JPS61502959A

JPS61502959A - ４↓−（イソキサゾリル）↓−チアゾ−ル↓−２↓−オキサミド酸誘導体

Info

Publication number: JPS61502959A
Application number: JP60503407A
Authority: JP
Inventors: カレンツイ・アンジエロ; チアリノ・ダリオ; デレーラ・ベレーラ・ダヴイデ; グランチニ・ジアンカルロ
Original assignee: ツアンボン・エツセ・ピ・ア
Priority date: 1984-07-31
Filing date: 1985-07-30
Publication date: 1986-12-18
Also published as: ZA855743B; DK164364C; DE3574874D1; FI83650C; FI85473C; US4766138A; IT8422150A0; DK141986D0; CA1243318A; DK141986A; JPH0574592B2; DE3573781D1; DK142086D0; FI861330A0; CA1261847C; AU583847B2; FI83650B; WO1986000899A1; US4766137A; JPS61502896A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】４−〈イソキサゾリル）−チアゾール −２−オキサミド酸誘導体この発明は、４−（イソキサゾリル）−チアゾール−２＝オキサミド酸誘導体の抗関節炎剤としての使用、それらの製造、それらを有効成分とする医薬組成物及び新規４−（イソキサゾリル）−チアゾール化合物に関する。

いっそう詳細には、この発明は、式：（式中、Ｒ及びＲ１は、同じでも異なってもよく、ヒドロキシ基；水素又はハロゲン原子；ｃ＋〜Ｃ７のアルキル基若しくはアルコキシ基、又はこれらの基を更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキサリルオキシ基及びフェニル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基、又は、後者を順次更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオロアルキル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；フェニル基又はこれを更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオロメチル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基を示し；Ｒ２はヒドロキシ基、ＯＲ，Ｊ基又はＮＲ４Ｒ５基であり；ｌｈは自〜Ｃ６のアルキル基、又はこれらを更にヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びアルコキンカルボニル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換したＩ；Ｃｓ〜Ｃｂシクロアルキル基、又はこれらを更に１〜３個のアルキル基により置換した基；Ｃ７〜Ｃ，フェニルアルキル基、又はこれらのフェニル環を更にハロゲン原子、メチル基及びメトキシ基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基：式−（ＣＩｌ２−ＣＩｌ２−０）、。

Ｒｈで表される基、式中のｎは２〜４の整数でＲ６は水素原子又はアルキル基であり：Ｒ４及びＲ２は、同じでも異なってもよく、水素原子、アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ，フェニルアルキル基、若しくはフェニル基であり；またはＲ４及びＲ３はこれら力結合する窒素原子と共に１−ピペリジン、１− ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピラゾリル、チアジンル又はイミダゾリル基を形成し；またはＲ４かＲ７かのいずれかが水素原子で他方が式（式中、Ｒ及びＲ１は上記意味を有する。）で表される基であり；Ｒ７は水素原子又はＣ，−Ｃ３アルキル基である。）で表される化合物の使用に関する。

この発明の他の目的は、Ｒ２がヒドロキシ基である式■の化合物の製薬上許容しうる有機及び無機塩基との塩並びにＲ２が塩基性官能基を含む式ｌの化合物の製薬上許容しうる有機及び無機酸との塩の使用である。

、他に特定しない場合、アルキル基は直鎖又は枝分れ鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を意味し；アルコキシ基はＣ８〜Ｃ４のアルコキシ基を意味し；アルコキシカルボニル基はアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を意味し；ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。

置換基の意味によっては、弐ｉの若干の化合物が異性体の形で存在しうる。

この発明の目的は、異性体混合物の使用か混合物からの分離により又は立体特異性合成により得られる単一異性体の使用かのいずれでもよい。

式Ｔに含まれる化合物の例は次のとおりである。

χ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｇｏ−０）１ χ−Ｎｌｌ−ＣＯ−ＣＯ−０−　Ｎａ’Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−０−・ｌｈ”Ｎ −Ｃｌ１ｚ−Ｃｌｌｚ−０１１Ｘ−Ｎ１１−Ｃｏ−Ｇｏ−０−８３”Ｎ−Ｃ（ＣＩ’１ｚ０１１）　ｚＸ−ＮＨ−ＣＯ−ＧＯ−０−ＣｚｌｌｓＸ−Ｎ）Ｉ−Ｇｏ〜Ｃｏ−０−ＣＨｚ−ＣＨｚ−ＯＣＨ：＋Ｘ−Ｎｔｌ−Ｃｏ−ＣＯ−０−ＣＩｌｚ−Ｃ１ｌ□−０−ＣｚｌｌｓＸ−Ｎｌｌ−Ｃｏ−ＣＯ−Ｎ１１２Ｘ−ＮＨ−Ｃｏ−ＧＯ−ＮＨ−ＣＩｌ（ＣＨ３）ｚ上記式中、Ｘは（式中、Ｒ，Ｒ，及びＲ９は前記意味を有する。）基である。

Ｒ及びＲ＋の代表例には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ業容原子、プロポキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、プロピルオキシプロビル、プロピルオキシメチル、メチルオキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキサリルオキシプロピル（−ＣＨ２０ＣＯＣＯＯＣ３ＨＴ）　、プロボキサリルオキシメチル（−ＣＨ２０ＣＯＣＯＯＣ３ＨＴ）、エトキサリルオキシメチル（−ＣｔｌｚＯＣＯＣＯＯＣｚＨｓ）、２−・プロモフｓ、ニル、２−ヨードフェニル、２−クロロフェニル、２．６−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニルエトキシ及びベンジルオキシ各基が含まれる。

Ｒ及びＲ＋の好ましい意味は、水素、塩素、臭業容原子、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、ヘンシルオキシ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキサリルオキシメチル及びカルへ１−キシ各基である。

式（１）の化合物は、哺乳動物の貴重な免疫抑制剤である。

この発明の別の目的は、Ｒ２がヒドロキシ基又はＯ１ｈ基であり、かつイソキサゾリル基が３−又は５−イソキサゾリル基である場合を除く弐（１）の化合物である。

式■の化合物の製造は、有機化学で知られる方法によって行われ、下記図式１で示す反応を経て達成される。

２）　ＩＩＩ　＋Ｗ−Ｃｏ−Ｇｏ−Ｙ　（Ｗ＝Ｒ，０）　−＞　Ｉ　（Ｒｚ＝ＯＲ３）４）　ｌ　（Ｒｚ＝ＯＲｚ）　＋　ＨＮＲ４Ｒ５−〉Ｉ　（Ｒｚ＝ＮＲｔＲｓ）（Ｒ，Ｒ，、ｔｈ、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ３及びＲ７は、一般式■に関して示した意味を有する；Ｙは塩素原子又は臭素原子であり；Ｗは塩素原子、臭素原子又はＲＪ基である。）ブロモアセチル−イソキサゾール誘導体（式■）をチオ尿素と縮合させて（図式１の反応１）、２−アミノ−４−イソキサゾリル−チアゾール誘導体（弐■）を生成させる。

縮合は、反応体混合物をプロトン又は非プロトン極性溶媒中、好ましくは５０〜１００°Ｃの温度で加熱することにより行う。

次いで、式■の化合物とシュウ酸モノエステルのハロゲン化物と反応させて（反応２）、ｐｚがＯｌｈ基である式■の化合物を得る。

反応２は、ピリジン中又は不活性溶媒中、酸受容体の存在下に行うのが好ましい。

Ｒ２・ＯＲｓである式Ｉの化合物から無機塩基水溶液との反応（反応３）により遊離酸（Ｉ　、Ｒ２＝ＯＨ）を製造し、式ＨＮＲ４，Ｒ５の有機塩基との反応（反応４）によりＲｚ＝ＮＲＪｓである式■の化合物を製造する。

当業者には明らかなように、この発明の化合物は、図式１で示した手順とは異なる方法で製造することができる。

例えば、式Ｉ　（Ｒｚ＝ＯＲ＋）のエステルは、式■の他のエステルのエステル交換反応により、又は式１　（Ｒｚ＝ｏｎ）の酸のハロゲン化アシルと式Ｒ３− ０１１の適当なアルマールとの反応により製造することもできる。

同様に、式の化合物は、通常図式１の反応に従って製造されるが、置換基Ｒ及びＲ３の２対が同一である場合には、これらは、弐■の適当な化合物の２モルとジハロゲン化オキサリル（Ｗ−ｃｏ−ｃｏ−ｙ、ｗ＝ｙ＝ハロゲン）とを縮合させることにより製造することもできる。

塩の形の式Ｉの化合物は、Ｒ２＝ＯＨである弐■の化合物と製薬上許容しうる有機又は無機塩基とを反応させることにより製造される。

同様に、塩は、またＲ２が塩基性官能基（例えば、Ｒ２＝４−メチル−１−ピペラジニル基）を有する式■の化合物と製薬上許容しうる有機又は無機酸とを反応させることによって製造することもできる。

