JPS61282369A - オキサゾ−ル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は血糖・脂質低下作用を有する化合物のＡ−爵巾
聞体シ１．イ右用り新旬、オギサゾーμ化合物の製造法
に関する。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは先に優れた血糖・脂質低下作用を有する下
記一般式（ロ）で表わされる新規化合物の合成に成功し
た。本発明は、その合成中間体の一製造法を提供しよう
とするものである。

〔問題を解決するための手段〕

本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１は閉環条件下において影響を受けない有機
残基を、Ｒ２は低級アルキ〃基を示す。〕で表わされる
化合物を閉環反応に付すことを特徴とする一般式 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表わされる
オキサゾ−μ誘導体の製造法である。

一般式中、Ｒ１で示される閉環条件下において影響を受
けない有機残基とは化合物（１）から化合物（ＩＩ）に
導びくときの閉環反応の条件下において反応に関与しな
い有機残基を意味し、炭化水素残基、複素環残基のいず
れでもよい。炭化水素残基としては、脂肪族炭化水素残
基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残基
、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基があげ
られ、該脂肪族炭化水素残基としては、たとえばメチル
。

エチ〜、プロピル、イソプロピ〜、ブチＡ／、イソブチ
μ、　ｌ！ｅｅ−ブチμ、ｔ−ブチＩｖ、ペンチル。

イソベンチｆｖ、ネオベンチｙ、ｔ−ベンチ／Ｉ／、ヘ
キシ／Ｌ／、イソヘキシ／Ｉ／、ヘグチｆｉ／、オクチ
ｙなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基、たとえ
ばエテニμ、１−プロペニル、２−プロベニｙ。

１−ブテニ〜、２−ブテニル、３−・プテニｆｉ／、２
−メチ／Ｍ−１−プロベニ／Ｉ／、１−ベンテニｌｖ、
２−ベンテニμ、８−ベンテニ〜、４−ベンテニμ。

３−メチルノー２−ブテニル、１−ヘキセ＝μ、３−ヘ
キセニ／ｌ’、２．４−へキサジェニル、５−ヘキセニ
／Ｌ／、１−ヘプテニ／Ｌ’、１−オクテニル、エチニ
〜、１−７’ロビニ〜、２−−７’ロビ二戸／、ｌ−プ
チ二Ｎ、２−ブチ二ｙ、３−プチ二〜、１−ベンチ二〜
、２−ベンチニ／Ｌ／、３−ベンチニ八Ｉ、４−ベンチ
二〜、１−ヘキシニｙｖ、；３−ヘキシニ／Ｌ／。

２．４−へキサジエ＝／Ｉ／、５−へキシニｐ、１−へ
プチニＡ／、１−オクチニμなど炭素数２〜８の不飽和
脂肪族法化水素残基が、該脂環族炭化水素残基としては
たとえばシフ冒プロピμ、シクログチμ、シクロベン千
ｙ、シクロヘキシＡ／、シクロヘプチｙなど炭素数３〜
７の飽和脂環族炭化水素残基および１−シクロベンテニ
μ、２−シクロベンデニ／Ｉ／、３−シクロベンテニＮ
、１−シクロヘキセニμ、２−シクロヘキセニル、８−
シクロヘキセニμ、１−シクロへグデニ〜、２−ンクロ
ヘプテニｙ、３−シクロヘアテ二μ、２．４−７クロヘ
τタジエニμなどの炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水
素残基が、脂環族−脂肪族炭化水素残基としては上記脂
環族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したも
ののうち、炭素数が４〜９のもの、たとえばシクロプロ
ピμメチｙ、ンクロプロビｙエチル、シクロブチｙメチ
μ、シクロベンチμメチ！、２−シクロベンテニ〜メｆ
ｆｉノ。

３−シクロベンテニμメチル、シクロヘキシμメチμ、
２−シクロヘキセニｙメチμ、３−シクロへキセニμメ
チ／Ｉ／、シクロヘキシルエチμ、シクロヘキシｙプロ
ピ／Ｉ／、シクロヘプチルメチμ、シクロヘデチμエチ
μなどが、芳香脂肪族炭化水素残基としては、たと、え
ばベンジρ、フェネチμ。

１−プエニｙ工ｆｌＶ、フエ二μプロピ〜、２−フェニ
ルプロピ〜、１−フエニ〜プロピμなど炭素数７〜９の
フエ二〜アルキμ、α−ナフチμメチル、σ−ナブチル
エチ／Ｌ／、β−ナフチμメチル。

