TWI411613B - 用於改善被細胞色素p450單氧合酶所代謝之治療劑的藥物動力性質之調節劑 - Google Patents

用於改善被細胞色素p450單氧合酶所代謝之治療劑的藥物動力性質之調節劑 Download PDF

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Description

用於改善被細胞色素P450單氧合酶所代謝之治療劑的藥物動力性質之調節劑
本案一般係關於本化合物及藥學組成物，其可改良，例如改善，所共同投服藥物之藥物動力性質，本案亦關於藉將本化合物與藥物共同投服以改良，例如改善，藥物的藥物動力性質之方法。
由細胞色素P450酵素所產生之氧化代謝作用為藥物代謝當中的主要代謝作用之一。因為被細胞色素P450酵素所快速代謝，故藥物難以在血漿中保持有效治療濃度。因此，易受細胞色素P450酵素所降解之藥物的血漿濃度可藉由共同投服細胞色素P450抑制劑而保持或增強，故可改善藥物之藥物動力性質。
雖然某些藥物已知可抑制細胞色素P450酵素，但仍需要更多及/或改善之細胞色素P450單氧合酶抑制劑。尤其期望細胞色素P450酵素單氧合酶抑制劑，除了細胞色素P450抑制作用外，不具有可感知之生物學活性。此種抑制劑可有用地使不期望之生物學活性(例如副作用)降至最小。此外，亦期望細胞色素P450酵素單氧合酶抑制劑不具顯著或具有低微程度之蛋白酶抑制劑活性。此種抑制劑可有用地增強抗反轉錄病毐藥物之效力，同時使引發病毐抗性(尤其對抗蛋白酶抑制劑)之可能性降至最小。
 發明總論
本案之一方面係關於本化合物及藥學組成物，其可(例如藉由抑制細胞色素P450單氧合酶)而改良，例如改善，所共同投服藥物之藥物動力性質。
一體系中，本案提供具有式I之結構的化合物： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，其中，L1 擇自－C(R6 )2 －、－C(O)－、－S(O2 )－、－N(R7 )－C(O)－、及－O－C(O)－；L2 為一共價鍵、－C(R6 )2 －或－C(O)－；每一個L3 獨立地為一共價鍵、烷撐、或經取代烷撐；每一個L4 獨立地擇自一共價鍵、烷撐、經取代烷撐、－O－、－CH2 －O－、及－NH－；每一個A獨立地擇自H、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜環基、及經取代雜環基，惟當A為H時，則p為0；Z1 及Z2 各自獨立地為－O－或－N(R7 )－；Y及X獨立地擇自雜環基及雜環基烷基；每一個Ar獨立地擇自芳基、經取代芳基、雜芳基、及經取代雜芳基；R1 、R3 、及R5 各自獨立地擇自H、烷基、經取代烷基、芳烷基、及經取代芳烷基；每一個R2 獨立地擇自H、烷基、經取代烷基、烷氧基烷基、羥烷基、芳基雜烷基、經取代芳基雜烷基、芳烷基、經取代芳烷基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、胺烷基、經取代胺烷基、－烷撐－C(O)－OH、－烷撐－C(O)－O烷基、－烷撐－C(O)胺基、－烷撐－C(O)－烷基；R4 及R6 獨立地擇自H、烷基、經取代烷基、及雜烷基；每一個R7 獨立地擇自H、烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、及經取代雜環基；R8 及R9 各自為一或多個獨立地擇自H、烷基、經取代烷基、鹵素、芳基、經取代芳基、雜環基、經取代雜環基、及－CN之取代基；m為1或2；n為0或1；且每一個p獨立地為0或1。
另一體系中，本案提供藥學組成物，其包含式I化合物，及藥學上可接受之載體或賦形劑。
另一體系中，本案提供藥學組成物，其包含式I化合物，至少一種其它治療劑，及藥學上可接受之載體或賦形劑。
另一體系中，本案提供改善藥物之藥物動力性質之方法，其包含將有效治療量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投服予以上述藥物治療之病患。
另一體系中，本案提供抑制病患之細胞色素P450單氧合酶之方法，其包含將有效抑制細胞色素P450單氧合酶之量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投服予有此需求之病患。
另一體系中，本案提供治療病毐感染(例如人類免疫缺乏病毐(HIV))之方法，其包含將有效治療量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，以及有效治療量之一或多種其它可藉細胞色素P450單氧合酶而代謝且適於供治療病毐感染(例如人類免疫缺乏病毐(HIV))之治療劑投服予有此需求之病患。
另一體系中，本案提供組合藥學劑，其包含：a)第一種藥學組成物，其包括式I化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯；及b)第二種藥學組成物，其包括至少一種其它可被細胞色素P450單氧合酶代謝之活性劑。
發明之詳細說明
現在將更詳盡地提及本發明之某些由請專利範圍，其實例乃在伴隨之結構及化學式中說明。雖然本發明乃結合所列舉之申請專利範圍加以說明，但請了解本發明不欲限制在彼些申請專利範圍內。相反地，本發明欲涵蓋所有之替代、改良及同等品，其可如冋申請專利範圍所地義地包括本發明之範圍內。
定義
除非另有說明，否則本文中所用之下列術語及詞組希望具有下列之定義：當使用商標名於本文中時，申請專利者希望獨立地包括該商標名產品及該商標名產品之有效藥學成分。
本文中所用之“本發明化合物”或“式(I)化合物”意指式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、酯或立體異構體，或其生理學功能衍生物。同樣地，有關可離析之中間體方面，詞組“式(數字)化合物”意指彼式所示的化合物及其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物及生理學上功能衍生物。
“烷基”為含有一級、二級、三級或環型碳原子之烴。例如，烷基團可具有1至20個碳原子(亦即C1 －C20 烷基)、1至10個碳原子(亦即C1 －C10 烷基)、或1至6個碳原子(亦即C1 －C6 烷基)。適當烷基團之實例包括(但不限定於)甲基(Me、－CH3 )、乙基(Et、－CH2 CH3 )、1－丙基(n－Pr、正丙基、－CH2 CH2 CH3 )、2－丙基(i－Pr、異丙基、－CH(CH3 )2 )、1－丁基(n－Bu、正丁基、－CH2 CH2 CH2 CH3 )、、2－甲基－1－丙基(i－Bu、異丁基、－CH2 CH(CH3 )2 )、2－丁基(s－Bu、s－丁基、－CH(CH3 )CH2 CH3 )、2－甲基－2－丙基(t－Bu、第三丁基、－C(CH3 )3 )、1－戊基(正戊基、－CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2－戊基(－CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3－戊基(－CH(CH2 CH3 )2 )、2－甲基－2－丁基(－C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3－甲基－2－丁基(－CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3－甲基－1－丁基(－CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2－甲基－1－丁基(－CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1－己基(－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2－己基(－CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3－己基(－CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2－甲基－2－戊基(－C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3－甲基－2－戊基(－CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4－甲基－2－戊基(－CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3－甲基－3－戊基(－C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2－甲基－3－戊基(－CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3－二甲基－2－丁基(－C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3－二甲基－2－丁基(－CH(CH3 )C(CH3 )3 )、及辛基(－(CH2 )7 CH3 )。
“烷氧基”意指具有式－O－烷基之基團，其中烷基團(如上所定義)乃經由氧原子連接至母分子上。烷氧基團中之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即C1 －C20 烷氧基)、1至12個碳原子(亦即C1 －C12 烷氧基)、或1至6個碳原子(亦即C1 －C6 烷氧基)。適當之烷氧基實例包括(但不限定於)甲氧基(－O－CH3 、－OMe)、乙氧基(－OCH2 CH3 、－OEt)、第三丁氧基(－O－C(CH3 )3 或－OtBu)等。
“鹵烷基”為如上所定義之烷基團，其中烷基團中之一或多個氫原子乃經鹵素原子所替代。鹵烷基團中之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即C1 －C20 鹵烷基)、1至12個碳原子(亦即C1 －C12 鹵烷基)、或1至6個碳原子(亦即C1 －C6 鹵烷基)。適當鹵烷基團之實例包括(但不限定於)－CF3 、－CHF2 、－CFH2 、－CH2 CF3 等。
“烯基”為含有一級、二級、三級或環型碳原子且具有至少一個不飽和位(亦即碳－碳，sp2 雙鍵)之烴。例如，烯基可具有2至20個碳原子(亦即C2 －C20 烯基)、2至12個碳原子(亦即C2 －C12 烯基)、或2至6個碳原子(亦即C2 －C6 烯基)。適當烯基團之實例包括(但不限定於)乙烯或乙烯基(－CH＝CH2 )、烯丙基(－CH2 CH＝CH2 )、環戊烯基(－C5 H7 )、及5－己烯基(－CH2 CH2 CH2 CH2 CH＝CH2 )。
“炔基”為含有一級、二級、三級或環型碳原子且具有至少一個不飽和位(亦即碳－碳，sp三鍵)之烴。例如，炔基可具有2至20個碳原子(亦即C2 －C20 炔基)、2至12個碳原子(亦即C2 －C12 炔基)、或2至6個碳原子(亦即C2 －C6 炔基)。適當炔基團之實例包括(但不限定於)乙炔基(－C≡CH)、炔丙基(－CH2 C≡CH)等。
“烷撐"意指具有兩個單價基團中心(藉將來自母烷之相同或兩個不同碳原子中之兩個氫原子移除所衍出)之飽和、支鏈或直鏈或環型烴基團。例如，烷基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型之烷撐基團包括(但不限定於)甲撐(－CH2 －)、1,1－乙基(－CH(CH3 )－)、1,2－乙基(－CH2 CH2 －)、1,1－丙基(－CH(CH2 CH3 )－)、1,2－丙基(－CH2 CH(CH3 )－)、1,3－丙基(－CH2 CH2 CH2 －)、1,4－丁基(－CH2 CH2 CH2 CH2 －)等。
“烯撐"意指具有兩個單價基團中心(藉將來自母烯之相同或兩個不同碳原子中之兩個氫原子移除所衍出)之不飽和、支鏈或直鏈或環型烴基團。例如，烯基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型之烯撐基團包括(但不限定於)1,2－乙烯(－CH＝CH－)。
“炔撐"意指具有兩個單價基團中心(藉將來自母炔之相同或兩個不同碳原子中之兩個氫原子移除所衍出)之不飽和、支鏈或直鏈或環型烴基團。例如，炔基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型之炔撐基團包括(但不限定於)乙炔(－C≡C－)、炔丙基(－CH2 C≡C－)、及4－戊炔基(－CH2 CH2 CH2 C≡CH－)。
“胺基”意指－NH2 或－NR2 基團，其中“R”基團乃獨立地為H、烷基、碳環基(經取代或未經取代，包括飽和或部分不飽和環烷基及芳基團)、雜環基(經取代或未經取代，包括飽和或部分不飽和雜環烷基及雜芳基團)、芳烷基(經取代或未經取代)或芳烷基(經取代或未經取代)。胺基之非限制性實例包括－NH2 、－NH(烷基)、－NH(碳環基)、－NH(雜環基)、－N(烷基)2 、－N(碳環基)2 、－N(雜環基)2 、－N(烷基)(碳環基)、－N(烷基)(雜環基)、－N(碳環基)(雜環基)等，其中烷基、碳環基及雜環烷可經取代或未經取代且如同本文中所定義及描述。“經取代”或“經保護”胺基意指如同本文中所述及所定義之胺烷基，其中胺基團中之H乃經(例如)醯基所替代，例如，慣用之胺保護基團諸如胺基甲酸9－芴甲酯(“Fmoc”)、胺基甲酸第三丁酯(“Boc”)、胺基甲酸苄酯(“Cbz”)、乙醯基、三氟乙醯基、酞醯亞胺基、三苯甲基、對－甲苯磺醯基("Tosyl")、甲磺醯基(“mesyl”)等。
“胺烷基”意指無環型烷基團，其中有一個鍵結至碳原子(通常終端或sp3 碳原子)上之氫原子經本文中所定義及描述之胺基團所替代。胺烷基團之非限制性實例包括－CH2 －NH2 、－CH2 CH2 －NH2 、－CH2 CH2 CH2 －NH2 、－CH2 CH2 CH2 CH2 －NH2 、－CH2 CH(CH3 )－NH2 、－CH2 CH2 CH(CH3 )－NH2 、－CH2 －NH(CH3 )、－CH2 CH2 －NH(CH3 )、－CH2 CH2 CH2 －NH(CH3 )、－CH2 CH2 CH2 CH2 －NH(CH3 )、－CH2 CH(CH3 )－NH(CH3 )、－CH2 CH2 CH(CH3 )－NH(CH3 )、－CH2 －N(CH3 )2 、－CH2 CH2 －N(CH3 )2 、－CH2 CH2 CH2 －N(CH3 )2 、－CH2 CH2 CH2 CH2 －N(CH3 )2 、－CH2 CH(CH3 )－N(CH3 )2 、－CH2 CH2 CH(CH3 )－N(CH3 )2 、－CH2 －NH(CH2 CH3 )、－CH2 CH2 －NH(CH2 CH3 )、－CH2 CH2 CH2 －NH(CH2 CH3 )、－CH2 CH2 CH2 CH2 －NH(CH2 CH3 )、－CH2 CH(CH3 )－NH(CH2 CH3 )、－CH2 CH2 CH(CH3 )－NH(CH2 CH3 )、－CH2 －N(CH2 CH3 )2 、－CH2 CH2 －N(CH2 CH3 )2 、－CH2 CH2 CH2 －N(CH2 CH3 )2 、－CH2 CH2 CH2 CH2 －N(CH2 CH3 )2 、－CH2 CH(CH3 )－N(CH2 CH3 )2 、－CH2 CH2 CH(CH3 )－N(CH2 CH3 )2 等。“經取代”或“未經取代”胺烷基意指如同本文中所述及所義之胺烷基，其中胺基團中之H乃經(例如)醯基所替代，例如，慣用之胺保護基諸如胺基甲酸9－芴甲酯(“Fmoc”)、胺基甲酸第三丁酯(“Boc”)、胺基甲酸苄酯(“Cbz”)、乙醯基、三氟乙醯基、酞醯亞胺基、三苯甲基、對－甲苯磺醯基("Tosyl")、甲磺醯基(“mesyl”)等。
“芳基”意指藉將來自母芳族環系統之單一碳原子中之一個氫原子移除所衍出之芳族烴基團。例如，芳基團可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至12個碳原子。典型之芳基團包括(但不限定於)由苯((例如苯基)、經取代苯、萘、蒽、聯苯等中所衍出之基團。
“芳烷基”意指其中有一個鍵結至碳原子(通常終端或sp3 碳原子)上之氫原子經芳基團所替代的無環型烷基團。典型之芳烷基團包括(但不限定於)苄基、2－苯乙－1－基、萘甲基、2－萘乙－1－基、2－萘並苯乙－1－基等。芳烷基團可包含6至20個碳原子，例如烷基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
“芳烯基”意指其中有一個鍵結至碳原子(通常終端或sp3 碳原子，但亦可sp2 碳原子)上之氫原子經芳基團所替代的無環型烯基團。芳烯基中之芳基部分可包括(例如)本文中所揭示之任何芳基團且芳烯基中之烯基部分可包括(例如)本文中所揭示之任何烯基團。芳烯基團可包含6至20個碳原子，例如烯基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
“芳炔基”意指其中有一個鍵結至碳原子(通常終端或sp3 碳原子，但亦可sp碳原子)上之氫原子經芳基團所替代的無環型炔基團。芳炔基中之芳基部分可包括(例如)本文中所揭示之任何芳基團且芳炔基中之炔基部分可包括(例如)本文中所揭示之任何炔基團。芳炔基團可包含6至20個碳原子，例如炔基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
