CN1465567A - 二氢吡啶酮类衍生物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一类二氢吡啶酮类衍生物，其中含有二个芳香杂环基连接而成的基团，其化学结构由权利要求1中的结构式及其不同的取代基团表示。这类化合物具有抑制细菌生长或杀死细菌的作用，可用于治疗和预防由各种细菌感染所致的疾病。

Description

二氢吡啶酮类衍生物及其用途

                         技术领域

本发明涉及一类具有抗菌作用的化合物，具体涉及一类二氢吡啶酮类衍生物、其盐及药用前体，这类化合物具有抑制细菌生长或杀死细菌的作用，可用于治疗和预防各种由细菌感染所致的疾病。

                         背景技术

细菌对现有抗菌类药物产生耐药性在全世界范围内已成为非常严重和紧迫的问题，其中在临床实践中以耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌菌株的大量增加尤为严重。此外，耐药性的肺炎球菌、结核杆菌和肠球菌的菌株在临床上也不断增加。这些耐药性菌株同时对几种不同类型的药失去敏感性，使得对细菌感染性疾病的治疗的难度大为增加。因此，寻找新型高效的抗菌化合物已成为一项紧迫的临床需求，对上述情况的分析见于Cohen M.L.，Trends Microbiology，1994；2，422-425。

美国专利4,698,352公开了一系列二氢吡啶酮类衍生物，并经体外试验证明它们具有不同程度的抗菌作用。Bassini，C.等人也发表了一系列二氢吡啶酮类化合物的合成方法及其抗菌作用(Bassini C.Et al，IL Farmaco，1993；48，159-189)。但这些二氢吡啶酮类衍生物的抗菌效果尚不令人满意，针对于此，本发明提供一类新型化合物以满足临床用药的要求，本发明中公开了一类新的二氢吡啶酮类衍生物，该类衍生物在上述文献中未见报道，具有很强的抗菌作用。

                         发明内容

本发明目的是提供一类新型化合物，其可以通过多种途径给药，具有较强的抑菌、杀菌作用，并能够对抗临床耐药性菌株。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种二氢吡啶酮类衍生物，它是含有如下化学结构通式的化合物或它的盐，

其中，R为二个芳香杂环基连接而成的基团。

上述技术方案中，所述化学结构通式中的R为二个互相连接的五元芳香杂环。

其中至少含有一个噻唑基团或一个噻吩基团，所述的噻唑基团或噻吩基团上可以有其它取代基团，如卤素、烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、含氧烷基等。

上述技术方案中，所述五元芳香杂环中可以同时含有一个噻唑基团或被取代的噻唑基团，以及一个噻吩基团或被取代的噻吩基团；所述噻唑基团和噻吩基团可以在任何位置上互相连接。

除本发明直接描述的化合物外，这些化合物的药用型盐类也在本发明的保护范围中。本发明所涉及化合物的药用型盐类包括与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱所形成的各种盐。

酸性盐的例子有醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑碘酸盐、环戊基丙酸盐、双葡糖酸盐、十二烷磺酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、亚磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、萘磺酸盐、尼古丁酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、异丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐等；碱性盐的例子则有碱金属(如钠、钾)盐、碱性二价金属(如镁、钙、铜、锰、锌、铁)盐、氨盐和含1-4个碳原子的烷基胺盐。

本发明的二氢吡啶酮类衍生物的用途是，可用于制成药用制剂，所述药用制剂中含有

(1)有效抗菌作用量的如前技术方案中所述的二氢吡啶酮类衍生物、它的盐或药用前体，

(2)药用载体和药用辅助材料。

本发明的上述二氢吡啶酮类衍生物、其盐或药用前体具有抑制细菌生长和灭死细菌的作用，其中的细菌包括革兰氏阳性和革兰氏阴性的所有细菌。

给予人或动物有效剂量的上述化合物，可用于治疗和预防由细菌感染造成的各种疾病。

本发明涉及的化合物可经由药用型的载体对人或动物给药，这些药用型载体包括离子交换树脂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白、缓冲物(如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾等)、部分饱和植物油的甘油脂、水和盐的混合物或电解质(如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠等)、锌盐、胶态硅胶、三聚硅酸镁、聚乙烯吡咯酮、纤维素类、聚乙烯甘油醇、羧酸甲基纤维素钠、聚酰化物、醋类及羊毛脂等。

本发明涉及的化合物可通过不同途径对人或动物给药，具体的给药途径包括口服、非胃肠道给药、口腔吸入、透过皮肤给药、直肠给药、鼻腔给药、舌下给药、面颊给药、阴道给药及通过植入性容器给药；非胃肠道给药又包括在皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或浸渗。

本发明涉及的化合物可制成不同的剂型用于人或动物给药，具体的剂型有水溶液注射液、油状混悬液注射剂、口服胶囊剂、口服片剂、口服水溶液、口服混悬液、直肠栓剂、滴眼液、眼膏、皮肤用软膏、皮肤用霜剂、皮肤用喷雾剂、口腔喷雾剂、口腔气雾剂、鼻腔喷雾剂和鼻腔气雾剂等，同时还包括这些不同剂型的缓释剂和控制释放速度和剂量的制剂。

本发明涉及的化合物制成的药用制剂，可用于治疗或预防各种由细菌感染引起的疾病，包括(但不限于)脑膜炎、中耳炎、眼结膜炎、鼻炎、口腔炎症、肺炎、肺结核病、胃炎、肠炎、胆囊炎、心肌炎、心脏瓣膜炎、关节炎、气管炎、支气管炎、阴道炎、胰脏炎症、皮肤炎症、肛门炎症和阴部炎症等。当用于人体进行治疗或预防疾病时，所用的剂量受到多种因素的影响，这些因素包括年龄、体重、健康状况、性别、种族、饮食习惯、给药时间、排尿频率及是否同时使用其它药物，等等。

上述技术方案中涉及的化合可以经由化学合成方法制备，实施例一中给出了一种化学合成路线，当然，也可以通过其它合成路线和方法来制备。对于化合物的抗菌活性，可以通过测定其最低抑菌浓度来加以评估和比较，在实施例四中给出了部分化合物的最低抑菌浓度的实验值。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

1、本发明给出了一类新的二氢吡啶酮衍生物，在实施例四中，提供了其中部分化合物的最低抑菌浓度实验值，从实施例四中可以看到，本发明的化合物有较强的抑菌作用。

2、本发明引入了二个互相连接的五元芳香杂环，因而增强了抗菌作用，可以破坏细菌的生长和繁殖。同时对临床耐药性菌株，如耐青霉素菌株、耐甲氧西林、耐万古霉素等现有抗菌药物的菌株均有较好的对抗作用。

                       具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例一：1-(4-羟基-苯基)-4-氧-6-(5-噻唑基-2-噻吩基-2)-1，4-二氢-吡啶-3-甲酸及其制备

本实施例给出了本发明的一种典型的化合物，并提供了一种制备方法。

将5-噻唑基-2-噻吩基-2-甲醛(8.78g，45mmol)溶解于200ml无水四氢呋喃并冷却至0℃，慢慢滴加80％氢化钠(2.73g，9.1mmol)，再加入三苯基乙酰乙炔化磷(17.56g，45mmol)，在室温下搅拌反应1小时，滴加5ml乙醇至反应液中去除过量的氢化钠后，用二氯甲烷稀释并用水洗2-3遍，分离有机相并蒸干，然后经硅胶柱用乙醚洗脱并蒸干后得到8.3g油状物。

取上述油状物(8.2g)在150ml甲苯中与N，N-二甲基醛酰胺二甲基半糖醛(5.37g，45mmol)回流反应2小时，然后加入4-氨基苯酚(4.92g，45mmol)至反应液中，再继续回流反应3小时，反应完毕后，用冷却的2N NaOH和水洗反应液，分离有机相后用无水硫酸镁除水并蒸干，得到9.3g固体。

将上述固体于180ml无水二甲基甲酰胺中在氮气状态下回流反应4小时。反应完毕后，蒸去溶剂并用醋酸乙酯溶解油状物并用水洗，有机溶剂除水后蒸干得油状物，再用乙醚沉淀得7.1g粉状物。

将上述粉状物(5g)溶于50ml无水甲苯中并加温至80℃，30ml含有2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌的无水甲苯溶液慢慢滴加至反应液中，约十分钟左右加完。然后在此温度下反应20分钟，冷却反应液至0℃，过滤得到沉淀物，并用甲苯和丙酮冲洗该沉淀物，干燥后得到3.5g微黄色固体。

将上述固体(1g)与10ml 5％ HCl水溶液回流反应3小时，反应液用NaOH调至pH 7.5并用醋酸乙酯提取，分离后的水相溶液用HCl调至pH 4，过滤析出的沉淀物得到0.52g标题化合物。

该化合物为微黄色固体，熔点＞250℃。MS(ESI)m/z 396。¹H NMR(400Hz，DMSOd6)δ8.64(s，1H)，7.84(d，J＝3.8Hz，1H)，7.45(d，J＝3.1Hz，1H)，7.24(d，J＝3.8Hz，1H)，7.18(d，J＝3.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.05(m，2H)，6.87(m，2H)。

实施例二：1-(4-羟基-苯基)-4-氧-6-(2-噻吩基-2-噻唑基-5)-1，4-二氢-吡啶-3-甲酸及其制备

按实施例一所述的制备方法，用2-噻吩基-2-噻唑基-5-甲醛作为起始物，制备得到0.6g标题化合物。

该化合物为微黄色固体，熔点＞250℃。MS(ESI)m/z 396。¹H NMR(400Hz，DMSOd6)δ8.72(s，1H)，8.38(s，1H)，7.47(s，1H)，7.33(d，J＝5Hz，1H)，7.13(m，2H)，6.90(d，J＝3.9Hz，1H)，6.81(m，2H)，6.53(dd，1H)。

实施例三：1-(4-羟基-苯基)-4-氧-6-(5-噻唑基-5-噻吩基-2)-1，4-二氢-吡啶-3-甲酸及其制备

按实施例一所述的制备方法，用5-噻唑基-5-噻吩基-2-甲醛作为起始物，制备得到0.50g标题化合物。

该化合物为微黄色固体，熔点＞250℃。MS(ESI)m/z 396。¹H NMR(400Hz，DMSOd6)δ8.74(s，1H)，8.62(s，1H)，8.08(d，J＝4Hz，1H)，7.73(d，J＝4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.33(s，1H)，7.04(m，2H)，6.83(m，2H)。

实施例四：本实施例对本发明中涉及的部分化合物的抑菌作用进行验证。

为评价和比较测试化合物的抗菌活性，针对不同细菌菌株的最低抑制浓度(MIC)，采用培养液的二倍稀释法测定。在Difco培养液中，37℃下培养20小时后，观察并记录细菌生长情况，从而测得最低抑菌浓度(μg/ml)。

测试化合物对不同菌株的MIC值由下表所示(单位：μg/ml)，根据表中实验值可知，该几种化合物具有较强的抑菌作用。菌株

金黄色葡萄球菌

                   0.006               0.015                 0.03ATCC29213肺炎球菌ATCC49619      0.015               0.015                 0.1大肠杆菌ATCC25922      0.003               0.006                 0.15肠道球菌ATCC29212      0.15                0.3                   1.2淋球菌ATCC49226        0.003               0.003                 0.03枯草杆菌ATCC6633       0.003               0.006                 0.06绿脓杆菌ATCC27853      0.6                 1.8                   3.6

Claims (9)

1.一种二氢吡啶酮类衍生物，其特征在于：它是含有如下化学结构通式的化合物或它的盐，

其中，R为二个芳香杂环基连接而成的基团。

2.如权利要求1所述的二氢吡啶酮类衍生物，其特征在于：所述化学结构通式中的R为二个互相连接的五元芳香杂环。

3.如权利要求2所述的二氢吡啶酮类衍生物，其特征在于：所述五元芳香杂环中至少含有一个噻唑基团或被取代的噻唑基团。

4.如权利要求2所述的二氢吡啶酮类衍生物，其特征在于：所述五元芳香杂环中至少含有一个噻吩基团或被取代的噻吩基团。

5.如权利要求2所述的二氢吡啶酮类衍生物，其特征在于：所述五元芳香杂环中同时含有一个噻唑基团或被取代的噻唑基团，以及一个噻吩基团或被取代的噻吩基团。

6.如权利要求5所述的二氢吡啶酮类衍生物，其特征在于：所述噻唑基团和噻吩基团可以在任何位置上互相连接。

7.一种二氢吡啶酮类衍生物的用途，其特征在于：可用于制成药用制剂，所述药用制剂中含有

(1)有效抗菌作用量的如权利要求1所述的二氢吡啶酮类衍生物、它的盐或药用前体，

(2)药用载体和药用辅助材料。

8.如权利要求7所述二氢吡啶酮类衍生物的用途，其特征在于：所述药用制剂可用于抑制细菌生长或杀死细菌，所述细菌包括革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌。

9.如权利要求7所述的二氢吡啶酮类衍生物的用途，其特征在于：所述药用制剂可用于治疗人或动物因细菌感染而致的疾病。