JP2024518569A - アルキルフェノール系化合物およびその製造方法 - Google Patents
アルキルフェノール系化合物およびその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024518569A JP2024518569A JP2023570222A JP2023570222A JP2024518569A JP 2024518569 A JP2024518569 A JP 2024518569A JP 2023570222 A JP2023570222 A JP 2023570222A JP 2023570222 A JP2023570222 A JP 2023570222A JP 2024518569 A JP2024518569 A JP 2024518569A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- unsubstituted
- mmol
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 93
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical group C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 2
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 101000661819 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 17B Proteins 0.000 claims 1
- 102100037959 Serine/threonine-protein kinase 17B Human genes 0.000 claims 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 70
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 40
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 38
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 34
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- -1 but not limited to Chemical group 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 6
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 6
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 5
- 108010031042 Death-Associated Protein Kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000005721 Death-Associated Protein Kinases Human genes 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVBAUDVGOFCUSG-UHFFFAOYSA-N 2-pentylfuran Chemical compound CCCCCC1=CC=CO1 YVBAUDVGOFCUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108010034219 Insulin Receptor Substrate Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100025092 Insulin receptor substrate 2 Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQRWBMAEBQOWAF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;nickel Chemical compound [Ni].CC(O)=O.CC(O)=O MQRWBMAEBQOWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N lithium;butan-1-olate Chemical compound [Li+].CCCC[O-] LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940078494 nickel acetate Drugs 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- RXNPEQZHMGFNAY-GEALJGNFSA-N (5R)-4-[(1S,6R)-5-[(2S)-2-(4-chlorophenyl)-3-(propan-2-ylamino)propanoyl]-2,5-diazabicyclo[4.1.0]heptan-2-yl]-5-methyl-6,8-dihydro-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NC2=C1C(=NC=N2)N3CCN([C@H]4[C@@H]3C4)C(=O)[C@H](CNC(C)C)C5=CC=C(C=C5)Cl RXNPEQZHMGFNAY-GEALJGNFSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- ZJEZUJDEBKJATI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2h-pyridine Chemical compound BrN1CC=CC=C1 ZJEZUJDEBKJATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRSWWBAFGGGWRH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(I)=C1 MRSWWBAFGGGWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBOJOXVLORKSQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC(CCC(O)=O)=CC(OC)=C1 LMBOJOXVLORKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPBDMIWPTFDFEU-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzene-1,2-diol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1O JPBDMIWPTFDFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRFQQZIVRBJAK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,2,3-triol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(O)=C1O TYRFQQZIVRBJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- SWKPKONEIZGROQ-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SWKPKONEIZGROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZZCDQPCQIUGG-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC(O)=CC(O)=C1 VNZZCDQPCQIUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000006677 Appel reaction Methods 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 102000042865 DAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091082280 DAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102100038587 Death-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038606 Death-associated protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000956145 Homo sapiens Death-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000956149 Homo sapiens Death-associated protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000661821 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 17A Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 101710092489 Protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037955 Serine/threonine-protein kinase 17A Human genes 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- OMUOMODZGKSORV-UHFFFAOYSA-N aurone Chemical class O1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 OMUOMODZGKSORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000004768 bromobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WXLOGFLGOBYLPE-MDWFKHSNSA-N chembl1082552 Chemical group O=C/1NC2=NC=CC=C2C\1=C\1/C(=N/O)/C2=CC=CC=C2N/1 WXLOGFLGOBYLPE-MDWFKHSNSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N dihydro-benzofuran Natural products C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- KTMGNAIGXYODKQ-VOTSOKGWSA-N ethyl (e)-2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCO\C=C(/C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- GZRBJHSMAGXKRL-UHFFFAOYSA-N methoxyalumane Chemical compound CO[AlH2] GZRBJHSMAGXKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004053 pancreatic β cell dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N phenyl bromide Natural products BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011865 proteolysis targeting chimera technique Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 108010026668 snake venom protein C activator Proteins 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
- C07C39/08—Dihydroxy benzenes; Alkylated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
- A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/27—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/30—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
- C07C261/04—Cyanamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
- C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/11—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
- C07C39/10—Polyhydroxy benzenes; Alkylated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
- C07C39/19—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring containing carbon-to-carbon double bonds but no carbon-to-carbon triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/245—Halogenated derivatives monocyclic polyhydroxylic containing halogens bound to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/373—Halogenated derivatives with all hydroxy groups on non-condensed rings and with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
- C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2408—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyalkyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/247—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aromatic amines (N-C aromatic linkage)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】本発明は、アルキルフェノール系化合物およびその製造方法を提供し、具体的に、化学式Iで表される新規なアルキルポリフェノール系化合物、その製造方法および代謝症候群の治療における前記化合物の使用を提供する。【化1】TIFF2024518569000052.tif25168
Description
本発明は、薬学の分野に属し、具体的に、新規な構造のアルキルフェノール系化合物、その製造方法およびDRAK2キナーゼ阻害剤としての代謝症候群の治療薬における当該化合物の使用に関する。