式■の化合物は、一部それ自体又は前駆物質レベルで知られる化合物である。

いかなる場合でも、これらは既知の技術により製造される。

合成例を図式２に示す。

図式２％式％（）図式２の反応１は、塩化アシル■とマロン酸ジエチル又はアルキルマロン酸ジエチルと四塩素炭素とをマグネシウムの存在で既知技術に従って反応させることにより行う。

図式２の反応２は、中間体■をピリジンベルプロミドヒドロプロミド又は他の臭素化剤で四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチルなどのような溶媒中で臭素化することにより行う。

式■及び■の既知化合物中で下記化合物があげられる。

３−ブロモー５−アセチル−インキサゾール（ヨーロッパ特許第１６２５５号）、３−メトキシ−５−アセチル−イソキサゾール（Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ。

３−ブロモ−５−ブロモアセチル−イソキサゾール（ヨーロノパ特許第１６２５５号）、４−アセチル−３−フェニル−５−メチルイソキサゾール（Ｇａｚｚ、　Ｃｈｉｎ、　Ｉｔ、、　７６．２００ページ、　１９４６年）、４−アセチル−５−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール（日本化学雑誌、　９２．６３９　ページ１９７１年）、３−ブロモアセチル−５−フェニル−イソキサゾール（Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　１０．４１１ページ、　１９６７年）。

弐■の化合物は、イソキサゾリル基が４−イソキサゾリル基である場合は新規であり、これはこの発明の更に別の目的である。

薬理学的調査により、この発明の化合物が興味ある抗関節炎特性を有することを確かめた。

抗関節炎作用は、ニューボウルド・ビー・ビー（ＮｅｗｂｏｕｌｄＢ、　Ｂ、）（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１９６３年、　２１．１２７ページ）が述べるように殺したプチリクムミコバクテリア（Ｂｕｔｙｒｉ−ｃｕｍ　ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）の０．５％パラフィン油溶液の足底上注射によりラットに起こされたフロイント実験関節炎試験を用いて評価された。

フロイントの実験関節炎で有効であることを確かめた化合物は、類リウマチ関節炎の治療にかなりのｅ法的有用性を有することが分かった。

類リウマチ関節炎、病因の明らかでない結合組織の病気、の治療には、２種類に属する医薬；非ステロイド及び免疫抑制消炎薬を主として使用する。

この発明の化合物の薬理学的調査に用いるフロイントの関節炎の実験モデルにより、試験化合物の薬理作用を評価するのみでなくこの作用機構についてのしっかりした指示を得ることも可能になる。

この実験モデルにおいて、抗炎症作用を有する医薬は、明確な炎症性機構により主として支持される段階でいっそう有効であり　（第１段階）、他方免疫抑制作用を有する医薬品は免疫機構により主として支持される段階でいっそう有効である（第２段階）。

この発明の化合物の薬理学的調査は、実験動物に２０〜４０■／ｋｇ／日の薬量レベルをミコバクテリアの接種の前の口に始めて２８日間連続で投与することにより行った。

薬理学的作用を赤血球沈降速度（ＶＩＥＳ）　と後肢の体積変化の両方を測定することにより測定した。

接種場所であった四肢は−、第１段階を示し、他方病理学的過程の兆候が接種後約１２日月に起こる反対側性の四肢が第２段階を示ゴーミコバクテリア接種動物をＮ−（４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−２ −チアゾリル〕−オキサミドで処理することにより、４０■／’　ｋｇを経口投与した場合は動物の４０％で、２０■／ｋｇを腹膜に注射した場合は動物の７０％で、ＶＦＳ指数がほとんど常態化にもたらされた。

また、腹膜処理は、反対側性四肢（第２段階）の体積増大の６０％防止をもたらした。

動物をＮ、Ｎ’−ビス−（４−（３〜ブロモ−５−イソキサゾリル）−２−チアゾリル〕−オキザミド（３５＋ｒｇ／ｋｇ腹膜的）で処理した場合、ＶＥＳがミコバクテリアを接種されなかった動物群の示す値近くに維持され、すなわち１００％保護した。

反対側性四肢の体積の増加については、Ｎ、Ｎ’−ビスＣ４，−（３−ブロモ− ５〜イソキサゾリル）−２−チアゾリル〕−オキサミドの３５■／　ｋｇの腹膜投与は、７０％の増加保護をもたらした。

調査した化合物は、実験関節炎の炎症発展段階に何らの有、はな効果を示さなかった。

化合物の全身系耐薬性（ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）は極めて有利であることが分かった。実験動物で行−っだ試験から非経口的投与での０．５ｇ／にビの薬量及び経口処置での１．５［、／　ｋＫで毒性現象は現れなかった。有効薬理学的薬量対耐薬性ｉｔの比は極めて有利であることが分かった。

問題の化合物の治療適応症の代表例は、関節炎及びリウマチ性の経過を伴う種々の症候群である。

治療投薬量は５〜５００■／日の範囲内である。

この発明の化合物は、関節炎及びリウマチ性経過を伴う種々の症候群を治療するのに有用である。

この発明の他の目的は、有効成分として弐（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容しうる塩を含有する医薬組成物である。

これらの組成物は、有効成分を製薬上許容しうる有機又は無機固体又は液体賦形剤と共に含有することができ、局所的、経口的、非経口的、又は直腸の投与に適当でありうる。

完成製薬は、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、坐剤のような固体薬、溶液、懸濁液、エマルションのような液体薬、又はクリーム及び軟膏剤のよ・うなセミリキッド薬でありうる。これらは医薬品の放出が投与後長く続くように製造することさえ可能である。

賦形剤に加えて、これらは保存剤、安定化剤、湿潤剤及び乳化剤、浸透圧を調節する塩、緩衝剤、着色剤、フレーバリングなどを含有しうる。

これらは、既知の方法に従って製造しうるし、他の治療成分を含有することもできる。

この発明をいっそう明らかにするために次の例を示す。

五人１−　（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５＝イソキサゾリル〕− エタノール２７．６０　ｇ　（２７３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、２８．４ｇ（１３６，５ｍｍｏｌ）のアルファ、２−ジクロロ−６−フルオロベンズアルドキシム及び１９．１４　ｇ　（２７３ｍｍｏｌ）の３−ブチン−２−オールを２５０ｍ　ｅのヘンゼンに？容がした許容？（９，に、これをかきまぜて８〜１０℃に保ちながら一滴ずつ加えた。

添加終了後、混合物を６０°Ｃに加熱した；１時間後、混合物を冷却し１０％塩酸で、次いで水で抽出した。

有機層を蒸発させて３１．１ｇの油を得、これを蒸溜により精製し１４０〜１５０℃（０，３ｍｍｌ１ｇ）で沸騰する留分を集めた。

１１１ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｚ）　：デルクツ。６〜７（ｍ、３１１）；６．４（ｓ、］ｌＩ）；５．１（Ｑ、］１１）；１）３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−アセチルイソキサゾール３０　ｇ　（１２４ｍｍｏｌ）の１−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−イソキサヅリル〕−エタノールを１８７ｍ　（ｌの酢酸に溶かしかきまぜ下に５℃に保つ溶液に９．３４ｍ１の水と１３２ｍ　（ｌの酢酸中の９．０７　ｇ　（９０，７ｍｍｏｌ）のＣｒＣｈを一滴ずつ加えた。

混合物をかきまぜながら室温に一夜保った；次いで溶媒を蒸発により除き残留物を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムで中性にしてエチルエーテルで抽出した。

エーテル抽出液を合わせて水洗し、乾燥して１発乾固した；　２７．８　ｇの橙色油状生成物を得た。油を減圧下蒸溜し１２０〜１２２℃（０，４ｆｌＨｇ）で沸騰する留分を集めた；収量２３．７　ｇ。

油を放置して結晶化させ次いでイソプロピルエーテルから再結晶した；融点４６〜４７℃ １１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：デルタ７．９〜７．３（ｍ、４Ｈ）；２．８（ｓ、３ｔｌ）。

同様にして次のものを得た。

３−カルへトキシー５−アセチルイソキサゾール収率、８２％；融点６７〜６１３’Ｃ（イソプロピルエーテル）１１１ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　：デルタ７．３（ｓ、１１０　；４．５（ｑ、２１１）　；２．７（ｓ、３１１）　；１．５（ｔ、　３１（）　。

出発化合物、すなわち１−（３−カルベトキシ−５−イソキサゾリル）−エタノールをヨーロッパ特許第２８３５５号に従って製造した。

３−メトキシメチル−５−アセチルイソキサゾール収率、５８．５％：無色油、沸点７２〜７４℃（０，４＋＊ｍＨｇ）１）ＩＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　：デルクツ。０（ｓ、　ＩＩＩ）　；４．６　（ｓ、　２Ｈ）　；３．４　（ｓ、　３Ｈ）　；２．６（ｓ、３Ｈ）。

