JP3134097B2 - オキサゾール化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明はオキサゾール化合物に
関する。さらに詳しくは骨量減少抑制作用及び骨量増加
作用を有するオキサゾール化合物に関する。従ってこの
発明化合物は骨粗鬆症を含む代謝性骨疾患治療剤として
用いることができる。

【０００２】

【従来の技術】代謝性骨疾患治療剤として種々の化合物
が製造されている（米国特許第４，５９６，８１６号，
同第４，７７４，２５３号，同第４，７７５，６８７号
および特開昭６１−２８２３６９号）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記化合物は
活性及び副作用の点でまだ十分なものとはいえない。一
方、４，５−ジアリールオキサゾール−２−脂肪酸誘導
体が、抗炎症作用を有することが知られている（米国特
許第３，５７８，６７１号、特公昭４９−３８２６８号
参照）。また、本発明者らの一部は４−アリールオキサ
ゾールの２位に置換基を有する化合物が血糖低下作用お
よび耐糖能作用を有することを見出した。

【０００４】今回、４−アリールオキサゾールの２位お
よび５位に置換基を有する化合物を製造して鋭意研究し
た結果、骨量減少抑制作用および骨量増加作用を有する
化合物が見出された。

【０００５】

【課題を解決するための手段】この発明は式（I）：

【化３】 ［式中、Ａは式−ＣＨ₂ＯＲ²（Ｒ²は（i）水素原子、
（ii）（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）アル
コキシ基、（４）アルキルもしくはアシルで置換されて
いてもよいアミノ基および（５）複素環基から選ばれる
同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていても
よいアルキル基、 （iii）置換されていてもよいアラルキル基、 （iv）置換されていてもよいアルケニル基、 （v）（１）ハロゲン原子、（２）アルキル基、（３）
ハロアルキル基、（４）水酸基、（５）アルコキシ基、
（６）アシル基、（７）アルキルもしくはアシルで置換
されていてもよいアミノ基、（８）アルキルで置換され
ていてもよいカルバモイル基、（９）アルコキシカルボ
ニル基および（10）複素環基から選ばれる同一または異
なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族
基、 （vi） 置換されていてもよい複素環基、または（vii） アシル基を示す）で表わされる基またはアルデ
ヒド基を、Ｂは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹は水素原子または置換されていてもよいアルキル基
を、ｎは０から６の整数を示す。ただし、ｎが２の場
合、Ｒ¹は置換されていてもよいアルキル基を示す。］
で表わされるオキサゾール化合物またはその塩、及び 式（I′）：

【化４】 ［式中、Ａ′は式−ＣＨ₂ＯＲ²（Ｒ²は水素原子、置換
されていてもよい炭化水素残基、置換されていてもよい
複素環基またはアシル基を示す）で表わされる基、アル
デヒド基またはエステル化もしくはアミド化されていて
もよいカルボキシル基を、Ｂは置換されていてもよいフ
ェニル基を、Ｒ¹は水素原子または置換されていてもよ
いアルキル基を、ｎは０から６の整数を示す］で表わさ
れるオキサゾール化合物またはその塩を含有することを
特徴とする骨粗鬆症を含む代謝性骨疾患治療剤を提供す
るものである。

【０００６】上記一般式（I）,(I′）中、Ｂで示される
置換されていてもよいフェニル基における置換基として
は、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換
されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよい
アルキル基などが挙げられ、これらの置換基は同一また
は異なって１〜４個、好ましくは１〜２個ベンゼン環上
に置換していてもよい。ここにおいて、ハロゲン原子の
例としてはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられ、
とりわけフッ素及び塩素が好ましい。

【０００７】置換されていてもよいアルコキシ基におけ
るアルコキシ基は、好ましくは、炭素数１〜１０の直鎖
もしくは分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオ
キシなどが挙げられる。

【０００８】置換されていてもよいアルキル基における
アルキル基としては、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖
もしくは分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチ ル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまた
はデシルなど、及び炭素数３〜７の環状アルキル基、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルま
たはシクロヘプチルなどが挙げられる。上記置換された
アルコキシ基及び置換されたアルキル基における置換基
としては、たとえばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素など）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ
基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポ
キシ，ブトキシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシな
ど）などが挙げられ、これらの置換基の数は同一または
異なって１〜３個が好ましい。

【０００９】置換されたアルコキシ基の具体例としては
例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオ
ロエトキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２，
３，３−テトラフルオロブトキシなどが挙げられる。置
換されたアルキル基の具体例としては、例えばトリフル
オロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメチル、
トリクロロメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エト
キシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチ
ル、２，２−ジメトキシエチル、２，２−ジエトキシエ
チルなどが挙げられる。

【００１０】Ｒ¹で示される置換されていてもよいアル
キルとしては炭素数１〜１０の直鎖 状、分枝状、環状
のいずれでもよく、例えばメチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，ter
t−ブチル，ペンチル，イソペ ンチル，ネオペンチル，
ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシルなどの
ほかシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，
シクロヘキシル，シクロヘプチルなどがあげられる。上
記Ｒ¹で示される置換されていてもよいアルキルにおけ
る置換基としては、 たとえばハロゲン（例、フッ素，
塩素，臭素，ヨウ素等）、水酸基、炭素数１〜６のアル
コキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプ
ロポキシ，ブトキシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシ
等）などがあげられ、これらの置換基の数は同一または
異なって１〜３個が好ましい。

【００１１】Ｒ¹について置換されたアルキルの具体例
としては、例えばトリフルオロメチ ル，トリフルオロ
エチル，ジフルオロメチル，トリクロロメチル，ヒドロ
キシメチル，メトキシメチル，１−ヒドロキシエチル，
２−ヒドロキシエチル，メトキシメチル，エトキシメチ
ル，１−メトキシエチル，２−メトキシエチル，２，２
−ジメトキシエチル，２，２−ジエトキシエチルなどが
あげられる。

【００１２】Ｒ²で示される置換されていてもよい炭化
水素残基における炭化水素残基とし ては、アルキル
基、アラルキル基、アルケニル基、芳香族基などがあげ
られ、上記アルキル基としては、炭素数１〜１０の直鎖
状、分枝状、環状いずれでもよく、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c −ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシルなどのほかシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
が挙げられる。

【００１３】上記アラルキル基としてはフェニル−Ｃ
_1-4アルキル（例、ベンジル、フェネ チル、３−フェニ
ルプロピルなど）が挙げられる。

【００１４】上記アルケニル基としては炭素数２〜１０
のものが好ましく、例えばアリル(allyl)、ビニル、ク
ロチル、２−ペンテン−1−イル、３−ペンテン−１−
イル、２−ヘキセン−1−イル、３−ヘキセン−１−イ
ル、２−シクロヘキセニル、２ −シクロペンテニル、
２−メチル−２−プロペン−１−イル、３−メチル−２
−ブテン−１−イルなどが挙げられる。

【００１５】上記芳香族基としては、例えば、フェニ
ル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルなどの
Ｃ_6-14アリール基が挙げられる。

【００１６】Ｒ²で示される置換されていてもよい複素
環基における複素環としては、例え ば１個の硫黄原
子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環、２
〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環、１〜２個の窒
素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜
６員複素環が挙げられ、これらの複素環は２個以下の窒
素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子
を含む５員環と縮合していてもよい。

【００１７】上記の複素環基の具体例としては、例え
ば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリ
ミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ル、ベンゾピラニル、１，８−ナフチリジル、１，５−
ナフチリジル、１，６−ナフチリジル、１，７−ナフチ
リジル、キノリル、チエノ［２，３−b]ピリジル、テト
ラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリア
ジニル、トリアゾリル、チエニル、ピロリル、ピロリニ
ル、フリル、ピロリジニル、ベンゾチエニル、インドリ
ル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペ
ラジニル、モルホリニル、モルホリノなどが挙げられ
る。

