolilo, R representa un grupo carboxi, u ximetilo, o un grupo tetrazolilo, cada R2 representa independientemente u cionado a partir de un grupo sustituyente a, cada R3 representa independientemente u o, un grupo fenilo sustituido (en donde tuyente(s) representa (n) 1 a 4 grupos selec endientemente a partir del grupo sustituyente ) aromático de 5 o 6 elementos .{en donde tuyente(s) representa (n) 1 a 4 grupos selec endientemente a partir del grupo sustituyente a) , m representa 0, 1, 2, o 3, n representa 0 o 1, siempre que cuando m cada uno de R4, R5, R6, y R7 re endientemente un átomo de hidrógeno, un grupo f un grupo halógeno (alquilo Ci-C6) , un grupo upo alcoxi Ci-C6, o un grupo halógeno, B representa un grupo naftilo, un grupo tuido (en donde el (los) sustituyente (s) represe grupos seleccionados independientemente a par sustituyente ) , un grupo heterociclilo aromát elementos, un grupo heterociclilo aromático de ntos (en donde el (los) sustituyente ( s) represent grupos seleccionados independientemente a par sustituyente a) , un grupo heterociclilo aromát elementos, o un grupo heterociclilo aromático d ntos (en donde el (los) sustituyente ( s) represent pos seleccionados independientemente a partir d tuyente a) ] , y el grupo sustituyente a representa el g ste de un grupo alquilo Ci-C6/ un grupo hidroxi ) , un grupo (alcoxi Ci-C6) - (alquilo Ci-C6) , u eno (alquilo Ci-C6) , un grupo (cicloalquil C3-C8) -) , un grupo cicloalquilo C3-C8/ un grupo alqueni rupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grup , un grupo halógeno (alcoxi Ci-C6) , un grupo a / un grupo alquilsulfinilo Ci-C6# un lsulfonilo Ci-C6/ un grupo amino, un grupo alq í un grupo di (alquil Ci-Ce) amino, un grupo form (2) El compuesto de conformidad c iormente o una sal del mismo farmacológ able, en donde A es un grupo pirrolilo y X es rbono . (3) El compuesto de conformidad c iormente o una sal del mismo farmacológ able, el cual es representado por la siguiente al (1-1) (4) El compuesto de conformidad c iormente o una sal del mismo farmacológ able, el cual es representado por la siguiente nilo C2-C6, un grupo alquilsulfonilo Ci-C6, u lo, un grupo carbonil (alquilo Cx - C6 ) , un nil(alcoxi Ci-C6) , un grupo carbamoilo, u nil (alquilamino Ci-C6) , un grupo d ) aminocarbonilo, un grupo aminosulfonilo, u nil (alquilamino Ci-C6) , o un grupo d ) aminosulfonilo , cada R2a representa independientemente U lo Ci-C4/ un grupo halógeno (alquilo Ci-C4) , u oalquil C3-C8) - (alquilo C1-C4) , un grupo cicl / un grupo alquenilo C2-C4/ un grupo alquinilo hidroxi, un grupo alcoxi Ci-C4, un grupo for carbonil (alquilo C1-C4) , un grupo ciano, o e o, y k representa 0, 1, o 2] . (5) El compuesto de conformidad c senta(n) 1 a 5 grupos seleccionados a partir d onsiste de un grupo fluoro y un grupo cloro) , alquilo C3-C4/ un grupo ciano, un grupo fluor cloro, y k representa 0 ó 1. (6) El compuesto de conformidad c iormente o una sal del mismo farmacológ able, en donde R8a representa un grupo alquilo Ci-C4 senta 0. (7) El compuesto de conformidad c iormente o una sal del mismo farmacológ able, en donde R8a representa un grupo etil senta 0. (8) El compuesto de conformidad c iormente o una sal del mismo farmacológ cionados independientemente a . partir del tuyente al) , y el grupo sustituyente al representa el g ste de un grupo alquilo Ci-C2, un grupo halógeno ) (en donde el (los) grupo (s) halógeno (s) represe grupos seleccionados a partir del grupo que con rupo fluoro y un grupo cloro) , un grupo fluor cloro] . (9) El compuesto de conformidad c iormente o una sal del mismo farmacológ able, en donde R3a representa un grupo fenilmetilo o u metilo sustituido (en donde el (los) sustitu senta (n) 1 a 3 grupos seleccionados independient r del grupo sustituyente a2) , y el grupo sustitu senta el grupo que consiste de un grupo metilo, (11) El compuesto de . conformidad c iormente o una sal del mismo farmacológ able, el cual es representado por la siguiente al (1-5) [en donde R representa un átomo de hidró alquilo Ci-C4/ un grupo (alcoxi Ci-C2) - (alquil upo halógeno (alquilo Ci-C4) , un grupo cicloalqui upo alquenilo C2-C4/ o un grupo alquinilo C2-C4] . (12) El compuesto de conformidad co iormente o una sal del mismo farmacológ able, en donde R representa un grupo alquilo Ci (13) El compuesto de conformidad con cualq cionados a partir del grupo que consiste de o y un grupo cloro) , un grupo fluoro, o un grupo (15) El compuesto de conformidad con cualq a (13) anteriormente o una sal del cológicamente aceptable, en donde cada uno de R4, representa independientemente un átomo de hidróg fluoro. (16) El compuesto de conformidad con cualq a (13) anteriormente o una sal del cológicamente aceptable, en donde cada uno de senta independientemente un átomo de hidróge fluoro, y R6 y R7 cada uno representa un geno . (17) El compuesto de conformidad con cualq a (16) anteriormente o una sal del cológicamente aceptable, en donde . (18) El compuesto de conformidad con cualq a (16) anteriormente o una sal del cológicamente aceptable, en donde B representa sentado por la siguiente fórmula (lia) [en donde B a representa un grupo fenilo, o sustituido (en donde el (los) sustitu senta(n) 1 a 3 grupos seleccionados independient r del grupo sustituyente a4) , un grupo heter tico de 5 elementos, o un grupo heterociclilo a tuido de 5 elementos (en donde el (los) sustitu senta(n) 1 a, 3 grupos seleccionados independient r del grupo sustituyente 4) , ) , un grupo (cicloalquil C3-C6) - (alquilo C1-C4) , alquilo C3-C8/ un grupo alcoxi Ci-C /- un grupo rupo carbonil (alquilo QL- , un grupo ciano, o, un grupo cloro, y. un grupo bromo, y e tuyente a5 representa el grupo que consiste de lo C1-C4, un grupo halógeno (alquilo Ci-C6) , u xi, un grupo alcoxi Ci-C4/ un grupo fluoro, , y un grupo bromo] . (19) El compuesto de conformidad con cualq a (16) anteriormente o una sal del cológicamente aceptable, en donde B representa sentado por la siguiente fórmula (Ilb) donde B representa un grupo het ilo sustituido (en donde el (los) sustitu senta(n) 1 o 2 grupos seleccionados independient r del grupo sustituyente a7) , el grupo sustituyente OÍ6 representa el g ste de un grupo alquilo C!-C4, un grupo halógeno ) (en donde el (los) grupo (s) halógeno (s) represe grupos seleccionados a partir del grupo que con rupo fluoro y un grupo cloro) , un grupo (cic ) - (alquilo Ci-C2) , un grupo cicloalquilo C3-C4/ nil (alquilo Ci-C2) , un grupo ciano, un grupo flúo cloro, y el grupo sustituyente 7 representa el g ste de un grupo alquilo Ci-C2/ un grupo hidroxi, o, y un grupo cloro] . (20) El compuesto de conformidad con cualq a (16) anteriormente o una sal del endientemente a partir del grupo sustituyente B2c representa un grupo fenilo o un g xifenilo, y el .grupo sustituyente a8 representa el g ste de un grupo alquilo C1-C4, un grupo halógeno ) (en donde el (los) grupo (s) halógeno (s) represe grupos seleccionados a partir del grupo que con upo fluoro y un grupo cloro) , un grupo ciclopro metilcarbonilo, un grupo ciano, un grupo fluo r de los siguientes grupos o un grupo el ciona a partir de los siguientes grupos y es su onde el sustituyente representa un grupo selecc r del grupo sustituyente 9) y el grupo sustituyente QÍ9 representa el g ste de un grupo metilo, un grupo etilo, y ] . (22) El compuesto de conformidad iormente o una sal del mismo farmacológ able, el cual se selecciona a partir del g iste de ácido 4- {3- [2- (4-hidroxifenil) t ropanoil } amino- 1-etilpirrol -3-carboxílico; ácido - 4- {3- [2- (4-hidroxifenil) tiazol- ácido 4- {3- [2- (4-hidroxifenil) tiazol-5-oropropanoil } amino- 1 -etilpirrol - 3 -carboxí1ico ; ácido 4-{3- [4-etil-3- (4 -hidroxifenil ) ÍSO , 2-difluoropropanoil } amino- 1-etilpirrol -3 -carbox ácido 4-{3- [4-etil-5- (4-hidroxifenil) iso ,2- difluoropropanoi1 }amino-1-etil irrol -3 -carbo ácido 4- {3- [4 -cloro-5- (4-hidroxifenil) iso ,2- fluoropropanoil }amino-l-etilpirrol-3-carboxí ácido 4- {3- [3- (4-hidroxifenil) isoxazol-opropanoil } amino-1-etilpirrol -3 -carboxílico; y ácido 4- {3- [3- (4-hidroxifenil) isoxazol-5-oropropanoil } amino- 1-etilpirrol-3 -carboxí1ico .
En la presente invención, los compuestos los 13, 22, 25, 33, 35, 38, 39, 40, 41, 46, 6 cuales se describen en (22) anteriormen ribles .
) ; B: (20) . (26) A, R2a, R8a, k: (7); R1 : (13); R4 , ) ; B: (21) . (27) A, R2a, R8a, k: (7); R1 : (13); R4 , ) ; B: (17) .
En otro aspecto, la presente invención pro guiente . (28) Una composición farmacéutica que co un ingrediente activo, el compuesto de conform uiera de (1) a (22) anteriormente o una sal d cológicamente aceptable. (29) La composición farmacéutica de con (28) anteriormente, la cual es para el trata laxis de hiperlipidemia, dislipidemia, anormal olismo lípido, arteriosclerosis, o diabetes sición farmacéutica para el tratamiento o profi nfermedad. (33) El uso de conformidad con (32) anteri onde la enfermedad es hiperlipidemia , disli alidad del metabolismo lípido, arterioscler tes mellitus tipo II. (34) El uso de conformidad con (32) anteri nde la enfermedad es dislipidemia . (35) El uso de conformidad con (32) anteri nde la enfermedad es anormalidad del metabolismo (36) Un método para el tratamiento o profi enfermedad, el cual comprende administrar una céuticamente efectiva del compuesto de conform uiera de (lj a (22) anteriormente o una sal d cológicamente aceptable a un animal de sangre ca (37) El método de conformidad c a (22) anteriormente o una sal del cológicamente aceptable para uso en un método miento o profilaxis de una enfermedad. (41) El compuesto descrito en cualquiera de anteriormente o una sal del mismo farmacológ able para uso en un método de conformidad c iormente, en donde . la enfermedad es hiperli pidemia, anormalidad del metabolismo iosclerosis , o diabetes mellitus tipo II. (42) El compuesto descrito en cualquiera ) anteriormente o una sal del mismo farmacológ able para uso en un método de conformidad c iormente, en donde la enfermedad es dislipidemia (43) El compuesto descrito en cualquiera de anteriormente o una sal del mismo farmacológ able para uso en un método de conformidad c pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imid grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un azolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxadiaz upo tiadiazolilo . El grupo heterociclilo de 5 e ontiene nitrógeno representado por A es preferi grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un zolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolil isotiazolilo, más preferiblemente un grupo pi rupo pirazolilo, o un grupo imidazolilo, riblemente un grupo pirrolilo o un grupo piraz referiblemente un grupo pirrolilo .
El "grupo heterociclilo aromático de ntos" significa un grupo heterociclilo aromátic mentos que contiene 1 a 4 átomos seleccionados rupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un no, y un átomo de azufre y puede ser por eje upo tiazolilo, un grupo triazolilo, o un grupo p preferiblemente un grupo piridilo. En el caso rupo heterociclilo aromático de 5 o 6 eleme riblemente un grupo heterociclilo aromático ntos, más preferiblemente un grupo pirrolilo, o, un grupo tienilo, un grupo pirazolilo, u zolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazol tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tri rupo oxadiazolilo, o un grupo tiadiazolilo, riblemente un grupo pirazolilo, un grupo imidazo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazo isotiazolilo, un grupo oxadiazolilo, o u azolilo, y todavía además preferiblemente u zolilo o un grupo tiazolilo. En el caso de B , ociclilo aromático de 5 o 6 elementos es preferi rupo pirrolilo, un grupo furilo, un grupo tie rupo fenil butilo, un grupo fenilpentilo, o u hexilo, preferiblemente un grupo fenil (alquilo preferiblemente un grupo fenil (alquilo C1-C4) , riblemente un grupo fenilmetilo.
El "grupo heterociclil (alquilo Ci-C6) aromát lementos" significa el grupo alquilo Ci-C6 descri al es sustituido "con un grupo heterociclilo arom 6 elementos como se describe anteriorment riblemente un grupo heterociclil (alquilo 0?-04) a 5 o 6 elementos, más preferiblemente u ociclil (alquilo Ci-C2) aromático de 5 o 6 elemen preferiblemente un grupo pirrolilmetilo, u liletilo, un grupo imidazolilmetilo, un zoliletilo, un grupo oxazolilmetilo, un liletilo, un grupo tiazolilmetilo, un liletilo, un grupo triazolilmetilo, un o, un grupo 2-butilo, un grupo 2-metil-l-prop 2 -metil-2 -propilo, un grupo 1-pentilo, un g lo, un grupo 3-pentilo, un ' grupo 3 -metil - 1-bu 2-metil-l-butilo, un grupo 2 -metil - -butilo, il-2-butilo, un grupo 2 , 2-dimetil-l-propilo, un o, un grupo 2-hexilo, un grupo 3-hexilo, un -1-pentilo, un grupo 3-metil-l-pentilo, un grupo ilo, un grupo 2 , 2-dimetil-l-butilo, o un gru il-l-butilo, preferiblemente un grupo alquilo Cx riblemente un grupo alquilo Ci-C2, y muy preferí upo metilo. Sin embargo, en el caso de uno de lo 8a y R8b, el grupo alquilo Ci-C6 es preferible alquilo C -Cs, más preferiblemente un grupo , todavía además preferiblemente un grupo alqui preferiblemente un grupo etilo.
El "grupo halógeno (alquilo Cx-C6)" signi fluoroetilo, un grupo 3 -fluoropropilo, un grup uoropropilo, un grupo 3 -cloropropilo, un g obutilo, un grupo 4 , 4 , 4 -trifluorobutilo, un g opentilo, un grupo 5 , 5 , 5-trifluoropentilo, un ohexilo, o * un grupo 6 , 6 , 6 -trifluor riblemente un grupo halógeno (alquilo Ci-C4 riblemente un grupo halógeno (alquilo Ci-C4) (e s) grupo (s) halógeno (s) representa (n) 1 a 7 cionados a partir del grupo que consiste de o y un grupo cloro) , aún más preferiblemente eno (alquilo Ci-C2) (en donde el (los) grupo (s) hal senta(n) 1 a 5 grupos seleccionados a partir d consiste de un grupo fluoro y un grupo cloro) , s preferiblemente un grupo trifluorometilo, -trifluoroetilo, o un grupo pentafluoroetilo, riblemente un grupo trifluorometilo . Sin embarg cionados a partir del grupo que consiste de o y un grupo cloro) .
El "grupo alcoxi Ci-C6" significa un grupo ual es sustituido con un grupo alquilo Ci-C6 ibe anteriormente y puede ser por ejemplo, i, un grupo etoxi , un grupo 1-propoxi, un xi, un grupo 1-butoxi, un grupo 2-butoxi, un - 1-propoxi, un grupo 2-metil-2-propoxi , un g loxi, un grupo 2-pentiloxi, un grupo 3-penti 2-metil-2 -butoxi , un grupo 3-metil-2-butoxi , iloxi, un grupo 2-hexiloxi, un grupo 3-hexi 2 -metil-l-pentiloxi , un grupo 3 -metil - 1 -penti 2 -etil- 1-butoxi , un grupo 2 , 2 -dimetil- 1-butox 2 , -dimetil- 1-butoxi , preferiblemente un grup t más preferiblemente un grupo alcoxi Ci-C2, eriblemente un grupo metoxi . Sin embargo, en el ntos" significa un grupo heterociclilo aromátic ementos que contiene 1 a 4 átomos seleccionados rupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un no, y un átomo de azufre y puede ser por eje indolilo, un grupo benzofuranilo, un tienilo, un grupo bencimidazolilo, un xazolilo, un grupo bencisoxazolilo, un tiazolilo, un grupo bencisotiazolilo, un lilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinoxal rupo quinazolinilo, preferiblemente un grupo . qu rupo isoquinolilo, un grupo quinoxalinilo, o zolinilo .
El ngrupo hidroxi (alquilo Ci-C6) " significa io Ci-C6 descrito anteriormente el cual es sustit grupo hidroxi y puede ser por ejemplo, u ximetilo, un grupo hidroxie ilo, un grupo hi xi. (alquilo Ci-C5).-, más preferiblemente un xi (alquilo C!-C4) , y aún más preferiblemente u xi (-a-lquilo C2-C4) .
El "grupo (alcoxi Ci-C6) - (alquilo Ci-C6)" s rupo alquilo Ci-C6 descrito anteriormente el tuido con un grupo alcoxi Ci-C6 como se iormente y puede ser por ejemplo, un grupo metox rupo etoximetilo, un grupo propoximetilo, u imetilo, un grupo pentiloximetilo, un oximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo metoxi rupo metoxibutilo, un grupo metoxipentilo, o ihexilo, preferiblemente un grupo (alcoxi Ci-C4) -) , y más preferiblemente un grupo (alcoxi Ci-C2) -) . Sin embargo, en el caso de uno de los grupos el grupo (alcoxi Ci-C6) - (alquilo Ci-C6) es preferi rupo (alcoxi C1-C4) - (alquilo 0?-05) , más preferi butiletilo, un grupo ciclopentiletilo, un hexiletilo, un grupo ciclopropilpropilo, u butilpropilo, un grupo ciclopentilpropilo, u hexilpropilo, un grupo ciclopropilbutilo, u butilbutilo , un grupo ciclopropilpentilo, o u propilhexilo, preferiblemente un grupo (cic )- (alquilo C1-C4) , y más preferiblemente u oalquil C3-C5) - (alquilo Ci-C2) . Sin embargo, en o de los grupos R2 y R8a, el grupo (cicloalquil ilo Ci-C6) es preferiblemente un grupo (cic - (alquilo C1-C5) , más preferiblemente un oalquil C3-C5) - (alquilo C1-C4) , y aún más preferi upo (cicloalquil C3-C4) - (alquilo C2-C4) .
El "grupo cicloalquilo 03-08" significa lo cíclico que contiene 3 a 8 átomos de carbono or ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo cicl s carbono-carbono y puede ser, por ejemplo, o, un grupo 2 -propenilo (un grupo alilo) , un ilo, un grupo 2-pentenilo, un grupo 3 -metil-2 -b grupo 2-hexenilo, o un grupo 3 -metil-2-pe riblemente un grupo alquenilo C2-C4, riblemente un grupo alquenilo C2-C3. Sin embarg de uno de los grupos R2 y R8b el grupo alquenilo riblemente un grupo alquenilo C2-C5, riblemente un grupo alquenilo C2-C4.
El "grupo alquinilo C2-C6" significa u nilo de cadena recta o cadena ramificada que co átomos de carbono el cual puede tener uno o más es carbono-carbono y puede ser por ejemplo, IO, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, inilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 1-penti 2-pentinilo, o un grupo 1-hexinilo, preferible orometoxi, un grupo diclorometoxi , un mometoxi, un grupo trifluorometoxi , un orometoxi, un grupo 2- fluoroetoxi , un g etoxi, un grupo 2 -cloroetoxi , un grupo 2-yodoe 2 , 2 -difluoroetoxi , un grupo 2 , 2 , 2 -trifluoroet tricloroetoxi , un grupo pentafluoroetoxi , un opropoxi , un grupo 3,3, 3 -trifluoropropoxi , un propoxi , un grupo 4 -fluorobutoxi , un grupo uorobutoxi, un grupo 5-fluoropentiloxi , un grup uoropentiloxi , un grupo 6 -fluorohexiloxi , o u -trifluorohexiloxi , preferiblemente un eno(alcoxi Ci-C4) , más preferiblemente un eno(alcoxi Ci-C6) (en donde el (los) grupo (s) hal senta(n) l a 7 grupos seleccionados a partir d consiste de un grupo fluoro y un grupo cloro) , riblemente un grupo halógeno (alcoxi Ci-C2) (e eno (alcoxi C1-C4) (en donde el (los) grupo (s) hal senta(n) 1 a 7 grupos seleccionados a partir d consiste de un grupo fluoro y un grupo cloro) , y s preferiblemente un grupo halógeno (alcoxi C2 el (los) grupo (s) halógeno (s) representa (n) l a cionados a partir del grupo que consiste de o y un grupo cloro) .
El "grupo alquiltio Ci-C6" significa u pto el cual es sustituido con un grupo alquilo C escribe anteriormente y puede ser, por ejemplo, ltio, un grupo etiltio, un grupo 1-propiltio, un iltio, un grupo 1-butiltio, un grupo 2-butiltio, til - 1-propiltio , un grupo 2 -metil-2 -propiltio, tiltio, un grupo 2-pentiltio, un grupo 3-penti ? 2-metil-2-butiltio, un grupo 3-metil-2-butil o 1-hexiltio, un grupo 2-hexiltio, un grupo 3-h El "grupo alquilsulfinilo Ci-C6" significa nilo (-S0-) el cual es sustituido con un grupo como se describe anteriormente y puede ser, por upo metilsulfinilo, un grupo etilsulfinilo, un lsulfinilo, un grupo 2 -propilsulfinilo, un g sulfinilo, un grupo 2-butilsulfinilo, un grupo pilsulfinilo, un grupo 2-metil-2-propilsulfin 1-pentilsulfinilo, un grupo 2-pentilsulfinilo, tilsulfinilo, un grupo 2-metil-2-butilsulfin 3 -metil-2 -butilsulfinilo, un grupo 1-hexilsulfi 2 -hexilsulfinilo , un grupo 3 -hexilsulfinilo, il-1-pentilsulfinilo, un grupo 3-t lsulfinilo, un grupo 2 -etil - 1-butilsulfinilo, imetil-1-butilsulfinilo, o un grupo 2,3-di sulfinilo, preferiblemente un grupo alquils , más preferiblemente un grupo alquilsulfinilo nsulfonilo, un grupo 2 -propansul fonilo, un g sulfonilo, un grupo 2 -butansulfonilo, un grupo pansulfonilo, un grupo 2 -metil -2 -propansulfon 1-pentansulfonilo, un grupo 2 -pentansulfonilo, tansulfonilo, un grupo 2-metil-2-butansulfon 3-metil-2-butansulfonilo, un grupo 1-hexansulfo 2-hexansulfonilo, un grupo 3 -hexansulfonilo , il-l-pentansulfonilo, un grupo 3-t nsulfonilo, un grupo 2-etil-l-butansulfonilo, imet il-l-butansulfonilo, o un grupo 2, 3 -di sulfonilo, preferiblemente un grupo alquils , más preferiblemente un grupo alquilsulfonilo referiblemente un grupo metansulfonilo . Sin emb caso de uno de los grupos R2 y R8a, e lsulfonilo i-C6 es preferiblemente un lsulfonilo Ci-C5, más preferiblemente un lamino, un grupo 3 -pentilamino, un grupo 1-hex grupo 2 -hexilamino, o un grupo 3-hex riblemente un grupo alquilamino Ci-C4 riblemente un grupo alquilamino Ci-C2, riblemente un grupo metilamino. Sin embargo, en o de los grupos R2, el grupo alquilamino riblemente un grupo alquilamino Ci-C5 riblemente un grupo alquilamino !-C4, y riblemente un grupo alquilamino C2-C4- El "grupo di (alquil Ci-C6) amino" significa el cual es sustituido con los mismos o difere s alquilo Cx-C6 como se describe anteriormente por ejemplo, un grupo dimetilamino, un etilamino, un grupo metilpropilamino [por eje N-metil-N- (1-propil) amino, etc.], un butilamino [por ejemplo, un grupo N- (l-b de uno de los grupos R2, el grupo di (alquil Ci- referiblemente un grupo di (alquil Ci-C5)ami riblemente un grupo di (alquil Ci-C4) amino, y riblemente un grupo di (alquil C2-C4) amino .
El "grupo (alquil Ci-C6) carbonilamino" sign amino el cual es sustituido con un nil (alquilo Ci-C6) como se describe abajo y puede ío, un grupo metilcarbonilamino, un arbonilamino , un grupo 1 -pro i1carbonilamino, pilcarbonilamino, un grupo 1-butilcarbonilam 2 -butilcarbonilamino, un grupo 2-lcarbonilamino, un grupo 2 -metil-2 -propilcarbon grupo 1-pentilcarbonilamino, un gru lcarbonilamino, un grupo 3 -pentilcarbonilamino, il- 2 -butilcarbonilamino, un grupo 3-carbonilamino, un grupo 1-hexilcarbonilamino, riblemente un grupo (alquil C1-C5) carbonilami riblemente un grupo (alquil C1-C4) carbonilamino referiblemente un grupo (alquil C2-C4) carbonilami El "grupo (alcoxi Ci-C6) carbonilamino" sign amino el cual es sustituido con un grupo )carbonilo como se describe abajo y puede lo, un grupo metoxicarbonilamino, un carbonilamino, un grupo 1-propoxicarbonilamino, poxicarbonilamino, un grupo 1-butoxicarbonilam 2 -butoxicarbonilamino, un grupo 2- xicarbonilamino, un grupo 2- xicarbonilamino, un grupo 1-pentiloxicarbonila 2 -pentiloxicarbonilamino , un , grup iloxicarbonilamino, un grupo 2 - icarbonilamino, un grupo 3 -metil -2 -butoxicarbon grupo 1-hexiloxicarbonilamino, un gru s R2, el (alcoxi Ci-C6) carbonilamino es preferi rupo (alcoxi C1-C5) carbonilamino, más preferible (alcoxi C1-C4) carbonilamino, y aún más preferi upo (alcoxi C2-C4) carbonilamino .