β−ナフ千ｙエチｙなど炭素数１１〜１３のナフチルア
ルキμが、芳香族炭化水素残基とし、てはたトエばフェ
ニル、ナフチ／Ｌ／（α−ナフチル、α−ナフチル）な
どがあげられる。複素環残基は環を構成する原子として
炭素以外にＮ、Ｏ，Ｓから選ばれた１またはａを含む５
または６員環であって炭素を介して結合する基であシ、
その具体例としてはたとえばチェ二／ｌ／（２−チェニ
ル、３−チェ二／％／）、フリｔｖ（２−フリル、３−
フリル）、ビリジ、ν（２−ピリジル、３−ビリジ〜、
４−ビリジ／Ｉ／）、チアシリ／Ｌ’（２−チアゾリル
、４−チアシリ〜、５−チアシリｙｖ）、オキサシリ／
ｌ／（２−オキサシリＡ／、４−オキサシリｙ、５−オ
キサシリ／Ｌ／）などの複葉芳香環基、ピペリジニア１
／（２−ビベリジニｆｖ、３−ビペリジニＡ／、４−ビ
ベリジニ／Ｉ／）、ピロリジニＡ／（２−ピロリ身二μ
、３−ビロリジニμ）、七ｙホリニ、Ａ／（２−モルホ
リニ〜、３−モμホリニ／Ｌ／）、テトラヒドロブリρ
（２−テトヲヒドロフリル、３−テトフヒドロフリ／Ｉ
／）などの飽和複素環基があげられる。

これら炭化水素残基、複素環残基はその任意の位置に置
換基を有していてもよい。Ｒ１に脂環族基を含む場合ま
たはＲ１が飽和複素環基の場合、その環上（Ｎ原子を含
む）には炭素数１へ・３の低級アμキｙ基（例、メチμ
、エチル、プロビル、イソプロヒ／Ｉ／）を１〜８個有
していてもよい。Ｒ１に芳香族炭化水素基を含む場合ま
たはＲ１が複素芳香環基の場合、その環上（複素原子は
含まない）には同一または異なって１〜４個の置換基を
有していてもよく、該置換基としてはたとえばノ１０ゲ
ン（フッ素、塩素、ヨウ素）、シアノ、トリフμオロメ
チル、低級アμコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど炭素数１〜４の
もの）、低級アルキ／Ｉ／（例、メチ〃、エチμ、プロ
ピ〃、イソプロピル、ブチ／％／次と炭素数１〜４のも
の）、低級アルコキシカｙボニμ（伊しメトキシカμボ
ニμ、エトキシカｙポニμ、プロボキシカμポニμなど
）、低級アｙキ〃チオ（例、エチルチオ、エチルチオ、
プロピμチオ、イソプロピμチオなど炭素数１〜３のも
の）などがあげられる。

Ｒ２で示される低級アμキ〜基としては、たとえばメチ
ル、エチμ、プロピ／Ｌ／、イソプロピμ。

ブチμ、イソブチμ、　５ｅａ−ブチμ、ｔ−ブチル。

ベンチμ、ヘキシルなど炭素数１〜６のものがあげられ
るが、炭素数１〜４のものが好ましく、炭素数１〜３の
ものが最も好ましい。

本反応は通常脱水剤の存在下に行なわれる。脱水剤とし
ては公知のもの、たとえばオキシ塩化リン。

塩化チオ二〜、五酸化リン、ポリリン酸、ポリリン酸エ
ステμ、無水酢酸、硫酸あるいはこれらの混合物などを
適宜用いることができる。本反応は用いる脱水剤の種類
によシ反応条件が異なることもあるが、通常不活性溶媒
（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロルメタン
、クロロホμムなど）巾約２０℃〜１４０℃で行うか、
あるいは過剰の脱水剤を溶媒として同温度で行うことが
できる。脱水剤の使用量は（１）１モ／％／に対して１
〜３０モ〜９反応時間は通常約５分〜５時間でおる。

本発明において原料化合物として用いられる化合物（■
）はたとえば、下式で示される方法によって製造するこ
とができる。

〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義であり、ｘはハ
ロゲン原子、アμキルヌμホニμオキシ基またはアリー
μヌμホニ〜オキシ基を、Ｒ３は低級アμキμ基を示す
。〕 Ｘで示されるハロゲン原子としては塩素、臭素。

ヨウ素が、アμキμヌμホニｙオキシ基としてはたとえ
ばメチμスμホニｐオキシ基、エチｙヌ〜ホニμオキシ
基が、アリーμスμホニμオキシ基としては例えばフエ
ニｙｖ：Ｌｙｖホニ〜オキシ基、ｐ−トリーμヌルホニ
μオキシ基などがあげられる。

又としてはヨウ素が最も好ましい。Ｒ３で示される低級
アμキμ基はＲ２で示される低級アμキル基と同様なも
のがあげられる。

化合物（１）を化合物（３）に導びく反応は化合物（１
）と化合物（２）を反応させることによシおこなわれる
。

この反応は通常溶媒中塩基の存在下に行なわれ、かかる
溶媒の例としては、テトラヒドロフフン。

ジメトキシエタン、Ｎ、Ｎ−ジメチμホμムアミド、ジ
メ千μスμホキシト、メタノ−Ａ／、エタノ−μ、プロ
パノーμ、イソプロパノーμ、ブタノ−μ、ｔ−ブタノ
ーμなどが、塩基の例としてはナトリウムメトキシド、
ナトリウム土トキシド。

カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、炭酸カリウムなどがそれぞれの列としてあげ
られる。反応温度は約り℃〜約１５０℃、好ましくは約
り０℃〜約１００℃２反応時間は通常約１時間〜約２４
時間である。また（２）の使用量は（１）１モルに対し
通常１〜１．５モμである。

（２）のＸがヨウ素の場合は最も反応性に優れ、好まし
い結果を与えるが、Ｘがヨウ素以外の場合は反応系に（
２）１モルに対し０．１〜１七μ量のヨウ化ナトリウム
またはヨウ化カリウムを加え、反応を促進させることが
望ましい。

化合物（３）から化合物（４）へ導びく反応は化合物（
３）を加水分解することによシおこなわれる。この加水
分解反応はアルカリおよび水の存在下に容易に行なうこ
とができ、必要によシ溶解補助のため適宜の溶媒を加え
て行なうことができる。か−る溶媒としてはメタノ−〜
、エタノーｙ、プロパツールなどのアＮカッーμ類が最
も好ましい。アルカリとしては水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムが好ましく、その使用量は化合物（３）
１モμに対し通常約２〜約５七μ、好ましくは約３〜約
４七μである。また反応温度は約θ℃〜約１００℃。

好ましくは約り０℃〜約８０℃２反応時間は通常約０．
５時間〜約１０時間である。

化合物（４）を化合物（５）へ導びく反応は化合物（４
）を脱炭酸反応に付すことによって行なわれる。この脱
炭酸反応は適当な溶媒中で容易に進行し、反応温度は約
り０℃〜約１２０℃、好ましくは約り０℃〜約１１０℃
である。溶媒としてはメタノ−μ。

エタノ−ｙ、プロパノ−μ、イソプロパノーμ。

ブタノ−μ、イソブタノーμ、　５ｅｅ−ブタノ−μ。

ｔ−ブタノ−〜、メトキシエタノー〜、エチレングリコ
−μなどのアルコール類、ジクロｙメタン。

クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン。

キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、アセトニトリル、ピリジン、酢酸、シメ千ｙ
ホμムアミド、ジメチμヌμホキシトあるいはこれらの
混合物などがあげられる。また本反応は触媒量の酸の存
在下に行なうと、さらに反応が円滑に進行する場合があ
る。か＼る酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、ｖｔ
酸、リン酸。

ｐ−）μエンスμホン酸、ベンゼンスｙホン酸。

メタンスμホン酸などがあげられる。

なお木脱次酸反応は極めて容易に進行し、化合物（３）
の加水分解で得られる化合物（４）の粗生成物中にも、
すでにいく分か化合物（５）が含まれるので、必ずしも
化合物（４）を単離精製する必要はなく、化合物（４）
の粗生成物を使って連続的に本反応を行なう方が、よシ
経済的であシ好ましい場合が多い。

化合物（５）を化合物（ｐに導びく反応は化合物（５）
と化合物（６）とを反応させることによっておこなわれ
る。この反応は塩基の存在下に行なうのが好ましく、か
かる塩基としてはピリジン、トリエチμアミン、Ｎ−メ
チμモｙホリンなどが好ましい。また反応促進、収率向
上のために触媒ｉ（０，０１〜０．１七μ当ｆｋ）の４
−ジメ千〜アミノピリジンを加えると、さらに反応は有
利に進行する。反応は通常約１０℃〜１００℃で、過剰
の化合物（６）または塩基を溶媒として行われるが、反
応に不活性なＳｉＣ例、ベンゼン、）／Ｌ／エン、テト
フシドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジク
ロルメタン、クロロホ！ム、ジメ千μホ〜ムアミドなど
）中で行ってもよい。化合物（６）の使用量は化合物（
５）１七μに対して通常４〜１２モμ、塩基の使用量は
３〜１０七μである。

〔発明の効果〕

本発明の目的化合物（Ｉｎは新規化合物で医薬の合成中
間体、とくに下記一般式（ロ）で表わされる化合物の合
成中間体として有用である。

■　化合物（ＩＩ）から化合物（ロ）に導びく方法はつ
ぎのとおりである。

還　　元 （Ｉｎ　　□ αＯＮＨ αυ　　　　　　　　　　　　０ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義であり、Ｙはハ
ロゲン原子を　１４　　は水素原子または低級アμキμ
基を示す。〕 Ｙで示されるハロゲン原子としては塩素、臭素。

ヨウ素があげられ、Ｒ４で示される低級アｙキμ基はＲ
２で示される低級アμキμ基と同様なものがあげられる
。

化合物（Ｉｎを化合物（７）に導びく反応は化合物（Ｉ
Ｉ）を還元することによっておこなわれる。この還元反
応は、たとえばバヲジウム炭素を触媒として常法によシ
接触還元するか、亜鉛または鉄と酢酸を用いて常法によ
シ還元すればよい。

化合物（７）を化合物（９）に導びくにはまず化合物（
７）を、ハロゲン化水素の存在下にジアゾ化し、ついで
アクリル酸またはそのエステ／Ｌ／　（８）とを銅触媒
（たとえば酸化第一銅、酸化第二銅、塩化第一銅。