【００１８】Ｒ²で示されるアシル基としては上記Ｒ²で
示される炭化水素残基とカルボニル基またはスルホニル
基と結合したものが挙げられる。

【００１９】Ａ′で示されるエステル化されたカルボキ
シル基としては、たとえば式−ＣＯＯＲ³(Ｒ³はエステ
ル残基を示す。）で表わされる基などである。

【００２０】Ｒ³で示されるエステル残基としてはＲ²で
示した置換されていてもよい炭化水素残基または置換さ
れていてもよい複素環基が挙げられ、これらはハロゲ
ン、Ｃ_1-4アルコキシなどで同一または異なって１〜３
個置換されていてもよい。

【００２１】Ａ′で示されるアミド化されたカルボキシ
ル基としては、たとえば式：−ＣＯ−Ｎ(Ｒ⁴)(Ｒ⁵)（Ｒ
⁴，Ｒ⁵は同一または異なって水素または置換されていて
もよい炭化水素残基または置換されていてもよい複素環
基を示す。）で表わされる基などである。

【００２２】Ｒ⁴またはＲ⁵で示される置換されていても
よい炭化水素残基または置換されていてもよい複素環基
としてはＲ²で示した置換されていてもよい炭化水素残
基ま たは置換されていてもよい複素環基が挙げられ、
これらはハロゲン、Ｃ_1-4アル コキシなどで１〜３個置
換されていてもよい。

【００２３】Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴またはＲ⁵について、置換さ
れていてもよい炭化水素残基として例示した置換されて
いてもよいアルキル基における置換基としては、たとえ
ばハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素な
ど）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１
〜６のアルキル基または炭素数１〜１０のアシル基で置
換されていてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ，ジ
エチルアミノ，ジプロピルアミノ，アセチルアミノ，プ
ロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノなど）、炭素数１
〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル
基（例、ジメチルカルバモイル，ジエチルカルバモイ
ル，ジプロピルカルバモイルなど）、炭素数１〜６のア
ルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル，エト
キシカルボニル，プロポキシカルボニルなど）、上記し
た複素環などが挙げられる。

【００２４】Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴またはＲ⁵について置換され
たアルキル基の具体例としては、たとえばトリフルオロ
メチル、トリフルオロエチル，ジフルオロメチル、トリ
クロロメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエ
チル、２−エトキシエチル、２，２−ジメトキシエチ
ル、２，２−ジエトキシエチル、２−ピリジルメチル、
３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−（２−
チエニル）エチル、３−（３−フリル）プロピル、２−
モルホリノエチル、３−ピロリルブチル、２−ピペリジ
ノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２
−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル、２−
（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル、５−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ペンチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルペンチ
ル、エトキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボ
ニルエチル、tert−ブトキシカルボニルプロピルなどが
挙げられる。

【００２５】Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴またはＲ⁵で示される置換さ
れていてもよい炭化水素残基として例示した置換されて
いてもよいアラルキル基における置換基としては、例え
ばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素など）、
炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル
基、上記したハロゲンで置換されたハロゲン化Ｃ_1-6 ア
ルキル基（例、トリフルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−ト
リクロロエチルなど）、炭素数１〜６のアルキルまたは
炭素数１〜１０のアシルで置換されていてもよいアミノ
基（例、メチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミ
ノ，ジブチルアミノ，プロピオニルアミノ，アセチルア
ミノ，ベンゾイルアミノなど）などが挙げられる。

【００２６】Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴またはＲ⁵について、置換さ
れたアラルキル基の具体例としては、例えば、４−クロ
ロベンジル、３−(２−フルオロフェニル）プロピル、
３− メトキシベンジル、３，４−ジメトキシフェネチ
ル、４−エチルベンジル、４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ブチル、４−アセチルアミノベンジル、４
−ジメチルアミノフェネチルなどが挙げられる。

【００２７】Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴またはＲ⁵で示される置換さ
れていてもよい炭化水素残基として例示した置換されて
いてもよい芳香族基における置換基としては、例えばハ
ロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素など）、炭素
数１〜６のアルキル、上記したハロゲンで置換された炭
素数１〜６のハロアルキル、水酸基、炭素数１〜６のア
ルコキシ、炭素数１〜１０のアシル、炭素数１〜６のア
ルキルもしくは炭素数１〜１０のアシルで置換されてい
てもよいアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニル
アミノ、ベンゾイルアミノなど）、炭素数１〜６のアル
キルで置換されていてもよいカルバモイル（例、ジメチ
ルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカ
ルバモイルなど）、炭素数１〜６のアルコキシカルボニ
ル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニルなど）、上記した複素環などが挙げ
られる。

【００２８】Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴またはＲ⁵について置換され
た芳香族基の具体例としては、たとえば4−クロロフェ
ニル、４−シクロヘキシルフェニル、５，６，７，８−
テト ラヒドロ−２−ナフチル、３−トリフルオロメチ
ルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４，５−ト
リメトキシフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、４
−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル、３，４−メ
チレンジオキシフェニル、４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェニル、４−プロピオニルフェニル、
４−シクロヘキサンカルボニルフェニル、４−ジメチル
アミノフェニル、４−ベンゾイルアミノフェニル、４−
ジエトキシカルバモイルフェニル、４−tert−ブトキシ
カルボニルフェニルなどが挙げられる。

【００２９】Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴またはＲ⁵で示される置換さ
れていてもよい複素環基における置換基としては、たと
えばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素な
ど）、炭素数１〜６のアルキル、上記したハロゲンで置
換された炭素数１〜６のハロアルキル、水酸基、炭素数
１〜６のアルコキシ、炭素数１〜１０のアシル、炭素数
１〜６のアルキルまたは炭素数１〜１０のアシルで置換
されていてもよいアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ベンゾイルアミノなど）、炭素数１〜６
のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル（例、
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロ
ピルカルバモイルなど）、炭素数１〜６のアルコキシカ
ルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニルなど）、上記した複素環基な
どが挙げられる。

【００３０】Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴またはＲ⁵について置換され
た複素環基の具体例としては、例えば５−クロロ−２−
ピリジル、３−メトキシ−２−ピリジル、５−メチル−
２−ベンゾチアゾリル、５−メチル−４−フェニル−２
−チアゾリル、３−フェニル−５−イソオキサゾリル、
４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−オキサ
ゾリル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−
５−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル、５−アセチルアミノ−２−ピリミジル、３−
メチル−２−チエニル、４，５−ジメチル−２−フラニ
ル、４−メチル−２−モルホリニルなどが挙げられる。

【００３１】本発明の目的化合物は、例えば次のいずれ
かの方法で製造できる。ここで用いる原料化合物は公知
もしくは自体公知の方法で製造することができる。Ａ法

【化５】 ［上記式中、Ｒ¹，Ｂおよびｎは前記と同義を、Ｒ⁶は低
級アルキル基またはアラルキル基を、Ｘは脱離基をそれ
ぞれ示す］

【００３２】Ｂ法 工程１

【化６】 工程２

【化７】 ［上記式中の記号は前記と同義を示す］

【００３３】Ｃ法

【化８】 ［上記式中の記号は前記と同義を示す］

【００３４】Ｄ法

【化９】 ［上記式中の記号は前記と同義を示す］

【００３５】Ｅ法

【化１０】 ［上記式中の記号は前記と同義を示す］。

【００３６】Ｆ法

【化１１】 ［上記式中の記号は前記と同義を示す］。

【００３７】Ｇ法

【化１２】 ［上記式中の記号は前記と同義を示す］。

【００３８】Ｈ法

【化１３】 ［上記式中の記号は前記と同義を示す］。

【００３９】Ｉ法

【化１４】 ［上記式中Ｂは前記と同義を、Ｒ⁷は炭化水素残基を示
す］。

【００４０】Ｊ法

【化１５】 ［上記式中の記号は前記と同義を示す］。

【００４１】Ｋ法

【化１６】 ［上記式中の記号は前記と同義を示す］上記式中Ｒ⁷で
示される炭化水素残基は前記Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁵で
例示さ れたものと同様の炭化水素残基をそれぞれ示
す。Ｘで示される脱離基としてはハロゲン（例、塩素，
臭素またはヨウ素）またはスルホニルオキシ（例、メシ
ルオキシ，トシルオキシ，ベンゼンスルホニルオキシな
ど）が挙げられる。Ｒ⁶で示 される低級アルキル基とし
てはメチル、エチル、プロピル、ブチル等が挙げられ
る。以下に個々の製造法について詳述する。

