JP6422164B2 - 含窒素6員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
含窒素6員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6422164B2 JP6422164B2 JP2015555035A JP2015555035A JP6422164B2 JP 6422164 B2 JP6422164 B2 JP 6422164B2 JP 2015555035 A JP2015555035 A JP 2015555035A JP 2015555035 A JP2015555035 A JP 2015555035A JP 6422164 B2 JP6422164 B2 JP 6422164B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- aromatic
- aromatic heterocyclic
- aromatic carbocyclic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 21
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 515
- -1 amino, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 351
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 221
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 202
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 197
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 176
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 166
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 146
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 111
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 111
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 96
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 71
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 40
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 35
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 28
- 101710189965 P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 claims description 27
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 21
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical group C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 123
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 33
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 33
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 23
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 20
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 20
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 15
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 15
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 15
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 14
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 14
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 14
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 13
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 0 CCCCCCCCNS* Chemical compound CCCCCCCCNS* 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 9
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 7
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 6
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001098175 Homo sapiens P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 5
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 4
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 4
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 4
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 4
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 4
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 4
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 4
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 102000053195 human P2RX7 Human genes 0.000 description 4
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 4
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 3
- 101001098238 Rattus norvegicus P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEHJDQKHVZYUAA-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1Cl NEHJDQKHVZYUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 3
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 3
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diphenylphosphino)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKWQSBFSGZJNFP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(dimethylphosphino)ethane Chemical compound CP(C)CCP(C)C ZKWQSBFSGZJNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFXUYLYPITYGR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-diphenylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JGFXUYLYPITYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJJLYZBWRIBCZ-UGTJMOTHSA-N 3'-O-(4-Benzoyl)benzoyl ATP Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]([C@@H]1O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)C(=O)C(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 AWJJLYZBWRIBCZ-UGTJMOTHSA-N 0.000 description 2
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZFPAWGWFDGCHP-UHFFFAOYSA-N 5-diphenylphosphanylpentyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MZFPAWGWFDGCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDCLTMRSSAXUNY-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxylansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(O)=CC=C2N1 IDCLTMRSSAXUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 2
- GPORFKPYXATYNX-UHFFFAOYSA-N 6-diphenylphosphanylhexyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GPORFKPYXATYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxyresorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PARJJNUNROTMGY-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)P(CCCP(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.CP(CCP(C)C)C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(CCCP(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.CP(CCP(C)C)C PARJJNUNROTMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-4-[[3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]methyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound FC(OC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCC(CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)(F)F LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000028911 Temporomandibular Joint disease Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acenaphthylene Chemical compound C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- PAGNOIFWRGQSNM-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 PAGNOIFWRGQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MVKZAEARORRRPG-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyphenyl)-phenylphosphane Chemical compound COC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 MVKZAEARORRRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 208000036319 cervical spondylosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- HFWWEMPLBCKNNM-UHFFFAOYSA-N n-[bis(hydroxyamino)methyl]hydroxylamine Chemical compound ONC(NO)NO HFWWEMPLBCKNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- NAHBVNMACPIHAH-HLICZWCASA-N p-ii Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H]2CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NAHBVNMACPIHAH-HLICZWCASA-N 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 2
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXVOAMVQOCBPQT-UHFFFAOYSA-N triphos Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXVOAMVQOCBPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMLWFCUAXGSMBB-UHFFFAOYSA-N tris(2,6-dimethoxyphenyl)phosphane Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1P(C=1C(=CC=CC=1OC)OC)C1=C(OC)C=CC=C1OC CMLWFCUAXGSMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVLNGWSWPKIYAO-UHFFFAOYSA-N tris(2-diphenylphosphanylethyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(CCP(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TVLNGWSWPKIYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFNXCUNDYSYVJY-UHFFFAOYSA-N tris(3-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC(P(C=2C=C(C)C=CC=2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 LFNXCUNDYSYVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N tris(4-methylphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N (S)-Mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N (Z)-2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide Chemical compound C=1C=COC=1/C(C(=O)N)=C/C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical compound C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=C2ON=NC2=C1 SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQPVYEDTTQIKIA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-9h-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=C(C)C(C)=CC=C3OC2=C1 PQPVYEDTTQIKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxymidazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CO)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CNNC=CC1 YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BGGXFWKAGMTQIO-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-oxidoquinolin-1-ium Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C([N+](=O)[O-])=CC=C21 BGGXFWKAGMTQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1CC=CON1 BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C#N)=C1 CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound IC1CC(=O)NC1=O HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- VMXQIFXZMOANFG-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3-(trifluoromethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 VMXQIFXZMOANFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJNCNXXYHHZALN-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-3-(trifluoromethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)C(C(F)(F)F)=CC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LJNCNXXYHHZALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VPVRKMWCSDSGFO-UHFFFAOYSA-N COC1=CN(Cc2ccccc2)C(c(cccc2C(F)(F)F)c2Cl)=NC1=O Chemical compound COC1=CN(Cc2ccccc2)C(c(cccc2C(F)(F)F)c2Cl)=NC1=O VPVRKMWCSDSGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 206010008334 Cervicobrachial syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005922 Glossalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000005232 Glossitis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000653005 Homo sapiens Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 206010050296 Intervertebral disc protrusion Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- VEVXQNSPVKVFIA-UHFFFAOYSA-N O=C1N=C(c(cccc2C(F)(F)F)c2Cl)N(Cc2ccccc2)C=C1OCc1ccccc1 Chemical compound O=C1N=C(c(cccc2C(F)(F)F)c2Cl)N(Cc2ccccc2)C=C1OCc1ccccc1 VEVXQNSPVKVFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYXSIKOWOUQRE-UHFFFAOYSA-N OC1=CN(Cc2ccccc2)C(c(cccc2C(F)(F)F)c2Cl)=NC1=O Chemical compound OC1=CN(Cc2ccccc2)C(c(cccc2C(F)(F)F)c2Cl)=NC1=O IHYXSIKOWOUQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 206010031009 Oral pain Diseases 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000015982 Pannexin Human genes 0.000 description 1
- 108050004251 Pannexin Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 101001047650 Rhyparobia maderae Leucokinin-3 Proteins 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 102100030973 Thromboxane-A synthase Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=NC2=C1 BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWKTZNFSREBSE-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1Cl VXWKTZNFSREBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N acenaphthalene Natural products C1=CC(CC2)=C3C2=CC=CC3=C1 CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005134 alkynylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005577 anthracene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMZPPIDLJRXNK-UHFFFAOYSA-N butyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCCC)C1=CC=CC=C1 WXMZPPIDLJRXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHKPOGGUWJGGID-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cesium Chemical compound [Cs].OC(O)=O UHKPOGGUWJGGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 206010007821 cauda equina syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N cyclononane Chemical compound C1CCCCCCCC1 GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene dicyclohexyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.C1CCC(CC1)P(C1CCCCC1)c1ccc[cH-]1 KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical compound C1C=C1 OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N dioxazine Chemical compound O1ON=CC=C1 PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(N)=NC=1C(F)(F)F XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010018388 glossodynia Diseases 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004871 hexylcarbonyl group Chemical group C(CCCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N oxepane Chemical compound C1CCCOCC1 UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004932 phenoxathinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- OUFHXMSGJIYFPW-UHFFFAOYSA-N pyrazino[2,3-c]pyridazine Chemical compound N1=NC=CC2=NC=CN=C21 OUFHXMSGJIYFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000013577 regulation of ventricular cardiomyocyte membrane repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008790 seltzer Nutrition 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006173 tetrahydropyranylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 206010048627 thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
