JPS60228465A - 新規な４（１ｈ）−ピリミドン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は胃酸分泌抑制剤として有用な下記−般式（Ｉ）
で示される新規な４（ＩＨ）−ピリミドン誘導体及びそ
の酸付加塩並びにそれらの製造方法に関する。

〔発明の詳細な説明〕

（化合物） （式中、　Ｒ１は炭素数が１〜１０個のアルキル基を。

Ｒ２は低級アルキル基を、ｎは２〜４の整数を意味する
。以下同様） 前記一般式（Ｉ）や後記一般式の定義において。

低級アルキル基は炭素数が１〜５個の直鎖又は分枝状の
アルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基。

ブチル基、イソブチル基、５ｅｅ−ブチル基、　ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ペンチル（アミル）基、インペンチル基
等が挙けられる。また、　Ｒ１が示す炭素数が１〜１０
個のアルキル基としては、上記低級アルキル基の具体例
に加えて、さらにヘキシル基、イソヘキシル基、１−メ
チルペンチル基。

２−エチルブチル基、ヘプチル基、５−メチルベキシル
基、１−メチルベキシル基、３−エチルペンチル基、２
−プロピルブチル基、オクチル基、６−メチルヘプチル
基、ノニル基、７−メチルオクチル基、デンル基、８−
メチルノニル基等の直鎖又は分枝状のものが挙げられる
。

前記一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は酸付加塩
を形成し、かかる酸付加塩としては具体的には塩化水素
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸。

硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸や、フマール酸。

マレイン酸、ピクリン酸などの有機酸との酸付加塩が挙
げられる。

また７本発明化合物はＩＨ，３Ｈの互変異性体として存
在し、あるいはヒドロキシ互変異性体としても存在する
。本発明にはこれらの異性体の全てが包含される。

（製造方法） 本発明の化合物（Ｉ）及びその酸付加塩は種々の方法に
よって製造することが可能である。代表的な製造方法を
以下に例示する。

製造方法Ａ： （式中、Ｂはニトロアミノ基又は低級アルキルチオ基を
意味する。） 本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ｎ）で示されるピペリ
ジノメチルフェノキシアルキルアミンと、一般式（ＩＩ
Ｉ）で示される２−ニトロアミノ−又は２−低級アルキ
ルチオ−４（ＩＨ）−ピリミドン誘導体とを反応させる
ことにより合成される。

この反応は、溶媒を用いることな〈実施することができ
る。溶媒を使用しない場合は、加熱して高温下に反応さ
せるのが有利である。この反応はまた反応に不活性な有
機溶媒１例えばピリジンやエタノール等中、加熱、好ま
しくは加熱還流して実施することもできる。原料化合物
（ＩＩ）と（ＴＩＩ）とは、それぞれほぼ等モル使用し
て、あるいは一方をやや過剰にして使用するのが好まし
い。

原料化合物として化合物（ＩＴ）の塩を使用し、六が低
級アルキルチオ基である化合物（ＩＩＩ）と有機溶媒中
反応させるときは、ナトリウムエトキサイドの如き塩基
を添加して実施するが好捷しい。

反応時間は採用される反応条件を考慮して適宜設定され
る。

製造方法Ｂ： （反応式中、　Ｒ３は低級アルキル基を意味する。

以下同様） 本発明化合物（Ｉ）は一般式（ＩＶ）で示されるピベリ
ジノメチルフエノキシアルキルグアニジント一般式（Ｖ
）で示されるアシル酢酸エステル誘導体との給金環化反
応によっても製造しつる。

反応は、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とをほぼ等モル
あるいは一方をやや過剰にして９例えばメタノール、エ
タノール、イングロパノール等のアルコール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチルセロソル
ブ（メトキシエタノール）。

エチルセロソルブ（エトキシエタノール）、ジグリム［
ビス（２−メトキシエチル）エーテル］。

ジオキサン等の反応に不活性な有機溶媒中、室温乃至加
温下に行なうのが有利である。反応に際し。

必要により塩基を添加してもよく、このような塩基とし
ては、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ドの如きアルカリ金属アルコラードや水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム等が好適に用いられる。

製造方法Ｃ： （Ｈ）　（ＶＩＪ） （Ｉ）　” （反応式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。以下同様） 本発明化合物（Ｉ）は、化合物（ｎ）を原料化合物とし
て一般式（ＶＩ）で示される２−ハロゲノ−４（ＩＨ）
−ピリミドン誘導体との反応させる方法によって製造で
きる。

ここにハロゲン原子としては具体的にはヨウ素原子、臭
素原子、塩素原子などが挙げられる。

反応は無溶媒でも進行するが反応に関与しない有機溶媒
中で行なうのが好適である。反応に関与しない有機溶媒
としてはベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホル
ムアミド、ジクロルメタン。