【００４２】Ａ法 化合物（II）またはその塩に、ジカルボン酸モノアミド
（III）を反応させて 化合物（I−１）またはその塩を
製造する。反応は無溶媒または不活性溶媒中で 行われ
る。不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレ
ン、ピリジン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，
２−テトラクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。反応温度
は約３０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃で、反
応時間は約３０分〜１０時間である。化合物（III）の
使用量は、化合物(II)またはその塩１モルに対して約１
〜１０ モル、好ましくは約１．５〜４モルである。

【００４３】Ｂ法 工程１ まず化合物（IV）またはその塩をジカルボン酸モノハラ
イド（V）でアシル化 して化合物（VI）またはその塩を
製造する。アシル化反応は自体公知の方法で行なうこと
ができる。例えば、不活性溶媒中で行われる。この反応
は塩基の存在下に行ってもよい。この反応に用いられる
不活性溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロ
メタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水あるいは
これらの混合物などが挙げられる。また塩基としては例
えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナ
トリウムまたは炭酸カリウムなどが挙げられる。この
際、トリエチルアミンやピリジンは溶媒を兼ねて用いて
もよい。反応温度は約−１０〜＋５０℃であり、反応時
間は約１０分〜５時間である。化合物（V）またはその
塩の使用量は化合物（IV）１モルに対して約１〜１．２
モルである。工程２ 化合物（VI）またはその塩は環化反応により化合物（I
−１）またはその塩に 変換される。化合物（I−１）ま
たはその塩は、化合物（VI）またはその塩を窒素含有環
化剤、例えば尿素またはアンモニアで環化することによ
って製造できる［ジャーナルオブ オーガニック ケミ
ストリー（J. Org. Chem.）, 25巻, 1151頁参照］。ア
ンモニアを使用する場合には、アンモニウム塩、例え
ば、酢酸中アセテートの形であることが好ましい。この
反応は工程１の不活性溶媒中で行われる。窒素含有環化
剤は化合物（VI）またはその塩に対して約０．５〜１０
モル用いられる。反応温度は約１０〜１５０℃であり、
反応時間は約３０分〜６時間である。

【００４４】Ｃ法 工程１ 本法ではまず化合物（VII）またはその塩をジカルボン
酸モノハライド（V）でアシル化して化合物 （VIII）ま
たはその塩を製造する。本工程はＢ法工程１と 同様に
行なわれる。

【００４５】工程２ 化合物（VIII）またはその塩は脱水閉環反応により化合
物（I−１）またはそ の塩を製造する。本工程は、五塩
化リン，オキシ塩化リン，無水リン酸等の脱水剤の存在
下溶媒中あるいは溶媒なしで行なわれる。この反応に用
いられる溶媒としては例えば、ベンゼン，トルエン，キ
シレン，クロロホルム，ジクロロメタン，テトラヒドロ
フランなどが挙げられる。脱水剤の使用量は化合物（VI
II）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量であ
る。反応温度は０〜１５０℃であり、反応時間は１０分
〜１０時間である。

【００４６】Ｄ法 Ａ法、Ｂ法で製造した化合物（I−１）またはその塩を
加水分解反応に付し化 合物（I−２）またはその塩を製
造する。この加水分解反応は常法に従い、酸ま たは塩
基の存在下含水溶媒中で行われる。溶媒としては、例え
ばメタノール，エタノールなどのアルコール類、テトラ
ヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ンなどと水の混合溶媒を適宜用いることができる。塩基
としては例えば炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，ナトリ
ウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムter
t.−ブトキシド，水酸化ナトリウム，水酸 化カリウ
ム，水酸化リチウムなどが用いられる。酸としては、例
えば、塩酸，硫酸，酢酸，臭化水素酸などが用いられ
る。酸または塩基は化合物（I−１）また はその塩に対
して過剰（塩基；約１．２〜６当量、酸：約２〜５０当
量）に用いることが好ましい。反応温度は通常、約−２
０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃であ
り、反応時間は約１０分〜２０時間である。

【００４７】Ｅ法 化合物(I−２）またはその塩をエステル化して化合物
（I−３）またはその塩 を製造する。このエステル化反
応は自体公知の方法で行うことができる。例えば化合物
（I−２）またはその塩にアルコール（Ｒ³ＯＨ）を酸の
存在下に直接反応させるか、Ｒ³Ｘを塩基の存在下に反
応させてエステル化する方法あるいは化合 物（I−２）
の反応性誘導体〔例えば酸無水物、酸ハライド（酸クロ
リドまたは 酸ブロミド）、イミダゾリドあるいは混合
酸無水物（例、メチル炭酸との無水物、エチル炭酸との
無水物、イソブチル炭酸との無水物など）など〕をアル
コール（Ｒ³ＯＨ）と反応させる方法が用いられる。
酸、塩基はＤ法で用いられるもの と同様のものが用い
られる。この反応は下記のＦ法（酸ハライドを用いる方
法）と同様に行われる。さらに化合物（I−２）または
その塩にジアゾ化合物（例、 ジアゾメタン、ジフェニ
ルジアゾメタン）を反応させても製造できる。

【００４８】Ｆ法 化合物（I−１）,（I−２）または（I−３)をアミド化
して化合物（I−４）またはその塩を製造する。化合物
（I−１）および（I−３）またはそれらの塩とアミン誘
導体（IX）またはその塩との反応は不活性溶媒中（例、
エタノール、プロパノール、トルエン、キシレン、ピリ
ジン、1,２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラ
クロロエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキ シドなど）あるいは無溶媒で行われる。反
応温度は２０〜２００℃であり、反応時間は１０分〜１
０時間である。アミン誘導体（IX）またはその塩の使用
量は化合物（I−１）あるいは（I−３）またはそれらの
塩に対して過剰に用いることが好ましい。化合物（I−
２）またはその塩とアミン誘導体（IX）またはその塩と
の反応は自体公知の方法で行なうことができる。例え
ば化合物(I−２)またはそ の塩とアミン誘導体（IX）ま
たはその塩をジシクロヘキシルカルボジイミドなどで直
接縮合させる方法あるいは化合物（I−２）またはその
塩の反応性誘導体、 例えば酸無水物、酸ハライド（酸
クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリドあるいは混合酸
無水物（例、メチル炭酸との無水物、エチル炭酸との無
水物、イソブチル炭酸との無水物など）などをアミン誘
導体（IX）またはその塩と反応させる方法などが用いら
れる。これらのうち最も簡便な方法は（I−２）の酸ハ
ライドあ るいは混合酸無水物を用いる方法である。酸
ハライドを用いる場合、反応は通常の溶媒（例、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフ
ラン、水あるいはこれらの混合物など）中、塩基（例、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなど）の存在下に行なうのが好ましい。反応温度
は約−１０〜＋５０℃であり、反応時間は約３０分〜１
０時間である。アミン誘導体（IX）またはその塩の使用
量は、化合物（I−２）またはその塩１モルに対して約
１〜１．２モル である。混合酸無水物を用いる場合
は、化合物（I−２）またはその塩とクロロ 炭酸エステ
ル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルまたはク
ロロ炭酸イソブチルなど）を塩基（例、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムな
ど）の存在下に反応させる。この反応は不活性溶媒
（例、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、テ
トラヒドロフラン、水あるいはこれらの混合物など）中
で行われる。反応温度は−５０〜＋３０℃が好ましい。
アミン誘導体（IX）の使用量は化合物（I−２）１モル
に対して約１〜１．２モルである。