出発化合物、すなわち１−（３−メトキシメチル−５−イソキサゾリル）−エタノールを西独側特許第２７５４８３２号に従って製造した。

２）３−ベンジルオキシ−５−アセチルイソキサゾール６３ｇの無水エチルアルコールと０．９０ｍＡの四塩化炭素を含有する７８ｍｊ！のエチルエーテルに１４　ｇ　（８７ｍｍｏｌ）のマロン酸ジエチルを溶かした溶液にかきまぜ下２．２ｇ（９０、５ｍｍｏ　りのマグネシウム削ｊ／）屑を加えた。

混合物を２時間還流し次いで１８．８　ｇ　（７９ｍｍｏｌ）の３−ベンジルオキシ−５−イソキサゾリルカルボニルクロリド（ベルギー国特許第６６５２４９号）を６５１１１ｅノエチルエーテルに溶かした溶液を一滴ずつ加えた。

混合物を２時間還流し、室温に冷やし１５９１１１βの２Ｍ硫酸を加えた。

激しくかきまぜた後、有機層を分離し、水洗し蒸発乾固した。

このようにして得られた油状残留物（２９，９ｇ）を４．８ｇの濃硫酸を３６．３ｍｊ！の酢酸と２５＋ｎ７！の水に溶解した溶液に加えた；混合物を８時間還流した。

混合物を２０℃に冷却し１０Ｍ水酸化カリウムで一定温度で中性（ｐｔｌ　６．５）にした。

混合物をクロロホルムで抽出した；合わせた有機抽出液を蒸発して油状残留物を得、これを１５０ｍ　ｅのヘギサンに取り上げた。結晶性沈澱をろ過して集め（６，７ｇ　；収率、３９％〉イソプロピルエーテルから再結晶した。融点７７〜７８℃。

１ｔｌＮＭＲ（ＣＤＣＩ　：＋）　：デルタ７．５（ｎ＋、５Ｈ）；７．２（ｓ、ＩＨ）；５．４（ｓ、２Ｈ）；２．５（ｓ、３Ｈ）。

３）３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチル−４−アセチルイソキサゾール２．３　ｇ　（１００ｍｍｏｌ）のナトリウムを２２０ｍ　ｊ＋の無水エタノールに溶解した溶液に１０　ｇ　（１００ｍｍｏｌ）のアセチルアセトンを加えた。

反応混合物を０℃に冷却し１７　ｇ　（８１，６ｒｎｍｏｌ）のアルファ。

２−クロロ−〇〜フルオロベンザルオキシム（西独国特許出願第２３２３８０９号）を激しくがきまぜ温度を、約５℃に保ちながら一滴ずつ加えた。

混合物を一夜室温でかきまぜ次いで１０％塩酸で中性にした。混合物を濃縮乾固し残留物をＬｏｏｍ　７！の水と１５０　ｍｌのエチルエーテルに取った。

有機層を分離し、希薄水酸化ナトリウムで次いで水で中性になるまで洗浄した。

溶媒を蒸発により除去し油状残留物を減圧下蒸溜した；沸点１２９〜１３１℃（０，５ｍｌ１ｇ）　；収量、１４．５　ｇ　（７０％）無色透明の油。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：デルタ７．９〜７．３（ｍ、３１１）；２．８（ｓ、３１１）；２．３（ｓ　、　３１１）　。

斑旦１）３−クロロ−５−ブロモアセチルイソキサゾール２８．６５　ｇ　（１１９ｍｍｏＩ）の臭素を２０ＩＩＩＩｌのクロロホルムに溶かし、これを１０分間に４．９ｍｌの氷酢酸を含有する２５ｇ（１７２ｍｍｏＤ　の３−クロロ−５−アセチルイソキサゾールの溶液に反応混合物をかきまぜ下４８〜５０℃に保ちながら一滴ずつ加えた。

５分後混合物を３３０ｇの水と砕氷にそそいだ。

有機層を分離し、水洗し、乾燥し蒸発して残留物を得た。

収量、３７　ｇ　（９６％）の油状化合物を蒸溜により精製できる；沸点９７〜９９℃（２１ｆｔｇ）。

１）ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）　：デルタフ。００（ｓ、ＬＨ）、４．３７　（ｓ、２１１）。

同様にして次の化合物を製造した：３−メトキシー５−プロモアセチルイソサゾール（３−メトキシ−５−アセチルイソキサゾールから、八ｃｔａ。

Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、　２８８．６３９ページ、　１９４７年）；収率９１％；潮解性結晶化合物；ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：デルタ６．６３（ｓ、、１ｆｌ）　；４．３３（ｓ、２Ｈ）　；４．００（ｓ、３１１）　。

３−ベンジルオキシ−５−ブロモアセチルイソキサゾール収率、８３％；白色結晶性化合物、融点８０〜８１℃（イソプロピルエーテル）；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：デルタ７．３７（ｓ、５１１）、７．２９（ｓ、ＩＩＩ）＋５．２８（ｓ、２１（）、４．７Ｈｓ、２１１）。

３−フェニル−５−メチル−４−ブロモアセチルイソキサゾール（３〜フェニル−５−メチル−４−アセチルイソキサゾールから、Ｇａｚｚ、　Ｃｈｉｍ、　Ｉｔ、　７６、２００ページ、　１９４６年）　；収率、８７％；白色結晶性化合物、融点４６〜４８°Ｃ（イソプロピルエーテル）；１１１ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）：　デルタ７．５７（ｍ、５１）　；３．２２（ｓ、２Ｈ）　；２．７Ｈｓ、３１４）　。

５−ヒドロキシメチル−３−ブロモアセチルイソキサシー（５−ヒドロキシルエチル−３−アセチルイソキサゾールから、ＩＩ　Ｆａｒｍａｃｏ、　Ｅｄ、　ｓｃ＋＋　３９＋　４８７ページ、　１９８４年）；収率、９４％；油状化合物、沸点１６０℃１０．３　ｍｍ１１ｇ。

１！ＩＮヒＲ（ＣＤＣＩ　３）　：アルク６．フ２（ｓ、　ＩＨ）　、４．８５（ｓ、２１１）　、４．６０（ｓ、２８）　。

３−メチル−５−ブロモアセチルイソキサゾール（３−メチル−５−アセチルイソキサゾールから、Ｇａｚｚ。

Ｃｈｉｍ、　Ｉｔａｌ、　７２．２４２ページ、　１９４２年）；収率、８７％；白色結晶性化合物、融点４４〜４６℃（イソプロピルエーテル）１．１−ＩＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：デルタ７．００（ｓ、ＩＨ）、４．４２（ｓ、２１１）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。

３−　（２−１０ロー６−フルオロフェニル）−５−ブロモアセチルイソキサゾール収率、８５％；油状化合物、沸点１４５〜１５０℃１０，３曹”Ｈｇａ１１１Ｎｌ’ｌＲ（ＣＤＣＩ　３）　：デルタ７．８〜７（ｍ、４１１）、４．６０（ｓ、２Ｈ）３−カルベトキシ−５−ブロモアセチルイソキサゾール収率、８３％；白色結晶性化合物、融点７４〜７５°Ｃくイソプロピルエーテル）１１１Ｎ門Ｒ（ＣＤＣＩ　：Ｉ）　：デルタ７．５（ｓ、１１１）、４−５２（ｑ＋２Ｈ）＋４．５０（ｓ＋２Ｈ）。

１．５（ｔ、３１１）３−メトキシメチル−５−ブロモアセチルイソキサゾール（３−メトキシ−５− アセチルイソキサゾールから、八ｃｔａＣｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、　２８Ｂ、　６３９ページ、　１９４７年）；収率、９１％；油状化合物。

１１１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：デルタ７．１（ｓ、ＬＩＤ、４．４（ｓ、２ｉ１）、３．４（ｓ、３８）。

１−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−２−ブロモ−１−ブタノン収率、９８％−白色結晶性化合物、融点５３〜５４℃（ヘキサン）。

１１１ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：デルタ７．２（ｓ、１８）、５．０（ｔ、１１１）、２．２（ｍ、４１１）、１．１（ｔ、３ｔｌ）。

３−（２−クロロ−Ｇ−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ブロモアセチルイソキサゾール、収率、８６％；白色結晶性化合物、融点７４〜７５℃（イソプロピルエーテル）１１１ＮＭＲ（ＣＤｃｈ）　：　ｙルタ７．８８〜７．１０（ｍ、３１１）　、３．８０（ｓ、２１１）　、２．８４１）２−アミノ−４−（５−ブロモ−５− イソキサゾリル）−チアゾール４００ｍ　７！の無水エタノール中の３２．４　ｇ　（１２０，４ｍｍｏｌ　）の５−ブロモアセチル−３−ブロモイソキサゾールと１８．４ｇ　（２４０ｍｍｏｌ）のチオ尿素とを９０分間還流した。

溶媒を蒸溜により除き残留物をかきまぜながら７５０ｍ　Ｉｔのエチルエーテルと１６０ｍ　ｅの水酸化カリウム１０％水溶液で取り上げた。エーテル抽出液を分離し５０　ｔｒ、βのエチルエーテルで洗浄した。