特許文献3〜6、非特許文献7および8には、本発明化合物と構造が類似した化合物が記載されているが、P2X7阻害作用に関する記載も示唆もない。
(1)
式(I):
(式中、
Z1は、C(R2)またはNであり;
Z3は、CHまたはNであり;
Z2は、C(R3)またはNであり;
Z2がNであるとき、Z1はC(R2)であり、かつZ3はCHであり;
A環は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり;
R1は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R2は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニルであり;
Z2がC(R3)であり、かつZ3がCHであるとき、R2は水素原子であり;
R3は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルウレイド、置換若しくは非置換のアルケニルウレイド、置換若しくは非置換のアルキニルウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノであり;
ただし、
i)A環は、置換若しくは非置換のシクロプロパン、非置換のジチアン環、非置換のベンゼン環、または
3つのメチルオキシで置換され、さらに1以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよいベンゼン環ではなく;
ii)R1は、非置換のメチル、非置換のn−ペンチル、置換若しくは非置換のフェニル、または
2つの水酸基で置換され、さらに1以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよいテトラヒドロフラニルではない)で示される化合物
(ただし、以下の化合物:
を除く)またはその製薬上許容される塩。
式(I):
(式中、
Z1は、C(R2)またはNであり;
Z3は、CHまたはNであり;
Z2は、C(R3)またはNであり;
Z2がNであるとき、Z1はC(R2)であり、かつZ3はCHであり;
A環は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり;
R1は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R2は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニルであり;
Z2がC(R3)であり、かつZ3がCHであるとき、R2は水素原子であり;
R3は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルウレイド、置換若しくは非置換のアルケニルウレイド、置換若しくは非置換のアルキニルウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノであり;
ただし、
i)A環は、非置換のベンゼン環ではなく;
ii)R1は、非置換のメチル、非置換のn−ペンチル、置換若しくは非置換のフェニル、または2つの水酸基で置換され、さらに1以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい、置換テトラヒドロフラニルではない)で示される化合物(ただし、以下の化合物:
を除く)またはその製薬上許容される塩。
である、上記(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(3)
(式中、
A’環は、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環であり;
R4は、それぞれ独立してハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイルであり;
nは、0〜4の整数である)
である、上記(1)、(1’)または(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
R4が、それぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記(3)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(5)
A’環が、芳香族炭素環である、上記(3)または(4)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(6)
(式中、
R4a、R4bおよびR4cは、それぞれ独立して、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイルであるか;
R4aおよびR4bが、隣接する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成する)
である、上記(1)、(1’)、または(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
R4a、R4bおよびR4cが、それぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルである、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、または置換若しくは非置換のアルキニルオキシである、上記(6)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(8)
R1が、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、または置換若しくは非置換のアルキニルである、上記(1)、(1’)、および(2)〜(7)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(9)
R1が、置換アルキルである、上記(1)、(1’)、および(2)〜(7)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
R1が、−(C(R5a)(R5b))m−R1aで示される基であり;
R1aは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R5aは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルであり;
R5bは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルであり;
同一の炭素原子に結合するR5aおよびR5bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
mは、0〜4の整数である、上記(1)、(1’)、および(2)〜(7)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
R1aが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である、上記(10)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(12)
mが、1〜4の整数である、上記(10)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(13)
mが、1である、上記(10)または(11)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(14)
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである、上記(10)〜(13)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
R3が、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノである、上記(1)、(1’)、および(2)〜(14)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(16)
R2が、水素原子である、上記(1)、(1’)、および(2)〜(15)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(17)
上記(1)、(1’)、および(2)〜(16)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(18)
P2X7受容体阻害作用を有する、上記(17)記載の医薬組成物。
(19)
P2X7受容体が関与する疾患の治療および/または予防に使用するための、上記(1)、(1’)、および(2)〜(16)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(20)
上記(1)、(1’)、および(2)〜(16)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、P2X7受容体が関与する疾患の治療および/または予防方法。
(21)
P2X7受容体が関与する疾患の治療および/または予防のための医薬を製造するための、上記(1)、(1’)、および(2)〜(16)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
(102)錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、(101)記載の医薬組成物。
(103)糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、(102)記載の医薬組成物。
(104)上記(1)、(1’)、および(2)〜(16)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
(105)経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、(104)記載の医薬組成物。
(106)注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、(104)または(105)記載の医薬組成物。
(107)上記(1)、(1’)、および(2)〜(16)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼン環が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、単環または2環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環」は、架橋している環、またはスピロ環も包含する。
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数4〜8である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または2環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。2環以上の非芳香族炭素環式基は、単環または2環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数4〜8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
2環以上の芳香族複素環は、単環または2環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
2環の芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチフォフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
「芳香族複素環式基」とは、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、芳香族環式基を意味する。
2環以上の芳香族複素環式基は、単環または2環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
2環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環は、単環または2環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および/または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、架橋している環、またはスピロ環も包含する。
単環の非芳香族複素環としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チイン、チアジン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。
2環以上の非芳香族複素環式基は、単環または2環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および/または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシが挙げられる。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、1−プロペニルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、2−ヘキセニルオキシ、2−ヘプテニルオキシ、2−オクテニルオキシ等が挙げられる。
例えば、エチニルオキシ、1−プロピニルオキシ、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、2−ペンチニルオキシ、2−ヘキシニルオキシ、2−ヘプチニルオキシ、2−オクチニルオキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニルが挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
モノアルキルカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「モノアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
モノアルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「モノアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
アルキルオキシカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
アルケニルオキシカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
アルキニルオキシカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、ならびに
「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環アミノ」とは、「芳香族炭素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルアミノ、ナフチルアミノ等が挙げられる。
芳香族炭素環アミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
芳香族炭素環カルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「芳香族炭素環カルバモイル」とは、上記「芳香族炭素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
芳香族炭素環カルバモイルにおけるカルバモイル基の窒素原子は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
芳香族炭素環ウレイドにおけるウレイド基の窒素原子は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環オキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニルアミノ、ナフチルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
芳香族炭素環オキシカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アミノ」とは、「非芳香族炭素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロへキセニルアミノ等が挙げられる。
非芳香族炭素環アミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロへキセニルカルボニルアミノ等が挙げられる。
非芳香族炭素環カルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「非芳香族炭素環カルバモイル」とは、上記「非芳香族炭素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロへキセニルカルバモイル等が挙げられる。
非芳香族炭素環カルバモイルにおけるカルバモイル基の窒素原子は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
非芳香族炭素環ウレイドにおけるウレイド基の窒素原子は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環オキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ、シクロへキセニルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環アミノ」とは、「芳香族複素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルアミノ、オキサゾリルアミノ等が挙げられる。
芳香族複素環アミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニルアミノ」とは、上記「芳香族複素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
芳香族複素環カルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「芳香族複素環カルバモイル」とは、上記「芳香族複素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルカルバモイル、オキサゾリルカルバモイル等が挙げられる。
芳香族複素環カルバモイルにおけるカルバモイル基の窒素原子は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
芳香族複素環ウレイドにおけるウレイド基の窒素原子は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」とは、上記「芳香族複素環オキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニルアミノ、オキサゾリルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
芳香族複素環オキシカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環アミノ」とは、「非芳香族複素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロフリルアミノ等が挙げられる。
非芳香族複素環アミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
非芳香族複素環カルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「非芳香族複素環カルバモイル」とは、上記「非芳香族複素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルカルバモイル、テトラヒドロフリルカルバモイル等が挙げられる。
非芳香族複素環カルバモイルにおけるカルバモイル基の窒素原子は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
非芳香族複素環ウレイドにおけるウレイド基の窒素原子は、アルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「非芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環オキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
非芳香族複素環オキシカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
R1における、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」の環上の置換基;
R2およびR3における、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環ウレイド」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ウレイド」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環ウレイド」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環ウレイド」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノ;
の環上の置換基としては、置換基群Aが挙げられる。環上の任意の位置の原子が置換基群Aから選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基群A;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アミノ、非芳香族炭素環アミノ、芳香族複素環アミノ、非芳香族複素環アミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、芳香族炭素環カルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノ、芳香族複素環カルボニルアミノ、非芳香族複素環カルボニルアミノ、芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、芳香族複素環カルバモイル、および非芳香族複素環カルバモイル。
置換基群a1;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基。
置換基群a1としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、ウレイド、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基が挙げられる。
置換基群a1としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、ウレイド、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基が挙げられる。
置換基群a1としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、およびウレイドが挙げられる。
置換基群a2;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、およびアルキルオキシアルキル。
置換基群a2としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、ウレイド、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシが挙げられる。
置換基群a2としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシが挙げられる。
A環、R4、R4a、R4b、R4c、および置換基群α3〜α6において、置換基群a1としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
A環、R4、R4a、R4b、R4c、および置換基群α3〜α6において、置換基群a2としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシが挙げられる。
置換基群B;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アミノ、非芳香族炭素環アミノ、芳香族複素環アミノ、非芳香族複素環アミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、芳香族炭素環カルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノ、芳香族複素環カルボニルアミノ、非芳香族複素環カルボニルアミノ、芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、芳香族複素環カルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル。