【００４９】Ｇ法 この還元反応はそれ自体公知の方法で行なうことができ
る。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合
物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元、
接触水素添加等が用いられる（新実験化学講座、15巻
（II）（日本化学会編、丸善 1976年）参照）。すなわ
ち、この反応は化合物（I−１）,（I−２）,（I−３）
またはそれらの 塩を還元剤で処理することにより行わ
れる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属（例
えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム
など）、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯
化合物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機ス
ズ化合物（水素化トリフェニルスズ等）、ニッケル化合
物、亜鉛化合物などの金属および金属塩、パラジウム、
白金、ロジウムなど遷移金属触媒と水素とを用いる接触
還元剤およびジボランなどが挙げられる。この反応は反
応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。溶媒と
しては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，
２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコール
モノメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エ
タノール、プロパノールなどのアルコール類、ジメチル
ホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶
媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。
反応温度は０〜１３０℃、とくに１０〜１００℃が好適
である。反応時間は１〜２４時間程度である。

【００５０】Ｈ法 この酸化反応は、自体公知の方法で行なうことができ、
例えば、二酸化マンガンによる酸化、クロム酸による酸
化［酸化クロム（VI）−ピリジン錯体など］およびジメ
チルスルホキシドによる酸化などが用いられる（新実験
化学講座、15巻〔I−１〕および〔I−２〕（日本化学会
編、丸善出版 1976年）参照）。

【００５１】例えばジメチルスルホキシドによる酸化の
場合、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トル
エン等の不活性溶媒中で行われる。この酸化反応は無水
酢酸、無水リン酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
塩素等の親電子試薬の共存で行われる。ジメチルスルホ
キシドの使用量は化合物（I−５）に対して１〜５モ ル
等量、好ましくは１〜２モル当量である。親電子試薬の
使用量はジメチルスルホキシドに対して等モル量であ
る。本反応は約−５０〜＋６０℃、好ましくは約０〜４
０℃で行われる。反応時間は約０．５〜５０時間、好ま
しくは約１〜２０時間である。

【００５２】Ｉ法 このアシル化反応は自体公知の方法で行なうことができ
る。例えば化合物（I−５）とカルボン酸誘導体（Ｒ⁷−
ＣＯＯＨ）を縮合剤、例えばジシクロヘキシ ルカルボ
ジイミドなどで直接縮合させる方法、あるいは（Ｒ⁷−
ＣＯＯＨ）の反 応性誘導体、例えば酸無水物、酸ハラ
イド（酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリドあるい
は混合酸無水物（例、メチル炭酸との無水物、エチル炭
酸との無水物、イソブチル炭酸との無水物など）などを
化合物（I−５）と適宜反応させる 方法などが用いられ
る。これらのうち最も簡便な方法は（Ｒ⁷−ＣＯＯＨ）
の酸 ハライドあるいは混合酸無水物を用いる方法であ
る。酸ハライドを用いる場合、反応は通常溶媒（例、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒド
ロフラン、水あるいはこれらの混合物など）中、塩基
（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど）の存在下に行われる。反応温度は−
１０〜＋５０℃である。（Ｒ⁷−ＣＯＯＨ）の使用量
は、化合物（I−５）またはその塩１モルに対して１〜
１．２モルである。混合酸無水物を用いる場合は、(Ｒ⁷
−ＣＯＯＨ）にクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メ
チル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）
を反応させる。反応は、塩基（例、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在
下に行われる。反応は不活性溶媒（例、クロロホルム、
ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水
あるいはこれら混合物など）中で実施される。反応温度
は−５０〜＋３０℃で反応させるのが好ましい。反応時
間は約０．５〜５０時間である。（Ｒ⁷−ＣＯＯＨ）の
使用量は化合物（I−５）またはその塩１モルに対して
約１〜１．２モルである。

【００５３】Ｊ法 この方法では化合物（I−５）またはその塩を塩基
（例、水素化ナトリウム、 水素化カリウム、ナトリウ
ムアミド、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど）の存在下に（Ｒ²−Ｘ）と反応
させて（I−８）を製造する。本反応は不活性溶媒
（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ト
ルエン、キシレン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタ
ン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）中で
行われる。反応温度は−２０〜１００℃、好ましくは−
１０〜５０℃である。反応時間は約０．５〜２０時間で
ある。（Ｒ²−Ｘ）の使用量は化合物（I−５）またはそ
の塩に対して過剰に用いることが好ましい。

【００５４】Ｋ法 工程１ 化合物（I−５）またはその塩をハロゲン化剤あるいは
スルホニル化剤と反応 させて化合物(X)またはその塩を
製造する。ハロゲン化剤としては塩化チオニル、三臭化
リンなどが好ましい。この場合Ｘが塩素または臭素で示
される化合物（X）またはその塩が生成される。このハ
ロゲン化反応は不活性溶媒（例、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロホルム、ジクロロメタンなど）中ある
いは過剰のハロゲン化剤を溶媒として行われる。反応温
度は約１０〜８０℃である。ハロゲン化剤の使用量は化
合物（I−５）またはその塩に対して約１〜２０モルで
ある。 スルホニル化剤としてはメシルクロリド、トシ
ルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドなどが好んで
用いられ、Ｘがそれぞれメシルオキシ、トシルオキシ、
ベンゼンスルホニルオキシで示される化合物（X）また
はその塩が生成する。スル ホニル化反応は不活性溶媒
（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルエーテ
ル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
ジクロロメタンなど）中で行われる。反応は好ましくは
塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど）の存在下に行われる。反応温度
は約０〜１３０℃、好ましくは１０〜１００℃である。
反応時間は約１０分〜５時間である。スルホニル化剤お
よび塩基の使用量は化合物（I−５）またはその塩１モ
ルに対してそれぞれ約１〜１．２モルである。以上のよ
うにして生成したＸが塩素、臭素あるいはスルホニルオ
キシである化合物（X）またはその塩１モルにヨウ化ナ
トリウムあるいはヨウ化カリ ウムを１〜３モル反応さ
せればＸがヨウ素である化合物（X）またはその塩を製
造することもできる。この場合反応溶媒としてはアセト
ン、メチルエチルケトン、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどが用いられる。反応温度は２０〜８
０℃である。工程２ ついで化合物（X）またはその塩をアルコール（Ｒ²−Ｏ
Ｈ）と反応させることにより化合物（I−８）またはそ
の塩を製造する。この反応は通常不活性溶媒（例、エー
テル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチルのテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなど）中、塩基（例、トリエチル アミン、Ｎ
−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下
に行われる。反応温度は０〜１００℃である。反応時間
は約５分〜１０時間である。化合物（Ｒ²−ＯＨ）の使
用量は、化合物（X）またはその塩１モルに対して約１
〜３モルである。

【００５５】上記Ａ法からＫ法で用いられる化合物の塩
は化合物（I）,（I′）の塩と同様 の物が用いられる。
このようにして得られる化合物は自体公知の手段、たと
えばろ過、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、転溶、液性転
換、結晶化、再結晶、蒸留、昇華、塩析、クロマトグラ
フィーなどにより単離製造することができる。

【００５６】上記の方法で得られた（I）,（I′）が酸
性官能基（例、遊離のカルボン酸） を有する場合、常
法により薬学的に許容され得る塩基との塩を形成させて
もよい。このような塩としては例えばナトリウム塩、カ
リウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩などがあげら
れる。（I）,（I′）が塩基性官能基を含む場合、常法
により薬学的に許容され得る酸との塩を形成させてもよ
い。このような塩としては例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸
塩、フマル酸塩などが挙げられる。

【００５７】また、化合物（I）,（I′）またはそれら
の塩の毒性については、例えば実施 例Ｎo.８１，Ｎo.
８３で製造した化合物を３００mg/kgの割合でマウスに
経口投 与しても死亡例は認められなかった。