抽出液とエーテル洗浄液とを合わせて中性になるまで水で洗い、硫酸ナトリウム上乾燥し次いで蒸発乾固した。

結晶性残留物（２８，７ｇ　；９７％）をメタノールから再結晶して精製した、融点１６０〜１６２℃；１１（ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：デルタ７．４７（ｓ、１ｉｔ）、６．９７（ｓ、１ｌｌ）。

同様にして次の化合物を製造した。

２−アミノ−４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチル− ４−イソキサゾリルコーチアゾール、収率、８１．５％；結晶性化合物、融点１４８〜１４９℃（イソプロピルアルコール）；１１１Ｎ？１Ｒ（Ｄ耶０〜ｄ６）：デルタ７．９〜７．４（ｍ、３１１）、６．０（ｓ、ＬＨ）。

２．８＜ｓ、　３１）　。

２−アミノ−４−（５−フェニル−５−メチル−４−イソキサゾリル）−チアゾール、収率、６９．５％；結晶性化合物、融点２２３〜２２４℃（メチ３Ｈ）。

２）２−アミノ−４−（５−メトキシ−５−イソキサゾリル）−チアゾール、９．２　ｇ　（４１，８ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−５−ブロモアセチルイソキサゾールと６．３６　ｇ　（８３，６ｍｍｏｌ）のチオ尿素を１４０ｍ１のメチルアルコール中９０分間還流し次いで水浴で１時間冷却した。

沈澱をろ過して集め１２０ｍ　ｌの水酸化ナトリウム１％溶液に激しくかきまぜながら加えた。

溶液を３０分間室温に放置し、沈澱をろ過して集め中性になるまで水洗した。

収量、６．９　ｇ　（８３，７％）１メチルアルコールから再結晶後化合物は２１５〜２１７℃で溶融する。

１１（Ｎ）ＩＲ（［１Ｍ５Ｏ−ｄ　、）　：デルタ７．３７（ｓ、ＩＨ）、６．４３（ｓ、１ｌｌ）、４．０３（ｓ。

３Ｈ）。

同様にして次の化合物を製造した。

２−アミノ−４−（３−ヒドロキシルメチル−３−イソキサゾリル）−チアゾール、収率、６２．５％；融点１８５〜１８７°Ｃ（メチルアルコール）１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：デルタ７．３（ｓ、１）１）、６．７（ｓ、ＬＨ）、５．７（ｔ、ＩＨ）４．６（ｄ、２＋１）。

３）２−アミノ−４−（５−クロロ−５−インキサゾリル）−チアゾール１１．２ｇ　（５０ｍｍｏｌ）の３−クロロ−５−ブロモアセチルイソキサゾールと７．６　ｇ　（１００ｍｍｏｌ）のチオ尿素を１６４ｍ　Ｉｔのエチルアルコール中９０分間還流し次いで１時間水浴で冷却した。

沈澱をろ過して集め２５　ｍｌの水酸化ナトリウム１０％水溶液と１００ｍ　１４の酢酸エチルに激しくかきまぜながら加えた。

有機層を分離し、洗浄、乾燥し蒸発乾固した。収量、７．７　ｇ　（７７％）；アセトニトリルから再結晶後化合物は１６９〜１７０℃で溶融する。

１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：デルタ７．４（ｓ、ｌ１ｌ）、６．９（ｓ、ｌ１ｌ）。

同様にして次の化合物を製造した：２−アミノー４−（５−ベンジルオキシ−５−イソキサゾリル）−チアゾール収率、７６．５％；融点１．２９〜１３１°Ｃ（アセトニトリル）１１１ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　：デルクツ。３（ｓ、ＬＨ）、６．５（ｓ、１Ｂ）、５．４　（ｓ、２１１）。

２−アミノ−４−（３−フェニル−３−インキサゾリル）−チアゾール、（５−フェニル−３−ブロモアセチルイソキサゾールから、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１０．４１１ページ、　１９６７年）。収率、７４．５％；融点２１５〜２１６°Ｃ（メチルアルコール）。

元素分析実測値：　Ｓ　＝１２．９８％（計算値１３．１８％）２−アミノ−４ −（５−フェニル−５−イソキサゾリル）−チアゾール、（３−フェニル−５−ブロモアセチル・イソキサゾ・−ルから、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｒａ、　１０．４１１ページ、　１９６７年）。収率、６５．５％；融点１９２〜１９３　’Ｃ（アセトニトリル）。

元素分析実測値二ｓ＝］３゜３９％（計算値１３．１８％）２−アミノ−４−（５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−イソキサゾリル）−チアゾール、収率、５６．６％；融点１６８〜１６９℃（アセトニトリル）。

元素分析実測値：　Ｓ　＝１１．０３％（計算値］、０　、８４％）２−アミノ〜４−（３−メチル−５−イソキサゾリル）−チアゾール、収率、５７％；融点２０８〜２１０°Ｃ（アセｌ−ニトリル）。

］、ＩＩＩＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ６）　：デルタ７．０３（３，ＩＨ）、６．５（Ｓ、ＩＩＩ）、２．３（Ｓ。

３１１）、２−アミノ−４−（，３−メトキシメチル−５−イソキサゾリル）−チアゾール、収率、４９％；融点１３７〜１３８℃（アセトニトリル）。

１１１１１Ｍｌ？（ＤＭＳＯ−、ｊ、）　：デルタ７．３（ｓ、１ｉ１）、６．６（ｓ、ＩＨ）、４．５（ｓ、２Ｈ）。

３．４（ｓ、３１１）。

２−アミノ−４−（５−ブロモ−５−イソキサゾリル）−５−エチルチアゾール、収率、７０％；融点１５１〜１５２℃（アセトニトリル）。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　；デルタ６．８（ｓ、　ＬＨ）　、３．０（ｑ、２１１）　、　１．２（ｔ、３１１）　。

４）２−アミノ−４−（５−ヒドロキシメチル−５−イソキサゾリル）　−チアゾール４−４　ｇ（１１６，２ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ１３．９　ｇ　（５８，１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（５−カルベトキシ−５−イソキサゾリル）・−チアゾールを４０ｍ１のジメチルホルムアミドと８０ｍ７！のメチルアルコールに溶かした溶液にかきまぜながら約３５℃で添加した。

添加終了後、反応混合物を室温で９０分間がきまぜ次いで注意深＜６０ｍ／の１０％塩酸を加えご酸性にした。

反応混合物を減圧下１発させ、残留物を水に溶解し炭酸カリウムでアルカリ性にした。

沈澱をろ過して集め水洗した。収量１１．１　ｇ　（９７％）：融点、１８４〜１８５℃（アセトニトリル）６１！（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：デルタ７．４（ｓ、ＬＨ）、６．６（ｓ、ＩＩＩ）、４．６（ｄ、２Ｈ）。

５）２−アミノ−４−（３−カルベトキシ−５−イソキサゾリル）−デフゾール５４．８　ｇ　（２０９ｍｍｏｌ）の３−カルベトキシ−５〜ブロモアセチルイソキサゾールと３１．８　ｇ　（４１８ｍＬＩＩｏｌ）のチオ尿素を６８５ｍ　ｅのエタノール中９０分間還流し次いで１時間水浴で冷却した。

沈澱をろ過して集め炭酸水素カリウム水溶液に激しくかきまぜながら添加した。

反応混合物を酢酸エチルと振りまぜた。有機抽出液を合わせてこれを水洗し、乾燥し蒸発した。収率４３．４ｇ（８６，７％）；融点１５６〜１５７℃（アセトニトリル）。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　：デルクツ。４（ｓ、ＩＨ）、７．０（ｓ、１１（）、４．４（ｄ、２１（）。

１．４（ｔ、３１（）。

６）２−アミノ−４−（５−ヒドロキシ−５−イソキサゾリル）−チアゾールヒドロプロミド１３．５　ｇ　（６８，５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（５−メトキシ−５− イソキサゾリル）−２−チアゾールと１３５ｎ＋　Ｉ！の４８％臭化水素酸との混合物をかきまぜなから１００　”Ｃの外部浴で１時間加熱した。

水／氷浴で冷却後、沈澱を減圧ろ過により集め乾燥した。

１．３．３ｇ　（７３，６％）の白色結晶性化合物を得てこれを１％臭化水素酸から再結晶することにより精製した。

ＩＩＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：デルタ７．５（ｓ、ｌ１ｌ）、６．６（ｓ、１ｌｌ）。

凱旦１）エチル４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサマードアー３８　ｇ　（３０ｍｎ＋ｏｌ）の４−（３−ブロモ−５〜イソキサゾリル） −２−チアゾールアミンと３．５０　ｇ　（３４，６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンとの６０　ｍβピリジン中の混合物を１０℃を超えない温度でかきまぜながら、これに４．７１　ｇ　（３４，５ｍｍｏｌ）のエトキサリルクロリドを一滴ずつ加えた。