El "grupo alquilsulfonilamino Cx-Ce" sign amino el cual es sustituido con un lsulfonilo C1-C6 como se describe anteriormente por ejemplo, un grupo metansulfonilamino, u ulfonilamino, un grupo 1-propansulfonilo amino, pansulfonilamino, un grupo 1-butansulfonilo a 2 -butansulfonilamino, un grupo 2- nsulfonilamino, un grupo 2-metil-2-propansulfon grupo 1-pentansulfonilamino, un gru nsulfonilamino, un grupo 3 -pentansulfonilamino, til-2-butansulfonilamino, un grupo 3- sulfonilamino, un grupo 1-hexansulfonilamino, riblemente un grupo alquilsulfonilamino Ci- riblemente un grupo alquilsulfonilamino Ci-C4/ y riblemente un grupo alquilsulfonilamino C2-C4.
El "grupo (alquil Ci-C6) carbonilo" signi carbonilo el cual es sustituido con un grupo como se describe anteriormente y puede ser por. rupo metilcarbonilo (un grupo acetilo) , u arbonilo, un grupo 1-propilcarbonilo, un g lcarbonilo, un grupo 1-butilcarbonilo, un g carbonilo, un grupo 2-metil-l-propilcarbonilo, il-2 -propilcarbonilo, un grupo 1-pentilcarbon 2 -pentilcarbonilo, un grupo 3-pentilcarbonilo, il-2 -butilcarbonilo, un grupo 3 -metil-2 -butilca rupo 1-hexilcarbonilo, un grupo 2-hexilcarbon 3 -hexilcarbonilo, un grupo 2 -metil - 1-pentilca grupo 3 -metil - 1-pentilcarbonilo , un grupo 2 El "grupo (alcoxi Ci-C6) carbonilo" signi carbonilo el cual es sustituido con un grup como se describe anteriormente y puede ser por rupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, poxicarbonilo, un grupo 2-propoxicarbonilo, un icarbonilo, . un grupo 2 -butoxicarbonilo, un g -1-propoxicarbonilo, un grupo 2-t xicarbonilo, un grupo 1-pentiloxicarbonilo, un loxicarbonilo, un grupo 3-pentiloxicarbonilo, il-2 -butoxicarbonilo, un grupo 3- icarbonilo, un grupo 1-hexiloxicarbonilo, un oxicarbonilo, un grupo 3 -hexiloxicarbonilo, un - 1-pentiloxicarbonilo, un grupo 3- loxicarbonilo, un grupo 2-etil-l-butoxicarbon 2 , -dimetil-l-butoxicarbonilo, o un grupo 2,3- oxicarbonilo, preferiblemente un grupo alquilo Ci-C6 como se describe anteriormente y p ejemplo, un grupo metilaminocarbonilo, un minocarbonilo, un grupo 1-propilaminocarbonilo, pilaminocarbonilo, un grupo 1-butilaminocarbon 2 -butilaminocarbonilo, un grupo 2 - laminocarbonilo, un grupo 2- laminocarbonilo, un grupo 1-pentilaminocarbon 2 -pentilaminocarbonilo, un grupo laminocarbonilo, un grupo 1-hexilaminocarbon 2 -hexilaminocarbonilo, o un grup aminocarbonilo, preferiblemente un grupo (alq )carbonilo, más preferiblemente un grupo (alquil rbonilo, y muy preferiblemente un aminocarbonilo. Sin embargo, en el caso de un s R2 y R8a, el grupo (alquilamino Ci-C6)carb riblemente un grupo (alquilamino Ci-C5) carboni N- (1-butil) -N-metilaminocarbonilo, etc.], u pentilaminocarbonilo, un grupo metilhexilaminoca grupo dietilaminocarbonilo, un ropilaminocarbonilo [por ejemplo, un grupo N-et l) aminocarbonilo, etc.], un utilaminocarbonilo, un grupo dipropilaminocarbo propilbutilaminocarbonilo, un ilaminocarbonilo, un grupo dipentilaminocarboni dihexilaminocarbonilo, preferiblemente un quil C1-C4) aminocarbonilo, más preferiblemente quil Ci-C2) aminocarbonilo, y muy preferiblemente ilaminocarbonilo. Sin embargo, en el caso de un s R2 y R8a, el grupo di (alquil Ci-C6) aminocarb riblemente un grupo di (alquil C1-C5) aminocarbon riblemente un grupo di (alquil C1-C4) aminocarbonil referiblemente un grupo di (alquil C2-C ) aminocarb (2-pentilamino) sulfonilo, un grupo lamino) sulfonilo, un grupo (1-hexilamino) sulfo (2-hexilamino) sulfonilo, o un grup amino) sulfonilo,, preferiblemente un grupo (alq ) sulfonilo, más preferiblemente un grupo (alq ) sulfonilo, y muy preferiblemente un lamino) sulfonilo . Sin embargo, en el caso de un s R2 y R8a, el grupo (alquilamino Ci-C6)sulf riblemente un grupo (alquilamino Ci-C5) sulfoni riblemente un grupo (alquilamino Ci-C4) sulfonil referiblemente un grupo (alquilamino C2-C4 ) sulfon El "grupo di (alquil Ci-C6) aminosulfonilo" s rupo sulfonilo (-S02-) el cual es sustituido con lquil Ci-C6)amino como se describe anteriormente por ejemplo, un grupo (dimetilamino) sulfonilo, iletilamino) sulfonilo, un grupo (metilprop tilamino) sulfonilo, un grupo (dipentilamino) sulf rupo (dihexilamino) sulfonilo, preferiblemente quil C1-C4) aminosulfonilo, más preferiblemente quil Ci-C2) aminosulfonilo, y muy preferiblemente tilamino) sulfonilo . Sin embargo, en el caso de rupos R2 y R8a, el grupo di (alquil Ci-C6) aminosulf riblemente un grupo di (alquil C1-C5) aminosulfon riblemente un grupo di (alquil C1-C4) aminosulfonil referiblemente un grupo di (alquil C2 -C4 ) aminosul Los símbolos "m" y wn" indican el número d el número de grupos R , respectivamente. El sím senta 0, 1, 2, ó 3, preferiblemente 0, 1, ó riblemente 1 ó 2, y muy preferiblemente 1. El representa 0 ó 1. Preferiblemente, cuando m es , y cuando m es 0, n es 1. Cuando m es 3, n es 0.
X es un átomo que forma A. X representa un ente fórmula (III-I) o (111-2) , más preferiblemente un grupo representado fórmula (III-3) , (III-4), o (III-5), (111-3) (111-4) (111-5) aún más preferiblemente un grupo represen rmula (III-3) o (III-4) , y muy preferiblemente sentado por la fórmula (III -3) .
Sin embargo, en la fórmula general (I) , la (III-6) o (III-7) , y muy preferiblemente sentado por la fórmula (III -6) .
El compuesto representado por la fórmula e la presente invención tiene un grupo acídico, combinado con una base para formar sales. Tal én se incluyen en la presente invención. Eje sales pueden incluir sales de metales, sales d ánicas, sales de aminas orgánicas, y sa ácidos. Ejemplos de tales sales de metales ir sales de metales álcalis tales como sales d de potasio, o sales de litio; sales de ino-térreos tales como sales de calcio o s sio; sales de aluminio; sales de hierro; sales de cobre; sales de níquel y sales de cobalto. ales sales de aminas inorgánicas pueden ser o. Ejemplos de tales sales de de aminas orgánica al (I) de la presente invención tiene un grupo ser combinado con un ácido para formar sales también están incluidas en la presente íos de tales sales pueden incluir sales d ánico, sales de ácido orgánico, y sales d nico. Ejemplos de tales sales de ácido inorgánic ir clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato y íos de tales sales de ácido orgánico pueden to, oxalato, malonato, fumarato, maleato, fta uoroacetato . Ejemplos de tales sales de ácido s n incluir metansulfonato, bencensulfonat nsulfonato, 2, 4 -dimetilbencensulfonato, tilbencensulfonato, 4 -etilbencensulfonato , lensulfonato .
El compuesto representado por la fórmula' de la presente invención o una sal de s mismos son' representados por una fórmula ú la fórmula (I) . La presente invención también isómeros y mezclas de los mismos que son comb uier relación dada (que incluye un racemato) .
El compuesto representado por la fórmula gen presente invención o una sal del mismo farmacológ able puede, formar un compuesto isotópico en el cu átomos constituyentes han sido sustituidos co picos en una relación no nativa. Tales átomos is n ser átomos radioactivos o no radioactivos. Eje átomos isotópicos incluyen deuterio ( H; D) , tri arbono-14 (14C) , y yodo-125 (125I) . Un compuesto . et átomos isotópicos radioactivos puede ser usado e para el tratamiento o profilaxis de enfermed ivo usado para investigación (por ejemplo, un para un ensayo) , un agente de diagnóstico (por todo A RaNH2 tapa A-l Etapa A-2 Etapa A-3 OMe (Ib) COOH R R5 ~ N ^?? todo D todo E ?? odo G étodo H todo I .HCI (45) do L (58) todo N todo O O EtO C—CO Et NH2OH.HCI (76) todo R Método S (84) Etapa S-1 (85) (86) Etapa S-3 (87) étodo T En las fórmulas estructurales de los compu todo A hasta método T descrito anteriormente, R4, B tienen el mismo significado como aquello la (I) . Además, Ba representa el grupo iendo un grupo hidroxi de un grupo B el cual t hidroxi; y Bb representa el grupo obtenido reí rupo hidroxi de un grupo B2 el cual tiene ta xi . Ra tiene el mismo significado como aquellos n donde grupos incapaces de enlazarse a un geno son excluidos) ; Rb y Rc tienen el mismo sig aquellos de R2 o R3 ; y Rd junto con un grupo a este, tienen el mismo significado como aquell Re representa un átomo de hidrógeno o un grupo ior; Rf representa un grupo que es seleccionado grupo sustituyente a y puede ser usado en una forma enlace carbono-carbono en la presencia rupo terc-butoxicarbonilo; tBu representa un g -2 -propilo; y PMB representa un grupo p-metoxibe En las reacciones en cada etapa de los m T como se describe abajo, cuando un compuesto q un sustrato de reacción tiene un grupo que i ión, tal como un grupo amino, un grupo hidrox carboxi, la introducción de un grupo protecto , y la subsecuente remoción del grupo p ducido, se puede llevar a cabo, como sea necesa protector no está particularmente limitado en ea un grupo protector comúnmente usado y pueden ío, grupos protectores descritos en T. W. Green Protective Grupos in Organic Synthesis. Third John Wiley & Sons, Inc. Las reacciones para in over tales grupos protectores se pueden llevar a rmidad con métodos bien conocidos, tales como ticos tales como benceno, tolueno, o carburos halogenados tales como cloruro de m formo, tetracloruro de carbono, . diclo benceno, o diclorobenceno; éteres tales co lico, diisopropiléter, tetrahidrofurano, oxietano o dimetiléter de dietilenglicol; ceton acetona, metiletilcetona, metilisobutilce hexanona; ásteres tales como acetato de etilo, ropilo o acetato de butilo; nitrilos tal nitrilo, propionitrilo, butironitrilo, tironitrilo; ácidos carboxílicos tales com co o ácido propiónico; alcoholes tales como l, 1-propanol, 2 -propanol, 1-butanol, 2-buta -1-propanol , o 2 -metil-2 -propanol ; amidas tal mida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-lidona, o hexametilfosforotriamida ; sulfóxido co; ácidos orgánicos tales como ácido acético ónico, ácido trifluoroacético o fluoropropiónico; y ácidos sulfónicos orgánico ácido metansulfónico, ácido trifluorometansu p-toluensulfónico, o ácido canforsulfónico La(s) base(s) usada (s) en las reacciones de los métodos A hasta T como se describe particularmente limitadas en cuanto a que no in ión y se seleccionan a partir del siguiente . El grupo de bases que consiste de carbonatos i tales como carbonato de litio, carbonato d nato de potasio, o carbonato de gencarbonatos de metal álcali tales gencarbonato de litio, hidrogencarbonato de s gencarbonato de potasio; hidróxidos de metal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o h o bis (trimetilsilil) amida de sodio; alquilliti n-butillitio, sec-butillitio, o terc-butill s orgánicas tales como trietilamina, tribut propiletilamina, N-met ilpiperidina, N-metilmorfo orfolina, piridina, picolina, ilamino) piridina, 4-pirrolidinopiridina, 2,6- ) -4-metilpiridina, quinolina, N, N-dimetilanilin lanilina, 1, 5-diazabiciclo [4 , 3 , 0] ???-5-eno (DBN biciclo [2, 2, 2] octano (DABCO) , o 1 , 8-diazabici ec-7-eno (DBU) .
En las reacciones en cada etapa de los m T como se describe abajo, la temperatura de re dependiendo del (os) solvente (s) , el (los) mate artida, el(los) reactivo(s), y similares, y los acción difieren dependiendo del (os) solvente (s), ial (es) de partida, el (los) reactivo (s) , la tem ío, acetato de etilo, etc.), a la mezcla de extraer el compuesto deseado, (iii) lavar u ica con agua y secarla sobre un agente de se sulfato de magnesio anhidro, y (iv) destilar sep nte. El compuesto deseado, obtenido anteriormen purificado, como sea necesario, de conformidad o bien conocido tal como recristal cipitación, o cromatografía en columna en gel de s, el compuesto deseado obtenido en cada etapa p directamente en la reacción subsecuente icado.
(Método A) El Método A es un método para producir el c o (Ib) incluido en el compuesto (I) .
(Etapa A-I) La Etapa A-I es una Etapa del siguiente c riblemente éter dietílico o t-butilmetiléter .
La temperatura de reacción es preferiblemen y 50°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 24 horas.
(Etapa A-2) La Etapa A-2 es una etapa del siguiente c ara reaccionar con el compuesto (4) . El compuest camente conocido o puede ser fácilmente prod r de un compuesto públicamente conocido.
El solvente usado es preferiblemente un éte riblemente tetrahidrofurano .
La temperatura de reacción es preferiblemen y 100°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 24 horas.
-El tiempo de reacción es preferiblemente os y 12 horas.
(Etapa A-4) La Etapa A-4 es una etapa para tratar el c on un ácido.
El ácido usado es preferiblemente ídrico .
El solvente usado es preferiblemente un éte riblemente 1,4-dioxano.
La temperatura de reacción es preferiblemen y 150°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 12 horas.
(Etapa A-5) La Etapa A-5 es una etapa del siguiente c ara reaccionar con el compuesto (7a) en la pres nzotriazol-1-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (?? luorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) -N, 1 metiluronio (HBTU) , y muy preferi luorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,I metiluronio .
La base usada es preferiblemente un ica, y muy preferiblemente trietilamina .
El solvente usado es preferiblemente una referiblemente dimetilformamida .
La temperatura de reacción es preferiblemen y 100°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 6 horas .
(Etapa A-6) La Etapa A-6 es una etapa de compuesto hidr n la presencia de una base. y 100°C.
El tiempo . de reacción es preferiblemente s y 12 horas .
(Etapa A-7) La Etapa A- 7 es una etapa para convertir i en el compuesto (la) a un grupo hidroxi.
El reactivo usado no está limitado en cuan convertir un grupo metoxi a un grupo hidro riblemente un boro halogenado tal como triflu tricloruro de boro o tribromuro de boro, o y tilsililo, y muy preferiblemente tribromuro de b El solvente usado es preferibleme carburo halogenado, y muy preferiblemente cío eño .
La temperatura de reacción es preferiblemen y 100°C. puede ser producido usando el compue ado por la siguiente fórmula en lugar del compuesto (7a) .
(Método B) El Método B es un método para producir el c incluido en el compuesto (I) .
(Etapa B-l) La Etapa B-l es una etapa del siguiente c ara reaccionar con el compuesto (9) en la pres base. El compuesto (9) es públicamente conocido fácilmente producido a partir de un c camente conocido. ilsilano .
El ácido usado es preferiblemente u ico, y muy preferiblemente ácido trifluoroacétic El solvente usado es preferibleme carburo halogenado, y muy preferiblemente clo eño.
La temperatura de reacción es preferiblemen y 50°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 12 horas .
(Etapa B-3) La Etapa B-3 es una etapa de compuesto hidr ido en la etapa B-2 en la presencia de una base.
La Etapa B-3 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Método C) ica, y muy preferiblemente trietilamina .
El solvente usado es preferiblemente un al referiblemente etanol .
La temperatura de reacción es preferiblemen 150°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 6 horas.
(Etapa C-2) La Etapa C-2 es una etapa para tratar el c con una base .
La base usada es preferiblemente un aleó álcali, y muy preferiblemente etóxido de sodio.
El solvente usado es preferiblemente un al referiblemente etanol .
La temperatura de reacción es preferiblemen 100°C. ica, y muy preferiblemente una mezcla de trieti N-dimetilamino) piridina .
El solvente usado es preferiblemente un hidr enado, y muy preferiblemente cloruro de metileno.
La temperatura de reacción es preferiblemen y 50°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 24 horas.
(Etapa C-4) La Etapa C-4 es una etapa del siguiente c para reaccionar con el compuesto (15) en la pres ase. El compuesto (15) es públicamente conocido fácilmente producido a partir de un c camente conocido.
La base usada es preferiblemente un hid álcali, y muy preferiblemente hidruro de sodio. con un ácido para remover un grupo terc-butoxic compuesto (16) .
El ácido usado es preferiblemente una sol nte orgánico de cloruro de hidrógeno, riblemente una solución de cloruro de hidrógeno ilo .
El solvente usado es preferiblemente un é referiblemente acetato de etilo.
La temperatura de reacción es preferiblemen 50°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 12 horas.
En la etapa C-5, el compuesto (17) pu ido en la forma de amina libre.
(Etapa C-6) La Etapa C-6 es una etapa del siguiente c ado en la etapa A- 6.
(Etapa C-8) La Etapa C-8 es una etapa para convertir i en el compuesto (Ic) a un grupo hidroxi .
La Etapa C-8 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa La producción del compuesto (Id) a par esto (17) en el Método C también se puede lleva nformidad con el Método similar al Método B u esto (9) .
En el Método C; el compuesto (In) incluid esto (I) , el cual es representado por la s la ido. El compuesto (19) es públicamente conocido fácilmente producido a partir de un c camente conocido.
El ácido usado es preferiblemente u ico, y muy preferiblemente ácido acético. El es preferiblemente un hidrocarburo aromático riblemente tolueno.
La temperatura de reacción es preferiblemen 150°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 12 horas.
(Etapa D-2) La Etapa D-2 es una etapa del siguiente c para reaccionar con el compuesto (21) . El compue ser producido permitiendo que acetato de ione con bromo.
El solvente usado es preferiblemente a co.
La temperatura de reacción es preferiblemen y 50°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 6 horas .
(Etapa D-4) La Etapa D-4 es una etapa para reducir el c en la presencia de un catalizador de paladio fera de hidrógeno.
El catalizador de paladio usado n tado en cuanto a que puede ser usado en una reducción bajo una atmósfera de hidrógen eriblemente un compuesto de paladio tal como carbono, paladio negro, hidróxido de óxido de paladio- carbono o sulfato de (Etapa D-5) La Etapa D-5 es una etapa del siguiente c para reaccionar con el compuesto (7a) en la pres ase.
La Etapa D-5 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa D-6) La Etapa D-6 es una etapa - para hidrol esto (25) en la presencia de una base. La Etap llevar a cabo de conformidad con el Método sit o aplicado en la etapa A-6.
(Etapa D-7) La Etapa D-7 es una etapa para convertir i en el compuesto (le) a un grupo hidroxi .
La Etapa D-7 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa para reaccionar con el compuesto (27) en la pres mpuesto de aluminio. El compuesto (26) y el c son públicamente conocidos o pueden ser fá cidos a partir de compuestos públicamente conoci El compuesto de aluminio usado no está lim o a que puede ser usado en una reacción Friedel-eferiblemente un aluminio halogenado tal como el nio o bromuro de aluminio, y muy preferiblemente uminio .
El solvente usado es preferibleme carburo halogenado, y muy preferiblement roetano .
La temperatura de reacción es preferiblemen y 150°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 12 horas .
El solvente usado es preferiblemente uoroacético .
La temperatura de reacción es preferiblemen y 50°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 24horas.
(Etapa E-3) La Etapa E-3 es una etapa del siguiente c para reaccionar con el compuesto (30) en la pres ase. El compuesto (30) puede ser producido permi rc-butoxicarbonil) hidroxilamina reaccionar con 2 , 4 , 6-trimetilbencensulfonilo y remover el gru icarbonilo .
La base usada es preferiblemente un hid álcali, y muy preferiblemente hidruro de sodio.
El solvente usado es preferiblemente una riblemente hidróxido de sodio.
El solvente usado es preferiblemente un al referiblemente metanol . La Etapa E-4 se lleva a esencia de agua.
La temperatura de reacción es preferiblemen 100°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 24 horas.
(Etapa E-5) La Etapa E-5 es una etapa del siguiente c para reaccionar con el compuesto (9) en la pres ase .
La Etapa E-5 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa E-6) La Etapa E-6 es una etapa para tratar el c para reaccionar con el compuesto (15) en la pres ase. El compuesto (33) es públicamente conocido fácilmente producido a partir de un c camente conocido.
La Etapa F-l se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa F-2) La Etapa F-2 es una etapa del siguiente c para reaccionar con el compuesto (,7a) en la pres ase .
La Etapa F-2 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa F-3) La Etapa F-3 es una etapa de compuesto hidr en la presencia de una base. La Etapa F-3 r a cabo de conformidad con el Método similar a esto (9) .
De conformidad con el Método similar al M mpuesto (I) puede ser producido usando el compue sentado por la siguiente fórmula (33) y el compuesto (7) en lugar del compuesto mpuesto (7a), respectivamente.
(Método G) El Método G es un método para producir el c incluido en el compuesto (I) .
(Etapa G-I) La Etapa G-I es una etapa del siguiente c para reaccionar con el compuesto (36) en la pres l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa G-3) La Etapa G-3 es una etapa para remover u lo en el compuesto (38) en la presencia izador de paladio bajo una atmósfera de hidrógen El catalizador de paladio usado no está lim o a que puede ser usado en una reacción para re bencilo bajo una atmósfera de hidrógeno riblemente un compuesto de paladio tal como pa no, paladio negro, hidróxido de paladio o sul y paladio, o un compuesto de platino tal como no o platino negro, y muy preferiblemente hidr io.
El solvente usado es preferiblemente ácido La temperatura de reacción es preferiblemen 100°C. en la presencia de una base. La Etapa G-5 s r a cabo de conformidad con el Método similar a ado en la etapa A- 6.
(Etapa G-6) La Etapa G-6 es una etapa para convertir i en el compuesto obtenido en la etapa G-5 a xi .
La Etapa G-6 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa En la etapa G-5 y la Etapa G-6, puede haber que el compuesto (Ij) se obtiene haciendo reacc esto (35) de conformidad con el Método similar a ado en la etapa A-7.
(Método H) El Método H es un método para producir el c incluido en el compuesto (I) .
El solvente usado es preferiblemente metano La temperatura de reacción es preferiblemen 150°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 12 horas.
(Etapa H-2) La Etapa H-2 es una etapa del siguiente c para reaccionar con el compuesto (15) en la pres ase.
La Etapa H-2 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa H-3) La Etapa H-3 es una etapa para reducir el c en la presencia de un catalizador de paladio sfera de hidrógeno.
La Etapa H-3 se puede llevar a cabo de con (Etapa H-5) La Etapa H-5 es una etapa para convertir icarbonilo y el grupo metoxi en el compuesto (4 carboxi y un grupo hidroxi, respectivamente .
La Etapa H-5 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa La producción del compuesto (Ik) a par esto (43) en el Método H también se puede lleva onformidad con el Método similar al Método B u esto (9) .
En el Método H, el compuesto (lo) incluid esto (I) , el cual es representado por la s la (lo) esto (46) en la presencia de una base. El compue compuesto (46) son públicamente conocidos o pu mente producidos a partir de compuestos públ idos .
El agente de halogenacion usado no está lim o a que puede convertir un ácido carboxílico a u ido y es preferiblemente cloruro de oxalilo, o u onilo tal como cloruro de tionilo o bromuro de muy preferiblemente cloruro de oxalilo. Cu ro de oxalilo es usado como el agente de halog usa preferiblemente una cantidad catalít ilformamida .
La base usada es preferiblemente un ica, y muy preferiblemente trietilamina .
El solvente usado es preferibleme carburo halogenado, y muy preferiblemente cío tilo (J. Am. Chem. Soc . , 1968, Vol . 90, p . 4744- La base usada es preferiblemente una ica, y muy preferiblemente trietilamina .
El solvente usado es preferiblemente un ni referiblemente acetonitrilo .
La temperatura de reacción es preferiblemen 150°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 24 horas.
(Etapa 1-3) La Etapa 1-3 es una etapa de compuesto hidr en la presencia de una base. La Etapa 1-3 r a cabo de conformidad con el Método similar a ado en la etapa A-6.
En el Método I, el compuesto (7e) incluid esto (7) , el cual es representado por la siguiente fó (Método J) El Método J es un método para producir el c incluido en el compuesto (7) .
(Etapa J-l) La Etapa J-l es una etapa para tratar el c con Reactivo Lawesson en la presencia de una ivo Lawesson indica 2 , 4 -bis (4 -metoxifenil ) -1 , ifosfetan-2 , 4 -disulfuro .
La base usada es preferiblemente un ica, y muy preferiblemente piridina.
El solvente usado es prefer ibleme ocarburo aromático, y muy preferib eno .
La temperatura de reacción es preferiblemen 150°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente (7f) puede ser producido usando sentado por la siguiente fórmula (47) - en lugar del compuesto (47a) .
(Método K) El Método K es un método para producir el incluido en el compuesto (7) .
(Etapa K-l) La Etapa K-l es una etapa del siguiente ysis: New Perspectives for the 21st Century, 20 & Sons, Inc., etc. El catalizador de paladio riblemente tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0) , paladio(II), acetato de paladio(I robis (trifenilfosfina) paladio ( II ) , y muy preferi quis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) .
La base usada es preferiblemente un carb álcali, y muy preferiblemente carbonato de sodi El solvente usado es preferiblemente una o una mezcla de los mismos, y muy preferiblem a de dimetilformamida y agua.
La temperatura de reacción es preferiblemen y 100°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 24 horas.
Cuando B1 en el compuesto (50) es u En el Método K, el. compuesto (7 g) inclui esto (7) , el cual es representado por la s la puede ser producido usando el compues sentado por la siguiente fórmula (51) en lugar del compuesto (51a).
(Método L) El Método L es un método para producir el c el cual es usado en la etapa M-1.
(Etapa L-l) La temperatura de reacción -es preferiblemen 150°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente e ras.
(Etapa L-2) La Etapa L-2 es una etapa para perm esto obtenido en la etapa 1-2 reaccion xilamina .