【００５８】この発明の化合物（I）,（I′）またはそ
れらの塩は、実施例（試験例）に示 すように哺乳動物
（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、人
など）において骨量減少抑制作用、骨量増加作用などを
有し、かつ毒性が低い。

【００５９】したがって、本発明の化合物（I）,
（I′）またはそれらの塩は、哺乳動物（例、マウス、
ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、人など）の骨粗鬆
症を含む代謝性骨疾患の治療薬として用いることができ
る。

【００６０】この発明の化合物を人に投与する場合、投
与方法は経口的、非経口的いずれのルートによってもよ
い。経口投与のための組成物としては、固体または液体
の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィルムコーティン
グ錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフ
トカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤など
があげられる。かかる組成物は自体公知の方法によって
製造され製剤分野において通常用いられる担体もしくは
賦形剤を含有するものである。例えば、錠剤用の担体、
賦形剤としては乳糖、でんぷん、蔗糖、ステアリン酸マ
グネシウムなどが挙げられる。

【００６１】非経口投与のための組成物としては、たと
えば注射剤、坐剤などが挙げられ、注射剤は皮下注射
剤、皮内注射剤、筋肉注射剤などの剤形を包含する。か
かる注射剤は自体公知の方法、すなわち化合物（I）,
（I′）またはそれらの塩を通常 注射剤に用いられる無
菌の水性もしくは油性液に懸濁または乳化することによ
って調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、
等張液などが挙げられ、必要により適当な懸濁化剤、た
とえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオ
ン性界面活性剤などと併用してもよい。油性液としては
ゴマ油、大豆油などが挙げられ、溶解補助剤としては安
息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用しても
よい。調製された注射液は通常適当なアンプルに充填さ
れる。

【００６２】この発明化合物（I）,（I′）またはそれ
らの塩を代謝性骨疾患治療薬として 使用する場合、成
人１日当たりの投与量は、経口投与の場合１〜５００m
g、好ましくは１０〜１５０mgである。以下にこの発明
を試験例、実施例および製剤例によってさらに詳しく説
明するが、本発明がこれらによって限定されるものでは
ない。

【００６３】試験例１ 骨量減少抑制作用閉経後骨粗鬆
症のモデル動物として汎用される卵巣摘除ラットを用い
て骨量減少抑制作用をしらべた。Sprague-Dawley 系の
雌ラットを１０週齢で卵巣摘除し、翌日から検体（実施
例Ｎｏ．８１の化合物）（１％ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液に懸濁）２０mg／kgを週３回３週間強制経
口投与し、最終投与翌日に右側大腿骨をとり出し、切断
して遠位端１／３の部分を得た。この遠位端１／３の骨
を１１０℃で３時間乾燥秤量し、さらにこれを５００℃
で３時間及び８００℃で２時間灰化後灰分重量を測定し
た。結果：試験結果を

【表１】に示した。大腿骨遠位端１／３の乾燥重量及び
灰分重量はいずれも卵巣摘除によって、有意に低下した
が、本発明化合物によってその低下が有意に抑制され
た。

【００６４】試験例２ 骨量増加作用 Sprague-Dawley 系の正常雄ラットに、検体（実施例Ｎ
ｏ.８１の化合物)(１％ヒドロキシプロピルセルロース
水溶液に懸濁)２０mg／kg／日又は１００mg／kg ／日
を、５週齢時から週３回３週間強制経口投与し、最終投
与翌々日に右側大腿骨をとり出し、切断して、 遠位端１
／３の部分を得た。この遠位端１／３の骨を試験例１の
場合と同様にして処理し、その乾燥重量及び灰分重量を
測定した。結果：試験結果を

【表２】に示した。大腿骨遠位端１／３の乾燥重量及び
灰分重量はいずれも本発明化合物２０mg／kg／日によっ
て増加傾向を示し、１００mg／kg／日によって有意に増
加した。

【００６５】

【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 群 例数 大腿骨遠位端 大腿骨遠位端 1/3の乾燥重量 1/3の灰分重量 ───────────────────────────── ※ ※ 偽手術群 ６ 138.2±3.4mg 89.0±2.3mg 卵巣摘除群 ５ 120.0±3.2mg 74.9±2.2mg ※ ※ 卵巣摘除− ５ 132.9±2.9mg 83.7±1.7mg 化合物81投与群 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ※ 平均値の卵巣摘除群に対する有意差 P<0.05(ｔ−検定)

【表２】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 群 例数 大腿骨遠位端 大腿骨遠位端 1/3の乾燥重量 1/3の灰分重量 ───────────────────────────── 正常対照群 ６ 111.1±3.5mg 64.3±2.0mg 化合物81投与群 ６ 117.0±3.7mg 68.5±2.1mg 20mg/kg/日 ※ ※ 化合物81投与群 ６ 120.2±1.5mg 69.4±1.1mg 100mg/kg/日 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ※ 平均値の正常対照群に対する有意差 P<0.05(ｔ−検定)

【００６６】

【実施例】実施例１ ３，５−ジトリフルオロメチルフェナシルブロミド（3.
1g）およびコハク酸エチル モノアミド（5.4g）の混合
物を130℃で２時間加熱した。反応混合物を水 に注いで
析出する結晶をろ取、４−（３，５−ジトリフルオロメ
チルフェニル）−２−オキサゾールプロピオン酸エチル
（1.7g，47％）を得た。ヘキサンから再結晶した。無色
プリズム晶、ｍｐ７０−７１℃。 元素分析値：C₁₆H₁₃NO₃F₆として 理論値：C,50.40；H,3.44；N,3.67 実測値：C,50.62；H,3.40；N,3.70 実施例２〜１８ 実施例１と同様にして

【表３】，

【表４】の化合物を得た。

【００６７】実施例１９ ４−クロロ−α−ヒドロキシアセトフェノン（4.84g）
のピリジン（50ml）溶 液にコハク酸エチルモノクロリ
ド（4.8ml）を室温で加え、２時間撹拌した。反 応混合
物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、
６Ｎ−ＨＣｌ，水の順に洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し
た。溶媒を留去し、残留する油状物をシリ カゲルクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2，V/
V)で溶出する画分からコハク酸−２−(４−クロロフェ
ニル）−２−オキソエチル−エチルエ ステルの結晶
（7.85g，93％）を得た。エーテル−ヘキサンから再結
晶した。無 色針状晶、ｍｐ５０−５１℃。 元素分析値：C₁₄H₁₅O₅Clとして 理論値：C,56.29；H,5.06 実測値：C,56.55；H,5.08 コハク酸−２−(４−クロロフェニル)−２−オキソエチ
ル−エチルエステル（７.６g）、酢酸アンモニウム
（９.８g）および酢酸（８０ml）の混合物を１１０℃で
１時間撹拌した後、２時間加熱還流した。溶媒を留去
し、残留物に水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でア
ルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を水洗後、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を留去し、
残留する油状物 をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン（1:3，V/V）で溶出する画分
から４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプ
ロピオン酸エチルエステルの結晶（2.23g，31％）を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結 晶すると、無色板
状晶、ｍｐ６５−６６℃。 元素分析値：C₁₄H₁₄NO₃Clとして 理論値：C,60.11；H,5.04；N,5.01 実測値：C,59.96；H,5.07；N,5.01 実施例２０〜２８ 実施例１９と同様にして