在有關烷基、烷撐、芳基、芳烷基、雜環烷、雜芳基、碳環基等方面之所謂“經取代”，例如“經取代烷基”、“經取代烷撐”、“經取代芳基”、“經取代芳烷基”、“經取代雜環基”、及“經取代碳環基”乃分別意指其中有一或多個氫原子各自獨立地經非－氫之取代基所替代之烷基、烷撐、芳基、芳烷基、雜環基、碳環基。典型之取代基包括(但不限定於)－X、－R、－O－ 、＝O、－OR、－SR、－S－ 、－NR2 、－N＋ R3 、＝NR、－CX3 、－CN、－OCN、－SCN、－N＝C＝O、－NCS、－NO、－NO2 、＝N2 、－N3 、－NHC(＝O)R、－NHS(＝O)2 R、－C(＝O)R、－C(＝O)NRR、－S(＝O)2 O－ 、－S(＝O)2 OH、－S(＝O)2 R、－OS(＝O)2 OR、－S(＝O)2 NR、－S(＝O)R、－OP(＝O)(OR)2 、－P(＝O)(OR)2 、－P(＝O)(O－ )2 、－P(＝O)(OH)2 、－P(O)(OR)(O－ )、－C(＝O)R、－C(＝O)OR、－C(＝O)X、－C(S)R、－C(O)OR、－C(O)O－ 、－C(S)OR、－C(O)SR、－C(S)SR、－C(O)NRR、－C(S)NRR、－C(＝NR)NRR，其中每一個X獨立地為鹵素：F、Cl、Br、或I；且每一個R獨立地為H、烷基、芳基、芳烷基、雜環、或保護基團或前藥部分。烷撐、烯撐及炔撐基團亦可同樣地經取代。當已指示出經取代基團之碳原子數時，則此碳原子數乃意指該基團而非取代基(除非另有指定)。例如C1－4 經取代烷基乃意指C1－4 烷基，其可經具有多個(例如4個)碳原子之基團所取代。
本文中所謂“前藥”乃意指當投服予生物學系統後，由於自然化學反應、酵素催化性化學反應、光解作用及/或代謝性化學反應而可產生藥性物質，亦即有效成分，之任何化合物。因此，前藥為醫療有效化合物之共價改良類似物或潛伏形式。
熟諳此藝者已知，式I化合物之取代基及其它部分必需加以選擇以求提供化合物，此化合物足夠安定以提供藥學上有用化合物且繼而可調配成可接受安定性藥學組成物。
“雜烷基”意指其中一或多個碳原子業已經雜原子諸如O、N或S所替代之烷基團。例如，如果烷基團中之碳原子(連接至母分子上)被雜原子(例如O、N或S)所替代，則所得雜烷基團分別為烷氧基團(例如－OCH3 等)、胺(例如－NHCH3 、－N(CH3 )2 )、或硫烷基團(例如－SCH3 等)。如果烷基團中之非終端碳原子(未連接至母分子上)被雜原子(例如O、N或S)所替代，則所得雜烷基團分別為烷基醚(例如－CH2 CH2 －O－CH3 等)、烷基胺(例如－CH2 NHCH3 、－CH2 N(CH3 )2 等)、或硫烷基醚(例如(－CH2 －S－CH3 )。如果烷基團之終端碳原子被雜原子(例如O、N或S)所替代，則所得雜烷基團分別為羥烷基團(例如－CH2 CH2 －OH)、胺烷基團(例如－CH2 NH2 )、或烷硫醇基團(例如－CH2 CH2 －SH)。雜烷基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。C1 －C6 雜烷基團意指具有1至6個碳原子之雜烷基團。
本文中所用之“雜環”或“雜環基”包括(僅為實例而非限制)Paquette,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)，尤其第1、3、4、6、7及9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(John Wiley & Sons,New York,1950至今)，尤其第13、14、16、19及28冊；及J.Am.Chem.Soc. (1960)82：5566中所述者。本發明之一特別體系中，“雜環”包括本文中所定義之“碳環”，其中一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子業已經雜原子(例如O、N或S)所替代。所謂“雜環”或“雜環基”包括飽和環、部分不飽和環及芳族環(亦即雜芳族環)。經取代雜環類包括(例如)經本文中所揭示之任何取代基包括羰基團所取代之雜環型環。經羰基取代之雜環基之非限制性實例為：
雜環之實例包括(僅為實例而非限制)吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫噻吩基、硫氧化的四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、硫萘基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、哌啶基、4－哌啶酮基、吡咯啶基、2－吡咯酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三嗪基、6H－1,2,5－噻二嗪基、2H,6H－1,5,2－二噻嗪基、噻吩基、硫蒽基、吡喃基、異苯並呋喃基、色烯基、呫噸基、吩噻噁基、2H－吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、3H－吲哚基、1H－吲唑基、嘌呤基、4H－喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH－咔唑基、咔唑基、β－咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲繞啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、異色滿基、色滿基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、奎寧環基、嗎啉基、噁唑啶基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、羥吲哚基、苯並噁唑啉基、靛紅基及聯－四氫呋喃基：
僅為實例而非限制，碳鍵結的雜環乃鍵結在吡啶之2、3、4、5或6位置，噠嗪之3、4、5或6位置，嘧啶之之2、4、5或6位置，吡嗪之之2、3、5或6位置，呋喃、四氫呋喃、噻喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之2、3、4或5位置，噁唑、咪唑或噻唑之2、4或5位置，異噁唑、吡唑或異噻唑之3、4或5位置，氮丙啶之2或3位置，吖丁啶之2、3或4位置，喹啉之2、3、4、5、6、7或8位置或異喹啉之1、3、4、5、6、7或8位置。尚更典型之碳鍵結的雜環包括2－吡啶基、3－吡啶基、4－吡啶基、5－吡啶基、6－吡啶基、3－噠嗪基、4－噠嗪基、5－噠嗪基、6－噠嗪基、2－嘧啶基、4－嘧啶基、5－嘧啶基、6－嘧啶基、2－吡嗪基、3－吡嗪基、5－吡嗪基、6－吡嗪基、2－噻唑基、4－噻唑基、或5－噻唑基。
僅為實例而非限制，氮鍵結的雜環乃鍵結在氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯啶、2－吡咯啉、3－吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2－咪唑啉、3－咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2－吡唑啉、3－吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H－吲唑之1位置，異吲哚或異吲哚啉之2位罝，嗎啉之4位置，及咔唑之9位置－或β－咔啉。尚更典型之氮鍵結的雜環包括1－氮丙啶基、1－吖丁啶基、1－吡咯基、1－咪唑基、1－吡唑基、及1－哌啶基。
“雜環基烷基”意指其中有一個鍵結至碳原子(通常終端或sp3 碳原子)上之氫原子經雜環基團所替代之無環型烷基團(亦即雜環基－烷撐－部分)。典型之雜環基烷基部分包括(但不限定於)雜環基－CH2 －、雜環基－CH(CH3 )－、雜環基－CH2 CH2 －、2－(雜環基)乙烷－1－基等，其中“雜環基”部分包括上述之任何雜環基團，包括彼些述於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中者。熟諳此藝者亦已知，雜環基團可經由碳－碳鍵或碳－雜原子鍵而連接至雜環基烷基中之烷基部分上，惟所得基團需具化學安定性。雜環基烷基團包含2至20個碳原子，例如雜環基烷基團中之烷基部分為1至6個碳原子且雜環基部分為1至14個碳原子。雜環基烷基之實例包括(僅為實例而非限制)含硫、氧、及/或氮之5－節雜環諸如噻唑基甲基、2－噻唑基乙－1－基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等，含硫、氧、及/或氮之6－節雜環諸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、吡啶基甲基、噠嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。
“雜環基烯基”意指其中有一個鍵結至碳原子(通常終端或sp3 碳原子，但亦可sp2 碳原子)上之氫原子經雜環基團所替代之無環型烯基團(亦即雜環基－烯撐－部分)。雜環基烯基團中之雜環基部分包括上述之任何雜環基團，包括彼些述於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中者，且雜環基烯基團中之烯基部分包括本文中所揭示之任何烯基團。熟諳此藝者亦已知，雜環基團可經由碳－碳鍵或碳－雜原子鍵而連接至雜環基烯基中之烯基部分上，惟所得基團需具化學安定性。雜環基烯基團包含3至20個碳原子，例如雜環基烯基團中之烯基部分為2至6個碳原子且雜環基部分為1至14個碳原子。
“雜環基炔基”意指其中有一個鍵結至碳原子(通常終端或sp3 碳原子，但亦可sp碳原子)上之氫原子經雜環基團所替代之無環型烯基團(亦即雜環基－炔撐－部分)。雜環基炔基團中之雜環基部分包括上述之任何雜環基團，包括彼些述於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中者，且雜環基炔基團中之炔基部分包括本文中所揭示之任何炔基團。熟諳此藝者亦已知，雜環基團可經由碳－碳鍵或碳－雜原子鍵而連接至雜環基炔基中之炔基部分上，惟所得基團需具化學安定性。雜環基炔基團包含3至20個碳原子，例如雜環基炔基團中之炔基部分為2至6個碳原子且雜環基部分為1至14個碳原子。
“雜芳基”意指於環中具有至少一個雜原子之芳族雜環基。芳族環中可包含之適當雜原子實例包括氧、硫、及氮。雜芳基環之非限制性實例包括於“雜環基”定義中所有陳列者，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)。
“碳環”或“碳環基”意指單環具有3至7個碳原子、二環具有7至12個碳原子、及多環具有最高約20個碳原子之飽和(亦即環烷基)、部分不飽和(亦即環烯基、環二烯基等)或芳族環。單環型碳環具有3至6個環原子，更常為5或6個環原子。二環型碳環具有7至12個環原子，例如以二環[4,5]、[5,5]、[5,6]、或[6,6]系統排列，或9或10個環原子以二環[5,6]或[6,6]系統排列，或螺－稠合型環。單環型碳環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1－環戊－1－烯基、1－環戊－2－烯基、1－環戊－3－烯基、環己基、1－環己－1－烯基、1－環己－2－烯基、1－環己－3－烯基、及苯基。二環型碳環之非限制性實例包括萘基。
“芳雜烷基”一詞係指本文中所定義之雜烷基，其中，一氫原子(彼個連接至一碳原子或一雜原子)業已被本文中所定義之一芳基所置換，芳基可鍵結至雜烷基之一碳原子上，或至雜烷基之一雜原子上，但其前提是：形成之芳雜烷基提供一化學穩定之份額。舉例來說，一芳雜烷基團可具有通式，烷撐－O－芳基，烷撐－O－烷撐基－芳基，－烷撐－NH－芳基，－烷撐基－NH－烷撐－芳基，－烷撐－S－芳基，－烷撐基－S－烷撐－芳基，等等。此外，前通式內之任何烷撐部份可進一步被本文中所定義或示之任何取代基所取代。
“雜芳基烷基”意指如同本文所定義之烷基團，其中氫原子業已經本文所定義之雜芳基團所替代。雜芳基烷基之非限制性實例包括－CH2 －吡啶基、－CH2 －吡咯基、－CH2 －噁唑基、－CH2 －吲哚基、－CH2 －異吲哚基、－CH2 －嘌呤基、－CH2 －呋喃基、－CH2 －噻吩基、－CH2 －苯並呋喃基、－CH2 －苯並噻吩基、－CH2 －咔唑基、－CH2 －咪唑基、－CH2 －噻唑基、－CH2 －異噁唑基、－CH2 －吡唑基、－CH2 －異噻唑基、－CH2 －喹啉基、－CH2 －異喹啉基、－CH2 －噠嗪基、－CH2 －嘧啶基、－CH2 －吡嗪基、－CH(CH3 )－吡啶基、－CH(CH3 )－吡咯基、－CH(CH3 )－噁唑基、－CH(CH3 )－吲哚基、－CH(CH3 )－異吲哚基、－CH(CH3 )－嘌呤基、－CH(CH3 )－呋喃基、－CH(CH3 )－噻吩基、－CH(CH3 )－苯並呋喃基、－CH(CH3 )－苯並噻吩基、－CH(CH3 )－咔唑基、－CH(CH3 )－咪唑基、－CH(CH3 )－噻唑基、－CH(CH3 )－異噁唑基、－CH(CH3 )－吡唑基、－CH(CH3 )－異噻唑基、－CH(CH3 )－喹啉基、－CH(CH3 )－異喹啉基、－CH(CH3 )－噠嗪基(pyridazyl)、－CH(CH3 )－嘧啶基、－CH(CH3 )－吡嗪基(pyrazyl)等。
所有關式I化合物特定部分中之所謂“隨意經取代”(例如隨意經取代芳基團)乃意指此部分具有0、1、2或多個取代基。
“Ac”意指乙醯(－C(O)CH3 )。
“Ac2 O”意指乙酸酐。
“DCM”意指二氯甲烷(CH2 Cl2 )。
“DIBAL”意指二異丁基鋁化氫。
“DMAP”意指二甲胺基吡啶
“EDC”意指1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺“Et”意指乙基。
“EtOAc”意指乙酸乙酯。
“HOBt”意指N－羥基苯並三唑。
“Me”意指甲基(－CH3 )。
“MeOH”意指甲醇。
“MeCN”意指乙腈。
“Pr”意指丙基。
“i－Pr”意指異丙基(－CH(CH3 )2 )。
“i－PrOH”意指異丙醇。
“rt”意指室溫。
“TFA”意指亖氟乙酸。
“THF”意指四氫呋喃。
所謂“手性”乃意指分子與其鏡像夥伴具有不可重疊的性質，而所謂“非手性”乃意指分子與其鏡像夥伴具重疊性。
所謂“立體異構體”乃意指化合物彼此具有同一種化學構造，但其原子或基團在空間之排列不同。
“非對映異構體”乃意指具有二或多個手性中心之立體異構體且彼之分子彼此不為鏡像。非對映異構體具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非對映異構體混合物可於高解析度分析步驟諸如電泳及層析下予以分離。
“對映體”意指化合物之兩種立體異構體，彼此為不可重疊之鏡像。
本文中所用之立體化學定義及慣例通常係遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw－Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw－Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New York。
許多化合物係以旋光形式存在，亦即彼等具有將平面偏振光之平面旋轉之能力。欲說明旋光化合物，乃使用字首D及L或R及S來代表分子有關其手性中心的絕對構型。字首d及l或(＋)及(－)則用以指示化合物使平面偏振光旋轉的現象，(－)或l意指化合物為左旋。(＋)或d字首之化合物為右旋。在既定之化學結構方面，這些立體異構體係相同，惟彼此為鏡像。特定之立體異構體亦可意指對映體，且這些異構體之混合物通常稱為對映體混合物。對映體之50：50混合物稱為消旋混合物或消旋物，其可發生在化學反應或過程中無立體有擇或立體專一性之處。所謂“消旋混合物”或“消旋物”乃意指兩種對映體之等莫耳混合物，其不具旋光性。
保護基團
本發明文中，保護基團包括前藥部分及化學保護基團。
保護基團為可購得，一般已知及使用，且可隨意地用以預防合成步驟(亦即製備本發明化合物之途徑或方法)期間與保護基團之副反應。大體而言，決定要保護那個基團，以及決定時，化學保護基團“PG”之特性乃依所保護之反應化學(例如對抗酸性、鹼性、氧化、還原或其它狀況)以及所欲之合成方向而定。如果化合物被多重保護基團所取代，則這些保護基團不必要相同，且通常不會相同。通常，保護基團乃用以保護功能基團諸如羧基、羥基、硫基或胺基團，故可避免副反應或另可促進合成效力。去保護以得自由態去保護基團之次序乃依所欲之合成方向以及所遭遇之反應狀況而定，且可依技藝者決定而以任何次序進行。
本發明化合物之各種不同功能基團可予保護。例如，供－OH基團(無論是羥基、羧酸、膦酸或其它功能基團)用之保護基團包括“醚－或酯－形成基團”。醚－或酯－形成基團可充作本文合成反應圖中之化學保護基團。然而，如同熟諳此藝者所知，一些羥基及硫基保護基團既非醚－亦非酯－形成基團，且與醯胺一起於下文討論。
有極大數量之羥基保護基團及醯胺－形成基團及相對應之化學裂解反應述於Protective Groups in Organic Synthesis Theodora W.Greene and Peter G.M.Muts(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999,ISBN 0－471－16019－9)(〝Greene〞)中。亦參見Kocienski,Philip J.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994)，其乃整體倂入本文中以供參考。尤其是Chapter 1,Protecting Groups：An Overview,pages 1－20,Chapter 2,Hydroxyl Protecting Groups,pages 21－94,Chapter 3,Diol Protecting Groups,pages 95－117,Chapter 4,Carbboxyl Protecting Groups,pages 118－154,Chapter 5,Carbonyl Protecting Groups,pages 155－184。供羧酸、膦酸、膦酸鹽、磺酸用之保護基團及供酸用之其它保護基團請參見下示之Greene。此些基團包括(僅供實例而非限制)酯、醯胺、醯肼等。