塩化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅など）の存在下に
反応させるいわゆるメアパイン　アリレージロン（Ｍｅ
ｅｒｗｅｉｎ　ａｒｙ：Ｌａｔｉｏｎ　）反応をおこな
えはよい。

化合物（９）を化合物０Ｑに導びく反応は化合物（９）
とチオ尿素を反応させることによシ行なわれる。

この反応は通常アルコ−〜類（例、メタノ−μ。

エタノール、プロパノ−〃、２−プロパノーμ。

ブタノ−μ、イソゲタノー〜、２−メトキシエタノ−μ
など）、ジメチ〜スμホキシト、スμホフンなどの溶媒
中で、約２０℃−約１８０”Ｃ，好ましくは約６０℃−
約１５０℃で行われる。チオ尿素の使用量は化合物（９
）に対し１〜２モル当量である。なお反応の進行にとも
ない副生ずるハロゲン化水素（ＨＹ　）を捕捉するため
酢酸ナトリウム。

酢酸カリウムの存在下に反応を行ってもよい。これらの
使用量は化合物（９）に対し１〜１．５七μ当量である
。

化合物（１０を化合物（ロ）に導びく反応は化合物ＱＯ
を加水分解することによっておこなわれる。この反応は
通常適当な溶媒中、水と鉱酸の存在下に行われる。溶媒
としては上記化合物（９）とチオ尿素との反応に用いら
れるものの他、ジオキサン、ジメトキシエタンなどが使
用できる。鉱酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
などがあげられ、その使用量は化合物αＱ１モ〜に対し
０．１〜１０七μ。

好ましくは０．２〜８七μである。水の使用量は通常大
過剰量である。本反応は通常約り０℃〜約１６０℃で行
われ、加熱時間は通常数時間〜十数時間である。

化合物（ロ）はそのチアゾリジン環に酸性窒素を有する
ので塩基との塩を形成する。かかる塩基塩としては、例
えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、力μ
シウム塩などの金属塩があげられる。

■　一般式＜１１）で表わされる化合物は実験例に示さ
れるとおシ、優れた血糖低下作用および脂質低下作用を
有する。

化合物（ロ）は哺乳動物（たとえばマウス、ラット。

イヌ、ネコ、すμ、馬９人）に対し、優れた血糖および
血中脂質低下作用を示し、毒性は急性、悪念性毒性とも
に低い。したがって、チアゾリジンジオン誘導体０ηは
人の高脂血症、糖尿病およびそれらの合併症の°治療に
有用である。投与方法は通常たとえば錠剤、カデセ〃剤
、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるが、場合
によっては注射剤、坐剤、ベレットなどとして非経口的
に投与することもできる。糖尿病あるいは高脂血症治療
剤として用いる場合、成人１人につき通常１日０．０１
　Ｗ　〜１０　Ｍｌ／に９を経口的に、０．００５１１
ｊ’　〜１ｏｗ／＃を非経口的に投与することができ、
この量を１日１回または週に２〜４回間けっ的に投与す
るのが望ましい。

〔実施例〕

実施例１ （１）　　２−アセチμアミノマロン酸ジェチ／’（８
，９Ｏｆ）のジメ千μホμムアミド（７０鱈ｌ）溶液中
に、６０％油性水素化ナトリウム（１，８Ｆ）を加え、
室温で１０分間かき混ぜた。これにヨウ化２−（４−二
）ロンェノキシ）エチ／Ｉ／（１２，（１）Ｏジメチμ
ホ〃ムアミドＣａ０ｇ１）溶液を滴下し、さらに室温で
４時間かき混ぜた。水で希釈し、エチルエーテルで抽出
した。エチμエーテｙ層を水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲμクロマト
〔酢酸エチル−ヘキサン（１：１））で精製することに
ょシ２−アセチμアミノ−２−［２−（４−ニトロフェ
ノキシ）エチルコマロン酸ジェチ〃を結晶として得た。

収量１０．６５Ｆ（６８，０％）。

一部をアセトン−ヘキサンから再結晶、無色プリズム晶
、ｍｐ１０２−１０ｉ３℃ 元素分析値　ＣエヮＨ２２’２０８として計算値　Ｃ，
５Ｂ、４０；Ｊ５．８０：　Ｎ、７．３３実験ｆｆｌ　
　Ｃ，５３，５１；　Ｅ、、５．８４−Ｎ、？’、ａ２
（２）２・−アセチルアミノ−２−（２−（４−ニトロ
フェノキシ）エチル°〕マロン酸ジエチル（］Ｏ０３５
ｙ）を２ＮＮａＯＨ（５０ｇｔ）とエタノール（５０ｇ
ｔ）の混合物中に加え、１時間加熱還流した。反応液を
氷水中に注ぎ、２　Ｎ　ＨＣＩで中和してた。析出結晶
をろ取し、水洗後乾燥することにより、２−アセチルア
ミノ−２−Ｃ２−（４−ニトロフェノキシ）エチルコマ
ロン酸の粗結晶ヲ得た。収量６．８０Ｆ（７７，０％）
、ｍｐ１６３−１６４°Ｃ（分解）、　　Ｎ’ＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９１（３Ｈ，ｓ’）、２．６４
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１０（２１（、ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、７゜０２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．
’　９２（ＬＨ，ｂｒｏａｄｓ。