添加終了後、溶液を一晩中がきまぜ次いで１２０ｍ１の水で希釈した。

沈澱をろ過して集めフィルタ上多量の水で洗浄した。

５０℃で減圧乾燥後、化合物をそれぞれ１１０ｍ１及び１３０ｍ　Ｉ！のアセトニトリルから２回再結晶して分析的に純粋な結晶性化合物６．９０ｇを得た；融点１９６．５〜１９７℃。

１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：デルタ８．２０（ｓ、１１１）、７．２０（ｓ、ＩＩＩ）、４．４２（Ｑ。

２Ｈ）　；１．４０（ｔ、３８）　。

同様にして次の化合物を製造した；エチル−４−（５−フェニル−５−メチル−４−イソキサゾリル）−デアゾール −２−オキサフート、収率、７８％；融点１５７〜１５９°Ｃ（アセトニトリル）。

１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）　：デルタ７．６（ｍ、５１１）、７．３（ｓ、１ｌｌ）、３．２（ｑ、２１１）。

２．６（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｓ、３１１）。

２）エチル４−（３−メトキシ−５−インキサゾリル）−チアゾール−２−オキサフートロ、６０　ｇ　（３３，５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（５−メトキシ−５− イソキサゾリル）−チアゾールのピリリフ６フｍｍｏ　ｌ　）のエトキサリルクロリドを一滴ずつ加えた。

反応混合物を一晩中かきまぜ、次いで１２０ｇの砕氷にそそぎ４塩酸で酸性にした。

混合物を７５０ｍ　７！のＬ２−ジクロロエタンで抽出し、有機層を分離し水洗した。

有機抽出液を茎発させた：収量、９．４０　ｇ　（９４．５％）；融点２０４〜２０５℃ １ｊｌＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：デルタ８．１０（ｓ，　ｌ１ｌ）　、６．６（ｓ，　ｌ１ｌ）　、４．４（ｑ，２１１）　。

４、０（ｓ，３Ｈ）、１．４（Ｌ，３１１）。

同様にして次の化合物を製造した：エチルー４−　（５−フェニル−３−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサソート、収率、４７％；融点１６９〜１７０　”Ｃ（エチルアルコール）。

１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：デルタ８．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、８．１（ｓ、１ｌｌ）、７．５（ｓ、ＬＨ）、４．４（ｑ、２１１）、１．４（ｔ、３１１）。

エチル４−（３−エトキサジルオキシメチル−５−イソキサヅリル）−チアゾール−２−オキサソート、収率、６８％；融点１５０〜１５１℃（エチルアルコール）。

ＩＨＮ門Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：デルタ８．１（ｓ、１１１）、７．０（ｓ、１Ｎ）、５．５（ｓ、２Ｈ）。

４．４（ｑ、４１１）、１．４（ｔ、６Ｈ）。

ヘンシル４−　（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−イソキサゾリルコーチアゾール−２−オキサソート、収率、６７％；融点１９９〜２００℃（アセトニトリル）：１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：デルタ８．３（ｓ、］、ＩＨ，７，５（ｍ、８）１）、７．２（ｓ、ＬＨ）。

５．５（ｓ、２Ｈ）。

シクロヘキシル４　（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−イソキサゾリルコーチアゾール−２−オキサソート、収率、７４％；融点７７〜７８℃（エチルアルコール）；１１１ＮＭｌ？（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：デルタ８．２（ｓ、ＬＨ）、７．６（ｍ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１）１）。

４．９（ｍ、ＩＨ）、２．２〜１．１（ｍ、ｌ０Ｈ）。

３）２−エトキシエチル４−（３−ヘンシルオキシ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサソート３７．４ｍｎのピリジン中の５．６　ｇ　（２０，５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（５−ベンジルオキシ−５−イソキサゾリル） −チアゾールの混合物にがきまぜ下５°Ｃで４．２５　ｇ　（２３，６ｍｍｏｌ）の２−エトキシエチルオキサリルクロリドを一滴ずつ加えた。

反応混合物を一晩中かきまぜ、次いで１００　ｇの砕氷にそそぎ、濃塩酸で酸性にしてクロロホルムで抽出した。

クロロホルム抽出液を水洗し、乾燥し蒸発乾固した。

残留物（８，３０ｇ）を６５ｍ／のアセトニトリルから再結晶した；融点１４２〜１４４°ｃ０１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）　：デルタ８．２（ｓ、１１１）、７．６（ｍ、５１１）、６．７（ｓ、ＩＩＩ）。

４．５（ｍ、２Ｈ）　＋３．８（ｍ、２Ｈ）　、３．６（ｑ、２Ｈ）　、　１．２（Ｌ、３８）　。

同様にして次の化合物が得られた：２−エトキシエチル４−（５−フェニル−３〜イソキサゾリル）−チアゾール− ２−オキサマート収率、８２％；融点１４６〜１４７℃（アセトニトリル）；１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：アルク８．Ｈｓ、ｌ１ｌ）、８．１〜７．５（ｍ、５１１）、７．５（ｓ、　ＩＨ）　、　４．５（ｍ、　２Ｈ）　、　３（ｍ、　２８）　、３．６（Ｑ、　２Ｈ）　、　１．２（ｔ、　３１１）　。

２−エトキシエチル４−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）−チアゾール− ２−オキサマート収率、８４％；融点１４６〜１４７℃（アセトニトリル）；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）：　デルタ８．２（ｓ、ＩＩＩ）、８．２〜７．４（ｍ、５１１）、７．４（ｓ＋　ＬＨ）　、　４．５（ｍ、　２Ｈ）　、　３．８（ｍ、　２１１）　、　３．６（ｑ、　２Ｈ）　、　１．２（ｔ、３１１）　。

２−エトキシエチル４−　（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５− イソキサゾリルコーチアゾール−２−オキサソート、収率、８７％；融点１４０〜１４１℃（アセトニトリル）；ＩＨＩＪＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：デルタ８．２（ｓ、１１１）、７．７（ｎ＋、３Ｈ）、７．２（ｓ、ＩＨ）。

４．５（ｍ、２ｆｌ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｑ、２Ｈ）、１．２（ｔ＋３Ｈ）。

２−エトキシエチル４−　（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５− メチル−４−イソキサゾリルコーチアゾール−２−オキサソート、収率、８５％；融点４７〜５８℃。

１）ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：デルタ８〜７．３（ｎ＋、３Ｈ）、６．７（ｓ、ＬＨ）、４．４（ｍ、　２１１）　、　３．７（ｍ＋　２１１）　、　３．５（ｑ、　２Ｈ）　、　２．８（ｓ、　３Ｈ）　、　１．１　（ｔ、　３８）　B ２−エトキシエチル４−（３−メチル−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２ −オキサマー１−１収率、９１％；融点１５５〜１５６℃（アセトニトリル）；１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：デルタ８．０（ｓ、ＬＨ）、６．７（ｓ、ＬＨ）、４．５（ｍ、２Ｈ）。

３．８（ｍ、　２１１）　、　３．６（ｑ、　２ｔｌ）　、　２．３（ｓ、　３ｔｌ）　、　１．１　（ｔ、　３Ｈ）　。

２−エトキシエチル４−（３−カルベトキシ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサソート、収率、７５％；融点１４５〜１４６℃（アセトニトリル）；１１１Ｎ？ＩＲ（ＣＤＣＩ：＋）　：デルタ７．７（ｓ、ＩＢ＞、７．０（ｓ、ｌ１ｌ）、４．５（ｑ、２Ｈ）＋４．５（ｍ、　２１１）　、　３．８（ｍ＋　２ｔｌ）　、　３．６（ｑ、　２Ｈ）　、　１．４　（ｔ、　３Ｈ）　、　１．２（ｔ、３Ｈj　。

２−エトキシエチル４−（３−メトキシメチル−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサソート、Ｉｌｌ、８６％；融点１３６〜１３７℃（エチルアルコール）。

１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：デルタ８．１（ｓ、１ｔｌ）、６．８（ｓ、ｌ１ｌ）、４．６（ｓ、２ｔｌ）。

４．４　（ｍ、　２１１）　、　３．７（ｍ、　２８）　、　３．６（ｑ、　２１１）　、３．４（ｓ、３Ｈ）　、　１．２（Ｊ　３Ｈ）　B ２−エトキシエチル４−（５−ヒドロキシメチル−３−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサソート、収率、５８％；融点１５９〜１６１℃（アセトニトリル）；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：デルタ８．０（ｓ、１１１）、６．９（ｓ、ＩＩＩ）、４．７（ｓ、２１＋）＋４．５（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｂ）、３．６（ｑ、２Ｈ）、１．２（ｔ、３１１）。

２−エトキシエチル４−（３−ヒドロキシ−５−イソキサゾリル）−チアゾール −２−オキサソート、融点２１７〜２１９°Ｃ（アセトニトリル）；１１（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：デルタ８．００（ｓ、１１１）、６．３７（ｓ、ＩＨ）、４．４３（ｍ。