【表５】，

【表６】の化合物を得た。

【００６８】実施例２９ １−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−２−プロパ
ノン塩酸塩（１.０ｇ）、マロン酸エチルエステルモノ
クロリド（０.７５ｇ）およびベンゼン（２０ml）の混
合物を２.５時間還流下に加熱した。溶媒を留去し、残
留物に水を加え、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗後乾燥
（ＭｇＳＯ₄)、溶媒を留去してＮ−[１−(４−クロロフ
ェニル）−２−オキソプロピル］マロン酸エチルモノア
ミド（１.２９ｇ，９５％）を油状物と して得た。 ＮＭＲ(δppm in CDCｌ₃): 1.27(3H, t, J=7.5Hz), 2.1
1(3H, s), 3.30(2H, s), 4.20(2H, q, J=7.5Hz), 5.5(1
H,d, J=6.0Hz), 7.15~7.6(4H, m), 8.29(1H, broad d)。 この油状物(１.２９ｇ)をトルエン（１０ml）に溶か
し、オキシ塩化リン（０.３９ml）を加え、４０分間、
還流下に加熱した。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水
を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、エ
ーテルで抽出した。エーテル層は水洗，乾燥（ＭｇＳＯ
₄）後、溶媒を留去した。残留油状物はシリカ ゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン（1:
5，v／v)で溶出する部分より４−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチル−２−オキサゾール酢酸エチルエステ
ル（０．８ｇ，６６％）を油状物として得た。 ＮＭＲ(δppm in CDCｌ₃): 1.27(3H, t, J=7.5Hz), 2.4
9(3H, s), 3.81(2H, s), 4.22(2H, q, J=7.5Hz), 7.35
(2H, d,J=9.0Hz), 7.57(2H,d, J=9.0Hz)。 実施例３０〜３２ 実施例２９と同様にして

【表７】の化合物を得た。

【００６９】実施例３３ ４−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−２−
オキサゾールプロピオン酸エチル（1.6g）をメタノール
（20ml）に溶かし１０％ＮａＯＨ（10ml）を加えた。混
合物を室温で10分撹拌した後、水に注いでエーテルで抽
出した。水層を２Ｎ−ＨＣｌで酸性にし、析出する４−
（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−２−オキ
サゾールプロピオン酸の結晶（1.3g，87％）をろ取し
た。エーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム
晶、ｍｐ１３０−１３１℃。 元素分析値：C₁₄H₉NO₃F₆として 理論値：C,47.61；H,2.57；N,3.97 実測値：C,47.38；H,2.53；N,3.97 実施例３４〜６２ 実施例３３と同様にして

【表８】，

【表９】の化合物を得た。

【００７０】実施例６３ ４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピ
オン酸（0.5g）およびイソプロパノール（30ml）の混合
物に濃硫酸（0.3ml）を加え５時間加熱還流し た。反応
混合物を水に注いでエーテルで抽出し、エーテル層は飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄後、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）した。エーテルを留去し、 ４−（４−ク
ロロフェニル）−２−オキサゾールプロピオン酸イソプ
ロピルエステルの結晶（530mg，91％）を得た。ヘキサ
ンから再結晶した。無色プリズム晶、ｍｐ３０−３１
℃。元素分析値：C₁₅H₁₆NO₃Clとして 理論値：C,61.33；H,5.49；N,4.77 実測値：C,61.18；H,5.49；N,4.77 実施例６４ ４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピ
オン酸（0.5g）、ベンジルブロミド（0.25ml）、炭酸カ
リウム（0.33g）およびジメチルホルムアミド （ＤＭ
Ｆ）（10ml）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混
合物を水に注いで４−（４−クロロフェニル）−２−オ
キサゾールプロピオン酸ベンジルエステルの結晶（0.66
4g，98％）を得た。エーテル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶、ｍｐ６６−６７℃。 元素分析値：C₁₉H₁₆NO₃Clとして 理論値：C,66.77；H,4.72；N,4.10 実測値：C,66.91；H,4.69；N,4.02 実施例６５〜７２ 実施例６４と同様にして

【表１０】の化合物を得た。

【００７１】実施例７３ ４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピ
オン酸（0.7g）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（20m
l）に溶かしオキザリルクロリド（0.27ml）およびＤＭ
Ｆ（１滴）を０℃で加え室温で２時間かきまぜたのち溶
媒を留去した。残留油状物をＴＨＦ（10ml）に溶かし
３，４，５−トリメトキシベンジルアルコール（1.1g）
ついでトリエチルアミン（1.2ml）を加えた。混合物を
室温で４時間 撹拌した後、水に注いでエーテルで抽出
し、エーテル層は水洗後乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒
を留去し残留する油状物はシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサンで溶出する画分から４
−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピオ
ン酸−（３，４，５−トリメトキシベンジル）エステル
の結晶（0.743g，62％）を得た。ジクロロメタン−ヘキ
サンから再結晶した。無色プリズム晶、ｍｐ８６−８７
℃。 元素分析値：C₂₂H₂₂NO₆Clとして 理論値：C,61.19；H,5.13；N,3.24 実測値：C,61.29；H,5.12；N,3.33 実施例７４〜７６ 実施例７３と同様にして

【表１１】の化合物を得た。

【００７２】実施例７７ ４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピ
オン酸（0.5g）をジクロロメタン（20ml）に溶かしジフ
ェニルジアゾメタン（0.425g）を加え、室温で４時間撹
拌した後、酢酸（0.5ml）を加えた。反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリ ウム水溶液および水で洗浄後、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を留去し、残留す る油状物を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、エーテル−ヘキ
サン（1:3，V/V）で溶出する画分から４−（４−クロロ
フェニル）−２−オキサゾールプロピオン酸ジフェニル
メチルエステルの結晶（0.759g，91％）を得た。エーテ
ル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶、ｍｐ９
４−９５℃。 元素分析値：C₂₅H₂₀NO₃Clとして 理論値：C,71.85；H,4.82；N,3.35 実測値：C,71.83；H,4.79；N,3.38

【００７３】実施例７８ ４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピ
オン酸（0.5g）をアセトニトリル（20ml）に溶かし２−
フェニル−２−プロパノール（0.325g）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（0.49g）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（0.025g）を加え室温で６５時間撹拌したの
ち、さらに２−フェニル−２−プロパノール（0.325
g）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.49g）および
４−ジメチ ルアミノピリジン（0.025g）を追加し、５
０℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、不溶物を
除去後、ろ液を濃縮した。残留する油状物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1:
4，V/V）で溶出する画分から４−（４−クロロフェニ
ル）−２−オキサゾールプロピオン酸１−メチル−１−
フェニルエチルエステルの結晶（0.297g，38％）を得
た。ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶、ｍｐ９
４−９５℃。 元素分析値：C₂₁H₂₀NO₃Clとして 理論値：C,68.20；H,5.45；N,3.79 実測値：C,68.04；H,5.47；N,3.82

【００７４】実施例７９ ４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピ
オン酸（0.4g）をＴＨＦ（20ml）に溶かしトリエチルア
ミン（0.33ml）およびクロロ炭酸エチル（0.23ml）を−
３０℃で加え、同温度で３０分間撹拌した。混合物を３
０％メチルアミン水溶液（10ml）に注ぎ、室温で１５分
間撹拌した。反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層は水洗後乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶
媒を留去 し、Ｎ−メチル−４−（４−クロロフェニ
ル）−２−オキサゾールプロピオンアミドの結晶（0.37
5g，89％）を得た。ジクロロメタン−エタノールから再
結晶した。無色プリズム晶、ｍｐ１６９−１７０℃。 元素分析値：C₁₃H₁₃N₂O₂Clとして 理論値：C,58.99；H,4.95；N,10.58 実測値：C,58.73；H,4.84；N,10.46