El solvente usado es preferiblemente un al referiblemente etanol .
La temperatura de reacción es preferiblemen 150°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 12 horas.
(Etapa L-3) La Etapa L-3 es una etapa para reducir el c y 60°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 24 horas.
(Etapa L-4) La Etapa L-4 es una etapa para oxidar el c ido en la etapa L-3.
El reactivo de oxidación usado no está lim o a que puede ser usado en una reacción para o hidroximetilo a un grupo formilo y es preferi de manganeso, El solvente usado es preferibleme carburo halogenado, y muy preferiblemente cí leño .
La temperatura de reacción es preferiblemen 50°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente camente conocido o puede ser fácilmente prod r de un compuesto públicamente conocido.
El solvente usado es preferiblemente un éte riblemente tetrahidrofurano .
La temperatura de reacción es preferiblemen 100°C.
El tiempo, de reacción es preferiblemente os y 12 horas.
(Etapa M-2) La Etapa M-2 es una etapa del siguiente c para reaccionar sucesivamente con disulfuro de C és con yoduro de metilo en la presencia de una b La base usada es preferiblemente un ica, y muy preferiblemente DBU. El solvente riblemente una amida, y muy preferi ilformamida . limitados en cuanto a que pueden ser usado ión de reducción deseada. Una combinación pref eactivo de estaño y radical iniciador es una com druro de butilestaño y 2 , 2 ' -azobisisobutironitri El solvente usado es preferibleme carburo aromático, y muy preferiblemente benceno.
La temperatura de reacción es preferiblemen 150°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 12 horas.
(Etapa M-4) La Etapa M-4 es una etapa de compuesto hidr en la presencia de una base. La Etapa M-4 r a cabo de conformidad con el Método similar a ado en la etapa A-6.
(Etapa M-5) s en el compuesto (62) en la presencia de un cat ladio bajo una atmósfera de hidrógeno.
La Etapa M-6 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Método N) El Método N es un método para producir el c el cual puede ser usado en la etapa P-l, la Et apa R-l, u otras etapas.
(Etapa N-l) La Etapa N-l es una etapa del siguiente c para reaccionar con hidroxilamina . El compuesto camente conocido o puede ser fácilmente prod r de un compuesto públicamente conocido.
El solvente usado es preferiblemente un o una mezcla de los mismos, y muy preferiblem a de etanol y agua.
La temperatura de reacción es preferiblemen 100°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 12 horas.
(Etapa N-3) La Etapa N-3 es una etapa del siguiente c para reaccionar con el compuesto (65) en la pres ase. El compuesto (65) es públicamente conocido fácilmente producido a partir de un c camente conocido.
La base usada es preferiblemente un ica, y muy preferiblemente trietilamina .
El solvente usado es preferibleme carburo halogenado, y muy preferiblemente cí eño .
La temperatura de reacción es preferiblemen eño .
La temperatura de reacción es preferiblemen 100°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 24 horas.
(Método 0) El Método O es un método para producir el c el cual puede ser usado en la etapa P-l, la Et apa R-l, u otras etapas.
(Etapa 0-1) La Etapa 0-1 es una etapa del siguiente c para reaccionar con dietil oxalato en la pres ase. El compuesto (68) es públicamente conocido fácilmente producido a partir de un c camente conocido.
La Etapa 0-1 se puede llevar a cabo de con La Etapa 0-3 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa 0-4) La Etapa 0-4 es una etapa para tratar el c ido en la etapa 0-3 con tetrabromuro de carbo ncía de trifenilfosfina .
La Etapa 0-4 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Método P) El Método P es un método para producir el c incluido en el compuesto (I) .
(Etapa P-l) La Etapa P-l es una etapa del siguiente c para reaccionar con el compuesto (72) en la pres . El compuesto (71) puede ser producido por el (Etapa P-2) La Etapa P-2 es una etapa para hidrol esto (73) en la presencia de una base. La Etap llevar a cabo de conformidad con el Método si o aplicado en la etapa A-6.
(Etapa P-3) La Etapa P-3 es una etapa del siguiente c para reaccionar con el compuesto (75) en la pres eactivo de condensación y una base. El compue ser producido por un Método similar a aquel en La Etapa P-3 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa P-4) 4 La Etapa P-4 es una etapa para remover en el compuesto (76) . os y 24 horas.
(Etapa P-5) La Etapa P-5 es una etapa para convertir e i en el compuesto obtenido en la etapa P-4 a XÍ .
La Etapa P-5 se puede llevar a cabo de con i Método similar al Método aplicado en la etapa (Método Q) El Método Q es un método para producir el c incluido en el compuesto (I) .
(Etapa Q-l) La Etapa Q-l es una etapa del siguiente c para reaccionar con el compuesto (77) en la pres ase. El compuesto (71) puede ser producido por e el Método 0, por ejemplo. El compuesto camente conocido o puede ser fácilmente prod (Etapa Q-2) La Etapa Q-2 es una etapa de compuesto hidr en la presencia de una base y después se llev eacción de carboxilación .
La base usada en la hidrólisis es preferi dróxido de metal álcali, y muy preferiblemente h dio .
El solvente usado es preferiblemente una m lcohol y agua, y muy preferiblemente una me l y agua .
La temperatura de reacción es preferiblemen 100°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 12 horas.
Después que la solución de reacción obtenid lisis es acidificada por adición de un ácido eactivo de condensación y una base. El compue ser producido por un Método similar a aquel en La Etapa Q-3 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa Q-4) La Etapa Q-4 es una etapa para remover en el compuesto (80) .
La Etapa Q-4 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa Q-5) La Etapa Q-5 es una etapa para convertir i en el compuesto obtenido en la etapa Q-4 a xi .
La Etapa Q-5 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa r de un compuesto públicamente- conocido .
La base usada es preferiblemente un carb álcali, y muy preferiblemente carbonato de pota El solvente usado es preferiblemente un ni referiblemente acetonitrilo .
La temperatura de reacción es preferiblemen 100°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente e ras .
(Etapa R-2) La Etapa R-2 es una etapa de compuesto hidr en la presencia de una base y después se llev eacción de carboxilación.
La base usada en la hidrólisis es preferi Ídróxido de metal álcali, y muy preferiblemente h dio . acético, la reacción - de- carboxilación se lleva calentamiento en un solvente. El solvente u riblemente el mismo solvente como el usado lisis. La temperatura de reacción es preferi 50°C y 150°C. El tiempo de reacción es preferi 1 y 24 horas .
(Etapa R-3) La Etapa R-3 es una etapa del siguiente c para reaccionar con el compuesto (61) en la pres eactivo de condensación y una base. El compue ser preparado por el Método similar a aquel en La Etapa R-3 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa R-4) La Etapa R-4 es la etapa para remover l Método similar al Método aplicado en la etapa (Método S) El Método S es un método para producir el c incluido en el compuesto (I) .
(Etapa S-l) La Etapa S-l es una etapa para tratar el c con un agente de bromación. El compuesto (84) p cido, por ejemplo, por la Etapa M-3, la Etapa Q-2, la Etapa R-2, o un Método similar a los mé etapas .
El agente de bromación usado no está lim o a que puede ser usado en una reacción de brom Osicion-4 de un anillo isoxazol y es preferible succinimida .
El solvente usado es preferiblemente una referiblemente dimetilformamida . nto representan un grupo alquileno eriblemente , un grupo 1 , 2 , 3 , 4 -tetrametil CMe2-)] en la presencia de un catalizador de p ase.
El catalizador de paladio y base usados ados en cuanto a que pueden ser usados en reacci n enlace carbono-carbono . El catalizador de es preferi quis (trifenilfosfina) paladio (0) . La base us riblemente un carbonato de metal álcali, riblemente carbonato.de sodio.
El solvente usado es preferiblemente una m amida y agua, y muy preferiblemente una ilacetamida y agua.
La temperatura de reacción es preferiblemen y 150°C. ado en la etapa A-6.
(Etapa S-4) La Etapa S-4 es una etapa del siguiente c para reaccionar con el compuesto (61) en la pres eactivo de condensación y una base. El compues ser producido por un Método similar a aquel en La Etapa S-4 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa S-5) La Etapa S-5 es una etapa para remover lo en el compuesto (88) en la presencia izador de paladio bajo una atmósfera de hidrógen La Etapa S-5 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa S-6) para reaccionar con el compuesto (90) . El compue compuesto (90) son públicamente conocidos o pu mente producidos a partir de compuestos públ idos .
La Etapa T-l es preferiblemente llevada a sencia de un solvente.
La temperatura de reacción es preferiblemen 150°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente os y 24 horas .
(Etapa T-2) La Etapa T-2 es una etapa del siguiente c para reaccionar con el compuesto (92) . El compue úblicamente conocido o puede ser fácilmente pro ir de un compuesto públicamente conocido.
El solvente usado es preferiblemente un al l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa T-4 ) La Etapa T-4 es una etapa para oxidar el c La Etapa T-4 se "puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa T-5) La Etapa T-5 es una etapa para someter el c ido en la etapa T-4 a una reacción Horner-Wa s (posteriormente referida como una reacción HW ncía de una base.
El reactivo de reacción HWE usado no está uanto a que puede ser usado en tal reacción H riblemente un compuesto representado por la )2P(0)CH2COOEt O (EtO) 2P(0) CH(F) COOEt .
La base usada es preferiblemente un hi en la presencia de un catalizador de paladio fera de hidrógeno .
El catalizador de paladio usado no está l anto a que puede ser usado en una reacción de r una atmósfera de hidrógeno y es preferiblem esto de paladio tal como paladio en carbono, , hidróxido de paladio, o sulfato de bario y pa mpuesto de platino tal como óxido de platino o , y muy preferiblemente paladio en carbono.
El solvente usado es preferiblemente un acético o una mezcla de los mismos, riblemente etanol, ácido acético o una mezcla S .
La temperatura de reacción es preferiblemen 100°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente para reaccionar con el compuesto (6) en la pres eactivo de condensación y una base. El compue ser producido por la Etapa A-4.
La Etapa T-8 se puede llevar a cabo de con l Método similar al Método aplicado en la etapa (Etapa T-9) La Etapa T-9 es una etapa para hidrol esto (97) en la presencia de una base. La Etap llevar- a cabo de conformidad con el Método si o aplicado en la etapa A-6.
Cuando Rh del compuesto (It) es un grupo me metoxi puede ser convertido a un grupo hi rmidad con el Método similar al Método aplica A- 7, como sea necesario.
Cuando el compuesto representado por la al (I) de la presente invención o una sal d cidas por métodos bien conocidos usando aditiv / un excipiente, un aglutinante, un desintegra cante, un emulsificante, un estabilizador, un di lvente usado para inyección, y similares .
Un excipiente puede ser, por ejemplo, un ex ico o un excipiente inorgánico. Un excipiente ser, por ejemplo, derivados de azúcar tal sa o sacarosa; derivados de almidón tales como pa o almidón de maíz; derivados de celulosa ta osa cristalina; o goma Arábica. Un excipiente in ser, por ejemplo, sulfatps tales como sul o .
Un aglutinante puede ser, por ejemp ientes descritos anteriormente; g inilpirrolidona ; o polietilenglicol .
Un desintegrante puede ser, por ejemp ientes .
Un emulsificador puede ser, por ejemplo, dal tal como bentonita o veegum; tensoactivos a como laurilsulfato de sodio; tensoactivos ca como cloruro de benzalconio; o tensoactivos no como polioxietilenalquiléter .
Un estabilizador puede ser, por ejemplo, és parahidroxibenzoico tales como metilpara lparabeno; alcoholes tales como clorobutanol ; o como fenol o cresol .
Un diluyente puede ser, por ej mplo, agua, pilenglicol .
Un solvente usado para inyección puede lo, agua, etanol, o glicerina. El compuesto repr a fórmula general (I) de la presente invención o ismo farmacológicamente aceptable puede ser admi ar, de un paciente.
Efectos de la invención El compuesto representado por la fórmula de la presente invención o una sal de cológicamente aceptable- tiene excelentes pro como actividad supresora de lipólisis, regula de lípido en la sangre (por ejemplo, ac ción al nivel de NEFA o TG) , actividad i ilidad, propiedad de absorción oral, est ólica, concentración de sangre, biodisponibilid itividad de tejido, estabilidad física, intera co, y seguridad [por ejemplo, lavado] ; y es útil e farmacéutico, preferiblemente un agente farm el tratamiento o profilaxis de dislipide terol HDL bajo, hipercolesterolemia, dislipid terol LDL alto, dislipidemia con colesterol VL rófica, o para reducción en caso de inci lidad debido a enfermedad cardiovascular o en aca coronaria, más preferiblemente un céutico para el tratamiento o profila lipidemia, dislipidemia, anormalidad del met o, arteriosclerosis , o diabetes mellitus tipo I preferiblemente un agente farmacéutico p miento o profilaxis (preferiblemente, tratamie pidemia o anormalidad del metabolismo lípido.
Descripción Detallada de la Invención Posteriormente, la presente invención es e s detalle, Ejemplos ejemplificantes, Ejemplos de emplos de Formulación. Sin embargo, el alcanc nte invención no está limitado a estos.
Los siguientes símbolos abreviados son u j emplos .
Boc20: dicarbonato de di-t-butilo DBU: 1 , 8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno DMA: dimetil acetamida dppf : 1,1' -bis (difenilfosf ino) ferroceno HOBt : 1-hidroxibenzotriazol WSCI : l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodi Ej emplos (Ejemplo 1) Ácido 4- { xifenil) fenil] propanoil }amino-l-metilpirrol-3-xílico (a) Clorhidrato de éster etílico del ácido El residuo obtenido se disolvió en THF (30 oximetileno) -2 -cianoacetato de etilo (6.50 g, 38 rego entonces a la solución. La mezcla obtenida peratura ambiente por 18 horas, y después a 90 . La solución de reacción se concentró, y se ces a azeotropia con tolueno. El residuo se dis (30 mL) , y se agregó entonces hidruro de sodio mmol) a la solución a 0°C. La mezcla obtenida se ratura ambiente por 1.5 horas. Posteriormente, s (10 mL) a la solución de reacción, y el sol ló separado. El residuo se disolvió en acetato mL) y agua (30 mL) y las dos capas se separaron, ica se lavó con salina saturada (30 mL) , y se se to de sodio y después se concentró. El res icó por cromatografía en columna de gel de no/acetato de etilo) para obtener un compuest (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.99 (1H, brs) , 4.22 (2H, z) , 3.66 (3H, s) , 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz) .
MS m/z: 169 (M+H)+. (b) ácido 3- [4- (4-Metoxifenil) fenil] ropióni Una solución acuosa de carbonato de sodio 6.75 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio { mmol) se agregaron a una solución ibromobenceno (421 mg, 2.25 mmol) y ácid carboniletil) fenilborónico (500 mg, 2.25 mmol) mL) . La mezcla obtenida se agitó a 80°C por riormente, se agregó agua a la solución de rea trajo con acetato de etilo. La capa orgánica se clorhídrico 1 , una solución saturada de bicarb , y salina saturada. La capa orgánica se se to de sodio, y el solvente se destiló entonces s esiduo obtenido se purificó por cromatografía en XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) = 7.53-7. .28 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 6.98 (2H, d, J = 9.0 H s) , 3.01 (2H, t, J = 7.6 Hz)-, 2.73 (2H, t, J = 7. (c) Ácido 4-{ xifenil) fenil] propanoil } amino-l-metilpirrol-3 -xilico (c)-l El compuesto (100 mg, 0.50 mmol) obtenid lo 1(a) y el compuesto (115 mg, 0.45 mmol) obt emplo 1(b) se disolvieron en dimetilformamida ( regó entonces HATU (240 mg, 0.59 mmol) a la solu a obtenida- se enfrió en hielo bajo una atmó geno. Se agregó trietilamina (0.2 mL, 0.90 mm ión de reacción, y la mezcla obtenida se agitó enfriamiento en hielo por 30 minutos. Posteriorm xido de litio (1 mL) 1N a la solución. La ida se agitó a 70°C por 3 horas. La solución de ncentró y después se neutralizó con ácido clorhí mL) . Lo precipitado generado se recolectó por fi pués se lavó con agua. El sólido obtenido se s on reducida, para así obtener el compuesto de mg, rendimiento: 91%) . (d) Ácido 4- { xifenil) fenil] propanoil } amino- 1-metilpirrol -3 - xílico Se agregó cloruro de metileno (2 mL) al c mg, 0.28 mmol) obtenido en el Ejemplo 1(c), y l ida entonces se enfrió a -78°C bajo una atmó geno. Posteriormente, se agregó una solución de etileno-tribromuro de boro 1N (1.4 mL) a la sol ión, y la mezcla obtenida se agitó ent XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 12.2 (1 (1H, brs) , 9.34-· (1H, brs) , 7.46 (4H, dd, J = 10 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.25 (1H, d, J = 2.4 H d, J = 2.5 Hz) , 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 2.68 (2H, t, J = 7.6 Hz) . (M-H) " .
(Ejemplo 2) Ácido 4- [3- (5-Cloro-6-hi l) propanoil] amino-l-metilpirrol-3-carboxílico Las reacciones se realizaron en la mism en los Ejemplos 1(c) y 1(d) usando el c nido en el Ejemplo 1(a) y ácido 3- (5-cloro-6- (Ejemplo 3) Ácido 4-{3- [ (5-Hidroxipiridin-2-il azol-5-il] propanoil }amino-l -metilpirrol -3 -carbox (a) 2-Ciano-5- (4 -metoxibenciloxi ) piridina Se disolvió hidruro de sodio (1.44 ) en DMF (20 mL) , y se agregó entonces alc xibenc í 1 i co (3.74 mL, 33 mmol) a la soluci atmósfera de nitrógeno y bajo enf riamie o. La mezcla obtenida se agitó a temp ente por 30 minutos. Posteriormente, se ag o-2 -cianopiridina (4.58 g, 25 mmol) a la s eacción, y la mezcla obtenida se agitó a eratura ambiente por 30 minutos. (Posterio (b) Ácido 3 -{ [5- (4-Metoxibenciloxi) piridin- xadiazol-5-il}propiónico El compuesto (3.57 g, 15 mmol) obtenido ío 2(a) y cloruro de hidroxilamina (1.24 g, 18 vieron en etanol (70 mL) , y se agregó enton a de hidróxido de sodio (0.7 g, 16 mmol) y agu solución a temperatura ambiente. La mezcla obt a temperatura ambiente durante la noche . Lo pre ado se recolectó por filtración, se lavó con és se secó bajo presión reducida para obt esto deseado (4.52 g, rendimiento: 100%). El c ido se disolvió en piridina (10 mL) , y se ices cloruro de etilmalonilo (2.5 mL, 2.0 mmo ión. La mezcla obtenida se agitó a 130°C por 4 h ión de reacción se concentró bajo presión r riormente, se agregó agua a lo concentrado, y de ratura ambiente por 3 horas. La solución de rea ntró bajo presión reducida, y se agregó entonc ídrico 2N (15 mL) a lo concentrado para neutral ecipitado generado se recolectó por filtración, agua y después se secó bajo presión reducida, er el compuesto del título (2.23 g, rendimiento: rma de cristales amarillo pálido.
XH NMR (400 MHz , CDC13) : d (ppm) = 8.54 (1H Hz) , 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.39-7.35 (3H, d, J = 8.6 Hz) , 5.11 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.29 .2 Hz) , 3.06 (2H, t, J = 7.2 Hz) . (c) Ester etílico del ácido 4-{3 ibenciloxi) piridin-2 - il ) -1,2, 4-oxadiazol-5- opanoil } amino- l-metilpirrol-3 -carboxílico Se llevó a cabo una reacción en la mism en el Ejemplo 1(c) -1 usando el compuesto obteni ión de reacción se agitó por 2 horas, y de ntró. Etanol (5.0 mL) y una solución acuosa de hid 1N (2.5 mL) se agregaron al residuo, y la mezcla itó entonces a 100°C por 3 horas. La solución de re ntró, y se agregaron entonces a esto ácido clorhídri y cloruro de metileno (3 mL) . El sólido precip ectó por filtración y después se lavó con agua (10 o obtenido se purificó por cromatografía líquida sa (acetonitrilo/agua) , para así obtener el compu o (24 mg, rendimiento: 27%) en la forma de un polvo XH NMR (500 Hz, MeOH-d4): d (ppm) = 8.21 ( Hz) , 7.99 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.31 (1H, dd, z) , 7.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = (3H, s) , 3.33 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 3.05 (2H, t, MS m/z: 358 (M+H)+.
(Ejemplo 4) dad catalítica de dimetilformamida a una solu p-metoxibenzoico (5 g, 33.0 mmol) en diclorome y la mezcla obtenida entonces se enfrió riormente, se agregó cloruro de oxalilo (5.8 a la solución de reacción, y la mezcla obte entonces a temperatura ambiente por 30 riormente, el solvente se destiló separado, y el ido se agregó entonces a una solución de, clo ico del ácido 5-aminolevulínico (1.0 g, 5.50 ilamina (2.3 mL, 16.5 mmol) en diclorometano (80 a enfriado a 0°C bajo una atmósfera de nitró a obtenida se agitó a temperatúra ambiente por riormente, el solvente se destiló separado, y el ido entonces se purificó por cromatografía en co e sílice (hexano/acetato de etilo) , para así ob esto del título (6.46 g, rendimiento: 84%). de sílice (hexano/acetato de etilo) para obt esto ciclizado (3.7 g, rendimiento: 76%). Una a de hidróxido de sodio 1M (50 mL, 50 mmol) se solución del compuesto ciclizado obtenido (3.7 en metanol (100 mL) , y la mezcla obtenida s ces a temperatura ambiente por 3 horas . Posteri regó ácido clorhídrico 1M (55 mL, 55 mmol) a la acción, y el sólido generado se recolectó ento ación, se lavó con agua y después se lavó con un n-hexano y diclorometano, para así obtener el c ítulo (3.5 mg, rendimiento: 99%).
¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) = 7.94 (2H, 2.5 Hz) , 6.97 (2H, dt , J = 9.4 y 2.4 Hz) , 6.88 (3H, s) , 3.08 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.79 (2H, t, (c) Ácido 4-{3- [2- (4-Hidroxifenil) o (2H, d, J = 8.6 Hz) , 3.62 (3H, s) , 3.01 (2H, t, 2.76 (2H, t, J = 7.4 Hz) . MS m/z: 356 (M+H) + .
(Ejemplo 5) Ácido 4-{3- (2-Feniltiazol-5-il) propanoil} lpirrol-3 -carboxilico (a) Ester metílico del ácid ilaminolevulínico Bajo una atmósfera de nitrógeno, una sol hidrato metílico del ácido 5-aminolevulínico mmol) y trietilamina (2.3 mi., 16.5 m orometano (50 mL) se enfrió a 0°C, y se ees cloruro de benzoilo (0.7 mi., 6.1 mmo (b) Ácido 3- (2-Feniltiazol-5-il) ropiónico El compuesto (500 mg, 2.0 mmol) obtenido en el se agregó a una solución de piridina (0.3 mi., 4.012 no (5 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, y s ces un Reactivo Lawesson (1.1 g, 2.6 mmol) a la sol ión de reacción se agitó a 80°C por 7 horas. Poster regó agua a la solución de reacción, y se extrajo co ilo. La capa orgánica se lavó con salina saturada y d sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló separ uo obtenido entonces se purificó por cromatografía e el de sílice (hexano/acetato de etilo) para ob esto deseado (310 mg, rendimiento: 62%) . Una soluci idróxido de sodio 1N (6.3 mL, 6.3 mmol) se agre ión del compuesto obtenido (310 mg, 1.3 mmol) en me y la mezcla obtenida se agitó entonces a temperatura hora. Posteriormente, se agregó ácido clorhídrico 1 en el Ejemplo 1(c) usando el compuesto obtenid ío 1(a) y el compuesto obtenido en el Ejemplo 5 ( btener el compuesto del título en la forma de oro.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 9.42 (1 (2H, dd, J = 7.2 y 1.8 Hz) , 7.68 (1H, d, J = 7.45 (3H, m) , 7.28 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 7.21 (1H z) , 3.61 (3H# s) , 3.17 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.78 .0 Hz) . MS m/z: 356 (M+H)+.
(Ejemplo 6) Ácido 4- {3- [2- (4-Hidroxifenil) t opanoil } amino-l-metilpirrol-3 -carboxílico (a) Ácido 3- [2- (4-Metoxifenil) t (b) Ácido 4- {3 - [2- { 4 -Hidroxifenil ) t opanoiljamino- l-metilpirrol-3 -carboxílico Las reacciones se realizaron en la misma en los Ejemplos 1(c) y 1(d) usando el compuesto Ejemplo 1(a) y el compuesto obtenido en el para así obtener el compuesto del título en la lvo incoloro.
XH NMR (400 MHz, DIVISO-d6) : d (ppm) = 12.2 (1H, s) , 9.35 (1H, s) , 7.68 (2H, d, J = 8.6 H s) , 7.28 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.23 (1H, d, J = (2H, d, J = 8.6 Hz) , 3.61 (3H, s) f 3.13 (2H, t, 2.75 (2H, t, J = 7.0 Hz).
MS m/z: 372 (M+H) +.
(Ejemplo 7) Ácido 4- [3- (4-Cloro-2-fenilt opanoil] amino- l-metilpirrol-3 -carboxílico ito en J. Med. Cnem. , 2007, 50, p. 6303 en DMF una atmósfera de nitrógeno. La mezcla obtenida peratura ambiente durante la noche, y después horas. Posteriormente, el solvente se destiló s residuo obtenido entonces se purificó por croma olumna de gel de sílice (hexano/acetato de eti er un compuesto cloro (2.63 g, rendimiento: 6 ó N-bromosuccinimida (4.2 g, 23.7 mmol) a una MF (30 mL) del compuesto cloro obtenido (2.6 en DMF (30 mL) bajo una atmósfera de nitróge a obtenida se agitó entonces a 80°C por riormente, el solvente se destiló separado, y el ido entonces se purificó por cromatografía en co de sílice (hexano/acetato de etilo) , para así ob esto del título (886 mg, rendimiento: 28%) . (b) Ester etílico del ácido 3-(4- ídrico 1N, una solución acuosa de bicarbonato d ina saturada. Después se secó sobre sulfato de s nte se destiló separado, y el residuo obtenido urificó por cromatografía en columna de gel d no/acetato de etilo) , para así obtener el compu o (224 mg, rendimiento: 51%) .