置換基群b1;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基。
置換基群b1としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、およびウレイドが挙げられる。
置換基群b1において、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基は、環上の任意の位置の原子が置換基群a2から選択される1以上の基によりさらに置換されていてもよい。
置換基群b2;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルウレイド、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アミノ、非芳香族炭素環アミノ、芳香族複素環アミノ、非芳香族複素環アミノ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、芳香族炭素環カルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノ、芳香族複素環カルボニルアミノ、非芳香族複素環カルボニルアミノ、芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、芳香族複素環カルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、芳香族炭素環スルホニルアルキル、非芳香族炭素環スルホニルアルキル、芳香族複素環スルホニルアルキル、および非芳香族複素環スルホニルアルキル。
置換基群b2としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、ウレイド、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルウレイド、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニルアルキル、非芳香族炭素環スルホニルアルキル、芳香族複素環スルホニルアルキル、および非芳香族複素環スルホニルアルキルが挙げられる。
置換基群b2としては、例えば、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルウレイド、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニルアルキル、非芳香族炭素環スルホニルアルキル、芳香族複素環スルホニルアルキル、および非芳香族複素環スルホニルアルキルが挙げられる。
置換基群b2としては、例えば、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルウレイド、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族複素環スルホニル、および芳香族炭素環スルホニルアルキルが挙げられる。
置換基群b2としては、例えば、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、およびアルキルウレイドが挙げられる。
置換基群b2としては、例えば、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシが挙げられる。
置換基群b3;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、ウレイド、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシ。
置換基群b3としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシが挙げられる。
置換基群b3としては、例えば、ハロゲン、アルキル、およびアルキルオキシが挙げられる。
置換基群α1およびα2における、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ」の置換基としては、置換基群b2が挙げられる。任意の位置の炭素原子が置換基群b2から選択される1以上の基と結合していてもよい。
R1aにおける、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、または「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」;の置換基としては、置換基群b2が挙げられる。任意の位置の炭素原子が置換基群a1から選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基群C;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
置換基群Cとしては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基が挙げられる。
置換基群Cとしては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基が挙げられる。
置換基群Cとしては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および芳香族炭素環式基が挙げられる。
置換基群D;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、およびアルキルオキシ。
置換基群Dとしては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、またはアルキルオキシが挙げられる。
置換基群Dとしては、例えば、ヒドロキシ、またはアルキルオキシが挙げられる。
R5aおよびR5bにおける、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環の置換基」の環上の置換基としては、置換基群Iが挙げられる。環上の任意の位置の原子が置換基群Iから選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基群E;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシ。
置換基群Eとしては、例えば、ハロゲン、アルキル、およびアルキルオキシが挙げられる。
置換基群Eとしては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
とは、A環と、Z1、Z2およびZ3を包含する環とが結合するA環上原子が炭素原子であることを意味する。A’環においても、A’環と、Z1、Z2およびZ3を包含する環とが結合するA’環上原子が炭素原子であることを意味する。A’’環においても、A’’環と、Z1、Z2およびZ3を包含する環とが結合するA’’環上原子が炭素原子であることを意味する。
式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩において、(IA)〜(IE)で示される態様は以下のとおりである。
(IA−1)
式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)または式(Ie):
(式中、各記号は前記(1)と同意義である)
で示される、上記(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(IA−2)
式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)または式(Id)で示される、上記(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(IA−3)
式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)または式(Ie)で示される、上記(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(IA−4)
式(Ia)、式(Ic)、式(Id)または式(Ie)で示される、上記(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(IA−5)
式(Ia)、式(Ib)または式(Ic)で示される、上記(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(IA−6)
式(Ia)、式(Ic)または式(Id)で示される、上記(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(IA−7)
式(Ia)、式(Ic)または式(Ie)で示される、上記(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
式(Ia)または式(Ib)で示される、上記(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(IA−9)
式(Ia)または式(Ic)で示される、上記(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(IA−10)
式(Ia)で示される、上記(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(IA−11)
式(Ib)で示される、上記(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(IA−12)
式(Ic)で示される、上記(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(IA−13)
式(Id)で示される、上記(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(IA−14)
式(Ie)で示される、上記(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(IB−1)
式(I)または上記(IA)で示される化合物において、
R1が、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IB−2)
式(I)または上記(IA)で示される化合物において、
R1が、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IB−3)
式(I)または上記(IA)で示される化合物において、
R1が、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、または置換若しくは非置換のアルキニルである化合物またはその製薬上許容される塩。
(IB−4)
式(I)または上記(IA)で示される化合物において、
R1が、置換されたアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)または上記(IA)で示される化合物において、
R1が、非置換のアルキル、置換基群α1(置換基群α1:シアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ)から選ばれる置換基で1以上置換されたアルキル、
非置換のアルケニル、置換基群α1から選ばれる置換基で1以上置換されたアルケニル、
非置換のアルキニル、または置換基群α1から選ばれる置換基で1以上置換されたアルキニルである化合物またはその製薬上許容される塩。
(IB−6)
式(I)または上記(IA)で示される化合物において、
R1が、置換基群α1から選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
(IB−7)
式(I)または上記(IA)で示される化合物において、
R1が、非置換のアルキル、置換基群α2(置換基群α2:シアノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基)から選ばれる置換基で1以上置換されたアルキル、
非置換のアルケニル、置換基群α2から選ばれる置換基で1以上置換されたアルケニル、
非置換のアルキニル、または置換基群α2から選ばれる置換基で1以上置換されたアルキニルである化合物またはその製薬上許容される塩。
(IB−8)
式(I)または上記(IA)で示される化合物において、
R1が、置換基群α2から選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)または上記(IA)で示される化合物において、
R1が、−(C(R5a)(R5b))m−R1aで示される基であり;
(式中、R1a、R5aおよびR5bは、前記(10)と同意義である)化合物またはその製薬上許容される塩。
(IB−10)
上記(IB−9)で示される化合物において、
R5aが、それぞれ独立して水素、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルであり、
R5bが、それぞれ独立して水素、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
(IB−11)
上記(IB−9)で示される化合物において、
R5aが、それぞれ独立して水素、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルであり、
R5bが、それぞれ独立して水素、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
(IB−12)
上記(IB−9)で示される化合物において、
R5aおよびR5bが、水素である化合物またはその製薬上許容される塩。
上記(IB−9)〜(IB−12)で示される化合物において、
mが、1〜4の整数である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IB−14)
上記(IB−9)〜(IB−12)で示される化合物において、
mが、1または2である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IB−15)
上記(IB−9)〜(IB−12)で示される化合物において、
mが、1である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IB−16)
上記(IB−9)〜(IB−15)で示される化合物において、
R1aが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IB−17)
上記(IB−8)〜(IB−15)で示される化合物において、
R1aが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−1)
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
A環が、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−2)
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
A環が、置換若しくは非置換の6員の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の6員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の6員の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の6員の非芳香族複素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−3)
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
A環が、置換された芳香族炭素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−4)
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
A環が、置換されたベンゼン環である化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
A環が、非置換の芳香族炭素環、置換基群α3(置換基群α3:ハロゲン、アミノ、カルバモイル、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ)から選ばれる置換基で1以上置換された芳香族炭素環、
非置換の非芳香族炭素環、置換基群α3から選ばれる置換基で1以上置換された非芳香族炭素環、
非置換の芳香族複素環、置換基群α3から選ばれる置換基で1以上置換された芳香族複素環、
非置換の非芳香族複素環、または置換基群α3から選ばれる置換基で1以上置換された非芳香族複素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−6)
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
A環が、置換基群α3から選ばれる置換基で1以上置換された芳香族炭素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
A環が、非置換の芳香族炭素環、置換基群α4(置換基群α4:ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基)から選ばれる置換基で1以上置換された芳香族炭素環、
非置換の非芳香族炭素環、置換基群α4から選ばれる置換基で1以上置換された非芳香族炭素環、
非置換の芳香族複素環、置換基群α4から選ばれる置換基で1以上置換された芳香族複素環、
非置換の非芳香族複素環、または置換基群α4から選ばれる置換基で1以上置換された非芳香族複素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−8)
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
A環が、置換基群α4から選ばれる置換基で1以上置換された芳香族炭素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
A環が、非置換の芳香族炭素環、置換基群α5(置換基群α5:ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基)から選ばれる置換基で1以上置換された芳香族炭素環、
非置換の非芳香族炭素環、置換基群α5から選ばれる置換基で1以上置換された非芳香族炭素環、
非置換の芳香族複素環、置換基群α5から選ばれる置換基で1以上置換された芳香族複素環、
非置換の非芳香族複素環、または置換基群α5から選ばれる置換基で1以上置換された非芳香族複素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−10)
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
A環が、置換基群α5から選ばれる置換基で1以上置換された芳香族炭素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
A環が、非置換の芳香族炭素環、置換基群α6(置換基群α6:ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキル)から選ばれる置換基で1以上置換された芳香族炭素環、
非置換の非芳香族炭素環、置換基群α6から選ばれる置換基で1以上置換された非芳香族炭素環、
非置換の芳香族複素環、置換基群α6から選ばれる置換基で1以上置換された芳香族複素環、
非置換の非芳香族複素環、または置換基群α6から選ばれる置換基で1以上置換された非芳香族複素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−12)
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
A環が、置換基群α6から選ばれる置換基で1以上置換された芳香族炭素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
(式中、A’環、R4およびnは、前記(3)と同意義である)である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−14)
上記(IC−13)で示される化合物において、
R4が、それぞれ独立して、置換基群α3から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−15)
上記(IC−13)で示される化合物において、
R4が、それぞれ独立して、置換基群α4から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−16)
上記(IC−13)で示される化合物において、
R4が、それぞれ独立して、置換基群α5から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−17)
上記(IC−13)で示される化合物において、
R4が、それぞれ独立して、置換基群α6から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
上記(IC−13)〜(IC−17)で示される化合物において、
nが、1〜4の整数である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−19)
上記(IC−13)〜(IC−17)で示される化合物において、
nが、2〜4の整数である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−20)
上記(IC−13)〜(IC−17)で示される化合物において、
nが、2〜3の整数である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−21)
上記(IC−13)〜(IC−17)で示される化合物において、
nが、0〜2の整数である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−22)
上記(IC−13)〜(IC−17)で示される化合物において、
nが、1または2である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−23)
上記(IC−13)〜(IC−17)で示される化合物において、
nが、2である化合物またはその製薬上許容される塩。
上記(IC−13)〜(IC−23)で示される化合物において、
A’環が、6員の芳香族炭素環、6員の非芳香族炭素環、6員の芳香族複素環、または6員の非芳香族複素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−25)
上記(IC−13)〜(IC−23)で示される化合物において、
A’環が、芳香族炭素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−26)
上記(IC−13)〜(IC−23)で示される化合物において、
A’環が、ベンゼン環である化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
(式中、R4aおよびR4bは、前記(6)と同意義であり;A’’環は、6員の芳香族炭素環、6員の非芳香族炭素環、6員の芳香族複素環、または6員の非芳香族複素環であり;R4dは、前記(3)におけるR4と同意義であり;pは、0〜2の整数)である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−28)
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
(式中、R4aおよびR4bは、前記(6)と同意義であり;A’’環、R4dおよびpは、前記(IC−27)と同意義である)である化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
(式中、R4aおよびR4bは、前記(6)と同意義であり;A’ ’環は、前記(IC−27)と同意義である)である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−30)
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
(式中、R4aおよびR4bは、前記(6)と同意義であり;A’ ’環は、前記(IC−27)と同意義である)である化合物またはその製薬上許容される塩。)
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
(式中、R4aおよびR4bは、前記(6)と同意義であり;R4dおよびpは、前記(IC−27)と同意義である)である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−32)
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
(式中、R4bおよびR4cは、前記(6)と同意義であり;R4dおよびpは、前記(IC−27)と同意義である)である化合物またはその製薬上許容される塩。)
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
(式中、R4aおよびR4bは、前記(6)と同意義である)である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−34)
式(I)、上記(IA)または(IB)で示される化合物において、
(式中、R4bおよびR4cは、前記(6)と同意義である)である化合物またはその製薬上許容される塩。)
上記(IC−27)〜(IC−34)で示される化合物において、
R4a、R4bおよびR4cが、それぞれ独立して、置換基群α3から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−36)
上記(IC−27)〜(IC−34)で示される化合物において、
R4a、R4bおよびR4cが、それぞれ独立して、置換基群α4から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−37)
上記(IC−27)〜(IC−34)で示される化合物において、
R4a、R4bおよびR4cが、それぞれ独立して、置換基群α5から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−38)
上記(IC−27)〜(IC−34)で示される化合物において、
R4a、R4bおよびR4cが、それぞれ独立して、置換基群α6から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−39)
上記(IC−27)〜(IC−34)で示される化合物において、
R4aが、ハロゲンであり、
R4bおよびR4cが、置換若しくは非置換のアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
上記(IC−27)〜(IC−39)で示される化合物において、