２Ｈ）　、３．７３（ｍ、２Ｂ）　、３．５３（ｑ、２Ｈ）　、　１．１３（ｔ、３１１）　。

２−エトキシエチル４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−５−エチル−チアゾール−２−オキサソート、収率、９２％；融点１２８〜１２９°Ｃ（アセトニトリル）；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：デルタ７．０（ｓ、　１ｌｌ）　、４．４（ｍ、２Ｈ）　、３．７（ｍ＋２Ｈ）　。

３．５（ｑ、２Ｈ）、３．１（ｑ、２）１）、１．３（ｔ、３Ｈ）、１．１（ｔ、３ｔｌ）。

エトキシエチル４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾールー２−オキサマート、収率、７０％；融点１６２〜１６４°Ｃ（アセトニトリル）；１）ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：デルタ８．２（ｓ、１８）、７．１（ｓ、ＩＨ）、４．５（ｍ、２１１）。

３．８（ｍ、２Ｈ）　、３．６（ｑ、２Ｈ）　、　１．１８（ｔ、３８）　。

２−エトキシエチル４−（３−クロロ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２ −オキサソート、収率、８１％；融点１５４〜１５６°Ｃ（アセトニトリル）；１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：デルタ８．２（ｓ、１１１）、７．Ｈｓ、ＩＩＩ）、４．５（ｍ、２Ｊｌ）。

３．８（ｍ、２１１）　、３．６（ｑ、２１１）　、　１．２（ｔ、３１０　。

２−エトキシエチル４−（３−メ１−キシー５−イソキサゾリル）−チアゾール −２−オキサソート、収率、７８％；融点１４２〜１４３℃（アセトニトリル）；１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：デルタ８．１０（ｓ、　ｌ１ｌ）　、６．５８（ｓ、　ＩＩＩ）　、４．５（ｍ。

２）１）　、　４．０２（ｓ、３）１）　、３．８（ｍ、２Ｈ）　、　３．６０（ｑ、２１１）　、　１．１８（ｔ、３）１）　。

２−エトキシエチル４−（３−フェニル−５−メチル−４−イソキサゾリル）− チアゾール−２−オキサマー１・、収率、８０％；融点１１３〜１１５°Ｃ（エチルアルコール）：１、［ＪＭ［？（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：デルタ７．５０（ｍ、５１（）、７．２０（ｓ、　１）１）、４．４（ｍ。

２Ｈ）　、　３．７　（ｍ、　２１１）　、　３．５（ｑ、　２１１）　、２．５７（ｓ、　３Ｈ）　、　１．１．３（ｔ、　３Ｈ）　。

４）２−メＩ・キシエチル４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサマート、２．５０　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（ブロモ−５−イソキサゾリル）−２−チアゾールと１．１６　ｇ　（ｌＬ５ｎ＋ｍｏｌ）のトリエチルアミンとの２０　ｍｌのピリジン中の混合物に絶えずかきまぜながら５℃の温度で１．９１　ｇ　（１１，５ｍｍｏｌ）の２−メトキシ− エチル−オキザリルクロリド（２−メトキシ−エタノールを過剰のオキサリルクロリドに添加し沸点１２４〜１２８℃／９０ｍ１ｇの留分を蒸溜して捕集することにより製造）を−滴ずつ添加した。添加終了後、溶液を一晩中かきまぜ次いで５０ＩＩ１１！の水で希釈した。

沈澱を残圧ろ過により集め、フィルター上で多量の水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥した。３゜Ｌｏｇの粗物質を得てこれをアセトニトリルから２回再結晶して２．３０　ｇ　（６１％）の分析的に純粋な結晶性化合物を得た、融点１７５．５〜１７７　’ｃ　；１１１ＮＭＲ（Ｄ門５Ｏ−６６）　：デルタ８．１７（ｓ、　ＩＨ）　；７．１３（ｓ、　ＩＨ）　：４．５０（ｍ、２１１）　；３．５０（ｍ、２＋ｌ）　；３．３５（ｓ、３１１）、巖旦１）４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸５００ｍ　ｊ！のＮ／１０水酸化ナトリウム中の１２．６０　ｇ（３６，４ｍｍｏ　ｌ　）のエチル４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２ −オキサマート懸濁液を４０℃で４５分間かきまぜた。

反応混合物を室温に冷却し、１５０ｍ　（ｌのエチルエーテルで２回抽出し、活性炭で処理し、ろ過した。

ろ液を６０ＩＩＩβのＩＮ塩酸で酸性にし沈澱をろ過により集めフィルター上多量の水で洗浄した。

９．８０　ｇ　（８４，５％）；融点２１７〜２１８．５℃（分解）。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）：デルタ８．１３（ｓ、　１ｔｌ）　；７．１６（ｓ、　ＩＩＩ）　。

２）２−アミノエタノール４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサマート塩２．８５　ｇ　（８，９５ｍｍｏｌ）の４−　（３−ブ１コモー５−イソキサゾリル）〜チアゾールー２〜オキサミド酸の２５ｍｊ！のエタノール中の懸濁液を蒸気浴上のかきまぜながら加熱した。この混合物に０．５９　ｇ　（９，６６ｍｍｏｌ）のエタノールアミンを１０ｍ７！のエチルアルコールと２０１１ＩＡの水に溶かし添加した。

溶液を室温に冷却し次いで４℃で一晩中放置した。

沈澱をろ過して集め、乾燥し２：１工チルアルコール／水混合物６５ｍ６から再結晶した。

収量、２　ｇ　（５９％）；融点１９０〜１９３℃（分解）。

１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：８．Ｏ（ｓ、　１ｉｔ）　、　７　（ｓ　、　ＩＩＩ）　、　３．７　（ｍ、　２ｔｌ）　、　３．０@（＋ｎ。

２Ｈ）。

３）トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）　４−　（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサマート塩１５ｍ１のメタノールに３．２０　ｇ　（２６，４ｍｍｏｌ）のトロメタミンを？容かした許容液に、わずかに還流させつつかきまぜながら、８．４　ｇ　（２６，３ｍｍｏ１．）の４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−２−チアゾリルオキサミド酸を全部一度に加えた。

反応混合物を室温に冷却し約１５分後沈澱をろ過により集め、フィルター上冷メタノールで洗浄し、乾燥した。

粗化合物（７，１０ｇ、　６１．５％）をメタノールから再結晶した；融点１８３℃（分解）；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ、＋ＤｚＯ）　：デルタ８．０７（ｓ、　ＩＨ）　；７．１７（ｓ、　ｌ１ｌ）　：３．６５（ｓ、６Ｈ）。

４）Ｌ−リシン４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾールー２−オキサマート塩２．６　ｇ　（８，２ｍｍｏｌ）の４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）− チアゾール−２−オキサミド酸を１．２５　ｇ　（８，６１０１）のし−リジンを１４０ｍ　ｅの７５％水性エチルアルコールに溶かした溶液に還流がきまぜ下に加えた。

０℃に冷却後、混合物を３時間かきまぜた。沈澱をろ過して集めた；収量２．７　ｇ　（７１％）；融点１９６〜１９７℃（分解）１１１ＮＩ’１Ｒ（０，０）　：デルタ７．５（ｓ、　１ｌｌ）　、６．５（ｓ、　１ｔｌ）　、３．９（ｔ、３Ｈ）　、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．２〜１．３（ｍ、６Ｈ）。

同様にして次の化合物を製造した；４−（３−メトキシ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸収率、８２％；融点２２４〜２２５°Ｃ（分解）１１１ＮＭｌ？（ＩＩＭｓ（１ −ｄｉ、）　：デルタ８．０（ｓ、ＩＩ）、６．５（ｓ、１）１）、４．０（ｓ、３１０゜２−アミノエタノール４−（３−メトキシ−５−イソキサゾリル）− チアゾール−２−オキサマート塩、収率、８３．７％；融点２１４〜２１５℃（分解）（７５％エチルアルコール）。

１）ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：デルタ７．１（ｓ、ＬＨ）、６．５（ｓ、ＩＨ）、４．０（ｓ、３Ｈ）。

３．７（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｎ＋、２Ｈ）。

２−アミノエタノール４−（３−クロロ−５−イソキサゾリル）−チアゾール− ２−オキサマート塩、収率、７１％；融点２１１℃（分解）（７０％エチルアルコール）。

１１１ＪＪＭ）ｌ（ＴＰＡＡ）　：デルり８．１（ｓ、１１１）、７．１（ｓ、ＩＨ）、３．７（ｍ、２１１）、３．０（ｍ、２１１）。

２−アミノエタノール４−（５−フェニル−３−イソキサゾリル）−チアゾール −２−オキサマート塩、収率、６８．５％；融点２１０〜２１１℃（分解）（７５％メチルアルコール）。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：デルタ８．２〜７．１（ｍ、５１１）、８．２（ｓ、Ｉｔ（）、７．４（ｓ、１１１）、３．８（ｍ、２１１）、３．０（ｍ、２Ｈ）。