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) = 7.90-7 .44-7.41 (3H, m) , 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 3.16 7.3 Hz) , 2.69 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 1.27 (3H, t, (c) Ácido 4- [3- (4-Cloro-2-fenilt opanoil] amino- 1-metilpirrol -3 -carboxílico Una solución acuosa de hidróxido de sodio .3 mmol) se agregó a una solución del compuesto mmol) obtenido en el Ejemplo 7(b) en etanol (15 a obtenida se agitó a temperatura ambiente du lvo incoloro.
¾ NMR (400 Hz, DMSO-d6) : d (ppm) = 9.36 ' (2H, dd, J = 6.5 y 3.0 Hz) , 7.49 (3H, t , J = (1H,~ d, J = 2.3 Hz) , 7.20 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 3 .10 (2H, t, J - 7.0 Hz) , 2.76 (2H, t, J = 7.0 390 (M+H)\ (Ejemplo 8) Ácido 4-{3- [4-Cloro-2- (4 -hidroxifenil ) t opanoil } araino- l-metilpirrol-3 -carboxílico (a) Ester etílico del ácido 3-[4-Clo ifenil) tiazol-5-il] propiónico Se llevó a cabo una reacción en la mism en el Ejemplo 7(b) usando el compuesto obteni en los Ejemplos 7(c) y 1(d) usando el c ido en el Ejemplo 8(a) y el compuesto obtenid ío 1(a), para así obtener el compuesto del- títu de un polvo incoloro.
XH NMR (400 MHz , DMS0-d6) : d (ppm) = 10.1 ( 1 (1H, brs),, 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.27 (1H, z) , 7.23 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 6.86 (2H, dd, J z), 3.61 (3H, s)', 3.08 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 2.75 .0 Hz) . MS m/z: 404 (M-H) ~ .
(Ejemplo 9) Ácido 4-{3- [2- (4-Hidroxi-3-fluorofenil) t opanoil }amino-l-metilpirrol-3 -carboxílico Se llevó a cabo una reacción en la mism s) , 7.50 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.28 (1H, d, J = (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.03 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 3 .14 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.76 (2H, t, J = 7.0 388 (M-H) " .
(Ejemplo 10) Ácido 4-{3- [2- (3-Cloro-4-hidroxifenil) t opanoil } amino- l-metilpirrol-3 -carboxilico Se llevó a cabo una reacción en la mism en el Ejemplo 7(b) usando el compuesto obteni lo 7(a) y ácido 3-cloro-4-metoxifenilboróni er un compuesto éster. Posteriormente, las reacc zaron en la .misma manera como en los Ejemplos (Ejemplo 11) Ácido 4- {3- [2- (5-Hidroxipiridin-2-il) o opanoil } amino- 1 -butilpirrol -3 -carboxí1ico (a) N-Butilglicin-t-butiléster N-Butilamina (5 mL, 51 mmol) se disolvió en éter (100 mL) , y se agregó entonces éster t-butí bromoacético (3.7 mL, 25 mmol) a la solución. L ida se agitó a temperatura ambiente durante l ecipitado generado se filtró, y lo filtrado de ntró bajo presión reducida, para así obt esto del título (4.67 g, rendimiento: 100%) en a sustancia aceitosa incolora. = 7.1 Hz) , 1.19 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 0.88 (3H, z) . (c) Ácido 3- [2- (5-metoxipiridin-2 -il) 0 opiónico Las reacciones se realizaron en la misma en los Ejemplos 4(a) y '4(b) usando á ipicolínico, para así obtener el compues o .
XH NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) = 8.42 (1H z) , 8.08 (1H, d, J.= 9.0 Hz) , 7.33 (1H, t, J = (1H, s), 3.93 (3H, s) , 3.13 (2H, t, J = 7.8 H t, J = 7.6 Hz) . (d) Ácido 4-{3- [2- ( 5 -Hidroxipiridin-2 - il ) o opanoil } amino-l-butilpirrol-3 -carboxílico Las reacciones se realizaron en la mism en los Ejemplos 1(c) y 1(d) usando el compuesto (Ejemplo 12) Ácido 4- {3 - [3- (4-Hidroxifenil) -1,2,4-oxad opanoil }amino-l-etilpirrol- 3 -carboxílico (a) Clorhidrato de éster etílico del ácido lpirrol - -carboxílico Las reacciones se realizaron en la mism en los Ejemplos 11(a) y 1(a) usando una solució etil amina, para así obtener el compuesto del t rma de un polvo amarillo pálido.
XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) = 9.81 (2 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.05 (1H, s) , 4.23 (2H, q, 3.98 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 1.32 (3H, t, J = 7.0 H .4 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.4 Hz) . (c) Ácido 4- {3- [3- (4-Hidroxifenil) -1,2 , 4-ox propanoil } amino- 1-etilpirrol -3 -carboxilico Las reacciones se realizaron en la misma en los Ejemplos 1(c) y 1(d) usando el compuesto Ejemplo 12(a) y el compuesto obtenido en el , para así obtener el compuesto del título en polvo incoloro.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 12.3 (I (1H, s) , 9.50 (1H, s) , 7.82 (2H, d, J = 8.6 H s) , 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 3.89 (2H, q, J = (2H, t, J = 6.9 Hz) , 2.97 (2H, t , J = 6.9 Hz) , 1 = 7.2 Hz) . MS m/z: 371 (M+H)+.
(Ejemplo 13) Ácido 4-{3- [2- (4-Hidroxifenil) t opanoil } amino- l-etilpirrol-3 -carboxí1 ico (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.58 (1H, s) , 7.34 (1H, d, 7.30 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 6.85 (2H, d, J = 8.6 H q, J = 7.0 Hz) , 3.13 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.76 ( Hz) , 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz) . MS m/z: 386 (M+H) (Ejemplo 14) Ácido 4- [3- (2-Feniltiazol-5-il) propanoil] uoroetil ) irrol-3 -carboxílico (a) Clorhidrato de éster etílico del ácido fluoroetil ) irrol-3 -carboxílico Las reacciones se realizaron en la mism en los Ejemplos 11(a) y 1(a) usando 2-fluoroet así obtener el compuesto del título en la for en el Ejemplo 1(c) usando el compuesto obtenid o 14(a) y el compuesto obtenido en el Ejempl así obtener el compuesto del título en la for incoloro ..
¾ NMR (400 Hz, DMS0-d6) : 5 (ppm) = 12.3 (1 (1H, s) , 7.87 (2H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz) , ?.69 7.46 (3H, m) , 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.32 (1H z), 4.72 (1H, t, J = 4.5 Hz), 4.61 (1H, t, J = (1H, t, J = 4.5 ??),·4.19 (1H# t, J = 4.7 Hz) , 3 = 7.1 Hz) , 2.80 (2H, t, J = 7.1 Hz) . MS m/z: 388 (Ejemplo 15) Ácido 4 - { 3 - [ (5 -Hidroxipiridin-2 - il azol - 5 - il] propanoil }amino- 1- ( 3 , 5-difluorobenzil ) boxílico z) , 7.11-7.07 (2H, m) , 5.20 (2H, s) , 4.23 (2H, z) , 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz) . (b) Ácido 4- {3- t (5-Hidroxipiridin-2-il azol-5-il] ropanoil }amino- 1- (3 , 5 -difluorobencil ) boxilico Las reacciones se realizaron en la misma en los Ejemplos 1(c) y 3(d) usando el c ido en el Ejemplo 15(a) y el compuesto obtenid ío 3 (b) , para así obtener el compuesto del títu de un polvo incoloro.
? NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 12.4 (I (1H, s) , 9.45 (1H, s) , 8.27 <1H, d, J = 2.8 H d, J = 8.6 Hz) , 7.48 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.36 ( Hz) , 7.31 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.20-7.15 (2H, d, J = 6.7 Hz) , 5.11 (2H, s) , 3.23 (2H, t, 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz) . MS m/z: 470 (M+H)+.
Ejemplo 15(a) y el compuesto obtenido en el , para así obtener el compuesto del título en polvo incoloro.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 12.4 (1H, s) , 9.45 (1H, s) , 7.81 (2H, d, J = 8.6 H d, J = 2.4 Hz) , 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.21-7 .02 (2H, d, J = 6.2 Hz) , 6.90 (2H, d, J = 8.6 H s) , 3.21 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.97 (2H, t, J = z: 469 (M+H)+.
(Ejemplo 17) Ácido 5- { 3 - [ (5-Hidroxipiridin-2-il azol - 5 -il] propanoil } amino-2 -butilpirazol - 3 -carbo a temperatura ambiente por 1 hora, y después hora. La solución de reacción se dejó a tem nte durante la noche. Posteriormente, el sol ló separado, y se agregó entonces agua al do por extracción con acetato de etilo. La capa vó con agua y salina saturada, y se secó sobre dio y después se concentró. El residuo se puri tografía en columna de gel de sílice (hexano/ac ) , para así obtener el compuesto del título { miento: 38%) en la forma de una sustancia lla pálida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) = 7.58 (2H, brs) , 4.27 (2H, q, J - 7.1 Hz) , 3.90 (2H, z) # ¦ 1.84-1.76 (2H, m) , 1.37-1.24 (5H, m) , 0.94 ( Hz) . (b) Ácido 5- { 3- [ (5-Hidroxipiridin-2-il 3.45-3.34 (2H, m) , 3.22 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 1 m) , 1.24-1.17 (2H, m) , 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz) .
(Ejemplo 18) Ácido 4- {3- [2- (4-Hidroxifenil) t opanoil } amino- 1 - ( 3 -metoxipropil ) pirrol -3 -carboxí (a) Clorhidrato de éster etílico del á -l- (3 -metoxipropil) irrol-3 -carboxílico Las reacciones se realizaron en la mism en los Ejemplos 11(a) y 11(b) usa ipropilamina, para así obtener el compuesto del XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) = 9.95 (2 (1H, s) , 7.07 (1H, s) , 4.21 (2H, q, J = 7.1 H XH NMR (500 Hz, DMSO-d6) : d (ppm) = 9.35 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.55 (1H, s) , 7.30 (1H, d, 7.25 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.84 (2H, d, J = 8.7 H t, J = 6.8 Hz) , 3.23 (2H, t, J = 6.1 Hz),— 3.22 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 1 m) MS m/z: 430 (M+H)+.
(Ejemplo 19) Ácido 4- {3- [2- (4-Hidroxi-2-metilfenil) t opanoil } amino- l-etilpirrol-3 -carboxílico Usando éster etílico del ácido 3-(2-bromot opiónico sintetizado por el Método similar al ito en J. Med. Chem 2007, 50, p. 6303 y el ido en el Ejemplo 12(b) , se llevó a cabo una rea z), 7.34 (1H, d, J = 2.4 Hz) 7.30 (1H, d, J = (1H, d, J = 2.7 Hz) , 6.68 (1H, dd, J = 8.6, (2H, q, J = 7.2 Hz) , 3.15 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 2 = 7.3 Hz) , 2.44 (3H, s) , 1.31 (3H, t, J = 7.2 398 (M-H)~.
(Ejemplo 20) Ácido 4-{3- [4-Cloro-2- (4-hidr orofenil) tiazol-5-il] propanoíl } amino- 1-etil irro xilico Usando el compuesto obtenido en el Ejempl ompuesto obtenido en el Ejemplo 12(b), se llev reacción en la misma manera como en el Ejempl obtener un compuesto amida. Usando el compues .2 Hz) , 3.12 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.78 (2H, t, 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS m/z: 456 (M+H)+. — ¦ (Ejemplo 21) Ácido 4- {3- [4-Cloro-2- (2 , 4 -dihidroxifenil propanoil }amino-l-etilpirrol- 3 -carboxílico (a) Ácido 2 , 4 -Bis (metoximetilenoxi ) fenilbor Se agregó hidruro de sodio (10.64 g, 279 (200 mL) , y a la mezcla de reacción anterior s ces una suspensión de 4-bromoresorcinol (24.74 en DMF (50 mL) por goteo bajo enfriamiento en h a obtenida se agitó por 1 hora, y se agregó metil metiléter (22.2 mL, 292 mmol) a la sol ioxano (450 mL) , y bis (pinacolato) diboro (61.4 , acetato de potasio (35.6 g, 367 mr (dppf ) CH2C12 (14.8 g, 18.13 mraol) se agregaron en lución. La mezcla obtenida se agitó a 95°C por riormente, la solución de reacción se concentr ó entonces agua a esta, seguida por extrace to de etilo. La capa orgánica se lavó con ada, y después se secó sobre sulfato de sodio riormente, el solvente se destiló separado. El ido se purificó por cromatografía en no/acetato de etilo) , para así obtener el compu o (26.3 g, rendimiento: 67%) en la forma ncia aceitosa amarilla.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) = 7.65 (1H, z) , 6.72 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz) , 6.70 (1H, d, 5.19 (2H, s) , 5.18 (2H, s) , 3.52 (3H, s) , 3.47 a cabo una reacción en la misma manera com ío 7 (b) , para así obtener el compuesto del títu de polvo.
XH N R (400 MHz , CDC13) : d (ppm) = 9.34 (1 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.44 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7 = 2.4 Hz) , 6.89 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.79 (1H, 2.4 Hz) , 5.34 (2H, s) , 5.21 (2H, s) , 4.27 (2H, z) , 3.90 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 3.50 (6H, s) , 3.24 .6 Hz) , 2.75 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 1.44 (3H, t, 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz) . (c) Ácido 4- {3- [4-Cloro roxifenil) tiazol-5- il] propanoil }amino-l- etilpirr xílico Usando el compuesto obtenido en el Ejempl levó a cabo una reacción en la misma manera co ío l(c)-l. El compuesto de ácido carboxílico ?? N R (400 ???, DMSO-d6) : d (ppm) = 12.2 (1 (1H, brs) , 9.93 (1H, s) , 9.37 (1H, s) , 7.85 (1H, z) , 7.33 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.30 (1H, d, J = (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 8.6, (2H, q, J = 7.0 Hz) , 3.06 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 2 = 7.2 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz) . MS m/z: 436 (Ejemplo 22) Ácido 4 - { 3 - [2 - (4 -Hidroxifenil ) tiazol-opropanoil } amino- 1-etilpirrol -3 -carboxílico (a) Clorhidrato de éster alílico del ácido lpirrol -3 -carboxílico Usando el compuesto obtenido en el Ejemplo oximetilen) -2 -cianoacetato de alilo sintetizado (b) 5-Hidroximetil-2- (4 -metoxifenil ) -tiazol (b)-l Acetato de paladio (0.82 g, 3.66 nilfosfina (4.80 g, 18.29 mmol) , y una solució rbonato de sodio 2M (183.0 mL, 366.0 mmol) se a a solución de 2 -bromotiazol (20.00 g, 121.94 4-metoxifenilbórico (25.94 g, 170.71 mmol) en La mezcla obtenida se agitó a 100°C por 3 riormente, se agregó agua a la solución de rea és se extrajo con una mezcla de acetato de ño (1:1) . El extracto se lavó con agua y ada, y después se secó sobre sulfato de sodio do por concentración. El residuo se purif tografía en columna de gel de sílice (hexano/ac ) para obtener un compuesto tiazol (20 imiento: 88%) en la forma de una sustancia ión de reacción, y el solvente se destiló ado. El residuo se disolvió en acetato de etil ó entonces agua a la solución y las dos C aron. La capa acuosa se extrajo con acetato de e orgánica combinada se lavó con agua y salina sat és se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seg ntración. El residuo se recristalizó de diisopr obtener un compuesto aldehido (18.31 g, rend en la forma de un polvo amarillo. (b)-2 El compuesto aldehido (18.31 g, 83.5 ido en el Ejemplo 22 (b) -1 se disolvió en una m (150 mL) y metanol (100 mL) , y se agregó idruro de sodio (3; 16 g, 83.51 mmol) a la so La mezcla obtenida se agitó por 15 riormente, una solución acuosa de ácido cítric (3H, s) . (c) 5-Bromometil-2- (4 -metoxifenil ) -tiazol Tetrabromuro de carbono (21.86 g, 83.35 nilfosfina (27.64 g, 83.53 mmol) se agregaro ión del compuesto (18.20 g, 82.25 mmol) obteni lo 22 (b) en diclorometano (500 mL) a tem nte. La mezcla obtenida se agitó por 15 riormente, el solvente se destiló separado, y el ees se purificó por cromatografía en columna d e (hexano/acetato de etilo), para así obt esto del título (21.53 g, rendimiento: 100%) en sólido amarillo pálido.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) = 7.86 (2H Hz) , 7.73 (1H, s) , 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 4 .86 (3H, s) . (d) Ácido 3- [2- (4-Metoxifenil) tiazol- ratura ambiente por 2 horas, y se agregó entonc co (0.87 mL, 15.16 mmol) a la solución de r riormente, el solvente se destiló separado, y s ces agua al residuo, seguido por extracción d cetato de etilo. La capa orgánica combinada se a saturada, y después se secó sobre sulfato ro, seguido por concentración. El residuo sé romatografía en columna de gel de sílice (hexano tilo) para obtener un compuesto diéster (2 miento: 74%) en la forma de una sustancia lla.
Se agregó solución acuosa de hidróxido de mL, 140 mmol) a una solución del compuesto ido (21.50 g, 56.37 mmol) en etanol (400 mL a obtenida se agitó entonces a temperatura ambi ra. Posteriormente, se agregó ácido clorhídrico ezcla de 1,4-dioxano 250 mL) y xileno (250 a obtenida se agitó a 130°C por 20 riormente, el solvente se destiló separado, y el és se lavó con acetonitrilo, para así obt esto del título (14.18 g, rendimiento: 89%) en polvo incoloro.
XH NMR (400 MHz, CD30D) : d (ppm) = 7.82 (2H, z), 7.59 (1H, s) , 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 5 3.9, 6.3 y 48.1 Hz) , 3.85 (3H, s) , 3.60-3.40 (2H, (e) Ácido 4- {3- [2 - (4-Metoxifenil) tiazol- opropanoil } amino- 1-etilpirrol -3 -carboxílico HATU (23.00 g, 60.49 mmol) y trietilamina ( 3 mmol) se agregaron a 0°C a una solución del c 8 g, 50.41 mmol) obtenido en el Ejemplo 22 ( esto (11.62 g, 50.41 mmol) obtenido en el Ejemp MF (300 mL) . La temperatura de la mezcla obt Morfolina (7.9 mL, 90.97 mmo quistrifenilfosf ina paladio (2.50 g, 2.17 m aron a una solución del compuesto amida obtenid 3.32 mmol) en acetonitrilo (250 mL) a tem nte, y la mezcla obtenida se agitó entonces . Posteriormente, ácido clorhídrico 5M se agre ión de reacción para hacerla acídica, y lo pre ado se recolectó entonces por filtración. Lo pre avó con diclorometano, para así obtener el compu O (17.43 g, rendimiento: 96%) en la forma de llo pálido.
XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) = 10.0 {1 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.65 (1H, s) 7.38 (1H, d, 7.34 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.03 (2H, d, J = 9.0 H ddd, J = 3.9, 6.7 y 48.5 Hz) , 3.94 (2H, q, 7.0 s) , 3.63-3.42 (2H, m) , 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz) . ddd, J - 3.1, 6.3and 47.3 Hz) , 3.94 (2H, q, 3.40 (2H, m) , 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz) .
MS m/z: 403 (M+H)+:~ (Ejemplo 23) Ácido (-) -4- {3- [2- (4 -Hidroxifenil ) tiazol-opropanoil }amino-l-etilpirrol-3 -carboxílico y Ácido (+ ) -4- {3- [2- (4 -hidroxifenil) tiazol -opropanoil }amino-l-etilpirrol-3-carboxílico El ácido (±) -4-{3- [2- (4 -hidroxifenil ) tiazo oropropanoi1 }amino- 1 -etilpirrol-3 -carboxí1ico Ejemplo 22 se sometió a cromatografía líquida ución (HPLC) , para así obtener el compuesto del Las condiciones de HPLC para fraccionam si's fueron como se describe abajo.
Condiciones (1) (para fraccionamiento) Columna: CHIRALPA IC, 2.5 cm0 x 25 cm Columna: CHI ALPAK IC, 0.46 cmf x 25 cm Fase móvil : hexano/etanol/ácido trifluor 0/0.1) (V/V/V) Velocidad de flujo: 1.0 mL/min Detector: UV (254 nm) Temperatura de columna: 25 °C (a) Ácido (-) -4-{3- [2- (4 -Hidroxifenil ) tiazo oropropanoil } amino- 1 -etilpirrol - 3 -carboxílico Propiedad: sólido amarillo pálido Tiempo de retención bajo condiciones (2) : 6. [a] D20: -135.6° (c = 1.00, etanol) ?? NMR: Es idéntico al ácido (±) -4- [ xifenil) tiaz l-5-il } -2-fluoropropanoil] amino- 1-irrol-3 -carboxílico en el Ejemplo 22. (b) Ácido { + ) -4-{3- [2- (4 -Hidroxifenil) tiazo oropropanoil } amino- 1-etilpirrol -3 -carboxílico (a) Ester etílico del ácido 4-[3-(4- imidazol -1- il ) propanoil] amino- 1-etilpirrol -3 -car Acrilato de etilo (242 µ?_, 2.24 m stireno- 1 , 5 , 7-triazabiciclo [4 , 4 , 0] dec-5-eno (72 r se agregaron a una solución de 4-bromo-5-metil mg, 1.86 mmol) en acetonitrilo (3 mL) . La ida se agitó a temperatura ambiente por 16 és a 60 °C por 8 horas. La solución de reacción s spués se concentró para así obtener un aducto a isométrica (6: 1).
Tetraquistrifenilfosfina paladio (56.0 m ) y una solución acuosa de carbonato de sodio 2M lo 12(b) en DMF (6 mL) . La temperatura de la ida se elevó a temperatura ambiente, y la me entonces por 1 hora. Posteriormente, se agreg lución de reacción, y después se extrajo con ac dos veces . La capa orgánica combinada se l a saturada, y después se secó sobre sulfato ro, seguido por concentración. El residuo obt icó por cromatografía en columna de gel de síl o/acetato de etilo) , para así obtener el compu o (140.0 mg, rendimiento en tres etapas: 37% de una sustancia almibarada amarilla.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) = 9.35 (1 (2H, dd, J = 1, 2 y 8.2 Hz) , 7.56 (1H, s) , 7.39 .4 y 8.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.24 (1 y 7.4 Hz) , 7.08 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 4.33 (2H, z) , 4.25 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 3.90 (2H, q, J = clorhídrico 5 , y el solvente se destiló ado. El residuo se purificó por cromatografía lí inversa (acetonitrilo/agua) , para así obt esto del título (68.2 mg, rendimiento: 45%) en polvo incoloro.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d ( pm) = 9.35 (1 (1H, s) , 7.58 (2H, dd, J = 1, 2 y 8.6 Hz) , 7.36 .4 y 8.6 Hz) , 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.29 (1H z) , 7.20 (1H, tt, J = 1.2 y 7.4 Hz) , 4.22 (2H, z) , 3.91 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 2.90 (2H, t, J = (3H, s) , 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz) .
MS m/z: 367 (M+H)+.
(Ejemplo 25) Ácido 4- {3 - [3- {4-Hidroxifenil) -4-etiliso opanoil } amino-l.-etilpirrol -3 -carboxílico ión en la misma manera como en el Ejemplo 11 ( btener el compuesto del título en la forma de llo pálido.
XH N R (500 Hz, MeOH-d4): d ( pm) = 7.51 ( Hz) , 7.44 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 7.38-7.31 (3H, i d# J = 2.4 Hz) , 5.31 (2H, s) , 4.02 (2H, t, J = (3H, t, J = 7.4 Hz) . (b) Ácido 3- [3 - (4-Benciloxifenil) -4 -bromoi propiónico 1 , 4 -Fenilendiisocianato (19.95 g, 124.56 ilamina (26.0 mL, 186.73 mmol) se agregaron ión de 1- (benciloxi) -4 -etinilbenceno (12.97 g y éster metílico del ácido 4 -nitrobutanoico ( mmol) en tolueno (700 mL) . La mezcla obtenida °C por 6 horas. La solución de reacción se fi e, y el solvente se destiló entonces separ filtración, para así obtener un compuesto brom de un polvo de color gris.- El compuesto bromo obtenido se disolvió a de metanol (400 mL) y THF (100 mL) , y se ces una solución acuosa de hidróxido de sodio 3 mol) a la solución. La mezcla obtenida se agit .5 horas. Posteriormente, se agregó ácido clorh la solución de reacción para hacerla acídica, ales crudos precipitados se recolectaron por fil así obtener el compuesto del título (3 miento en dos etapas: 97%) en la forma de u oro.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) = 7.97 (2H, z) , 7.45-7.33 (5H, m) , 7.08 (2H, d, J = 8.8 H s) , 3.03 (2H, t, J = 8.3 Hz) , 2.91 (2H, t, J = 8. (c) Ester bencílico del ácido 4- { a la solución de reacción, y los cristales pitados se recolectaron entonces por filtración lavado con agua y acetonitrilo, para así obt esto amida (27.34 g, rendimiento: 92%) en la for de color gris.
Tetraquistrifenilfosfina paladio (0.99 y una solución acuosa de carbonato de sodio 2M mmol) se agregaron a una solución del compues ido (27.00 g, 42.96 mmol) y pinacoléster de bórico (9.92 g, 64.44 mmol) en DMA (270 mL) . L ida se agitó a 130°C por 1 hora. Posteriorme ó agua a la solución de reacción, y después se cetato de etilo dos veces. La capa orgánica comb con agua y salina saturada, y después se se to de sodio anhidro, seguido por concentrac úo se purificó por cromatografía en columna de 7.3 Hz) . (d) Ácido 4- {3- [3- (4-Hidroxifenil) -4-etilis panoi1}amino-1-etilpirrol-3-carboxí1ico El conpuesto (18.52 g, 32.17 mmol) obtenido en e se disolvió en una mezcla de etanol (145 mL) y THF (1 regó entonces 20% de hidróxido de paladio-carbono (1.85 ión. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente era de hidrógeno por 5 horas. Posteriormente, la so ión se filtró con celite y Ernpore (marca registrada) y d tró. Los cristales crudos obtenidos se lavaron con acet así obtener el compuesto del título (11.51 g, rendimie forma de un polvo incoloro.
¾ MR (400 Hz, EMSO-de) : d (ppm) = 12.23 (1?, s) , .39 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.30 <1H, d, J « (1H# d, J = 2.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 3.91 (2H, .93 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.79 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.56 ( (a) 5-metil-l-fenilpirazol-4 -carboxilato de Una mezcla de acetoacetato de etilo (1.5 y dimetil acetal de dimetilformamida (1.68 se agitó a 120°C por 2 horas. La solución de frió a temperatura ambiente, y se agregó entonce solución de clorhidrato de fenilhidrazina (1.67 en etanol (30 mL) . La mezcla obtenida se agit 2.5 horas. La solución de reacción se e ratura ambiente, y después se concentró bajo ída. El residuo se purificó con un apa icación por fraccionamiento (Biotage, ace ihexano = 1:19-3:7), para así obtener el compu IO (2.32 g, 87%) en la forma de un producto illo.