pが、0または1である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−41)
上記(IC−27)〜(IC−39)で示される化合物において、
pが、2である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−42)
上記(IC−27)〜(IC−39)で示される化合物において、
pが、1である化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−43)
上記(IC−27)〜(IC−39)で示される化合物において、
pが、0である化合物またはその製薬上許容される塩。
上記(IC−27)〜(IC−43)で示される化合物において、
R4dが、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−45)
上記(IC−27)〜(IC−43)で示される化合物において、
R4dが、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−46)
上記(IC−27)〜(IC−43)で示される化合物において、
R4dが、ハロゲンまたは非置換のアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
(IC−47)
上記(IC−27)〜(IC−43)で示される化合物において、
R4dが、ハロゲンである化合物またはその製薬上許容される塩。
(ID−1)
式(I)または上記(IA)〜(IC)で示される化合物において、
R3が、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルウレイド、置換若しくは非置換のアルケニルウレイド、置換若しくは非置換のアルキニルウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノである化合物またはその製薬上許容される塩。
(ID−2)
式(I)または上記(IA)〜(IC)で示される化合物において、
R3が、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルウレイド、置換若しくは非置換のアルケニルウレイド、置換若しくは非置換のアルキニルウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノである化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)または上記(IA)〜(IC)で示される化合物において、
R3が、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノである、化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)または上記(IA)〜(IC)で示される化合物において、
R3が、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノである、化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)または上記(IA)〜(IC)で示される化合物において、
R3が、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシである、化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)または上記(IA)〜(IC)で示される化合物において、
R3が、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシである、化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)または上記(IA)〜(IC)で示される化合物において、
R3が、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシである、化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)または上記(IA)〜(IC)で示される化合物において、
R3が、水素原子である、化合物またはその製薬上許容される塩。
(IE−1)
式(I)または上記(IA)〜(ID)で示される化合物において、
R2が、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニルである化合物またはその製薬上許容される塩。
(IE−2)
式(I)または上記(IA)〜(ID)で示される化合物において、
R2が、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、または置換若しくは非置換のアルキニルオキシである化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I)または上記(IA)〜(ID)で示される化合物において、
R2が、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物またはその製薬上許容される塩。
(IE−4)
式(I)または上記(IA)〜(ID)で示される化合物において、
R2が、水素原子、またはハロゲンである化合物またはその製薬上許容される塩。
(IE−5)
式(I)または上記(IA)〜(ID)で示される化合物において、
R2が、水素原子である化合物またはその製薬上許容される塩。
本発明に係る式(I)で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。また、抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
下記すべての工程において、反応の障害となる置換基(例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等)を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DME:ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
mCPBA:m−クロロ過安息香酸
NMP:N−メチルピロリドン
PdCl2(dppf):[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物
Xantphos:4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン
[A法]
(式中、
G1、G2およびG3は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、または置換もしくは非置換のアルキルスルホニル等の脱離基であり、
PG1は、水酸基の適切な保護基であり、
RAおよびRBは、それぞれ独立して水素、もしくは置換若しくは非置換のアルキルであるか、または一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成し;
その他の記号は前記(1)と同意義である。)
(第1工程)
化合物(A−I)に、塩基の存在下、化合物(A−II)を適当な溶媒中で反応させることにより、化合物(A−III)を得ることができる。
本反応において、化合物(A−II)は、化合物(A−I)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0〜5.0モル当量使用することができる。
使用することができる塩基としては、例えば、金属水素化物(例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど),金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド,ナトリウムエトキシド,カリウムtert−ブトキシドなど),金属アルキル(例,ブチルリチウムなど)などが挙げられ、化合物(A−I)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0〜1.5モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール類(例,tert−ブタノール,イソプロパノールなど),芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、DMF、DMSO,NMPおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度としては、−20℃〜200℃、好ましくは0℃〜30℃が挙げられる。
反応時間としては、0.1時間〜80時間、好ましくは1時間〜16時間が挙げられる。
得られた所望の化合物(A−III)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(第2工程)
金属触媒および塩基存在下、化合物(A−III)とボロン酸またはボロン酸エステル(A−IV)を適当な溶媒中で反応させることにより、化合物(A−V)を得ることができる。
本反応において、ボロン酸またはボロン酸エステル(A−IV)は、化合物(A−III)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0〜5.0モル当量使用することができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム、[1、1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物などが挙げられ、化合物(A−III)に対して、0.001〜0.5モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物(A−III)に対して、1.0〜10.0モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、DMF、DMA,NMP、DMSO、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は20〜250℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは0〜200℃である。
反応時間は、0.1〜48時間、好ましくは0.5時間〜12時間である。
得られた所望の化合物(A−V)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(第3工程)
化合物(A−V)に、酸またはルイス酸あるいは塩基存在下で、適当な溶媒中で脱保護することにより、化合物(A−VI)を得ることができる。
酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、臭化水素酸−酢酸、臭化水素酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、BBr3、AlCl3、BF3・(Et2O)等が挙げられる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオライド、フッ化水素−ピリジン等が挙げられ、化合物(A−V)に対して0.01モル当量またはそれ以上、好ましくは0.5〜10.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール類(例,メタノール、エタノール、イソプロパノールなど),芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、DMF,DMSO,NMP、アセトニトリル、DMA、ピリジン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は0〜200℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは0〜150℃である。
反応時間は、0.1〜72時間、好ましくは0.5時間〜18時間である。
得られた所望の化合物(A−VI)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(第4工程)
化合物(A−VI)および化合物(A−VII)を塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより化合物(I)を得ることができる。
本反応において、化合物(A−VII)は、化合物(A−VI)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0〜5.0モル当量使用することができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム,リン酸三カリウムなど)、金属水素化物(例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド,ナトリウムエトキシド,カリウムtert−ブトキシドなど),金属アルキル(例,ブチルリチウムなど)、ピリジン、トリエチルアミン、DIEA等などが挙げられ、化合物(A−VI)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0〜5.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、DMF、DMSO,NMP、アセトニトリル、ピリジン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は0〜200℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは0〜150℃である。
反応時間は、0.1〜72時間、好ましくは0.5時間〜18時間である。
得られた所望の化合物(I)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(式中、記号はA法と同意義である。)
(第1工程)
化合物(B−I)に、塩基性の水溶液を反応させることにより、化合物(B−II)を得ることができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム,水酸化リチウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)などが挙げられ、化合物(B−I)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0〜5.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、DMF、DMSO,NMP、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は、0℃〜40℃、好ましくは0℃〜20℃である。
反応時間は、0.5時間〜48時間、好ましくは1時間〜16時間である。
得られた所望の化合物(B−II)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(第2工程)
A法第4工程に記載の合成方法に従って、化合物(B−II)および化合物(B−III)を反応させることにより、化合物(B−IV)を得ることができる。
得られた所望の化合物(B−IV)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(第3工程)
A法第2工程に記載の合成方法に従って、化合物(B−IV)およびボロン酸またはボロン酸エステル(B−V)を反応させることにより、化合物(I)を得ることができる。
得られた所望の化合物(I)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(式中、PG2は、水酸基の適切な保護基であり、
G4は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、または置換もしくは非置換のアルキルスルホニル等の脱離基であり、
R31は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、その他の記号はA法と同意義である。)
(第1工程)
化合物(A−V)の代わりに、A法及びB法で得られた化合物(C−I)を用いて、A法第3工程に記載の合成方法に従って、化合物(C−II)を得ることができる。
(第2工程)
A法第4工程に記載の合成方法に従って、化合物(C−II)および化合物(C−III)を反応させることにより、化合物(C−IV)を得ることができる。
得られた所望の化合物(C−IV)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(式中の記号はA法と同意義である。)
A法及びB法で得られた化合物(D−I)に、塩基性の水溶液を反応させることにより、化合物(D−II)を得ることができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム,水酸化リチウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)などが挙げられ、化合物(D−I)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0〜5.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール類(例,メタノール,エタノール,イソプロパノールなど),芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、DMF、DMSO,NMP、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は−10〜200℃、好ましくは0〜120℃である。
反応時間は、0.1〜72時間、好ましくは0.5時間〜18時間である。
得られた所望の化合物(D−II)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(式中、Wは、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、または置換もしくは非置換のアルキルスルホニル等の脱離基であるか、または保護された水酸基であり、
PG3は、アミノ基の適切な保護基であり、他の記号はA法と同意義である。)
(第1工程)
金属触媒および塩基存在下、化合物(E−I)と化合物(E−II)を適当な溶媒中で反応させることにより、化合物(E−III)を得ることができる。
本反応において、化合物(E−II)は、化合物(E−I)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0〜3.0モル当量使用することができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム、[1、1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物などが挙げられ、化合物(E−I)に対して、0.01モル当量またはそれ以上、好ましくは0.001〜0.5モル当量使用することができる。
また、必要に応じて、上記パラジウム系触媒の中心元素であるパラジウム原子に配位し得る、リン配位子を触媒とともに用いることができる。このリン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリ−m−トリルホスフィン、トリ−p−トリルホスフィン、トリス(2,6−ジメトキシフェニル)ホスフィン、トリス[2−(ジフェニルホスフィノ)エチル]ホスフィン、ビス(2−メトキシフェニル)フェニルホスフィン、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジフェニルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ−tert−ブチルホスフィン、ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン、1,6−ビス(ジフェニルホスフィノ)ヘキサン、1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(2−ジフェニルホスフィノエチル)フェニルホスフィン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリ−イソプロピル−1,1’−ビフェニル、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン等が挙げられ、本工程では、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン等が好ましい。リン配位子の使用量はパラジウム化合物に対して、0.5〜2.5モル当量、好ましくは1.0〜1.5モル当量とすることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物(E−I)に対して、1.0〜3.0モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、DMF、DMA,DMSO,NMP、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は20〜250℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは20〜200℃である。
反応時間は、0.1〜48時間、好ましくは0.5時間〜12時間である。
得られた所望の化合物(E−III)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(第2工程)
A法第2工程に記載の合成方法に従って、化合物(E−III)およびボロン酸またはボロン酸エステル(E−IV)を反応させることにより、化合物(E−V)を得ることができる。
得られた所望の化合物(E−V)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(第3工程)
化合物(E−V)に、酸またはルイス酸あるいは塩基存在下で適当な溶媒中で脱保護すること、または塩基性の水溶液を反応させることにより、化合物(E−VI)を得ることができる。
酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、臭化水素酸−酢酸、臭化水素酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、BBr3、AlCl3、BF3・(Et2O)等が挙げられる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム,水酸化リチウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)、テトラブチルアンモニウムフルオライド、フッ化水素−ピリジンなどが挙げられ、化合物(E−V)に対して0.01モル当量またはそれ以上、好ましくは0.5〜10.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール類(例,メタノール、エタノール、イソプロパノールなど),芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、DMF、DMSO,NMP、DMA,アセトニトリル、ピリジン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は−10〜200℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは0〜150℃である。
反応時間は、0.1〜72時間、好ましくは0.5時間〜18時間である。
得られた所望の化合物(E−VI)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(第4工程)
A法第4工程に記載の合成方法に従って、化合物(E−VI)および化合物(E−VII)を反応させることにより、化合物(E−VIII)を得ることができる。
得られた所望の化合物(E−VIII)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(式中、R32は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
その他の記号はA法及びE法と同意義である。)
(第1工程)
A法第4工程に記載の合成方法に従って、E法により得られた化合物(F−I)および化合物(F−II)を反応させることにより、化合物(F−III)を得ることができる。
得られた所望の化合物(F−III)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(第2工程)
化合物(F−III)に、酸またはルイス酸を適当な溶媒中で反応させることにより、化合物(F−IV)を得ることができる。
使用することができる酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、BBr3、AlCl3、BF3・(Et2O)等が挙げられ、化合物(F−III)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0〜10.0モル当量使用することができる.
反応溶媒としては、アルコール類(例,メタノール,エタノール,イソプロパノールなど),芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、DMF、DMSO,NMP、DMA、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は−10〜60℃、好ましくは0〜20℃である。
反応時間は、0.5時間〜12時間、好ましくは1時間〜6時間である。
得られた所望の化合物(F−IV)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)または塩形成により精製することができる。
(式中、R33は、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノカルボニルであり、
その他の記号はA法及びE法と同意義である。)
(第1工程)
E法により得られた化合物(G−I)に、酸またはルイス酸を適当な溶媒中で反応させることにより、化合物(G−II)を得ることができる。
使用することができる酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、BBr3、AlCl3、BF3・(Et2O)等が挙げられ、化合物(G−I)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0〜10.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール類(例,メタノール,エタノール,イソプロパノールなど),芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、DMF、DMSO,NMP、DMA、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は−10〜60℃、好ましくは0〜20℃である。