【００７５】実施例８０実施例７９と同様にしてＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−４−（４−クロロフェニ ル）−２−オキサゾールプロピオンアミドの結晶（収率
71％）を得た。ジクロロメタン−エタノールから再結晶
した。無色プリズム晶、ｍｐ９９−１００℃。 元素分析値：C₂₀H₁₉N₂O₂Clとして 理論値：C,67.70；H,5.40；N,7.89 実測値：C,67.82；H,5.38；N,7.84 実施例８１ ４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピ
オン酸（1.5g）をＴＨＦ（20ml）に溶かし水素化アルミ
ニウムリチウム（0.27g）を加え室温で３時間 撹拌した
後、水（3ml）を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を２Ｎ−Ｈ Ｃｌおよび水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）した。溶媒を留去し、残留する油状 物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（2:1，V/V）で溶出する画分から３−［４−（４−クロ
ロフェニル）−２−オキサゾリル］プロパノールの結晶
（1.11g，78％）を得た。エーテル−ヘキサンから再結
晶した。無色プリズム晶、ｍｐ４３−４４℃。 元素分析値：C₁₂H₁₂NO₂Clとして 理論値：C,60.64；H,5.09；N,5.89 実測値：C,60.44；H,5.06；N,5.82 実施例８２〜８５ 実施例８１と同様にして

【表１２】の化合物を得た。

【００７６】実施例８６ ４−フェニル−２−オキサゾールプロピオン酸エチルエ
ステル（1.4g）をＴＨＦ（20ml）に溶かし水素化ホウ素
ナトリウム（0.86g）を加えた。この混合物に 還流下、
メタノール（4ml）を１０分間で滴下した。反応混合物
はさらに３０分 間加熱還流した後、濃縮し酸性にした
後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を留去し３−（４−フェニル
−２−オキ サゾリル）プロパノールの結晶（1.07g，92
％）を得た。エーテル−ヘキサンか ら再結晶した。無
色プリズム晶、ｍｐ５５−５６℃。 元素分析値：C₁₂H₁₃NO₂として 理論値：C,70.92；H,6.45；N,6.89 実測値：C,70.65；H,6.35；N,6.67 実施例８７〜８８ 実施例８６と同様にして

【表１３】の化合物を得た。

【００７７】実施例８９ ３−［４−（４−クロロフェニル)−２−オキサゾリ
ル］プロパノール（1.0g）をジクロロメタン（10ml）に
溶かしジメチルスルホキシド（0.6ml）、ついで無 水リ
ン酸(1.1g)を加え室温で１０分間撹拌した後、０℃に冷
却し、トリエチルアミン(2ml）を加えた。室温で４０分
間撹拌した後、反応混合物を２Ｎ−ＨＣｌに 注いでジク
ロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水洗後、乾
燥(ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を留去し、残留する油状物を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘ
キサン（1:3，V/V）で溶出する画分から３−［４−（４
−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］プロパナール
の結晶（0.698g，70％）を得た。ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶、ｍｐ４１−４２℃。 元素分析値：C₁₂H₁₀NO₂Clとして 理論値：C,61.16；H,4.28；N,5.94 実測値：C,61.10；H,4.21；N,5.91 実施例９０ ３−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリ
ル］プロパノール（0.5g）をピリジン（5ml）に溶かし
無水酢酸（1.0ml）を加え５０〜６０℃で３０分間かき
まぜた。反応混合物を水に注いで、析出する結晶をろ取
し、３−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾ
リル］プロピルアセテート（0.535g，91％）を得た。エ
ーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶、ｍ
ｐ３７−３７．５℃。 元素分析値：C₁₄H₁₄NO₃Clとして 理論値：C,60.11；H,5.04；N,5.01 実測値：C,60.12；H,5.06；N,5.18

【００７８】実施例９１ ３−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリ
ル］プロパノール（0.5g）をピリジン（2ml）に溶かし
ベンゾイルクロリド（0.29ml）を加え室温で１時 間撹
拌した。反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液２Ｎ−ＨＣ
ｌ、ついで水の順に洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、
溶媒を留去し、析出する結晶をろ取し、３−［４−（４
−クロロフェニ ル）−２−オキサゾリル］プロピルベ
ンゾエート(0.687g，96％)を得た。エーテル−ヘキサン
から再結晶した。無色プリズム晶、ｍｐ４７−４７．５
℃。 元素分析値：C₁₄H₁₄NO₃Clとして 理論値：C,66.77；H,4.72；N,4.10 実測値：C,66.72；H,4.70；N,3.98。

【００７９】実施例９２ ３−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリ
ル］プロパノール（0.6 ｇ）をＤＭＦ（10ml）に溶かし
６０％(W/W)油性水素化ナトリウム(0.12ｇ)、つ いでベ
ンジルブロミド（0.3ml）を加え室温で３時間撹拌し
た。３０℃でさらに １時間撹拌した後、反応混合物を
水に注いでエーテルで抽出し、エーテル層を水洗、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）後溶媒を留去し、残留する油状物をシリ
カゲルクロマト グラフィーに付した。エーテル−ヘキ
サン（1：4，V/V）で溶出する画分から３ −［４−（４
−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］プロピルベン
ジルエーテルの油状物（0.512ｇ,６２％）を得た。 NMR(δ ppm in CDCl₃)：1.9−2.3(2H,m)，2.93(2H,t,J
＝7.5Hz)，3.57(2H,t,J＝6.5Hz)，4.52(2H,s)，7.35(5
H,s)，7.37(2H,d,J＝9Hz)，7.67(2H,d,J＝9Hz)，7.80(1
H,s)。 元素分析値：C₁₉H₁₈NO₂Clとして 理論値：C,69.62；H,5.53；N,4.27 実測値：C,69.84；H,5.48；N,4.03 実施例９３ ３−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリ
ル］プロパノール（5.21ｇ）およびトリエチルアミン
（４ml）をジクロロメタン（50ml）に溶かし氷冷下メタ
ンスルホニルクロリド（2.2ml）を滴下した。同温度で
２時間撹拌した後、 反応混合物を水に注いでジクロロ
メタンで抽出し、ジクロロメタン層を水洗後乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）した。溶媒を留去し、残留する油状物をアセト
ン（100ml）にとかしヨウ化ナトリウム（6.6ｇ）を加
え、２時間加熱還流した。溶媒を留去し、 残留物を水
に注いでエーテルで抽出した。エーテル層はＮa₂ＳＯ₃
水溶液、水の 順に洗浄後乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を
留去、４−（４−クロロフェニル）− ２−（３−ヨー
ドプロピル）オキサゾール（6.6ｇ，87％）を得た。エ
ーテル− ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶、
ｍｐ４９−５０℃ 元素分析値：C₁₂H₁₁NOClIとして 理論値：C,41.47；H,3.19；N,4.03 実測値；C,41.46；H,3.06；N,4.03。

【００８０】実施例９４ ４−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヨードプロピ
ル）オキサゾール（0.5ｇ）、グアヤコール（0.19m
l）、炭酸カリウム（0.24ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメ チル
ホルムアミド（５ml）の混合物を６０〜６５℃で３０分
間撹拌した後、水に注いで析出する結晶をろ取、４−
（４−クロロフェニル）−２−［３−（２−メトキシフ
ェノキシ）プロピル］オキサゾール（0.445ｇ，90％）
を得た。エーテ ル−ヘキサンから再結晶した。無色プ
リズム晶、ｍｐ９４−９５℃ 元素分析値：C₁₉H₁₈NO₃Clとして 理論値：C,66.38；H,5.28；N,4.07 実測値：C,66.01；H,5.20；N,3.96 実施例９５〜９９ 実施例９４と同様にして

【表１４】の化合物を得た。

【００８１】

【製剤例】製剤例１ 錠剤 １錠中の組成 (1)化合物（実施例８９で得られた化合物） ５０ｍｇ (2)コーンスターチ ３０ｍｇ (3)乳糖 113.4ｍｇ (4)ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ (5)水 (0.03ml) (6)ステアリン酸マグネシウム 0.6ｍｇ 計 ２００ｍｇ 上記の組成のうち、(1)、(2)、(3)および(4)を混合
し、それに水を加え練合を 行なった後、４０℃、１６
時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メッシュの篩を通
して顆粒とした。この顆粒に(6)を加え、混合し、ロー
タリー式打錠機（菊水 製作所製）で１錠あたり２００
ｍｇの錠剤を製造した。 製剤例２ (1)化合物（実施例８１で得られた化合物） ５０ｍｇ (2)コーンスターチ ３０ｍｇ (3)乳糖 113.4ｍｇ (4)ヒドロキシセルロース ６ｍｇ (5)水 (0.03ml) (6)ステアリン酸マグネシウム 0.6ｍｇ (7)セルロースアセテートフタレート １０ｍｇ (8)アセトン (0.2ml) 計 ２１ ０ｍｇ 上記組成のうち、(1)、(2)、(3)、(4)、(5)および(6)を
用い製剤例１と同様にして錠剤を製造した。この錠剤に
(7)のアセトン溶液をハーコーター（フロイン ト社製）
でフィルムコートし、１錠あたり２１０ｍｇの腸溶錠を
製造した。 製剤例３ カプセル中の組成 (1)化合物Ｃ（実施例６４で得られた化合物） ３０ｍｇ (2)コーンスターチ ４０ｍｇ (3)乳糖 ７４ｍｇ (4)ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ (5)水 0.02ml 計 １５ ０ｍｇ 上記の組成のうち、(1)、(2)、(3)および(4)を混合し、
それに水を加え練合を行った後４０℃、１６時間真空乾
燥し乳鉢で粉砕し、１６メッシュの篩を通して顆粒とし
た。この顆粒をカプセル充填機（イタリア、ザナシー社
製）でゼラチン３号カプセルに充填し、カプセル剤を製
造した。 製剤例４ (1)化合物（実施例３５で得られた化合物） ５ｍｇ (2)サリチル酸ナトリウム ５０ｍｇ (3)塩化ナトリウム １８０ｍｇ (4)メタ重亜硫酸ナトリウム ２０ｍｇ (5)メチル−パラベン ３６ｍｇ (6)プロピル−パラベン ４ｍｇ (7)注射用蒸留水 (２ml) 計 ２９５ｍｇ 上記の組成のうち、(2)、(3)、(4)、(5)及び(6)を撹
拌しながら８０℃で上記 の約半分の蒸留水に溶解す
る。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物を
その溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を
加えて最終の容量に調整し、適当なフィルターペーパー
を用いて滅菌ろ過することにより滅菌して、注射剤を調
製する。

【００８２】

【発明の効果】上記試験例によって明らかなように本発
明の化合物(I)，(I')は、哺乳動物（例、マウス、ラッ
ト、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、人等）において骨量減
少抑制作用、骨量増加作用を有し、しかも毒性が低い。
したがって、本発明の化合物(I)，(I')またはそれらの
塩は、哺乳動物の代謝 性骨疾患の治療薬として用いる
ことができる。

【表３】

【表４】 注１）NMR(δ ppm in CDCl₃):1.25(3H,t,J=7.5Hz)、 2.
7-3.3(4H,m)、4.17(2H,q,J=7.5Hz)、7.2-7.55(3H,m)、
7.6-7.8(2H,m)、7.81(1H,s)． 注２）NMR(δ ppm in CDCl₃):1.25(3H,t,J=7.5Hz)、 2.
7-3.3(4H,m)、4.17(2H,q,J=7.5Hz)、 6.95-7.3(3H,m)、
7.77(1H,s)． 注３）NMR（δppm in CDCl₃):1.24(3H,t,J=7.5Hz)、 2.
34(3H,s)、2.7-3.3(4H,m)、4.16(2H,q,J=7.5Hz)、7.17
(2H,d,J=8.5Hz)、7.57(2H,d,J=8.5Hz) 、7.75(1H,s)． 注４）NMR(δ ppm in CDCl₃):1.24(3H,t,J=7.0Hz)、 2.
7-3.3(4H,m)、4.15(2H,q,J=7.0Hz)、7.2-7.5(2H,m)、8.
05(1H,d,J=9.0Hz)、8.23(1H,s)． 注５）NMR(δ ppm in CDCl₃):1.24(6H,t,J=7.0Hz)、 2.
5-3.3(6H,m)、4.15(2H,q,J=7.0Hz)、 7.22(2H,d,J=9.0H
z)、7.62(2H,d,J=9.0Hz)、 7.77(1H,s). 注６）NMR(δ ppm in CDCl₃):1.26(3H,t,J=7.0Hz)、2.7
-3.3(4H,m)、4.18(2H,q,J=7.0Hz)、7.3-8.1(5H,m).

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【００８３】実施例１００ 実施例８１と同様にして３−［４−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチル−２−オキサゾリル］プロパノールを
得た。収率７７％、油状物。 ＮＭＲ（δ in CDCl₃）：1.85-2.2(2H,m),2.47(3H,s),
2.87(2H,t,J=6.5Hz),3.03(1H,br s), 3.75(2H,t,J=6H
z), 7.33(2H,d,J=9Hz), 7.54(2H,d,J=9Hz). 実施例１０１ 実施例８１と同様にして３−［４−（４−クロロフェニ
ル）−５−エチル−２−オキサゾリル］プロパノールを
得た。収率６９％、油状物。 ＮＭＲ（δ in CDCl₃）：1.30(3H,t,J=7.5Hz), 2.0-2.1
5(2H,m), 2.27(1H,br s), 2.85(2H,q,J=7.5Hz), 2.92(2
H,t,J=7Hz), 3.79(2H,t,J=6Hz), 7.36(2H,d,J=8.5Hz),
7.53(2H,d,J=8.5Hz). 実施例１０２ 実施例８６と同様にして３−［４−（４−ブロモフェニ
ル）−５−メチル−２−オキサゾリル］プロパノールを
得た。収率９２％、油状物。 ＮＭＲ（δ in CDCl₃）：１．８５−２．２（２Ｈ，
ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ）， ２．７５−３．０５
（３Ｈ，ｍ）， ３．６−３．９（２Ｈ，ｍ）， ７．
５３（４Ｈ，ｂｒ ｓ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 417/12 417/12 // Ｃ０７Ｄ 263/34 263/34 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 263/32 - 263/34 A61K 31/42 - 31/422 A61P 3/00 A61P 19/08 - 19/10 C07D 413/12 C07D 417/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（I）： 【化１】 ［式中、Ａは式−ＣＨ₂ＯＲ²（Ｒ²は（i）水素原子、
   （ii）（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）アル
   コキシ基、（４）アルキルもしくはアシルで置換されて
   いてもよいアミノ基および（５）複素環基から選ばれる
   同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていても
   よいアルキル基、 （iii）置換されていてもよいアラルキル基、 （iv）置換されていてもよいアルケニル基、 （v）（１）ハロゲン原子、（２）アルキル基、（３）
   ハロアルキル基、（４）水酸基、（５）アルコキシ基、
   （６）アシル基、（７）アルキルもしくはアシルで置換
   されていてもよいアミノ基、（８）アルキルで置換され
   ていてもよいカルバモイル基、（９）アルコキシカルボ
   ニル基および（10）複素環基から選ばれる同一または異
   なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族
   基、 （vi） 置換されていてもよい複素環基、または（vii） アシル基を示す）で表わされる基またはアルデ
   ヒド基を、Ｂは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
   ¹は水素原子または置換されていてもよいアルキル基
   を、ｎは０から６の整数を示す。ただし、ｎが２の場
   合、Ｒ¹は置換されていてもよいアルキル基を示す。］
   で表わされるオキサゾール化合物またはその塩。
2. 【請求項２】式（I′）： 【化２】 ［式中、Ａ′は式−ＣＨ₂ＯＲ²（Ｒ²は水素原子、置換
   されていてもよい炭化水素残基、置換されていてもよい
   複素環基またはアシル基を示す）で表わされる基、アル
   デヒド基またはエステル化もしくはアミド化されていて
   もよいカルボキシル基を、Ｂは置換されていてもよいフ
   ェニル基を、Ｒ¹は水素原子または置換されていてもよ
   いアルキル基を、ｎは０から６の整数を示す］で表わさ
   れるオキサゾール化合物またはその塩を含有することを
   特徴とする代謝性骨疾患治療剤。