XH N R (400 MHz, CDCl3) : d ( pm) = 8.06 -7.42 (5H, m) , 4.36 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 2.60 riormente, se agregó agua a la solución de rea materiales insolubles se removieron entonc ación con celite. Lo filtrado se extrajo con ac tres veces. La capa orgánica se lavó con ada, y después se. secó sobre sulfato de sodio do por concentración bajo presión reducida. El purificó con un aparato de purificaci ionamiento (Biotage, acetato de etilo : hexano = 1 así obtener el compuesto del título (1.46 g, 77 de un sólido incoloro.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) = 7.62 7.34 (5H, m) , 4.59 (2H, s), 2.33 (3H, s) , 1.
MS m/z: 189 (M+H)+. (c) 5 -Metil- l-fenilpirazol -4 -carbaldehído El compuesto (700 mg, 3.7 mmol) obtenid oro .
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) = 9.97 ( (1H# s) , 7.55-7 W (5H, m) , 2.58 (3H, s) . (d) 2-fluoro-3- (5-metil-l-fenilpiraz ato de etilo Se suspendió hidruro de sodio (32 mg, 0.8 F (3 mL) , y bajo enfriamiento en hielo, se ag 2 - f luoro- 2 - fosfonoacetato de trietilo (0.17 n ) a la suspensión. Quince minutos despué ión del compuesto (140 mg, 0.75 mmol) obtenid lo 26(c) en THF (3 mL) se agregó por got ción de reacción, y la mezcla obtenida s ces por 2 horas, mientras se eleva la temper solución de reacción a temperatura a eriormente, se agregó una solución acu rbonato de sodio a la solución de reacción, (e) 2-fluoro-3- (5 -metil-l-fenilpiraz onato de etilo El compuesto (120 mg, .0.44 mmol) obtenid lo 26(d) se disolvió en una mezcla de etanol ( (5 mL) , y se agregó entonces 10% de paladio-car a la solución. La mezcla obtenida se agitó b fera de hidrógeno a temperatura ambiente por 1 riormente, se agregó 10% de paladio en carbono ( lución de reacción, y la mezcla obtenida se agit 0 horas. Posteriormente, se removió el cataliz ación, y lo filtrado después se concentró bajo ida. El residuo se purificó con un apa icación por fraccionamiento (Biotage, acet : hexano = 1:9-3:7), para así obtener el compu O (67 mg, 55%) en la forma de un producto oro . ompuesto de ácido carboxílico. La reacción se en la misma manera como en el Ejemplo 1(c) u esto de ácido carboxílico obtenido y el c ido en el Ejemplo 12(b), para así obtener el c ítulo en la forma de un polvo incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 12.3 {t (tH, brs) , 7.52-7.31 (8H, m) , 5.36 (1H, ddd, 3.9 Hz) , 3.93 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 3.19-2.93 (3H, s) , 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz) .
S m/z : 383 (M-H) ' .
(Ejemplo 27) Ácido 4- [3- (5-Etil-l-fenilpirazol- opropanoil] amino- l-etilpirrol-3 -carboxílico MS m/z: 397 (M-H) \ (Ejemplo 28) Ácido 4-{3- (4-Fenil-5-etilimi opanoil }amino-l-etilpirrol-3 -carboxilico (a) 5-Etil-4 -fenilimidazol Se agregó una solución acuosa (5 raL) d hídrico concentrado (0.6 mL) y tiocianato d 2 g, 20.03 mmol) a una solución de clorhid inopropiof enona (2.00' g, 10.02 mmol) en eta La mezcla obtenida se agitó a 70°C por 1 h ente se destiló separado, y se agregó e o acético (20 mL) al residuo. La mezcla obte ó a 100°C por 3 horas.- Posteriormente, se (b) Ester bencílico del ácido 4-{3-(4-imidazol-1- il) ropanoil }amino-l-etilpirrol-3- XÍlico El compuesto (774.2. mg, 3.83 mmol) obteni lo 28(a) se suspendió en acetonitrilo (15 mL aron entonces carbonato de potasio (1058.1 m ) , 3 -bromopropionato de etilo (736 µ?., 5.74 ro de tetrabutilamonio (28.3 mg, 0.08 mmol ensión. La mezcla obtenida se agitó a 70°C S . Posteriormente, se agregaron adició onato de potasio (525.0 mg, 3.80 mmol) opropionato de etilo (370 \iht 2.81 mmol) a la eacción, y la mezcla obtenida se agitó entonces s . Posteriormente, la solución de reacción se celite, y lo filtrado después se concentró. El urificó por cromatografía en columna de gel d ido y el compuesto (437.4 mg, 2.00 mmol) obte jemplo 25(a) en DMF (10 mL) . La temperatura a obtenida se elevó a temperatura ambiente a se agitó entonces por 1 hora. Posteriorme ó agua a la solución de reacción, y después se acetato de etilo dos veces. La capa orgánica c avó con salina - saturada, y después se sec to de sodio anhidro, seguido por concentrac úo obtenido se purificó por cromatografía en el de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) , p er el compuesto del título (654.4 mg, rendimi etapas: 56%) en la forma de una sustancia al illa .
XH NMR (400 Hz, CDCl3) : d (ppm) = 9.28 (1H (2H, dd, J = 8.2 y 1.2 Hz) , 7.54 (1H, s) , 7.41-7 7.25 (1H, m) , 7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 5.25 nte por 5 horas. Posteriormente, se agregó meta ión de reacción, y la mezcla después se cale ión de reacción se filtró con celite, y lo és se concentró. El residuo se lavó con metanol tener el compuesto del título (380.2 mg, rend en la forma de un polvo incoloro.
XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) = 12. , 9.39 (1H, s) , 7.64 (1H, s) , 7.59 (2H, dd, J z) , 7.37 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 7.33 (1H, d, J = (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.21 (1H, tt, 1:2 y 7.8 H t, J = 7.0 Hz) , 3.91 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 2.94 ( Hz) , 2.82 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 1.30 (3H, t, 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz) .. z: 381 (M + H)"\ (Ejemplo 29) Ácido 4- [3- (5-Ciclopropil-l-fenilpi XH NMR (400 Hz , CDCI3) : d (ppm) = 10.0 ( (1H, s) , 7.55-7.41 (5H, m) , 2.03-1.95 (1H, m) , 1 m) , 0.81-0.76 (2H, m) . (b) (5-ciclopropil-l-fenilpirazol-4 -il) acri Se llevaron a cabo reacciones en la mism en los Ejemplos 26(d) y 26(e) usando el c ido en el ejemplo 29(a) y fosfonoacetato de tri de obtener el compuesto del título en la form cto aceitoso incoloro.
XH NMR (400 MHz , CDC13) : d (ppm) = 7.54-7. 7.45-7.39 (3H, m) , 7.35-7.30 (1H, m) , 4.15 (2H, z) , 2.86 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.62 (2H, t, J = 1.73 (1H, m) , 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 0.86-0 .45-0.39 (2H, m) . MS m/z: 285 (M + H)+. (c) Ácido 4- [3- (5-Ciclopropil-l-fenilpi t, J = 7.8 Hz) , 1.99-1.90 (1H, m) , 1.29 (3H, t, J = 0.76 (2H, m) , 0.36-0.30 (2H, m) . MS m/z: 391 ( - H) " (Ejemplo 30) Ácido 4- [3- (5-Ciclopropil-l-fenilpirazol opropanilamino] -l-etilpirrol-3-carboxílico Se llevaron a . cabo reacciones en la misma ma s Ejemplos 26(d) hasta (f) usando el compuesto obt emplo 29(a), a fin de obtener el compuesto del tít de un sólido incoloro.
XH NMR (400 Hz, DMSO-dg) : d (ppm) = 12.4 (I (1H, brs) , 7.58-7.51 <2H, m) , 7.50-7.44 (3H, m) , m) , 5.40 (1H, ddd, J = 48, 7.4, 3.1 Hz) , 3.93 (2H z) , 3.22 (1H, ddd, J = 27, 16, 3.1 Hz) , 3.06 (1H, (a) éster etílico del ácido 4- { ifenil) -4-ciclopropilisoxazol-5-il] propanoil } ami irrol -3 -carboxílico Se llevó a cabo una reacción en la misma en el Ejemplo 25(b) usando l-metoxi-4 -propanoil o el compuesto obtenido de la reacción anter ita, el compuesto obtenido en el ejemplo 12(b) propilbórico, llevaron a cabo una reacción en a como en el Ejemplo 25(c) , a fin - de obt esto del título.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) = 9.38 (1H (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, d, J ="2.4 Hz) , 7 = 2.4 Hz) , 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 4.28 (2H, z), 3.89 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 3.87 (3H, s) , 3 = 7.4 y 8.2 Hz) , 2.93 (2H, dd; J = 7.4 y 8.2 H m) , 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.35 (3H, t, J = , 9.97 (1H, s) , 9.30 (1H, br.s), 7.66 (2H, d, 7.30 (1H, d, J = 2.4-Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.4 H d, J = .8.8 Hz) , 3.91 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 3.00 7.3 Hz) , 2.83 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 1.74 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 0.94 (2H, m) , 0.35 (2H, m) . MS i H)\ (Ejemplo 32) Ácido 4-{3- [3- (4-Hidroxifenil) -4-etiliso - fluoropropanoil } amino- 1-etilpirrol-3 -carboxílic (a) 3- (4 -Metoxifenil ) -5 -hidroximatilisoxazo (a)-l Se agregó 20% étoxido de sodio (28.3 mL, 73 a solución de 4 -metoxiacetofenona (10.0 g, 66.6 El polvo marrón rojizo obtenido se suspe l , y después se agregó clorhidrato de hidro g, 66.6 mmol) a la suspensión. La mezcla obt a 80 °C por 1.5 horas. Posteriormente, el sol ló lejos, y después se agregó agua al residuo, extracción dos veces con acetato de etilo. ica combinada se lavó con una salina saturada, y secó sobre sulfato de sodio anhidro, segu ntración.
El residuo se purificó por cromatografía en el de sílice (hexano/etilacetato) para obt esto de isoxazol (8.4 g, rendimiento en dos etap forma de polvo incoloro. (a)-2 Hidruro de aluminio y litio (1.29 g, 33.97 ó a 0°C a una solución del compuesto isoxazol o incoloro. t? NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) = 7. = 8.8 Hz) , 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.46 (1H, s) , 3.86 (3H, s) . (b) 3- (4-Metoxifenil) -5 -bromómetil isoxazol Se llevó a cabo una reacción en la misma en el Ejemplo 22(c) usando el compuesto obteni ío 32(a) para obtener el compuesto del título.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) = 7.72 (2H, z) , 6.99 (2H, d, ' J = 9.0 Hz) , 6.50 (1H, s) , 4. .87 (3H, s) . (c) ácido 3 - [3 - (4 -Metoxifenil ) -4 -bromoiso -fluoropropiónico Se agregó T-butóxido de potasio (3.62 g a una solución de éster dietílico del omalónico (5.02 g, 28.20 mmol) en DMF (70 ratura ambiente, y la mezcla obtenida después sobre sulfato de sodio anhidro, segui ntración .
El residuo se purificó por cromatografía en el de sílice (hexano/etilacetato) para obt esto de diéster (9.48 g, rendimiento: 97%) en a sustancia aceitosa incolora .
Se agregó N-Bromosuccinimida (5.08 g, 28.54 olución del compuesto de diéster obtenido (9.48 en DMF (80 mL) , y la mezcla obtenida después se ratura ambiente por 13 horas. Posteriorme aron acetato de etilo (80 mL) , tolueno (80 mL) mL) a la solución de reacción y las dos c aron. La capa orgánica obtenida se lavó con ag a saturada, y después se secó sobre sulfato ro, seguido por concentración. El residuo se cromatografía en columna de gel de jo con acetato de etilo dos veces. La capa nada se lavó con una salina saturada, y después sulfato de sodio anhidro, seguido por concentra uo obtenido se disolvió en 1,4-dioxano (100 mL) mL) , y la mezcla, obtenida después se agitó a 130 . Posteriormente, la solución de reacción se co in de obtener el compuesto del título ( miento: 99%) en la forma de un polvo incoloro.
¾ NMR(400 MHz, CDC13) : d (ppra) = 7.98 (2H, z) , 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.07 (1H, br.s), 5 J = 5.1, 7.8 y 48.1 Hz) , 3.88 (3H, s) , 3.50-3 (d) ácido 4- [3-{3- (4 -Hidroxifenil ) -4-etili -2-fluoropropanoil] amino-l-etilpirrol-3 -carboxíl Se agregaron HATU (2.65 g, 6.97 m ilamina (2.43 mL, 17.44 mmol) a 0°C a una solu cromatografía en columna de gel de síli o/etilacetato) para obtener un compuesto de ami ndimiento: 96%) en la forma de una sustancia aca lla.
Se agregaron Tributil (vinil ) estaño (1.45 n y tetraquistrifenilfosfina paladio(0.14 g, 0.12 solución del compuesto de amida obtenido (2.36 en tolueno (25 mL) . La mezcla obtenida se agitó 3 horas. Posteriormente, se agregó una solució mL) de fluoruro de potasio dihidratada (1.87 a la solución de reacción, y la mezcla obtenida gitó a temperatura ambiente por 1 hora, y ento apas se separaron. La capa orgánica se lavó con ces se filtró con celite, seguido por concentra úo se purificó por cromatografía en columna de e (hexano/etilacetato) para obtener un compu o (1.00 g, rendimiento: 94%) en la forma d oro.
XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d ( pm) = 12.39 (1H# d, J = 3.5 Hz) , 9.99 (1H, s) , 7.64 (2H, d, 7.39 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.36 (1H, d, J = 2.7 H d, J = 9.0 Hz) , 5.55 (1H, ddd, J = 3.5, 7.8 y 4 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 3.43-3.21 (2H, m) , 2.57 (2H z) , 1.32 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.12 (3H, t , J = 7. Z: 430 (M + H) \ (Ejemplo 33) Ácido 4- {3- [4-Cloro- (4 -hidroxifenil) iso opanoil }amino-l-etilpirrol-3 -carboxílico (a) [3- (4 -Metoxifenil ) isoxazol-5-il] metanol siduo, seguido por extracción tres veces con ac . La capa orgánica se lavó con una salina sat és se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seg ntración bajo presión reducida. El residuo se imetilformamida (40 mL) , y la mezcla después enfriamiento con hielo. Subsecuentemente, se a succinimida (2.9 g, 22 mmol) a la solución de r zcla obtenida se agitó por 2.5 horas, mientras emperatura de' la mezcla de reacción a tei nte. Posteriormente, se agregó agua a la sol ión, y después se extrajo con acetato de et . La capa orgánica se lavó con una salina sat és se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seg ntración bajo presión reducida. El residuo se un aparato de purificación por fraccionamiento ( ato de etilo : hexano = 2:98 - 2:3) . El compuesto ?? NMR (400 ???, CDCl3) : d (ppm) = 7.71 (2?, ?) , 6.95 (2?, d, J = 8.6 ??) , 6.49 (1?, s) , 4.79 .1 ??) , 3.84 (3?, s) , 2.23 (1?, t . J = 5.1 ??) . ?: 206 (? + ?)+. (b) 5-Bromómetil-3- (4 -metoxifenil ) isoxazol El compuesto (1.4 g, 6.8 mmol) obtenid ío 33(a) se disolvió en diclorometano (30 mL aron trifenilfosfina (2.0 g, 7.5 mmol) y tetrabr nato (2.5 g, 7.5 mmol) a la solución bajo enfr hielo. La mezcla obtenida se agitó por 1 h ión de reacción se concentró bajo presión reduci o entonces se purificó con un aparato de puri fraccionamiento (Biotage, acetato de etilo rhexan 3), a fin de obtener el compuesto del título en la forma de un sólido incoloro.
XH NMR (400 MHz CDC13) : d (ppm) = 7.71 (2H te la noche. Posteriormente, materiales insolu ieron por filtración, y lo filtrado después se c presión reducida. El residuo se purificó con un urificación por fraccionamiento (Biotage, ace : hexano = 1:9 - 3:7) para obtener un compu ter {1.25 g, cuantitativamente) en la forma cto aceitoso incoloro. El compuesto de triéster solvió en una mezcla de etanol (10 mL) y THF (1 és se agregó una solución acuosa de hidróxido .5 mL, 22 mmol) a la solución. La mezcla obt a temperatura ambiente por 3 días. Posteriorm ión de reacción se concentró bajo presión red és se agregó ácido acético (30 mL) al residuo. L ida se agitó a 120°C por 6.5 horas. La solu ión se enfrió a temperatura ambiente, y des ntró bajo presión reducida. Posteriormente, s er el compuesto del título (0.71g, 91 %) en la lido incoloro.
XH N R (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) = 7.70 (2H, z), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.27 (1H, s) , 3. .70 (3H, s) , 3.11 (2H, t. J = 7.4 Hz) , 2.76 (2H, z) . MS m/z: 262 " (M + H)+. (d) 3- [4-cloro-3- (4 -metoxifenil ) iso opionato de metilo El compuesto (0,.68 g, 2.6 mmol) obtenid ío 33(c) se disolvió en ácido acético (10 mL) , y gregó N-clorosuccinimida (0.38 g, 2.9 mmol) ión. La mezcla obtenida se agitó a 70°C por 2 h ión de reacción se concentró bajo presión red és se agregó una solución acuosa de hidróxido residuo, seguido por extracción tres veces con ilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con (e) ácido 4- {3- [-4-Cloro- (4-hidroxifenil) i ropanoil } amino- 1-etilpirrol -3 -carboxilico Se llevaron a cabo reacciones en la mism en los Ejemplos 26(f) y 1(d) usando el c ido en el ejemplo 33(d), a fin de obtener el c ítulo en la forma de un sólido amarillo pálido.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 12.2 {l (1H, brs) , 9.36 (1H, brs) , 7.62 (2H, d, J = (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.27 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6 = 8.6 Hz) , 3.89 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 3.10 (2H, Z) , 2.84 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 1.28 (3H, t, J = 7 Z: 402 ( - H)~.
(Ejemplo 34) Ácido 4- {3- [5- (4-Hidroxifenil) -4-cloroiso opanoil } amino- 1-etilpirrol-3 -carboxílico o.
¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 12. , 10.23 (1H, br.s), 9.41 (1H, s) , 7.79 (2H, d, 7.30 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.29 (1H, d, J = 2.7 H d, J = 9.0 Hz) , 3.91 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 2.97 ( Hz) , 2.83 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 1.30 (3H, t, MS m/z: 404 (M + H) + .
(Ejemplo 35) Ácido 4- {3 - [4-Etil- (4 -hidroxifenil ) iso opanoil } amino-l-etilpirrol-3 -carboxílico 3- [4 -bromo-3- (4 -metoxifenil ) isoxazol-5-il] propio o El compuesto (0.71 g, 2.7 mmol) obtenid úo se purificó con un aparato de purificac ionamiento (acetato de etilo .hexano = 1:19 - 3:7 btener el compuesto del título (0.65g, 70%) en J producto aceitoso incoloro.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) = 7.79 (2H Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 3.85 (3H, s) , 3 .15 (2H, t. J = 7.4 Hz) , 2.79 (2H, t, J = 7.4 Hz) MS m/z: 340 (M + H)+. (b) 4- {3 - [4 -bromo-3- ( 4 -metoxifenil ) iso opanilamino} -l-etilpirrol-3-carboxilato de etilo El compuesto (0.65 g, 1.9 mmol) obtenid lo 35 (a) se disolvió en una mezcla de metanol (6 mL) , y después se agregó una solución a xido de sodio 5 N (1.1 mL, 5.6 mmol) a la solu 1a obtenida se agitó a temperatura ambiente por eriormente, se agregó ácido clorhídrico concentra tres veces. La capa orgánica se lavó con un ada, y después se secó sobre sulfato de sodio do por concentración bajo presión reducida. El purificó con un aparato de purificaci ionamiento (Biotage, acetato de etilo : hexano , a fin de obtener el compuesto del título ( itativamente) en la forma de un sólido amarillo.
? NMR (400 MHz, CDC13) : d (??t?) « 9.35 (1 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.44 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7 = 2.4 Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8.8 HZ) , 4.31 (2H, z) , 3.92 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 3.89 (3H, s) , 3.28 7.8 Hz) , 2.89 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 1.47 (3H, t, 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz) . S m/z: 446 (M + H)+. (c) 4-{3-[4-etil-3- (4 -metoxifenil ) ÍSO ropanilamino} -1-et ilpirrol -3 -carboxilato de etilo El compuesto (150 mg, 0.31 mmol) obtenid ión se enfrió a temperatura ambiente, y una a de bicarbonato de sodio después se agregó do por extracción tres veces con acetato de e orgánica se lavó con una salina saturada, y de sobre sulfato de sodio anhidro, segui ntración bajo presión reducida. El residuo se n aparato de purificación por fraccionamiento ( to de etilo : hexano = 1:9 - 2:3) para obt esto de vinilo (87 mg, 65%) . El compuesto de ido se disolvió en una mezcla de etanol (5 mL) y después se agregó 20% hidróxido de paladio ( olución. La mezcla obtenida se agitó bajo una a hidrógeno a temperatura ambiente por 2 riormente, el catalizador se removió por filtr iltrado después se concentró bajo presión redu úo se purificó con un aparato de purificac r 209 t, J = 7.4 Hz) . S m/z: 440 (M + H)+. (d) ácido 4-{3- [4-Etil- (4 -hidroxifenil) iso opanilamino} - l-etilpirrol-3 -carboxílico El compuesto (125 mg, 0.28 mmol) obtenid lo 35(c) se disolvió en una mezcla de etanol ( (5 mL) , y después se agregó una solución ac xido de litio 1N (1.14 mL) a la solución. L ida se agitó a 85°C por 7 horas. Posteriorme ó ácido clorhídrico concentrado (0.095 mL) a la eacción, y la mezcla después se concentró bajo ida. El residuo se purificó con un apa icación por fraccionamiento (diclorometano, y rometano :metanol = 85:15) para obtener un comp carboxílico (77 mg, 66%) en la forma de u oro. El compuesto de ácido carboxílico obtenido mmol) se suspendió en diclorometano (4 mL) , y s icación por fraccionamiento (Biotage, diclorome és, diclorometano : metanol = 80:20), a fin de mpuesto del título (80 mg, 53%) en la forma de u llo pálido.
XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) = 9.50 (1 (2H# d, J = 8.6 Hz) , 7.27 (1H, d, J - 2.4 Hz) , 7 = 2.4 Hz) , 6.86 (2H, d, J = 8.6 HZ) , 3.88 (2H, z) , 3.03 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.74 (2H, t, J = (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz) .
(Ejemplo 36) Ácido 4-{3- [3- (4 -Hidroxifenil ) -4-etiliso opanoil }amino-l-metilpirrol -3 -carboxílico Usando el compuesto obtenido en el ción de reacción se filtró con celite y ca registrada), y después se concentró.
Una solución acuosa de hidróxido de l L, 2.0 mmol) se agregó a una solución tales crudos obtenidos en etanól (5 mL) , 1a obtenida después se agitó a 70°C por 7 olución de reacción se hizo acida por adi o clorhídrico 5M . Los cristales ipitados se recolectaron por filtración y lavaron con acetonitrilo, a fin de obte uesto del título (235.8 mg, rendimiento as : 83%) en la forma de un polvo incoloro.
H NMR (400 Hz, DMS0-d6) : d (ppm) = 12.22 (1H, s) , 9.37 (1H, s) , 7.49 (2H, d, J = 8.8 H d, J = 2.4 Hz) , 7.22 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.91 ( 8 Hz) , 3.60 (3H, s) , 2.93 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2 (a) ácido 3- [4-Cloro-2- (4-hidroxifenil) t -fluoropropiónico Usando 4-clorotiazol-5-carbaldehído sinteti étodo similar al método descrito en J. C. S. . 1, 1992,.8, p.973, se llevó a cabo una reacci manera como en el Ejemplo 22(c) para obt esto de bromo. Usando el compuesto de bromo obte a cabo una reacción en la misma manera com ío 22 (d) , a fin de obtener el compuesto del títu XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) = 5.18 (1H 1, 7.0 y 4.3 Hz) , 3.55-3.36 (2H, m) . (b) ácido 4- {3- [4-Cloro-2- (4 -hidroxifenil) t - fluoropropanoil Jamino- l-etilpirrol-3-carboxílic Usando el compuesto obtenido en el ejemplo ompuesto obtenido en el ejemplo 22 (a) , se llev eacción en la misma manera como en el Ejemplo l( = 7.0 Hz) , 3.94 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 3.55-3.43· (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz) + .
(Ejemplo 38) Ácido 4-{3- [ (4-Hidroxifenil) -4 -metiliso opanoil }amino-l-etilpirrol-3-carboxilico (a) [3- (4-Benciloxifenil) -4 -metiliso tanol Se disolvió 4 -Benciloxibenzaldehído (5.0 en una mezcla de etanol (40 mL) y THF (10 és se agregó bicarbonato de sodio (2.4 g, 28.3 olución. Mientras se agitó la mezcla a ter nte, una solución acuosa (25 mL) de clorhi xilamina (1.86 g, 25.9 mmol) se agregó a esto. L riormente, se agregó agua a la solución de rea és se extrajo con acetato de etilo tres veces, ica se lavó con una salina saturada, y después sulfato de sodio anhidro, seguido por conce presión reducida. El residuo se purificó con un urificación de fraccionamiento (Biotage, ace :hexano = 2:98 - 3:7). El compuesto obtenido mmol) se disolvió en dicloroetano (30 mL) , y ent aron 2-butin-l-ol (2.6 mL, 34.4 mmol) y trie mL, 13.8 mmol) a la solución. La mezcla obt a 90 °C por 4 horas. Posteriormente, la sol ión se concentró bajo presión reducida, y el ces . se purificó con un aparato de purificac cionamiento (Biotage, acetato de etilo :hexano , a fin de obtener el compuesto del título (0.88 a forma de una mezcla isométrica. MS m/z: 296 (M en el Ejemplo 33 (b) usando el compuesto obteni ío 38 (b) , a fin de obtener el compuesto del títu de un producto aceitoso incoloro. (d) éster etílico del ácido l-Etil~4-{ xifenil) -4 -metilisoxazol -5 - il] propanoil } aminopir xílico El compuesto (200 mg, 0.57 mmol) obtenid ío 38(c) se disolvió en una mezcla de metanol ( (3 mL) , y después se agregó una solución ac xido de sodio 5N (0.34 mL) a la solución. L ida se agitó a temperatura ambiente por 1.5 riormente, se agregó ácido clorhídrico concentra a la solución de reacción, y la mezcla des ntró bajo presión reducida. El residuo se susp ilformamida (3 mL) , y entonces se agregaron el c mg, 0.57 mmol)) obtenido en el ejemplo 12(b), K tilo : hexano = 1:4 - 1:1). El compuesto obte vió en una mezcla de etanol (5 mL) y THF (5 és se agregó 20% hidróxido de paladio (53 m ión. La mezcla obtenida se agitó bajo una atmó geno a temperatura ambiente por 2 horas . Posteri atalizador se removió por filtración, y lo és se concentró bajo presión reducida. El re icó con un aparato de purificación por fraccio age, acetato de etilo :hexano = 3:7 - 7:3), y ent icó cromatografía de capa delgada por separaci propílico : acetato de etilo = 1:4), a fin de ob esto del título (52 mg, 24%) en la forma de un oso incoloro.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) = 9.38 (1 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7 = 2.4 Hz) f 6.92 (2H, d, J = 8.8 HZ) , 4.31 (2H, 1H MR .(400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 12.2 (1 (1H, brs), 9.34 (1H, brs) , 7.44 (2H, d, J = (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.27 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6 = -8.-6-.-Hz), 3.89 (2H;- q, _J.= 7..0 Hz.) , 3.02 (2H, z) , 2.74 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.02 (3H, s) , 1.28 .0 Hz) . MS m/z: 382 (M - H) " .