反応時間は、0.5時間〜12時間、好ましくは1時間〜6時間である。
得られた所望の化合物(G−II)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)または塩形成により精製することができる。
(第2工程)
A法第4工程に記載の合成方法に従って、化合物(G−II)および化合物(G−III)を反応させることにより、化合物(G−IV)を得ることができる。
反応時間は、0.1〜72時間、好ましくは0.5時間〜18時間である。
得られた所望の化合物(G−IV)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(式中、Halは、ハロゲンであり、その他の記号はA法と同意義である。)
A法及びB法より得られた化合物(H−I)を適当な不活性溶媒中、必要により塩基の存在下、ハロゲン化試薬と反応させることにより化合物(H−II)を得ることができる。
ハロゲン化試薬としては、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N
−ヨードスクシンイミド及び臭素等が挙げられ、1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0〜2.0モル当量使用することができる。
塩基としては、酢酸ナトリム等が挙げられ、1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0〜2.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン)、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、アルコール類(例,メタノール,エタノール,イソプロパノールなど),DMF、DMSO,NMP、DMA,アセトニトリル、酢酸等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は−10〜150℃、好ましくは0〜60℃である。
反応時間は、0.1〜72時間、好ましくは0.5時間〜18時間である。
得られた所望の化合物(H−II)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(式中、R34は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノカルボニル
R35は、水素、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で1以上置換されたアルキルであり、その他の記号はA法及びH法と同意義である。)
(第1工程)
金属触媒および塩基存在下、A法、B法及びH法により得られた化合物(I−I)と化合物(I−II)を適当な溶媒中で反応させることにより、化合物(I−III)を得ることができる。
本反応において、化合物(I−II)は、化合物(I−I)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0〜3.0モル当量使用することができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム、[1、1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物などが挙げられ、化合物(I−I)に対して、0.01モル当量またはそれ以上、好ましくは0.001〜0.5モル当量使用することができる。
また、必要に応じて、上記パラジウム系触媒の中心元素であるパラジウム原子に配位し得る、リン配位子を触媒とともに用いることができる。このリン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリ−m−トリルホスフィン、トリ−p−トリルホスフィン、トリス(2,6−ジメトキシフェニル)ホスフィン、トリス[2−(ジフェニルホスフィノ)エチル]ホスフィン、ビス(2−メトキシフェニル)フェニルホスフィン、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジフェニルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ−tert−ブチルホスフィン、ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン、1,6−ビス(ジフェニルホスフィノ)ヘキサン、1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(2−ジフェニルホスフィノエチル)フェニルホスフィン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(S−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリ−イソプロピル−1,1’−ビフェニル(X−Phos)、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(DPEPhos)、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン等が挙げられ、リン配位子の使用量はパラジウム化合物に対して、0.5〜2.5モル当量、好ましくは1.0〜1.5モル当量とすることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物(I−I)に対して、1.0〜3.0モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、DMF、DMA、NMPおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は20〜250℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは20〜200℃である。
反応時間は、0.1〜48時間、好ましくは0.5時間〜12時間である。
得られた所望の化合物(I−III)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(式中、R3は、前記(1)と同意義であり、M1はボロン酸、ボロン酸エステル、有機スズ、 亜鉛、亜鉛ハライド、マグネシウムハライド、有機ケイ素、リチウム等の金属置換基であり、その他の記号はA法と同意義である。)
金属触媒および塩基存在下、A法、B法及びH法により得られた化合物(J−I)と化合物(J−II)とを、常法に従いカップリング反応を行うことにより化合物(J−III)を得ることができる。
本反応において、化合物(J−II)の使用量は、化合物(J−I)に対して1.0〜4.0モル当量、好ましくは1.0〜2.0モル当量である。
金属触媒としては、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム錯体、ビス[トリ(tert−ブチル)ホスフィン]パラジウム錯体、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体、ビス(トリフルオロアセトキシ)パラジウム錯体に代表されるパラジウム触媒、ヨウ化銅に代表される銅触媒、ニッケルク口リド−1、2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン錯体に代表されるニッケル触媒、亜鉛試薬及び鉄キレート試薬等が挙げられ、化合物(J−I)に対して、0.01モル当量またはそれ以上、好ましくは0.001〜0.5モル当量使用することができる。
場合によっては、 トリフェニルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、トリ-o-トルイルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、ジフェニルホスフィノブタン等に代表されるリン配位子を加えて、クロスカップリング反応を行うことで達成される。
リン配位子の使用量は金属触媒に対して、0.5〜2.5モル当量、好ましくは1.0〜1.5モル当量とすることができる。
塩基としては、炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、リン酸 アルカリ金属(リン酸カリウム等)、有機塩基(卜リエチルアミン、ジイソ
プ口ピルエチルアミン等)、ハロゲン化アルカリ金属(塩化リチウム、フッ 化セシウム等)、水酸化アルカリ金属(水酸化ナトリウム等)、金属アルコ キシド(tert−ブトキシカリウム等) 等が挙げられ、化合物(J−I)に対して、1.0〜3.0モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アルコール類(例,tert−ブタノール,イソプロパノールなど),芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、DMF、DMA、NMP、DMSO,水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は20〜200℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは60〜130℃である。
反応時間は、0.5時間〜72時間、好ましくは1時間〜16時間である。
得られた所望の化合物(J−III)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
[K法]
(式中、記号はA法と同意義である。)
A法、B法及びJ法により得られた化合物(K−I)にm−クロロ過安息香酸を加え、適当な溶媒中で反応させることにより化合物(C−II)を得ることができる。
本反応において、m−クロロ過安息香酸は、化合物(K−I)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0〜5.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン)等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は0〜60℃、好ましくは0〜30℃である。
反応時間は、0.5〜72時間、好ましくは1.0時間〜6時間である。
得られた所望の化合物(C−II)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(式中、PG2、G4は、C法と同意義であり;
R21は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、その他の記号はA法と同意義である。)
(第1工程)
化合物(A−V)の代わりに、A法及びB法で得られた化合物(L−I)を用いて、A法第3工程に記載の合成方法に従って、化合物(L−II)を得ることができる。
得られた所望の化合物(L−II)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(第2工程)
C法第2工程に記載の合成方法に従って、化合物(L−II)および化合物(L−III)を反応させることにより、化合物(L−IV)を得ることができる。
得られた所望の化合物(L−IV)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(式中、Wは、E法と同意義であり、
R22は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
他の記号はA法と同意義である。)
(第1工程)
A法第4工程に記載の合成方法に従って、化合物(M−I)および化合物(M−II)を反応させることにより、化合物(L−IV)を得ることができる。
得られた所望の化合物(M−III)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(第2工程)
A法第2工程に記載の合成方法に従って、化合物(M−III)およびボロン酸またはボロン酸エステル(M−IV)を反応させることにより、化合物(M−V)を得ることができる。
得られた所望の化合物(M−V)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(第3工程)
化合物(E−V)の代わりに、化合物(M−V)を用いて、E法第3工程に記載の合成方法に従って、化合物(M−VI)を得ることができる。
得られた所望の化合物(M−VI)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(第4工程)
E法第4工程に記載の合成方法に従って、化合物(M−VI)および化合物(M−VII)を反応させることにより、化合物(M−VIII)を得ることができる。
得られた所望の化合物(M−VIII)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
[N法]
(式中、R2は、上記(1)と同意義であり、その他の記号はA法、E法およびJ法と同意義である。)
(第1工程)
J法第1工程に記載の合成方法に従って、化合物(N−I)および化合物(N−II)を反応させることにより、化合物(N−III)を得ることができる。
得られた所望の化合物(N−III)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(第2工程)
化合物(E−V)の代わりに、化合物(N−III)を用いて、E法第3工程に記載の合成方法に従って、化合物(N−IV)を得ることができる。
得られた所望の化合物(N−IV)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(第3工程)
不活性溶媒の存在下又は非存在下、化合物(N−IV)とハロゲン化剤を反応させることにより、化合物(N−IV)を得ることができる。
使用されるハロゲン化剤は、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、オギザリルクロリド、五塩化リン又は五臭化リンなどが挙げられ、化合物(N−IV)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0〜10.0モル当量使用することができる。
又、本反応を効果的に行わせるために、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンのような有機アミン類を添加することもでき、化合物(N−IV)に対して0.1モル当量またはそれ以上、好ましくは0.1〜10.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、DMF、DMSO,NMP、DMA等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は−10〜150℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは0〜120℃である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは1.0時間〜6時間である。
得られた所望の化合物(N−IV)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
化合物(H−I)の代わりに、化合物(P−I)を用いて、H法に記載の合成方法に従って、化合物(P−II)を得ることができる。
得られた所望の化合物(P−II)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
P2X7受容体が関与する疾患としては、疼痛、中枢性疾患、免疫性疾患および炎症性疾患等が挙げられ、好ましくは疼痛が挙げられる(非特許文献7−8および特許文献1等)。
絞扼性神経障害、手根管症候群、糖尿病、ギランバレー症候群、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症候群、複合性局所疼痛症候群、カウザルギー、ハンセン病、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、子宮内膜症、椎間板ヘルニア、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、変形性頚椎症、脊柱管狭窄症、胸郭出口症候群、腕神経叢引き抜き症候群、肩手症候群、むち打ち症、胆石症、膵炎(急性と慢性を含む)、膀胱炎(急性と間質性を含む)、尿道炎(急性と慢性を含む)、尿路結石症、前立腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、骨折、骨粗鬆症、痛風、馬尾症候群、強直性脊椎炎症、有痛性痙攣、ABC症候群、皮膚疾患、閉塞性動脈硬化症、バージャー病、レイノー現象、壊疽、顎関節症、身体表現性障害、身体化障害、うつ病等の疾患に伴った疼痛;
薬物療法に伴う痛み、放射線療法に伴う痛みが挙げられる。また、オピオイド薬の鎮痛耐性への効果が期待できる。
疼痛としては、好ましくは、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、視床痛、癌性疼痛、術後痛、坐骨神経痛、求心路遮断痛等;
絞扼性神経障害、手根管症候群、糖尿病、ギランバレー症候群、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症候群、複合性局所疼痛症候群、カウザルギー、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、椎間板ヘルニア、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、変形性頚椎症、脊柱管狭窄症、腕神経叢引き抜き症候群、肩手症候群、膀胱炎(急性と間質性を含む)、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、痛風、うつ病等の疾患に伴った疼痛;
薬物療法に伴う痛み、放射線療法に伴う痛みが挙げられる。また、オピオイド薬の鎮痛耐性への効果が期待できる。
中枢性疾患としては、好ましくは、アルツハイマー型認知症(アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等)、脳アミロイド血管障害、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、自閉症、てんかん、脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷、筋委縮性側索硬化症、オピオイド薬およびコカイン、ニコチン等による精神依存等が挙げられる。
免疫・炎症性疾患としては、好ましくは、関節リウマチ、骨関節炎、変形性関節炎、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、膀胱炎(急性と間質性を含む)、潰瘍性大腸炎、クローン病等が挙げられる。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
e)変異原性を有さない。
f)心血管系のリスクが低い。
g)高い溶解性を示す。
h)高いP2X7受容体選択性(例えば、P2Xファミリーの他の受容体に対する選択性等)を有している。
i)高い中枢移行性を有している。
表中の保持時間は、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析での保持時間を表し、以下の条件で測定した。
分析条件[1]
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
分析条件[2]
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はアセトニトリル
グラジェント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
分析条件[3]
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した
工程1
化合物A1(1g、5.32mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、2−クロロ−3−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(2.387g、10.64mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.217g、0.266mol)、および2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(7.98mL、15.96mmol)を加え、マイクロウェーブ照射にて130℃で10分間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製して化合物A2(1.03g、収率67%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.51 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (d, J = 5.7Hz, 1H), 3.89(s, 3H).
工程2
化合物A2(1g、3.48mmol)を酢酸(10mL)に溶解し、25%臭化水素酸酢酸溶液(3.78mL、17.38mmol)を加え、マイクロウェーブ照射にて130℃で2時間撹拌した。反応溶液に25%臭化水素酸酢酸溶液(0.755mL、3.48mmol)を加え、マイクロウェーブ照射にて130℃で1時間撹拌した。放冷後、析出した固体をろ取することで、化合物A3の粗生成物(960mg)を得た。
MS m/z:274 [(M+H)+]
工程3
化合物A3の粗生成物(100mg)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(0.191mL、1.096mmol)、および2−フルオロベンジルブロマイド(0.053mL、0.439mmol)を加え、70℃で7時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、クロロホルム−メタノール(9:1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製して化合物A4(77.8mg、収率56%)を得た。
MS m/z:382 [(M+H)+]
工程4
化合物A4(75mg、0.196mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、氷冷下N-ブロモスクシンイミド(38.5mg、0.216mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温へ昇温し、2時間撹拌した。反応溶液を40℃へと昇温し、40℃で3時間撹拌した。反応溶液にN-ブロモスクシンイミド(38.5mg、0.216mmol)を加え、40℃で3時間撹拌した。放冷後、反応溶液に10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルにより洗浄し、ろ取することで化合物I−001(57.1mg、収率63%)を得た。
MS m/z:460 [(M+H)+]
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8.74 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.77 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 46.2, 15.8 Hz, 2H).
工程1
実施例A1により得られた化合物I−001(45mg、0.098mmol)をNMP(0.5mL)に溶解し、シアン化亜鉛(12.62mg、0.107mmol)、亜鉛(1.277mg、0.020mmol)、およびビス(トリtert−ブチルホスフィン)パラジウム(4.99mg、0.0097mmol)を加え、マイクロウェーブ照射にて130℃で30分間撹拌した。反応溶液にシアン化亜鉛(8.03mg、0.068mmol)、亜鉛(1.277mg、0.020mmol)、ビス(トリtert−ブチルホスフィン)パラジウム(4.99mg、0.0097mmol)を加え、マイクロウェーブ照射にて135℃で30分間撹拌した。反応溶液にシアン化亜鉛(5.74mg、0.049mmol)、亜鉛(0.639mg、0.0097mmol)、ビス(トリtert−ブチルホスフィン)パラジウム(2.496mg、0.0048mmol)を加え、マイクロウェーブ照射にて135℃で30分間撹拌した。反応溶液をろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製して化合物I−002(12.8mg、収率32%)を得た。
MS m/z:407 [(M+H)+]
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 9.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 27.2, 15.9 Hz, 2H).
工程1
実施例A1と同様の方法で得られた化合物A3(1g、3.65mmol)をDMF(10mL)に溶解し、DIEA(1.915mL、10.96mmol)、3−シアノベンジルブロマイド(860mg、4.39mmol)を加え、70℃で14時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物A5(662.8mg、収率47%)を得た。
MS m/z:389 [(M+H)+]
工程2
化合物A5(660mg、1.698mmol)をジクロロメタン(7mL)に溶解し、氷冷下N−ブロモスクシンイミド(453mg、2.55mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。40℃へ昇温し3時間撹拌した。放冷後、反応溶液に10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物A6の粗精製物(802mg)を得た。
MS m/z:467 [(M+H)+]
工程3
窒素雰囲気下、化合物A6の粗精製物(50mg)を1,4−ジオキサン(1mL)に溶解し、酢酸パラジウム(2.40mg、0.011mmol)、Xantphos(9.28mg、0.016mmol)、炭酸セシウム(69.7mg、0.214mmol)、およびピロリジン(0,013mL、0.160mmol)を加え、90℃で3時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタン−メタノール(9:1)で抽出した。有機層を減圧留去し、得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物I−004(12.6mg、収率26%)を得た。
MS m/z:458 [(M+H)+]
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8.30 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 74.8, 16.1 Hz, 2H), 3.34-3.30 (m, 4H), 1.84-1.81 (brm, 4H).