ジクロルエタン、メタノール、エタノール等が適当であ
る。

反応に際してピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、ト
リエチルアミンなどの三級塩基や。

炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等
の塩基を添加することが反応を円滑に進行させる上で有
利な場合がある。なお、ピリジンは溶媒を兼ねることも
できる。

また、副反応を抑制するために化合物（ＩＩ）のアミン
基に保護基を導入して反応させ２反応後保護基を脱離さ
せる方法を採用する仁ともできる。このような保護基と
してはトルエンスルホニル基。

アセチル基、フェナシルスルホニル基、トリフルオロメ
タンスルホニル基、ビスベンゼンスルホニル基等が挙け
られる。

保護基の脱離は常法の加水分解によって容易に達成でき
る。

製造方法Ｄ： 本発明化合物（Ｉ）は一般式（■）で示されるハロゲン
化物と一般式（■）で示される２−アミノ−４（ＩＨ）
−ピリミドン誘導体とを反応させる方法によって製造す
ることもできる。

この方法は製造方法Ｃと全く同様の反応条件下に実施す
ることができる。

得られた本発明化合物は通常用いられる造塩反応に付し
てその酸付加塩とすることができる。

本発明化合物の単離精製は、溶媒留去、結晶化。

カラムクロマトグラフィーや再結晶等通常の化学操作を
適用して行なわれる。

なお２本発明の原料化合物（ＩＩＩ）は後記参考例に記
載する方法あるいはそれに準じて容易に製造される。

〔発明の効果及び利用〕

秩 本発明によって提閂される本発明化合物及びその酸付加
塩は、ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を有し、かつ胃粘
膜保護作用（サイドブロチクチイブ作用）を併有するの
で、副作用の少ない胃酸分泌抑制剤、胃潰瘍治療剤等の
胃疾患治療剤として有用である。

すなわち９本発明化合物は５ｈａｙ　ｒａｔ　４　ｈｒ
法（５ｈａｙら。

ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｌｏ
ｇｙ　）　、第５巻。

第４３〜６１頁、１９４５年）により、３０ｒｒ＠／ｋ
ｇ以下の投与量で胃酸分泌を有効に抑制することが確認
されている。

また、ガストロエンテロロジー、第７７巻、　第４３３
頁（１９７９年）による試験法により、ラットにおける
胃粘膜損傷を３０ｍｇ／ｋｇ以下で抑制することが確認
されている。

本発明化合物中には上記薬効の持続性に優れたものも含
まれている。

一般式（Ｉ）で示される化合物やその酸付加塩を主成分
として含有する製剤は、任意慣用の製剤用担体や賦形剤
を用いて任意慣用の方法で調製される。

投与は経口、非経口のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状、投与対象の年令、性別等を考慮して個々の
場合に応じて適宜決定されるが。

通常成人１日当り５０〜４００１［１ｇであり、これを
１回であるいは２〜４回に分けて投与するのが好適であ
る。

以下に参考例及び実施例を掲記し２本発明をさらに詳細
に説明する。

参考例　１ 乾燥メタノール３’５ｍｌに金属ナトリウム０．８０　
ｇを溶解し、この溶液に＝トログアニジン３．２ｇを加
え、還流下４５分間攪拌した後、エチル２−へブチル−
３−オキツブタネ−）６．１ｇを加え還流下終夜攪拌す
る。減圧下、溶媒を留去した抜水１００　ｍｌを加える
。濃塩酸にて溶液を酸性にすることにより析出する結晶
を沢取し、エタノールにて再結晶することにより、融点
１５９．５〜１６０．５℃を示す５−へブチル−６−メ
チル−２−二トロアミノ−４（ＩＨ）−ピリミドン４．
６１ｇを得た。

ツ マススペクトル（ＥＩ） ｍ／ｚ　；　２６８　（Ｍ’） 参考例１と同様にして以下の化合物を得た。

ロアミノ−４（ＩＨ）−ピリミドン 参考例４ 乾燥エタノール２０ｍＺに金属ナトリウム０．５８ｇ　
。

ヲ溶解し、エチル　２−ブチル−３−オキソブタネート
４゜６６ｇ２次いでチオ尿素１．９ｇを加え還流下１時
間攪拌する。減圧下溶媒を留去した後、水２０ｍ１を加
え、濃塩酸にて溶液を酸性にすることにより析出する結
晶をｆ取し、エタノールにて再結晶する。得られた結晶
２．５２ｇ、ヨウ化メチル１．８５ｇおよび水酸化ナト
リウム１．０５ｇを水４０ｍ１に加え７０℃で１．５時
間次いで室温で終夜攪拌する。濃塩酸で溶液を酸性にす
ることにより析出する結晶をＰ取し、水洗することによ
り、融点１５４．０〜１５５．０°Ｃを示す　５−ブチ
ル−６−メチル−２−メチルチオ−４（ＩＨ）−ピリミ
ドン２．４７ｇを得た。