(Ejemplo 39) Ácido 4-{3- [2- (4-Hidroxifenil) tiazol-5-oropropanoil } amino-l-etilpirrol-3-carboxílico (a) ácido 3- [2- (4 -Metoxifenil) tiazol-5-oropropiónico Se suspendió polvo de cobre (447 mg, 7.04 (8 mi) , y después se agregó una solu do por concentración. El residuo obtenido se cromatografía en columna de gel de no/acetato de etilo) para obtener un compu oroéster (339.3 mg, rendimiento: 59%) en la form ncia aceitosa amarilla.
Se agregó una solución acuosa de hidróxido . una solución del compuesto de difluoroéster .3 mg, 1.04 mmol) en etanol (6 mi), y la mezcla és se agitó a temperatura ambiente por 15 riormente, la solución de reacción se hizo á on de ácido clorhídrico 5M, y después se ext to de etilo dos veces. La capa orgánica comb con una salina saturada, y después se secó sobre dio anhidro, seguido por concentración, a fin de ompuesto del título (310.2 mg, rendimiento: 100 de un sólido amarillo pálido.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 10. , 7.72 (2H, d, . J = 8.6 Hz) , 7.68 (1H, s) , 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 3.96 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 3 = 17.2 Hz) , 1.32 ¦ (3H, t, J = 7.0 Hz) . MS m/z: (Ejemplo 40) Ácido 4- {3 - [4-Etil-3- (4 -hidroxifenil ) iso , 2 -difluoropropanoil }amino- l-etilpirrol-3 -carbox (a) 4-Vinil-3- (4-benciloxifenil) iso ldehido Se agregó N-Bromosuccinimida (1.99 g, 11.20 olución del compuesto (3.00 g, 8.61 mmol) obteni lo 32 (a) -1 en DMF (30 mL) , y la mezcla obtenida °C por 5.5 horas. Posteriormente, se agregó una a (20 mL) de fluoruro de potasio dihidratada mmol) a la solución de reacción, y la mezcla és se agitó a temperatura ambiente por 1 ces las dos capas se separaron.' La capa orgánica gua, y se filtró con celite, seguido por concen siduo se purificó por cromatografía en columna d e (hexano/etilacetato) para obtener un compu zol de vinilo (1.75g, rendimiento: 45%).
Se agregó 10% Hidróxido de paladio-carbon a una solución del compuesto de isoxazol d ido (1.75 g, 5.01 mmol) en etanol (35 mL) , y l ida después se agitó bajo una atmósfera de hid ratura ambiente por 2 horas. La solución de rea ó con celite, y después se concentró. Se a nato de potasio (415.4 mg, 3.01 mmol) y br o obtenido (1.27 g, 3.61 mmol) en THF (25 t eratura de la mezcla obtenida se e eratura ambiente, y la mezcla después se ag inutos. Posteriormente, se agregaron agua a solución acuosa de hidróxido de sod 4 mL) , y agua (0.42 mL) sucesivamente ción de reacción a 0°C, y la mezcla o ués se agitó por 30 minutos. Posteriorme 1a de reacción se filtró con celite, y lo f ués se concentró. El residuo se purifi atografía en columna de gel de ano/ et i lacetato ) para obtener un compue hol (1.05 g, rendimiento: 94%) .
Se agregó dióxido de manganeso (843 mmol) a una solución del compuesto de ido (500 mg , 1.62 mmol) en diclorometano ( (b) ácido 3- [4-Vinil-3- (4 -benciloxifenil) i -2 , 2-difluoropropiónico Se suspendió polvo.de zinc (225.2 mg, 3.44 t ( 7--. mL)~, r y entonces se agregaron- 1 , 2 -dibromoetano omodifluoroacetato de etilo a la suspensión. L ida se agitó a 60°C por 15 minutos. Una solu esto obtenida en el ejemplo 40(a) en THF (5 ó a la solución de reacción, y la mezcla és se agitó a 60°C por 1.5 horas. La solu ión se vertió en una solución acuosa de hidroge otasio, y después se extrajo con acetato de e . La capa orgánica combinada se lavó con un ada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, concentración. El residuo se purificó por croma lumna de gel de sílice (hexano/etilacetato) para ompuesto de alcohol (244.2 mg, rendimiento: 49% ua, y después se extrajo con acetato de etilo do pa orgánica combinada se lavó con una salina sat és se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seg ntración. El residuo se purificó por cromatog na de gel de sílice (hexano/etilacetato) para ompuesto de xantato (244.2 mg, rendimiento: 83% de una sustancia aceitosa amarilla.
Se agregaron hidruro de tributil (vinil) est .51 mmol) y azobisisobutironitrilo (7.7 mg, 0.05 solución del compuesto de xantato obtenido (24 mmol) en benceno (2.5 mL) , y la mezcla obtenida gitó a 70°C por 2 horas. La solución de rea ntró, y el residuo entonces se purifi tografía en columna de gel de no/etilacetato) para obtener un compue oroéster (140.0 mg, rendimiento: 72%) en la for ecó sobre sulfato de sodio anhidro, segu ntración, a fin de obtener el compuesto del 1 mg, 98%) en la forma de un sólido incoloro.
XH NMR (400 MHz . CDCl3) : d (ppm) = 7.65 (2H, z), 7.46-7.36 (5H, m) , 7.08 (2H, d, J = 8.6 H s) , 3.61 (2H, t, J = 14.2 Hz) , 2.67 (2H, q, J = (3H, t, J = 7.6 Hz) . (c) ácido 4- { 3- [4-Etil-3 - (4-hidroxifenil) i -2,2- difluoropropanoil }amino-l- etilpirrol- 3 -car Se agregaron HATU (179.6 mg, 0.47 ilamina (152 x f 1.09 mmol) a 0°C a una solu esto (140.7 mg, 0.36 mmol) obtenida en el ejemp compuesto (102.0 mg, 0.36 mmol) obtenida en el en DMF (3 mL) . La temperatura de la mezcla obt a temperatura ambiente, y la mezcla después hora. Posteriormente, se agregó agua a. la sol se disolvió en una mezcla de etanol (2 mL) y -y después se agregó 20% hidróxido de paladio mg) a la solución. La mezcla obtenida se agitó fera de hidrógeno a temperatura ambiente por 3 riormente, la solución de reacción se filtró co pore (marca registrada) , y después se concent ales crudos obtenidos se lavaron con acetonitril btener el compuesto del título (68.5 mg, rend en la forma de un polvo incoloro.
XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) = 12.6 ( 1 (1H, brs) , 10.0 (1H, s) , 7.53 (2H, d, J = 8.6 H d, J = 2.3 Hz) , 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.93 ( Hz), 3.97 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 3.71 (2H, t, 2.60 (2H, q, J = 7.9 Hz) , 1.32 (3H, t, J = 7.2 H t, J = 7.2 Hz) . MS m/z: 432 (M + H)+.
(Ejemplo 41) loxi (10.00 g, 41.12 mmol) en etanol (100 mL) . L ida se agitó a temperatura ambiente por riormente, el solvente se destiló lejos, des ó agua al residuo, y los cristales crudos ent ectaron por filtración.
Una solución acuosa de hipoclorito de sodi mL, 75.4 mmol) se agregó a 0°C a una solución ales crudos obtenidos en diclorometano (120 mL a obtenida después se agitó por 1 hora. Posteri gregó alcohol propargílico (3.96 g, 50.68 mmo ión de reacción, y la mezcla obtenida después se por 2 horas. Posteriormente, el solvente se , después se agregó agua al residuo, y los c s entonces se recolectaron por filtración. Los s obtenidos se disolvieron en acetato de etil ieron materiales insolubles por filtración. Lo (b) - - 4-Etil-5- (4-benciloxifenil) iso ldehido (b)-l Se agregó. N-Bromosuccinimida.- (.2.82 g, 15.84 solución del compuesto isoxazol (3.00 g, 13.2 ido en el ejemplo 40(a) en DMF (30 mL) , y l ida después se agitó a 60°C por 2 horas. Posteri gregó agua a la solución de reacción, y des jo con una mezcla de acetato de . etilo y tol , se lavó con agua y una salina saturada, y ent sobre sulfato de sodio anhidro, segui ntración. El residuo se purificó por cromatog na de gel de sílice (hexano/etilacetato) para ob esto de bromo (3.02 g, rendimiento: 81 %) en la sustancia aceitosa amarilla pálida.
Se agregaron éster pinacol del ácido vinil úo se purificó por cromatografía en columna de e (hexano/etilacetato) para obtener un compu zol de vinilo (1.93 g, rendimiento: 76%) en la lido incoloro.
Se agregó 10% Paladio-carbono (0.13 g) ión del compuesto de isoxazol de vinilo obteni .86 mmol) en acetato de etilo (40 mL) , y la ida después se agitó bajo una atmósfera de hid ratura ambiente por 30 minutos. La solución de ltró con celite, y lo filtrado después se conce úo se purificó por cromatografía en columna de e (hexano/etilacetato) para obtener un comp zol de etilo (1.59 g, rendimiento: 82%) en la lido incoloro. (b)-2 Se agregó dióxido de manganeso (1.29 g, 14.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) = 10.1 ( (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.47-7.34 (5H,.m), 7.11 (2H z) , 5.14 (2H, s) , 2.88 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 1.20 .6 Hz) . (c) ácido 3- [4-Etil-5- (4-hidroxifenil) iso , 2 -difluoropropiónico Se llevó a cabo una reacción en la mism en el Ejemplo 40(b) usando el compuesto obteni ío 41 (b) para obtener un compuesto de ácido car forma de un sólido incoloro. 2H NMR (500 MHz, CDCI3) : d (ppm) = 7.58 (2H, Hz) , 7.46-7.33 (5H, m) , 7.08 (2H, d, J = 8.8 H s) , 4.12 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 3.64 (2H, t, J = 1 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1 = 7.4 Hz). (d) ácido 4- {3 - [4-etil-5- (4 -hidroxifenil ) i 2.55 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 1.32 (3H, t, J = 7.4 H t, J = 7.4 Hz) . MS m/z: 432 (M + H)+.
(Ejemplo 42) Ácido 4- {3- [4-Cloro-5- (4-hidroxifenil) iso , 2 -difluoropropanoil } amino- 1-etilpirrol -3 -carbox (a) 4-Cloro-3-bromometil-5- (4 -metoxifenil ) i Se llevó a cabo una reacción en la mism en el Ejemplo 41(a) usando p-anisaldehído para mpuesto de isoxazol (2.50 g, 8.89 mmol) . A una compuesto de isoxazol así obtenido en DMF (25 succinimida se agregó, y la mezcla obtenida de a 60°C por 2 horas. Posteriormente, se agregó a ión de reacción, y después se extrajo con una m ión del compuesto de cloroisoxazol obtenido mmol) en diclorometano (20 mL) a temperatura a ezcla obtenida se agitó por 30 minutos. Posteri olvente se destiló lejos, y el residuo ento icó por cromatografía en columna de gel de no/etilacetato) , a fin de obtener el compue o (0.75 g, rendimiento: 41 %) en la forma de u oro .
XH NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) = 7.85 (2H Hz) , 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 4.53 (2H, s) , 3 (b) ácido 3- [4-Cloro-5- (4-metoxifenil) ÍSO , 2 -difluoropropiónico Se llevó a cabo una reacción en la mism en el Ejemplo 39(a) usando el compuesto obteni lo 42 (a) para obtener el compuesto del titul ítulo en la forma de un polvo amarillo pálido.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d ( pm) = 12.6 (I (1H, brs) , 10.1 (1H, s) , 7.67 (2H, d, J = 8.6 H d, J = 2.3 Hz) , 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 6.94 ( Hz) , 4.00 (2H, t, J = 17.4 Hz) , 3.97 (2H, q, 1.33 (3Rf t, J = 7.2 Hz) . MS m/z: 432 (M + H)+.
(Ejemplo 43) Ácido 4- {3 - [4 -Cloro-3- (4-hi ofenil ) isoxazol-5- il] propanoil }amino-l-etilpirro xílico (a) ácido 3- [4-Cloro-3- (4-m (b) ácido . 4-{3- [4-Cloro-3- (4-hi ofenil) isoxazol-5-il] propanoil }amino-l-e ilpirro xilico Se llevaron a cabo reacciones en la mism en los Ejemplos 33(e) -2 y 33(f) usando el c ido en el ejemplo 43(a), a fin de obtener el c ítulo en la forma de un polvo. 2H N R (400 Hz, DMSO-d6) : d (ppm) = 12.2 (l (1H, s) , -9.40 (1H, s) , 7.39 (1H, t, J = 8.6 H d, J = 2.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 6.79-6 3.91 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 3.14 (2H, t, J = 7.2 H t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz) . MS m/z (Ejemplo 44) ácido 4- (3 - [3- (4-Hidroxifenil) iso ropanoil } amino- 1-etilpirrol-3 -carboxílico (1H, s) , 9.40 (1H, s) , 7.64 (2H, d, J = 8.6 H d, J = 2.4 Hz) , 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.86 ( Hz) , 6.71 (1H, s) , 3.91 (2Hf q, J = 7.3 Hz) , 3. = 7.2 Hz) , 2.83 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 1.30 (3H, z) . MS m/z : 370 (M + H) + .
(Ejemplo 45) Ácido 4-{3- [4-Etil-3- (4-hi ofenil) isoxazol-5- il] propanoil } amino- 1-etilpirro xilico ofenil) isoxazol-5-il] propiónico Se llevaron a cabo reacciones en la mism (b) ácido 4-{3- [4-Etil-3- (4-hi ofenil) isoxazol - 5 -il] propanoil }amino- 1-etilpirrol XÍ1ÍCO Se llevaron a cabo reacciones en la misma en los Ejemplos 33 (e) -2 y 33(f) usando el c ido en el ejemplo 45(a), a fin de obtener el c ítulo en la forma de un polvo .
XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) = 12.2 (1 (1H, s) , 9.37 (1H, s) , 7.32 (1H, d, J = 2.3 H d, J = 2.3 Hz) , 7.27 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 6.75-6 .92 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 3.07 (2H, t, J = 7.4 H t, J = 7.4 Hz) , 2.35 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 1.30 ( Hz) , 0.91 (3H, t, J = 7.6 Hz) . MS m/z: 416 (M + (Ejemplo 46) Ácido 4- {3 - [4 -Cloro- 5- (4 -hidroxifenil ) iso -fluoropropanoil } amino- 1-et ilpirrol- 3 -carboxílic z), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 5.38 (1H, ddd, 47.9 Hz) , 3.87 (3H, s) , 3.59-3.46 (2H, m) . (b) ácido 4- {3- [4-Cloro-5- (4 -hidroxifenil ) i - 2 - fluoropropanoi1 } amino-1-etilpirrol - 3 - carboxí1 Se llevaron a cabo reacciones en la mism en los Ejemplos 22(e) y 22(f) usando el c ido en el ejemplo 46(a), a fin de obtener el c ítulo en la forma de un polvo amarillo pálido.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 12.4 (l (1H, s) , 7.65 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.40 (1H, d, 7.37 (1H, d, J - 2.4 Hz) , 6.93 (2H, d, J = 9.0 H ddd, J = 4.3, 7.4 y 47.7 Hz) , 3.95 (2H, q, J = 3.47 (2H, m) , 1.32 (3H, t, J = 7.4 Hz) . MS m/z: (Ejemplo 47) Ácido 4- {3 - [3- (4 -Hidroxifenil ) iso polvo.
¾ N R (500 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) = 12.2 (l (1H, s) , 9.38 (1H, s) , 7.63 (2H, d, J = 8.3 H d, J = 2.4 Hz) , 7.27 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.85 ( Hz) , 6.70 (1H, s) , 3.87 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 3 = 7.4 Hz) , 2.83 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 1.68-1.62 1.16 (2H, m) , 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz) . S m/z : (Ejemplo 48) Ácido 4-{3- [3- (5-Hidroxipiridin-2-il azol-5-il] propanoil }amino-l-isopropilpirrol-3 -xilico (b) ácido 4-{3- [3- (S-Hidroxipiridin-2-il azol-5- i1] ropanoi1 } amino- 1- isopropilpirrol -3 -xilico Se llevaron a cabo reacciones en la mism en los Ejemplos 3(c) y 3 (d) usando el compuesto ejemplo 48(a) y el compuesto obtenido en el a fin de obtener el compuesto del título en la lvo .
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 12.3 ( 1 (1H, s) , 9.45 (1H, s) , 8.27 (1H, d, J = 2.7 H d, J = 8.6 Hz) , 7.35-7.32 (2H, m) , 7.30 (1H, d, 4.31-4.25 (1H, m) , 3.24 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 3 = 6.9 Hz), 1.34 (6H, d, J = 6.6 Hz) . S m/z: (Ejemplo 49) .Ácido 4- {3- [3- (4-Hidroxifenil) -1,2, 4-oxad tener el compuesto del título. 1H N R (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 9.91 (2 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.41-7.30 (5H, m) , 7.12 (2H, s) , 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 1.28 (3H, t, (b) ácido 4-{3- [3- (4-Hidroxifenil) -1, 2,4-ox propanoil }amino-l-bencilpirrol-3 -carboxílico Se llevó a cabo una reacción en la mism en el Ejemplo 12(c) usando el compuesto obteni ío 49(a) y el compuesto obtenido en el ejemplo de obtener el compuesto del título en la form .
XH NMR(400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) = 12.3 (1 (1H, s) , 9.44 (1H, s) , 7'.81 (2H, d, J = 9.0 H s) , 7.41-7.25 (6H, m) , 6.90 (2H, d, J = 9.0 H s) , 3.20 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.96 (2H, t , J = (a) éster etílico del ácido icarbonilamino-2 -metilpirrol-3 -carboxílico Se agregó trietilamina (8.25 mL, 59.17 mmo ión de amino clorhidrato de acetonitrilo (7.00 en etanol (23 mi) , y la mezcla obtenida de a temperatura ambiente por 10 minutos. Posteri gregó acetoacetato de etilo (5.47 g, 59.17 mmo ión de reacción, y la mezcla obtenida después se por 1 hora. Posteriormente, el solvente se , y después se agregó agua helada (50 mL) a la eacción, seguido por agitación a 0°C. Lo pre ado se recolectó por filtración para obt esto de enamina (7.35 g, rendimiento: 81%) en lvo incoloro.
El compuesto de enamina obtenido (7.35 se agregó a una solución de étoxido de sodio e (7.42 g, 34.0 mmol) , y DMAP (3.12 g, 25.5 mmo ión del compuesto de aminopirrol obten rometano (150 mL) . La mezcla obtenida se ratura ambiente por 4 horas. Posteriormente, s a la solución de reacción, y después se ext to de etilo dos veces, se lavó con una salina s tonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, concentración. El residuo obtenido se purif tografía en columna de gel de no/etilacetato) , a fin de obtener el compue o (1.84 g, rendimiento en dos etapas: 20%) en a sustancia aceitosa incolora.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : d ( pm) = 8.49 (1 (1H, brs) , 7.01 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 4.31 (2H, Hz) , 2.45 (3H, s) , 1.49 (9H, s) , 1.37 (3H, t, nte, seguido por agitación por 1 hora. Posteri gregó agua a la solución de reacción, y des jo con acetato de etilo dos veces, se lavó a saturada, y entonces se secó sobre sulfato ro, seguido por concentración. El residuo obt icó por cromatografía en columna de gel de no/etilacetato) para obtener un compuesto de but g, rendimiento: 64%) en la forma de una s osa incolora.
Se agregó una solución de ácido clorhídrico ilo 4M al compuesto de butilpirrol obtenido (0.7 a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida ejó reposar por 6 horas. Posteriormente, el sol ló lejos, a fin de obtener el compuesto del títu ndimiento: 100%) en la forma de un polvo marrón o . para obtener el compuesto del título.
?? NMR (500MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 12.4 (t (tH# s), 9,61 (tH, s) , 8.26 (1H, d, J = 3.0 H d, J = 8.8 Hz) / 7.30 (tH, dd, J = 8.8 y 3.0 H s) , 3.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.23 (2H, t, J = (2H, t, J = 7.0 Hz) , 1.56 (2H, m) , 1.23 (2H, t, J = 7.3 Hz) . MS m/z: 414 (M + H)+.
(Ejemplo 51) Ácido 4- { 3 - [3 - (4 -Hidroxifenil) -1,2, 4-oxad opanoil }amino- 5- ciano-l-but ilpirrol- 3 -carboxilic lorhidrato de éster etílico del ácido 4-Amino-5-pirrol- 3 -carboxilico tografía en columna de gel de sílice (hexano/ac ) para obtener un compuesto Boc-aminopirrol ( miento: 100%) en la forma de una sustancia ora .
Se agrégó isocianato de clorosulfonilo (28 a 0°C a una solución del compuesto Boc-ami ido (100 mg, 0.32 mmol) en acetonitrilo (1 mL a obtenida después se agitó por 2 horas. Posteri gregaron D F (51 ]ihf 0.64 mmol) y trietilamin mmol) a la solución de reacción, y la mezcla és se agitó a temperatura ambiente por 1 h ión de reacción se filtró, y lo filtrado ent o con acetato de etilo, se lavó con agua, y ent ntró. El residuo se purificó por cromatogr na de gel de sílice (hexano/etilacetato) para ob esto de cianoaminopirrol (67.9 mg, rendimiento: z) , 1.79. (2H, m) , 1.38-1.28 (5H, m) , 0.95 (2H, z) . (b) ácido 4-{3- [3- (4-Hidroxifenil) -1,2,4-ox ropanoi1 } amino-5 -ciano- 1-butilpirrol -3 -carboxí1 Se llevaron a cabo reacciones en la mism en los Ejemplos 3-(c) y 3(d) usando el c ido en el ejemplo 51(a) y el compuesto d xílico obtenido en el ejemplo 3(b) para obt esto del título.
XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) = 12.7 (1 (1H, brs) , 9.97 (1H, brs) , 8.28 (1H, d, J = (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, s) , 7.31 (1H, dd, Hz) , 4.03 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 3.25 (2H, t, 3.00 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 1.70 (2H, m) , 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz) . MS m/s: 425 (M + H)+.
(Ejemplo 52) una solución del compuesto (1.00 g, 3.22 mmol) ejemplo 11(b) en tetracloruro de carbono (10 ratura de la mezcla obtenida se elevó a tem nte, y la mezcla después se agitó ,por 1.5 riormente, el solvente se destiló lejos, y el re icó por cromatografía en columna de gel de no/acetato de etilo) para obtener un compu aminopirrol (0.24 g, rendimiento: 22%) en la ustancia aceitosa amarilla pálida.
Se agregó una solución de ácido clorhídrico l compuesto de cloroaminopirrol obtenido (190 , y la mezcla obtenida entonces se dejó re ratura ambiente por 8 horas. Posteriormente, la acción se concentró para obtener el compuesto de 1 mg, rendimiento: 100%) en la forma de un ta pálido. para obtener el compuesto del título.
¾ NM (400 _MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 10.7 (1 (1H, brs) , 8.27 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 7...90 (1H, z) , 7.38 (1H, s) , 7.31 (1H, *dd, J = 8.6 ~y 3.0 H t, J = 7.2 Hz) , 3.24 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.99 ( Hz) , 1.61 (2H, m) , 1.23 (2H, m) , 0.86 (3H, t, MS m/z: 434 (M + H)+.
(Ejemplo 53) Ácido 4- {3- [4-Trifluoromet xifenil) isoxazol- 3 -il] propanoil } amino- 1-etilpirr xílico (a) ácido 3- [4-Trifluoromet xifenil) isoxazol -3 -il] propiónico esto de trifluorometilisoxazol (144.0 mg, rend Se agregó una solución acuosa de hidróxido 880 \ih, 0.88 mmol) a una solución del compu uorometilisoxazol obtenido (144.0 mg, 0.44 m l (3 mL) , y la mezcla obtenida después se ratura ambiente por 1 hora. Posteriormente, s clorhídrico 5M a la solución de reacción pitado generado entonces se recolectó por filtr de obtener el compuesto del título (12 miento: 94%) en la forma de polvo incoloro.
XH NMR (500 MHz, CDC13) : d (ppm) = 7.66 (2H z) , 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 3.88 (3H, s) , 3.15 .3 Hz) , 2.92 (2H, t, J = 7.3 Hz) . (b) ácido 4- { 3 - [4 -Trifluoromet xifenil) isoxazol -3 - il] propanoil }amino-l-etilpirr 2.85 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 1.30 (3H, t , J = 7.1 438 (M + H)+.
(Ejemplo 54) Ácido 4- {3- [2- (4-Hidroxifenil) tiazol- propanoil } amino- l-etilpirrol-3 -carboxilico Una solución de hidruro de sodio (450 en THF (100 mL) se enfrió en hielo bajo una a itrógeno, y después se agregó por goteo éster d ácido metil malónico (2 mL, 11.7 mmol) a la sol ión. La temperatura de la solución de reacción mperatura ambiente, y después se agitó por riormente, se agregó 2 -cloro-5 -clorometiltiazol ndimiento: 48%) .