２−アミノエタノール４−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）−チアゾール −２−オキサマート塩、収率、７３％；融点２０７〜２０８°Ｃ（分解）（８５％エチルアルコール）；１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：デルタ９〜７．３（ｍ、６１１）、７．４（ｓ、ＩＩＩ）、３．８（ｍ、２１１）、３．Ｈｍ、２１イ）。

Ｌ−リシン４−（５−フェニル−３−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサマート塩収率、６４．５％；融点２４０〜２４１　’Ｃ（分解）（２０％メチルアルコール）。

１１１ＮＭＲ（ＴＦＡＡ）　：デルタ８．１〜７．３（ｍ、５１１）、８．０（ｓ、ＩＩＩ）、７．３（ｓ。

ＩＩＩ　、　４．０（ｔ、　ＩＨ）　、　２．９（ｍ、　２１１）　、　２．２〜１．３　（ｍ、　６１１）　。

２−７ミノエタノール４−　（３−＜２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５ −イソギサヅリル〕−チアゾール−２−オキサマート塩、収率、５６％；融点２３０〜２３１　’Ｃ（分解）（７０％エチルアルコール）１１１１ＪＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：デルタ８．２〜７．０（ｍ、３Ｈ）、８．１（ｓ、ＩＨ）、７．１（ｓ、ｌ１１）、３．７（ｍ、２１１）、３．０（ｍ、２Ｈ）。

４−（３−フェニル−５−メチル−４−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸、収率、６２％；融点１８７〜１８８℃（分解）（イソプロピルアルコール）。

１１１ＮＭｌ？（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：デルタ７．６（ｍ、５Ｈ）、７．２（ｓ、１ｌｌ）、２．６（ｓ、３１１）。

２−アミノエタノール４−　（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５ −メチル−４−イソキサゾリルコーチアゾール−２−オキサマート塩、収率、６０％；融点１６４〜１６６℃（分解）（イソプロピルアルコール）；１１１８Ｍ）ｉ（ＤＩＩＳＯ−６６）　：デルタ８〜７．３（ｍ、３）１）、６．６（ｓ、ＩＨ）、３．７（ｍ、２１１）　、２．９（ｍ、２１（）、、２．８（ｓ、３Ｈ）　。

２−アミノエタノール４−（５−ヒドロキシメチル−３−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサマート塩、収率、６１％；融点１８５〜］８７°Ｃ（分解）（メチルアルコール）。

１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：デルタ７．９（ｓ、ＩＩＩ）、６．８（ｓ、１ｔｌ）、４．６　（ｓ。

２）１）　、　３．７（ｍ、　２Ｈ）　、　３．０（ｍ、　２１１）　。

２−アミノエタノール４−（３−ヒドロキシメチル−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ゛７−ト塩、収率、６９％；融点】９６〜１９７　”Ｃ（分解）（７５％メチルアルコール）Ｉ　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：デルタ７．９（ｓ、１１（）、６．８（ｓ、１１）、４．６　（ｓ。

２Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２１１）。

５）ナトリウム４−（３−メトキシ−５−インキサゾリル）−チアゾール−２− オキサマート塩、１１９　ｇ　（３５ｍｍｏ＋）のエトキシエチル４−（３−メトキシ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサフートを５００ｍ　Ｉ！のＮ／１０水酸化ナトリウム中４０℃で３０分間かきまぜた。

０℃に冷却後、沈澱をろ過して集め乾燥した。

収量、２．４　ｇ（２３，５％）；融点３２０℃（分解）。

ＩＨＮＭＲ（ＴＦＡＡ）　：デルり８．１　（ｓ、１１１）、６．８（ｓ、ＩＨ）、４．２（ｓ、３Ｈ）。

氾１）１１−　（４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−２−チアゾール〕− オキサミド３．５０　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）のエチル４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサフートと２５ｍ１２のアンモニアの１０％メチルアルコール？８　？＆との混合物を室温で２４時間かきまぜた。

沈澱をろ過して集め、減圧下５０℃で乾燥しく２．７０　ｇ）５５ｍ７１の氷酢酸から再結晶して２．２０　ｇ　（６９％）の分析的に純粋な結晶性生成物を得た。これは２５５℃で溶融せずに分解する。

１）ＩＮＭ）ｉ　（Ｄ？ｌ５Ｏ−ｄｂ）　：デルタ８．２０（ｓ、１８）、７．２０（ｓ、Ｉｔｌ）。

２）Ｎ−（４−（３−メトキシ−５−イソキサゾリル）−２−チアゾリルクーオキサミド８．６　ｇ　（２８，９ｍｍｏｌ）のエチル４−（３−メトキシ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサフートを１４３ｍ＋２のｙｋｌ化アンモニウム１６％メチルアルコール溶液に加えた混合物を一晩中室温でかきまぜた。

再結晶した。収量、６．２　ｇ　（８０％）；２５０°Ｃで溶融しないで分解する結晶性化合物。

１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：デルタ８．０（ｓ、１１１）、６．５（ｓ、ｌ１ｌ）、４．０（ｓ、３Ｈ）。

同様にして次の化合物を製造した：Ｎ−（４−（３−フェニル−５−メチル−４−イソキサゾリル）−２−チアゾリルクーオキサミド、収率、７３％；融点２０４〜２０５°Ｃ（アセトニトリル）；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）：デルタ７．６（ｍ、　５１１）　、　７．２（Ｓｉｌｌ）　、　２．６（ｓ、　３Ｈ）　。

Ｎ−〔４−（５−フェニル−３−イソキサゾリル）−２−チアシリル〕−オキサミド、収率、７４％；融点２４６〜２４７　ｃ　（氷酢酸）ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：デルタ８．２〜７．４（ｍ、５１１）、８．１（ｓ、ｉｔ）、７．５（ｓ、１１１）。

Ｎ−（（４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−イソキサゾリル）− ２−チアゾリルクーオキサミド、収率、７７％；融点２３５〜２３７℃（氷酢酸）ＩＩＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：デルタ８．２（ｓ、　ＩＩ（）　、　７．６（ｍ、３Ｈ）　、　７．２（ｓ、　ＩＨ）　。

Ｎ−（４−（３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−チアゾリルクーオキサミド、収率、９０％；融点２４５〜２４６℃（氷酢酸）１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：デルタ８．０（ｓ、１１ｉ）、６．７（ｓ、ＩＨ）、３．３（ｓ、３１（）。

Ｎ−（４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−５−エチル−２−チアゾリルクーオキサミド、収率、８５％；融点２１９〜２２１°Ｃ（分解）（氷酢酸）。

１１１ＮＭ）ｌ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：デルタ７．０（ｓ、１１１）、３．１（ｑ、２１１）、１．３（ｔ、３Ｈ）。

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシメチル−５−イソキサゾリル）−２−チアゾリルクーオキサミド、収率、４５％；融点２５０〜２５５℃（分解）（氷酢酸）。

１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：デルタ８．０（ｓ、Ｉｔｌ）、６．８（ｓ、ｌ１ｌ）、４．６（ｓ、２１１）。

３）１−（４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサモイルツー４−メチル−ピペラジン７．３　Ｈ（２１，１ｍｍｏｌ）のエチル４ −（３−ブロモー５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサフートと３６．５ｍ１ｌのＮ−メチル−ピペラジンを一晩中室温でかきまぜた。

次いで溶液を３５０ｍ　Ｉ！のイソプロピルエーテルにかきまぜながらそそぎ、沈澱をろ過して集め熱メチルアルコーＱＱ液を３０分間還流しかきまぜ、次いで０℃に冷却しろ過した。

ろ過残留物を１００℃で８０　ｍβのジメチルホルムアミドに）８解した。溶液を０℃に冷却し、沈澱をろ過して集め乾燥した。

収量、３．５　ｇ（４１，５％）の結晶性化合物、２００℃で徐々に許容融する。

ＩＨＮＭＲ（ＴＰＡ＾）：デルタ８．１（ｓ、ｌ１１）、７．２（ｓ、ＩＨ）、４．２〜３．２（ｍ。

８１１）、３．２　（ｓ　、３Ｎ）。

４＞Ｎ、Ｎ’−ビス（４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−２−チアゾリル〕−オキサミド１０、１　ｇ　（４１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（５−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾールを１６０ｍ１のＣ２−ジクロロエタンに溶解した溶液に１５ｍ７！の１．２−ジクロロエタン中の４．１３　ｇ　（４１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。

混合物を６０℃に加熱しかきまぜた；　２．６０　ｇ　（２０，５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを１５ｍ７！の１，２−ジクロロエタンに溶かした溶液を徐々に一滴ずつ加えた。

このようにして得られた混合物を一晩中室温でかきまぜた。沈澱をろ過して集めメチルアルコールで洗浄した。

粗生成物（５，８ｇ）を１９５ｍ　１．のテトラヒドロフランから再結晶した。

収！４．５　ｇ（４０％）の結晶性化合物。徐々に２８０℃で分解する。

１．１（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　デルり８．１＜ｓ、ＩＨン、　７．１　（ｓ、　１）１）　。

