ES2742309T3 - Derivados de piperazina-imidazol y métodos de uso de los mismos para mejorar la farmacocinética de un fármaco - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula (Ib):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R3 se selecciona entre Y, -O-Y, -C(O)-Y, -(alquileno C1-C6)-Y, -(alquileno C1-C6)-C(O)-Y, -(alquileno C1-C6)-C(O)- O-Y y -(alquileno C1-C6)-O-Y, en donde cada Y se selecciona independientemente entre: (1) alquilo C1-C6, (2) haloalquilo C1-C6, (3) hidroxialquilo C1-C6, (4) ciclohaloalquilo C3-C6, (5) cicloalquilo C3-C6, (6) fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido hasta con cuatro grupos R7, (7) heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido hasta con cuatro grupos R7, y (8) heterocicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo bicíclico de 9 o 10 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros puede formar opcionalmente un espirociclo con un grupo cicloalquilo C3-C6 u otro grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros y dicho grupo heterocicloalquilo bicíclico de 9 o 10 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo hasta con cuatro grupos R7, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde un átomo de carbono del anillo de un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros puede estar funcionalizado en forma de un grupo carbonilo; R5 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, fenilo, -C(O)N(R8)2 y -C(O)-Z, en donde Z se selecciona entre piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo y en donde dicho Z está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo y el fenilo está opcionalmente sustituido con -N(R8)2, R6 es H, cada vez que aparece R7 y cada vez que aparece R9, se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -CH2-(heteroarilo 5 o 6 miembros), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, -CH2- (heterocicloalquilo 5 o 6 miembros), hidroxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, -CN, -N(R8)2, - (alquileno C1-C6)-N(R8)2, -OR8, -C(O)OR8, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)N(R8)2, -(alquileno C1-C6)-C(O)OR8, -(alquileno C1- C6)-SR8, -(alquileno C1-C6)-S(O)2R8 y -(alquileno C1-C6)-C(O)N(R8)2, en donde dichos grupos fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halo, hidroxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, -CN, -N(R8)2 y -OR8; y cada vez que aparece R8 es independientemente H, alquilo C1-C6 o bencilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de piperazina-imidazol y métodos de uso de los mismos para mejorar la farmacocinética de un fármaco
Antecedentes de la invención
El sistema enzimático de citocromo P450 (CYP450) es responsable de la biotransformación de fármacos de sustancias activas a metabolitos inactivos que pueden excretarse del cuerpo. Además, el metabolismo de determinados fármacos por CYP450 puede alterar su perfil de PK y dar como resultado niveles subterapéuticos en plasma de esos fármacos a lo largo del tiempo. En el área de terapia antivírica, esto puede conducir a resistencia del virus al fármaco.
El virus que provoca síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) es conocido por diversos nombres, incluyendo virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), de los que se han identificado dos familias definidas, VIH-1 y VIH-2. Muchos inhibidores de VIH, incluyendo inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos son metabolizados por CYP450. Esta actividad metabólica puede conducir a farmacocinética desfavorable, que requiere la administración más frecuente y/o de mayores dosis de lo que es óptimo.
Muchos fármacos, incluyendo algunos inhibidores de la proteasa de VIH, se acompañan ahora de otros agentes que mejorar la exposición del fármaco, denominándose habitualmente la interacción entre fármacos "refuerzo". Las publicaciones internacionales n.° WO 2006/108879, WO 2007/034312 y WO 2008/010921; publicación de patente de los Estados Unidos n.° US 2009/0175820; y patente de los Estados Unidos n.° 7.919.488 describen compuestos útiles como potenciadores farmacocinéticos.
Ritonavir, un agente de refuerzo habitual, se usa ampliamente con agentes de VIH y es un inhibidor de la proteasa de VIH en sí mismo que ejerce su efecto de refuerzo mediante la inhibición del Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y transportadores de fármacos de p-glucoproteína. Ritonavir, sin embargo, está asociado con determinados riesgos, incluyendo hepatotoxicidad, hiperlipidemia y efectos gastrointestinales desfavorables.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a derivados de imidazol unidos a piperazina, a composiciones que comprenden dichos compuestos, solos o junto con otros fármacos, y a los compuestos para usarlos en la mejora de las farmacocinéticas de un fármaco. Los compuestos de la invención son útiles en medicina humana y veterinaria para inhibir CYP3A4 y para mejorar las farmacocinéticas de un compuesto terapéutico que se metaboliza por CYP3A4.
Descripción detallada de la invención
La invención incluye un género de compuestos que tienen la fórmula (Ib):
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde:
R12345se selecciona entre Y, -O-Y, -C(O)-Y,
-(alquileno C1-Ca)-Y, -(alquileno C1-Ca)-C(O)-Y, -(alquileno C1-Ca)-C(O)-O-Y y -(alquileno C1-Ca)-O-Y , en donde cada Y se selecciona independientemente entre:
(1 ) alquilo C-i-Ca,
(2 ) haloalquilo C1-Ca,
(3) hidroxialquilo C-rCa,
(4) ciclohaloalquilo C3-Ca,
(5) cicloalquilo C3-Ca,
(6) fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido hasta con cuatro grupos R 7 , (7) heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido hasta con cuatro grupos R 7 , y
(8) heterocicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo bicíclico de 9 o 10 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros puede formar opcionalmente un espirociclo con un grupo cicloalquilo C3-C6 u otro grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros y dicho grupo heterocicloalquilo bicíclico de 9 o 10 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo hasta con cuatro grupos R 7 , que pueden ser iguales o diferentes, y en donde un átomo de carbono del anillo de un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros puede estar funcionalizado en forma de un grupo carbonilo;
R 5 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, fenilo, -C(O)N(R 8 )2 y -C(O)-Z , en donde Z se selecciona entre piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo y en donde dicho Z está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo, y el fenilo está opcionalmente sustituido con -N(R 8 )2,
R 6 es H;
cada vez que aparece R 7 y cada vez que aparece R 9 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -CH2-(heteroarilo 5 o 6 miembros), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, -CH2-(heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros), hidroxialquilo C1-C6,
haloalquilo C1-C6, halo, -CN, -N(R 8 )2, -(alquileno C1-C6)-N(R 8 )2, -OR 8 , -C(O)OR 8 , -SR 8 , -S(O)2R 8 , (alquileno C1-C6)-C(O)OR 8 , -(alquileno C1-C6)-SR 8 , -(alquileno C1-C6)-S(O)2R 8 y -(alquileno C1-C6)-C(O)N(R 8 )2, en donde dichos grupos fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halo, hidroxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, -CN, -N(R 8 )2 y
-OR 8 ; y
cada vez que aparece R 8 es independientemente H, alquilo C1-C6 o bencilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi ("Realización E1").
En otra realización (Realización E2"), la invención incluye compuestos de fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R 9 es -F o -CN y R 3 , R 5 y R 6 se identifican como en la Realización E1.
En otra realización (Realización E3"), la invención incluye compuestos de fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R 3 es tiazolilo sustituido con -(alquileno C-i-C6)-S(O)2R 8 , R 5 es H y R 6 es H, y R 9
se identifica como en la Realización E1 o en la Realización E2.
En otra realización (Realización E4"), la invención incluye compuestos de fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R 3 es fenilo, R 5 es -C(O)-Z , en donde Z se selecciona entre piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo y en donde dicho Z está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo, y R 6 es H, y R 9 se identifica como en la Realización E1 o en la Realización E2.
En otra realización (Realización E5"), la invención incluye compuestos de fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R 3 es -C(O)-Y, Y se selecciona entre (1) alquilo C1-C6, (2) ciclobutilo, (3) fenilo, (4) piridinilo, y (5) tetrahidro-2H-piran-4-ilo, R 5 se selecciona entre H, alquilo C1-C4 y fenilo, y R 6 es H, y R 9 se identifica como en la Realización E1 o en la Realización E2.
En otra realización (Realización E6"), la invención incluye compuestos de fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde
R 3 se selecciona entre hidroxialquilo C1-C6, -(alquileno C1-C6)-C(O)-Y, -(alquileno C1-C6)-C(O)-O-Y y -(alquileno C1-C 6 )-O-Y, donde Y es alquilo C1-C6;
y
R 5 es H y R 6 es H, y R 9 se identifica como en la Realización E1 o en la Realización E2.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (Ib) están en forma sustancialmente pura.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen las siguientes:
(a) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
(b) La composición farmacéutica de (a), que comprende además uno o más compuestos terapéuticos que son metabolizados por CYP3A, preferentemente CYP3A4.
(c) La composición farmacéutica de (b), en donde el compuesto terapéutico es un fármaco anti-VIH, preferentemente el fármaco o fármacos anti-VIH se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos.
(d) Una combinación farmacéutica que es (i) un compuesto de Fórmula (Ib) y (ii) un compuesto terapéutico metabolizado por CYP3A4 que es un fármaco anti-VIH; en donde el compuesto de Fórmula (Ib) y el compuesto terapéutico metabolizado por CYP3A4 se emplean cada uno en una cantidad que hace a la combinación eficaz para inhibir la replicación de VIH o para tratar la infección por VIH y/o reducir la probabilidad o gravedad de los
síntomas de la infección por VIH.
(e) La combinación de (d), en donde el compuesto terapéutico metabolizado por CYP3A4 se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos.
(f) Un compuesto de Fórmula (Ib) para su uso en la inhibición de la replicación del VIH en un sujeto que comprende administrar al sujeto: (i) un compuesto de Fórmula (Ib) y (ii) uno o más fármacos anti-VIH.
(g) Un compuesto de Fórmula (Ib) para su uso en el tratamiento de la infección por VIH y/o reducción de la probabilidad o gravedad de los síntomas de infección por VIH en un sujeto que comprende administrar al sujeto (i) un compuesto de Fórmula (Ib) y (ii) uno o más fármacos anti-VIH.
(h) El compuesto para su uso de (g), en donde el fármaco o fármacos anti-VIH se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa e inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa.
(i) La composición farmacéutica de (c) o la combinación de (d) o (e) para su uso en la inhibición de la replicación del VIH en un sujeto.
(j) La composición farmacéutica de (b) o (c) o la combinación de (d) o (e) para su uso en el tratamiento de la infección por VIH y/o reducción de la probabilidad o gravedad de los síntomas de infección por VIH en un sujeto.
Realizaciones adicionales de la invención incluyen las composiciones farmacéuticas, combinaciones y tratamientos expuestos en (a)-(j) más arriba, y los usos expuestos en el párrafo anterior, en donde el compuesto de la presente invención que se emplea en los mismos es un compuesto de una de las realizaciones, aspectos, clases, subclases o características de los compuestos descritos anteriormente. En todas estas realizaciones, el compuesto se puede usar opcionalmente en forma de una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable, según sea apropiado. Se entiende que las referencias a compuestos incluirían el compuesto en su presente forma así como en diferentes formas, tales como polimorfos.
Adicionalmente, se ha de entender que las realizaciones de composiciones y tratamientos provistos como (a) a (j) en lo que antecede han de entenderse como que incluyen todas las realizaciones de los compuestos, incluyendo aquellas realizaciones que son el resultado de combinaciones de realizaciones.
En el presente documento, se puede hacer referencia a los compuestos de Fórmula (Ib) por estructura química y/o por nombre químico. En el caso en el que se proporcionan tanto la estructura como el nombre de un compuesto de Fórmula (Ib) y se halla que existe una discrepancia entre la estructura química y el nombre químico correspondiente, se entiende que predominará la estructura química.
Los ejemplos de los compuestos de Fórmula (Ib) incluyen los compuestos tal como se exponen en lo sucesivo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Definiciones y abreviaturas
Los términos usados en el presente documento tienen su significado ordinario y el significado de tales términos es independiente en cada aparición de los mismos. No obstante y excepto cuando se indique lo contrario, las siguientes definiciones son de aplicación por toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones. Se pueden usar de forma intercambiable nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas para describir la misma estructura. Si se hace referencia a un compuesto químico usando tanto una estructura química como un nombre químico y existe ambigüedad entre la estructura y el nombre, prevalece la estructura. Estas definiciones son de aplicación independientemente de si un término se usa por sí mismo o junto con otros términos, a menos que se indique de otro modo. Por lo tanto, la definición de "alquilo" es de aplicación a "alquilo" así como a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "-O-alquilo", etc.