細胞死関連アポトーシス誘導タンパク質キナーゼ2(Death Associated Related Apoptotic Protein Kinase 2、DRAK2)は、 セリン/スレオニンキナーゼであり、細胞死関連タンパク質キナーゼ(Death-associated Protein Kinase、DAPK)ファミリーにおける一員である(J. Biol. Chem. 1998, 273, 29066)。DAPKファミリーのメンバーは多くの細胞死シグナル経路において重要な役割を果たす。DRAK2以外、今まで、DAPK1、DAPK2、DAPK3およびDRAK1を含むほかの4つのDAPキナーゼファミリーのメンバーも確認されている。5つのDAPKメンバーのアミノ酸配列の相同性は厳格にN末端のキナーゼ領域に限られ、一方、C末端の領域は独特なもので、その独特性は各キナーゼの調節機能に必要なものである(Med. Res. Rev. 2019, 39, 349)。
糖尿病(Diabetes)は代謝性疾患で、主に1型糖尿病と2型糖尿病の2種類を含む。1型糖尿病(T1D)は慢性自己免疫性疾患で、膵臓β細胞の損傷を起こすことで、インスリンの欠乏につながり、さらに高血糖を引き起こす。一方、2型(T2D)糖尿病は、発症機序が複雑で、主に患者の膵臓β細胞が生体の需要に十分なインスリンを生成することができず、同時にインスリン耐性および膵臓β細胞の機能失調が伴う。Christopherにより、疾患経過の発展とともに、T2D患者のβ細胞が持続的に損傷および衰退することが病状悪化の根本的な要因であることが実証された。そのため、T1DでもT2Dでも、膵臓β細胞のアポトーシスが存在する。また、高糖、高脂および一部のサイトカインがインスリン受容体基質2(insulin receptor substrate-2、IRS-2)シグナル経路を介して膵臓β細胞のアポトーシスを誘導する(Science. 2005, 307, 380)。
研究では、高糖、高脂(J. Cell. Biochem. 2008, 105, 1073)および一部のサイトカイン(J. Immunol. 2009, 182, 4762)はDRAK2の細胞レベルにおける高発現を促進し、膵臓β細胞のアポトーシスの増加につながることが示された。アンチセンスRNAにより、β細胞のアポトーシスの増加がDRAK2遺伝子に密接に関連することが検証され、DRAK2が外来の刺激による糖尿病の誘導の発生・発展の過程において仲介作用を担うことが示唆された。そのため、DRAK2を標的とする小分子阻害剤は糖尿病を治療する能力がある。しかしながら、現段階では、DRAK2の小分子阻害剤に関する報告は少ない。初めてのDRAK2阻害剤は2014年に報告されたSC82510(Neurochem. Res. 2014, 39, 403)であるが、その化学的構造が未知である。当該化合物は、低いIC50値でDRAK2を抑制し、1 nMの濃度において軸索の再生と分岐を誘導することができるが、その具体的な機序が未知である。
現在すでに報告されたDRAK2阻害剤は主に三種類がある。第一の種類は5-アリールチエノ[2,3-b]ピリジン系化合物で、代表的な化合物22bはDRAK2に対して中等度の抑制率を有し、IC50が0.86 μMである(J. Med. Chem. 2014, 57, 7624)。第二の種類はインジルビン-3´-モノオキシム系化合物で、この阻害剤のDRAK2に対する活性の抑制が良く、代表的な化合物である化合物16のIC50が3 nMである(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 2719)。第三の種類は2-ベンジリデンベンゾフラン-3-オン系で、代表的な化合物41のIC50が0.25 μMである(Eur. J. Med. Chem. 2017, 130,195)。しかしながら、以上の三種類の化合物はいずれもさらなる研究・開発が行われていない。DRAK2阻害剤の糖尿病などの代謝症候群の治療における潜在能力に鑑み、新規なDRAK2小分子阻害剤の開発は非常に価値のあることである。
本発明の目的は、新規な構造の骨格を有するDRAK2小分子阻害剤として有用である、新規なアルキルフェノール系化合物を提供することである。このような化合物は、代謝症候群の治療薬としての開発に有用で、前記代謝症候群は、糖尿病、高脂肪血、肥満、非アルコール性脂肪肝、胆汁性肝硬変を含むが、これらに限定されない。
本発明の第一の側面では、下記式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
(ただし、
R1は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、置換または無置換のアミン基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる。
R1は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、置換または無置換のアミン基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる。
R2は、水素、CN、C1-C8アルキル基、5-7員ヘテロアリール基、3-7員シクロアルキル基、C2-C10アルケニル基、-P(O)(ORa)2、-SO2Rb、-(C=O)Rc、好ましくは水素、シアノ基、メチル基、5-7員ヘテロアリール基、-P(O)(ORa)2、-SO2Rb、-(C=O)Rc、より好ましくはシアノ基、ピリジン環、置換ベンゼン環、-P(O)(ORa)2、-SO2Rb、-(C=O)Rcからなる群から選ばれる。
Raは、それぞれ独立に、C1-C8アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、5-7員ヘテロアリール基、C2-C10アルケニル基、好ましくはC1-C8アルキル基からなる群から選ばれる。
Rbは、それぞれ独立に、C1-C8アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、5-7員ヘテロアリール基、C2-C10アルケニル基、好ましくはC1-C8アルキル基、C3-C10シクロアルキル基および5-7員ヘテロアリール基、より好ましくはビニル基、C1-C3アルキル基、C3-C6シクロアルキル基および5員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。
Rcは、それぞれ独立に、C1-C8アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、5-7員ヘテロアリール基、C2-C10アルケニル基、好ましくはメチル基およびビニル基からなる群から選ばれる。
R3は、H、ハロゲン原子、C1-C10アルキル基、C3-C6シクロアルキル基からなる群から選ばれる。
R4は、H、OH、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基からなる群から選ばれ、好ましくはOHまたはメトキシ基である。
X1は、化学結合、O、NH、NHC(O)、NHS(O)2、NHC(O)NH、NHS(O)2NHまたはSである。
X2は、化学結合、C1-C6アルキルアミノカルボニル基、C1-C4アルキルカルボニル基からなる群から選ばれる。
nは0-10、好ましくは0-6である。
リンカーは、置換または無置換のC1-C6アルカン、置換または無置換のC1-C6アルケン、置換または無置換のベンゼン環、置換または無置換の5-7員ヘテロ芳香環、置換または無置換の3-6員シクロアルカン、好ましくはC1-C6アルケン、置換ベンゼン環、チオフェン環およびフラン環、より好ましくはアルケンおよびベンゼン環からなる群から選ばれる。
特別に説明しない限り、前記の置換とは、基における水素原子がハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-C6アルキル基、C2-C10エステル基からなる群から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されることである。)
もう一つの好適な例において、Arは、置換または無置換のベンゼン環、置換または無置換のピリジン環、置換または無置換のインドール環、置換または無置換のピリミジン環、置換または無置換のベンゾイミダゾール環、置換または無置換のインダゾール、置換または無置換のベンゾトリアゾールからなる群から選ばれ、好ましくはベンゼン環またはインドール環である。
もう一つの好適な例において、Arは、置換または無置換のベンゼン環、置換または無置換のピリジン環、置換または無置換のインドール環、置換または無置換のピリミジン環、置換または無置換のベンゾイミダゾール環、置換または無置換のインダゾール、置換または無置換のベンゾトリアゾールからなる群から選ばれ、好ましくはベンゼン環またはインドール環である。
もう一つの好適な例において、前記のR1は、水素、フッ素および塩素からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、R2は、水素、シアノ基、メチル基、5-7員ヘテロアリール基、-P(O)(ORa)2、-SO2Rb、-(C=O)Rcからなる群から選ばれ、
Raは、それぞれ独立に、C1-C8アルキル基からならる群から選ばれ、
Rbは、それぞれ独立に、ビニル基、C1-C3アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、5員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
Rcは、それぞれ独立に、メチル基、ビニル基からなる群から選ばれる。
Raは、それぞれ独立に、C1-C8アルキル基からならる群から選ばれ、
Rbは、それぞれ独立に、ビニル基、C1-C3アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、5員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
Rcは、それぞれ独立に、メチル基、ビニル基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、R2は、シアノ基、ピリジン環、置換ベンゼン環、-P(O)(ORa)2、-SO2Rb、-(C=O)Rcからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、R3は、水素、ハロゲン、イソプロピル基およびシクロヘキサンからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、X2は、化学結合、NHS(O)2、または-C(=O)-NH-からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の式I化合物は、下記式IIで表される構造を有する。
もう一つの好適な例において、前記化合物は以下の群から選ばれる。
本発明の第二のの側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物の使用であって、細胞死関連アポトーシス誘導タンパク質キナーゼ2(DRAK2)の活性または発現量に関連する適応症を治療または予防する薬物組成物を製造するための使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記の適応症は、代謝症候群である。
もう一つの好適な例において、前記代謝症候群は、糖尿病、高脂肪血、肥満、非アルコール性脂肪肝、胆汁性肝硬変を含むが、これらに限定されない。
本発明の第三の側面では、(1)活性成分として本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、(2)薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記(たとえば実施例)の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
具体的な実施形態
本願の発明者らは幅広く深く研究したところ、初めて、DRAK2タンパク質に良い抑制作用を有する、アルキルフェノール系母核に基づいて設計された化合物を研究・開発した。現在報告された小分子DRAK2阻害剤の数が限られていることから、アルキルフェノール系化合物の骨格の新規性がさらなる研究の価値があり、今後の新規なDRAK2小分子阻害剤の研究に参考できる方向が提供される。上記の知見に基づき、発明者らは本発明を完成させた。
本願の発明者らは幅広く深く研究したところ、初めて、DRAK2タンパク質に良い抑制作用を有する、アルキルフェノール系母核に基づいて設計された化合物を研究・開発した。現在報告された小分子DRAK2阻害剤の数が限られていることから、アルキルフェノール系化合物の骨格の新規性がさらなる研究の価値があり、今後の新規なDRAK2小分子阻害剤の研究に参考できる方向が提供される。上記の知見に基づき、発明者らは本発明を完成させた。
用語
本明細書において、前記のアルキル基は脂肪族アルキル基が好ましく、直鎖アルキル基または分岐鎖アルキル基でもよく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基などを含むが、これらに限定されない。「C1-C8」のような表現とは1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の炭素原子を有する相応する基をいい、たとえば、「C1-C8アルキル基」とは1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の炭素原子を有するアルキル基を、「C2-C10アルケニル基」とは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子を有するアルケニル基をいう。
本明細書において、前記のアルキル基は脂肪族アルキル基が好ましく、直鎖アルキル基または分岐鎖アルキル基でもよく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基などを含むが、これらに限定されない。「C1-C8」のような表現とは1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の炭素原子を有する相応する基をいい、たとえば、「C1-C8アルキル基」とは1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の炭素原子を有するアルキル基を、「C2-C10アルケニル基」とは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子を有するアルケニル基をいう。
本明細書において、前記アルケニル基はビニル基、プロペニル基、ブテニル基、スチリル基、シンナミル基、または類似の基が好ましい。
前記アリール基とは6~10員の全炭素の単環または縮合多環(すなわち隣接する炭素原子対を共有する環)基で、前記の基は共役のπ電子系を有し、たとえばフェニル基やナフチル基が挙げられる。前記アリール環は複素環基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル環と縮合してもよく、非制限的な実施例はベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾピラゾール、キノリン、ベンゾインドール、ベンゾジヒドロフランを含む。
前記ヘテロアリール基とはヘテロ原子を1~4個、環原子を5~14個含むヘテロ芳香族系をいうが、ここで、ヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素を含む。ヘテロアリール基は5員または6員がこのましく、たとえばフリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などが挙げられる。前記のヘテロアリール基はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール環である。
特別に説明しない限り、本発明に記載される構造式はすべての互変異性、光学異性および立体異性の形態(たとえばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または配座異性体)、たとえば、二重結合含有(Z)、(E)異性体および(Z)、(E)の配座異性体を含むことを意味する。そのため、本発明の化合物の単独の立体異性体、互変異性体あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体または配座異性体または互変異性体の混合物はいずれも本発明の範囲に含まれる。
用語「互変異性体」は異なるエネルギーを有する構造異性体が低いエネルギー障壁を超え、互いに転換することができることを意味する。たとえば、プロトン互変異性体(すなわちプロトトロピー)はプロトン移動によって互変するもの、たとえば1H-インダゾールと2H-インダゾール、1H-ベンゾ[d]イミダゾールと3H-ベンゾ[d]イミダゾールを含み、原子価互変異性体は一部の結合電子が再構成して互変するものを含む。
製造方法
本発明の化合物は、以下のスキームで製造することができる。
本発明の化合物は、以下のスキームで製造することができる。
本発明の第二の側面では、第一の側面に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、連結基がシス型二重結合の場合、標的化合物の合成スキームは、アルキルアルキンH1を開始原料とし、-78 ℃でテトラヒドロフランを溶媒としてゆっくりn-ブチルリチウムを入れた後、テトラヒドロフランに溶解させたジブロモアルカンH2に滴下し、一晩反応させて化合物H3を得る方法を提供する。そして、H3を酢酸ニッケルおよび水素化ホウ素ナトリウムの条件においてエタノールを溶媒として水素化還元して化合物H4を得る。H4をさらにヨウ化第一銅、トリフェニルホスフィンおよびリチウムメトキシドの条件において、ビス(ピナコラト)ジボロンと室温でカップリングして中間体H5を得る。H5および中間と体H6をNaOtBu、RuphosおよびPd2(dba)3の条件において、トルエンと水の混合溶媒において80 ℃で一晩反応させて化合物H7を得る。最後に、H7からN,N-ジメチルアニリンおよび三塩化アルミニウムの条件においてベンジル基を脱離させると、標的化合物H8を得る。ここで、nおよびmは1-10で、Xは酸素、硫黄、窒素である。実施形態において、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は以下のスキームによって製造される。
連結基がベンゼン環の場合、標的化合物の合成スキームは、ハロアルコールH9をp-トルエンスルホン酸の触媒条件において3,4-ジヒドロ-2H-ピランと反応させて中間体H10を得る。H10をさらにヨウ化第一銅、トリフェニルホスフィンおよびリチウムメトキシドの条件においてビス(ピナコラト)ジボロンと室温でカップリングして中間体H11を得る。H11と置換のブロモベンゼンH12を鈴木カップリング反応させて中間体H13を得た後、脱保護して得られた中間体H14をさらにアッペル反応させて臭素置換中間体H15を得た後、H15をビス(ピナコラト)ジボロンとカップリングさせて生成した中間体H16を鈴木カップリング反応させて中間体H17が得られ、最後にパラジウム炭素の触媒で水素化還元してベンジル基を脱離させると、標的産物H18を得る。ここで、nは1-10で、Xは酸素、硫黄、窒素で、RはC1-C8アルキル基である。
薬物組成物および施用方法
本発明の化合物は、優れたキナーゼ阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその各種の結晶形、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はキナーゼ(たとえば、DRAK2)の活性または発現量の異常による関連疾患の治療、予防および緩和に有用である。
本発明の化合物は、優れたキナーゼ阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその各種の結晶形、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はキナーゼ(たとえば、DRAK2)の活性または発現量の異常による関連疾患の治療、予防および緩和に有用である。
本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体と含む。ここで、「安全有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、本発明の化合物を1-2000 mg/製剤で、好ましくは5-200 mg/製剤で含有する。好ましくは、前記の「製剤」は、カプセルまたは錠である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(たとえばツインR)、湿潤剤(たとえばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
本発明の薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外(静脈内、筋肉内、または皮下)投与、および局部投与を含むが、これらに限定されない。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(または担体)、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、あるいは、(a)フィラーまたは相溶剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、たとえば、グリセリン、(d)崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、たとえばパラフィン、(f)吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、たとえば、カオリン、また(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
固体剤形、たとえば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、たとえば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
活性化合物のほか、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
局所投与のための本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要よって駆出剤と一緒に混合される。
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、あるいは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。一部の好適な実施形態において、本発明の化合物はほかの小分子化合物とともにPROTACを形成するか、ほかの大分子化合物、たとえば、モノクローナル抗体とともにADCを形成して施用することができる。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1~2000mg、好ましくは5~500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
既存技術と比べ、本発明の主な利点は以下のものを含む。
本発明の化合物は有効にDRAK2キナーゼを抑制することができ、マイクロモルの濃度でDRAK2活性を抑制することが可能で、構造が簡単で新しく、合成・製造しやすく、かつより良い経口投与の吸収を有する。
本発明の化合物は有効にDRAK2キナーゼを抑制することができ、マイクロモルの濃度でDRAK2活性を抑制することが可能で、構造が簡単で新しく、合成・製造しやすく、かつより良い経口投与の吸収を有する。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。下記実施例で具体的な条件が示されていない実験方法は、通常、たとえば、Sambrookら、「モレキュラー・クローニング:研究室マニュアル」(ニューヨーク、コールド・スプリング・ハーバー研究所出版社、1989) に記載の条件などの通常の条件、あるいはメーカーのお薦めの条件に従う。特に説明しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。
別途に定義しない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、当業者に熟知される意味と同様である。また、記載の内容と類似あるいは同等の方法および材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
下記製造実施例において、NMRはVarian製のMercury-Vx 400M装置によって測定され、NMR校正は、δ H7.26 ppm(CDCl3)、2.50 ppm(DMSO-d6)である。質量分析は、Agilent 1200 Quadrupole LC/MS液相質量分析装置またはSHIMADZU GCMS-QP5050Aによって測定された。試薬は主に上海化学試薬公司から提供された。TLC薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは山東煙台会友シリカゲル開発有限公司製で、型番はHSGF 254である。化合物の精製に使用された順相カラムクロマトグラフィーのシリカゲルは山東青島海洋化工社支社製で、型番はzcx-11で、200~300メッシュである。
本明細書における略号に相応する意味は以下の通りである。
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン;DCM:ジクロロメタン;DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;HOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;MeOH:メタノール;THF:テトラヒドロフラン;TBSCl:t-ブチルジメチルクロロシラン
実施例1
-78℃において、テトラヒドロフランに溶解させたアルキルアルキン化合物(4.54 mmol)に1滴ずつn-ブチルリチウム(1.89 mL,ヘキサンにおいて2.4 M,4.54mmol)を入れ、反応液をゆっくり室温に温めて30分間反応させた。-78℃に冷却し、順にヘキサメチルホスホトリアミド(0.79 mL, 4.54 mmol)およびテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解させたジブロモアルカン(3.78 mmol)溶液を入れ、入れたら反応液が室温に上昇し、2時間撹拌した。反応終了後、NH4Cl飽和溶液(10 mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル(3×10 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離・精製し(石油エーテル)、中間体化合物Aを得た。1H NMR (400 Mhz, クロロホルム-d) δ 3.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.23-2.05 (m, 4H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.53-1.21 (m, 16H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
酢酸ニッケル(93.74 mg,0.378 mmol)を2 mLの無水エタノールに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(14.36 mg,0.378 mmol)を入れ、入れたら窒素ガスで3回置換し、室温で15分間撹拌した後、エチレンジアミン(0.1 mL,1.51 mmol)を入れ、15分間反応させた後、無水エタノール(1 mL)に溶解させた中間体A(0.775 mmol)溶液を滴下し、室温で2時間撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、珪藻土で固体をろ過し、石油エーテルでろ過残渣を洗浄し、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル)分離し、中間体Bを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.42-5.27 (m, 2H), 3.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10-1.93 (m, 4H), 1.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 14H), 0.89 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
三口フラスコに順にヨウ化第一銅(4.8 mg,0.025 mmol)、トリフェニルホスフィン(8.6 mg ,0.033 mmol)、リチウムメトキシド(20 mg,0.5 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(96.5 mg,0.38 mmol)を入れ、入れたら窒素ガスで3回置換し、N,N-ジメチルホルムアミドに溶解させた中間体B(73 mg,0.25 mmol)溶液を入れた。反応液を室温で18時間撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で固体をろ過し、酢酸エチルでろ過残渣を洗浄した後、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]分離し、中間体化合物Cを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.31-5.25 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 4H), 1.29-1.17 (m, 30H), 0.81 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 0.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
ブロモベンゼンジオールまたはブロモベンゼントリオール(2.64 mmol)を20 mLのアセトンに溶解させ、順に炭酸カリウム(547 mg,4 mmol)、臭化ベンジル(0.72 mL,6.07mmol)を入れ、入れたら50℃で一晩撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、室温に冷却し、珪藻土で固体をろ過し、ジクロロメタンでろ過残渣を洗浄した後、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]分離し、中間体化合物Dを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.47-7.30 (m, 10H), 6.78-6.75 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.03-4.98 (m, 4H).
三口フラスコに順に中間体化合物C(0.271 mmol)、ナトリウム-t-ブトキシド(78.1 mg , 0.813 mmol)、Ruphos(31 mg, 0.0664 mmol)、Pd2(dba)3(30 mg, 0.0328 mmol)、中間体化合物D(0.325 mmol)を入れ、入れたら窒素ガスで数回置換し、順にトルエン(3 mL)および脱イオン水0.3 mLを入れた後、加熱して80 ℃で18時間撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で固体をろ過し、酢酸エチルでろ過残渣を洗浄した後、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]し、中間体化合物Eを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37-7.23 (m, 10H), 6.41-6.34 (m, 3H), 5.32 -5.22 (m, 2H), 4.98 -4.91 (m, 4H), 2.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 16H), 0.83-0.78 (m, 3H).