醚－或酯－形成性保護基團
酯－形成基團包括：(1)膦酸酯－形成基團，諸如胺基膦酸酯、硫代磷酸酯、膦酸酯、及二胺基膦酸酯；(2)羧酯－形成基團，及(3)硫酯－形成基團，諸如磺酸酯、硫酸酯及亞磺酸酯。
本發明化合物之代謝物
本文所述化合物之活體內代謝產物亦落在本發明之範圍內。此些產物可因(例如)所投服化合物(主要由於酵素過程)產生氧化作用、還原作用、水解作用、醯胺化作用、酯化作用等而得。因此，本發明包括藉由一種過程所得之化合物，此過程包含令本發明化合物與哺乳類接觸一段足以產生其代謝產物的時間。此產物之鑑定通常係藉製備本發明之放射標記(例如C14 或H3 )化合物，以可檢測之劑量(例如大於約0.5毫克/公斤)非經腸部投服予動物諸如鼠、鼷鼠、天竺鼠、猴或人類，令其發生足夠代謝之時間(通常約30秒至30小時)，再由尿、血液或其它生物學樣品中離析出其轉換產物。這些產物因有標記，故極易離析出(其它則藉使用可結合代謝物中殘存表位之抗體而離析出)。代謝物的結構係以慣用之方式，例如藉MS或NMR分析法測定。通常，代謝物之分析係以與熟知技藝者詳知之慣用藥物代謝研究相同之方法進行。慣用之產物即使本身不具有抗感染活性，但只要其不另於活體內發現，則可有用於診斷分析中以供本發明化合物之醫療劑量所用。
式I化合物
一體系中，本案提供本文中所述之根據式I之化合物。
式I化合物之另一體系中，n為1。
式I化合物之另一體系中，n為0。
式I化合物之另一體系中，n為1且L2 為－CH(R6 )－，其中R6 擇自H、烷基、經取代烷基、及雜烷基。
式I化合物之另一體系中，n為1且L2 為－CH2 －。
式I化合物之另一體系中，n為1且L2 為－C(O)－。
式I化合物之另一體系中，n為1且Y為雜環基烷基。
式I化合物之另一體系中，n為1且Y－R8 為－CH2 －(經取代雜芳基)。
式I化合物之另一體系中，n為1且Y－R8 為
式I化合物之另一體系中，n為1且Y－R8 為 其中R8 為烷基，例如2－丙基。
式I化合物之另一體系中，n為1且X為雜環基烷基。
式I化合物之另一體系中，n為1且X為－CH2 －雜芳基。
式I化合物之另一體系中，n為1且X－R9 為
式I化合物之另一體系中，n為1且X－R9 為
式I化合物之另一體系中，n為1且Z1 為－N(R7 )－。
式I化合物之另一體系中，n為1且Z1 為－N(烷基)－或－N(碳環基)－。
式I化合物之另一體系中，n為1且Z1 為－N(CH3 )－或－N(環丙基)－。
式I化合物之另一體系中，n為1且Z1 為－NH－。
式I化合物之另一體系中，n為1且每一個A獨立地為芳基或經取代芳基。
式I化合物之另一體系中，n為1且每一個A為苯基。
式I化合物之另一體系中，n為1且每一個A為苯基且每一個p為0。
式I化合物之另一體系中，n為1且R2 為H、烷基、經取代烷基、或雜烷基。
式I化合物之另一體系中，n為1且R2 為2－丙基、甲基、－CH2 －O－苄基、－CH(CH3 )(O－t－Bu)或－CH(CH3 )(OH)。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－；每一個A獨立地為芳基、經取代芳基、烷基、或經取代烷基；R1 為H或烷基；每一個R2 獨立地為H、烷基、經取代烷基、或雜烷基；R3 、R4 、R5 、及R6 各為H；每一個R7 獨立地為H、烷基、或碳環基；R8 為H或烷基；R9 為H；X及Y均為雜環基烷基；Z2 為－O－；且p為0。
式I化合物之另一體系中，每一個A為苯基；R1 為H或－CH3 －；每一個R2 為H、甲基、乙基、2－丙基、－CH2 －O－苄基、－CH(CH3 )－(OH)、或－CH(CH3 )(O－t－Bu)；每一個R7 為H、甲基或環丙基；R8 為H或2－丙基；X為 Y為
另一體系中，式I化合物具有下列之通式IA：
式IA化合物之另一體系中，Z1 為－N(R7 )－。一特別體系中，R7 為H。另一特別體系中，R7 為烷基，例如本文中所揭示之任何烷基團。另一特別體系中，R7 為雜烷基，例如本文中所揭示之任何雜烷基團。另一特別體系中，R7 為經取代或未經取代碳環基，其中例如，上述碳環基為本文中所揭示之任何碳環基團。另一特別體系中，R7 為經取代或未經取代雜環基，其中例如，上述雜環基為本文中所揭示之任何雜環基團。
式IA化合物之另一體系中，Z1 為－O－。
式IA化合物之另一體系中，L2 為－C(R6 )2 －，其中每一個R6 為H。
式IA化合物之另一體系中，L2 為－C(R6 )2 －，其中每一個R6 獨立地為H或烷基，且上述烷基包括本文中所揭示之任何烷基。
式IA化合物之另一體系中，L2 為－C(R6 )2 －，其中有一個R6 為H且另一個R6 為烷基，且上述烷基包括本文中所揭示之任何烷基。
式IA化合物之另一體系中，m為1且R2 為H。
式IA化合物之另一體系中，m為1且R2 為烷基，其中上述烷基包括本文中所揭示之任何烷基。
式IA化合物之另一體系中，m為1且R2 為異丙基。
式IA化合物之另一體系中，m為1且R2 為異丁基。
式IA化合物之另一體系中，m為1且R2 為乙基。
式IA化合物之另一體系中，m為1且R2 為甲基。
式IA化合物之另一體系中，m為2且每一個R2 獨立地擇自H及烷基。
式IA化合物之另一體系中，m為2且每一個R2 為H。
另一體系中，式I化合物具有下列之通式IB：
式IB化合物之另一體系中，Z1 為－N(R7 )－。一特別體系中，R7 為H。另一特別體系中，R7 為烷基，例如本文中所揭示之任何烷基團。另一特別體系中，R7 為雜烷基，例如本文中所揭示之任何雜烷基團。另一特別體系中，R7 為經取代或未經取代碳環基，其中例如，上述碳環基為本文中所揭示之任何碳環基團。另一特別體系中，R7 為經取代或未經取代雜環基，其中例如，上述雜環基為本文中所揭示之任何雜環基團。
式IB化合物之另一體系中，Z1 為－O－。
式IB化合物之另一體系中，L2 為－C(R6 )2 －，其中每一個R6 為H。
式IB化合物之另一體系中，L2 為－C(R6 )2 －，其中每一個R6 獨立地為H或烷基，且上述烷基包括本文中所揭示之任何烷基。
式IB化合物之另一體系中，L2 為－C(R6 )2 －，其中有一個R6 為H且另一個R6 為烷基，且上述烷基包括本文中所揭示之任何烷基。
式IB化合物之另一體系中，R8 及R9 均為H。
式IB化合物之另一體系中，R8 及R9 獨立地擇自H及烷基，其中上述烷基包括本文中所揭示之任何烷基。
另一體系中，式I化合物具有下列之一種結構： 包括其立體異構體或立體異構體混合物。熟諳此藝者已知，本案化合物之立體異構體或立體異構體混合物包括對映體、非對映異構體及其它立體異構體。例如，有關： 所涵蓋之立體異構體包括至少： 以及二或多種這些立體異構體之混合物。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(R6 )2 －、－C(O)－、－S(O2 )－、－N(R7 )－C(O)－、或－O－C(O)－。當L1 為－C(R6 )2 －時，則每一個R6 獨立地擇自H、烷基、經取代烷基、及雜烷基，其中烷基、經取代烷基、及雜烷基乃如同本文中所定義及例示。－C(R6 )2 －之非限制性實例包括－CH2 －、－CH(烷基)－、－CH(經取代烷基)－、－CH(雜烷基)－、－C(烷基)2 －、－C(經取代烷基)2 －、－C(雜烷基)2 －、－C(烷基)(經取代烷基)－、－C(雜烷基)(經取代烷基)－、及－C(烷基)(雜烷基)－，其中烷基、經取代烷基、及雜烷基乃如同本文中所定義及例示。當L1 為－N(R7 )－C(O)－時，則R7 為H、烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、或經取代雜環基，其中烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、或經取代雜環基乃如同本文中所定義及例示。
式I化合物之另一體系中，L2 為－C(R6 )2 －或－C(O)－。當L2 為－C(R6 )2 －時，則每一個R6 獨立地擇自H、烷基、經取代烷基、或雜烷基，其中每一個烷基、經取代烷基、或雜烷基可為本文中所定義或揭示之任何烷基、經取代烷基、或雜烷基。－C(R6 )2 －之實例包括－CH2 －、－CH(CH3 )－、－CH(－CH2 CH3 )－、－CH(－CH2 CH2 CH3 )－、－CH(－CH(CH3 )2 )－、－CH(－CH2 CH2 CH2 CH3 )－、－CH(－CH2 CH(CH3 )2 )－、－CH(－CH(CH3 )CH2 CH3 )－、－CH(－C(CH3 )3 )－、－C(CH3 )2 －、－CH(OCH3 )－、－CH(CH2 OH)－、－CH(CH2 CH2 OH)－等。
式I化合物之另一體系中，每一個L3 獨立地為一共價鍵、烷撐或經取代烷撐。當L3 為烷撐時，烷撐之非限制性實例包括本文中所定義及揭示之任何烷撐。當L3 為經取代烷撐時，經取代烷撐之非限制性實例包括本文中所定義及揭示之任何經取代烷撐。例如，經取代烷撐包括經一或多個－OH基團取代之烷撐、經一或多個醚基團(例如－O－Bn基團)取代之烷撐、經一或多個鹵素基團取代之烷撐、或經二或多個取代基組合(例如－OH及鹵素、鹵素及醚等)所取代之烷撐。
式I化合物之另一體系中，每一個L3 係相同，亦即每一個L3 為相同之烷撐或經取代烷撐基團。
式I化合物之另一體系中，每一個L3 係不同，亦即一個L3 為烷撐且另一個L3 為經取代烷撐，一個L3 為烷撐且另一個L3 為不同之烷撐，或者一個L3 為經取代烷撐且另一個L3 為不同之經取代烷撐。
式I化合物之另一體系中，每一個L4 獨立地擇自一共價鍵、烷撐、經取代烷撐、－O－、－CH2 －O－、及－NH－。當L4 為烷撐時，上述烷撐包括本文中所定義或例示之任何烷撐。當L4 為經取代烷撐時，上述經取代烷撐包括本文中所定義或例示之任何烷撐，其乃經一或多個本文所定義之取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，兩個L4 均相同，亦即兩個L4 基團均為一共價鍵，均為－O－、均為－CH2 －O－、(其中CH2 基團乃連接至式I之"Ar"部分或"A"部分上)、均為經取代或未經取代烷撐、或均為－NH－。
式I化合物之另一體系中，每一個L4 係不同。例如一個L4 為一共價鍵且另一個L4 為－O－，一個L4 為一共價鍵且另一個L4 為－CH2 －O－(其中CH2 基團乃連接至式I之"Ar"部分或"A"部分上)，一個L4 為一共價鍵且另一個L4 為－NH－，一個L4 為－O－且另一個L4 為－CH2 －O－(其中CH2 基團乃連接至式I之"Ar"部分或"A"部分上)，一個L4 為－O－且另一個L4 為－NH－，一個L4 為－CH2 －O－(其中CH2 基團乃連接至式I之"Ar"部分或"A"部分上)且另一個L4 為－NH－，一個L4 為一共價鍵且另一個L4 為經取代或未經取代烷撐，一個L4 為經取代烷撐且另一個L4 為未經取代烷撐，一個L4 為經取代或未經取代烷撐且另一個L4 為－O－，一個L4 為經取代或未經取代烷撐且另一個L4 為－CH2 －O－(其中CH2 基團乃連接至式I之"Ar"部分或"A"部分上)，或者一個L4 為經取代或未經取代烷撐且另一個L4 為－NH－。
式I化合物之另一體系中，每一個A獨立地為H、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜環基、或經取代雜環基，惟當A為H時，則p為0。當任何A為烷基時，上述烷基包括本文中所定義及例示之任何烷基。當任何A為經取代烷基時，上述烷基包括本文中所定義及例示之任何烷基且經一或多個本文中所定義及例示之任何取代基所取代。當任何A為芳基時，上述芳基包括本文中所定義及例示之任何芳基。當任何A為經取代芳基時，上述芳基包括本文中所定義及例示之任何芳基且經一或多個本文中所定義及例示之任何取代基所取代。當任何A為雜環基時，上述雜環基包括本文中所定義及例示之任何雜環基。當任何A為經取代雜環基時，上述雜環基包括本文中所定義及例示之任何雜環基且經一或多個本文中所定義及例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，每一個A為H且每一個p為0。
式I化合物之另一體系中，每一個A為經取代或未經取代烷基，其中烷基為本文中所定義或例示之任何烷基，且當存在時，上述烷基上之取代基包括一或多個本文中所定義或例示之任何取代基。
式I化合物之另一體系中，每一個A為經取代或未經取代芳基，其中芳基為本文中所定義或例示之任何芳基，且當存在時，上述芳基上之取代基包括一或多個本文中所定義或例示之任何取代基。一特別體系中，A為苯基。
式I化合物之另一體系中，每一個A為經取代或未經取代雜環基，其中雜環基為本文中所定義或例示之任何雜環基，且當存在時，上述雜環基上之取代基包括一或多個本文中所定義或例示之任何取代基。
式I化合物之另一體系中，一個A為H且另一個A為經取代或未經取代烷基，其中烷基為本文中所定義或例示之任何烷基，且當存在時，上述烷基上之取代基包括一或多個本文中所定義或例示之任何取代基。
式I化合物之另一體系中，一個A為H且另一個A為經取代或未經取代芳基，其中芳基為本文中所定義或例示之任何芳基，且當存在時，上述芳基上之取代基包括一或多個本文中所定義或例示之任何取代基。一特別體系中，一個A為苯基。
式I化合物之另一體系中，一個A為H且另一個A為經取代或未經取代雜環基，其中雜環基為本文中所定義或例示之任何雜環基，且當存在時，上述雜環基上之取代基包括一或多個本文中所定義或例示之任何取代基。
式I化合物之另一體系中，一個A為經取代或未經取代烷基且另一個A為經取代或未經取代芳基，其中烷基及芳基為本文中所定義或例示之任何烷基或芳基，且當存在時，上述烷基或芳基上之取代基包括一或多個本文中所定義或例示之任何取代基。
式I化合物之另一體系中，一個A為經取代或未經取代烷基且另一個A為經取代或未經取代雜環基，其中烷基及雜環基為本文中所定義或例示之任何烷基或雜環基，且當存在時，上述烷基或雜環基上之取代基包括一或多個本文中所定義或例示之任何取代基。
式I化合物之另一體系中，一個A為經取代或未經取代芳基且另一個A為經取代或未經取代雜環基，其中芳基及雜環基為本文中所定義或例示之任何芳基或雜環基，且當存在時，上述芳基或雜環基上之取代基包括一或多個本文中所定義或例示之任何取代基。
式I化合物之另一體系中，Z1 為－O－或－N(R7 )－。當Z1 為－N(R7 )－時，R7 為H、烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、經取代雜環基，其中烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、或經取代雜環基為本文中所定義或例示之任何烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、或經取代雜環基。
式I化合物之另一體系中，Z2 為－O－或－N(R7 )－。當Z2 為－N(R7 )－時，R7 為H、烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、經取代雜環基，其中烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、或經取代雜環基為本文中所定義或例示之任何烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、或經取代雜環基。
式I化合物之另一體系中，Z1 及Z2 相同，例如Z1 及Z2 均為－O－，或者Z1 及Z2 均為－N(R7 )－，其中R7 為H、烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、經取代雜環基，其中烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、或經取代雜環基為本文中所定義或例示之任何烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、或經取代雜環基。
式I化合物之另一體系中，Z1 及Z2 互異，例如Z1 為－O－而Z2 為－N(R7 )－，Z1 為－N(R7 )－而Z2 為－O－，或者Z1 及Z2 均為－N(R7 )－但Z1 之R7 與Z2 之R7 不同。當Z1 或Z2 為－N(R7 )－時，R7 為H、烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、經取代雜環基，其中烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、或經取代雜環基為本文中所定義或例示之任何烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、或經取代雜環基。
式I化合物之另一體系中，Y為雜環基或雜環基烷基，其中雜環基及雜環基烷基為本文中所定義或例示之任何雜環基或雜環基烷基。一特別體系中，Y為雜環基烷基，例如噻唑基甲基(－CH2 －噻唑基)。