El compuesto obtenido se disolvió en eta y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N és se agregó a la solución. La mezcla obtenida peratura ambiente por 1 día. Posteriormente, la acción se neutralizó con ácido clorhídrico 2N, dio después se agregó a la solución de reacció orgánica entonces se extrajo con acetato de e orgánica se lavó con agua y una salina satu és se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El estiló lejos para obtener un sólido incoloro miento: 71 %) . El sólido obtenido se disolvió e L) , y la mezcla obtenida después se calentó a 4 horas. Posteriormente, el solvente se destil obtener una sustancia aceitosa (860 mg, rend llo.
XH NMR (500 MHz, CD3OD) : d (ppm) = 9.49 ( 1 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.46 (1H, s) , 7.14 (1H, d, 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.92 (2H, q, J = 7.0 H dd, J = 14.6 y 7.8 Hz) , 3.00 (1H, . dd, J = 14. 2.76-2.75 (1H, m) , 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1 = 7.0 Hz), 1.27 (3H, t , J = 7.1 Hz) .
(Ejemplo 55) Ácido 4- {3 - [4- (4-Hidroxifenil) [1,3,4] tiad ropanoil } amino- l-metilpirrol-3 -carboxílico (a) 3- [5- (4-metoxifenil) - [1,3,4] tiad ropionato de etilo Se suspendió hidrazida de 4 -metoxibenzoilo mmol) en diclorometano (18 mL) , y entonces se a to de sodio anhidro, seguido por concentraci on . reducida .
El residuo obtenido se suspendió en tol y entonces se agregaron un reactivo Lawe son mmol) y piridina (0.97 mL) a la suspensión. L ida se agitó a 100°C por 1 hora. Posteriorm ión de reacción se concentró, y el residuo ent icó con un aparato de purificación por fraccio age, acetato de etilo: hexano = 1:19 - 2:3), a er el compuesto del título (1.76 g, cuantitati forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) = 7.85 (2H z) , 6.95 (2H, d, J = 9.3 Hz), 4.16 (2H, q, J = (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.89 (2H, t, 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz) . MS m/z: 293 (M + H)+. (b) ácido 3- [5- (4-Metoxifenil) - [1,3,4] tiad orgánica se lavó con una salina saturada, y de sobre sulfato de sodio anhidro, segui ntración bajo presión reducida. El residuo se un aparato de purificación por fraccionamiento ( rometano : metanol = 98:2 -80:20), a fin de ob esto del título (1.25 g, 79%) en la forma de u oro . (c) éster etílico del ácido 4-{ ifenil) [1,3,4] tiadiazol-2 - il] propanilamino} -1- pirrol- 3 -carboxí1ico El compuesto (80 mg, 0.39 mmol) obtenid lo 55(b) y clorhidrato 4 -amino- 1-metilp xilato de etilo (103 mg, 0.39 mmol) se disolv ilformamida (3 mL) . Posteriormente, se agrega mg, 0.43 mmol) y diisopropiletilamina (0.089 ) a la solución, y la mezcla obtenida después se in de obtener el compuesto del título ( itativamente) en la forma de un sólido incoloro.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : d ( pm) = 9.36 (1 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7 = 2.4 Hz) , 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 4.26 (2H, z) , 3.87 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 3.81 (3H, s) , 3.51 7.0 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 1.42 (3H, t, 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz) . MS m/z: 429 ( + H) + . (d) ácido 4- {3- [5- (4-Metoxifenil) [1,3,4] ti propanilamino} -l-metilpirrol-3 -carboxílico El compuesto (162 mg, 0.39 mmol) obtenid lo 55(c) se disolvió en etanol (6 mL) THF aés se agregó y una solución acuosa de hidróxido 1.56 mL) a la solución. La mezcla obtenida se por 6.5 horas. Posteriormente, se agreg ídrico concentrado (0.13 mL) a la solución de r ratura de la mezcla de reacción a temperatura a ezcla se agitó durante la noche. Posteriorme ó agua a la solución de reacción, y la mezcla trajo con una mezcla de acetato de etilo-THF tre pa orgánica se lavó con una salina saturada, y secó sobre sulfato de sodio anhidro, segu ntracion bajo presión reducida. El residuo se n aparato de purificación por fraccionamiento ( rometano: metanol = 97:3 - 60:40), a fin de ob esto del título (65 mg, 73%) .
¾ NMR (400 Hz, DMSO-d6) : d (ppm) = 12.3 {! (1H, brs) , 9.47 (1H, brs) , 7.78 (2H, d, J = (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6 = 8.8 Hz) , 3.93 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 3.40 (2H, z) , 2.95 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 1.33 (2H, t, J = 7 Z : 385 (M - H) " . y dimetilacetal de dimetilformamida (414 mg, 3. gitó a 120°C por 2 horas. La solución de rea ó a temperatura ambiente, y entonces se a idrato de 4 -metoxifenilhidrazina (552 mg, 3.16 l (8 mL) a esto. La mezcla obtenida se agitó a horas. La solución de reacción se enfrió a tem nte, y después se concentró bajo presión redu úo se purificó con un aparato de purificac ionamiento (Biotage, acetato de etilo :hexano = , a fin de obtener el compuesto del título (682 forma de un sólido amarillo.
H NMR (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) = 7.98 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 4 = 7.4 Hz) , 3.85 (3H, s) , 3.24 (1H, sept, J = (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz) . (M + H) + . ubles por filtración- con- celite, y lo filtrado trajo con acetato de etilo tres veces. La capa avó con una salina saturada, y después se sec to de sodio anhidro, seguido por concentraci on reducida. El residuo se purificó con un ap icación por fraccionamiento (Biotage, acet rhexano = 1:1, y entonces acetato de etilo), a er el compuesto del título (490 mg, 84%) en la lido incoloro.
¾ NMR (400 MHz , CDCl3) : d (ppm) = 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 4 3.84 (3H, s) , 3.04 (1H, sept, J = 7.0 Hz) , 1. 1.27 (6H, d, J = 7.0 Hz) . MS m/z: 247 (M + H)+. - Isopropil- 1- (4 -metoxifenil) pirazol-4-carbaldehí El compuesto (490 mg, 1.99 mmol) obtenid ío 56(b) se disolvió en THF (10 mL) , y después s er el compuesto del título (486 mg, cuantitati" forma de un sólido incoloro.
XH NMR (400 MHz , CDCl3) : d ( pm) = 10.04 (1H# s) , 7.27 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.99 (2H, d, 3.86 (3H, s) , 3.16 (1H, sept, J = 7.0 Hz) , 1.35 .0 Hz) . (d) 3- [5-isopropil-l- (4 -metoxifenil ) pi rilato de etilo Se suspendió hidruro de sodio (37 mg, 0.98 (4 mL) , y fosfonoacetato de trietilo (220 mg, 0. és se agregó por goteo a la suspensión bajo enfr ielo. La mezcla obtenida se agitó a la misma tem 30 minutos. Posteriormente, una solución del c mg, 0.82 mmol) obtenido en el ejemplo 56(c) e se agregó a la solución de reacción. almente se elevó la temperatura de la mezcla de itativamente) en la forma de un sólido incoloro.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d (ppm) = 7.86 (1H, d, J = 16.1 Hz) , 7.30 (2H, d, J = 8.8 H d, J = 8.8 Hz) , 6.23 (1H, d, J = 16.1 Hz) , 4.28 .3 Hz) , 3.89 (3H, s) , 3.14 (1H, sept, J = 6.8 H t, J = 7.3 Hz) , 1.34 (6H, d, J = 6.8 Hz) . MS m/z (e) 3- [5- isopropil- 1- (4 -metoxifenil) pi opionato de etilo El compuesto (254 mg, 0.81 mmol) obtenid ío 56 (d) se disolvió en una mezcla de etanol ( (5 mL) , y después se agregó 10% de paladio-car a la solución. La mezcla obtenida se agitó fera de hidrógeno a temperatura ambiente por riormente, el catalizador se removió por filtr olución de reacción después se concentró bajo = 7.4 Hz) , 1.34 (6H, d, J = 6.7 Hz) . MS m/z: (f) 4- {3- [5-Isopropil-l- (4 -metoxifenil ) pi opionato El compuesto (120 mg, 0.38 mmol) obtenid lo 56(e) se disolvió en una mezcla de etanol ( (2 mL) , y después se agregó una solución ac xido de sodio 5N (228 µ?) a la solución. Posteri ezcla obtenida se agitó a temperatura ambient . Posteriormente, se agregó ácido clo ntrado (95 µ?) a la solución de reacción, y la acción después se concentró bajo presión reducid tener un producto crudo del compuesto del título (g) 4-{3- [5-isopropil-l- (4 -metoxifenil ) pi opanilamino} -1-etilpirrolcarboxilato de etilo Se llevó a cabo una reacción en la mism 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.93 (2H, d, J = 9.0 H q, J = 7.0 Hz) , 3.88 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 3.83 2.96 (3H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 1.42 (3H z) , 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.24 (6H, d, J = 6. z: 453 (M + H) + . (h) ácido 4- {3- [5-Isoprop xifenil) pirazol-4-il] propanilamino} -1-irrolcarboxílico Se llevaron a cabo reacciones en la mism en los Ejemplos 1(c) -2 y 1(d) usando el c ido en el ejemplo 56(g), a fin de obtener el c ítulo en la forma de un sólido incoloro.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 12.2 (l (1H, brs) , 9.37 (1H, brs) , 7.35 (1H, s) , 7.31 ( Hz) , 7.27 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.11 (2H, d, 6.83 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 3.90 (2H, q, J = 7.4 H (a) 5- (4-Metoxifenil) - [1,3,4] oxatiazol -2 -on Se suspendió 4-Metoxibenzamida .(3.0 g, 19. a mezcla de tolueno (30 mL) y THF (15 mL) , y el sulfenilo (3.35 mL, 39.7 mmol) después se agre nsión. La mezcla obtenida se agitó a 80°C por 2. olución de reacción se enfrió a temperatura amb és se concentró bajo presión reducida. Poster.i regó éter dietílico al residuo, y entonces se re íales .insolubles por filtración, a fin de ob esto del título (3.64 g, 88%) en la forma de u oro .
? NMR (400 MHz , CDC13) : d (ppm) = 7.94 (2H z) , 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 3.91 (3H, s) . (b) 3- (4 -metoxifenil) isotiazol-5-carboxil El compuesto (1.8 g, 8.6 mmol) obtenid XH NMR (400 MHz , CDCl3) : d (ppm) = 8.03 (2H, d, J = 8.6 HZ) , 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 4 = 7.4 Hz) , 3.85 (3H, s) , 1.40 (3H, t, J = 7.4 264 (M + H) + . (c) [3- (4 -Metoxifenil) isotiazol-5- il] metanol El compuesto (1.1 g, 4.18 mmol) obtenid lo 57(b) se disolvió en una mezcla de etanol ( (5 mL) , y después se agregó una solución ac xido de sodio 5N (0.84 mL, 16.7 mmol) a la solu a obtenida se agitó a temperatura ambiente por riormente, se agregó ácido clorhídrico 1 N a la acción, y la mezcla entonces se extrajo con ac tres veces. La capa orgánica se lavó con un ada, y después se secó sobre sulfato de sodio do por concentración bajo presión reducida. El o por concentración bajo presión reducida. El purificó con un aparato de purificaci ionamiento (Biotage, acetato de etilo : hexano a fin de obtener el compuesto del titulo (0.67 forma de un sólido amarillo pálido.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) = 7.90 (2H, z) , 7.44 (1H, s) , 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 5 .88 (3H, s) . MS m/z: 222 (M + H)+. (d) [4-Cloro-3- (4 -metoxifenil ) isot tanol El compuesto (332 mg, 1.5 mmol) obtenid ío 57(c) se disolvió en dimetilformamida (5 és se agregó N-clorosuccinimida (220 mg, 1.65 mm ión. La mezcla obtenida se agitó a temperatura te la noche. Posteriormente, una salina sat ó a la solución de reacción, y la mezcla ent (e) ácido 3 - [4 -Cloro-3 - (4 -metoxifenil ) isot opiónico (e)-l El compuesto (206 mg, 0.81 mmol) obtenid ío 57(d) se disolvió en diclorometano (5 mL) , y t roso (0.03 mL, 0.32 mmol) después se agregó a la s ézcla obtenida se agitó a temperatura ambiente os. La solución de' reacción se concentró bajo ida, y el residuo entonces se disolvió en una m nitrilo (3 mL) y dimetilformamida ( tricarboxilato de trietilo (0.26 mL, 1.22 mmol) y otasio (390 mg, 2.82 mmol) se agregaron a la ida, y la mezcla obtenida después se agitó a 60 . Posteriormente, una salina saturada se agre ión de reacción, y la mezcla entonces se ext -1 se disolvió en una mezcla de etanol (5 mL) y hidróxido de sodio 5 N (1.23 mL, 6.13 mmol) de ó a la solución. La mezcla obtenida se ratura ambiente durante la noche. La solu ión se concentró bajo presión reducida, y des ó ácido acético (5 mL) al residuo. La mezcla obt a 120°C por 4 horas. La solución de reac ntró bajo presión reducida, y ácido clorhídr és se agregó al residuo, seguido por extracci con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó a saturada, y después se secó sobre sulfato ro, seguido por concentración bajo presión r obtener un producto crudo del compuesto del títu (f) 4- {3 - [4 -cloro-3- (4 -metoxifenil ) isot opanilamino} -l-etilpirrol-3 -carboxilato de alilo Usando el compuesto (195 mg, 0.65 mmol) obt (1H, dd, J = 18-/ 1.5 Hz) , 5.29 (1H, dd, J = 10, (2H, d, J = 5.9 Hz) , 3.94 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 3 .38 (2H, t. J = 7.3 Hz) , 2.83 (2H, t , J = 7.3 H t( J = 7.3 Hz). (g) ácido 4- {3- [4-Cloro-3- (hidroxifenil) is ropanilamino} -l-etilpirrol-3-carboxílico El compuesto (170 mg, 0.36 mmol) obtenid lo 57(f) se disolvió en THF (4 mL) , ento aron y tetraquistrifenilfosfina paladio (17 y pirrolidina (0.060 mL, 0.72 mmol) a la solu a obtenida se agitó a temperatura ambiente por olución de reacción se concentró bajo presión r esiduo se purificó con un aparato de purifica ionamiento (Biotage, diclorometano , y rometano: metanol= 85:15) para obtener un comp carboxílico (155 mg, cuantitativamente) en la avó con una salina saturada, y después se sec to de sodio anhidro, seguido por concentraci on reducida. El residuo se purificó con un ap icación por fraccionamiento (Biotage, diclorome és, diclorometano : metanol = 4:1), y ento icó por cromatografía de capa delgada por se orometano : metanol = 92:8), a fin de obt esto del título (50 mg, 33%) en la forma de u llo.
H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) = 9.49 (1 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7 = 2.4 Hz) , 6.86 (2H, d, J = 8.6 HZ) , 3.90 (2H, z), 3.20 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.81 (2H, t, J = (3H, t, J = 7.0 Hz) . MS m/z: 418 (M - H)~.
(Ejemplo 58) Ácido 4-{3- [4-Etil-3- (4 -hidroxifenil ) isot ión. La mezcla obtenida ' se agitó a temperatura te la noche. Posteriormente, una salina satu ó a la solución de reacción, y la mezcla ent jo con acetato de etilo tres veces. La capa org con una salina saturada, y después se secó sobre odio anhidro, seguido por concentración bajo ida. El residuo se purificó con un apa icación por fraccionamiento (Biotage, acet rhexano = 1:4 - 2:3), a fin de obtener el compu o (190 mg, 34%) en la forma de un sólido amarill ¾ N R (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) = 7.78 (2H, Hz) , 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 4.96 (2H, s) , 3 .19 (1H, brs) . (b) 2- [4-bromo-3- (4 -metoxifenil ) isot antricarboxilato de trietilo El compuesto (190 mg, 0.63 mmol) obtenid ida se agitó a 100 °C por i.5 horas. La solu ión se concentró bajo presión reducida, y des ó una solución acuosa de bicarbonato de s úo, seguido por extracción tres veces con ace . La capa orgánica se lavó con una salina sat és se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seg ntración bajo presión reducida. El residuo se n aparato de purificación por fraccionamiento ( to de etilo :hexano = 1:9 - 2:3), a fin de ob esto del título (324 mg, cuantitativamente) en producto aceitoso amarillo.
H N R (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) = 7.78 (2H, z) , 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 4.31 (6H, q, J = (3H, s) , 1.29 (9H, t, J = 7.3 Hz) . MS m/z: 514 ( (c) ácido 1-etil -4 - { 3 - [4 -et xifenil) isotiazol-5- il] propanilamino}pirrol-3 - de obtener el compuesto del título en la form o incoloro.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 12.2 (1 (1H, brs) , 9.36 (1H, brs) , 7.36 (2H, d, J = (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6 = 8.6 Hz) , 3.90 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 3.16 (2H, Z) , 2.76 (2H, t, J = 7.0 Hz); 2.64 (2H, q, J = (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.01 <3H, t, J = 7.4 Hz) . (M - H)~.
(Ejemplo 59) Ácido 4- {3- [4-Acetil-5- (4 -hidroxifenil ) iso opanoil } amino- l-etilpirrol-3 -carboxílico (a) 4 -Acetil-3 -tetrahidropiraniloximat ión acuosa de cloruro de amonio saturada, y l ida entonces se extrajo con una mezcla de h to de etilo dos veces. La capa orgánica comb con una salina saturada, y después se secó sobre odio anhidro, seguido por concentración. El re icó por cromatografía en columna de gel de no/et ilacetato) para obtener un compuesto de g, rendimiento: 34%) en la forma de una s osa amarilla pálida.
Se agregó una solución acuosa de hipocl al 10% (15.7 mL, 21.07 mmol) a 0°C a una solu esto de acetilo obtenido (2.40 g, 13.17 mmol) y ciloxibenzaldehído (2.99 g, 13.17 mmol) en THF emperatura de la mezcla obtenida se elevó a tem ente, y la mezcla después se agitó por 18 eriormente, el solvente se destiló lejos, y el s) , 5.04 (1H, d, J = 14.2 Hz) , 4.88 (1H, d, 4.83 (1H, t, J = 3.4 Hz) , 3.89 (1H, m) , 3.57 (3H, s) , 1.88-1.55 (6H, m) . (b) 4 -Acetil- 3 -bromómet loxifenil) isoxazol Una solución de ácido clorhídrico-metanol a se agregó a 0°C a una solución del compuesto mmol) obtenido en el ejemplo 59(a) en metanol (5 ezcla obtenida después se agitó por 1 hora. La acción se concentró para obtener un compuesto de g, rendimiento: 100%) en la forma de un solid llento .
Se agregaron tetrabromuro de carbonato ( mmol) y trifenilfosfina (2.36 g, 9.01 mmol) ión del compuesto de alcohol obtenido (2.08 ) en diclorometano (40 mL) a temperatura ambien (c) ácido 3- [4-Acetil-5- (4 -benciloxifenil) i propiónico Se agregaron metantricarboxilato de trieti 06 mmol) y carbonato de potasio (1.15 g, 8.35 olución del compuesto (2.48 g, 6.42 mmol) obteni ío 59(b) en acetonitrilo (40 mL) . La mezcla obt a 60°C por 1.5 horas. La mezcla de reacción s elite, y lo filtrado después se concentró. El re ico por cromatografía en columna de gel de no/etilacetato) para obtener un compuesto de g, rendimiento : 87%) en la forma de un sólido in regó solución acuosa de hidróxido de sodio-AIM ( mmol) a una solución del compuesto de triéster g, 2.79 mmol) en etanol (15 mi), y la mezcla és se agitó a temperatura ambiente por 3 h ión de reacción se concentró, y ácido acético (2H, d, J = 8.8 Hz) , 5.12 (2H, s) , 3.38 (2H, t , 2.90 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.11 (3H, s) . (d) ácido 4-{3- [4-Acet xifenil) isoxazol-3 -il] propanoil } amino- 1-etilpirr xilico Se llevaron a cabo reacciones en la mism en los Ejemplos 22(e) y 22(f) usando el c ido en el ejemplo 59(c), a fin de obtener el c ítulo en la forma de polvo incoloro. 2? NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) = 12.2 (1 (1H, s) , 9.38 (1H, s) , 7.37 (2H, d, J = 9.0 H s), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 3.91 (2H, q, J = (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.88 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 2 .30 (3H, t, J = 7.4 Hz) . MS m/z: 412 (M + H) + .
(Ejemplo 60) Ácido 4- {3- [4-Ciano-5- (4 -hidroxifenil ) iso tetrahidropirano (4.00 g, 28.53 mmol) en THF (4 . La mezcla obtenida se agitó por 1 hora. Una loroformiato de metilo (2.97 g, 31.39 mmol) en se agregó por goteo a la solución de reacc ratura de la mezcla obtenida se elevó a 0°C, y l és se agitó por 1.5 horas. La solución de rea ó en una solución acuosa de cloruro de amonio s mezcla obtenida entonces se extrajo con una m o y acetato de etilo dos veces. La capa nada se lavó con una salina saturada, y después sulfato de sodio anhidro, seguido por concentra úo se purificó por cromatografía en columna de e (hexano/etilacetato) para obtener un compu metílico (4.66 g, rendimiento: 90%) en la form ncia aceitosa amarilla pálida.
Se agregó una solución acuosa de hipocl úo se purificó por cromatografía en columna de e (hexano/etilacetato) , a fin de obtener el c t título (6.60 g, rendimiento: 81 %) en la forma ncia aceitosa amarilla. 1H NMR (400 MHz , CDCl3) : d ( pm) = 7.62 (2H, z) , 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 5.10 (1H, d, J = 1 (1H, d, J = 13.7 Hz) , 4.86 (1H, t, J = 3.5 H m) , 3.87 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.59 (1H, m) , 1 m) . (b) 4 -Ciano-3 -tetrahidropiraniloximat loxifenil) isoxazol El compuesto (6.60 g, 19.00 mmol) obtenid ío 60(a) se disolvió en una mezcla de metanol ( (30 mL) , y después se agregó una solución a xido de sodio 5 M (7.6 mL, 38.0 mmol) a la solu a obtenida se agitó a temperatura ambiente por g, 22.8 mmol) y diisopropiletilamina (13.2 m . La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambi ras. Posteriormente, se agregó agua a la solu ión, y después se extrajo con una mezcla de t to de etilo dos veces. La capa orgánica combi con agua y una salina saturada, y después se se to de sodio anhidro, seguido por concentrac úo obtenido se purificó por cromatografía en co e sílice (hexano/etilacetato) para obtener un c ida (3.29 g, rendimiento en dos etapas: 52%) en sólido incoloro.
Se agregaron trietilamina (3.45 mL, 14.85 rido trifluoroacético (2.08 mL, 14.85 mmol) a 0 ión del compuesto de amida obtenido (3.29 g, 9. iclorometano (60 mL) , y la mezcla obtenida de por 1 hora. Posteriormente, se agregó agu z) , 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 4.97 (1H, d, J = 1 (1H, t, J = 3.2 Hz) , 4.81 (1H, d, J = 14.6 H m) , 3.88 (3H, s) , 3.61 (1H, m) , 1.90 (1H, m) , 1 .65 (1H, m) , 1.62-1.55 (2H, m) . (c) 4-Ciano-3 -bromomet loxifenil) isoxazol Se llevó a cabo una reacción en la mism en el Ejemplo 59(b) usando el compuesto obteni ío 60{b), a fin de obtener el compuesto del títu de una sustancia aceitosa incolora.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) = 7.92 (2H, z) , 7.04 (2H, d, .J = 9.0 Hz) , 4.60 (2H, s) , 3 (d) ácido 3 - [4 -Ciano- 5 - (4 -hidroxifenil ) iso opiónico Se llevó a cabo una reacción en la mism en los Ejemplos 22(e) y 1(d) usando el c ido en el ejemplo 60(d), a fin de obtener el c ítulo en la forma de polvo incoloro.
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) : d (ppffl) = 12.2 (1 (1H, s) , 9.40 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.8 H d, J = 2.4 Hz) , 7.29 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.96 ( Hz), 3.90 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 3.29 (2H, t, 2.98 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 1.29 (3H, t, J = 7.3 395 (M + H)+.
(Ejemplo 61) Ácido 4-{3- [3- (4 -Hidroxifenil ) iso opanoil } amino-l-propilpirrol-3 -carboxílico Hz) , 6.71 (1H, s) , 3.84 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 3 = 7.4 Hz) , 2.83 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 1.71-1.64 (3H, t, J = 7.2 Hz) . MS m/z: 384 ( + H)+.
(Ejemplo 62) Ácido 4- {3- [3- (4 -Hidroxifenil) isoxazol-opropanoil } amino- l-etilpirrol-3 -carboxílico (a) ácido 3 - [3 - (4 -Benciloxifenil ) isoxazol-opropiónico Se llevaron a cabo reacciones en la mism en los Ejemplos 7(b) y 22(c) usando el c ido en el ejemplo 41(a), a fin de obtener el c ítulo. 1 ejemplo 62(a) y el compuesto obtenido en el , a fin de obtener el compuesto del título en polvo. — XH NMR (400 MHz, D S0-d6) : d (ppm) = 12.4 (1 (1H, brs) , 9.91 (1H, s) , 7.65 (2H, d, J = 8.6 H d, J = 2.3 Hz) , 7.37 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 6.86 ( Hz) , 6.81 (1H, s) , 5.68-5.54 (1H, m) , 3.95 (2H, z) , 3.60-3.40 (2H, m) , 1.32 (3H> t, J = 7.1 Hz) . (M + H) + .
(Ejemplo 63) Ácido 4- {3 - [3- (4 -Hidroxifenil) isoxazol-5 - oropropanoil }amino- 1-etilpirrol-3 -carboxílico (2H, s) , 3.49 (2H, t , J = 16.4 Hz) . (b) ácido 4- {3- [3- ( 4 -Hidroxifenil ) isoxazo ifluoropropanoi1 } amino-1-etilpirrol-3 -carboxí1ic Se llevó a cabo una reacción en la mism en el Ejemplo 40(c) usando el compuesto obteni ío 63 (a) , a fin de obtener el compuesto del títu de un polvo.
H NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d (ppm) = 12.6 (l (1H, s) , 9.93 (1H, s) , 7.68 (2H, d, J = 8.6 H d, J = 2.4 Hz) , 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 3.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3 = 18.0 Hz) , 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz) . MS m/z: (Ejemplo 64) Ácido 4-{3-[5- (4 -Hidroxifenil ) isoxazol-3-oropropanoil }amino- 1-etilpirrol-3 -carboxílico ión en la misma manera como en el Ejemplo 39(a) btener el compuesto del título en la -forma -d oro .