中間体E(0.144 mmol)を4 mLのジクロロメタンに溶解させ、N,N-ジメチルアニリン(0.12 mL,0.938 mmol)、三塩化アルミニウム(115.2 mg,0.864 mmol)を入れ、室温で2時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、5 mLのジクロロメタンを入れて希釈した後、5 mLの1N HCL溶液に入れて5分間撹拌し、油相を分離し、水相をジクロロメタン(2 × 5 mL)で抽出し、有機相を合併し、10 mLの飽和食塩水を入れて洗浄し、油相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって最終産物1を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.26 -6.22 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.37-5.32 (m, 2H), 4.80-4.65 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 4H), 1.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33-1.26 (m, 16H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例1と同様の方法によって以下の化合物を合成した。
酢酸ニッケル(93.74 mg,0.378 mmol)を2 mLの無水エタノールに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(14.36 mg,0.378 mmol)を入れ、入れたら窒素ガスで3回置換し、室温で15分間撹拌した後、エチレンジアミン(0.1 mL,1.51 mmol)を入れ、15分間反応させた後、無水エタノール(1 mL)に溶解させた中間体A(0.775 mmol)溶液を滴下し、室温で2時間撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、珪藻土で固体をろ過し、石油エーテルでろ過残渣を洗浄し、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル)分離し、中間体Bを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.42-5.27 (m, 2H), 3.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10-1.93 (m, 4H), 1.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 14H), 0.89 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
三口フラスコに順にヨウ化第一銅(4.8 mg,0.025 mmol)、トリフェニルホスフィン(8.6 mg ,0.033 mmol)、リチウムメトキシド(20 mg,0.5 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(96.5 mg,0.38 mmol)を入れ、入れたら窒素ガスで3回置換し、N,N-ジメチルホルムアミドに溶解させた中間体B(73 mg,0.25 mmol)溶液を入れた。反応液を室温で18時間撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で固体をろ過し、酢酸エチルでろ過残渣を洗浄した後、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]分離し、中間体化合物Cを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.31-5.25 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 4H), 1.29-1.17 (m, 30H), 0.81 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 0.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
ブロモベンゼンジオールまたはブロモベンゼントリオール(2.64 mmol)を20 mLのアセトンに溶解させ、順に炭酸カリウム(547 mg,4 mmol)、臭化ベンジル(0.72 mL,6.07mmol)を入れ、入れたら50℃で一晩撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、室温に冷却し、珪藻土で固体をろ過し、ジクロロメタンでろ過残渣を洗浄した後、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]分離し、中間体化合物Dを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.47-7.30 (m, 10H), 6.78-6.75 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.03-4.98 (m, 4H).
三口フラスコに順に中間体化合物C(0.271 mmol)、ナトリウム-t-ブトキシド(78.1 mg , 0.813 mmol)、Ruphos(31 mg, 0.0664 mmol)、Pd2(dba)3(30 mg, 0.0328 mmol)、中間体化合物D(0.325 mmol)を入れ、入れたら窒素ガスで数回置換し、順にトルエン(3 mL)および脱イオン水0.3 mLを入れた後、加熱して80 ℃で18時間撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で固体をろ過し、酢酸エチルでろ過残渣を洗浄した後、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]し、中間体化合物Eを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37-7.23 (m, 10H), 6.41-6.34 (m, 3H), 5.32 -5.22 (m, 2H), 4.98 -4.91 (m, 4H), 2.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 16H), 0.83-0.78 (m, 3H).
中間体E(0.144 mmol)を4 mLのジクロロメタンに溶解させ、N,N-ジメチルアニリン(0.12 mL,0.938 mmol)、三塩化アルミニウム(115.2 mg,0.864 mmol)を入れ、室温で2時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、5 mLのジクロロメタンを入れて希釈した後、5 mLの1N HCL溶液に入れて5分間撹拌し、油相を分離し、水相をジクロロメタン(2 × 5 mL)で抽出し、有機相を合併し、10 mLの飽和食塩水を入れて洗浄し、油相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって最終産物1を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.26 -6.22 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.37-5.32 (m, 2H), 4.80-4.65 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 4H), 1.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33-1.26 (m, 16H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例1と同様の方法によって以下の化合物を合成した。
実施例2
ハロアルコール(11.36 mmol)を12 mLのジクロロメタン溶液に溶解させ、0 ℃で上記溶液に順に3,4-2H-ジヒロロピラン(1.1 mL,12.17 mmol)、p-トルエンスルホン酸水和物(10 mg,0.0526 mmol)を入れ、入れたら室温で2時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、そのまま濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]し、中間体化合物Fを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.60 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 4H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 4H).
三口フラスコに順にヨウ化第一銅(26 mg,0.134 mmol)、トリフェニルホスフィン(45 mg ,0.174 mmol)、リチウムメトキシド(102 mg,2.68 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(510 mg,2.01 mmol)を入れ、窒素ガスで3回置換し、N,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)に溶解させた中間体化合物F(1.34 mmol)溶液を入れた後、室温で18時間撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で固体をろ過し、酢酸エチルでろ過残渣を洗浄した後、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって分離し[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]、中間体化合物Gを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.59 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 3.86 (td, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 9.5, 6.7, 2.6 Hz, 1H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.42-3.29 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 1H), 1.70 (q, J = 7.7 Hz, 3H), 1.63-1.45 (m, 4H), 1.32-1.15 (m, 12H), 0.90-0.74 (m, 2H).
三口フラスコに順に中間体化合物H(0.271 mmol)、ナトリウム-t-ブトキシド(78.1 mg , 0.813 mmol)、Ruphos(31 mg, 0.0664 mmol)、Pd2(dba)3(30 mg, 0.0328 mmol)、中間体化合物G(0.325 mmol)を入れ、入れたら窒素ガスで数回置換し、順にトルエン(3 mL)および脱イオン水(0.3 mL)を入れた後、加熱して80 ℃で18時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で固体をろ過し、酢酸エチルでろ過残渣を洗浄した後、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]、中間体化合物Iを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.57 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.40 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.97-1.78 (m, 3H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.65-1.46 (m, 6H), 1.39-1.22 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
中間体化合物I(2.25 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸水和物(20 mg,0.05 mmol)を入れ、室温で3 h撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、溶媒を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離・精製し[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=5:1]、中間体化合物Jを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 3.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 1H), 1.39-1.24 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
中間体化合物J(1.41 mmol)、四臭化炭素(701 mg,2.1 mmol)を3 mLのジクロロメタンに溶解させ、0 ℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(550 mg,2.1 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解させ、1滴ずつ上記溶液に滴下し、室温に温め、3時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了した後、溶媒を濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって分離・精製し(石油エーテル)、中間体化合物Kを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.25-7.15 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 3H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.16 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39-1.22 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
三口フラスコに順にヨウ化第一銅(26 mg,0.134 mmol)、トリフェニルホスフィン(45 mg ,0.174 mmol)、リチウムメトキシド(102 mg,2.68 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(510 mg,2.01 mmol)を入れ、入れたら窒素ガスで3回置換し、N,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)に溶解させた中間体化合物K(1.34 mmol)溶液を入れた後、室温で18時間撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で固体をろ過し、酢酸エチルでろ過残渣を洗浄した後、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって分離し[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]、中間体化合物Lを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01- 6.94 (m, 3H), 2.63-2.50 (m, 4H), 1.72 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.41-1.15 (m, 18H), 0.93-0.77 (m, 5H).
三口フラスコに順に中間体化合物D(0.271 mmol)、ナトリウム-t-ブトキシド(78.1 mg , 0.813 mmol)、Ruphos(31 mg, 0.0664 mmol)、Pd2(dba)3(30 mg, 0.0328 mmol)、中間体化合物L(0.325 mmol)を入れ、窒素ガスで数回置換し、順にトルエン(3 mL)および脱イオン水(0.3 mL)を入れた後、加熱して80 ℃で18時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で固体をろ過し、酢酸エチルでろ過残渣を洗浄した後、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]、中間体化合物Mを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.48-7.29 (m, 10H), 7.20 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 3H), 6.52-6.44 (m, 3H), 5.07-5.00 (m, 4H), 2.73-2.49 (m, 6H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.67 -1.58 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.2Hz,3H).
ベンジル基で保護された中間体(0.2 mmol)を2 mL EAと2 mL MeOHの混合溶媒に溶解させ、パラジウム炭素を入れ、窒素ガスで数回置換し、水素ガスで数回置換し、室温で一晩反応させた。反応終了後、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し[溶離剤:V(ジクロロメタン):V(メタノール)=20:1]、最終産物17を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.20 -7.16 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.28-6.22 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 2.62-2.50 (m, 6H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例2と同様の方法によって以下の化合物を合成した。
三口フラスコに順にヨウ化第一銅(26 mg,0.134 mmol)、トリフェニルホスフィン(45 mg ,0.174 mmol)、リチウムメトキシド(102 mg,2.68 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(510 mg,2.01 mmol)を入れ、窒素ガスで3回置換し、N,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)に溶解させた中間体化合物F(1.34 mmol)溶液を入れた後、室温で18時間撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で固体をろ過し、酢酸エチルでろ過残渣を洗浄した後、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって分離し[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]、中間体化合物Gを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.59 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 3.86 (td, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 9.5, 6.7, 2.6 Hz, 1H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.42-3.29 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 1H), 1.70 (q, J = 7.7 Hz, 3H), 1.63-1.45 (m, 4H), 1.32-1.15 (m, 12H), 0.90-0.74 (m, 2H).