式I化合物之另一體系中，X為雜環基或雜環基烷基，其中雜環基及雜環基烷基為本文中所定義或例示之任何雜環基或雜環基烷基。一特別體系中，X為雜環基烷基，例如噻唑基甲基。
式I化合物之另一體系中，X及Y互異，例如X及Y為不同之雜環基，X及Y為不同之雜環基烷基，X為雜環基且Y為雜環基烷基，或者X為雜環基烷基且Y為雜環基，其中雜環基及雜環基烷基為本文中所定義或例示之任何雜環基或雜環基烷基。
式I化合物之另一體系中，X及Y相同。一特別體系中，X及Y均為雜環基烷基，例如噻唑基甲基。
式I化合物之另一體系中，每一個Ar為芳基、經取代芳基、雜芳基、或經取代雜芳基，其中芳基或雜芳基為本文中所定義或例示之任何芳基或雜芳基，且當存在時，上述芳基或雜芳基上之取代基包括一或多個本文中所定義或例示之任何取代基。
式I化合物之另一體系中，每一個Ar係相同，例如每一個Ar均為芳基諸如苯基。
式I化合物之另一體系中，每一個Ar係不同，例如一個Ar為芳基或經取代芳基且另一個Ar為雜芳基或經取代雜芳基，每一個Ar為不同之芳基或經取代芳基，或每一個Ar為不同之雜芳基或經取代雜芳基，其中芳基及雜芳基為本文中所定義或例示之任何芳基或雜芳基，且當存在時，上述芳基或雜芳基上之取代基包括一或多個本文中所定義或例示之任何取代基。
式I化合物之另一體系中，R1 、R3 及R5 乃各自獨立地為H、烷基、或經取代烷基，其中烷基及經取代烷基包括本文中所定義或揭示之任何烷基或經取代烷基。
式I化合物之另一體系中，R1 、R3 及R5 乃各自相同。一特別體系中，R1 、R3 及R5 各為H。另一特別體系，R1 、R3 及R5 各為烷基，例如為本文中所定義或揭示之任何烷基。
式I化合物之另一體系中，R1 、R3 及R5 乃各自不同。
式I化合物之另一體系中，R1 、R3 及R5 中有一個基團與其它兩個基團不同。
式I化合物之另一體系中，n及m均為1，每一個R2 獨立地為H、烷基、經取代烷基、芳基雜烷基、芳基烷基、或雜環基烷基，其中烷基、經取代烷基、芳基雜烷基、芳基烷基、或雜環基烷基為本文中所定義或揭示之任何烷基、經取代烷基、芳基雜烷基、芳基烷基、或雜環基烷基。
式I化合物之另一體系中，n及m均為1，且R2 為H。
式I化合物之另一體系中，n為1，m為2，且R2 為H。
式I化合物之另一體系中，n及m均為1，且至少有一個R2 為烷基。一特別體系中，至少有一個R2 為甲基。另一特別體系中，至少有一個R2 為乙基。另一特別體系中，至少有一個R2 為異丙基。另一特別體系中，至少有一個R2 為第三丁基。另一特別體系中，有一個R2 為H，且另一個R2 為甲基。另一特別體系中，有一個R2 為H，且另一個R2 為乙基。另一特別體系中，有一個R2 為H，且另一個R2 為異丙基。另一特別體系中，有一個R2 為H，且另一個R2 為第三丁基。
式I化合物之另一體系中，n及m均為1，且R2 為經取代烷基。一特別體系，至少有一個R2 為－CH(CH3 )OH或－CH(CH3 )O(t－Bu)。
式I化合物之另一體系中，n及m均為1，且至少有一個R2 為芳基雜烷基。一特別體系中，n及m均為1，且至少有一個R2 擇自H、甲基、乙基、苄基－O－CH2 －、異丙基、－CH(CH3 )OBn、－CH2 CH(CH3 )－O－tBu、－CH(CH3 )OH、－CH2 OH、－CH2 OtBu、－CH2 CH2 NH2 、－CH2 CH2 N－P(其中P為保護基團諸如Boc、Ac、甲磺醯基等)、－CH2 CH2 －嗎啉、－CH2 C(O)OH、－CH2 C(O)OtBu、及－CH2 C(O)－NH2 。
式I化合物之另一體系中，n及m均為1，且至少有一個R2 為芳基雜烷基。一特別體系中，n及m均為1，一個R2 為H且一個R2 擇自H、甲基、乙基、苄基－O－CH2 －、異丙基、－CH(CH3 )OBn、－CH2 CH(CH3 )－O－tBu、－CH(CH3 )OH、－CH2 OH、－CH2 OtBu、－CH2 CH2 NH2 、－CH2 CH2 N－P(其中P為保護基團諸如Boc、Ac、甲磺醯基等)、－CH2 CH2 －嗎啉、－CH2 C(O)OH、－CH2 C(O)OtBu、及－CH2 C(O)－NH2 。
式I化合物之另一體系中，R4 為H、烷基、經取代烷基、及雜烷基，其中烷基、經取代烷基、及雜烷基為本文中所定義或揭示之任何烷基、經取代烷基、或雜烷基。一特別體系中，R4 為H。
式I化合物之另一體系中，R6 為H、烷基、經取代烷基、及雜烷基，其中烷基、經取代烷基、及雜烷基為本文中所定義或揭示之任何烷基、經取代烷基、或雜烷基。一特別體系中，R6 為H。
式I化合物之另一體系中，R8 及R9 乃各自為一或多個獨立地擇自H、烷基、經取代烷基、鹵素、芳基、經取代芳基、雜環基、經取代雜環基、及－CN之取代基，其中當R8 或R9 為烷基、經取代烷基、鹵素、芳基、經取代芳基、雜環基、或經取代雜環基時，則上述烷基、經取代烷基、鹵素、芳基、經取代芳基、雜環基、或經取代雜環基為本文中所定義或揭示之任何此些基團。
式I化合物之另一體系中，R8 及R9 係相同。一特別體系中，R8 及R9 均為H。
式I化合物之另一體系中，R8 及R9 互異。一特別體系中，R8 為烷基而R9 為H。另一特別體系中，R8 為異丙基而R9 為H。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基團，其中上述烷撐及芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐及芳基部分，且於烷撐及/或芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－烷撐－芳基團，其中上述烷撐及芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐及芳基部分，且於烷撐及/或芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－烷撐－雜芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜芳基－烷撐－雜芳基團，其中上述烷撐及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐及雜芳基部分，且於烷撐及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜芳基－烷撐－芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－芳基團，其中上述烷撐及芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐及芳基部分，且於烷撐及/或芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－O－芳基團，其中上述烷撐及芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐及芳基部分，且於烷撐及/或芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－CH2 －O－芳基團，其中上述烷撐及芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐及芳基部分，且於烷撐及/或芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－OCH2 －芳基團，其中上述烷撐及芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐及芳基部分，且於烷撐及/或芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－NH－芳基團，其中上述烷撐及芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐及芳基部分，且於烷撐及/或芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－雜環基團，其中上述烷撐、芳基、及雜環基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜環基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜環基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－O－雜環基團，其中上述烷撐、芳基、及雜環基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜環基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜環基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－CH2 －O－雜環基團，其中上述烷撐、芳基、及雜環基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜環基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜環基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－OCH2 －雜環基團，其中上述烷撐、芳基、及雜環基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜環基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜環基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－NH－雜環基團，其中上述烷撐、芳基、及雜環基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜環基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜環基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜環基－芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜環基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜環基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜環基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜環基－O－芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜環基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜環基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜環基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜環基－CH2 －O－芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜環基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜環基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜環基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜環基－OCH2 －芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜環基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜環基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜環基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜環基－NH－芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜環基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜環基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜環基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜環基－雜環基團，其中上述烷撐、芳基、及雜環基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜環基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜環基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜環基－O－雜環基團，其中上述烷撐、芳基、及雜環基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜環基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜環基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜環基－CH2 －O－雜環基團，其中上述烷撐、芳基、及雜環基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜環基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜環基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜環基－OCH2 －雜環基團，其中上述烷撐、芳基、及雜環基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜環基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜環基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜環基－NH－雜環基團，其中上述烷撐、芳基、及雜環基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜環基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜環基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－雜芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－O－雜芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－CH2 －O－雜芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－OCH2 －雜芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－芳基－NH－雜芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜芳基－芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜芳基－O－芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜芳基－CH2 －O－芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜芳基－OCH2 －芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜芳基－NH－芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜環基－雜芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜環基－O－雜芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜環基－CH2 －O－雜芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜芳基－OCH2 －雜芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－烷撐－雜芳基－NH－雜芳基團，其中上述烷撐、芳基、及雜芳基部分為本文中所定義或例示之任何烷撐、芳基、及雜芳基部分，且於烷撐及/或芳基及/或雜芳基上隨意地經一或多個本文中所定義或例示之任何取代基所取代。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為烷基團。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為烷基團，其中烷基團乃相同或互異。