工程1
窒素雰囲気下、実施例A3と同様の方法で得られた化合物A6の粗精製物(100mg)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(15.01mg、0.021mmol)、およびトリブチル(1−エトキシビニル)スズ(0.087mL、0.257mmol)を加え、100℃で4.5時間撹拌した。放冷後、反応溶液に2mol/L塩酸水溶液を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、および飽和フッ化カリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液をろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製した。得られた粗精製物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、化合物I−005(51.7mg、56%)を得た。
MS m/z:431 [(M+H)+]
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8.69 (s,1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 28.5, 15.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)
工程1
窒素雰囲気下、実施例A3と同様の方法で得られた化合物A6の粗精製物(100mg)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解し、酢酸パラジウム(4.80mg、0.021mmol)、Xantphos(18.56mg、0.032mmol)、炭酸セシウム(139mg、0.428mmol)、およびベンゾフェノンイミン(0,054mL、0.321mmol)を加え、95℃で6時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル(2mL)に溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液(1mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、粗精製物を得た。得られた粗精製物を分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物I−006(14mg、収率16%)を得た。
MS m/z:404 [(M+H)+]
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.02 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
工程1
窒素雰囲気下、実施例A4により得られた化合物I−005(40mg、0.093mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、氷冷下、mCPBA(32mg、0.139mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を40℃に昇温し、8時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物A7の粗精製物(17mg)を得た。
MS m/z:405 [(M+H)+]
工程2
化合物A7の粗精製物(17mg)をDMF(0.3mL)に溶解し、炭酸カリウム(6.28mg、0.045mmol)、およびヨウ化メチル(0.002μL、0.030mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物I−007(5.7mg、収率60%)を得た。
MS m/z:419 [(M+H)+]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.98(d, J =7.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d J =7.8 Hz, 1H), 7.66 (d J =7.5 Hz, 1H), 7.59 (t J =7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 64.5, 16.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H).
工程1
実施例A3と同様の方法で得られた化合物A5(50mg、0.129mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(18.03mg、0.135mmol)を加え、封緘容器にて60℃で1時間撹拌した。放冷後、反応溶液に10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物I−013(17.4mg、収率32%)を得た。
MS m/z:423 [(M+H)+]
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8.65 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72-7.71 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.00 (dd, J = 40.2, 16.2 Hz, 2H).
工程1
窒素雰囲気下、2−(トリメチルシリル)エタノール(6.04mL、41.9mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解した。氷冷下、水素化ナトリウム(60%鉱油混合物、1.23g、30.7mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。氷冷下、化合物B1(5.0g、27.9mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)を滴下し、室温で3時間撹拌した。1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物B2(6.24g、収率85.7%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.09 (s, 9H), 1.20 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.54 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.86 (s, 1H).
工程2
窒素雰囲気下、化合物B2(5.35g、20.5mmol)をジオキサン(100mL)に溶解した。2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(6.9g、30.8mmol)、PdCl2(dppf)(1.7g、2.1mmol)、および2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(31mL、62mmol)を加え、4時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物B3(2.86g、収率34.4%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.07 (s, 9H), 1.24 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.60 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.44 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).
工程3
化合物B3(3.13g、7.73mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/L テトラヒドロフラン溶液、11.6mL、11.6mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物B4(2.01g、収率85.3%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.81 (s, 3H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0Hz, 1H), 12.96 (br s, 1H).
工程4
化合物B4(50mg、0.164mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解した。DIEA(0.043mL、0.246mmol)、オルト−フルオロベンジルブロミド(0.024mL、0.197mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物II−005(21mg、収率31.0%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.79 (s, 3H), 4.87 (d, J=16.0Hz, 1H), 4.91 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H), 7.03-7.16 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.48 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0Hz, 1H).
工程1
実施例B1と同様の方法で得られた化合物II−008(764mg、1.935mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解した。氷冷下、三臭化ホウ素(1mol/L ジクロロメタン溶液、4.64mL、4.64mmol)を加え、室温で0.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、化合物B5(665mg、収率90.2%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.81 (d, J=15.6Hz, 1H), 4.97 (d, J=15.6Hz, 1H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.80 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.0Hz, 1H), 9.13-9.81 (br, 1H).
工程2
窒素雰囲気下、化合物B5(30mg、0.079mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)に溶解した。炭酸カリウム(16.33mg、0.118mmol)、(ブロモメチル)ベンゼン(0.028mL、0.236mmol)を加え、60℃で2.5時間撹拌した。放冷後、2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物II−023(30mg、収率80.9%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.85 (d, J=15.8Hz, 1H), 4.94-5.14 (m, 3H), 6.88 (d, J=6.5Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.36-7.47 (m, 5H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.74 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.00 (d, J=7.0Hz, 1H).
実施例B1と同様の方法で得られた化合物II−037(390mg、0.100mmol)をメタノール(2mL)に懸濁した。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.09mL、0.180mmol)を加え、60℃で4時間撹拌した。2mol/L塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物II−038(7.0mg、収率17.2%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.88 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.10 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.59 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.30-8.90 (br, 1H), 9.60-10.20 (br, 1H), 9.97 (s, 1H).
工程1
窒素雰囲気下、2−(トリメチルシリル)エタノール(2.85mL、19.8mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解した。氷冷下、水素化ナトリウム(60%鉱油混合物、632mg、15.8mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷下、化合物B6(3.0g、13.2mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15mL)を滴下し、室温で2.5時間撹拌した。2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物B7(3.81g、収率93.5%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.10 (s, 9H), 1.12 (t, J=8.0Hz, 2H), 4.57 (t, J=8.0Hz, 2H), 8.41 (s, 1H).
工程2
窒素雰囲気下、化合物B7(3.24g、10.46mmol)をジオキサン(30mL)に溶解した。tert−ブチルカルバメート(1.72g、14.7mmol)、Xantphos(908mg、1.57mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(602mg、1.04mmol)、および炭酸セシウム(4.77g、14.7mmol)を加え、6時間加熱還流した。放冷後、水を加え、セライトで濾過した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物B8(1.76g、収率48.6%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.10 (s, 9H), 1.16-1.22 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 4.51-4.57 (m, 2H), 6.64 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H).
工程3
窒素雰囲気下、化合物B8(1.76g、5.09mmol)をジオキサン(30mL)に溶解した。2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(2.3g、10.25mmol)、PdCl2(dppf)(416mg、0.509mmol)、および2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(7.6mL、15.2mmol)を加え、4時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物B9(1.14g、収率45.7%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.08 (s, 9H), 1.19-1.25 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 4.56-4.62 (m, 2H), 6.80 (br s, 1H), 7.44 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0Hz, 1H), 9.26 (br s, 1H).
工程4
化合物B9(1.14g、2.33mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/L テトラヒドロフラン溶液、3.5mL、3.5mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物B10(840mg、収率92.6%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50 (s, 9H), 7.72 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.45 (s, 1H).
工程5
化合物B10(838mg、2.15mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。DIEA(751μl、4.30mmol)、ベンジルブロミド(435μl、3.66mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物II−042(815mg、収率79.0%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50 (s, 9H), 4.86 (s, 2H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.60 (br s, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 8.39 (br s, 1H).
工程1
窒素雰囲気下、実施例B4により得られた化合物II−042(50mg、0.104mmol)をDMF(1mL)に溶解した。氷冷下、水素化ナトリウム(60%鉱油混合物、12mg、0.30mmol)、およびヨウ化メチル(0.026mL、0.416mmol)を加え、同温度で1.5時間撹拌した。2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物B11(45mg、収率87.4%)を得た。
MS (m/z) :494 [(M+H)+]
工程2
化合物B11(45mg、0.091mmol)をジクロロメタン(0.4mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.4mL、5.21mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。2mol/L炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物II−044(26mg、収率72.5%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.66 (d, J=8.0Hz, 3H), 4.83 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.02 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.56 (q, J=8.0Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.61 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.0Hz, 1H).
工程1
実施例B4により得られたII−042(200mg、0.417mmol)をジクロロメタン(0.8mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.8mL、10.42mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。2mol/L炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、化合物II−045(149mg、収率94.1%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.83 (s, 2H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.17-7.35 (m, 5H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.84-7.88 (m, 1H).
工程2
化合物II−045(50mg、0.132mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解した。氷冷下、DIEA(0.105mL、0.601mmol)、アセチルクロリド(0.033mL、0.462mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。2mol/L塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物II−046(43mg、収率77.4%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.14 (s, 3H), 4.91 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.07 (d, J=12.0Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.68 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.49 (s, 1H).
工程1
窒素雰囲気下、化合物C1(500mg、3.46mmol)をDME(10mL)に溶解した。2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(1.164g、5.19mmol)、炭酸ナトリウムの2mol/L水溶液(5.19mL、10.38mmol)、およびPdCl2(dppf)(282mg、0.346mmol)を加え、90℃で1時間撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物C2(600mg、収率60%)を得た。
MS (m/z) :289 [(M+H)+]
工程2
化合物C2(600mg、2.08mmol)に48%臭化水素酸水溶液(2.35mL、20.8mmol)を加え、100℃で18時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、化合物C3を租生成物として得た。
MS (m/z) :275 [(M+H)+]
工程3
窒素雰囲気下、化合物C3の粗精製物(570mg、2.08mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解した。(ブロモメチル)ベンゼン(0.383mL、3.22mmol)、DIEA(0.563mL、3.22mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物III−001(40mg、収率5.3%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.84 (d, J = 15.8Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.8Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.74-6.79 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.54-7.69 (m, 2H), 7.94-8.00 (m, 1H), 8.75 (s, 1H).