マススペクトル（ＥＩ） ｍ　／　ｚ　；　２１２　（Ｍ”） ［実施例］ 実施例　１゜ ビ’）’）７４０ｍｌに　３−［ｍ（ピペリジノメチル
）フェノキシ］プロピルアミン１．４９　ｇおよび５−
へブチル−６−メチル−２−ニトロアミノ−４（ＩＨ）
−ピリミドン１．４８ｇを加え還流下６０時間攪拌する
。減圧下溶媒を留去しカラムクロマトグラフ（シリカゲ
ル、溶出液；クロロホルム−メタノール）にて精製し、
エタノール性塩化水素で処理して得うれる結晶をアセト
ニトリルにて再結晶することにより融点１７００〜１７
４．０　Ｕを示す　５−へブチル−６−メチル−２−［
３−［ｍ　−（ピペリジノメチル）フェノキシ］プロピ
ルアミノ］−４（ＩＨ）−ピリミドン・２塩酸塩２．２
５　ｇを得た。

元素分析値（Ｃ２□Ｉ（４２Ｎ４０．・２　ＨＣＩとし
て）ＣＦＩ　Ｎ　ＣＩ 計算値（＠　６１．４７　８．４１　１０．６２　１３
．４４実測値（＠６１．２４　８．６３　１０．７９　
１３．５２マススペクトル（ＥＩ） ｍ／ｚ　；　４５４　（Ｍ＋） 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

実施例４゜ ３−［ｍ−（ピペリジノメチル）フェノキシ］プロピル
アミン１．８ｇおよび　５−ブチル−６−メチル−２−
メチルチオ−４（ＬＨ）−ピリミドン１．５ｇを１７０
Ｃで５時間反応させカラムクロマトグラフ（シリカゲル
、溶出液；クロロホルム−メタノール）にて精製し、エ
タノール性塩化水素処理して得られる結晶をエタノール
−酢酸エチルにて再結晶することにより融点　１７１．
０〜１７４．ＯＣを示す５−ブチル−６−メチル−２−
［３−（ｍ　−（ピペリジノメチル）フェノキシ］プロ
ピルアミノ］−４（ＩＨ）−ピリミドン・２塩酸塩１．
０ｇを得た。

元素分析値（Ｃ２４ｆ（ｓ６Ｎ４　ｏ２・２ＨＣ１とし
て）ＣＨＮ　Ｃ１ 計算値（１９５９，３８７，８９１１，５４１４，６０
実測値（１５９，１１８，１７１１，４２１４，５８マ
ススペクトル（ＥＩ） ｍ／ｚ　；　４１２　（Ｍ＋） 特許出願人　山之内製薬株式会社 代理人弁理士　長井省三 手続補正書（自発） 昭和５９年２月Ｊ日 １、事件の表示 昭和５９年特許願第８５９０１号 ２　発明の名称 新規な４（ＩＨ）−ピリミドン誘導体及びその製造方法
３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 性　所　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名　称
　（６６７）山之内製薬株式会社代表者　森　岡　茂　
夫 ４、代理人 住　所　東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号明細書の「
発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （２）同第１８頁第２〜３行反応式の目的物の化学式。

」 φ （３）同第９頁第２行実施例４の末尾に続は行を改め、
下記の章句を挿入する。

［実施例５〜６ 実施例１と同様に処理して以下の化合物を得た。

以上 手続補正書（自発） 昭和５９年１２月Ｓ日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １　事件の表示 ２　発明の名称 新規な４（ＩＨ）−ピリミドン誘導体及びその製造方法
３　補正をする者 事件との関係　時ＳＡ似辱亀に 住所　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名称　（
６６７）　山之内製薬株式会社代表者　森　岡　茂　夫 ４　代　理　人 住所　東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号６、補正の内
容 （１）明細書第１９頁第２行の末尾に、昭和５９年９月
３日付の手続補正書（自発）で挿入した実施例６に続け
て９行を改めて、下記の章句を加入する。

「実施例７ 実施例１と同様に処理して以下の化合物を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中　Ｒ１は炭素数が１〜１０個のアルキル基を。 Ｒ２は低級アルキル、基を、ｎは２〜４の整数を意味す
   る） で示される４　（ＩＨ）−ピリミドン誘導体又はその酸
   付加塩
2. （２）一般式 （式中、ｎは２〜４の整数を意味する。以下同様） で示されるピペリジノメチルフェノキシアルキルアミン
   と、一般式 （式中、Ｒ１は炭素数が１〜１０個のアルキル基を、Ｒ
   ２は低級アルキル基を、Ａはニトロアミノ基、低級アル
   キルチオ基又はハロゲン原子を意味する。以下同様） で示される２−ニトロアミノ−９２−低級アルキルチオ
   −又は２−ハロゲノ−４（ＩＨ）−ピリミドン誘導体と
   を反応させることを特徴とする一般式で示される４（Ｉ
   Ｈ）−ピリミドン誘導体の製造方法