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為－CH2 －苯基，且X及Y均為－CH2 －雜環基。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為－CH2 －苯基，且Y為－CH2 －雜環基。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為－CH2 －苯基，且X為－CH2 －雜環基。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為－CH2 －苯基，且Y為－CH2 －噻唑基。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為－CH2 －苯基，且X為－CH2 －噻唑基。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為－CH2 －苯基，且X及Y均為－CH2 －噻唑基。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為－CH2 －苯基，X及Y均為－CH2 －噻唑基，且n及m均為1。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為－CH2 －苯基，X及Y均為－CH2 －噻唑基，n及m均為1，且至少有一個R2 為C1 －C6 烷基。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為－CH2 －苯基，X及Y均為－CH2 －噻唑基，n及m均為1，且至少有一個R2 為C1 －C6 羥烷基。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為－CH2 －苯基，X及Y均為－CH2 －噻唑基，n及m均為1，且至少有一個R2 為C2 －C10 烷氧基烷基。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為－CH2 －苯基，X及Y均為－CH2 －噻唑基，n及m均為1，且至少有一個R2 為C7 －C14 芳基烷氧基烷基。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為－CH2 －苯基，X及Y均為－CH2 －噻唑基，n及m均為1，且至少有一個R2 為C1 －C6 胺烷基。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為－CH2 －苯基，X及Y均為－CH2 －噻唑基，n及m均為1，且至少有一個R2 為C1 －C6 胺烷基，此胺烷基乃於氮上經擇自醯基、烷磺醯基、芳磺醯基、雜環基醯基、及苄基中之胺保護基團所取代。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為－CH2 －苯基，X及Y均為－CH2 －噻唑基，n及m均為1，且至少有一個R2 為經取代或未經取代雜環基烷基。
式I化合物之另一體系中，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分均為－CH2 －苯基，X及Y均為－CH2 －噻唑基，n及m均為1，且L2 為－CH2 －。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－CH2 －苯基－CH2 －苯基。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－CH2 －雜芳基－CH2 －苯基。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－CH2 －苯基－CH2 －雜芳基。
式I化合物之另一體系中，至少有一個－L3 －A－(L4 －Ar)p 部分為－CH2 －雜芳基－CH2 －雜芳基。
式I化合物之另一體系中，X及Y均為雜環基烷基。
式I化合物之另一體系中，X及Y均為雜芳基烷基。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，且兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，且L2 為－CH2 －。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，且m及n均為1。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，且R1 為H。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，且Z1 為－N(烷基)－。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，且Z1 為－N(CH3 )－。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(烷基)－，且Z2 為－O－。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(CH3 )－，且Z2 為－O－。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(烷基)－，Z2 為－O－，且Y為經取代或未經取代－CH2 －4－噻唑。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(烷基)－，Z2 為－O－，且R8 －Y為－CH2 －(2－烷基－4－噻唑)。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(H)－，Z2 為－O－，且R8 －Y為－CH2 －(2－異丙基－4－噻唑)。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(烷基)－，Z2 為－O－，Y為經取代或未經取代－CH2 －4－噻唑，且X為經取代或未經取代－CH2 －5－噻唑。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(烷基)－，Z2 為－O－，Y為經取代或未經取代－CH2 －4－噻唑，且X為未經取代－CH2 －5－噻唑。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(H)－，Z2 為－O－，R8 －Y為－CH2 －(2－異丙基－4－噻唑)，且X為未經取代－CH2 －5－噻唑。
式I化合物之另一體系中，每一個R2 獨立地為H或羥烷基。
式I化合物之另一體系中，每一個R2 獨立地為H或雜環基烷基。
式I化合物之另一體系中，每一個R2 獨立地為H或－CH2 －雜環基，其中上述雜環基為具有至少一個環氮原子之5－或6－節環。
式I化合物之另一體系中，每一個R2 獨立地為H或－CH2 －雜環基，其中上述雜環基為具有至少一個環氮原子之6－節環。
式I化合物之另一體系中，每一個R2 獨立地為H或－CH2 －雜環基，其中上述雜環基為具有至少一個環氮原子之6－節環，其中之其－CH2 －部分乃鍵結至環氮原子上。
式I化合物之另一體系中，每一個R2 獨立地為H或－CH2 －雜環基，其中上述雜環基乃擇自哌啶基、哌嗪基、及嗎啉基。
式I化合物之另一體系中，每一個R2 獨立地為H或－CH2 －雜環基，其中上述雜環基乃擇自哌啶基、哌嗪基、及嗎啉基，且其－CH2 －部分乃鍵結至雜環基之環氮原子上。
式I化合物之另一體系中，每一個R2 獨立地為H或胺烷基。
式I化合物之另一體系中，每一個R2 獨立地為H或胺烷基，此胺烷基乃經擇自醯基、烷磺醯基、Boc、Cbz、及Fmoc中之胺保護基團所取代。
式I化合物之另一體系中，每一個R2 獨立地為H或乙基乙醯胺(－CH2 CH2 NHC(O)CH3 )。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(H)－，Z2 為－O－，R8 －Y為－CH2 －(2－異丙基－4－噻唑)，X為未經取代－CH2 －5－噻唑，且R2 獨立地為H或羥烷基。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(H)－，Z2 為－O－，R8 －Y為－CH2 －(2－異丙基－4－噻唑)，X為未經取代－CH2 －5－噻唑，且一個R2 為H且另一個R2 為羥烷基。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(H)－，Z2 為－O－，R8 －Y為－CH2 －(2－異丙基－4－噻唑)，X為未經取代－CH2 －5－噻唑，且一個R2 為H且另一個R2 為羥甲基。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(H)－，Z2 為－O－，R8 －Y為－CH2 －(2－異丙基－4－噻唑)，X為未經取代－CH2 －5－噻唑，且每一個R2 獨立地為H或－CH2 －雜環基，其中上述雜環基為具有至少一個環氮原子之5－或6－節環。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(H)－，Z2 為－O－，R8 －Y為－CH2 －(2－異丙基－4－噻唑)，X為未經取代－CH2 －5－噻唑，且每一個R2 獨立地為H或－CH2 －雜環基，其中上述雜環基乃擇自哌啶基、哌嗪基、及嗎啉基，且其－CH2 －部分乃鍵結至雜環基之環氮原子上。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(H)－，Z2 為－O－，R8 －Y為－CH2 －(2－異丙基－4－噻唑)，X為未經取代－CH2 －5－噻唑，且一個R2 為H且另一個R2 為－CH2 －雜環基，其中上述雜環基乃擇自哌啶基、哌嗪基、及嗎啉基，且其－CH2 －部分乃鍵結至雜環基之環氮原子上。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(H)－，Z2 為－O－，R8 －Y為－CH2 －(2－異丙基－4－噻唑)，X為未經取代－CH2 －5－噻唑，且每一個R2 獨立地為H或胺烷基，此胺烷基乃經擇自醯基、烷磺醯基、Boc、Cbz、及Fmoc中之胺保護基團所取代。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(H)－，Z2 為－O－，R8 －Y為－CH2 －(2－異丙基－4－噻唑)，X為未經取代－CH2 －5－噻唑，且一個R2 為H且另一個R2 為胺烷基，此胺烷基乃經擇自醯基、烷磺醯基、Boc、Cbz、及Fmoc中之胺保護基團所取代。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(H)－，Z2 為－O－，R8 －Y為－CH2 －(2－異丙基－4－噻唑)，X為未經取代－CH2 －5－噻唑，且一個R2 為H且另一個R2 為乙基乙醯胺(－CH2 CH2 NHC(O)CH3 )。
式I化合物之另一體系中，L1 為－C(O)－，R4 為H，兩個－L3 －A－(L4 －Ar)p 基團均為經取代或未經取代苄基，L2 為－CH2 －，m及n均為1，R1 為H，Z1 為－N(烷基)－，Z2 為－O－，且Y為經取代或未經取代－CH2 －噻唑。
另一體系中，式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、酯類、或立體異構體，乃具有式IIA所示之結構： 其中R11 及R16 各自獨立地為雜環基或經取代雜環基；且R12 、R13 、R14 、及R15 各自獨立地為H、－C1－4 烷基或－C1－4 經取代烷基。
式IIA化合物之另一體系中，R13 為H、－C1－4 烷基、－(CH2 )0－1 CR17 R18 OR19 、－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR20 R21 、－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR17 C(O)－NR20 R21 、－(CH2 )1－3 C(O)R22 、－(CH2 )1－3 S(O)2 R22 或－(CH2 )1－3 －R23 ；R14 及R15 各自獨立地為H、－C1－4 烷基或芳烷基；R17 及R18 各自獨立地為H或－C1－3 烷基；R19 為H、－C1－4 烷基或芳烷基；R20 及R21 各自獨立地為H、－C1－3 烷基、－C(O)R17 或－S(O)2 R17 ；或者R20 及R21 ，與彼等所連接之氮原子共同形成未經取代或經取代之含有1－2個擇自N及O之雜原子之5－6節雜環基環；R22 為H、－C1－3 烷基、－OR19 或－NR20 R21 ；且R23 為未經取代或經取代之含有1－2個擇自N及O之雜原子之5－6節雜環基環。
式IIA化合物之另一體系中，R13 為－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR20 R21 、－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR17 C(O)－NR20 R21 、或－(CH2 )1－3 －R23 ，其中R20 及R21 形成含有1－2個擇自N及O之雜原子之5－6節雜環基環或者R23 為未經取代或經取代之含有1－2個擇自N及O之雜原子之5－6節雜環基環，且5－6節雜環基環乃隨意地經C1－2 烷基取代。
式IIA化合物之另一體系中，R13 為－(CH2 )0－1 CR17 R18 OR19 。一特別體系中，R13 為C1－2 羥烷基或C1－6 烷氧基烷基團。
式IIA化合物之另一體系中，R13 為－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR20 R21 。一特別體系中，R13 為C1－4 烷撐－NH2 基團、C1－4 烷撐－NHP(其中P為保護基團諸如Boc、Fmoc、Cbz、Ac、三氟乙醯基、甲苯磺醯基、苄基等)、或C1－4 烷撐－N(烷基)2 基團。
式IIA化合物之另一體系中，R13 為－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR17 C(O)－NR20 R21 。一特別體系中，R13 為C1－4 烷撐－C(O)NH2 基團或C1－4 烷撐－C(O)N(烷基)2 基團。
式IIA化合物之另一體系中，R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、及R16 各自獨立地擇自下表所示之基團中：
式IIA化合物之另一體系中，R11 為經取代或未經取代雜環基，R12 為烷基，R13 為經取代或未經取代雜環基烷基，R14 及R15 各自獨立地為經取代或未經取代芳烷基，且R16 為經取代或未經取代雜環基。
式IIA化合物之另一體系中，R11 為經取代雜環基，R12 為烷基，R13 為未經取代雜環基烷基，R14 及R15 均為未經取代芳烷基，且R16 為未經取代雜環基。
式IIA化合物之另一體系中，R11 為經取代或未經取代雜環基，R12 為烷基，R13 為羥烷基，R14 及R15 各自獨立地為經取代或未經取代芳烷基，且R16 為經取代或未經取代雜環基。
式IIA化合物之另一體系中，R11 為經取代雜環基，R12 為烷基，R13 為羥烷基，R14 及R15 均為未經取代芳烷基，且R16 為未經取代雜環基。
式IIA化合物之另一體系中，R11 為經取代或未經取代雜環基，R12 為烷基，R13 為經保護或未經保護胺烷基，R14 及R15 各自獨立地為經取代或未經取代芳烷基，且R16 為經取代或未經取代雜環基。
式IIA化合物之另一體系中，R11 為經取代雜環基，R12 為烷基，R13 為經保護胺烷基，R14 及R15 均為未經取代芳烷基，且R16 為未經取代雜環基。
式IIA化合物之另一體系中，R11 為經取代雜環基，R12 為烷基，R13 為醯化之胺烷基，R14 及R15 均為未經取代芳烷基，且R16 為未經取代雜環基。
另一體系中，式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、及/或酯類，乃具有下列結構IIB：
R10a 及R10b 各自獨立地為H或－C1－4 烷基；R12 為H或－CH3 ；R13 為H、－C1－4 烷基、－(CH2 )0－1 CR17 R18 OR19 、－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR20 R21 、－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR17 C(O)NR20 R21 、－(CH2 )1－3 C(O)R22 、－(CH2 )1－3 S(O)2 R22 或－(CH2 )1－3 －R23 ；R14 及R15 各自獨立地為H、－C1－4 烷基或芳烷基；R17 及R18 各自獨立地為H或－C1－3 烷基；R19 為H、－C1－4 烷基或芳烷基；R20 及R21 各自獨立地為H、－C1－3 烷基、－C(O)R17 或S(O)2 R17 ；或者R20 及R21 ，與彼等所連接之氮原子共同形成未經取代或經取代之含有1－2個擇自N及O之雜原子之5－6節雜環基環；R22 為H、－C1－3 烷基、－OR19 或－NR20 R21 ；且R23 為未經取代或經取代之含有1－2個擇自N及O之雜原子之5－6節雜環基環。