試験例1: ヒトP2X7受容体阻害活性の評価
ヒトP2X7受容体遺伝子(GenBank登録配列NM_002562.5 ただしT606CとG952Aの一塩基多型を含む)を1321N1細胞に導入して発現させた。ヒトP2X7受容体を安定発現させた1321N1細胞をピュアコートアミン384穴黒透明平底プレート(ファルコン;コーニング社製)に1穴当り8000個になるように播種し、培地(10%ウシ胎児血清、25mM HEPES、1%ペニシリン・ストレプトマイシン混合溶液を含むDMEM(D5796;SIGMA社製))中で37℃、5%二酸化炭素下で1日間培養した。セルウオッシャーELx405(バイオテック社製)を用い、緩衝液(20mM HEPES、55.6mM D−グルコース、HBSS(−)(ライフテクノロジーズ社製#14185−052)を1xに希釈、pH7.4〜7.5に調整)にて洗浄し、1穴当たり20μLの緩衝液で満たした。緩衝液で希釈した最終濃度4μMのYo−Pro(ライフテクノロジーズ社製)を含む蛍光試薬を15μL、自動分注装置Bravo(アジレント社)にて分注した。プレートをカイネティック蛍光測定装置FLIPR TETRA(モレキュラーデバイス社製)に設置し、緩衝液で希釈した最終濃度30μMのBzATP溶液を内蔵の自動分注装置で1穴当り15μL添加し、蛍光強度の測定を開始した。その約8分後に希釈用緩衝液を用いて異なる濃度に希釈した本発明化合物のDMSO溶液を1穴当り15μLずつ内蔵の自動分注装置にて分注し、20分間蛍光強度の測定を継続した。本発明化合物の溶媒であるDMSO溶液を添加した場合の最大蛍光強度の値を阻害0%(陰性対照)、既知阻害剤を添加した場合の最大蛍光強度の値を阻害100%(陽性対照)とし、阻害率の算出は本発明化合物添加直前から20分後までの蛍光強度の最大値と最小値の差によって表される変化量をもとに次式より算出した。
阻害率=(1−(本発明化合物による変化量−陽性対照による変化量)/(陰性対照による変化量−陽性対照による変化量))x100
ロジスティック近似法により阻害50%となる濃度(IC50)を算出して本発明化合物の阻害活性を評価した。
上記以外の本発明化合物のヒトP2X7受容体阻害活性に関する評価結果を以下の表に示す。なお、IC50値は、0nmol/L以上〜50nmol/L未満を「A」、50nmol/L以上〜100nmol/L未満を「B」、100nmol/L以上〜500nmol/L未満を「C」、500nmol/L以上〜1μmol/L未満を「D」、1μmol/L以上〜10μmol/L未満を「E」とする。
ラットP2X7受容体遺伝子(GenBank登録配列NM_019256.1 ただしC586TとC652Aの一塩基多型を含む)を1321N1細胞に導入して発現させる。ラットP2X7受容体を安定発現させた1321N1細胞をTC処理384穴黒透明平底プレート(ファルコン;コーニング社製)に1穴当り10000個になるように播種し、培地(10%ウシ胎児血清、2mM GlutaMax−1、1%ペニシリン・ストレプトマイシン混合溶液を含むDMEM(D6546;SIGMA社製))中で37℃、5%二酸化炭素下で1日間培養する。セルウオッシャーELx405(バイオテック社製)を用い、緩衝液(20mM HEPES、HBSS(+)(ライフテクノロジーズ社製#14065−056)を1xに希釈、pH7.4に調整)にて洗浄し、1穴当たり20μLの緩衝液で満たす。緩衝液で希釈した最終濃度8μMのYo−Pro(ライフテクノロジーズ社製)を含む蛍光試薬を15μL、自動分注装置Bravo(アジレント社)にて分注する。プレートをカイネティック蛍光測定装置FLIPR TETRA(モレキュラーデバイス社製)に設置し、緩衝液で希釈した最終濃度250μMのBzATP溶液を内蔵の自動分注装置で1穴当り15μL添加し、蛍光強度の測定を開始する。その約8分後に希釈用緩衝液を用いて異なる濃度に希釈した本発明化合物のDMSO溶液を1穴当り15μLずつ内蔵の自動分注装置にて分注し、20分間蛍光強度の測定を継続する。本発明化合物の溶媒であるDMSO溶液を添加した場合の最大蛍光強度の値を阻害0%(陰性対照)、既知阻害剤を添加した場合の最大蛍光強度の値を阻害100%(陽性対照)とし、阻害率の算出は本発明化合物添加直前から20分後までの蛍光強度の最大値と最小値の差によって表される変化量をもとに次式より算出する。
阻害率=(1−(本発明化合物による変化量−陽性対照による変化量)/(陰性対照による変化量−陽性対照による変化量))x100
ロジスティック近似法により阻害50%となる濃度(IC50)を算出して本発明化合物の阻害活性を評価する。
<ラットPartial Sciatic Nerve Ligationモデル(坐骨神経部分結紮モデル)の作製>
ラットをイソフルランにより麻酔し、左足の毛を剃る。大腿上部の皮膚を切開し、筋を割いて坐骨神経を露出させる。坐骨神経の約半分をナイロン糸で強く結紮し、筋および皮膚を縫合する。これを手術側とする。右足については坐骨神経結紮以外の同様の処置を行い、偽手術側とする。
<評価(1)>
手術の2週間後、フォンフライフィラメントにより機械性のアロディニアに対する作用を評価する。手術2週間後、金網上に載せたプラスチック製ケージにラットを入れ、馴化させる。金網側からラットの足裏にフォンフライフィラメント(0.4〜26g)を押し当て、ラットが逃避行動を示し始めるフィラメントの圧値を疼痛閾値とする。左右の後足について疼痛閾値を評価し、処置前の閾値とする。手術後の疼痛閾値が0.6〜2g、かつ偽手術側の疼痛閾値が8〜15gの動物を薬効評価に採用する。なお動物の訓練のために、処置前の疼痛閾値測定前に同様の操作を実施する。採用した動物に本発明化合物を投与する。本発明化合物は乳鉢と乳棒を用いて粉砕し、0.5%メチルセルロース溶液にて0.03〜100mg/2mL/kgになるよう懸濁液、または溶液を調整する。動物には経口ゾンデを用い経口投与する。投与1〜5時間後、左右後足の疼痛閾値を評価し、処置後の疼痛閾値とする。下記の方法により%reversal値を算出し、化合物の鎮痛効果として比較する。
%reversal値=(手術側処置後の疼痛閾値の対数−手術側処置前の疼痛閾値の対数)/(偽手術側処置前の疼痛閾値の対数−手術側処置前の疼痛閾値の対数)×100
<評価(2)>
analgesiometer (Randall Selitto)により機械痛覚過敏に対する作用を評価する。手術2週間後、analgesiometerにより1秒当り16 gずつ刺激圧が増加するようにラット後肢を圧迫し、ラットが逃避行動を示した際の圧を疼痛閾値とする。左右の後肢について疼痛閾値を評価し、処置前疼痛閾値とする。手術側の疼痛閾値が60〜90g、かつ偽手術側の疼痛閾値が100〜175gの動物を採用する。なお、動物の訓練のため、処置前疼痛閾値測定前に同様の操作を実施する。採用した動物に本発明化合物を投与する。本発明化合物は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース液を用いて0.03〜100mg/2mL/kgになるように懸濁液、または溶液を調製し、経口ゾンデを持ち用いて動物に経口投与する。投与1〜5時間後、左右後肢の疼痛閾値を評価し、処置後疼痛閾値とする。下記の方法により%reversal値を計算し、化合物の鎮痛作用を比較する。
%reversal値=(手術側処置後疼痛閾値―手術側処置前疼痛閾値)/( 偽手術側処置前疼痛閾値−手術側処置前疼痛閾値)×100
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7−エトキシレゾルフィンのO−脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による本発明化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験である。CYP3A4酵素(大腸菌発現酵素)により7−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(7−BFC)が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物7−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(7−HFC)が生じる。7−HFC生成反応を指標としてCYP3A4阻害を評価する。
本発明化合物のCYP3A4阻害に関して代謝反応による増強からMechanism based inhibition(MBI)能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム(MDZ)の1−水酸化反応を指標としてCYP3A4阻害を評価する。
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはラットを使用する。
(2)飼育条件:マウスあるいはラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
(3)投与量、群分けの設定:所定の投与量で経口投与および静脈内投与する。以下のように群を設定する。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定する。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびAUC比から本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出する。
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は7.70mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去する。7.70mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、120mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加する。TA100株は3.42mL菌液に対しExposure培地130mLに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2〜3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4−ニトロキノリン−1−オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2−(2−フリル)−3−(5−ニトロ−2−フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。本発明化合物を曝露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し、50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを(−)、陽性のものを(+)として示す。
本発明化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether−a−go−go related gene (hERG)チャネルを発現させたCHO細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明化合物の作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム(QPatch;Sophion Bioscience A/S)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−80mVの膜電位に保持し、−50mVのリーク電位を与えた後、+20mVの脱分極刺激を2秒間、さらに−50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:145 mmol/L、KCl:4 mmol/L、CaCl2:2 mmol/L、MgCl2:1 mmol/L、グルコース:10 mmol/L、HEPES(4−(2−hydroxyethyl)−1−piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させる。得られたIKrから、解析ソフト(Falster Patch;Sophion Bioscience A/S)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、本発明化合物のIKrへの影響を評価する。
本発明化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定する。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液2 μLをそれぞれJP−1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP−2液(リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える)198μLに添加する。25℃で16時間静置、または室温で1時間振盪させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)にて2または10倍希釈し、絶対検量線法によりLC/MSまたは固相抽出(SPE)/MSを用いて濾液中濃度を測定する。
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にJP−1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP−2液(リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える)、20mmol/L タウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP−2液(TCA1.08gにJP−2液を加え100mLとする)を200μLずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して37℃で1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明化合物を定量する。
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1 錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
Claims (17)
- 式(I):
(式中、式:
であり;
A環は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり;
R1は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R2は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニルであり;
R3は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルウレイド、置換若しくは非置換のアルケニルウレイド、置換若しくは非置換のアルキニルウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノであり;
ただし、
i)A環は、置換若しくは非置換のシクロプロパン、非置換のジチアン環、非置換のベンゼン環、または
3つのメチルオキシで置換され、さらに1以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよいベンゼン環ではなく;
ii)R1は、非置換のメチル、非置換のn−ペンチル、置換若しくは非置換のフェニル、または
2つの水酸基で置換され、さらに1以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよいテトラヒドロフラニルではない)で示される化合物
(ただし、以下の化合物:
を除く)またはその製薬上許容される塩。
-
(式中、
A’環は、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環であり;
R4は、それぞれ独立してハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイルであり;
nは、0〜4の整数である)
である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R4が、それぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- A’環が、芳香族炭素環である、請求項2または3記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
-
(式中、
R4a、R4bおよびR4cは、それぞれ独立して、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイルであるか;
R4aおよびR4bが、隣接する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成する)
である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R4a、R4bおよびR4cが、それぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルである、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、または置換若しくは非置換のアルキニルオキシである、請求項5記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1が、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、または置換若しくは非置換のアルキニルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1が、置換アルキルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1が、−(C(R5a)(R5b))m−R1aで示される基であり;
R1aは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R5aは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルであり;
R5bは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルであり;
同一の炭素原子に結合するR5aおよびR5bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
mは、0〜4の整数である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1aが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項9記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- mが、1〜4の整数である、請求項9または10記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- mが、1である、請求項9または10記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R5aおよびR5bは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである、請求項9〜12のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R3が、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R2が、水素原子である、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- P2X7受容体阻害作用を有する請求項16記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013268179 | 2013-12-26 | ||
JP2013268179 | 2013-12-26 | ||
PCT/JP2014/084473 WO2015099107A1 (ja) | 2013-12-26 | 2014-12-26 | 含窒素6員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2015099107A1 JPWO2015099107A1 (ja) | 2017-03-23 |
JP6422164B2 true JP6422164B2 (ja) | 2018-11-14 |
Family
ID=53478946
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015555035A Active JP6422164B2 (ja) | 2013-12-26 | 2014-12-26 | 含窒素6員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9988373B2 (ja) |
JP (1) | JP6422164B2 (ja) |
WO (1) | WO2015099107A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI715569B (zh) | 2015-04-24 | 2021-01-11 | 日商塩野義製藥股份有限公司 | 6員雜環衍生物及含有彼等之醫藥組合物 |
WO2017083431A2 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-18 | Forge Therapeutics, Inc. | Hydroxypyridinone and hydroxypyrimidinone based compounds for treating bacterial infections |
WO2017083434A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-18 | Forge Therapeutics, Inc. | Pyrone based compounds for treating bacterial infections |
WO2017204316A1 (ja) * | 2016-05-27 | 2017-11-30 | 塩野義製薬株式会社 | 5-オキソ-1,2,4-トリアジン誘導体およびその医薬組成物 |
WO2017209265A1 (ja) * | 2016-06-03 | 2017-12-07 | 塩野義製薬株式会社 | 二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
EP3527568A4 (en) * | 2016-10-17 | 2020-03-18 | Shionogi & Co., Ltd | BICYCLIC NITROGEN HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME |
WO2018074565A1 (ja) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | 塩野義製薬株式会社 | 含窒素6員複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
EP3398941A1 (en) | 2017-05-03 | 2018-11-07 | AXXAM S.p.A. | Heterocyclic p2x7 antagonists |