５）Ｎ−Ｃ４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−２−チアゾリル）−Ｎ’ −イソプロピル−オキサミド７．１　ｇ　（２０，５ｍｍｏｌ）のエチル４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサマートを３０１ｍ１のイソプロピルアミンに溶かした溶液を一晩中室温でかきまぜた。

溶媒を蒸発により除き残留物を３００ｍ　ｌのメチルアルコールから再結晶した。

収量３．２　ｇ（４３，５％）；融点１９４〜１９５℃。

］、ＩｉＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：デルタ８．１（ｓ、　ＬＨ）　、７．１（ｓ、　１ｌｌ）　、７．１（ｓ、　１ｌｌ）　。

４．１（耐１１）、１．２（ｄ、６＋１）。

ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　Ｔ）ｉＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】

１．抗関節炎剤として使用される、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ及びＲ１は、同じでも異なってもよく、ヒドロキシ基；水素又はハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基若しくはアルコキシ基、又はこれらの基を更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキサリルオキシ基及びフェニル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基、又は、後者を順次更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオロアルキル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；フェニル基又はこれを更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオロメチル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基を示し；Ｒ２はヒドロキシ基、ＯＲ３基又はＮＲ４Ｒ５基であり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又はこれらを更にヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びアルコキシカルボニル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基、又はこれらを更に１〜３個のアルキル基により置換した基；Ｃ７〜Ｃ９フェニルアルキル基、又はこれらのフェニル環を更にハロゲン原子、メチル基及びメトキシ基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒ６で表される基、式中のｎは２〜４の整数でＲ６は水素原子又はアルキル基であり；Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なってもよく、水素原子、アルキル基、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ９フェニルアルキル基、若しくはフェニル基であり；またはＲ４及びＲ５はこれらが結合する窒素原子と共に１−ピペリジン、１−ピペラジニル、４−メチル−１ −ピペラジニル、ピラゾリル、チアゾリル又はイミダゾリル基を形成し；またはＲ４かＲ５かのいずれかが水素原子で他方が式▲数式、化学式、表等があります ▼ （式中、Ｒ及びＲ１は上記意味を有する。）で表される基であり；Ｒ７は水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である。）で表される化合物並びにこれとＲ２がヒドロキシ基である場合有機及び無機塩基との、及びＲ２が塩基性官能基を含む場合有機及び無機酸との製薬上許容しうる塩。
２．Ｒ及びＲ１が各独立に水素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ハロゲン置換フェニル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はカルベトキシ基であり；Ｒ２がヒドロキシ基、ＯＲ３基又はＮＲ４Ｒ５基であり、順次Ｒ３がエトキシエチル基、エチル基、シクロヘキシル基又はフェニルメチル基であり；Ｒ４及びＲ５が各独立に水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はプロモ −イソキサゾリル−チアゾール基であり；又はＲ４及びＲ５がこれらが結合する窒素原子と共に４−メチル−ピペラジニル基を形成する請求の範囲第１項記載の抗関節炎剤として使用される化合物並びにその塩。
３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ及びＲ１は、同じでも異なってもよく、ヒドロキシ基；水素又はハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基若しくはアルコキシ基、又はこれらの基を更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキサリルオキシ基及びフェニル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基、又は、後者を順次更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオロアルキル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；フェニル基又はこれを更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオロメチル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基を示し；Ｒ２はヒドロキシ基、ＯＲ３基又はＮＲ４Ｒ５基であり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又はこれらを更にヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びアルコキシカルボニル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基、又はこれらを更に１〜３個のアルキル基により置換した基；Ｃ７〜Ｃ９フェニルアルキル基、又はこれらのフェニル環を更にハロゲン原子、メチル基及びメトキシ基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒ６で表される基、式中のｎは２〜４の整数でＲ６は水素原子又はアルキル基であり；Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なってもよく、水素原子、アルキル基、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ９フェニルアルキル基、若しくはフェニル基であり；またはＲ４及びＲ５はこれらが結合する窒素原子と共に１−ピペリジル、１−ピペラジニル、４−メチル−１ −ピペラジニル、ピラゾリル、チアゾリル又はイミダゾリル基を形成し；またはＲ４かＲ５かのいずれかが水素原子で他方が式▲数式、化学式、表等があります ▼ （式中、Ｒ及びＲ１は上記意味を有する。）で表される基であり；Ｒ７は水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である。）で表される化合物並びにこれとＲ２がヒドロキシ基である場合有機及び無機塩基との、及びＲ２が塩基性官能基を含む場合有機及び無機酸との製薬上許容しうる塩であって；イソキサゾリル基が３−又は５−イソキサゾリル基である場合はＲ２がヒドロキシ基又はＯＲ３基でないという条件を満たす化合物並びにその塩。
４．Ｒ及びＲ１が各独立に水素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ハロゲン置換フェニル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はカルベトキシ基であり；Ｒ２がヒドロキシ基、ＯＲ３基又はＮＲ４Ｒ５基であり、順次Ｒ３がエトキシエチル基、エチル基、シクロヘキシル基又はフェニルメチル基であり；Ｒ４及びＲ５が各独立に水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はプロモ −イソキサゾリル−チアゾール基であり；又はＲ４及びＲ５がこれらが結合する窒素原子と共に４−メチル−ピペラジニル基を形成する請求の範囲第３項記載の化合物並びにその塩。
５．Ｎ−〔４−（３−プロモ−５−イソキサゾリル）−２−チアゾリル〕−オキサミドである請求の範囲第３項記載の化合物並びにその塩。
６．Ｎ，Ｎ′−〔４−（３−プロモ−５−イソキサゾリル）−２−チアゾリル〕 −オキサミドである請求の範囲第３項記載の化合物並びにその塩。
７．請求の範囲第３〜６項のいずれか一つの項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗関節炎作用を有する医薬組成物。
８．抗関節炎作用を有する医薬組成物を製造するのに請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物又はその塩を使用すること。
９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びＲ１が各独立に水素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキジ基、フェニル基、ハロゲン置換フェニル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はカルベトキシ基であり；かつＲ７が水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である。）で表される化合物。
１０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ及びＲ１は、同じでも異なってもよく、ヒドロキシ基；水素又はハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基若しくはアルコキシ基、又はこれらの基を更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキサリルオキシ基及びフェニル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基、又は、後者を順次更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオロアルキル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；フェニル基又はこれを更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオロメチル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基を示し；Ｒ２はヒドロキシ基、ＯＲ３基又はＮＲ４Ｒ５基であり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又はこれらを更にヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びアルコキシカルボニル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基、又はこれらを更に１〜３個のアルキル基により置換した基；Ｃ７〜Ｃ９フェニルアルキル基、又はこれらのフェニル環を更にハロゲン原子、メチル基及びメトキシ基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒ６で表される基、式中のｎは２〜４の整数でＲ６は水素原子又はアルキル基であり；Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なってもよく、水素原子、アルキル基、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ９フェニルアルキル基、若しくはフェニル基であり；またはＲ４及びＲ５はこれらが結合する窒素原子と共に１−ピペリジル、１−ピペラジニル、４−メチル−１ −ピペラジニル、ピラゾリル、チアゾリル又はイミダゾリル基を形成し；またはＲ４かＲ５かのいずれかが水素原子で他方が式▲数式、化学式、表等があります ▼ （式中、Ｒ及びＲ１は上記意味を有する。）で表される基であり；Ｒ７は水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である。）で表される化合物並びにこれとＲ２がヒドロキシ基である場合有機及び無機塩基との、及びＲ２が塩基性官能基を含む場合有機及び無機酸との製薬上許容しうる塩を製造するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）で表され化合物と式Ｗ−ＣＯ−ＣＯ−Ｙ（式中、Ｙは塩素原子又は臭素原子であり、Ｗは塩素原子、臭素原子又はＯＲ３基であり、Ｒ３は前記意味を有する。）で表される化合物とを反応させ、このようにして得られた化合物を、所要に応じて、有機塩基又は無機塩基水溶液と反応させること又は更にＲ２がヒドロキシ基の場合無機又は有機塩基との、又はＲ２が塩基性官能基を含む場合有機又は無機酸との製薬上許容しうる塩を製造することを特徴とする式Ｉの化合物並びにその製薬上許容しうる塩の製造方法。
１１．反応をピリジン中又は不活性溶媒中酸受容体の存在で行う請求の範囲第１０項記載の方法。
１２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ及びＲ１が各独立に水素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ハロゲン置換フェニル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はカルベトキシ基であり；かつＲ７が水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である。）で表される化合物を製造するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ７は前記意味を有する。）で表される化合物とチオ尿素とを反応させることを特徴とする式ＩＶの化合物の製造方法。
１３．反応をプロトン又は非プロトン極性溶媒中で５０〜１００℃の範囲内の温度で行う請求の範囲第１２項記載の方法。