ＮＨ）、８゜１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　１．２
．７（２Ｈ，ｂｒｏａｄ。

Ｃ０ＯＨ’）　。

（３）２−・アセチルアミノ−２−Ｃ２−（４−ニトロ
フェノキシ）エチルコマロン酸（６，３０ｉとピリジン
（１５ｇｌ）の混合物を１００　’Ｃで１５分間かき混
ぜることにより２−アセチルアミノ−４−（４−ニトロ
フェノキシ）酪酸のピリジン溶液を得た。ついでこれに
無水酢酸（ＩＯｓｇ／）及び４−ジメチルアミノピリジ
ン（Ｏ５４Ｆ）を加え、さらに１００℃で３０分間かき
混ぜた。冷後水を加え、３０分間室温でかき混ぜた後酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を希リン酸水溶液２
重そう水及び水で順次洗浄後乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）シ、溶
媒を留去することにより３−アセチルアミノ−５−（４
−二トロフェノキシ）−２−ベンタノンヲ結晶として得
意。収量８．８６Ｆ（７１，ａ％）。

一部をアセトン−ヘキサンから再結晶、無色プリズム晶
、ｍｐ１２７−１２８℃ 元素分析値　Ｃ３３Ｈ工。Ｎ２Ｏ５として計算ｔｉＩ　
　Ｃ，５５゜７１；　Ｈ，５，７５＋　Ｎ、９．９９実
験ｉ］Ｅ　　Ｃ，５５，８５；　Ｈ，５，７９ｉ　Ｎ、
１０．１８（４）　　ａ−アセチルアミノ−５−（４−
ニトロフェノキシ）−２−ペンタノン（８，Ｏｎの無水
酢酸（２０ゴ］溶液中に濃硫酸（０，３ｇ／）を滴加し
、さらに９０°Ｃで１時間加熱した。無水酢酸を減圧で
留去し、水を加えた後炭酸カリウムで中和し、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチＩＶＨは水洗後乾燥（ＭｇＳＯ
４’）　Ｌ、溶媒を留去することにより、２．５−ジメ
チｙｖ−４〜［２−（４・−ニトロフェノキシ）エチル
〕オギサゾー〜を結晶として得た。

収量２．６（１（９２，７％）、エタノールから再結晶
、無色プリズム晶、ｍｐ　　１００〜１０１°Ｃ元素分
析値　Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２　Ｏ４として計算値　Ｃ，５９
，５４；　Ｈ，５，３８；　Ｎ、１０．６８実験値　Ｃ
，５９，７０；　Ｈ，５，３’７；　Ｎ、１０．８５実
施例２ （１）２−ヘンソイルアミノマロン酸ジエチル（１２，
４ｙ）のジメチルホルムアミド（１００ｇ／）溶液中に
、６０％油性水素化ナトリウム（１，９５１）を加え、
室温で１０分間かき混ぜた。これにＥｌつ化２−（４−
ニトロフェノキシ）工ｆｌＶ（１８，０１を加え、さら
に室温で５時間かき混ぜた。水を加えエチルエーテルで
抽出し、エチルエーテル層は水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルクロマ
ト〔酢酸エチμｍヘキサン（ａ：’ｌ、）で精製するこ
とにより、２−ベンシイＮアミノ−２−Ｃ２−（４−ニ
トロフェノキシ）エチルクマロン酸シエチｙを油状物と
して得た。収ｔｌ　６．８　ｆ　（８５，１％）。

ＩＲ（Ｎｅａｔ　）（ｆ’　：３４２０　．１７４０　
。

１６７０　、　　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　１．
２７（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０５（２Ｈ，ｔ、
、Ｔ＝＝６Ｈｚ）、４．０５＝４．６（６Ｈ，ｍ）。

６、８３（２Ｊｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．　Ｏ５−７，９
（６Ｈ，ｍ）、８．１２（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　
’） （２）２−ベンシイＮアミノ−２−Ｃ２−（４−ニトロ
フェノキシ）エチル〕マロン９　シｘ　チ／％／（１６
７Ｆ）を２　Ｎ　Ｎａ、ＯＨ（５０厘ｔ）とエタノ−μ
（５０ｓ／）の混合物に溶解し、１時間加熱還流した。

本反応液を水中に注ぎ、２　Ｎ　ＨＣＩで酸性にした後
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留
物をエチルエーテルで結晶化することにより、２−ペン
シイμアミノ−４−（４−ニトロフェノキシ）酪酸を結
晶と（７て得た。

収ｆｋ５．９６　ｆ　（４６，１％）。

クロロホμムから再結晶、無色プリズム晶。ｍｐｌ　４
９−１５０℃ 元素分析値　ＣエヮＨ工。Ｎ２０６として計算値　Ｃ，
５９，ａＯｉ　Ｈ，４，６８＋　Ｎ、８．１４実験［Ｃ
，５９，Ｃ７；　　Ｈ，４，７１−Ｎ、８゜　１１（３
）　　２−ベン’１イＩＶアミノ−４−（４−ニトロフ
ェノキシ）酪酸（５゜ｏｙ）をピリジン（１５ｇｌＩＫ
溶解し、これに無水酢酸（１０＋ｍ？）と４−ジメチル
アミノピリジン（０，１ｆ　）ヲ加、ｔ、１００℃で８
０分間加熱した。反応液に水を加え、３０分間かき混ぜ
た後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は希リン酸水溶液
１重ソー水及び水で順次洗浄し乾燥（Ｍｇ８０４　）後
、溶媒を留去した。残留物をシリカゲμクロマト〔酢酸
エチル−ヘキサン（１：１）〕で精製することによ）、
３−ペンシイルアミノ−５−（４−ニトロフェノキシ）
−２−ペンタノン（３、ＩＯＦ、６２．４％）を得た。

エタノ−μから再結晶、無色プリズム晶、ｍｐ１０２−
１０３’Ｃ 元素分析値　Ｃｌ８Ｈ１８Ｎ２　ｏ５として計算値　Ｃ
，６８，１５；　Ｈ，５，ａｏｉ　Ｎ、８゜１８実験値
　Ｃ，６Ｂ、　１５；　Ｈ，５，２９ｉ　Ｎ、８．２０
（４）ａ−・ペンシイルアミノ−５−（４−ニトロフェ
ノキシ）−２−ペンタノンＣＢ、Ｏｆ）の無水酢酸（２
０ｇ／）溶液に濃硫酸（０，２５ｍ？）を滴加し、さら
に１００℃で１時間かき混ぜた。無水酢酸を減圧で留去
し、水を加えた後炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層は水洗後乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　
Ｌ、溶媒を留去することＫよシ５−メチｌ’−４−Ｃ２
−（４−ニトロフェノキシ）エチμ〕−２−フエ二〜オ
キサゾ−μを結晶として得た。収量１３６Ｎ（８８，０
％）、）３１／−Ａ／から再結晶。無色針状晶、ｍｐ９
８−９９℃元素分析値　Ｃ□８Ｈ工。Ｎ２Ｏ４として計
算＊　　Ｃ，６６，６６ちＨ，４，９７；　Ｎ、８．６
４実験値　Ｃ２６６，６６；　Ｅ［，５，０２；　Ｈ，
８，６４実施例８〜１Ｂ 実施例１．２と同様にして表１の化合物を製造すること
ができる。

表１ 参考例１ １）５−メチμｍ４−Ｃ２−Ｃ４−ニトロフェノキシ）
エチ、ｚｌ−２−フエ二μオキサゾ−μ（１０，５Ｆ）
のメタノール（１００ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５
０％ｗｅｔ　、　８．Ｏｆ　）の存在下に接触還元反応
に付した後、触媒をろ別し、ろ液をアセトン（１００冨
ｌ）−メタノ−／ｌ／（１００ｇ／ｌに溶かし４７％Ｈ
Ｂｒ水（２２ｆＩ）を加え、ついで５℃以下でＮａＮＯ
２（２，４ｆ　’）の水（８ｇ？）溶液を滴下した。５
℃で１５分間かきまぜた後、アクリ〃酸メチ／Ｌ’（１
６，３ｙ）を加え３８℃まで加温した。混合物をはげし
くかきまぜながら酸化第一銅の粉末（１Ｆ）を少量ずつ
加えた。窒素ガスの発生が終わるまでかきまぜた後反応
混合物を濃縮、残留物はアンモニア水で塩基性とし、酢
酸メチμで抽出した。酢酸エチル層は水洗；乾燥（Ｍｇ
５Ｏ＋　）後溶媒を留去し、２−プロモー３−（４−（
２−（５−メチμｍ２−］ｘ　二／Ｌ’　−４−オキサ
シリＡ／）エトキシ〕フエ二Ｎ）プロピオン酸メチμの
粗油状物（１２，６ｙ、８８．７％）を得た。

工Ｒ（Ｎｅａｔ　）ｃｍ−１：　１７　ａ　５゜ＮＭＲ
δ（芋）ｉｎ　ＣＤＣｌ３：　２．　ａａ（ａＨ，ｓ）
、２．９３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３、１１）”８．５（２Ｈ，ｍ）、３．６５（ａｎ、ｓ
）、４゜Ｏ〜４．４（３Ｈ，ｍ）。