式IIB化合物之另一體系中，R13 為－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR20 R21 、－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR17 C(O)－NR20 R21 、或－(CH2 )1－3 －R23 ，其中R20 及R21 形成含有1－2個擇自N及O之雜原子之5－6節雜環基環或者R23 為未經取代或經取代之含有1－2個擇自N及O之雜原子之5－6節雜環基環，且5－6節雜環基環乃隨意地經C1－2 烷基取代。
另一體系中，式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、及/或酯類，乃具有下列結構IIC： 其中：R13 為H、－C1－4 烷基、－(CH2 )0－1 CR17 R18 OR19 、－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR20 R21 、－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR17 C(O)NR20 R21 、－(CH2 )1－3 C(O)R22 、或－(CH2 )1－3 －R23 ；R17 及R18 各自獨立地為H或－C1－3 烷基；R19 為H、－C1－4 烷基或芳烷基；R20 及R21 各自獨立地為H、－C1－3 烷基、－C(O)R17 或S(O)2 R17 ；或者R20 及R21 ，與彼等所連接之氮原子共同形成含有1－2個擇自N及O之雜原子之5－6節雜環基環；R22 為H、－C1－3 烷基、－OR19 或－NR20 R21 ；且R23 為含有1－2個擇自N及O之雜原子之5－6節雜環基環。
式IIC化合物之另一體系中，R13 為－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR20 R21 、－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR17 C(O)－NR20 R21 、或－(CH2 )1－3 －R23 ，其中R20 及R21 形成含有1－2個擇自N及O之雜原子之5－6節雜環基環或者R23 為未經取代或經取代之含有1－2個擇自N及O之雜原子之5－6節雜環基環，且5－6節雜環基環乃隨意地經C1－2 烷基取代。
式IIC化合物之另一體系中，R13 為－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR20 R21 。一特別體系中，R13 為C1－4 烷撐－NH2 基團、C1－4 烷撐－NHP(其中P為保護基團諸如Boc、Fmoc、Cbz、Ac、三氟乙醯基、甲苯磺醯基、苄基等)、或C1－4 烷撐－N(烷基)2 基團。
式IIC化合物之另一體系中，R13 為－(CH2 )0－3 CR17 R18 NR17 C(O)－NR20 R21 。一特別體系中，R13 為C1－4 烷撐－C(O)NH2 基團或C1－4 烷撐－C(O)N(烷基)2 基團。
式IIC化合物之另一體系中，R13 為－CH2 OH、－CH2 CH2 NHC(O)CH3 或
另一體系中，式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、及/或酯類，乃具有下列結構IID： 其中，L1 擇自－C(R6 )2 －、－C(O)－、－S(O2 )－、－N(R7 )－C(O)－、及－O－C(O)－；每一個L3 獨立地為一共價鍵、烷撐、或經取代烷撐；每一個L4 獨立地擇自一共價鍵、烷撐、經取代烷撐、－O－、－CH2 －O－、及－NH－；每一個A獨立地為H、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜環基、及經取代雜環基，惟當A為H時，則p為0；Z1 及Z2 各自獨立地為－O－或－N(R7 )－；Y及X獨立地擇自雜環基及雜環基烷基；每一個Ar獨立地擇自芳基、經取代芳基、雜芳基、及經取代雜芳基；R1 、R3 、及R5 各自獨立地擇自H、烷基、經取代烷基、芳烷基、及經取代芳烷基；R2 獨立地擇自H、烷基、經取代烷基、烷氧基烷基、羥烷基、芳基雜烷基、經取代芳基雜烷基、芳烷基、經取代芳烷基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、胺烷基、經取代胺烷基、－烷撐－C(O)－OH、－烷撐－C(O)－O烷基、－烷撐－C(O)胺基、－烷撐－C(O)－烷基；R4 及R6 獨立地擇自H、烷基、經取代烷基、及雜烷基；每一個R7 獨立地擇自H、烷基、經取代烷基、雜烷基、碳環基、經取代碳環基、雜環基、及經取代雜環基；R8 及R9 各自為一或多個獨立地擇自H、烷基、經取代烷基、鹵素、芳基、經取代芳基、雜環基、經取代雜環基、及－CN之取代基；每一個p獨立地為0或1。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－C(R6 )2 －。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －。
式IID化合物之另一體系中，每一個L3 為烷撐。
式IID化合物之另一體系中，每一個L3 為－CH2 －。
式IID化合物之另一體系中，每一個A為芳基或經取代芳基。
式IID化合物之另一體系中，每一個A為苯基或經取代苯基。
式IID化合物之另一體系中，X為雜環基烷基。
式IID化合物之另一體系中，X為噻唑基甲基。
式IID化合物之另一體系中，Y為雜環基烷基。
式IID化合物之另一體系中，Y為噻唑基甲基。
式IID化合物之另一體系中，Z1 為－N(R7 )－。
式IID化合物之另一體系中，Z1 為－NH－。
式IID化合物之另一體系中，Z1 為－N(烷基)－。
式IID化合物之另一體系中，Z1 為－N(CH3 )－。
式IID化合物之另一體系中，Z2 為－O－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－C(R6 )2 －且X及Y為雜環基烷基。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －且X及Y為雜環基烷基。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －且X及Y為噻唑基甲基。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－C(R6 )2 －且Z1 為－N(R7 )－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －且Z1 為－N(R7 )－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －且Z1 為－NH－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －且Z1 為－N(烷基)－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －且Z1 為－N(CH3 )－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－C(R6 )2 －且Z2 為－O－。
式IID化合物之另一體系中，每一個L3 為烷撐且每一個A為芳基或經取代芳基。
式IID化合物之另一體系中，每一個L3 為－CH2 －且每一個A為芳基或經取代芳基。
式IID化合物之另一體系中，每一個L3 －A為苄基或經取代苄基。
式IID化合物之另一體系中，X及Y為雜環基烷基且Z1 為－N(R7 )－。
式IID化合物之另一體系中，X及Y為噻唑基甲基且Z1 為－N(R7 )－。
式IID化合物之另一體系中，X及Y為噻唑基甲基且Z1 為－N(烷基)－。
式IID化合物之另一體系中，X及Y為噻唑基甲基且Z1 為－N(CH3 )－。
式IID化合物之另一體系中，X及Y為噻唑基甲基且Z1 為－NH－。
式IID化合物之另一體系中，X及Y為雜環基烷基且Z2 為－O－。
式IID化合物之另一體系中，X及Y為噻唑基甲基且Z2 為－O－。
式IID化合物之另一體系中，Z1 為－N(R7 )－且Z2 為－O－。
式IID化合物之另一體系中，Z1 為－N(烷基)－且Z2 為－O－。
式IID化合物之另一體系中，Z1 為－N(CH3 )－且Z2 為－O－。
式IID化合物之另一體系中，Z1 為－NH－且Z2 為－O－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－C(R6 )2 －，X及Y為雜環基烷基且Z1 為－N(R7 )－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －，X及Y為雜環基烷基且Z1 為－N(R7 )－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －，X及Y為噻唑基甲基且Z1 為－N(R7 )－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －，X及Y為噻唑基甲基且Z1 為－N(烷基)－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －，X及Y為噻唑基甲基且Z1 為－N(CH3 )－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －，X及Y為噻唑基甲基且Z1 為－NH－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－C(R6 )2 －；X及Y為雜環基烷基；且Z2 為－O－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －；X及Y為雜環基烷基；且Z2 為－O－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －；X及Y為噻唑基甲基；且Z2 為－O－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－C(R6 )2 －；每一個L3 為烷撐；每一個A為芳基或經取代芳基；X及Y為雜環基烷基；Z1 為－N(R7 )－；且Z2 為－O－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －：每一個L3 －A為苄基或經取代苄基；X及Y為噻唑基甲基；Z1 為－N(CH3 )－；且Z2 為－O－。
式IID化合物之另一體系中，L1 為－CH2 －；每一個L3 －A為苄基或經取代苄基；Z1 為－N(CH3 )－；且Z2 為－O－；X為 Y為
另一體系中，式I化合物係於下列表列格式(表6)中以通式II化合物命名：
式II化合物係以經由四個部分T1、T2、X1及X2所取代之“核心”結構(Z)加以敍述。核心結構Z乃述於表1中。T1、T2、X1及X2之連接點乃指示在表1所述之每一個核心結構上。表2－5則分別展示T1、T2、X1及X2部分之結構。核心結構Z的連接點係表示在各個T1、T2、X1和X2結構上。表1中之每一個核心結構Z，及表2－5中之每一個取代基T1、T2、X1及X2係以含有字母及數字之“代碼”代表。表列格式中之每一個式II化合物結構可使用Z.T1.T2.X1.X2的排列方式將代表每一個結構部分之“代碼”結合而得到。故，例如，Z.T1A.T2B.X1A.X2A代表下列結構：
表1－5所述之結構中，所謂“Alk”意指經取代或未經取代烷基、環烷基、或烷撐基團，其中所謂"烷基"、“環烷基”、及“烷撐”乃如同本文中所定義。當敍述為單價時，“Alk”意指烷基或環烷基團，當敍述為二價時，則“Alk”意指烷撐基團。“Het”為經取代或未經取代雜環基或雜環撐基團，其中所謂“雜環基”乃如同本文中所定義，且所謂“雜環撐”意指本文中所定義之雜環基團且其中之氫原子被未定價基所替代(類似於烷撐)，因而定義為二價雜環基。當敍述為單價時，“Het”為雜環基，當敍述為二價時，則“Het”為雜環撐。“Ar”為經取代或未經取代芳基或芳撐基團，其中所謂“芳基”乃如同本文中所定義，且所謂“芳撐”意指本文中所定義之芳基團且其中之氫原子被未定價基所替代(類似於烷撐)，因而定義為二價芳基。當敍述為單價時，“Ar”為芳基，當敍述為二價時，則“Ar”為芳撐。當經取代時，“Alk”、“Het”、及“Ar”可經本文中所定義或例示之任何取代基所取代。例如，“Alk”之取代基可包括醚、鹵素、－OH、醯胺、胺等，“Het”之取代基可包括烷基、芳基、羰基、－OH、鹵素，且“Ar”之取代基可包括烷基、芳基、－OH、鹵素等，惟所得結構需為化學上合理性，且可提供化合物充分安定性以供調配於藥學上可接受之組成物中。當下表中所示之結構或次結構含有超過一個以上之“Alk”、“Het”、或“Ar”基團時，則這些基團係獨立地選擇且可相同或互異。因此，例如，次結構T1A之每一個“Alk”基團係獨立地選擇且可相同或互異。
另一體系中，式I化合物係於下列表列格式(表12)中以下列通式III化合物命名： 其中1、2、3、4及5乃定義於下列表7－11中。表列格式中之每一化合物係使用1.2.3.4.5的排列方式將代表每一個結構部分之“代碼”結合而得到。故，例如，1a.2a.3a.4a.5a代表下列結構：
另一體系中，本發明化合物所具有之對P450之抑制活性至少同等於或優於IC50 小於約2000 nM，小於約1500 nM，小於約1000 nM，小於約900 nM，小於約800 nM，小於約700 nM，小於約650 nM，小於約600 nM，小於約550 nM，小於約500 nM，小於約400 nM，小於約350 nM，小於約300 nM，小於約250 nM，小於約200 nM，小於約100 nM，或小於約50 nM之化合物之抑制活性。
另一體系中，本發明化合物所具有之對P450同功酶(例如3A)之抑制活性以IC50 為表示乃在約2000 nM至約100 nM，約1000 nM至約100 nM，約900 nM至約200 nM，約800 nM至約300 nM，約700 nM至約200 nM，約600 nM至約200 nM，約500 nM至約200 nM，約700 nM至約300 nM，約600 nM至約300 nM，約700 nM至約400 nM，約600 nM至約400 nM，約400 nM至約100 nM，約300 nM至約100 nM，或約600 nM至約150 nM之範圍內。
另一體系中，本發明化合物所具有之對P450之抑制活性至少同等於或優於IC50 小於約2000 nM，小於約1500 nM，小於約1000 nM，小於約900 nM，小於約800 nM，小於約700 nM，小於約650 nM，小於約600 nM，小於約550 nM，小於約500 nM，小於約400 nM，小於約350 nM，小於約300 nM，小於約250 nM，小於約200 nM，小於約100 nM，或小於約50 nM之化合物之抑制活性，惟此化合物除了其對P450之抑制活性之外，實質上亦不顯現生物學活性。例如，本發明化合物具有低微或不具有顯著之蛋白酶抑制活性，包括(但不限定於)HIV EC50 大於約1000 nM，大於約900 nM，大於約800 nM，大於約700 nM，大於約600 nM，大於約500 nM，大於約400 nM，大於約300 nM，大於約200 nM，大於約100 nM，大於約50 nM，大於約40 nM，大於約30 nM，大於約20 nM，大於約10 nM，大於約5 nM，或大於約1 nM之蛋白酶抑制程度。
另一體系中，本發明化合物特別對P450之一或多種同功酶包括(但不限定於)1A2、2B6、2C8、2C19、2C9、2D6、2E1、及3A4、5、7等具有抑制活性。
另一體系中，本發明化合物特別對涉及使抗病毐藥物例如茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)等藥物產生代謝之P450同功酶具有抑制活性。
另一體系中，本發明化合物特別對P450之一或多種同功酶具有抑制活性，但對其它者則無。例如，本發明化合物特別對P450 3A具有抑制活性，但對其它P450同功酶例如P450 2C9則僅具有低微、無實質、或最小之抑制活性。
藥學調合物
本發明化合物乃使用慣用之載體或賦形劑(其乃根據一般之慣例加以選擇)予以調配。片劑乃含有賦形劑、助流劑、塡料、結合劑等。水性調合物乃製成無菌形式，且當欲以經口以外之途徑投服時，通常為等張狀態。所有調合物乃隨意地含有賦形劑諸如於Handbook of Pharmaceutical Exicipients(1986)中所列者，其乃整體倂入本文中以供參考。賦形劑包括抗壞血酸及其它抗氧化劑，螯合劑諸如EDTA，酶類諸如糊精、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸等。調合物之pH值乃在約3至約11之範圍內，且通常約7至10。
雖然有效成分可單獨投服，但最好以藥學調合物之形式呈現。本發明調合物(供獸醫學及人類使用)包含至少一種有效成分(例如本發明化合物)，並結合一或多種可接受之載體及隨意之其它治療成分。基於要與調合物之其它成分相容且生理學上對其接受者無害，故載體必需為“可接受的”。
調合物包括彼些適於前述投服途徑者。調合物有利於以單位劑型呈現且可藉藥學技藝中詳知之方法製備。技術及調合物通常見於Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,Pa)中，其乃整體倂入本文中以供參考。此些方法包括將有效成分與構成一或多種輔助成分之載體混合之步驟。調合物通常藉將有效成分與液態載體或微粉碎固態載體或二者均勻且密切地混合，如有需要，繼而將產物定形而製得。
適於供口服之本發明調合物可以含有預定量有效成分之離散單位形式諸如膠囊、藥包或片劑等；以粉末或顆粒形式；以於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或以水包油液態乳膠或油包水液態乳膠形式呈現。有效成分亦可以大丸藥、乾藥糖劑或糊之形式投服。
片劑可藉隨意地以一或多種輔助成分壓縮或塑模而得。壓縮片劑可藉將自由流動形式諸如粉末或顆粒形式之有效成分，隨意地與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合地於適當機器中壓縮而製得。塑模片劑可藉將已以惰性液態稀釋劑濕化之粉狀有效成分混合物於適當機器中塑模而得。片劑可隨意地予以包衣或刻痕且可隨意地調配以使有效成分徐緩或控制性地釋出。
供投服至眼部或其它外部組織例如口及皮膚方面，調合物最好以含有例如0.075至20重量%(包括有效成分在0.1%至20%之範圍內並以0.1重量%增加，諸如0.6重量%，0.7重量%等)，最好0.2至15重量%，最佳0.5至10重量%之量之有效成分之局部軟膏或乳油形式施用。當調配成軟膏時，有效成分可與石蠟性或水可相混性軟膏藥基一起使用。此外，有效成分可以水包油乳油藥基調配成乳油形式。
如有需要，水相之乳油藥基可包括(例如)至少30重量%多元醇，亦即具有二或多個羥基團之醇諸如丙二醇、丁1,3－二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調合物可期望地包括可增強有效成分經由皮膚或其它受影響組織之吸收及穿透力之化合物。此類皮膚穿透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
本發明之油相乳膠可以已知方法由已知成分中構成。雖然油相可僅包含乳化劑，但期望包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油二者之混合物。理想者，親水性乳化劑乃與充作安定劑之親脂性乳化劑一起涵蓋。亦理想者乃包括油及脂肪二者。乳化劑乃與或不與安定劑一起製成所謂的乳化蠟，蠟與油及脂肪一起製成所謂的乳化軟膏藥基，其形成油分散相之乳油調合物。
適於供本發明調合物使用之乳化劑及乳膠安定劑包括Tween60、Span80、十八十六醇、苄醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及硫酸月桂酯鈉。
供調合物用之適當油或脂肪類之選擇係以達成期望美容性質為基礎。乳油必需最好為不油膩、不染色且可清洗之產品，同時具有適當稠度以避免由管子或其它容器中漏失。直鏈或支鏈，單－或二元烷酯諸如二異己二酸酯、硬脂酸異十六酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2－乙基己酯或已知稱為Crodamol CAP之支鏈酯混合物可予使用，以後三者為較理想之酯類。彼等可單獨使用或依所需性質組合使用。此外，高溶點之脂肪諸如白軟蠟及/或液態蠟或其它礦油可予使用。
根據本發明之藥學組成物乃包含一或多種本發明化合物與一或多種藥學上可接受之載體或賦形劑及隨意之其它治療劑。含有有效成分之藥學調合物可為適於供所欲投服方法用之任何形式。當供口服用時，可製成(例如)片劑、含片、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒、乳膠、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。欲供口服用之組成物可根據供製造藥學組成物技藝中已知之任何方法製備且此些組成物可含有一或多種製劑包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑以求製得美味之製劑。含有有效成分並混合上適於供片劑製造用之無毐性藥學上可接受賦形劑之片劑為可接受的。這些賦形劑可(例如)為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或鈉、乳糖、單水合乳糖、交聯羧甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、磷酸鈣或鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或藻酸；結合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、凝膠或金合歡膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可未包衣或可藉已知技術包括微膠囊化予以包衣以延緩於胃腸道內之崩解及吸收，因而於較長期間提供持續之作用。例如，可單獨使用延時材料諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或與蠟一起使用。
供口服用之調合物亦可以硬凝膠膠囊之形式呈現，其中有效成分乃與惰性稀釋劑，例如磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟凝膠膠囊之形式呈現，其中有效成分乃與水或油介質，諸如花生油、液態蠟或橄欖油等混合。
本發明之水性懸浮液包含有效物料，並混合上適於水性懸浮液製造用之賦形劑。此些賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及金合歡膠等，及分散劑或濕化劑諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯與長鏈脂肪醇之縮合產物(例如十七乙烯氧基十六醇)，氧化乙烯與由脂肪酸及己糖醇酐中所衍出之部分酯之縮合產物(例如聚氧化乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑諸如對位－羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一或多種著色劑，一或多種調味劑及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可藉令有效成分懸浮於植物油諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或於礦油諸如液態蠟中而調配。口服懸浮液可含有稠化劑諸如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。甜味劑諸如本文中所述者，及調味劑可加入以提供美味之口服製劑。這些組成物可藉加入抗氧化劑諸如抗壞血酸予以防腐。
適於藉加入水以製備水性懸浮液用之本發明可分散粉末及顆粒可提供混合上分散劑或濕化劑、懸浮劑、及一或多種防腐劑之有效成分。適當之分散劑或濕化劑及懸浮劑乃於上文中例示。亦可存在其它之賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之藥學組成物亦可為水包油乳膠形式。油相可為植物油諸如橄欖油或花生油，礦油諸如液態石蠟，或彼等之混合物。適當之乳化劑包括天然存在之膠諸如金合歡膠及黃蓍膠，天然存在之磷脂諸如大豆卵磷脂，由脂肪酸及己糖醇酐中所衍出之酯或部分酯諸如山梨糖醇酐單油酸酯，及這些部分酯與氧化乙烯之縮合產物諸如聚氧化乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳膠亦可含有甜味劑及調味劑。糖漿及酏劑可以甜味劑諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖調配。此調合物亦可含有潤滑劑、防腐劑或著色劑。
本發明藥學組成物可為無菌注射製劑，諸如無菌注射水性或油質懸浮液形式。此懸浮液可根據已知之技藝，使用彼些適當之分散劑或濕化劑及懸浮劑調配。無菌注射製劑亦可為於無毐性非經腸部可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌注射溶液或懸浮液，諸如於1,3－丁－二醇中之溶液形式或製成低壓凍乾粉末。可使用之可接受之載劑及溶劑為水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，無菌固定油可便利以用以作為溶劑或懸浮介質。供此目的，任何溫和之固定油均可使用包括合成單－或二甘油酯。此外，脂肪酸諸如油酸同樣地可用以製備注射劑。
可與載體物料結合以製成單一劑型之有效成分之量乃依所治療之主人及特定之投服型式而定。例如，欲供口服予人類之定時釋放型調合物可含有約1至1000毫克有效物料並混合上適當或便利量之載體物料，其可在總組成物之約5至約95%(重量：重量)間變化。藥學組成物可予製備以提供可輕易測量之投服量。例如，欲供靜脈內輸注之水性溶液可含有每毫升溶液約3至500微克之有效成分以求能進行約30毫升/小時速率之適當輸注量。
供投服予眼部之調合物包括眼部滴劑，其中令有效成分溶於或懸浮於適當載體中，尤其是供有效成分用之水性溶劑中。有效成分最好以0.5至20%，最好0.5至10%，尤其約1.5重量%之濃度存在於此調合物中。
適於供局部投服於口中之調合物包括錠劑，包含有效成分於調味藥基(通常是金合歡膠或黃蓍膠)中；香錠，包含有效成分於惰性藥基(諸如凝膠及甘油，或蔗糖及金合歡膠)中；及漱口水，包含有效成分於適當液態載體中。
供直腸部投服之調合物可以含有適當藥基包含(例如)椰子油或水楊酸鹽之坐藥形成呈現。
適於供肺內或鼻部投服之調合物具有(例如)0.1至500微米範圍內之粒徑(包括介於0.1至500微米範圍間之粒徑並以諸如0.5微米、1微米、30微米、35微米之尺寸增加)，其係藉由經過鼻通道快速吸入或藉經由口部吸入以達肺泡囊而投服。適當調合物包括有效成分之水性或油性溶液。適於供氣溶膠或乾燥粉末投服用之調合物可根據慣用之方法製備且可與其它治療劑諸如迄今用以治療或預防本文所述感染之化合物一起遞送。
適於供陰道投服之調合物可以陰道栓、棉塞、乳霜、凝膠、糊、泡沫或噴霧調合物呈現，其除了含有有效成分外，亦含有技藝中已知之適當載體。
適於供非經腸部投服之調合物包括水性及非水性無菌溶液，其含有使調合物與接受者血液成等張狀態之抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及稠化劑。
調合物係以單位－劑量或多劑量容器，例如密封安瓶及小管瓶呈現，且可貯存於凍乾(低壓凍乾)狀況中，只要在使用前立即加入無菌液態載體，例如注射用水即可。即用注射溶液及懸浮液係由前述種類之無菌粉末、顆粒及片劑中製備。理想之單位劑量調合物為含有每日劑量或單位每日亞劑量(如同本文前述)，或其適部分之有效成分者。
應了解，除了本發明所提供之成分之外，本發明之調合物可包括技藝中慣用之與所論及調合物型式有關之其它製劑，例如，適於供口服者可包括調味劑。
本發明進一步提供獸醫學組成物，其包含至少一種有效成分，例如本發明化合物並結合獸醫學載體。
獸醫學載體為有用以供組成物投服目的用之物料且可為固態、液態或氣態物料，其另在獸醫學技藝中為惰性或可接受性且可與有效成分相容。這些獸醫學組成物可經口、非經腸部或藉任何其它期望之途徑投服。
本發明化合物亦可予調配以提供有效成分之控釋，故得以不用經常給藥或改善有效成分之藥物動力或毐性輪廓。因此，本發明亦提供組成物，其包含一或多種調配以供持釋或控釋之本發明化合物。
有效成分之有效劑量至少依所治療狀況之特性、毐性、化合物是否是預防性使用(較低劑量)或對抗活性疾病或病況，遞送方法、及藥學調合物而定，且由臨床醫師使用慣用之劑量遞增研究來決定。有效劑量預期可為約0.0001至約100毫克/公斤體重/天。通常約0.01至約10毫克/公斤體重/天。更常約0.01至約5毫克/公斤體重/天。更常約0.05至約0.5毫克/公斤體重/天。例如，70公斤成人之每日候選劑量在1毫克至1000毫克之範圍內，或介於5毫克至500毫克間，且可採用單一或多劑量。
另一體系中，本案揭示藥學組成物，其包含本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，及藥學上可接受之載體或賦形劑。
另一體系中，本案揭示藥學組成物，其包含本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，以及至少一種其它治療劑，及藥學上可接受之載體或賦形劑。
根據本發明，與本發明化合物組合使用之治療劑可為當與本發明化合物組合使用時具有療效之任何製劑。例如，與本發明化合物組合使用之治療劑可為任何易被細胞色素P450酵素，尤其P450單氧合酶，例如1A2、2B6、2C8、2C19、2C9、2D6、2E1、3A4、5、7等所氧化代謝之製劑。
另一實例中，與本發明化合物組合使用之治療劑可為任何抗－病毐劑(例如抗－HIV、抗－HCV等)、抗細菌劑、抗黴菌劑、免疫調節劑(例如免疫抑制劑)、抗腫瘤劑、化學治療劑、有用以供治療心臟血管病況、神經學病況之製劑。
另一實例中，與本發明化合物組合使用之治療劑可為任何質子泵抑制劑、抗－癲癎劑、非類固醇抗消炎藥(NSAID)、口服降血糖劑、血管緊張素II、磺醯脲、β阻斷劑、抗抑鬱劑、抗精神病劑、或麻醉劑，或其組合。
另一實例中，與本發明化合物組合使用之治療劑可為任何(1)大環內酯類抗生素，例如克拉黴素(clarithromycin)、紅黴素、泰利黴素(telithromycin)，(2)抗心律不整劑，例如奎尼丁＝>3－OH，(3)苯並二氮雜，例如阿普唑侖(alprazolam)、苯甲二氮(diazepam)＝>3OH、咪達唑侖(midazolam)、三唑崙(triazolam)，(4)免疫調節劑，例如環孢靈素、他克莫司(tacrolimus，FK506)，(5)HIV抗病毐劑，例如茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)，(6)胃腸蠕動促進劑，例如西沙必利(cisapride)，(7)抗組織胺，例如阿斯咪唑(astemizole)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、妥非那定(terfenidine)，(8)鈣管道阻斷劑，例如安洛地平(amlodipine)、氮平酮(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、樂卡地平(lercanidipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)，尼群地平(nitrendipine)、維拉帕米(verapamil)，(9)HMG CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀(atorvastatin)、西里伐他汀(cerivastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)，或(10)類固醇6β－OH，例如雌二醇、氫化可的松(hydrocortisone)、黃體酮、睪酮。
另一實例中，與本發明化合物組合使用之治療劑可為任何阿芬太尼(alfentanyl)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿立哌唑(aripiprazole)、丁螺環酮(buspirone)、加非葛(cafergot)、咖啡因、TMU、西洛他唑(cilostazol)、古柯鹼、可待因－N－二甲基化、氨苯碸(dapsone)、右美沙芬(dextromethorphan)、多西紫杉醇(docetaxel)、多潘立酮(domperidone)、依普利酮(eplerenone)、吩坦尼(fentanyl)、柔沛(finasteride)、基利克(gleevec)、氟哌啶醇(haloperidol)、依利替康(irinotecan)、LAAM、利多卡因(lidocaine)、美沙酮(methadone)、那格列奈(natelinide)、恩丹西酮(ondansetron)、匹莫奇特(pimozide)、心得安(propranolol)、奎硫平(quetiapine)、奎寧(quinine)、沙美特羅(salmeterol)、西地那非(sildenafil)、西羅莫司(sirolimus)、黛莫芬(tamoxifen)、紫杉醇(taxol)、特非那定(terfenadine)、曲唑酮(trazodone)、長春新鹼(vincristine)、扎來普隆(zaleplon)、或唑吡坦(zolpidem)或其組合。
一體系中，本案提供藥學組成物，其包含本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，以及至少一種其它擇自HIV蛋白酶抑制化合物，HIV非－核苷型反轉錄酶抑制劑，HIV核苷型反轉錄酶抑制劑，HIV核苷酸型反轉錄酶抑制劑，HIV整合酶抑制劑，非－核苷型HCV抑制劑，CCR5抑制劑，及其組合中之治療劑，以及藥學上可接受之載體或賦形劑。