Como se usan en el presente documento, y por toda la presente la presente divulgación, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, se entenderán como que tienen los siguientes significados:
Un "sujeto" es un ser humano o un mamífero no humano. En una realización, un sujeto es un ser humano. En otra realización, un sujeto es un primate. En otra realización, un sujeto es un mono. En otra realización más, el sujeto es un perro, gato, caballo, cerdo, hámster u otro animal de compañía.
La expresión "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a: (i) una cantidad administrada de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para inhibir CYP3A4 en un sujeto, (ii) las cantidades administradas de cada uno de una combinación de: (A) un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (B) un compuesto terapéutico metabolizado por CYP3A4 en donde las cantidades administradas son eficaces juntas para producir el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado cuando se administran a un sujeto. En una realización, el paciente padece de una infección por VIH o SIDA y el compuesto terapéutico es un agente anti-VIH. En las terapias de combinación de la presente invención, una cantidad eficaz se puede referir a cada agente individual o a la combinación como un todo, en donde las cantidades de todos los agentes administrados son conjuntamente eficaces, pero en donde el agente componente de la combinación puede no encontrarse presente de forma individual en una cantidad eficaz.
El término "prevenir", como se usa en el presente documento con respecto a una infección vírica por VIH o el SIDA, se refiere a reducir la probabilidad o la gravedad de la infección por VIH o el SIDA.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que tiene uno de sus átomos de hidrógeno sustituido con un enlace. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y contener de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En una realización, un grupo alquilo contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En diferentes realizaciones, un grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C1-C6) o de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono (alquilo C1-C4). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y neohexilo. Un grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en halo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, -O alquilo, -O-arilo, -alquileno-O-alquilo, alquiltio, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -O-C(O)-alquilo, -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-cicloalquilo, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo. En una realización, un grupo alquilo es lineal. En otra realización, un grupo alquilo es ramificado. Salvo que se indique de otro modo, un grupo alquilo está sin sustituir.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene uno de sus átomos de hidrógeno sustituido con un enlace. Un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado y contener de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. En una realización, un grupo alquenilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En otra realización, un grupo alquenilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. Un grupo alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en halo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, -O-alquilo, -O-arilo, -alquileno-O-alquilo, alquiltio, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -O-C(O)-alquilo, -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-cicloalquilo, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo. La expresión "alquenilo C2-C6" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Salvo que se indique de otro modo, un grupo alquenilo está sin sustituir.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene uno de sus átomos de hidrógeno sustituido con un enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado y contener de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. En una realización, un grupo alquinilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En otra realización, un grupo alquinilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. Un grupo alquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en halo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, -O-alquilo, -O-arilo, -alquileno-O-alquilo, alquiltio, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -O-C(O)-alquilo, -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-cicloalquilo, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo. La expresión "alquinilo C2-C6" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Salvo que se indique de otro modo, un grupo alquinilo está sin sustituir.
El término "alquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido con un enlace. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CHa)CH2CH2-, -CH(CHa)- y -CH2CH(CHa)CH2-. En una realización, un grupo alquileno tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. En otra realización, un grupo alquileno tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 átomos de carbono. En otra realización, un grupo alquileno es ramificado. En otra realización, un grupo alquileno es lineal. En una realización, un grupo alquileno es -CH2-. La expresión "alquileno C1-C6" se refiere a un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. La expresión "alquileno C3-C5" se refiere a un grupo alquileno que tiene de 3 a 5 átomos de carbono.
El término "alquenileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo, tal como se ha definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo se ha sustituido con un enlace. Los ejemplos de grupos alquenileno incluyen -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH=CH- y -CH(CH3)CH=CH-. En una realización, un grupo alquenileno tiene de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. En otra realización, un grupo alquenileno tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 átomos de carbono. En otra realización, un grupo alquenileno es ramificado. En otra realización, un grupo alquenileno es lineal. La expresión "alquileno C2-C6" se refiere a un grupo alquenileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. La expresión "alquenileno C3-C5" se refiere a un grupo alquenileno que tiene de 3 a 5 átomos de carbono.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. En una realización, un grupo arilo contiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define en el presente documento. En una realización, un grupo arilo puede estar opcionalmente
condensado con un grupo cicloalquilo o cicloalcanoílo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. En una realización, un grupo arilo es fenilo. Salvo que se indique de otro modo, un grupo arilo está sin sustituir.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo mono- o multicíclico, no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo. En una realización, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo. En otra realización, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. En otra realización, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El término "cicloalquilo" también incluye un grupo cicloalquilo, tal como se ha definido anteriormente, que está condensado con un anillo arilo (por ejemplo, benceno) o heteroarilo. Ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos de cicloalquilos multicíclicos incluyen 1-decalinilo, norbornilo y adamantilo. Un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define en el presente documento. En una realización, un grupo cicloalquilo está sin sustituir. La expresión "cicloalquilo de 3 a 6 miembros" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Salvo que se indique de otro modo, un grupo cicloalquilo está sin sustituir. Un átomo de carbono en el anillo de un grupo cicloalquilo puede estar funcionalizado en forma de un grupo carbonilo. Un ejemplo ilustrativo de dicho grupo cicloalquilo (al que también se hace referencia en el presente documento como grupo "cicloalcanoílo") incluye, ciclobutanoílo:
El término "CYP3A", como se usa en el presente documento, se refiere a todos los miembros conocidos de la subfamilia 3A de la superfamilia de genes de citocromo P450. CYP3A incluye, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 y CYP3A43. En una realización, el gen CYP3A es CYP3A4.
El término "halo", como se usa en el presente documento, significa -F, -Cl, -Br o -I. En una realización, el grupo halo es F.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han sustituido con un halógeno. En una realización, un grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización, un grupo haloalquilo está sustituido con de 1 a 3 átomos de F. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl y -CCla. La expresión "haloalquilo C1-C6" se refiere a un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han sustituido con un grupo -OH. En una realización, un grupo hidroxialquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH y -CH2CH(OH)CH3. La expresión "hidroxialquilo C1-C6" se refiere a un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente O, N o S y los átomos restantes en el anillo son átomos de carbono. En una realización, un grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heteroarilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heteroarilo es bicíclico. Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento. Un grupo heteroarilo está unido a través de un átomo de carbono en el anillo, y cualquier átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido. El término "heteroarilo" también incluye un grupo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, que está condensado con un anillo de benceno. Los ejemplos de heteroarilos incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2 ,1 -b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares, y todas las formas isoméricas de los mismos. El término "heteroarilo" también se refiere a restos heteroarilo parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. En una realización, un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros. En otra realización, un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 6 miembros. En otra realización, un grupo heteroarilo comprende un grupo heteroarilo de 5 a 6
miembros condensado con un anillo de benceno. Salvo que se indique de otro modo, un grupo heteroarilo está sin sustituir.
El término "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico 0 multicíclico, saturado, no aromático, que comprende de 3 a aproximadamente 11 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente O, S, N o Si, y el resto de los átomos en el anillo son átomos de carbono. Un grupo heterocicloalquilo puede estar unido a través de un carbono en el anillo, un átomo de silicio en el anillo o un átomo de nitrógeno en el anillo. En una realización, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. En otra realización, el grupo heterocicloalquilo es bicíclico y tiene de 9 o 10 átomos en el anillo. En otra realización más, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el anillo. En una realización, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico. En otra realización, un grupo heterocicloalquilo es bicíclico. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo. Cualquier grupo -NH en un anillo heterocicloalquilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) y similares; tales grupos heterocicloalquilo protegidos se consideran parte de la presente invención. El término "heterocicloalquilo" también incluye un grupo heterocicloalquilo, tal como se ha definido anteriormente, que está condensado con un anillo arilo (por ejemplo, benceno) o heteroarilo. Un grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterocicloalquilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillos heterocicloalquilo monocíclicos incluyen oxetanilo, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, delta-lactama, delta-lactona y similares, y todos los isómeros de los mismos.
Un átomo de carbono en el anillo de un grupo heterocicloalquilo puede estar funcionalizado en forma de un grupo carbonilo. Un ejemplo ilustrativo de un grupo heterocicloalquilo de este tipo es:
En una realización, un grupo heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 5 miembros. En otra realización, un grupo heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 6 miembros. La expresión "cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquilo monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos en el anillo. La expresión "cicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquilo monocíclico que tiene de 4 a 6 átomos en el anillo. La expresión "heterocicloalquilo bicíclico de 7 a 11 miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquilo bicíclico que tiene de 7 a 11 átomos en el anillo. Salvo que se indique de otro modo, un grupo heterocicloalquilo está sin sustituir.
El término "VIH", como se usa en el presente documento, se refiere genéricamente a todas las especies conocidas del virus HIV, incluyendo, pero sin limitación, HIV-1 y HIV-2.
La expresión "sustituyente de sistema de anillo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, sustituye a un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. "Sustituyente de sistema de anillo" también puede querer decir un único resto que sustituye simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de tal resto son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman restos tales como, por ejemplo:
El término "sustituido" quiere decir que uno o más hidrógenos en el átomo designado se sustituyen con una selección de entre el grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos
estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se pretende indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir a su aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico eficaz.
La expresión "en forma sustancialmente pura", como se usa en el presente documento, se refiere al estado físico de un compuesto después de que el compuesto se haya aislado a partir de un proceso de síntesis (por ejemplo, a partir de una mezcla de reacción), una fuente natural, o una combinación de los mismos. La expresión "en forma sustancialmente pura", también se refiere al estado físico de un compuesto después de que el compuesto se haya obtenido a partir de un proceso o procesos de purificación descritos en el presente documento o bien conocidos por el experto en la materia (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares), en una pureza suficiente para poder caracterizarse por técnicas analíticas convencionales descritas en el presente documento o bien conocidas por el experto en la materia.
También se debe tener en cuenta que cualquier carbono, así como heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y tablas de este documento, se supone que tienen el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto quiere decir que el grupo se encuentra en una forma modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la materia así como por referencia a libros de texto convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.
Cuando cualquier sustituyente o variable (por ejemplo, alquilo C1-C6, R2, R8, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula (Ib), su definición en cada aparición es independiente de su definición cada una de las otras apariciones, a menos que se indique de otro modo.
Como se usa en el presente documento, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
También se describen profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. Se proporciona un análisis de los profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" quiere decir un compuesto (por ejemplo, un precursor de fármaco) que se transforma in vivo para proporcionar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede tener lugar por varios mecanismos (por ejemplo, por procesos metabólicos o químicos), tal como, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre.
Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del compuesto contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado mediante la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo (C1-C8), alcanoiloximetilo (C2-C12), 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino (Cr C2)-alquilo (C2-C3) (tal como p-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C1-C2), N,N-di alquilcarbamoil (C-i-C2)-alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo (C2-C3), y similares. De forma análoga, si un compuesto de Fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar mediante la sustitución de uno o más de los átomos de hidrógeno de los grupos alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo (C1-C6), 1-(alcanoiloxi (C1-Ca))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi (C1-Ca))etilo, alcoxicarboniloximetilo (C1-Ce), N-alcoxicarbonilaminometilo (C1-Ca), succinoílo, alcanoílo (C1-Ca), a-amino-alquilo (C1-C4), a-amino-alquileno (C1-C4)-arilo, arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente entre los L-aminoácidos de origen natural, o glicosilo (el radical resultante de la retirada de un grupo hidroxilo de la forma de hemiacetal de un carbohidrato) o un fosfato de estructura PO3M2 donde M es sodio o potasio.
Si un compuesto de Fórmula (Ib) incorpora un grupo funcional de amina, se puede formar un profármaco mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonil-, RO-carbonil-, NRR'-carbonil- donde R y R' son cada uno independientemente alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C7), bencilo, un aaminoacilo natural, -C(OH)C(O)OY1 en donde Y1 es H, alquilo (C1-Ca) o bencilo, -C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo (C1-C4) e Y3 es alquilo (C1-Ca); carboxi alquilo (C1-Ca); amino-alquilo (C1-C4) o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo (C1-Ca); -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N- o di-N,N-alquilamino morfolino (C1-Ca); piperidin-1-ilo o pirrolidin-1 -ilo, y similares.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen siguientes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico que se obtienen por esterificación del grupo hidroxi de un compuesto hidroxilo, en donde el resto no carbonilo de la porción ácido carboxílico de la agrupación éster se selecciona de entre alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, f-butilo, sec-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo C1-4, -O-(alquilo C1-4) o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato se pueden esterificar adicionalmente mediante, por ejemplo, un alcohol C1-20 o un derivado reactivo del mismo, o mediante un 2,3-di acil (C6-24) glicerol.
Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. "Solvato" quiere decir una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física comporta unos grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" engloba solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los ejemplos de solvatos incluyen etanolatos, metanolatos y similares. Un "hidrato" es un solvato en donde la molécula de disolvente es agua.
Uno o más compuestos de la invención se pueden convertir opcionalmente en un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describe la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo así como a partir de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares se describen por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTechoras. , 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un proceso típico comporta disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura más alta que la ambiente, y enfriar la solución a una tasa suficiente para formar cristales que se aíslan entonces por métodos convencionales. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo, la espectroscopía de IR, muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
Los compuestos de Fórmula (Ib) pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula (Ib) en el presente documento incluye referencia a las sales del mismo, a menos que se indique de otro modo. El término "sal o sales", como se emplea en el presente documento, representa sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula (Ib) contiene tanto un resto básico, tal como, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y estos se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa en el presente documento. En una realización, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable (es decir, no tóxica, fisiológicamente aceptable). En otra realización, la sal es distinta de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales de los compuestos de Fórmula (Ib) pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (Ib) con una cantidad de un ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso, seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos a modo de ejemplo incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, los ácidos que, en general, se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son analizados, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web).
Las sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilamina, t-butil amina, colina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, decilo, cloruros, bromuros y yoduros de laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Se tiene por objeto que la totalidad de tales sales de ácidos y sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y de bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales sobre la base de sus diferencias químicas por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, tal como, por ejemplo, por
cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tales como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, mediante hidrólisis) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. También se pueden preparar compuestos estereoquímicamente puros mediante el uso de materiales de partida quirales o mediante el empleo de técnicas de resolución de sal. Además, algunos de los compuestos de Fórmula (Ib) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de la presente invención. Los enantiómeros también se pueden separar directamente usando técnicas cromatográficas quirales.
También es posible que los compuestos de fórmula (Ib) existan en formas tautoméricas diferentes, y todas estas formas están incluidas dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos están incluidas en la invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos, hidratos, ésteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a la presencia de carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Si un compuesto de Fórmula (Ib) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, ambas formas cis y trans, así como sus mezclas, están incluidas dentro del alcance de la invención.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente exentos de otros isómeros o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los otros estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener una configuración S o R tal como se define en las recomendaciones de la IUPAC de 1974. El uso de los términos "sal", tiene por objeto ser igualmente de aplicación a la sal de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de los compuestos de la invención.
En los compuestos de Fórmula (Ib), los átomos pueden mostrar sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden estar artificialmente enriquecidos en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la Fórmula genérica Ib. Por ejemplo, las diferentes formas isotópicas del hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo del hidrógeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede proporcionar como resultado determinadas ventajas terapéuticas, tal como una mayor semivida in vivo o una reducción en los requisitos de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como patrón para caracterizar muestras biológicas. Los compuestos de Fórmula (Ib) enriquecidos isotópicamente se pueden preparar sin una experimentación excesiva mediante técnicas convencionales bien conocidas de los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos del presente documento usando reactivos y compuestos intermedios adecuados isotópicamente enriquecidos. En una realización, un compuesto de Fórmula (I) tiene uno o más de sus átomos de hidrógeno sustituidos con deuterio.
Las formas polimórficas de los compuestos de Fórmula (Ib), y de las sales de los compuestos de Fórmula (Ib), pretenden incluirse en la presente invención.
Las siguientes abreviaturas se usan a continuación y tienen los siguientes significados: AcOH es ácido acético; Boc es tere-butiloxicarbonilo, (Boc)2O o Boc2O es anhídrido de Boc; n-BuLi es n-butil litio; t-BuNO2 o t-BuONO es nitrito de tere-butilo; Cbz es carboxibencilo; DCM es diclorometano; DIEA es W,W-diisopropiletilamina; DMF es dimetilformamida; DMSO es dimetilsulfóxido; EtOAc es acetato de etilo; EtOH es etanol; Et3N o TEA es trietilamina; HMPA es hexametilfosforamida; HOAc es ácido acético; HPLC es cromatografía líquida a alta presión; KSCN es tiocianato potásico; LCMS es cromatografía líquida-espectrometría de masas; LDA es diisopropilamida de litio; MeCN es acetonitrilo; MeI es yodometano; MeOH es metanol; MS es espectroscopía de masas; NaBH(OAc)3 es triacetoxi borohidruro sódico; RMN es espectroscopía de resonancia magnética nuclear; PCy3 es triciclohexilfosfina; Pd(OAc)2 es acetato de paladio (II); Pd2(dba)3 es tris dibencilidenoacetona dipaladio; EP es éter de petróleo; PG es grupo protector; Pd/C es paladio sobre carbono; Prep es preparativa; ta es temperatura ambiente; TBAF es fluoruro de ntetrabutilamonio; t Fa es ácido trifluoroacético; TLC es cromatografía de capa fina; TMSCN es cianuro de trimetilsililo; Ts es 4-toluenosulfonilo; THF es tetrahidrofurano; % en peso es porcentaje en peso; y X-phos es 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo.
Usos de los derivados de piperazina imidazol
Los compuestos de la invención son útiles en medicina humana y veterinaria para inhibir CYP3A4. Además, los compuestos de la invención son útiles para mejorar las farmacocinéticas de un compuesto terapéutico que se metaboliza por CYP3A4.
La presente invención proporciona compuestos novedosos de Fórmula (Ib) que inhiben CYP3A. Los usos de los compuestos de Fórmula (Ib) descritos en el presente documento incluyen inhibir CYP3A, que puede ser útil para aumentar las farmacocinéticas de compuestos que se metabolizan por CYP3A.
La presente invención también incluye un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de CYP3A4 en un sujeto.
Inhibición de CYP3A4
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (Ib), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de CYP3A4 en un sujeto.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (Ib), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que puede ser, o se que cree que es, útil para inhibir otros miembros de CYP3A en un sujeto. En una realización, el CYP3A que se inhibe es CYP3A5. En otra realización, el CYP3A que se inhibe es CYP3A7. En otra realización, el CYP3A que se inhibe es CYP3A4.
Mejora de la farmacocinética de un compuesto terapéutico que es metabolizado por CYP3A4
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (Ib), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la mejora de la farmacocinética de un compuesto terapéutico que es metabolizado por CYP3A4.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (Ib), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que puede ser, o se cree que es, útil para mejorar la farmacocinética de un compuesto terapéutico que es metabolizado por otros miembros de CYP3A. En una realización, el compuesto terapéutico es metabolizado por CYP3A5. En otra realización, el compuesto terapéutico es metabolizado por CYP3A7. En otra realización, el compuesto terapéutico es metabolizado por CYP3A43.
En una realización, el compuesto terapéutico cuya farmacocinética se mejora es un fármaco anti-VIH.
En otra realización, el compuesto terapéutico cuya farmacocinética se mejora es un inhibidor de la proteasa del VIH. En otra realización más, el compuesto terapéutico cuya farmacocinética se mejora es un inhibidor de la integrasa del VIH.
En otra realización, el compuesto terapéutico cuya farmacocinética se mejora es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa (INTI).
En otra realización más, el compuesto terapéutico cuya farmacocinética se mejora es un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa (INNTI).
Tratamiento o prevención de la infección por VIH
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (Ib), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de la infección por VIH en un sujeto que comprende administrar al sujeto: (i) un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) uno o más fármacos anti-VIH. En una realización, la presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (Ib), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del SIDA en un sujeto que comprende administrar al sujeto: (i) un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) uno o más fármacos anti-VIH. Las composiciones y combinaciones de la presente invención pueden ser útiles para tratar un sujeto que padece una infección en relación con cualquier genotipo de VIH.
En una realización, la infección por VIH que se trata es VIH-1.
En otra realización, la infección por VIH que se trata es VIH-2.
En otra realización, la infección por VIH que se trata se ha transformado en SIDA.
Terapia de combinación
Cuando se administra una combinación de un compuesto de Fórmula (Ib) y uno o más fármacos anti-VIH a un sujeto, el compuesto de Fórmula (Ib) y fármaco anti-VIH puede administrarse en cualquier orden tal como, por ejemplo, secuencialmente, simultáneamente, conjuntamente, simultáneamente y similares. Las cantidades de los diversos principios activos en dicha terapia de combinación pueden ser cantidades diferentes (cantidades de dosificación diferentes) o las mismas cantidades (las mismas cantidades de dosificación). Por tanto, para fines de ilustración no
limitantes, un compuesto de Fórmula (Ib) y el fármaco o fármacos anti-VIH pueden estar presentes en cantidades fijas (cantidades de dosificación) en una única unidad de dosificación (por ejemplo, una cápsula, un comprimido y similares).
En una realización, el compuesto de Fórmula (Ib) se administra durante un tiempo en el que el fármaco o fármacos anti-VIH ejercen su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa.
En otra realización, cuando se administran en combinación con un compuesto de Fórmula (Ib), el fármaco o fármacos anti-VIH se administran en dosis menores que las dosis empleadas habitualmente cuando dichos agentes se utilizan como monoterapia para tratar la infección por VIH. Una dosificación menor o una administración menos frecuente del fármaco o fármacos anti-VIH pueden reducir la toxicidad de terapia sin reducir la eficacia de la terapia.
En una realización, el al menos un compuesto de Fórmula (Ib) y el fármaco o fármacos anti-VIH están presentes en la misma composición. En una realización, esta composición es adecuada para su administración oral. En otra realización, esta composición es adecuada para su administración intravenosa. En otra realización, esta composición es adecuada para su administración subcutánea. En otra realización más, esta composición es adecuada para su administración parenteral.
En una realización, la administración de un compuesto de Fórmula (Ib) y el fármaco o fármacos anti-VIH puede inhibir la resistencia de la infección por VIH a uno o más de los agentes que se administran.
Fármacos anti-VIH
Un "fármaco anti-VIH", como se define en el presente documento, es cualquier agente que sea directa o indirectamente eficaz en la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH u otra enzima necesaria para la replicación de o la infección por VIH, el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH, y/o el tratamiento, la profilaxis o el retraso en el inicio o la progresión del SIDA. Se entiende que un fármaco anti-VIH es eficaz para tratar, prevenir o retardar el inicio o la progresión de la infección por VIH o el SIDA y/o enfermedades o afecciones que surgen de los mismos o que están asociadas con los mismos. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (I) puede administrarse eficazmente, ya sea en periodos de preexposición y/o postexposición, en combinación con cantidades eficaces de uno o más fármacos anti-VIH seleccionados de fármacos anti-VIH, inmunomoduladores, antiinfecciosos, útiles para tratar la infección por VIH o el SIDA. En la Tabla A a continuación, se enumeran antivíricos del VIH.
Tabla A
(continuación)
En una realización, el o los fármacos anti-VIH se seleccionan de raltegravir, lamivudina, abacavir, ritonavir, dolutegravir, atazanavir, elvitegravir y lopinavir.
En otra realización más, el compuesto de fórmula (Ib) se usa en combinación con un fármaco anti-VIH que es atazanavir y opcionalmente uno o más fármacos anti-VIH adicionales.
En otra realización, el compuesto de fórmula (Ib) se usa en combinación con un fármaco anti-VIH que es darunavir y opcionalmente uno o más fármacos anti-VIH adicionales.
En otra realización, el compuesto de fórmula (Ib) se usa en combinación con al menos dos fármacos anti-VIH que son darunavir y raltegravir.
En otra realización, el compuesto de fórmula (Ib) se usa en combinación con al menos dos fármacos anti-VIH que son atazanavir y raltegravir.
En otra realización más, el compuesto de fórmula (Ib) se usa en combinación con al menos dos fármacos anti-VIH que son ritonavir y lopinavir.
En otra realización, el compuesto de fórmula (Ib) se usa en combinación con al menos tres fármacos anti-VIH que son lopinavir, ritonavir y raltegravir.
En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden (i) un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable; y (iii) uno o más fármacos anti-VIH adicionales seleccionados de lamivudina, abacavir, ritonavir y lopinavir, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde las cantidades presentes de los componentes (i) y (iii) son conjuntamente eficaces para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH o para el tratamiento, la profilaxis o el retraso en el inicio o la progresión del SIDA en el sujeto que lo necesite.
En otra realización, La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (Ib), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH o para el tratamiento, la profilaxis o el retraso en el inicio o la progresión del SIDA en un sujeto, que comprende administrar al sujeto (i) un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) uno o más fármacos anti-VIH adicionales seleccionados de raltegravir, lamivudina, abacavir, atazanavir, darunavir, ritonavir y lopinavir, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los fármacos anti-VIH y otros agentes se emplearán normalmente en estas combinaciones en sus intervalos y regímenes de dosificación convencionales como se indica en la técnica, incluyendo, por ejemplo, las dosificaciones descritas en el Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57a edición (2003), la 58a edición (2004),
la 59a edición (2005) y similares. Los intervalos de dosificación para un compuesto de la invención en estas combinaciones son los mismos que los expuestos anteriormente.
Las dosis y el régimen de dosificación de los otros agentes usados en las terapias de combinación de la presente invención para el tratamiento o la prevención de la infección por VIH pueden ser determinados por el médico encargado, teniendo en cuenta las dosis y el régimen de dosificación aprobados en el prospecto; la edad, el sexo y el estado general de salud del sujeto; y el tipo y la gravedad de la infección vírica o la enfermedad o el trastorno relacionado. Cuando se administran en combinación, el compuesto o compuestos de Fórmula (Ib) y el otro agente o agentes se pueden administrar simultáneamente (es decir, en la misma composición o en composiciones separadas una inmediatamente después de la otra) o secuencialmente. Esto es particularmente útil cuando los componentes de la combinación se proporcionan en diferentes programas de dosificación, por ejemplo, un componente se administra una vez al día y otro componente se administra cada seis horas, o cuando las composiciones farmacéuticas son diferentes, por ejemplo, una es un comprimido y una es una cápsula. Un kit que comprende las formas de dosificación separadas es, por lo tanto, ventajoso.
Composiciones y administración
Debido a su actividad, los compuestos de Fórmula (Ib) son útiles en medicina veterinaria y humana. Como se ha descrito anteriormente, los compuestos de Fórmula (Ib) son útiles para: inhibir CYP3A4; mejorar la farmacocinética de un compuesto terapéutico que es metabolizado por CYP3A4; y en combinación con uno o más agentes anti-VIH para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto que lo necesite.
Cuando se administran a un sujeto, los compuestos de Fórmula (Ib) se pueden administrar como un componente de una composición que comprende un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (Ib) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente invención, los principios activos se administrarán normalmente en una mezcla con materiales portadores adecuados seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración pretendida, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas (bien cargadas con sólido, cargadas con semi-sólido o cargadas con líquido), polvos para su constitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones y similares, y coherentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, el componente farmacológico activo puede combinarse con cualquier vehículo inerte no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos por de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 95 por ciento de composición de la invención. Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para su administración oral.
Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes, se pueden mencionar para su uso en estas formas de dosificación, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y similares. También se pueden incluir cuando sea adecuado agentes edulcorantes y aromatizantes y conservantes.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden incluir soluciones en agua o en agua-propilenglicol para inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que está previsto que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Para preparar supositorios, se funde en primer lugar una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y el principio activo se dispersa de forma homogénea en la misma como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, de este modo, solidificar.
Adicionalmente, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proporcionar la liberación de velocidad controlada de uno cualquiera o más de los componentes o principios activos para optimizar los efectos terapéuticos, por ejemplo, la actividad antivírica y similares. Las formas farmacéuticas adecuadas para la liberación sostenida incluyen comprimidos en capas que contienen capas de velocidades de disgregación variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y
conformadas en forma de comprimidos o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
En una realización, los compuestos de Fórmula (Ib) se administran por vía oral.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (Ib) se administran por vía intravenosa.
En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (Ib) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, una preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (Ib) está en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades eficaces de los componentes activos.
Las composiciones pueden prepararse según métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones pueden contener, en una realización, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 99 % del compuesto o compuestos de Fórmula (Ib) en peso o volumen. En diversas realizaciones, las presentes composiciones pueden contener, en una realización, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 70 % o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 60 % del compuesto o compuestos de Fórmula (Ib) en peso o volumen.
Los compuestos de Fórmula (Ib) pueden administrarse por vía oral en un intervalo de dosificación de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal de mamífero (por ejemplo, ser humano) al día, en una dosis única o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación es de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal al día por vía oral, en una única dosis o en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación es de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal al día por vía oral, en dosis individuales o divididas. Para administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos o cápsulas que contienen de 1,0 a 500 miligramos del principio activo, en particular 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 y 500 miligramos del principio activo, para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que se va a tratar. El nivel de dosis y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier sujeto particular pueden variar y dependerán de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y el momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el hospedador que se somete a terapia.
Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día, si se desea. En una realización, la dosificación diaria se administra en una porción. En otra realización, la dosificación diaria total se administra en dos dosis divididas a lo largo de un periodo de 24 horas. En otra realización, la dosificación diaria total se administra en tres dosis divididas a lo largo de un periodo de 24 horas. En otra realización más, la dosificación diaria total se administra en cuatro dosis divididas a lo largo de un periodo de 24 horas.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de Fórmula (Ib) se regularán según el criterio del médico a cargo considerando factores tales como la edad, el estado y el tamaño del sujeto así como la gravedad de los síntomas que se traten. Las composiciones de la invención pueden comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales, seleccionados de entre los enumerados anteriormente en el presente documento. En consecuencia, en una realización, la presente invención proporciona composiciones que comprenden: (i) un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un compuesto terapéutico que es metabolizado por CYP3A4; y (iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la presente invención proporciona composiciones que comprenden: (i) un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) uno o más fármacos anti-VIH; y (iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde las cantidades en la composición son juntas eficaces para tratar la infección por VIH.
En otra realización, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más fármacos anti-VIH, en donde dichos fármacos anti-VIH se seleccionan de raltegravir, lamivudina, abacavir, atazanavir, darunavir, lopinavir y ritonavir.
En una realización más, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y raltegravir.
Kits
En un aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto la presente invención proporciona un kit que comprende una cantidad de al menos un compuesto de
Fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un compuesto terapéutico que es metabolizado por CYP3A4. En una realización, los compuestos de Fórmula (Ib) y el compuesto terapéutico que es metabolizado por CYP3A4 se proporcionan en el mismo recipiente. En una realización, los compuestos de Fórmula (Ib) y el compuesto terapéutico que es metabolizado por CYP3A4 se proporcionan en recipientes separados.
En otro aspecto la presente invención proporciona un kit que comprende una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una cantidad de al menos un fármaco anti-VIH enumerado anteriormente, en donde las cantidades de los dos o más principios activos dan como resultado un efecto terapéutico deseado. En una realización, los compuestos de Fórmula (Ib) y el o los fármacos anti-VIH se proporcionan en el mismo recipiente. En una realización, los compuestos de Fórmula (Ib) y el o los fármacos anti-VIH se proporcionan en recipientes separados.
Métodos para preparar los compuestos de Fórmula (Ib)
Los compuestos de Fórmula (Ib) pueden prepararse a partir de materiales de partida conocidos o que pueden prepararse fácilmente, siguiendo métodos conocidos por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Métodos útiles para preparar los compuestos de Fórmula (Ib) se exponen a continuación en los Ejemplos. Rutas de síntesis alternativas y estructuras análogas serán evidentes a los expertos en la materia de la síntesis orgánica.
Un experto en la materia la técnica de la síntesis orgánica reconocerá que la síntesis de los compuestos de Fórmula (I) puede requerir protección de ciertos grupos funcionales (es decir, derivatización con propósitos de compatibilidad química con una condición de reacción en particular). Los grupos protectores adecuados para los diversos grupos funcionales de estos compuestos y métodos para su instalación y retirada son bien conocidos en la técnica de la química orgánica. Puede encontrarse un resumen de muchos de estos métodos en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, Nueva York, (1999).
Un experto en la materia de la síntesis orgánica también reconocerá que una vía para la síntesis de los compuestos de Fórmula (Ib) puede ser más deseable dependiendo de la elección de los sustituyentes anexos. Además, un experto en la materia reconocerá que, en algunos casos, el orden de las reacciones puede diferir del que se presenta en el presente documento para evitar incompatibilidades de grupos funcionales y, por lo tanto, ajustar la vía de síntesis en consecuencia.
La preparación de algunos intermedios útiles para preparar los compuestos de Fórmula (Ib) se ha descrito en la bibliografía y en compendios tales como "Comprehensive Heterociclic Chemistry" ediciones I, II y III, publicadas por Elsevier y editadas por A.R. Katritzky & R. j K Taylor. La manipulación de los patrones de sustitución requeridos también se ha descrito en la bibliografía química disponible como se resume en compendios tales como "Comprehensive Organic Chemistry" publicado por Elsevier y editado por DH R. Barton y W. D. Ollis; "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" editado por A.R. Katritzky & R. JK Taylor y "Comprehensive Organic Transformation" publicado por Wily-CVH y editado por R. C. Larock.
Los compuestos de Fórmula (Ib) pueden contener uno o más átomos de silicio. En general, los compuestos contemplados en esta invención pueden prepararse usando la metodología carba-análoga, a menos que se indique otra cosa. Puede encontrarse una revisión reciente de la síntesis de compuestos que contienen silicio en "Silicon Chemistry: from Atom to Extended Systems", Ed P. Jutzi & U. Schubet; Is Bn 978-3-527-30647-3. Se ha descrito la preparación de aminoácidos que contienen sililo. Véase Bolm et al., Angew. Chem. Int Ed., 39:2289 (2000). Descriptions of improved cellular update (Giralt, J. Am. Chem. Soc., 128:8479 (2006)) y se ha descrito el procesamiento metabólico reducido de compuestos que contienen sililo (Johansson et al., Drug Metabolism & Disposition, 38:73 (2009)).
Los materiales de partida usados y los intermedios preparados usando los métodos que se exponen en los Esquemas A-L se pueden aislar y purificar, si así se desea, usando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin limitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
Ejemplos
Métodos generales
Se usaron, tal como se recibieron, disolventes, reactivos e intermedios que están disponibles en el mercado. Los reactivos e intermedios que no están disponibles en el mercado se prepararon de la manera que se describe a continuación. Se obtuvieron espectros de 1H RMN en un Varian VRMN System 400 (400 MHz) y se indican como ppm campo abajo a partir de Me4Si con número de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertzios indicadas entre paréntesis. Cuando se presentan los datos de Cl/EM, el análisis se realizó usando un espectrómetro de masas Agilent 6110A MSD o un Applied Biosystems API-100 y una columna Shimadzu SCL-10A LC: platino Altech C18, 3 micrómetros, 33 mm x 7 mm de DI; flujo de gradiente: 0 minutos -10 % de CH3CN, 5 minutos - 95 % de CH3CN, 5-7 minutos - 95 % de CH3CN, 7 minutos - parada. Se dan el tiempo de retención y el ion del patrón observado. Se
realizó cromatografía en columna ultrarrápida usando sílice de fase normal precargada de Biotage, Inc. o sílice a granel de Fisher Scientific. Salvo que se indique de otro modo, la cromatografía en columna se realizó usando una elución en gradiente de hexanos/acetato de etilo, de 100 % de hexanos a 100 % de acetato de etilo.
Ejemplo 1 (ilustrativo)
(R)-4-Etil-1-((1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-carbonitrilo (Compuesto 1)
Etapa A - Preparación del Int 1-3
A una solución del compuesto Int 1-1 (200 g, 1,14 mol) en 2 l de acetonitrilo acuoso al 50 % se le añadió K2CO3 para ajustar la solución a pH 8. Después, se añadió ácido acético (50 ml) y la reacción se dejó en agitación durante 20 min antes de que se añadieran dímero de 1,3-dihidroxiacetona (205 g, 1,14 mol) y KSCN (111 g, 1,14 mol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 9 °C durante 5 horas, cuando el análisis por TLC (éter de petróleo:EtOAc = 1:2) mostró que la reacción se había completado. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota H2O2 (388 ml, 30 %, 3,42 mol). La mezcla se dejó en agitación a 0 °C durante 1 hora, después la mezcla de reacción se inactivó con Na2SO3 saturado a 0 °C. Se añadió Na2CO3 sólido a la mezcla para ajustar a pH 8~ 10 y el sólido se retiró por filtración. Después, el filtrado acuoso restante se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Int 1-3 (90 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B - Preparación del Int 1-2
A una solución del compuesto Int 1-3 (90 g, 0,41 mmol) en dioxano (1 l) se le añadió MnO2 (107 g, 1,23 mol) y la mezcla se dejó en agitación a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (1:1 de éter de petróleo / EtOAc) para proporcionar 70 g (79 %) del compuesto Int-1-4 en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa C - Preparación del Int 1-5
A una solución de N-Boc-4-cianopiperidina (2,62 g, 12,4 mmol) en EtOAc (10 ml) se le añadieron cuidadosamente 10
ml de HCl/EtOAc. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 2,12 g de un sólido de color blanco. El filtrado se concentró a sequedad y se usó directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (CD 3 OD) 83,40~3,32 (m, 2H), 3,23~3,17 (m, 3H), 2,26~2,21 (m, 2H), 2,10~2,01 (m, 2H).
Etapa D - Preparación del Int 1-6
A una suspensión agitada del compuesto Int 1-5 (2,12 g) en 30 ml de THF seco se le añadieron el compuesto Int 1-4 (2,7 g, 12,4 mmol), exceso Ti(OPr)4, MgSO4 y Na2CO3. La mezcla se agitó en un baño de aceite a 70 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después a la suspensión de la mezcla en agitación se le añadió exceso de NaBH(OAc)3 y se agitó durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó en columna para proporcionar 3,3 g de un sólido de color amarillo. 1H RMN (cD ch) 87,65 (s, 1H), 7,01~6,98 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 5,62 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 2,57~2,49 (m, 4H), 2,23~2,08 (m, 2H), 1,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,76~1,70 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+1): 313.
Etapa E - Preparación del Compuesto 1
El compuesto Int 1-6 (0,322 g, 1,03 mmol) se disolvió en THF anhidro (10 ml) y se desgasificó 5 veces con N2. La solución se enfrió a -70 °C y después se inyectaron cuidadosamente en la solución 0,9 ml de LDA (1,5 M en THF). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h, después se inyectó yodoetano (0,2162 g, 1,38 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h más, se añadió metanol para interrumpir la reacción y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se re-disolvió en 5 ml de MeOH, se filtró y se purificó por HPLC prep. para proporcionar 198 mg de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD 3 OD) 89,39 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,14 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,41~4,35 (m, 1H), 4,24 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,11 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,14 (t, J = 15,6 Hz, 2H), 1,95~1,86 (m, 5H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,05 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1): 341.
Ejemplo 2 (ilustrativo)
(R)-1-((1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazo1-5-il)metil)-4-isopropilpiperidin-4-carbonitrilo (Compuesto 2)
Etapa A - Preparación del Int 2-1
Se disolvió N-Boc-4-cianopiperazina (1,46 g, 66,9 mmol) en THF anhidro (15 ml) y se desgasificó 5 veces con N2. La solución se enfrió a -70 °C y después se inyectaron cuidadosamente en la solución 5,5 ml de LDA (1,5 M en THF, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h, después se inyectó 2-yodopropano (1,36 g, 80,3 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h más, se añadió metanol para interrumpir la reacción y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó en columna para proporcionar 2,11 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (CDCla) 84,20~4,02 (m, 2H), 2,98~2,76 (m, 2H), 1,88 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,58 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,32 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Etapa B - Preparación del Int 2-2
A una solución del compuesto Int 2-1 (0,52 g, 2,47 mmol) en EtOAc (5 ml) se le añadieron cuidadosamente 10 ml de HCl/EtOAc. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 0,50 g de un sólido de color blanco. El filtrado se concentró a sequedad y se usó directamente en la siguiente etapa. (Rendimiento: 100 %). 1H RMN (CD3OD) 83,50 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,14 (dt, Ji = 13,6 Hz, J2 = 2,8 Hz, 2H), 2,25 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,85~1,75 (m, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Etapa C - Preparación del Compuesto 2
A una suspensión agitada del compuesto Int 2-2 (0,5 g) en 15 ml de THF seco se le añadieron el compuesto Int 1-4 (0,37 g, 1,69 mmol), exceso de Ti(OPr)4, MgSO4 y Na2CO3. La mezcla se agitó en un baño de aceite a 70 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después a la suspensión de la mezcla en agitación se le añadió exceso de NaBH(OAc)3 y se agitó durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se re-disolvió en 5 ml de metanol, se filtró y se purificó por HPLC prep. para proporcionar 357 mg de un sólido de color blanco. Rendimiento: 54,2 %. MS (ESI) m/z (M+1): 355. 1H RMN (CD3OD) 89,36 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,32 (dd, J 1 = 5,2 Hz, J2 = 3,2 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,99 (dd, J 1 = 6,0 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,14 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,82 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Ejemplo 3 (ilustrativo)
(R)-3-etil-5-(1-((1 -(1 -(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol (Compuesto 9)
A la solución de LDA 2 M (39 ml, 77,12 mmol) en THF (150 ml) se le añadió piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metilo (15 g, 61,73 mmol) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 2 horas, después se añadió una solución de MeI (17 g, 122,2 mmol) en DMF (30 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se vertió en H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3), la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna (EP:AE = 10:1) para dar el Int 9-1 (10 g, 63 %). 1H RMN (CDCl3): 53,69-3,73 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,94-2,99 (m, 2H), 2,02-2,06 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,32 1,36 (m, 2H), 1,18 (s, 3H). MS (APCI): M/Z (M+1) 258,2.
Etapa B - Preparación del Int 9-2
La solución del Int 9-1 (7,0 g, 27,24 mmol) en HCl 4 M/MeOH (20 ml) se calentó a 60 °C durante una noche. La mezcla se concentró al vacío para dar el Int 9-2 (4,6 g, 88 %). 1H RMN (CD3OD): 53,74 (s, 3H), 3,25-3,36 (m, 2H), 2,94-3,02 (m, 2H), 2,52-2,60 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 2H), 1,27 (s, 3H). MS (APCI): M/Z (M+1) 158,2.
Etapa C - Preparación del Int 9-3
A la solución del Int 9-2 (1,0 g, 5,59 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron NaHCO3 (570 mg, 6,89 mmol), Int 1-4 (885 mg, 5,59 mmol) y Ti(EtO)4 (3,14 g, 13,78 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche, Se añadió NaBH(AcO)3 (1,95 g, 9,18 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se vertió en H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml x 3), la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna (EP:AE=10:1) para dar el Int 9-3 (1,0 g, 62 %). 1H RMN (CDCh): 57,58 (s, 1H), 6,91-7,01 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 6,65-6,67 (m, 1H), 4,93-4,96 (m, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,11 (c, J = 13,2 Hz, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 1,91-2,00 (m, 4H), 1,74 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,06 (s, 3H). MS (APCI): M/Z (M+1) 360,2.
Etapa D - Preparación del Compuesto 9
A una mezcla de NaH (34 mg, 0,84 mmol) en THF (3 ml) se le añadió N'-hidroxipropionimidamida (74 mg, 0,84 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió el Int 9-2 (300 mg, 0,84 mmol), la mezcla se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 9 (60 mg, rendimiento del 18 %). 1H RMN (CD3OD): 89,28 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 2H), 5,94 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,18-3,19 (m, 2H), 2,72-2,77 (m, 4H), 2,35-2,42 (m, 2H), 1,92-1,98 (m, 5H), 1,39 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (APCI): M/Z (M+1) 398,2
Ejemplo 4 (ilustrativo)
1-((1-(1 -(4-cianofenil)ciclopropil)-1H-imidazol-5-M)metM)-4-(4-fluorofenil)piperidin-4-carbonitrilo (Compuesto 12)
Etapa A - Preparación del Int 12-1
Se dispersó clorhidrato de bis(2-cloroetil)amina (8,72 g, 48,8 mmol, 1 equiv.) en 150 ml de DCM, y después a la mezcla en agitación se le añadieron 3 equiv. de Et3N (aprox. 15 ml). Se añadió exceso de (Boc)2O a la mezcla en agitación en un baño de hielo y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se lavó con agua, se diluyó con una solución de ácido cítrico, y una solución saturada de Na2CO3 por turnos. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se purificó en columna para proporcionar 8,3 g de un residuo de aceite. 1H RMN (CDCh ) 8 3,67~3,58 (m, 8H), 1,46 (s, 9H).
Etapa B - Preparación del Int 12-2
A una solución de mezcla del compuesto Int 12-1 (1,21 g, 5 mmol, 1 equiv.) y 4-fluorofenil acetonitrilo (675 mg, 5 mmol,
1 equiv.) en DMF anhidra se le añadió en porciones NaH (400 mg, al 60 % en aceite mineral, 10 mmol, 2 equiv.) en un baño de hielo. Después, la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 2 h. La mezcla se inactivó con una solución saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en columna para proporcionar 1,01 g de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI 3 ) 87,44~7,41 (m, 2H), 7,11~7,06 (m, 2H), 4,26 (a, 2H), 3,16 (a, 2H), 2,07 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,89 (dt, J1 = 4,0 Hz, J1 = 9,2 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H). Etapa C - Preparación del Int 12-3
A una solución de Int 12-2 (0,35 g, 1,16 mmol) en EtOAc (5 ml) se le añadieron cuidadosamente 10 ml de HCl/EtOAc. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 0,28 g de un sólido de color blanco. El filtrado se concentró a sequedad y se usó directamente en la siguiente etapa. (Rendimiento: 100%).
Etapa D - Preparación del Compuesto 12
A una suspensión agitada de Int 12-3 (el residuo de la etapa C, 0,28 g) en 30 ml de THF seco se le añadieron el compuesto 6 (0,2886 g, 1,21 mmol), exceso de Ti(OPr)4, MgSO4 y Na2cO 3. La mezcla se agitó a 70 °C durante 4 h y después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después a la suspensión de la mezcla en agitación se le añadió exceso de NaBH(OAc)3 y se agitó durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se re-disolvió en 5 ml de metanol y se purificó por HPLC prep. para proporcionar 302,5 mg de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z (M+1): 426,0. 1H RMN (CD 3 OD) 89,37 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,32 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,71~3,66 (m, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,87 (s, 4H), 1,35 (s, 2H).
Ejemplo 16 (ilustrativo)
5-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)-1-(1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)etil)-1H-imidazol (Compuesto 16)
Etapa A - Preparación del Int 16-1
Una mezcla desgasificada de 2-bromoacetofenona (11 g, 54,9 mmol), ácido fenilborónico (8,0 g, 65,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4 g, 5,49 mmol) y carbonato sódico (11,6 mg, 110 mmol) se añadió a DME (100 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EP:EtOAc = 100:1) para dar el Int 16-1 (8,0 g). 1H RMN (CDCl3): 7,47-7,54 (m, 2H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,08-7,12 (m, 2H), 2,03 (s, 1H). MS (APCI): M/Z (M+1) 215,1.
Etapa B - Preparación del Int 16-2
Int 16-1 Int 16-2
A una solución de Int 16-1 (4 g, 18,6 mmol) en MeOH (40 ml) se le añadió NaBH4 (0,825 g, 22,4 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se inactivó con una solución sat. de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (2 x) y salmuera (1x) y después se secaron sobre Na2SO4. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró para dar el Int 16-2 (3,5 g). 1H RMN (CDCl3): 8 7,64-7,66 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,24-7,31 (m, 3H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 4,09-4,94 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6 Hz, 3H). MS (APCI): M/Z (M+1) 217,1.
Etapa C - Preparación del Int 16-3
A una solución de 1H-imidazol-5-carboxilato de metilo (3,79 g, 30,09 mmol) y PPh3 (9,46 g, 36,11 mmol) en THF (60 ml) se le añadió el Int 16-2 (6,5 g, 30,09 mmol) a -20 °C, y después se añadió una solución de DBAD (8,3 g, 36,11 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. A la solución se le añadió agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc) para dar el Int 16-3 (2 g, 20 %). 1H RMN (CDCl3): 8 7,60 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 2H), 6,95-7,06 (m, 4H), 6,67-6,32 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (APCI): M/Z (M+1) 325,1.
Etapa D - Preparación del Int 16-4
A una suspensión de LÍAIH4 (117 mg, 3,088 mmol) en THF seco (15 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución del Int 16-3 (500 mg, 1,54 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a - 78 °C durante 2 horas y después se inactivó con agua (0,3 ml), una solución al 15 % de NaOH (0,3 ml) y agua (2 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC para dar el Int 16-4 (400 mg). 1H RMN (CD3OD): 88,80 (s, 1H), 7,34-7,48 (m, 9H), 5,80-5,86 (m, 1H), 4,18 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 14 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS (APCI): M/Z (M+1) 297,1.
Etapa E - Preparación del Int 16-5
A una solución del Int 16-4 (500 mg, 1,68 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió MnO2 (1,46 mg, 16,83 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, después se enfrió y se filtró. El filtrado se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el Int 16-5 (400 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (APCI): M/Z (M+1) 295,1.
Etapa F - Preparación del Compuesto 16
Una mezcla del Int 16-5 (150 mg, 0,51 mmol), NaBH(OAc)3 (216 mg, 1,02 mmol), DIEA (130 mg, 1,02 mmol) y 3,3-difluoropirrolidina (60 mg, 0,56 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC para dar el Compuesto 16 (99 mg, 55,8 %). 1H RMN (CD3OD) 8: 8,94 (s, 1H), 7,44~7,54 (m, 4H), 7,21~7,32 (m, 5H), 6,00 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,31~3,34 (m, 2H), 2,52~2,80 (m, 4H), 2,14~2,25 (m, 2H), 1,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCI): M/Z (M+1) 386,1.
Ejemplo 17 (ilustrativo)
(R)-2-(4-((1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzo[d]oxazol (Compuesto 23)
Etapa
Una mezcla del compuesto Int 1-4 (100 mg, 0,49 mmol) y 2-(piperazin-1-il)benzo[d]oxazol (107 mg, 0,49 mmol) en 1,2-diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió NaBH(OAc)3 (311 mg, 1047 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas, se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (3 x 5 ml) y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 50 mg del Compuesto 23.1H RMN (CD 3 OD) 899,23 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,35~7,29 (m, 4H), 7,24~7,21 (m, 1H), 7,20~7,10 (m, 3H), 6,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,67~3,59 (m, 5H), 3,48 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,64~2,55 (m, 4H), 1,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+1): 406.
Ejemplo 18 (ilustrativo)
(R)-5-(etilsulfonil)-2-(4-((1-(1 -(4-fluorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)tiazol (Compuesto 40)
Etapa A - Preparación del Int 40-1
A una solución agitada del compuesto N-acetil-2-aminotiazol (10,0 g, 0,07 mol) y KSCN (12,3 g, 0,13 mol) en 100 ml de etanol se le añadió Br2 (18 ml, 0,35 mol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con etanol y se filtró para proporcionar 5 gramos del compuesto en bruto Int 40-1 en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESl) m/z (M+1): 200.
Etapa B - Preparación del Int 40-2
A una solución agitada del compuesto Int 40-1 (3,5 g, 0,017 mol) en 40 ml de metanol se le añadió NaBH4 (0,97 g, 0,025 mol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se concentró para proporcionar 3,0 g del compuesto en bruto Int 40-2 en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESl) m/z (M+1): 175.
Etapa C - Preparación del Int 40-3
El compuesto Int 40-2 (3,0 g, 0,017 mol), yodoetano (2,9 g, 0,018 mol), KF (1,28 g, 0,022 mol), CuI (716 mg, 5,1 mmol), AhO3 (520 mg, 5,1 mmol) y 15 ml de DMF se combinaron en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 30 ml. La mezcla se desgasificó con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) para proporcionar 2,0 g del compuesto Int 40-3 en forma de un sólido de color pardo. MS (ESI) m/z (M+1): 203.
Etapa D - Preparación del Int 40-4
A una solución del compuesto Int 40-3 (1,5 g, 7,4 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió mCPBA (3,84 g, 22,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con Na2S2O3 acuoso saturado y se lavó 3 veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa para proporcionar 1,4 g del compuesto Int 40-4 en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z (M+1): 235.
Etapa E - Preparación del Int 40-5
A una solución agitada del compuesto Int 40-4 (1,4 g, 5,98 mmol) en 6 ml de etanol se le añadió HCl 6 M (2 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante 12 h. La reacción se concentró y el residuo se basificó con NaHCO3 saturado y se lavó con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron para proporcionar el aminotiazol en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/z (M+1): 193.
Etapa F - Preparación del Int 40-6
Int 40-5 Int 40-6
El compuesto Int 40-5 (560 mg, 2,90 mmol) se disolvió en CH2I2 (5 ml). La mezcla se calentó a 70 °C durante 2 h y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de
petróleo/acetato de etilo = 1:1 para proporcionar 850 mg del compuesto Int 40-6 en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z (M+1) = 304. 1H RMN (CD3OD) 88,04 (s,1H), 3,36~3,35 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa G- Preparación del Compuesto 40
A una solución agitada del compuesto Int 40-6 (200 mg, 0,66 mmol) en CH3CN (8 ml) se le añadieron K2CO3 (1,98 mmol) y 900 mg (9,2 mmol) del análogo de piperazina (preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1 partiendo de (R)-1-(4-fluorofenil)propan-2-amina). La mezcla se agitó a 105 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió a agua (5 ml) y EtOAc (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los lavados orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el producto en bruto que se purificó por HPLC para proporcionar 32 mg del Compuesto 40.1H RMN (CD3OD) 89,21 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,17~7,14 (m, 2H), 7,05~7,01 (m, 2H), 5,06 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,61~3,57 (m, 5H), 3,43 (d, J = 14,4Hz, 1H), 3,25~3,14 (m, 4H), 2,65~2,63 (m, 4H), 1,65 (d, J = 6,8Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+1): 478.
Ejemplo 19 (ilustrativo)
(R)-5-(2-(etilsulfonil)etil)-2-(4-((1 -(1 -(4-fluorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1 -il)tiazol (Compuesto 41)
Etapa A - Preparación del Int 41-1
A una solución de 4-(tiazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2 g, 0,74 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió POCla (17,08 g, 11,2 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla resultante se vertió en agua fría y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y se recogió para proporcionar 2 g de sólido de color blanco. MS-ESI (m/z): 242 (M-55)+.1H RMN (CDCh ) 8: 9,68 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 3,61 (a, 4H), 3,56 (a, 4H).
Etapa B - Preparación del Int 41-2
A una solución del compuesto ((etiltio)metil)fosfonato de dietilo (71,4 mg, 0,34 mmol) en THF (2 ml) se le añadió NaH (9,7 mg, 0,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió el compuesto 1. La mezcla resultante se agitó durante 16 h, después se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3 x). Los lavados
orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por TLC preparativa para dar 58 mg de un sólido de color blanco. MS-ESI (m/z): 300 (M-55)+.1H RMN (CDCI3) 8: 6,88 (s, 2H), 6,43 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,47 (a, 4H), 3,39 (a, 4H), 2,69 (c, J = 7,6, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,6, 3H).
Etapa C - Preparación del Int 41-3
A una solución del compuesto Int 41-2 (0,5 g, 1,4 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió mCPBA (0,49 g, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se inactivó con Na2SO3 saturado y se extrajo con CH2O 2 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir 0,4 g de un sólido de color amarillo. MS-ESI (m/z): 332 (M-55)+.
Etapa D - Preparación del Int 41-4
A una solución del Int 41-3 (0,4 g, 1,03 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió Pd/C (0,05 g). La mezcla se cargó con H2 (344,74 kPa (50 psi)) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 16 h. Después, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a sequedad. El material en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. MS-ESI (m/z): 334 (M-55)+.
Etapa E - Preparación del Int 41-5
El compuesto Int 41-4 (1 g, 2,57 mmol) se disolvió en HCl / EtOAc (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró a sequedad y se usó directamente en la siguiente etapa. MS-ESI (m/z): 290 (M+1)+.
Etapa F - Preparación del Compuesto 41
A una solución del compuesto Int 41-5 (100 mg, 0,44 mmol) en CH2CI2 (2 ml) se le añadió Et3N (0,1 ml) seguido de 128 mg (0,44 mmol) del análogo de aldehído (preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1 partiendo de (R)-1-(4-fluorofenil)propan-2-amina). La mezcla se agitó durante 1 h y después se añadió NaBH(OAc)3 (282 mg, 1,33 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (3 x). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC para dar 30 mg de un sólido de color blanco. MS-ESI (m/z): 506 (M+1)+.1H RMN (CD 3 OD) 89,17 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,18-7,11 (m, 3H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,10-4,98 (m, 1H), 3,70-3,50 (m, 5H), 3,43-3,33 (m, 3H), 3,28-3,09 (m, 5H), 2,52-2,50 (a, 4H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,40-1,28 (m, 4H).
Los siguientes compuestos 42-43 se prepararon usando un protocolo similar al descrito en el Ejemplo 41 y un imidazol carboxaldehído apropiadamente sustituido (preparado como se ha ilustrado en el Ejemplo 1).
Ejemplo 20
N-(ferc-butil)-4-((1-((R)-1-(4-cianofenil)etil)-1H-imidazo1-5-il)metil)-1-fenilpiperazin-2-carboxamida (Compuesto 44)
A una solución de 3-metil piperazin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (2,44 g, 10 mmol) en DCM (50 ml) se le añadieron ácido fenilborónico (2,35 g, 20 mmol), Cu(OAc)2 (1,82 g, 10 mmol) y piridina (1,58 g, 20 mmol) por turnos con agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h en una atmósfera de oxígeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 3:1) para proporcionar el compuesto Int 44-1 (2,74 g). MS-ESI (m/z): 321 (M+1)+ Fr 0,3 (EP: EtOAc = 3:1).
Etapa B - Preparación del Int 44-2
Se burbujeó gas HCl en una solución enfriada con hielo del compuesto Int 44-1 (2,73 g, 8,5 mmol) en 20 ml de EtOAc durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se concentró para proporcionar el Int 44-2 (1,38 g). MS-ESI (m/z): 221 (M+1)+.
Etapa C - Preparación del Int 44-3
A una solución del compuesto Int 44-2 (1,38 g, 5,1 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se le añadieron el imidazol carboxaldehído (1,14 g, 5,1 mmol) y TEA (0,71 ml, 10,2 mmol) con agitación en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de que se añadiera NaBH(OAc)3. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h más antes de inactivarse con NH4Cl saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y los lavados orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto Int 44-3 (1,77 g). MS-ESI (m/z): 430 (M+1)+ Fr 0,3 (EP: EtOAc = 1:1).
Etapa D - Preparación del Int 44-4
A una solución del compuesto Int 44-3 (478,4 mg, 1,1 mmol) en THF (6 ml) y agua (3 ml) se le añadió LO H H 2O (59,4 mg, 1,45 mmol) con agitación. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se
extrajo con EtOAc y después la capa acuosa se ajustó a pH 5 con HCl conc. La solución resultante se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas se combinaron y se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto Int 44-4 (370 mg). MS-ESI (m/z): 416 (M+1)+.
Etapa E - Preparación del Int 44-5
A una solución del compuesto Int 44-4 (99,1 mg, 0,24 mmol) en DCM (1 ml) se le añadieron DIPEA (93,1 mg, 0,72 mmol) y HATU (98,8 mg, 0,26 mmol) por turnos con agitación. Después de agitar a 25°C durante 30 min, la mezcla de reacción se trató con terc-butilamina (0,26 mmol), y la agitación se continuó durante 10 h más. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto 44.1H RMN (CD 3 OD) 5: 9,33 (d, J = 46,8 Hz, 1H), 7,74 (c, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (t, J i = 31,2 Hz, J2 = 23,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43~7,26 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98~6,94 (m, 2H), 6,52 (t, Ji = 1,2 Hz, J2 = 6,8 Hz, 1H), 3,84 (c, J = 14,4 Hz, 1H), 3,68 (t, Ji = 26,8 Hz, J2 = 14,4 Hz, 1H), 3,49~3,42 (m, 2H), 3,29~3,09 (m, 2H), 2,90 (t, J?= 11,6 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,34 (t, Ji = 50,8 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 1,96 (c, J = 7,2 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 9,6 Hz, 9H). MS-ESI (m/z): 471 (M+1)+.
Los siguientes compuestos 45-47 se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 44 partiendo del intermedio de ácido carboxílico Int 44-4 y un compañero de acoplamiento de amina.
(continuación)
Ejemplo 21
((S)-4-((1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)-1-fenilpiperazin-2-il)(piperidin-1-il)metanona (Compuesto 48)
A una solución de ácido piperazincarboxílico (10 g, 27 mmol) en DCM (50 ml) se le añadieron TEA (2,39 ml, 54 mmol) y HATU (11,4 g, 30 mmol) con agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se trató con piperidina (2,57 g, 30 mmol). La solución de reacción se agitó durante 48 h y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo / EtOAc (3:1) para proporcionar el compuesto Int 48-1 en forma de un aceite de color amarillo (10,7 g). MS-ESI (m/z): 432 (M+1)+ Fr: 0,6 (EP: EtOAc = 1:1) 1H RMN (CDCh) 8: 7,30~7,24 (m, 5H), 5,25 (s, 1H), 5,14 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,06~4,98 (m, 1H), 4,18~3,80 (m, 5H), 3,41 (s, 2H), 3,21 (d, J = 13 Hz, 3H), 1,61 (s, 2H), 1,52 (t, Ji = 16,6 Hz, J2 = 14,7 Hz, 3H), 1,39 (s, 10H).
Etapa B - Preparación del Int 48-2
Una mezcla del compuesto Int 48-1 (10,75 g, 25 mmol) y Pd/C (1,0 g) en MeOH (25 ml) se agitó a 344,74 kPa (50 psi) de H2 a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla se filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó con MeOH. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar el compuesto Int 48-2 en forma de un aceite de color amarillo (6,97 g). MS-ESI (m/z): 298 (M+1)+.
Etapa C - Preparación del Int 48-3
A una solución del compuesto Int 48-2 (6,97 g, 23 mmol) en DCM (70 ml) se le añadieron ácido fenilborónico (5,72 g, 46 mmol), Cu(OAc)2 (4,17 g, 23 mmol) y piridina (3,64 g, 46 mmol) por turnos con agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en una atmósfera de oxígeno. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto Int 48-3 en forma de un aceite de color amarillo (6,08 g). MS-ESI (m/z): 374 (M+1)+ Fr: 0,5 (EP: EtOAc = 3:1) 1H RMN (CDCla) 8: 7,24~7,16 (m, 2H), 7,08 (t, Ji = 14,8 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 4,02~3,92 (m, 1H), 3,82 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,45 (s, 4H), 3,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 1,58 (t, Ji = 6,2 Hz, J2 = 1,3 Hz, 3H), 1,51 (t, Ji = 19,2 Hz, J2 = 12,2 Hz, 2H), 1,43 (d, J = 9,8 Hz, 10H).
Etapa D - Preparación del Int 48-4
Una solución del compuesto Int 48-3 (6,08 g, 16 mmol) en EtOAc (30 ml) saturada con HCl (g) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto Int 48-4 en forma de un sólido de color pardo (5 g). MS-ESI (m/z): 274 (M+1)+ Fr.0,01 (EP: EtOAc = 3:1).
Etapa E - Preparación del Compuesto 48
A una solución del compuesto Int 48-5 (0,5 mmol) en THF anhidro (3 ml) se le añadieron el Int 1-4 (97,1 mg, 0,5 mmol), TEA (0,14 ml, 1,0 mmol) y Ti(i-PrO)4 (284,2 mg, 1,0 mmol) con agitación en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de que se añadiera NaBH(OAc)3 (317,9 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min más en atmósfera de N2 antes de inactivarse con agua. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto 48 en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD) 8: 9,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,36 (t, Ji = 22 Hz, J2 = 13,2 Hz, 4H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,87 (c, J = 13,2 Hz, 2H), 3,70 (t, Ji = 27,6 Hz, J2 = 13,2 Hz, 2H), 3,49 (c, J = 48,4 Hz, 4H), 3,22 (t, Ji = 48 Hz, J2 = 12 Hz, 2H), 3,04 (t, Ji = 35,2 Hz, J2 = 12 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,60 (s, 2H), 1,37 (s, 4H).
MS-ESI (m/z): 476 (M+1)+.
Ejemplo 22
(4-((1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)-2-fenilpiperazin-1-il)(5-metilisoxazol-3-il)metanona (Compuesto 49)
Etapa A - Preparación del Int 49-1
A una solución de 3-fenilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1,14 mmol) y NEt3 (230 mg, 2,28 mmol) en CH2Cl2(5 ml) se le añadió cloruro de 5-metilisoxazol-3-carbonilo (182 mg, 1,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó 0 °C durante 10 min. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con 2 x CH2Cl2. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. para proporcionar 350 mg en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CD3OD) 87,29~7,21 (m, 5H), 5,74 (m, 1H), 4,59~4,56 (m, 1H), 4,10~4,02 (m, 1H), 3,89~3,83 (m, 1H), 3,38~3,29 (m, 2H), 3,03~2,91 (m, 2H), 2,40~2,32 (m, 3H), 1,32 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+1): 372.
Etapa B - Preparación del Int 49-2
A una solución del compuesto Int 49-1 (350 mg, 0,94 mmol) en EtOAc (3 ml) se le añadió HCl/EtOAc (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El precipitado blanco resultante se filtró y se secó para dar 250 mg de la sal HCl del Int 49-2 en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD) 89,39 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31~7,27 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,14~4,10 (m, 1H), 3,56~3,51 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,91 (s, 1H), 1,89 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+1) = 272.
Etapa B - Preparación del Compuesto 49
Un compuesto de mezcla de Int 49-2 (250 mg, 0,94 mmol), Int 1-4 (205 mg, 0,94 mmol) en CH2O 2 (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió NaBH(OAc)3 (402 mg, 1,90 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h. A la solución de reacción se le añadió agua (2 ml) y después se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron por HPLC prep. para proporcionar el Compuesto 49 en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD) 89,08~9,06 (s, 1H), 7,54~7,50 (s, 1H), 7,37~7,18 (m, 5H), 7,05~6,97 (m, 4H), 6,41~6,27 (m, 1H), 5,86~5,53 (m, 2H), 4,55~4,52 (m, 0,5H), 4,13~4,10 (m, 0,5H), 3,63~3,40 (m, 3H), 3,26~3,11 (m, 1H), 2,73~2,63 (m, 2H), 2,56~2,53 (m, 3H), 2,47~2,17 (m, 1H), 1,66~1,56 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+1) = 474. Los siguientes compuestos 50-57 se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 49.
(continuación)
Ejemplo 23 (ilustrativo)
(R)-1-bencil-4-((1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-2-ona (Compuesto 61) 
A una solución de piperazinona (0,917 g, 9,17 mmol) y el Int 1-4 (2 g, 9,17 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió NaBH(OAc)3 (1,94 mg, 9,17 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y después se añadió agua (10 ml) para interrumpir la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con CH2O 2 (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 2 g del producto Int 16-1 que se usó directamente para la siguiente etapa. MS (ESI): m/z (M+H)+ 303.
Etapa B - Preparación del Compuesto 61
A una solución del Int 61-1 (5 g, 25 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió NaH (26 mg, 0,66 mmol, al 60 % en aceite) a 0 °C. La reacción se agitó durante 3 h antes de que se añadieran 3,0 ml (25 mmol) de bromuro de bencilo. Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y después se extrajo 3 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC para dar 195 mg del Compuesto 61. 1H RMN (CD3OD): 89,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,23-7,35 (m, 7H), 7,06 (t, J = 17,2 Hz, 2H), 5,93-5,98 (m, 1H), 4,49-4,59 (m, 2H), 3,68 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,03-3,21 (m, 4H), 2,56-2,69 (m, 2H), 1,90 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z (M+H)+ 393,2.
Ejemplo 24 (ilustrativo)
(R)-1-((2-((2,4-dimetoxibencil)amino)tiazol-5-il)metil)-4-((1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-2-ona (Compuesto 65)
Etapa A - Preparación del Int 65-1
A una solución del Int 61-1 (200 mg, 0,66 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió NaH (100 mg, 2,5 mmol, al 60 % en aceite) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 3 h. A la reacción se le añadió 2-cloro-5-(clorometil)tiazol (110 mg, 0,66 mmol) y se dejó que continuara en agitación durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los lavados orgánicos se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para dar Int 65-1 (210 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1 H RMN (CD3OD):
8 9,41 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,11-7,16 (m, 1H), 5,94-6,01 (m, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,60 (d, J = 16,0Hz, 1H), 3,42 (d, J = 16,0Hz, 1H), 3,03-3,21 (m, 2H), 3,00 (d, J = 16,0Hz, 1H), 2,90 (d, J = 16,0Hz, 1H), 2,41-2,70 (m, 2H), 1,91 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z (M+H)+ 433,2, 435,2.
Etapa B - Preparación del Compuesto 65
A una solución del compuesto Int 65-1 (200 mg, 0,46 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron K2CO3(126 mg, 0,92 mmol) y 2,4-dimetoxibencilamina piperazina (77 mg, 0,46 mmol). La reacción se agitó a 120 °C durante una noche antes de que se enfriara y se filtrara. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC para dar el Compuesto 65. 1H RMN (CD3OD): 89,27 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20-7,27 (m, 4H), 7,00 (t, J = 17,6 Hz, 2H), 6,48-6,57 (m, 2H), 5,88-5,93 (m, 1H), 4,35-4,48 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,45-3,70 (m, 1H), 3,42-3,44 (m, 1H), 2,97-3,23 (m, 3H), 2,59-2,65 (m, 2H), 1,90 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z (M+H)+ 465,2.
Ejemplo 25 (ilustrativo)
2-(4-((1-(1-(4’-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)acetato de etilo (Compuesto 70)
Etapa A - Preparación del Int 70-1
A una solución del Int 16-5 (1,0 g, 3,40 mmol) en DMF (20 ml) se le añadieron Et3N (343 mg, 3,40 mmol), N-Bocpiperazina (200 mg, 0,68 mmol) y Ti(EtO)4 (2,3 g, 10,20 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche y después se enfrió. Se añadió NaBH(AcO)3 (1,4 g, 6,80 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 6 h más. La mezcla se vertió en H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna con éter de petróleo:EtOAc = 5:1 para dar el Int 70-1.1H RMN (CDCh) 87,56 (s, 1H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,06-7,17 (m, 5H), 7,82 (s, 1H), 5,62 (c, J = 7,2Hz, 1H), 3,19 (s, 4H), 2,98 (d, J = 14,0Hz, 1H), 2,85 (d, J = 14,0Hz, 1H), 2,15-2,19 (m, 2H), 2,03-2,09 (m, 2H), 1,69 (d, J = 7,2Hz, 3H), 1,42 (s, 9H). MS (APCI): M/Z (M+1) 465,2.
Etapa B - Preparación del Int 70-2
La mezcla del Int 70-1 (1,0 g, 2,16 mmol) en HCl 4 M/MeOH (4 N, 20 ml) se agito a 0 °C durante 3 h. La mezcla se concentró para dar el Int 70-2 (900 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (APCI): M/Z (M+1) 365,2.
Etapa C - Preparación del Compuesto 70
A la solución del Int 70-2 (100 mg, 0,23 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió Et3N (93 mg, 0,92 mmol) y bromoacetato de etilo (0,46 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla en bruto se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto 70 (54 mg). 1H RMN (CD3OD): ó 8,91 (s, 1H), 7,42-7,48 (m, 4H), 7,19-7,27 (m, 5H), 5,91 (c, J = 7,0Hz, 1H), 4,28 (c, J = 7,2Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,14 (d, J = 14,4Hz, 1H), 2,99 (d, J = 14,4Hz, 1H), 2,46-2,57 (m, 4H), 1,96 (d, J = 6,8Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z (M+H)+ 451,2.
Ejemplo 73
Determinación de CI50 en un ensayo de cóctel para CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4:
Este ensayo se realizó en un diseño de placas de 96 pocillos convencional. Los valores de CI50 se calcularon a partir del porcentaje de inhibición observado para cada compuesto de ensayo a 6 concentraciones (por ejemplo, 0,0032, 0,016, 0,08, 0,4, 2 y 10 |jM). La mezcla del sustrato de incubación contiene fenacetina 10 j M (1A2 ), diclofenaco 5 j M (2C9), mefenitoína 30 j M (2C19), dextrometorfano 5 j M (2D6) y midazolam 2 j M (3A4), 0,1 mg/ml de proteína de microsomas hepáticos humanos (BD Gentest), NAPDH 1 mM, MgCh 3,3 mM y tampón fosfato potásico 100 mM (pH 7,4). La producción del metabolito de cada sustrato de sonda se determinó después de la incubación durante 10 min a 37 °C. La cuantificación de la relación del área del pico de metabolito frente a un patrón interno (tolbutamida) se determinó mediante análisis por LC/MS/MS después del tratamiento con acetonitrilo de las incubaciones.
Las muestras se analizaron en el modo MRM con un espectrómetro de masas SCIEX API-4000 (Applied Biosystems, Foster City, CA), con una bomba Shimadzu LC-20 AD (Shimadzu corporation, Kyoto, JP) y un automuestreador CTC PAL (Agilent Technologies, Suiza). Para la separación se usó una columna de HPLC Phenomenex, Luna, 5 jm , 100A, 2,00 x 30 mm. Las fases móviles fueron: (A) ácido fórmico al 0,1 % en agua y (B) ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo. El gradiente binario fue el siguiente.
Automuestreador: CTC PAL
Volumen de ciclo 1 (introducido por el usuario) 100 j l
Volumen de ciclo 2 (introducido por el usuario) 100 j l
Volumen real de inyección 10,0 |jl
Gradiente binario
Flujo total: 700 jl/m in
Tiempo (min) A (% ) B (% )
0,01 98 2
0,40 30 70
0,80 2 98
1,00 Controlador del sistema Parada
Los parámetros del espectro de masas fueron los siguientes:
Parámetros de MS:
Gas de cortina CUR (psi): 20
Gas 1 de fuente de iones GS1 (psi): 50
Gas 2 de fuente de iones GS2 (psi): 60
Voltaje de pulverización iónica IS (V): 5500
Temperatura TEM (°C): 600
Calentador de interfaz ihe (encendido ENCENDIDO
Disociación activada por colisión CAD
10
Potencial de entrada EP (V): 10
Potencial de salida de la celda de colisión CXP (V) 12
Los parámetros de LC/MS/MS para el análisis fueron los siguientes.
Análisis LC/MS/MS
Transición iónica Potencial de Energía de Tiempo de Compuesto Masa Q1 Masa Q3 desagrupamiento DP (V) colisión CE (V) retención RT (m/z) (m/z) (min) Acetaminofeno 152,2 110 40 23 0,36
4'-Hidroxidiclofenaco 312 231 32 29 0,72
4'-Hidroximafenitoína 235,3 150,3 45 25 0,49 Dextrorfano 258,2 157,2 40 55 0,42
1'-hidroximidazolam 342,2 203,2 40 30 0,53
IS 271,1 155,3 69 25 0,71
Para cuantificar el metabolito, se usó la relación del área del pico del analito con respecto al patrón interno.
Los valores de las relaciones de las áreas de pico en presencia del compuesto de ensayo se compararon con los de los controles máximo o mínimo y se expresaron como % de inhibición mediante la interpolación entre las relaciones de las áreas de pico máxima y mínima. Las incubaciones sin inhibidor se definieron como la máxima.
Para calcular el % de inhibición, se usó la siguiente ecuación:
[1 -[(X - Control bajo)/(Control alto - Control bajo)]]*100
Para el cálculo de CI50, se usó SigmaPlot para representar el % de inhibición medio frente a las concentraciones de compuesto de ensayo y para el análisis de regresión no lineal de los datos. Dependiendo del intervalo de puntos de datos que define la curva de inhibición, los datos pueden haberse ajustado a la ecuación logística de 4 parámetros.
Ejemplo 74
La siguiente tabla proporciona datos para los compuestos de Fórmula (Ib) y análogos obtenidos usando los ensayos descritos en el Ejemplo 73, anteriormente.
continuación
Claims (10)
1. Un compuesto que tiene la fórmula (Ib):
en donde:
R 3 se selecciona entre Y, -O-Y, -C(O)-Y, -(alquileno C1-Ca)-Y, -(alquileno C1-Ca)-C(O)-Y, -(alquileno C1-Ca)-C(O)-O-Y y -(alquileno Ci -Ca)-O-Y, en donde cada Y se selecciona independientemente entre:
(1) alquilo Ci -Ca,
(2 ) haloalquilo Ci -Ca,
(3) hidroxialquilo Ci -Ca,
(4) ciclohaloalquilo C3-Ca,
(5) cicloalquilo C3-Ca,
(a) fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido hasta con cuatro grupos R 7 , (7) heteroarilo de 5 o a miembros, en donde dicho grupo heteroarilo de 5 o a miembros puede estar opcionalmente sustituido hasta con cuatro grupos R 7 , y
(8) heterocicloalquilo monocíclico de 5 o a miembros o heterocicloalquilo bicíclico de 9 o 10 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 o a miembros puede formar opcionalmente un espirociclo con un grupo cicloalquilo C3-Ca u otro grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 o a miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 o a miembros y dicho grupo heterocicloalquilo bicíclico de 9 o 10 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo hasta con cuatro grupos R 7 , que pueden ser iguales o diferentes, y en donde un átomo de carbono del anillo de un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 o a miembros puede estar funcionalizado en forma de un grupo carbonilo;
R 5 * se selecciona entre H, alquilo C1-Ca, fenilo, -C(O)N(R 8 )2 y -C(O)-Z , en donde Z se selecciona entre piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo y en donde dicho Z está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo y el fenilo está opcionalmente sustituido con -N(R 8 )2,
Ra es H,
cada vez que aparece R 7 y cada vez que aparece R 9 , se seleccionan independientemente entre alquilo C1-Ca, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 o a miembros, -CH2-(heteroarilo 5 o a miembros), heterocicloalquilo de 5 o a miembros, -CH2-(heterocicloalquilo 5 o a miembros), hidroxialquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, halo, -CN, -N(R 8 )2, -(alquileno Cr Ca)-N(R 8 )2, -OR 8 , -C(O)OR 8 , -SR 8 , -S(O)2R 8 , -C(O)N(R 8 )2, -(alquileno C1-Ca)-C(O)OR 8 , -(alquileno C1-Ca)-SR 8 , -(alquileno C1-Ca)-S(O^R 8 y -(alquileno C1-Ca)-C(o)N(R 8 )2, en donde dichos grupos fenilo, heteroarilo de 5 o a miembros y heterocicloalquilo de 5 o a miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-Ca, halo, hidroxialquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, halo, -CN, -N(R 8 )2 y -OR 8 ; y cada vez que aparece R 8 es independientemente H, alquilo C1-Ca o bencilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 9 es -F o -CN.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 3 es tiazolilo sustituido con -(alquileno C1-Ca)-S(O)2R 8 , R 5 es H y Ra es H.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 3 es fenilo, R 5 es -C(O)-Z, en donde Z se selecciona entre piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo y en donde dicho Z está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo, y Ra es H.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 3 es -C(O)-Y, Y se selecciona entre (1) alquilo C1-Ca, (2) ciclobutilo, (3) fenilo, (4) piridinilo, y (5) tetrahidro-2H-piran-4-ilo, R 5 se selecciona entre H, alquilo C1-C4 y fenilo, y Ra es H.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 3 se selecciona entre hidroxialquilo C1-C6, -(alquileno C-i-C 6 )-C(O)-Y, -(alquileno C-i-C 6 )-C(O)-O-Y y -(alquileno C1-C 6 )-O-Y, donde Y es alquilo C1-C6;
y
R 5 es H y R 6 es H.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes:
(R)-2-(4-((1-(1-(4-clorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)-5-(2-(etilsulfonil)etil)tiazol;
(r )-2-(4-((1-(1 -(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)-5-(2-(etilsulfonil)etil)tiazol;
N-(íerc-butil)-4-((1-((R)-1-(4-cianofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)-1 -fenilpiperazin-2 -carboxamida;
4-((1R)-1-(5-((4-fenil-3-(piperidin-1-carbonil)piperazin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)etil)benzonitrilo;
4-((1R)-1-(5-((3-(morfolin-4-carbonil)-4-fenilpiperazin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)etil)benzonitrilo;
4-((1R)-1-(5-((3-(4,4-difluoropiperidin-1-carbonil)-4-fenilpiperazin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)etil)benzonitrilo; ((S)-4-((1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)-1-fenilpiperazin-2-ilXpiperidin-1-il)metanona;
(4-((1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)-2-fenilpiperazin-1-il)(5-metilisoxazol-3-il)metanona;
(4-((1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)-2-fenilpiperazin-1-il)(fenil)metanona;
(4-((1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)-2-fenilpiperazin-1-il)(fenil)metanona;
1-(4-((1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)-2-fenilpiperazin-1-il)etanona;
(4-((1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)-2-fenilpiperazin-1-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona; (4-((1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)-2-fenilpiperazin-1-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona; (4-((1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)-2-fenilpiperazin-1-il)(piridin-2-il)metanona y
(2-(terc-butil)-4-((1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-ilXfenil)metanona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 que comprende adicionalmente un fármaco anti-VIH, en donde dicho fármaco anti-VIH se selecciona entre un inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor de la integrasa del VIH, un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa y un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso en terapia.
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