US11021471B2 (en) | 2017-05-10 | 2021-06-01 | Forge Therapeutics, Inc. | Antibacterial compounds |
AU2019345150A1 (en) | 2018-09-20 | 2021-05-13 | Blacksmith Medicines, Inc. | Antibacterial compounds |
CN113226322A (zh) | 2018-10-30 | 2021-08-06 | 诺维逊生物股份有限公司 | 作为bet抑制剂的杂环化合物 |
KR102677015B1 (ko) | 2019-07-02 | 2024-06-19 | 누베이션 바이오 인크. | Bet 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 |
WO2021195260A1 (en) | 2020-03-25 | 2021-09-30 | Forge Therapeutics, Inc. | Lpxc inhibitor and methods of making |
CA3230596A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Maria Pia Catalani | 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one p2x7 antagonists |
Family Cites Families (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4345934A (en) | 1977-03-10 | 1982-08-24 | Rohm And Haas Company | Method of producing hybrid cereal grain seeds by application of 1-aryl-1,4-dihydro-4-oxo(thio)-pyridazines |
US4661145A (en) | 1977-03-10 | 1987-04-28 | Rohm And Haas Company | Plant growth regulating 1-aryl-1,4-dihydro-4-oxo(thio)-pyridazines |
CA1110234A (en) | 1978-01-18 | 1981-10-06 | Hoffmann-La Roche Limited | 4-pyridone-3-carboxylic acids and process for the preparation thereof |
US4314063A (en) | 1979-07-13 | 1982-02-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1-Ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and lower alkyl esters thereof |
CA1125762A (en) | 1979-07-13 | 1982-06-15 | Alexander E. Wick | Dihydronicotinic acid derivatives and process for the preparation thereof |
JPH066575B2 (ja) | 1983-10-24 | 1994-01-26 | 富山化学工業株式会社 | 4―オキソ―1、4―ジヒドロニコチン酸またはその塩を含有する抗菌剤 |
GB8509086D0 (en) | 1985-04-09 | 1985-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Dihydronicotinic acid derivatives |
JPS63225378A (ja) | 1987-03-12 | 1988-09-20 | Asahi Glass Co Ltd | トリアザ−ビシクロ〔4.2.0〕−オクテン系化合物 |
JPS63225366A (ja) | 1987-03-12 | 1988-09-20 | Asahi Glass Co Ltd | 1,2,4−トリアジン系化合物 |
CA2037630C (en) | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
GB9207715D0 (en) | 1992-04-08 | 1992-05-27 | Erba Carlo Spa | 2,2-disubstituted cephem sulphones |
KR950008318B1 (ko) | 1992-07-15 | 1995-07-27 | 한국과학기술연구원 | 피리돈이소옥사졸 세펨화합물 및 이의 제조방법 |
JPH06263766A (ja) | 1993-03-12 | 1994-09-20 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規なセフェム化合物、その製造方法及び抗菌剤 |
JPH06298770A (ja) | 1993-04-20 | 1994-10-25 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規なセフェム化合物、その製造方法及び抗菌剤 |
JP3743680B2 (ja) | 1994-08-23 | 2006-02-08 | 杏林製薬株式会社 | 新規なセフェム化合物、その製造方法及び抗菌剤 |
TW418204B (en) | 1997-03-28 | 2001-01-11 | Dev Center Biotechnology | Novel 1,2,4-triazine-5-ketonyl benzene derivatives and the analogs, the preparation, and the pharmaceutical compositions as angiotension II receptor antogonists |
GB9718375D0 (en) | 1997-08-29 | 1997-11-05 | Zeneca Ltd | Herbicidal method |
DK1341769T3 (da) | 2000-12-15 | 2008-01-28 | Vertex Pharma | Bakterielle gyrase-inhibitorer og anvendelser deraf |
PA8557501A1 (es) | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
WO2003042190A1 (en) | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Pfizer Products Inc. | N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists |
CN1465567A (zh) | 2002-06-21 | 2004-01-07 | 陈依军 | 二氢吡啶酮类衍生物及其用途 |
PA8591801A1 (es) | 2002-12-31 | 2004-07-26 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7. |
EP1581507A1 (en) | 2002-12-31 | 2005-10-05 | Pfizer Products Inc. | Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor |
DE602004005033T2 (de) | 2003-05-12 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc., Groton | Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors |
US20050003965A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-06 | Zhijun Xiao | Hydraulic fracturing method |
RU2006146675A (ru) | 2004-06-29 | 2008-07-10 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Способ получения производных 5-[4-(2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3н-[1,2,4] триазин-2-ил] бензамида снятием защиты с промежуточных продуктов, содержащих защищенный гидроксил |
JP2008504363A (ja) | 2004-06-29 | 2008-02-14 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | P2x7受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法 |
DE102004061005A1 (de) | 2004-12-18 | 2006-06-22 | Bayer Healthcare Ag | 3-Cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2H)-one |
US20060211739A1 (en) | 2005-02-08 | 2006-09-21 | Arturo Perez-Medrano | Use of selective P2X7 receptor antagonists |
AU2006227394A1 (en) | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prokineticin 1 receptor |
EP1866290B1 (en) | 2005-03-24 | 2013-05-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prokineticin 1 receptor antagonists |
WO2006104713A1 (en) | 2005-03-24 | 2006-10-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrimidindione derivatives as prokineticin 2 receptor antagonists |
CL2006003737A1 (es) | 2005-12-29 | 2008-02-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de compuestos derivados de triazina o pirimidina sustituida, para tratar o prevenir enfermedades mediadas por los receptores de prokineticina 2 tales como trastornos gastrointestinales. |
EP2385042B1 (en) | 2005-12-29 | 2015-11-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prokineticin 1 receptor antagonists |
FR2909090B1 (fr) | 2006-11-23 | 2009-01-09 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique. |
US8324380B2 (en) | 2007-10-30 | 2012-12-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Amino-heteroaryl-containing prokineticin 1 receptor antagonists |
CH698094A2 (de) | 2007-11-26 | 2009-05-29 | Artur Wichowski | Flacher Behälter. |
BRPI0923488A2 (pt) | 2008-12-23 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | amidas de didropiridona como modulares p2x7 |
WO2010072607A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydropyridone amides as p2x7 modulators |
US8153808B2 (en) | 2008-12-23 | 2012-04-10 | Roche Palo Alto Llc | Dihydropyridone amides as P2X7 modulators |
CA2745864A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Dihydropyridone amides as p2x7 modulators |
CN102264701A (zh) | 2008-12-23 | 2011-11-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮脲 |
PL2399910T3 (pl) | 2009-02-13 | 2014-09-30 | Shionogi & Co | Pochodne triazyny jako antagoniści receptora p2x3 i/albo p2x2/3 i kompozycja farmaceutyczna zawierająca je |
JP2012131708A (ja) | 2009-04-28 | 2012-07-12 | Nissan Chem Ind Ltd | 4位置換ピリダジノン化合物及びp2x7受容体阻害剤 |
EP2261211A1 (en) | 2009-05-20 | 2010-12-15 | Université de Lille 2 Droit et Santé | 1,4-dihydropyridine derivatives and their uses |
EP2459541A1 (en) | 2009-07-30 | 2012-06-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dihydropyrimidone amides as p2x7 modulators |
US8871760B2 (en) | 2009-09-21 | 2014-10-28 | Roche Palo Alto Llc | [1,2,4]triazolo[3,4-C][1,4]oxazines as P2X7 modulators |
US9024032B2 (en) | 2010-03-04 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders |
CA2803545A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Prokineticin 1 receptor antagonists for the treatment of pain |
US20110319418A1 (en) | 2010-06-28 | 2011-12-29 | Flores Christopher M | Prokineticin 1 receptor antagonists for the treatment of pain |
EP2604595B1 (en) | 2010-08-10 | 2016-03-16 | Shionogi&Co., Ltd. | Triazine derivative and pharmaceutical compound that contains same and exhibits analgesic activity |
CN103140221A (zh) | 2010-08-10 | 2013-06-05 | 盐野义制药株式会社 | 新型杂环衍生物和含有其的药物组合物 |
JP2013249256A (ja) | 2010-09-15 | 2013-12-12 | Astellas Pharma Inc | 脂肪性肝疾患治療薬 |
DK2646436T3 (en) | 2010-11-29 | 2015-06-29 | Pfizer | monobactams |
KR101732732B1 (ko) | 2011-02-01 | 2017-05-08 | 광주과학기술원 | 신규한 우라실 유도체 및 이의 용도 |
WO2013089212A1 (ja) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | 塩野義製薬株式会社 | 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
JP6124351B2 (ja) | 2012-02-09 | 2017-05-10 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環および炭素環誘導体 |
TWI637949B (zh) | 2013-06-14 | 2018-10-11 | 塩野義製藥股份有限公司 | 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物 |
US10183949B2 (en) * | 2014-08-29 | 2019-01-22 | The University Of Tokyo | Pyrimidinone derivative having autotaxin-inhibitory activity |
WO2016084922A1 (ja) | 2014-11-28 | 2016-06-02 | 塩野義製薬株式会社 | 1,2,4-トリアジン誘導体およびその医薬組成物 |
JPWO2016088838A1 (ja) | 2014-12-04 | 2017-09-14 | 塩野義製薬株式会社 | プリン誘導体およびその医薬組成物 |
-
2014
- 2014-12-26 WO PCT/JP2014/084473 patent/WO2015099107A1/ja active Application Filing
- 2014-12-26 US US15/108,089 patent/US9988373B2/en active Active
- 2014-12-26 JP JP2015555035A patent/JP6422164B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2015099107A1 (ja) | 2017-03-23 |
WO2015099107A1 (ja) | 2015-07-02 |
US20160318916A1 (en) | 2016-11-03 |
US9988373B2 (en) | 2018-06-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6422164B2 (ja) | 含窒素6員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
JP6618120B2 (ja) | TrkA阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体 | |
JP5816630B2 (ja) | ナフチリジン誘導体 | |
JP6358639B2 (ja) | 6員複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
CN106957314B (zh) | 用作raf激酶抑制剂的嘧啶衍生物 | |
JP6281952B2 (ja) | Hiv複製阻害剤 | |
JP6898043B2 (ja) | TrkA阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体 | |
CN111433196A (zh) | 新颖缓激肽b2受体拮抗剂及其用途 | |
WO2017006953A1 (ja) | TrkA阻害活性を有する複素環誘導体 | |
WO2016084922A1 (ja) | 1,2,4-トリアジン誘導体およびその医薬組成物 | |
JP6579549B2 (ja) | Hiv複製阻害作用を有する3環性複素環誘導体 | |
WO2017204316A1 (ja) | 5-オキソ-1,2,4-トリアジン誘導体およびその医薬組成物 | |
WO2018079759A1 (ja) | TrkA阻害活性を有する縮合複素環および縮合炭素環誘導体 | |
WO2015147247A1 (ja) | Hiv複製阻害作用を有する3環性誘導体 | |
WO2018074565A1 (ja) | 含窒素6員複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
JP2019182806A (ja) | 二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
WO2017204318A1 (ja) | 1,2,4-トリアジン誘導体 | |
JPWO2016098793A1 (ja) | 環状グアニジル基を有するチアゾール誘導体 | |
WO2017209267A1 (ja) | プリン誘導体 | |
JP2014080395A (ja) | アミノラクタム誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
CA2317515A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
WO2022174765A1 (zh) | 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物 | |
WO2021121420A1 (zh) | 苯并吡唑类化合物及其中间体、制备方法和应用 | |
WO2013161929A1 (ja) | ピリジニルモルホリノン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
JP2019026646A (ja) | 含窒素複素環および炭素環誘導体を含有する、疼痛の治療および/または予防用医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171005 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171005 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180619 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180809 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181009 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181012 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6422164 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |