JPWO2017061466A1 - 抗b型肝炎ウイルス剤 - Google Patents
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Abstract
Description
B型肝炎の治療には、インターフェロンおよび核酸アナログなどが使用されているが、その効果は十分ではない。
一方、抗菌活性を有するピリドンカルボン酸誘導体が知られている(特許文献1)。しかし、特許文献1に記載されているピリドンカルボン酸誘導体が、抗ウイルス活性を有することは知られていない。
<1>
一般式[1]
「式中、R1は、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し;R2は、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し;R3は、水素原子またはカルボキシル保護基を示す。」で表される化合物またはその塩を含有する、抗B型肝炎ウイルス剤。
<2>
R1が、置換されてもよいアリール基である、<1>に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
<3>
R1が、置換されてもよいフェニル基である、<1>に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
<4>
R1が、置換されてもよい複素環式基である、<1>に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
<5>
R1が、置換されてもよい二環式複素環式基である、<1>に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
<6>
R2が、置換されてもよいアリール基である、<1>から<5>のいずれか一に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
<7>
R2が、置換されてもよいフェニル基である、<1>から<5>のいずれか一に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
<8>
R2が、置換されてもよい複素環式基である、<1>から<5>のいずれか一に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
<9>
R2が、置換されてもよい単環の複素環式基である、<1>から<5>のいずれか一に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
本発明において、特に断らない限り、%は質量%である。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
C1−3アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
C1−6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキル基を意味する。
C3−8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのC3−8シクロアルキル基を意味する。
アリール基とは、フェニルまたはナフチル基を意味する。
アルC1−6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルC1−6アルキル基を意味する。
C1−6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルコキシ基を意味する。
C1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、メトキシメチルおよび1−エトキシエチル基などのC1−6アルコキシC1−6アルキル基を意味する。
アルC1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアルC1−6アルコキシC1−6アルキル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、C2−6アルカノイル基またはアロイル基を意味する。
C1−6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよび1,1−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルコキシカルボニル基を意味する。
アルC1−6アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルC1−6アルコキシカルボニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
C1−6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシ基などのC1−6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシまたはナフタレンスルホニルオキシ基を意味する。
C1−6アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルアミノ基を意味する。
ジ(C1−3アルキル)アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、(エチル)(メチル)アミノおよび(メチル)(プロピル)アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ(C1−3アルキル)アミノ基を意味する。
ジ(C1−6アルキル)アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ(tert−ブチル)アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、(エチル)(メチル)アミノおよび(メチル)(プロピル)アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニルまたはピラニル基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基を意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1−オキシドチオモルホリニルおよび1,1−ジオキシドチオモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,3−ベンゾジオキサニルおよび1,4−ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環基を意味する。
二環式の含硫黄複素環基とは、2,3−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
R1のアリール基および複素環式基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
R1が、置換されてもよいアリール基である化合物が好ましく、置換されてもよいフェニル基である化合物がより好ましく、置換基群A1から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいフェニル基である化合物がさらに好ましい。
別の態様として、R1が、置換されてもよい複素環式基である化合物が好ましく、置換されてもよい二環式複素環式基である化合物がより好ましく、置換基群A1から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい二環式複素環式基である化合物がさらに好ましい。
R2のC3−8シクロアルキル基、アリール基および複素環式基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
R2が、置換されてもよいアリール基である化合物が好ましく、置換されてもよいフェニル基である化合物がより好ましく、置換基群A2から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいフェニル基である化合物がさらに好ましい。
別の態様として、R2が、置換されてもよい複素環式基である化合物が好ましく、置換されてもよい単環の複素環式基である化合物がより好ましく、置換基群A2から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい単環の複素環式基である化合物がさらに好ましい。
R3が、水素原子である化合物が好ましい。
一般式[1]で表される化合物において、異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
さらに、本発明は、一般式[1]で表される化合物のプロドラッグも包含する。
これらは、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口(たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など)投与により、1日、0.01〜1000mg/kgを1回から数回に分割して投与すればよい。
一般式[1]で表される化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
(式中、R3aは、カルボキシル保護基を示し;R1およびR2は、前記と同様な意味を有する。)