三口フラスコに順に中間体化合物H(0.271 mmol)、ナトリウム-t-ブトキシド(78.1 mg , 0.813 mmol)、Ruphos(31 mg, 0.0664 mmol)、Pd2(dba)3(30 mg, 0.0328 mmol)、中間体化合物G(0.325 mmol)を入れ、入れたら窒素ガスで数回置換し、順にトルエン(3 mL)および脱イオン水(0.3 mL)を入れた後、加熱して80 ℃で18時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で固体をろ過し、酢酸エチルでろ過残渣を洗浄した後、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]、中間体化合物Iを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.57 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.40 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.97-1.78 (m, 3H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.65-1.46 (m, 6H), 1.39-1.22 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
中間体化合物I(2.25 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸水和物(20 mg,0.05 mmol)を入れ、室温で3 h撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、溶媒を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離・精製し[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=5:1]、中間体化合物Jを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 3.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 1H), 1.39-1.24 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
中間体化合物J(1.41 mmol)、四臭化炭素(701 mg,2.1 mmol)を3 mLのジクロロメタンに溶解させ、0 ℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(550 mg,2.1 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解させ、1滴ずつ上記溶液に滴下し、室温に温め、3時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了した後、溶媒を濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって分離・精製し(石油エーテル)、中間体化合物Kを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.25-7.15 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 3H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.16 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39-1.22 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
三口フラスコに順にヨウ化第一銅(26 mg,0.134 mmol)、トリフェニルホスフィン(45 mg ,0.174 mmol)、リチウムメトキシド(102 mg,2.68 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(510 mg,2.01 mmol)を入れ、入れたら窒素ガスで3回置換し、N,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)に溶解させた中間体化合物K(1.34 mmol)溶液を入れた後、室温で18時間撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で固体をろ過し、酢酸エチルでろ過残渣を洗浄した後、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって分離し[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]、中間体化合物Lを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01- 6.94 (m, 3H), 2.63-2.50 (m, 4H), 1.72 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.41-1.15 (m, 18H), 0.93-0.77 (m, 5H).
三口フラスコに順に中間体化合物D(0.271 mmol)、ナトリウム-t-ブトキシド(78.1 mg , 0.813 mmol)、Ruphos(31 mg, 0.0664 mmol)、Pd2(dba)3(30 mg, 0.0328 mmol)、中間体化合物L(0.325 mmol)を入れ、窒素ガスで数回置換し、順にトルエン(3 mL)および脱イオン水(0.3 mL)を入れた後、加熱して80 ℃で18時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で固体をろ過し、酢酸エチルでろ過残渣を洗浄した後、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]、中間体化合物Mを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.48-7.29 (m, 10H), 7.20 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 3H), 6.52-6.44 (m, 3H), 5.07-5.00 (m, 4H), 2.73-2.49 (m, 6H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.67 -1.58 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.2Hz,3H).
ベンジル基で保護された中間体(0.2 mmol)を2 mL EAと2 mL MeOHの混合溶媒に溶解させ、パラジウム炭素を入れ、窒素ガスで数回置換し、水素ガスで数回置換し、室温で一晩反応させた。反応終了後、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し[溶離剤:V(ジクロロメタン):V(メタノール)=20:1]、最終産物17を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.20 -7.16 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.28-6.22 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 2.62-2.50 (m, 6H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例2と同様の方法によって以下の化合物を合成した。
実施例3
水素化アルミニウムリチウム(1.1 g,28.54 mmol)を20 mLの再蒸留THFに溶解させ、0℃でゆっくり10 mL THFに溶解させた3,5-ジメトキシフェニルプロピオン酸(2.0 g,9.51 mmol)を入れ、ゆっくり室温に温め、3時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、20 mLのエチルエーテルを入れて希釈し、ゆっくり2 mLの水を入れて反応をクエンチングし、灰白色の固体が生成し、50 mLの15%の水酸化ナトリウム溶液を入れて塩基化し、分液し、水相をエチルエーテル(3 × 20 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=5:1]分離し、中間体化合物18-aを得たが、淡いピンク色の油状物で、収率が95%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.37 (m, 2H), 6.31 (s,1H), 3.78 (m, 6H), 3.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.27 (s, 1H).
18-a(1.1 g,5.61 mmol)を30 mLのジクロロメタンに溶解させ、-78℃に冷却し、1滴ずつ三臭化ホウ素(33.6 mL,DCMにおいて1M,33.6 mmol)を30分間内で入れ、ゆっくり室温に温め、3時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、0℃に冷却し、1滴ずつ水(10 mL)を入れ、酢酸エチル(3×10 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(ジクロロメタン):V(メタノール)= 20:1]分離し、中間体化合物18-bを得たが、収率が41%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.30-6.24 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.12-5.06 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H).
18-b(2.64 mmol)を20 mLのアセトンに溶解させ、炭酸カリウム(547 mg,4 mmol)、臭化ベンジル(0.72 mL,6.07mmol)を入れ、50℃で反応させて一晩還流させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、室温に冷却し、珪藻土で固体をろ過し、ジクロロメタンでろ過残渣を洗浄し、ろ液を濃縮して乾燥し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]分離し、中間体化合物18-cを得たが、収率が57%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46-7.29 (m, 10H), 6.52 -6.43 (m, 3H), 5.05-5.00 (m, 4H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 2H).
2-n-ペンチルフラン(0.38 mL,2.44 mmol)を5 mLのTHFに溶解させ、0℃に冷却し、1滴ずつリチウム-n-ブトキシド(0.78 mL,ヘキサンにおいて2.4 M,1.86 mmol)を入れ、30分間反応させた。3 mLのTHFに溶解させた18-c(337mg,2.44 mmol)を入れ、5時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、10 mL飽和塩化アンモニウム溶液を入れて反応をクエンチングし、水相をエチルエーテル(3 × 20 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]分離し、中間体化合物18-dを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36-7.25 (m, 10H), 6.41-6.36 (m, 3H), 5.82-5.71 (m, 2H), 4.96 -4.94 (m, 4H), 2.61-2.37 (m, 6H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.28- 1.23 (m, 4H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
中間体18-dを(0.144 mmol)を4 mLのジクロロメタンに溶解させ、N,N-ジメチルアニリン(0.12 mL,0.938 mmol)、三塩化アルミニウム(115.2 mg,0.864 mmol)を入れ、室温で2時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、5 mLのジクロロメタンを入れて希釈した後、5 mLの1N HCL溶液に入れて5分間撹拌し、油相を分離し、水相をジクロロメタン(2 × 5 mL)で抽出し、有機相を合併し、10 mLの飽和食塩水を入れて洗浄し、油相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって最終産物18を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.28 -6.22 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.89-5.82 (m, 2H), 4.86-4.73 (m, 2H), 2.62-2.48 (m, 6H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例3と同様の方法によって化合物19を合成した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.58 -6.54 (m, 2H), 6.27-6.21 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.92 -4.86 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
18-a(1.1 g,5.61 mmol)を30 mLのジクロロメタンに溶解させ、-78℃に冷却し、1滴ずつ三臭化ホウ素(33.6 mL,DCMにおいて1M,33.6 mmol)を30分間内で入れ、ゆっくり室温に温め、3時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、0℃に冷却し、1滴ずつ水(10 mL)を入れ、酢酸エチル(3×10 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(ジクロロメタン):V(メタノール)= 20:1]分離し、中間体化合物18-bを得たが、収率が41%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.30-6.24 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.12-5.06 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H).
18-b(2.64 mmol)を20 mLのアセトンに溶解させ、炭酸カリウム(547 mg,4 mmol)、臭化ベンジル(0.72 mL,6.07mmol)を入れ、50℃で反応させて一晩還流させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、室温に冷却し、珪藻土で固体をろ過し、ジクロロメタンでろ過残渣を洗浄し、ろ液を濃縮して乾燥し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]分離し、中間体化合物18-cを得たが、収率が57%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46-7.29 (m, 10H), 6.52 -6.43 (m, 3H), 5.05-5.00 (m, 4H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 2H).
2-n-ペンチルフラン(0.38 mL,2.44 mmol)を5 mLのTHFに溶解させ、0℃に冷却し、1滴ずつリチウム-n-ブトキシド(0.78 mL,ヘキサンにおいて2.4 M,1.86 mmol)を入れ、30分間反応させた。3 mLのTHFに溶解させた18-c(337mg,2.44 mmol)を入れ、5時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、10 mL飽和塩化アンモニウム溶液を入れて反応をクエンチングし、水相をエチルエーテル(3 × 20 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]分離し、中間体化合物18-dを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36-7.25 (m, 10H), 6.41-6.36 (m, 3H), 5.82-5.71 (m, 2H), 4.96 -4.94 (m, 4H), 2.61-2.37 (m, 6H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.28- 1.23 (m, 4H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
中間体18-dを(0.144 mmol)を4 mLのジクロロメタンに溶解させ、N,N-ジメチルアニリン(0.12 mL,0.938 mmol)、三塩化アルミニウム(115.2 mg,0.864 mmol)を入れ、室温で2時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、5 mLのジクロロメタンを入れて希釈した後、5 mLの1N HCL溶液に入れて5分間撹拌し、油相を分離し、水相をジクロロメタン(2 × 5 mL)で抽出し、有機相を合併し、10 mLの飽和食塩水を入れて洗浄し、油相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって最終産物18を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.28 -6.22 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.89-5.82 (m, 2H), 4.86-4.73 (m, 2H), 2.62-2.48 (m, 6H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例3と同様の方法によって化合物19を合成した。
実施例4
順にフラスコに3-ヨードフェニル酢酸(200 mg,0.761 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(16 mg,0.023 mmol)、ヨウ化第一銅(4.4 mg,0.023 mmol)、トリエチルアミン(0.3 mL)を入れ、窒素ガスで数回置換し、1-ヘキシン(0.1 mL,0.913 mmol)、アセトニトリル(3 mL)を入れ、室温で一晩反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、珪藻土で固体をろ過し、酢酸エチルで表面を洗浄し、ろ液を濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(ジクロロメタン):V(メタノール)=20:1]分離し、中間体化合物55-aを得たが、65 mgの黒色の油状物で、収率が40%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.27 (s, 1H), 7.33-7.15 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.63-1.41 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
5-アミノレゾルシノール塩酸塩(300 mg,1.86 mmol)、イミダゾール(1.01 g,14.85 mmol)を7 mLのTHFに溶解させ、7 mLのTHFに溶解させたTBSCl(1.12 g)を入れ、室温で3時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、濃縮して溶媒を除去し、15 mLの水を入れ、ジクロロメタン(3 × 10 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]分離し、中間体化合物55-bを得たが、555 mgの無色の油状物で、収率が85%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.85-5.83 (m, 2H), 5.78 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 0.97-0.95 (m, 18H), 0.19-0.16 (m, 12H).
HOBT(41 mg,0.30 mmol)、EDCI(58 mg,0.30 mmol)を1 mLのDCMに溶解させ、0℃において、2 mLのDCMに溶解させた中間体55-a(106 mg,0.30 mmol)、55-b(65 mg,0.30 mmol)の混合溶液を入れ、トリエチルアミン(0.038 mL,0.3 mmol)を入れ、室温で一晩反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、15 mLの水を入れ、EA(3 × 10 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=7:1]分離し、中間体化合物55-cを得たが、88 mgの無色の固体で、収率が53%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.20 -7.15 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.47 -6.42 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 21H), 0.00- -0.20 (m, 12H).
55-c(88mg,0.159 mmol)を2 mLのTHFに溶解させ、0℃でnBu4N+F-(0.38 mL,THFにおいて1M,0.38 mmol)を入れ、室温で1時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(ジクロロメタン):V(メタノール)=15:1]分離し、中間体化合物55-dを得たが、40 mgの無色の固体で、収率が77%であった。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.33 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.61-1.43 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
55-d(0.2 mmol)を2 mL EAと2 mL MeOHの混合溶媒に溶解させ、パラジウム炭素を入れ、窒素ガスで数回置換し、水素ガスで数回置換し、室温で一晩反応させた。反応終了後、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し[溶離剤:V(ジクロロメタン):V(メタノール)=20:1]、最終産物55を得た。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.23-7.17 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 6.02 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.6 -1.55 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
5-アミノレゾルシノール塩酸塩(300 mg,1.86 mmol)、イミダゾール(1.01 g,14.85 mmol)を7 mLのTHFに溶解させ、7 mLのTHFに溶解させたTBSCl(1.12 g)を入れ、室温で3時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、濃縮して溶媒を除去し、15 mLの水を入れ、ジクロロメタン(3 × 10 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]分離し、中間体化合物55-bを得たが、555 mgの無色の油状物で、収率が85%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.85-5.83 (m, 2H), 5.78 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 0.97-0.95 (m, 18H), 0.19-0.16 (m, 12H).
HOBT(41 mg,0.30 mmol)、EDCI(58 mg,0.30 mmol)を1 mLのDCMに溶解させ、0℃において、2 mLのDCMに溶解させた中間体55-a(106 mg,0.30 mmol)、55-b(65 mg,0.30 mmol)の混合溶液を入れ、トリエチルアミン(0.038 mL,0.3 mmol)を入れ、室温で一晩反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、15 mLの水を入れ、EA(3 × 10 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=7:1]分離し、中間体化合物55-cを得たが、88 mgの無色の固体で、収率が53%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.20 -7.15 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.47 -6.42 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 21H), 0.00- -0.20 (m, 12H).
55-c(88mg,0.159 mmol)を2 mLのTHFに溶解させ、0℃でnBu4N+F-(0.38 mL,THFにおいて1M,0.38 mmol)を入れ、室温で1時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(ジクロロメタン):V(メタノール)=15:1]分離し、中間体化合物55-dを得たが、40 mgの無色の固体で、収率が77%であった。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.33 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.61-1.43 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
55-d(0.2 mmol)を2 mL EAと2 mL MeOHの混合溶媒に溶解させ、パラジウム炭素を入れ、窒素ガスで数回置換し、水素ガスで数回置換し、室温で一晩反応させた。反応終了後、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し[溶離剤:V(ジクロロメタン):V(メタノール)=20:1]、最終産物55を得た。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.23-7.17 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 6.02 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.6 -1.55 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例5
化合物11(38 mg、 0.125 mmol)を2 mLのアセトンに溶解させ、炭酸カリウム(86 mg、 0.624 mmol)、ヨードメタン(17.8 mg、 0.125 mmol)を入れ、室温で一晩反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、珪藻土でろ過し、アセトンで数回洗浄し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=10:1]分離し、産物7を得たが、15 mgの無色の油状物で、収率が38%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.32 (s, 1H), 6.28-6.21 (m, 2H), 5.38-5.31 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 4H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 14H), 0.88 (t, J = 5.8 Hz, 3H).
実施例6
化合物11(38 mg、 0.125 mmol)を2 mLのアセトンに溶解させ、炭酸カリウム(86 mg、 0.624 mmol)、ヨードメタン(89 mg、 0.624 mmol)を入れ、室温で一晩反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、珪藻土でろ過し、アセトンで数回洗浄し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=30:1]分離し、産物8を得たが、33 mgの無色の油状物で、収率が80%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.37-6.32 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.40- 5.28 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 6H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 14H), 0.86 (t, 5.6 Hz, 3H).
実施例7
フェノール系化合物(0.164 mmol)、NCS(26 mg,0.197 mmol)を0.6 mLのジクロロメタンに溶解させ、DMSO(0.0023 mL,0.0328 mmol)を入れ、室温で3時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=4:1]分離し、相応する産物25を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.39 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.42-5.28 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 4H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 14H), 0.88 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
実施例7と同様の方法によって28を合成した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 3H), 6.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 2.71-2.64 (m, 4H), 2.59-2.55 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例7と同様の方法によって28を合成した。
実施例8
アセト酢酸エチル(46 mg,0.355 mmol)を2 mLのTHFに溶解させ、0℃に冷却し、NaH(10 mg,0.391 mmol)を入れ、5分間撹拌し、リチウム-n-ブトキシド(0.17 mL,ヘキサンにおいて2.4 M,0.391 mmol)を入れて5 分間反応させ、1 mLのTHFに溶解させたK1(100 mg,0.355 mmol)を入れ、0℃で12時間撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、5 mLの水を入れて反応をクエンチングし、EA(3 × 5 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=20:1]分離し、中間体化合物22-aを得たが、70 mgの無色の油状物で、収率が60%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.18 (dd, J = 8.9, 6.7 Hz, 1H), 7.02 -6.95 (m, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.62-2.53 (m, 6H), 1.66-1.61 (m, 4H), 1.36-1.24 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
チオウレア(23 mg,0.30 mmol)を0.5 mLの水に溶解させ、70℃で加熱して溶解させ、炭酸カリウム(42 mg,0.30 mmol)を入れ、取り出して22-a(62 mg,0.193 mmol)に入れ、105℃で反応させ、溶媒が蒸発して乾燥したら、室温に冷却し、0.5 mLの水を入れて固体を溶解させ、溶液が乳白色になり、1N HCl塩酸を入れてpHを酸性に調整し、白色の粘稠な固体が析出し、上層の液体を出し、固体を水(2 × 3 mL)で洗浄し、2 mLのEAを入れて溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=2:1]分離し、産物24を得たが、14 mgの白色の固体で、収率が24%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.61-10.50 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 -6.94 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 2.66-2.53 (m, 4H), 2.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例9
クロロ酢酸(53 mg,0.558 mmol)を1 mLの水に溶解させ、ゆっくり0.5 mLのTHFに溶解させた25(92 mg,0.279 mmol)に滴下し、100℃で一晩反応させ、室温に冷却し、1滴ずつ0.2 mLの濃塩酸を入れ、改めて加熱して還流させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、EA(3 × 2 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(ジクロロメタン):V(メタノール)=20:1]分離し、産物22を得たが、3.2 mgの白色の固体で、収率が3%であった。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 3H), 5.44 (s, 1H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例10
化合物38(18 mg、 0.0578 mmol)を0.5 mL水に懸濁させ、1滴ずつ1 mLのメタノールに溶解させた酢酸無水物(13 mg、 0.133 mmol)に滴下し、室温で2時間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、室温に冷却し、乾燥して溶媒を除去し、上層の水を出し、カラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(ジクロロメタン):V(メタノール)=20:1]分離し、産物40を得たが、16 mgの無色の油状物で、収率が90%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.61-2.53 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.38 -1.27 (m, 6H), 0.88 (t, J = 5.6 Hz, 3H).
実施例11
化合物38(26 mg,0.0836 mmol)を0.5 mLのHFIPに溶解させ、MeOTf(0.014 mL,0.125 mmol)を入れ、室温で1 h反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、2 mLの1N HClを入れて反応をクエンチングし、EA(3 × 2 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=4:1]分離し、産物41を得たが、6.3 mgの赤褐色の油状物で、収率が24%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.18(t, 8.0 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.08-6.01 (m, 2H), 5.97-5.93 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.63-2.50 (m, 6H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 6H), 0.90-0.86 (m, 3H).
実施例12
化合物38(33 mg,0.106 mmol)をフラスコに入れ、1 mLのTHF、0.5 mLの無水エチルエーテルに入れ、0℃でゆっくり0.5 mLのTHFに溶解させたBrCNに入れ、室温で一晩反応させた。TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し[溶離剤:V(ジクロロメタン):V(メタノール)=20:1]し、最終産物42を得たが、15 mgの油状物で、収率が42%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.42-6.39 (m, 2H), 6.34 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.12-5.48 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 6H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例13
化合物38(33 mg,0.106 mmol)、カリウム-t-ブトキシド(36 mg,0.318 mmol)、Pd2(dba)3(10 mg,0.011 mmol)、iPrCl(10 mg,0.080 mmol)を三口フラスコに入れ、窒素ガスで3回置換し、1-ブロモピリジン(0.012 mL,0.127 mmol)を入れ、ジオキサン(2 mL)を入れ、100℃で一晩反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、5 mLの水を入れて反応をクエンチングし、EA(3 × 5 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(ジクロロメタン):V(メタノール)=20:1]分離し、産物43を得たが、20 mgの褐色の固体で、収率が45%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.6Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 8.7,2.2 Hz, 1H), 6.75-6.67 (m, 2H), 6.62-6.55 (m, 2H), 6.40 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 2.63-2.51 (m, 6H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例14
化合物38(35 mg,0.113 mmol)、炭酸カリウム(30.4 mg,0.225 mmol)を0.8 mLのアセトン、0.2 mLの水に溶解させ、0℃でアクリルクロリド(10.1 mg,0.113 mmol)を入れ、室温で1 h撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、3 mLの水を入れて反応をクエンチングし、EA(3 × 3 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(ジクロロメタン):V(メタノール)=20:1]分離し、産物44を得たが、20 mgの 無色の油状物で、収率が48%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.53 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.47-6.40 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 16.9, 10.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.62-2.53 (m, 6H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 6H), 0.87 (t, J = 5.6 Hz, 3H).
実施例15
化合物38(25.8,0.083 mmol)およびヨウ素(1 mg,0.0013 mmol)をフラスコに入れ、開放で室温において、亜リン酸ジエチル(23 mg,0.166 mmol)を滴下し、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=3:1]分離し、産物45を得たが、4.0 mgで、収率が13%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.47 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.34-6.30 (m, 2H), 5.44-5.35 (m, 2H), 4.20-4.04 (m, 4H), 2.63-2.48 (m, 6H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 12H), 0.90-0.85 (m, 3H).
実施例16
化合物38(33 mg,0.106 mmol)、(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル(19 mg,0.110 mmol)を0.4 mLのEtOHに溶解させ、マイクロ波で10分間反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=3:1]分離し、シス-トランス異性体の混合産物46を得たが、20 mgの白色の固体で、収率が45%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.66 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 3H), 6.53-6.41 (m, 3H), 5.72 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64-2.54 (m, 6H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例17
p-トリフルオロメチル安息香酸(1.0 g,5.26 mmol)を2 mLの塩化チオニルに溶解させ、加熱して2時間還流させ、濃縮して溶媒を除去し、塩化アシル化合物を得た。化合物38(32.5 mg,0.104 mmol)を1 mLのTHFに溶解させ、窒素ガスで数回置換し、トリエチルアミン(0.030 mL,0.209 mmol)を入れ、0 ℃で塩化アシル(22 mg,0.104 mmol)を入れ、室温で一晩反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(石油エーテル):V(酢酸エチル)=5:1]分離し、産物47を得たが、25 mgの赤褐色の固体で、収率が50%であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96-7.85 (m, 3H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-6.94 (m, 3H), 6.59 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 2.63-2.53 (m, 6H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 6H), 0.87 (t, J = 5.6 Hz, 3H).
実施例18
化合物38(18 mg、 0.0554 mmol)を2 mLのDCMに溶解させ、0℃でピリジン(11.8 mg、 0.150 mmol)、置換スルホニルクロリド( 0.0665 mmol)を入れ、室温で一晩反応させ、TLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して[溶離剤:V(ジクロロメタン):V(メタノール)=20:1]分離し、39を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.57 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.08-2.93 (m, 6H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.75 (q, J = 6.5, 5.7 Hz, 9H), 1.31 (t, J = 5.6 Hz, 3H).
実施例18と同様の方法によって以下の化合物を合成した。
実施例18と同様の方法によって以下の化合物を合成した。
実施例19 DRAK2抑制活性の評価
1.実験目的
キナーゼ検出キットADP-GLOによって化合物のキナーゼに対する抑制活性を測定した。
1.実験目的
キナーゼ検出キットADP-GLOによって化合物のキナーゼに対する抑制活性を測定した。
2.実験原理
DRAK2はセリン・スレオニンプロテインキナーゼである。ADP-Glo™ Kinase Assay (ADP-Glo™ キナーゼ検出キット)は発光法のキナーゼ検出キットで、キナーゼ反応において形成されるADPを検出することができる。当該キットは、まずADPをATPに転換させた後、ATPをさらにUltra-Glo™ ルシフェラーゼによって捕獲されて最終的に光に変換する。放出する光信号と相応するATPは正相関し、当該方法により、小分子化合物のDRAK2に対する抑制活性を測定することができる。
DRAK2はセリン・スレオニンプロテインキナーゼである。ADP-Glo™ Kinase Assay (ADP-Glo™ キナーゼ検出キット)は発光法のキナーゼ検出キットで、キナーゼ反応において形成されるADPを検出することができる。当該キットは、まずADPをATPに転換させた後、ATPをさらにUltra-Glo™ ルシフェラーゼによって捕獲されて最終的に光に変換する。放出する光信号と相応するATPは正相関し、当該方法により、小分子化合物のDRAK2に対する抑制活性を測定することができる。
3.実験サンプル
試験前に化合物をDMSOに溶解させ、母液を調製し、使用時に培養液で所要の濃度に希釈した。
試験前に化合物をDMSOに溶解させ、母液を調製し、使用時に培養液で所要の濃度に希釈した。
4.実験方法
一.キナーゼ測定
1.毎回の測定では、ウェルに1μLの化合物を添加した。
一.キナーゼ測定
1.毎回の測定では、ウェルに1μLの化合物を添加した。
2.酵素を含まない対照ウェル以外、測定プレートの各ウェルに2μlのキナーゼ溶液(対照は2μlの1xキナーゼ緩衝液に変更した)を添加した。
3.測定プレートの各ウェルに2μlのATPを入れた。
4.プレートを振とうして遠心した。
二.測定の終止
2.5μlのADP-Glo?試薬を入れてキナーゼ反応を終止させて残ったATPを消耗させ、ADPおよび非常に低いATPのバックグラウンドのみを残し、室温で60分間インキュベートした。
2.5μlのADP-Glo?試薬を入れてキナーゼ反応を終止させて残ったATPを消耗させ、ADPおよび非常に低いATPのバックグラウンドのみを残し、室温で60分間インキュベートした。
三.検出分析
5μlのキナーゼ検出試薬を入れてADPをATPに転換させ、そしてルシフェラーゼおよびフルオロセインを導入してATPを検出した。
5μlのキナーゼ検出試薬を入れてADPをATPに転換させ、そしてルシフェラーゼおよびフルオロセインを導入してATPを検出した。
四.データ処理
Envisionによって発光を測定した。
Envisionによって発光を測定した。
五.曲線フィッティング
1.Envisionプログラムから値を複製した。
1.Envisionプログラムから値を複製した。
2.抑制百分率=(最大サンプリング率)/(最大 - 最小)×100。
「最小とは酵素なしコントロールの比率で、最大とはDMSOコントロールの比率である」
3.データをGraphPad Prism 5.0によって処理した。
3.データをGraphPad Prism 5.0によって処理した。
当該方法により、小分子化合物のDRAK2に対する抑制活性のデータを得た。
5.実験結果:(化合物1などの四つの化合物を例としたが、これらの化合物に限定されない)
6.結果と検討:
テスト結果から、当該化合物はマイクロモルのレベルにおいて有効にDRAK2活性を抑制することができることが示され、当該化合物は新規なDRAK2阻害剤として有用で、糖尿病などを含むが、これらに限定されない代謝症候群の新規な治療薬の開発に使用することができる。
テスト結果から、当該化合物はマイクロモルのレベルにおいて有効にDRAK2活性を抑制することができることが示され、当該化合物は新規なDRAK2阻害剤として有用で、糖尿病などを含むが、これらに限定されない代謝症候群の新規な治療薬の開発に使用することができる。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
Claims (10)
- 以下の式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R1は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、置換または無置換のアミン基、置換または無置換のC1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる。
R2は、水素、CN、C1-C8アルキル基、5-7員ヘテロアリール基、3-7員シクロアルキル基、C2-C10アルケニル基、-P(O)(ORa)2、-SO2Rb、-(C=O)Rc、好ましくは水素、シアノ基、メチル基、5-7員ヘテロアリール基、-P(O)(ORa)2、-SO2Rb、-(C=O)Rc、より好ましくはシアノ基、ピリジン環、置換ベンゼン環、-P(O)(ORa)2、-SO2Rb、-(C=O)Rcからなる群から選ばれる。
Raは、それぞれ独立に、C1-C8アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、5-7員ヘテロアリール基、C2-C10アルケニル基、好ましくはC1-C8アルキル基からなる群から選ばれる。
Rbは、それぞれ独立に、C1-C8アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、5-7員ヘテロアリール基、C2-C10アルケニル基、好ましくはC1-C8アルキル基、C3-C10シクロアルキル基および5-7員ヘテロアリール基、より好ましくはビニル基、C1-C3アルキル基、C3-C6シクロアルキル基および5員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。
Rcは、それぞれ独立に、C1-C8アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、5-7員ヘテロアリール基、C2-C10アルケニル基、好ましくはメチル基およびビニル基からなる群から選ばれる。
R3は、H、ハロゲン原子、C1-C10アルキル基、C3-C6シクロアルキル基からなる群から選ばれる。
R4は、H、OH、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基からなる群から選ばれ、好ましくはOHまたはメトキシ基である。
Arは、置換または無置換のベンゼン環、置換または無置換の5-9員ヘテロアリール基、
X1は、化学結合、O、NH、NHC(O)、NHS(O)2、NHC(O)NH、NHS(O)2NHまたはSである。
X2は、化学結合、C1-C6アルキルアミノカルボニル基、C1-C4アルキルカルボニル基からなる群から選ばれる。
nは0-10、好ましくは0-6である。
リンカーは、置換または無置換のC1-C6アルカン、置換または無置換のC1-C6アルケン、置換または無置換のベンゼン環、置換または無置換の5-7員ヘテロ芳香環、置換または無置換の3-6員シクロアルカン、好ましくはC1-C6アルケン、置換ベンゼン環、チオフェン環およびフラン環、より好ましくはアルケンおよびベンゼン環からなる群から選ばれる。
特別に説明しない限り、前記の置換とは、基における水素原子がハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-C6アルキル基、C2-C10エステル基からなる群から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されることである。) - Arは、置換または無置換のベンゼン環、置換または無置換のピリジン環、置換または無置換のインドール環、置換または無置換のピリミジン環、置換または無置換のベンゾイミダゾール環、置換または無置換のインダゾール、置換または無置換のベンゾトリアゾールからなる群から選ばれ、好ましくはベンゼン環またはインドール環である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2は、水素、シアノ基、メチル基、5-7員ヘテロアリール基、-P(O)(ORa)2、-SO2Rb、-(C=O)Rcからなる群から選ばれ、
Raは、それぞれ独立に、C1-C8アルキル基からならる群から選ばれ、
Rbは、それぞれ独立に、ビニル基、C1-C3アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、5員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
Rcは、それぞれ独立に、メチル基、ビニル基からなる群から選ばれる、
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R3は、水素、ハロゲン、イソプロピル基およびシクロヘキサンからなる群から選ばれる、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- X2は、化学結合、NHS(O)2、または-C(=O)-NH-からなる群から選ばれる、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、細胞死関連アポトーシス誘導タンパク質キナーゼ2(DRAK2)の活性または発現量に関連する適応症を治療または予防する薬物組成物を製造するためであることを特徴とする使用。
- 前記の適応症は代謝症候群だることを特徴とする請求項8に記載の使用。
- (1)請求項1~7のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、(2)薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬物組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110513466.1 | 2021-05-11 | ||
CN202110513466.1A CN115322077B (zh) | 2021-05-11 | 2021-05-11 | 一类烷基酚类化合物及其制备方法 |
PCT/CN2022/092317 WO2022237852A1 (zh) | 2021-05-11 | 2022-05-11 | 一类烷基酚类化合物及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024518569A true JP2024518569A (ja) | 2024-05-01 |
Family
ID=83912965
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023570222A Pending JP2024518569A (ja) | 2021-05-11 | 2022-05-11 | アルキルフェノール系化合物およびその製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4353706A1 (ja) |
JP (1) | JP2024518569A (ja) |
CN (1) | CN115322077B (ja) |
WO (1) | WO2022237852A1 (ja) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101910577B1 (ko) * | 2011-11-16 | 2018-12-31 | 삼성전자주식회사 | 조성물, 이로부터 형성된 복합체, 이를 이용한 전극과 복합막 및 이를 채용한 연료전지 |
CN110872267B (zh) * | 2018-08-30 | 2022-07-08 | 复旦大学 | 一种从构树中提取的化合物及其在制备蛋白酪氨酸磷酸酶1b抑制剂中的用途 |
CN111153883B (zh) * | 2020-01-17 | 2022-04-08 | 中国热带农业科学院热带生物技术研究所 | 一种混元萜类化合物Verruculide B4及其制备方法和应用 |
-
2021
- 2021-05-11 CN CN202110513466.1A patent/CN115322077B/zh active Active
-
2022
- 2022-05-11 WO PCT/CN2022/092317 patent/WO2022237852A1/zh active Application Filing
- 2022-05-11 JP JP2023570222A patent/JP2024518569A/ja active Pending
- 2022-05-11 EP EP22806814.4A patent/EP4353706A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022237852A1 (zh) | 2022-11-17 |
EP4353706A1 (en) | 2024-04-17 |
CN115322077A (zh) | 2022-11-11 |
CN115322077B (zh) | 2024-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7095945B2 (ja) | 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ | |
JP6697209B2 (ja) | 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ | |
WO2018030463A1 (ja) | 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物 | |
JP5933746B2 (ja) | イミダゾリジンジオン系化合物およびその用途 | |
WO2020088357A1 (zh) | 联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 | |
CA3088927A1 (en) | Biaryl derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof | |
JP7046968B2 (ja) | 2-(置換フェニルヘテロ)芳香族カルボン酸系fto阻害剤、その製造方法およびその使用 | |
JP6422164B2 (ja) | 含窒素6員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
JP6281952B2 (ja) | Hiv複製阻害剤 | |
WO2008104077A1 (en) | Small molecule inhibitors of protein arginine methyltransferases (prmts) | |
CN111433196A (zh) | 新颖缓激肽b2受体拮抗剂及其用途 | |
JP2009506127A (ja) | 糖尿病の処置に有用なアニリノピラゾール誘導体 | |
KR20180108675A (ko) | 브로모도메인 억제제인 카르볼린 유도체 | |
KR20220097388A (ko) | 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 및 용도 | |
CA2974697A1 (en) | Pyrimidine-2,4-(1h,3h)-dione derivatives and pharmaceutical compositions thereof and their use as inhibitors of monocarboxylate transporters | |
JPH03287584A (ja) | 置換アリルアミン誘導体 | |
CN112243437A (zh) | 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途 | |
TWI823255B (zh) | 作為Wee-1抑制劑的稠環化合物 | |
WO2022111605A1 (zh) | 芳基或杂芳基取代五元芳杂环化合物及其用途 | |
JP2024518569A (ja) | アルキルフェノール系化合物およびその製造方法 | |
JPS61502959A (ja) | 4↓−(イソキサゾリル)↓−チアゾ−ル↓−2↓−オキサミド酸誘導体 | |
KR20230162595A (ko) | 항체-약물 접합체에 적합한 독소 분자 | |
JP2022516922A (ja) | フッ素含有置換ベンゾチオフェン化合物ならびにその医薬組成物および応用 | |
KR102406248B1 (ko) | Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 | |
WO2022166990A1 (zh) | 用于抗肿瘤的药物组合 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240109 |