XH NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) = 7.71 (2H, z) , 7.46-7.34 (5H, m) , 7.05 (2H, d, J = 9.0 H s) , 3.59 (2H, t, J = 15.6 Hz) . (b) ácido 4- {3-,[5- (4-Hidroxifenil) isoxazo ifluoropropanoil } amino-l-etilpirrol -3 -carboxílic Se llevó a cabo una reacción en la mism en el Ejemplo 40(c) usando el compuesto obteni ío 64 (a) , a fin de obtener el compuesto del títu ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 10.2 (1 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.34 (1H, brs) , 7.27 (1 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.77 (1H, s) , 3.93 (2H, q, 3.69 (2H, t, J = 17.6 Hz) , 1.32 (3H, t, J = 7.2 406 (M + H)+.
Se agregó hidruro de aluminio y litio ( mmol) a 0°C a una solución del compuesto (6.05 obtenido en el ejemplo 60(a) en THF (90 ratura de la mezcla obtenida se elevó a tem nte, y la mezcla después se agitó por 15 riormente, se agregaron sucesivamente agua (0. solución acuosa de hidróxido de sodio 3 (0.66 (1.98 mL) a la solución de reacción a 0°C, y l ida después se agitó por 30 minutos. Posteriorm a de reacción se filtró con celite, y lo és se concentró. El residuo se purifi tografía en columna de gel de no/et ilacetato) , a fin de obtener un compu ol (4.04 g, rendimiento: 73%) en la forma ncia aceitosa incolora.
Posteriormente, se agregó 1, 1, 1-tris (ace ro, seguido por concentración. El residuo obt icó por cromatografía en columna de gel de no/etilacetato) , a fin de obtener el compue o (0.84 g, 85%) en la forma de una sustancia lla pálida.
¾ NMR (400 MHz , CDCl3) : d ( pm) = 10.1 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 5 = 14.5 Hz), 4.98 (1H, d, J = 14.4 Hz) , 4.86 (1H z) , 3.93-3.87 (1H, m) , 3.88 (3H, s) , 3.62-3.57 1.57 <8H, m) . (b) 4-Difluorometil-3 -tetrahidropiraniloxi nciloxifenil) isoxazol Se agregó trifluoruro de Bis (metoxietil ) ami ofluor; 976 i , 5.29 mmol) a 0°C a una solu esto (840 mg, 2.65 mmol) obtenido en el ejemplo rometano(20 mL) . La temperatura de la mezcla obt (1H, d, J = 1377 Hz) , 4.80 (1H, d, J = 13.7 H t, J = 3.1 Hz) , 3.91-3.-85 (1H, m) , 3.87 (3H, s) (1H, m) , - 1.88-1.55 (8H, m) . (c) ácido 3 - [4 -Difluoromet xifenil) isoxazol-5-il] propiónico Se llevaron a cabo reacciones en la mism en los Ejemplos 59(b) y 59(c) usando el c ido en el ejemplo 65(b), a fin de obtener un c ido carboxílico en la forma de polvo incoloro.
XH NMR (400 MHz , CDCl3) : d (ppm) = 7.61 (2H, z) , 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.67 (1H, t, J = 5 (3H, s) , 3.29 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.90 (2H; t , (d) ácido 4 -{ 3 - [4 -Difluoromet xifenil) isoxazol-5-il] propanoil }amino-l-etilpirr xílico (Ejemplo 66) Ácido 4- {3- [4-Etil-3- ( 5-hidroxipi oxazol-5-il] -2 , 2 -difluoropropanoil }amino-l-etilp xílico (a) 5 -Benciloxipi idin-2-carbaldehído Se disolvió 5-Hidroxi- -metilpiridina (1 mmol) en una mezcla de acetona (160 mL) y agua gregaron hidróxido de sodio (4.20 g, 100.76 ro de bencilo (11.97 mL, 100.76 mmol) a la sol iezcla obtenida después se agitó a 85°C por 8 riormente, la solución de reacción se concentr aron cloruro de metileno y agua al residuo y amiento con hielo. La solución de reacción se ratura ambiente por 2 horas. Posteriormente, s olución acuosa de sulfito de sodio al 20% (60 ión de reacción, y la mezcla obtenida s onalmente a temperatura ambiente por 20 minu ión de reacción se extrajo con cloruro de meti orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidr nte entonces se destiló lejos. El residuo obt icó por Cromatografía en columna NH (clo eno/metanol) . El compuesto oxidado obtenido se loruro de metileno (200 mL) , y después se rido trifluoroacético (42 mL, 297.12 mmol) a la enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se ratura ambiente por 16 horas. Posteriormente, s ol (100 mL) a la solución de reacción, y l ida después se agitó a temperatura ambiente se disolvió en cloroformo (100 mL) , y después s do de manganeso (24 g) a la solución. La mezcla itó a temperatura ambiente por 23 horas. Posteri lución de reacción se filtró con celite, y el ces se destiló lejos. El residuo obtenido se cromatografía en columna de gel de no/acetato de etilo) , a fin de obtener el compu o (3.83 g, rendimiento: 80%) en la forma de u llo pálido. 2H NMR (400 Hz, CDC13) : d (ppm) = 10.0 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.97 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7 m) , 5.22 (2H, s) . (b) ácido 4 - { 3 - [4 -Etil-3 - (5 -hidroxipi oxazol -5 - il] -2 , 2 -difluoropropanoil } amino- 1-etilp xílico Se llevaron a cabo reacciones en la mism 3.95 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 3.78 (2H, t, J = 1 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 2.76 <3H, t, J = 7.6 Hz) , 1 = 7.4 Hz) . MS m/z: 435 ( + H)+.
(Ejemplo 67) Producción de sal de potasio Una cantidad equivalente de t-butóxido de regó a una solución de un compuesto de ácido car metanol , y la mezcla obtenida después se ratura ambiente por 30 minutos. Posteriorme nte se destiló lejos, y el residuo entonces se l nitrilo para obtener una sal de potasio en la olido . (1) sal de potasio del ácido 4 oxipiridin-2-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-il] propanoil } ar lpirrol -3 -carboxílico (la sal de potasio del c ejemplo 3) . 7.82 (2?, d, J = 8.6 Hz) , 6.97 (1H, s) , 6.91 ( Hz) , 6.92 (1H, s) , 3.77 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 3 = 7.0- Hz), 2.84 (2H, t,—J = 7.0 Hz) , 1.25 (3H, z) . (3) sal " de potasio del ácido 4- { xifenil ) tiazol- 5-il] propanoil } amino-l-etilpirrol xílico (la sal de potasio del compuesto del ejem 1H NMR (400 MHz , D SO-d6) : d (ppm) = 11.8 (1 (1H, brs) , 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.54 (1 H, d, J = 2.7 Hz) , 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 ( 7 Hz) , 3.80 (2H, q, J - 7.2 Hz) , 3.13 (2H, t, 2.60 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 1.27 (3H, t, J = 7.2 H (4) sal de potasio del ácido 4 xipiridin-2-il) -1,2, 4 -oxadiazol-5-il] propanoil }a -difluorobencil) pirrol-3-carboxílico (la sal de ompuesto del ejemplo 15) . (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 6 = 12.5 Hz) , 3.84 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 3-09 (2H, z) , 2.66 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 1.29 (3H, t, J = 7. (6) sal de potasio del ácido 4 - { 3 - [4 -Cloro roxifenil) tiazol-5-il] propanoil }amino-l-etilpirr xílico (la sal de potasio del compuesto del ejem XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 7.79 ( Hz) , 7.10 (1H, brs) , 6.86 (1H, brs) , 6.48 (1 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 3 = 7.4 Hz) , 2.61 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 1.28 (3H, z) . (7) sal de potasio del ácido 4- { xifenil) tiazol-5-il] -2-fluoropropanoil }amino-l-irrol-3 -carboxílico (la sal de potasio del compu ío 22) NMR (400 Hz , DMSO-d6) : d (ppm) = 7.69 ( (9) sal de potasio del ácido ( + )-4-{ xifenil ) tiazol - 5 - il] -2 - fluoropropanoil } amino- 1-irrol-3 -carboxílico (la sal de potasio del compu ío 23 (b) ) .
?? NMR (400MHz, DMSO-d6) : es idéntica a esto del ejemplo 64(7) . (10) sal de potasio del ácido 4- { xifenil ) -4 -etilisoxazol-5- il] propanoil } amino- 1-irrol-3-carboxílico (la sal de potasio del compu ío 25) .
? NMR (400 MHz , DMS0-d6) : d (ppm) = 7.50 ( Hz) , 7.04 (1H, br.s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 H br.s), 3.80 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 2.92 (2H, t, 2.68 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.56 (2H, q, J = 7.3 t, J = 7.3. Hz) , 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz) . (11) sal de potasio del ácido 4- { xifenil) -4-etilisoxazol-5-il] -2 -fluoropropanoil } a irrol-3-carboxílico (la sal de potasio del compu ío 32)..
XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d (ppm) = 12. , 11.25 (1H, br.s), 7.50 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7. = 2.4 Hz) , 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.81 (1H, z), 5.36 (1H, ddd, J = 3.1, 9.0 y 48.9 Hz) , 3.84 .4 Hz) , 3.35 (1H, ddd, J = 3.1, 16.0 y 34.4 H ddd, J = 9.0, 16.0 y 19.2 Hz) , 2.57 (2H, q, J = (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.10 (3H, t, J = 7.4 Hz) . (13) sal de potasio del ácido 4-{3-[4-C xifenil) isoxazol-5-il] propanoil }amino-l- etilp xílico (la sal de potasio del compuesto del ejem XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 11.8 (1 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 6.99 (1H, s) , 6.91 (2H, d, 6.71 (1H, s) , 3.77 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 3.10 (2H (2H, t, J = 7.3 Hz) , 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz) . (15) sal de potasio del ácido 4-{3-[4- xifenil) isoxazol-5-il] propanoil jamino- 1-etilpirr xílico (la sal de potasio del compuesto del ejem XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d ( pm) = 11.9 ( 1 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 6.98 (1H, s) , 6.82 (2H, d, 6.67 (1H, s), 3.76 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 3.02 (2H z), 2.59 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.50-2.46 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 0.97 (3H, , J = 7.4 Hz) . (16) sal de potasio del ácido 4- { xifenil) -4 -etilisoxazol-5- il] propanoil }amino-l- pirrol-3 -carboxílico (la sal de potasio del c j emplo 36 ) .
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 11. ) , 11.16 (1H, br.s), 7.50 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6 = 2.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (IR, = 8.6 Hz) , 6.69 (1H, d, J = 2.4 HZ) , 3.77 (2H, z) , 3.01 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.58 (2H, t, J = (3H, s) , 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz) . (18) sal de potasio del ácido 4- { xifenil) tiazol-5-il] -2 , 2 -difluoropropanoil } amino irrol -3 -carboxílico (la sal de potasio del compu ío 39) .
H N R (400 MHz, D SO-d6) : d (ppm) = 13. , 10.46 (1H, br'.s) , 7.72 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7. .09 (lHf d, J = 2.4 Hz) , 6.85 (2H, d# J = 8.6 H d> J = 2.4 Hz) , 3.83 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 3.79 ( 8 Hz) , 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz) . (19) sal de potasio del ácido 4-{3-[4-Et xifenil) isoxazol-5-il] -2 , 2 -difluoropropanoil }ami irrol-3 -carboxílico (la sal de potasio del compu lo 40) .
H NMR (400 ???, DMSO-d6) : d (ppm) = 13.4 (1 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.11 (1H, z) , 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.81 (1H, d, J = (2H, q, J = 7.4 Hz) , 3.78 (2H, t, J = 17.0 H q# J = 7.4 Hz) , 1.29 (3H, t , J = 7.4 Hz) , 0.95 ( Hz) . (21) sal de potasio del ácido 4 - { 3 - [4 -Clo xifenil ) isoxazol -3 - il] -2 , -difluoropropanoil } ami irrol-3 -carboxílico (la sal de potasio del compu ío 42) .
XH NMR (500 MHz, CDCl3) : d (ppm) = 13.4 (1 (1H, brs), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.11 (1H, z) , 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.83 (1H, d, J = (2H, t, J = 17.4 Hz) , 3.85 (2H, q, J = 7.3 H t , J = 7.3 Hz) . (22) sal de potasio del ácido 4-{3-[4-Clo xílico (la sal de potasio del compuesto del ejem XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d (ppm) = 11.8 (1 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.02 (1H, s) , 6.88 (2H, d, 6.73 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 6.70 (1H, s) , 3.79 (2H z), 3.05 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.68 (2H, t, J = (3H, t , J = 7.4 Hz) . (24) sal de potasio del ácido 4-{3-[4-Et xi -2 -fluorofenil ) isoxazol-5-il] propanoil }amino-l irrol-3-carboxílico (la sal de potasio del compu lo 45) . 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d (ppm) = 11.8 {1 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 7.04 (1H, s) , 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 3.80 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 3.06 ( Hz) , 2.62 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.33 (2H, q, 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.90 (3H, t, J = 7.6 H (25) sal de potasio del ácido 4-{3-[4-Clo (26) sal de potasio del ácido 4- { ifenil) isoxazol-5-il] propanoil }amino- 1-butilpir xílico (la sal de potasio del compuesto del ejemp XH NMR (400 MHz , D SO-d6) : d (ppm) = 11.9 (1 (2H, df J = 8.2 Hz) , 6.98 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 6 = 8.2 Hz) , 6.69 (IH S), 6.68 (1H, d, J = 2.3 H t, J = 6.9 Hz) , 3.05 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.68 ( Hz) , 1.64-1.57 (2H, m) , 1.22-1.17 (2H, m) , 0.86 .4 Hz) . (27) sal de potasio del ácido uorometil-5- (4 -hidroxifenil) isoxazol-3-opanoil}amino-l-etilpirrol-3-carboxílico (la io del compuesto del ejemplo 53) . 2? NMR (500 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) = 11.6 (1 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6 = 8.8 Hz) , 6.79 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 3.81 (2H, (3H, s) , 1.26 <3H, t, J = 7.1 Hz) . (29) sal de potasio del ácido 4-{3-[4-Cia xifenil) isoxazol-3 -il] propanoil }amino-l- etilp xílico (la sal de potasio del compuesto del ejem Hí N R (400 MHz , DMSO-dg) : d (ppm) - 11.8 (1 (1H, brs), 7.70 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.01 (1H, z) , 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.75 (1H, d, J = (2H, q, J = 7.3 Hz) , 3.29 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 3 = 7.2 Hz) , 3.29 (3H, t, J = 7.2 Hz) . (30) sal de potasio del ácido 4-{ xifenil) isoxazol-5-il] propanoil }amino-l-propilpi XÍIÍCO (la sal de potasio del compuesto del ejem XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) = 11.9 (I (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 6 = 8.6 Hz) , 6.69 (2H, s) , 3.71 (2H, t, J = 6.9 t, J = 7.6 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 1.69-1 (32) sal de potasio del ácido 4- { xifenil) isoxazol-5-il] -2 , 2 -difluoropropanoil } ami irrol-3-carboxílico (la sal de potasio del compu ío 63) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) = 13.5 (1 (2H# d, J = 7.9 Hz) , 7.10 (1H, s) , 6.89 (1H, s) , 6.87 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 6.79 (1H, s) , 3.84 .4 Hz) , 3.82 (2H, t, J = 13.3 Hz) , 1.29 (3H, t, (33) sal de potasio del ácido 4- { xifenil) isoxazol-3-il] -2 , 2 -difluoropropanoil } ami irrol -3 -carboxílico (la sal de potasio del compu lo 64) .
XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) = 13.4 {1 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.11 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 6 = 2.7 Hz) , 6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 3.84 (2H, = 7.2 Hz) , 2.71 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 1.27 (3H, z) . (35) sal de potasio del ácido 4-{3-[4-Et xipiridin-2-il) isoxazol-5-il] -2,2-oropropanoil } amino- l-etilpirrol-3 -carboxílico (l io del compuesto del ejemplo 66) .
XH NMR (400 MHz, eOH-d4) : d (ppm) = 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.30 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7 = 2.3 Hz) , 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 3.93 (2H, z) , 3.75 (2H, t, J = 16.4 Hz) , 2.72 (2H, q, J = (3H, t, J = 7.5 Hz) , 0.98 (3H, t, J - 7.5 Hz) .
(Ejemplo de Prueba 1) Ensayo de lipól cito La actividad supresora o promotora de un c rueba en la lipólisis de grasa neutral s tizar de conformidad con un ensayo de lipól nuye la concentración de ácido graso o glicero . Por lo tanto, la actividad supresora de un c ueba en lipólisis se puede someter a ensayo mid ntaje de reducción de la concentración de ácido ntración de glicerol en un sobrenadante del mente, la actividad que promueve un compuesto d pólisis se puede someter a ensayo midiendo el po mentado de la concentración de ácido g ntración de glicerol en un medio. [1] Sustancias usadas (1) Adipocitos subcutáneos humanos disemi placa de 96 cavidades (Dainippon Sumitomo Pha : F-SA-1096) (2) Medio de Mantenimiento de Adipocito (D omo Pharma Co . , Ltd. : AM 1) (3) Amortiguador de ensayo de lipólisis ta en una concentración de 100 mM, 10 mM, 1 mM, mM, ó 0 mM. En esta operación, la concentració ompuesto de prueba en el amortiguador fue 1/100 ntración descrita anteriormente.
Los adipocitos subcutáneos descritos anter ultivan en 200 µ? de un Medio de Mantenimi cito en cada cavidad por 7 días. Durante esta o ultivo, el medio de intercambió con uno fresco El medio se intercambió eliminando 100 µ? del cavidad y después agregando 100 µ? de un M nimiento de Adipocito a la cavidad. Después de adipocitos se lavaron con amortiguador de en isis. Subsecuentemente, 50 µ? de un amortigü o de Lipólisis que contienen el compuesto de ito anteriormente se agregó a cada cavidad, y de ó por 5 horas. Para obtener el valor de medi en el sobrenadante. La concentración de ácido como sigue, usando la prueba ako NEFA-C iormente. Se agregó 80 µ? de líquido A incluido en del sobrenadante del cultivo extraído de cada ca ezcla obtenida después se incubó a 37 °C por 10 és de esto, se agregó 160 µ? del líquido B, y l ida se incubó adicionalmente a 37 °C por 10 minutos, to, se midió la absorbancia a una longitud de ond Al mismo tiempo, se diluyó una solución de áci dar incluida en el kit para preparar unas s ión que tienen un volumen de 40 µ? . De conformidad s operaciones como se describe anteriormente, se quido A y líquido B, y después se midió la absorb rmidad con las instrucciones incluidas en el ró una curva de calibración. En base a la racion de esta forma preparada, se calculó la conc del grupo de control - concentración de ácido g de adición de ácido nicotínico) ] x 100.
Se fijó el porcentaje de reducción de la conce cido graso obtenido a un modelo logístico de etros (con referencia a XLfit 4.1: CTC Lab ms) como se muestra en la siguiente fórmula. En b la oportuna obtenida, se calculó un valor IC50 ntración del compuesto de prueba que proporciona ntaje de reducción en la concentración de ácido gra Y = ( (A , - D) / ( 1 + (x/c)AB)) + D esultados Los resultados de prueba de los compuestos de estran en la Tabla 1. abla 1] emplo No. IC50 (nM) 1100 535 2 29 49 9 93 30 • 41 29 a 15 b 103 20 31 10 36 19 42 42 50 41 7 20 8 12 13 4 40 9 9 6 101 7 161 8 72 9 5 0 9 1 22 2 28 3 13 4 29 5 18 6 10 El compuesto de la presente invenció ente actividad supresora de lipólisis, y es útil e farmacéutico para el tratamiento o profil lipidemia, dislipidemia, anormalidad del met o, arterioesclerosis , diabetes mellitus tip ares .
(Ejemplo de formulación 1) Se produjo una tableta de conformidad con u como actividad supresora de lipólisis, regula de lípido en la sangre (por ejemplo, ac ción al nivel de NEFA o TG) , actividad i ilidad, propiedad de absorción oralr est ólica, concentración de sangre, biodisponibilid itividad de tejido, estabilidad física, intera có, y seguridad [por ejemplo, lavado] ; y es útil e farmacéutico, preferiblemente un agente farm el tratamiento o profilaxis de dislipide terol HDL bajo, hipercolesterolemia, dislipide terol LDL alto, dislipidemia con colesterol VL pidemia con triglicéridos altos (hipertriglicer lipidemia, dislipidemia, anormalidad del met o, arteriosclerosis, diabetes mellitus tipo I, tus tipo II, resistencia a la insulina, insuf aca, infarto al miocardio, enfermedad cardiov o, arteriesclerosis, o diabetes mellitus tipo I preferiblemente un agente farmacéutico p miento o profilaxis (preferiblemente, tratamie pidemia o anormalidad del metabolismo lipido.
Se hace constar que con relación a esta f método conocido por la solicitante para llev ica la citada invención, es el que resulta cla nte descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Un compuesto representado por la s la general (I) o una sal del mismo farmacológ able caracterizado porque A que incluye X repre heterociclilo aromático de 5 elementos que geno, y X representa un átomo de carbono o un geno, excepto que A no es un grupo tiazolilo, R1 representa un grupo carboxi , u tuyente(s) representa (n) 1 a 4 grupos selec endientemente a partir del grupo sustituyente fenil (alquilo Ci-C6) , un grupo fenil (alquil tuido (en donde el (los) sustituyente (s) represe grupos seleccionados independientemente a par sustituyente a) , un grupo heterociclil (alquil tico de 5 o 6 elementos, o un grupo heterociclil ) aromático de 5 o 6 elementos (en donde tuyente(s) representa (n) 1 a 4 grupos selec endientemente a partir del grupo sustituyente ) , m representa 0, 1, 2, o 3, n representa 0 o 1, siempre que cuando m cada uno de R4, R5, R6, y R7 re endientemente un átomo de hidrógeno, un grupo , un grupo halógeno (alquilo Ci-C6) , un grupo la (II) en donde cada uno de B1 y B2 re endientemente un grupo fenilo, un grupo tuido (en donde el (los) sustituyente (s) represe grupos seleccionados independientemente a par sustituyente a) , un grupo heterociclilo aromát elementos, o un grupo heterociclilo aromático d ntos (en donde el (los) sustituyente ( s) represent pos seleccionados independientemente a partir d tuyente OÍ) , y el grupo sustituyente representa el ste de un grupo alquilo Ci-C6, un grupo hidroxi ) , un grupo (alcoxi Ci-C6) - (alquilo Ci-Cg) , u ) , un grupo formilo, un grupo carbonil ( ), un grupo carboxi, un grupo carboni 1 ( al c un grupo carbamoilo, un oni 1 { alqui lamino Ci-C6), un grupo di(alq inocarboni lo , un grupo aminosul f oni lo , u oni 1 ( alqui 1 amino Ci-C6) , un grupo di ) aminosul fonilo , un grupo ciano, un grupo grupo halógeno. 2. Un compuesto de conformidad indicación 1 o una sal del acológicamente aceptable, caracterizado p grupo pirrolilo y X es un átomo de carbon 3. Un compuesto de conformidad indicación 1 o una sal del acológicamente aceptable, caracterizado po esentado por la siguiente fórmula general ( en donde R representa un átomo de hidró alquilo Ci-C6, un grupo hidroxi (alquilo Ci-C6) , xi Ci-C6) - (alquilo Ci-C6) / un grupo halógeno ) , un grupo (cicloalquil C3-C8) - (alquilo Ci-C6) , alquilo C3-C8/ un grupo alquenilo C2-C6, U nilo C2-C6f un grupo alquilsulfonilo Ci-C6, io, un grupo carbonil (alquilo Ci-C6) , u nil(alcoxi C!-C6) , un grupo carbamoilo, u nil (alquilamino Ci-C6) , un grupo d ) aminocarbonilo, un grupo aminosulfonilo, u nil (alquilamino Ci-C6) , o un grupo d ndicación 4 o una sal del mismo farmacológ able, caracterizado porque R8a representa un átomo de hidrógeno, u lo Ci-C4/ un grupo (alcoxi Ci-C2) - (alquilo Ci- (cicloalquil C3-C6) - (alquilo Ci-C4) , un eno (alquilo Ci-C4) , un grupo cicloalquilo C3-C6/ nilo C2-C4/ o un grupo alquinilo C2-C4/ cada R2a representa un grupo alquilo Ci-C2/ I eno (alquilo Ci-C2) (en donde el (los) grupo (s) hal senta(n) 1 a 5 grupos seleccionados a partir d consiste de un grupo fluoro y un grupo cloro), alquilo C3-C4/ un grupo ciano, un grupo fluor cloro, y k representa 0 ó 1. 6. Un compuesto de conformidad ndicación 4 o una sal del mismo farmacológ able, caracterizado porque ente fórmula general (1-4) en donde R3a representa un grupo fenil ) o un grupo fenil (alquilo Ci-C2) sustituido ( s) sustituyente { s) representa (n) 1 a 3 cionados independientemente a partir del tuyente al) , y el grupo sustituyente al representa el g ste de un grupo alquilo Ci-C2, un grupo halógeno ) (en donde el (los) grupo (s) halógeno (s) represe grupos seleccionados a partir del grupo que con rupo fluoro y un grupo cloro) , un grupo fluor cloro. 10. Un compuesto de conformidad c ndicación 1 o una sal del mismo farmacológ able, caracterizado porque es representado ente fórmula general (1-2) 11. Un compuesto de conformidad ndicación 1 o una sal del mismo farmacológ able, caracterizado porque es representado ente fórmula general (1-5) reivindicaciones 1 a 12 o una sal del cológicamente aceptable, caracterizado p r senta un grupo carboxi . 14. Un compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1 a 13 o una sal del cológicamente aceptable, caracterizado porque ?? y R' representa independiente^ un geno, un grupo alquilo Ci-C2, un grupo halógeno ) (en donde el (los) grupo (s) halógeno (s) represe grupos seleccionados a partir del grupo que con rupo fluoro y un grupo cloro) , un grupo f luor cloro. 15. Un compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1 a 13 o una sal de cológicamente aceptable, caracterizado porque 4, R5, R6, y R7 representa independientemente un cólógicamente aceptable, caracterizado porque B representa un grupo naftilo o un grupo tuido (en donde el (los) sustituyente (s) represe grupos seleccionados independientemente a par sustituyente a3) , y el grupo sustituyente c¿3 representa el g ste de un grupo alquilo Ci-C2/ un grupo halógeno ) (en donde el (los) grupo (s) halógeno (s) represe grupos seleccionados a partir del grupo que con upo fluoro y un grupo cloro), un grupo hidroxi, i Ci-C2/ un grupo fluoro, y un grupo cloro . 18. Un compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1 a 16 o una sal de cológicamente aceptable, caracterizado po senta un grupo representado por la siguiente )
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