一般式[S2]で表される化合物は、一般式[S1]で表される化合物にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどのアセタール類を反応させたのち、一般式R1NH2で表される化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応は、特許文献1に記載の方法に従って行えばよい。
一般式[S3]で表される化合物は、一般式[S2]で表される化合物を閉環反応に付すことにより、製造することができる。
この反応は、特許文献1に記載の方法に従って行えばよい。
一般式[1a]で表される化合物は、一般式[S3]で表される化合物を脱水素反応に付すことにより、製造することができる。
この反応は、特許文献1に記載の方法に従って行えばよい。
一般式[1b]で表される化合物は、一般式[1a]で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、製造することができる。
この反応は、特許文献1に記載の方法に従って行えばよい。
試験化合物として、化合物1〜16を使用した。
肝芽細胞腫(hepatoblastoma)細胞株HepG2にHBVゲノムが導入された、持続的にウイルスを産生する細胞であるHepG2.2.15細胞(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 1005-1009, 1987)を用いて、化合物1〜16の抗HBV活性を以下の手順で評価した。
培地として、以下を用いた。
DMEM/F-12,GlutaMAX(Invitrogen社製)+5μg/mLインスリン(Wako社製)+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Sigma社製)+10mmol/L HEPES(Sigma社製)+50μmol/Lヒドロコルチゾン(Sigma社製)+10%FBS
さらに上記培地に、試験化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)混合物をDMSOの終濃度が1%(v/v)となるようを加え、各化合物の種々濃度の試験液を調製した。また、薬物非添加の対照として上記培地にDMSOのみを終濃度1%(v/v)となるよう加えた試験液を調製した。
(2)培養上清を除き、細胞をPBS(-)(100μL/ウェル)で2回洗浄した後、上記培地(100μL/ウェル)で1回洗浄した。
(3)試験液を(2)のプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で3日間インキュベートした。
(4)培養上清を除き、再度試験液をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で3日間インキュベートした。
(5)培養上清を回収し、Buffer AL(QIAGEN社製)およびProteinase K(Invitrogen社製)の混合物で処理した。得られた溶液中のHBV DNA量を、リアルタイムPCR法にて定量した。また培養上清中のHBsAg(hepatitis B surface antigen)を、ルミパルスHBsAg-HQ(富士レビオ社製)を用いた化学発光酵素免疫測定法にて定量した。それぞれについて、化合物非添加ウェルに対する化合物添加ウェルの相対ウイルス量(%)を算出した。濃度を対数、相対ウイルス量を実数でプロットし、Microsoft Office Excel 2007のFORECAST関数(1次回帰法)を用いて化合物のIC50を算出した。
結果を表1に示す。
PXBマウス(ヒト肝細胞キメラマウス)から採取した新鮮肝細胞(PXB-cells, フェニックスバイオ社製)を用いて、化合物8の抗HBV活性を以下の手順で評価した。
培地として、以下を用いた。
500mL DMEM(Sigma社製)+0.25μg/mLインスリン(Wako社製)+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Sigma社製)+20mmol/L HEPES(Sigma社製)+15μg/mL L-プロリン(Sigma社製)+50nmol/Lデキサメタゾン(Sigma社製)+5ng/mL EGF(Peprotech社製)+0.1mmol/L アスコルビン酸2リン酸(wako社製)+10%FBS+2%DMSO
さらに上記培地に化合物8を加え、10μmol/L濃度の試験液を調製した。
(2)PXBマウス血清由来HBV(genotype AeUS)を、4%PEG-8000含上記培地に懸濁し、約10 copies/cellとなるよう(1)のプレートに加えて感染させ(250μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で1日間インキュベートした。
(3)培養上清を除き、細胞を10%FBS 1%ペニシリン/ストレプトマイシン含DMEMで3回洗浄した後、上記培地を加え(250μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で1日間インキュベートした。
(4)培養上清を除き、細胞を10%FBS 1%ペニシリン/ストレプトマイシンDMEMで3回洗浄した後、上記培地を加え(250μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(5)培養上清を除き、上記培地をプレートに加え(250μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(6)感染後12日目の培養上清を除き、上記培地をプレートに加え(250μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(7)感染後17日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え(250μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。薬物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え(250μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(8)感染後22日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え(250μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。薬物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え(250μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(9)感染後27日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え(250μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。薬物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え(250μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(10)感染後32日目の培養上清を回収した。
(11)回収した感染後32日目の培養上清を、QIAamp DNA Blood Mini Kit(QIAGEN社製)で精製した。得られた溶液中のHBV DNA量を、リアルタイムPCR法にて定量した。また培養上清中のHBsAg(hepatitis B surface antigen)量を、ルミパルスHBsAg-HQ(富士レビオ社製)を用いた化学発光酵素免疫測定法にて定量した。それぞれについて化合物非添加の対照に対する相対ウイルス量(%)を算出した。
Claims (9)
- 一般式[1]
(式中、
R1は、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し;
R2は、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し;
R3は、水素原子またはカルボキシル保護基を示す。)
で表される化合物またはその塩を含有する、抗B型肝炎ウイルス剤。 - R1が、置換されてもよいアリール基である、請求項1に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
- R1が、置換されてもよいフェニル基である、請求項1に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
- R1が、置換されてもよい複素環式基である、請求項1に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
- R1が、置換されてもよい二環式複素環式基である、請求項1に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
- R2が、置換されてもよいアリール基である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
- R2が、置換されてもよいフェニル基である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
- R2が、置換されてもよい複素環式基である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
- R2が、置換されてもよい単環の複素環式基である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の、抗B型肝炎ウイルス剤。
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