６、６−７、２（４Ｈ，ｍ）、７．４（ａＨ，ｍ／）　
、７゜９（２Ｈ，ｍ）。

２）１）で得た油状物（１２゜４ｆ）のエタノール（１
００ＷＩｌ）溶液にチオ尿素（２，１Ｆ）および酢酸ナ
トリウム（２，３Ｆ）を加え還流下に３時間かきまぜた
。反応混合物は濃縮、残留物を飽和度酸水素ナトリウム
水溶液で中和し、エーテ／’（５０ｍｌ　）−ヘキサン
（５０ｍ’）を加えた。１０分間かきまぜた後析出結晶
をろ取、２−イミノ−５−（４−［２−（５−メチμｍ
２−フェニｙｖ−４−オキサシリ／Ｌ／）エトキシ〕ベ
ンジμ）−４−チアゾリジノン（６，１ｆ、５８．５％
）を得た。エタノ−μから再結晶、無色プリズム晶。ｍ
ｐ２１２−２１８℃。

元素分析値　０２２Ｈ２□Ｎ３０３Ｓとして計算値　Ｃ
，６４，８５；　Ｈ，５，１９−ｍ、ｔｏ、ａｉ冥験値
　Ｃ，６４，８５；Ｈ，５，００ｉ　Ｎ、１０．２５参
考例２ （１）　　４−　（２−Ｃ２−（２−クロロフェニ／Ｉ
／）−５−メチ１ｖ−４−オキサシリｙ〕エトキシ）ニ
トロベンゼン＜２２．９ｆ）、酢酸（１５０ｍｌ）およ
び水（５０ｇ／）の混合物に７０℃で還元鉄（１０，６
Ｆ）を少量ずつ加えた。８０℃で２時間かきまぜた後不
溶物をろ別しろ液は減圧下に濃縮した。残留物に水を注
いで酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチμ層は水洗、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ　）後溶媒を留
去、４−（２−ｒ２−（２−りａａ７エ＝Ｉｖ）−５−
メチ／ｌ／−４−オキサシリル〕エトキシ）アニリン粗
油状物（２０，５ｆ、９７．６％）を得た。

ＮＭＲδｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３：　２．３５（３Ｈ
，ｓ）、２．９３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７７
（２Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｔ、、Ｔ＝７Ｈｚ）、
６．５６（２Ｈ，ｄ、、Ｔ＝９Ｈｚ）、６．７５（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

７、２−７．５（ａＨ，ｍ）、７．９（ＬＨ，ｍ）。

（２）　　（１）で得喪油状物（２０，５Ｆ）をアセト
ン（１００ｇ／）−メタノ−／Ｌ／（１００ＩＩｌ）に
とかし４７％ＨＢｒ水（４５Ｍを加え、ついで５℃以下
でＮａＮ０ｚ　（４，８ｆ　）の水（Ｌｏｇり溶液を滴
下した。５℃で１５分間かきまぜた後、アクリμ酸メチ
／Ｉ／（８２Ｍ）を加え３８℃まで加温した。混合物を
はげしくかきまぜながら酸化第一銅（２ｙ）を少量ずつ
加えた。窒素ガスの発生が終わるまでかきまぜた後反応
液を減圧下に濃縮し九。残留物はアンモニア水で塩基性
とし、酢酸メチｙで抽出媒を留去し２−プロモーａ−＜
４−（２−Ｃ２−（２−クロロフェニ／Ｌ／）−５−メ
チ／％／−４−オキサシリル〕エトキシ）フエ二μ〉プ
ロピオン酸メチμの粗油状物Ｃ２４，５ｆ’）を得た。

ＮＭＲδ（ｐｐｍ）ｉｎ　ＣＤＣｌ３　：　２．　ａ７
（ａＨ，ｓ）、２．９７（２Ｊｔ、、Ｔ＝７Ｈｚ）、３
．１２（ＩＨ，ａ、　ｄ、、Ｔ＝１４ａｎｄ　７Ｈｚ　
）、７３．３８（ＩＨ。

ｄ、　ｄ、、Ｔ＝１４　ａｎｄ　７Ｈｚ）、８．６９（
、（Ｈ，ｓ）、４．１〜４．４（：ｄＨ。

ｍ）、６．７−７、５（７Ｈ，ｍ）、７．９（ＩＨ，ｍ
）。

（３）　　（２）で得た油状物（２４，５１）をエタノ
ール（２５０ｇＪ）にとかしチオ尿素Ｃ４，９ｆ’）お
よび酢酸ナトリウム（５，２Ｆ）を加え還流下に１０時
間加熱した。濃縮後残留物に水を注いで析出結晶をろ取
し、エタノール−ジクロμメタンかう再結晶した。５−
＜４−（２−［：２−（２−クロロフ工二／％／）−５
−メチ／ｌ／−４−オキサシリｙ〕エトキシ）ベンジｙ
〉−２−イミノ−４−チアゾリジノン（９，６ｆ、３４
．１％）を得た。ｍｐｌ”／ｑ−１７６℃。

元素分析値　Ｃｚ２Ｈ２ＯＮ３０３８ＣＩとして実験ｉ
ｆ　　Ｃ，５９，６９±Ｈ，４゜６０；　Ｎ、９．８４
参考例３〜１８ 参考例１または２と同様にして表２の化合物を得た。

表２ 参考例１４ ２−イミノ−５−（４−（２−（５−メチル−２−フェ
ニＡ／−４−オキサシリＡ／）エトキシ〕ベンジ／Ｉ／
）−４−チアゾリジノン（１８，８Ｆ）。

２ＮＨＣ１（２００ｓ／）及びエタノ−／ｌ／（２００
ｓ／）の混合物を還元下に１２時間加熱した。減圧下に
溶媒を留去し、残留物は飽和型ソー水で中和し、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層は水洗。

乾燥（Ｍｇ８０＋　）後溶媒を留去し、５−［４−１：
２−（５−メチｙｖ−２−フェニ／Ｌ／−４−オキサシ
リｌｖ）エトキシ〕ベンジμ）−２，４−チアゾリジン
ジオンを結晶として得た。収量１８．０ｆ（９５，７％
）。エタノ−μから再結晶。無色針状晶、ｍｐＨ；１−
１１４℃ 元素分析値　Ｃ２２Ｈ２ＯＮ２　ｏ４Ｓとして計算値　
Ｃ，６４，６９；　Ｈ，４，９３；　Ｎ、６．８６文衆
値　Ｃ，６４，４８ｉ　Ｈ，４，９１ｉ　Ｎ、６．７５
参考例１５〜２４ 参考例１４と同様にして表３の化合物を得た。

参考例２５ ２−イミノ−５−＜４−　ｒ２−（５−メチμｍ２−（
１−メチルシクロヘキシル）−４−オキサシリル〕エト
キシ）ベンジル〉−４−チアゾリジノン（９，５ｆ　）
　、　２ＮＨＣ１（１００ｍ１）およびエタノール（１
００Ｍｌ）の混合物を還流下に１５時間加熱した。反応
液は水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ／Ｖ層
は水洗、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）後溶媒を留去した。残留油
状物をメタノ−μ（１０ｍｌ）に溶かしナトリウムメチ
ラートのメタノ−〜溶液（２８％、１０り）を加えた。

エーテル（１００冨ｌ）を加えて析出結晶をろ取、エタ
ノールから再結晶し５−＜４−　（２−（５−メチμｍ
２−（１−メチルシクロヘキシル）−４−オキサシリ〜
〕エトキシ）ベンジル＞−２，４−チアゾリジンジオン
・ナトリウム塩（５、Ｉｆ、５１．５％）を得た。

無色プリズム晶。ｍｐ２５０−２５１°Ｃ（分解）元素
分析値　Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２０４ＳＮａとして計算値　Ｃ
，６ｉ、３２漬Ｈ，６，０４；　Ｎ、６．２２実験値　
Ｃ，６１，４７ｉ　Ｌ６．１５；　Ｎ、６．４８参考例
２６ 参考例２５と同様にして５−［４−（２−（５−メチＡ
／−２−シクロヘキシ／Ｌ／−４−オキサシリμ）エト
キシ〕ベンジμ）−２，４−チアゾリジンジオン・ナト
リウム塩をｉた。メタノ−Ａ／　−エタノールから再結
晶。ｍｐ２７ａ−２７５℃（分解） 実験例 参考例１４以下で製造した２、４−チアゾリジンジオン
誘導体（ロ）のマウスにおける血糖及び脂質低下作用を
下記に示す。

〔実験法〕

被検化合物を粉末飼料（ＣＢ−２、日本タレア）に０．
００１％及び０．００５％混合し、Ｋ　Ｋ　Ａｙマウス
（雄性、８〜１０週令、１群５匹）に自由に４日間与え
た。この量水は自由に与えた。血液を眼窩静脈そうから
採取し、血糖値をグルコースオキシダーゼ法により、ま
た血漿トリグリセリド（ＴＧ）値は酵素法により生成す
るグリセロールをＣ１ｅａｎｔｅｃｈ　Ｔ　Ｇ　−８キ
ツト（ヤトロン）を用いて定量することによりそれぞれ
測定した。それぞれの値は下式を用いて計算した。結果
を表４に示す。比較のため構造類似の既知化合物につい
てのデータも併記する。

（以下余　白） 表４ 七−検定　　＊＊＊Ｐ＜０．０１゜ ＊＊＊＊ピ＜０．００１ １）５−　（４−（１−Ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘ
ｙｌｍｅｔ−ｈｏｘｙ　’）　’３　ｂｅｎｚｙｌ　−
２、４−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉ−ｎｅｄｉｏｎｅ。

〔結果〕

表４から明らかなように、本発明の方法で製造される化
合物（ＩＩ）を原料として得られる化合物αっけ統計学
的に有意な血糖または／およびＴＧ低工作用を示したが
、対照化合物は本実験の用量では有意な作用を示さなか
った。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は閉環条件下において影響を受けない有
   機残基を、Ｒ＾２は低級アルキル基を示す。〕で表わさ
   れる化合物を閉環反応に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表わされる
   オキサゾール誘導体の製造法。