另一體系中，本案提供藥學組成物，其包含本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，以及至少一種其它擇自安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、貝卡那韋(brecanavir)、達蘆那韋(darunavir)、TMC－126、TMC－114、莫折那韋(mozenavir)(DMP－450)、JE－2147(AG1776)、L－756423、RO0334649、KNI－272、DPC－681、DPC－684、GW640385X、卡拉韋林(capravirine)、依米韋林(emivirine)、地拉維定(delaviridine)、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、(＋)四環香豆素A、伊崔韋林(etravirine)、GW5634、DPC－083、DPC－961、DPC－963、MIV－150、TMC－120、齊多夫定(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、去羥肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、扎西他濱(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、安道索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、阿洛夫定(alovudine)、MIV－210、Racivir(±－FTC)、D－d4FC、AVX754、泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、阿的福韋(adefovir)、薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5－二咖啡醯奎寧酸、3,5－二咖啡醯奎寧酸衍生物、金黃三羧酸、金黃三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物、槲黃素、槲黃素衍生物、S－1360、辛提韋(zintevir)(AR－177)、L－870812、L－870810、苯並咪唑衍生物、苯並－1,2,4－噻二嗪衍生物、苯丙胺酸衍生物、阿普拉維克(aplaviroc)、維古維克(vicriviroc)、及美拉維克(maraviroc)、環孢靈素、FK－506、雷帕黴素(rapamycin)、紫杉醇(taxol)、剋癌易(taxotere)、克拉黴素(clarithromycin)、A－77003、A－80987、MK－639、沙奎那韋(saquinavir)、VX－478、AG1343、DMP－323、XM－450、BILA 2011 BS、BILA 1096 BS、BILA 2185 BS、BMS 186,318、LB71262、SC－52151、SC－629(N,N－二甲基甘胺醯基－N－(2－羥基－3－(((4－甲氧基苯基)磺醯基)(2－甲基丙基)胺基)－1－(苯甲基)丙基)－3－甲基－L－纈胺醯胺)、KNI－272、CGP 53437、CGP 57813及U－103017中之化合物及藥學上可接受之載體或賦形劑。
另一體系中，本案提供組合之藥學劑，其包含：a)第一種藥學組成物，其包含本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、或酯；及b)第二種藥學組成物，其包含至少一種其它擇自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非－核苷型反轉錄酶抑制劑、HIV核苷型反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸型反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、干擾素、三氮唑核苷類似物、NS3蛋白酶抑制劑、α －糖苷酶1抑制劑、肝保護劑、非－核苷型HCV抑制劑，及其它供治療HCV之藥物中之治療劑，及其組合。
投服途徑
一或多種本發明化合物(其後稱之為有效成分)乃藉由適於供治療病況之任何途徑投服。適當途徑包括口部、直腸部、鼻部、局部(包括頰部及舌下)、陰道部及非經腸部(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、椎管內、硬膜外)等。應了解，理想之途徑乃隨(例如)接受者之病況而變。本發明化合物的優點為彼等具有口服生物可利用性且可經口給藥。
組合療法
一體系中，本發明化合物可單獨使用，例如供抑制細胞色素P450單氧合酶。另一體系中，本發明化合物乃與其它有效治療成分或治療劑組合使用。理想者，其它有效治療成分或治療劑乃藉由細胞色素P450酵素，例如單氧合酶酵素諸如1A2、2B6、2C8、2C19、2C9、2D6、2E1、3A4、5、7等所代謝或輕易氧化代謝。
本發明化合物之組合通常係以待治療病況、成分間之交互反應及組合後之藥學性質為基礎來選擇。例如，當治療感染(例如HIV或HCV)時，本發明組成物係與抗感染劑(諸如本文中所述者)組合。
一體系中，適當組合之非限制性實例包括一或多種本發明化合物與一或多種抗病毐劑(例如抗HIV、抗HCV等)、抗細菌劑、抗黴菌劑、免疫調節劑(例如免疫抑制劑)、抗腫瘤劑、化學治療劑、有用以供治療心臟血管病況、神經學病況之製劑之組合。
另一體系中，適當組合之非限制性實例包括一或多種本發明化合物與一或多種質子泵抑制劑、抗－癲癎劑、非類固醇抗消炎藥(NSAID)、口服降血糖劑、血管緊張素II、磺醯脲、β阻斷劑、抗抑鬱劑、抗精神病劑、或麻醉劑，或其組合之組合。
另一體系中，適當組合之非限制性實例包括一或多種本發明化合物與一或多種(1)大環內酯類抗生素，例如克拉黴素(clarithromycin)、紅黴素、泰利黴素(telithromycin)，(2)抗心律不整劑，例如奎尼丁＝>3－OH，(3)苯並二氮雜，例如阿普唑侖(alprazolam)、苯甲二氮(diazepam)＝>3OH、咪達唑侖(midazolam)、三唑崙(triazolam)，(4)免疫調節劑，例如環孢靈素、他克莫司(tacrolimus，FK－506)，(5)HIV抗病毐劑，例如茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)，(6)胃腸蠕動促進劑，例如西沙必利(cisapride)，(7)抗組織胺，例如阿斯咪唑(astemizole)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、妥非那定(terfenidine)，(8)鈣管道阻斷劑，例如安洛地平(amlodipine)、氮平酮(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、樂卡地平(lercanidipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)，尼群地平(nitrendipine)、維拉帕米(verapamil)，(9)HMG CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀(atorvastatin)、西里伐他汀(cerivastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)，或(10)類固醇6β－OH，例如雌二醇、氫化可的松(hydrocortisone)、黃體酮、睪酮之組合。
另一體系中，適當組合之非限制性實例包括一或多種本發明化合物與一或多種擇自阿芬太尼(alfentanyl)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿立哌唑(aripiprazole)、丁螺環酮(buspirone)、加非葛(cafergot)、咖啡因＝>TMU、西洛他唑(cilostazol)、古柯鹼、可待因－N－二甲基化、氨苯碸(dapsone)、右美沙芬(dextromethorphan)、多西紫杉醇(docetaxel)、多潘立酮(domperidone)、依普利酮(eplerenone)、吩坦尼(fentanyl)、柔沛(finasteride)、基利克(gleevec)、氟哌啶醇(haloperidol)、依利替康(irinotecan)、LAAM、利多卡因(lidocaine)、美沙酮(methadone)、那格列奈(nateglinide)、恩丹西酮(odanestron)、匹莫奇特(pimozide)、心得安(propranolol)、奎硫平(quetiapine)、奎寧(quinine)、沙美特羅(salmeterol)、西地那非(sildenafil)、西羅莫司(sirolimus)、黛莫芬(tamoxifen)、紫杉醇(taxol)、特非那定(terfenadine)、曲唑酮(trazodone)、長春新鹼(vincristine)、扎來普隆(zaleplon)、或唑吡坦(zolpidem)或其組合中之化合物之組合。
另一體系中。適當組合之非限制性實例包括一或多種本發明化合物與一或多種HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非－核苷型反轉錄酶抑制劑、HIV核苷型反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸型反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、及其它供治療HIV之藥物、干擾素、三氮唑核苷類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α－糖苷酶1抑制劑、肝保護劑、HCV核苷或核苷酸抑制劑、非－核苷型HCV抑制劑，及其它供治療HCV之藥物之組合。
更尤其，一或多種本發明化合物可與一或多種擇自下列中之化合物組合：1)安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、貝卡那韋(brecanavir)、達蘆那韋(darunavir)、TMC－126、TMC－114、莫折那韋(mozenavir)(DMP－450)、JE－2147(AG1776)、L－756423、RO0334649、KNI－272、DPC－681、DPC－684、GW640385X、DG17、GS－8374、PPL－100、DG35、及AG 1859，2)HIV非－核苷型反轉錄酶抑制劑，例如卡拉韋林(capravirine)、依米韋林(emivirine)、地拉維定(delaviridine)、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、(＋)四環香豆素A、伊崔韋林(etravirine)、GW5634、DPC－083、DPC－961、DPC－963、MIV－150、TMC－120、TMC－278(rilpivirene)、依法韋侖(efavirenz)、BILR 355 BS、VRX 840773、UK－453061、及RDEA806，3)HIV核苷型反轉錄酶抑制劑，例如齊多夫定(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、去羥肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、扎西他濱(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、安道索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、阿洛夫定(alovudine)、MIV－210、racivir(±－FTC)、D－d4FC、恩曲他濱(emtricitabine)、疊氮膦(phosphazide)、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、阿立他濱(apricitibine)(AVX754)、GS－7340、KP－1461、及磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)(之前為HDP 99.0003)，4)HIV核苷酸型反轉錄酶抑制劑，例如泰諾福韋酯(tenofovir)及阿的福韋(adefovir)，5)HIV整合酶抑制劑，例如薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5－二咖啡醯奎寧酸、3,5－二咖啡醯奎寧酸衍生物、金黃三羧酸、金黃三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物、槲黃素、槲黃素衍生物、S－1360、辛提韋(zintevir)(AR－177)、艾維格韋(elvitegravir)、L－870812、及L－870810、MK－0518(raltegravir)、BMS－538158、GSK364735C、BMS－707035、MK－2048、及BA 011，6)gp41抑制劑，例如恩夫韋地(enfuvirtide)、西夫韋肽(sifuvirtide)、FB006M、及TRI－1144，7)CXCR4抑制劑，例如AMD－070，8)入侵抑制劑，例如SP01A，9)gp120抑制劑，例如BMS－488043或BlockAide/CR，10)G6PD及NADH－氧化酶抑制劑，例如免疫素(immunitin)，11)CCR5抑制劑，例如阿普拉維克(aplaviroc)、維古維克(vicriviroc)、美拉維克(maraviroc)、PRO－140、INCB15050、PF－232798(Pfizer)、及CCR5mAb004，12)其它供治療HIV之藥物，例如BAS－100、SPI－452、REP 9、SP－01A、TNX－355、DES6、ODN－93、ODN－112、VGV－1、PA－457(bevirimat)、Ampligen、HRG214、Cytolin、VGX－410、KD－247、AMZ 0026、CYT 99007A－221 HIV、DEBIO－025、BAY 50－4798、MDX010(ipilimumab)、PBS 119、ALG889、及PA－1050040(PA－040)，13)干擾素，例如聚乙二醇化之γIFN－α2b、聚乙二醇化之γIFN－α2a、γIFN－α2b、γIFN－α2a、複合IFN－α(infergen)、分艟(feron)、利分艟(reaferon)、intermax α、γ－IFN－β、infergen＋actimmune、IFN－ω與DUROS、白蛋白融合干擾素(albuferon)、洛干擾素(locteron)、Albuferon、Rebif、口服干擾素α、IFNα－2b XL、AVI－005、PEG－infergen、及聚乙二醇化之IFN－β，14)三氮唑核苷類似物，例如利巴妥(rebetol)、可貝古(copegus)、維洛咪定(viramidine，taribavirin)，15)NS5b聚合酶抑制劑，例如NM－283、瓦洛他濱(valopicitabine)、R1626、PSI－6130(R1656)、HCV－796、BILB 1941、XTL－2125、MK－0608、NM－107、R7128(R4048)、VCH－759、PF－868554、及GSK625433，16)NS3蛋白酶抑制劑，例如SCH－503034(SCH－7)、VX－950(telaprevir)、BILN－2065、BMS－605339、及ITMN－191，17)α－糖苷酶1抑制劑，例如MX－3253(celgosivir)、UT－231B，18)肝保護劑，例如IDN－6556、ME 3738、LB－84451、及MitoQ，19)非－核苷型HCV抑制劑，例如苯並咪唑衍生物、苯並－1,2,4－噻二嗪衍生物、苯丙胺酸衍生物、A－831、GS－9190、及A－689；及20)其它供治療HCV之藥物，例如日達仙(zadaxin)、硝唑尼特(nitazoxanide，alinea)、BIVN－401(virostat)、PYN－17(altirex)、KPE02003002、艾克能(actilon，CPG－10101)、KRN－7000、西偉克(civacir)、GI－5005、ANA－975、XTL－6865、ANA 971、NOV－205、塔威辛(tarvacin)、EHC－18、NIM811、DEBIO－025、VGX－410C、EMZ－702、AVI 4065、Bavituximab、Oglufanide、及VX－497(merimepodib)。
本發明化合物亦預期可與任何其它已知被細胞色素P450單氧合酶，例如細胞色素P450單氧合酶3A所代謝之有效治療劑或成分一起使用，從而降低其它有效治療劑或成分之代謝量或代謝速率，因而改善其它有效治療劑或成分之藥物動力性質。當與未與本發明化合物一起投服時之其它有效治療劑或成分之血漿濃度相比之下，此改善可包括增加其它有效治療劑或成分之血漿濃度或保持其它有效治療劑或成分之濃度在更為有效之治療濃度下。
亦可將本發明任何化合物與一或多種有效治療劑組合於單位劑型中以供同時或接續投服予病患。組合療法可以同時或接續攝服方式投服。當接續投服時，此組合可分二或更多次投服。
本發明化合物與一或多種其它有效治療劑之共同投服通常係指本發明化合物及一或多種其它有效治療劑之同時或接續投服，因而有效治療量之本發明化合物及一或多種其它有效治療劑均存在於病患體內。
共同投服包括單位劑量之本發明化合物在單位劑量之一或多種其它有效治療劑投服之前或之後投服，例如本發明化合物之投服乃在一或多種其它有效治療劑投服之數秒、數分或數小時內完成。例如，可先投服單位劑量之本發明化合物，其後在數秒或數分內再投服單位劑量之一或多種其它有效治療劑。另外，可先投服單位劑量之一或多種其它治療劑，其後在數秒或數分內再投服單位劑量之本發明化合物。一些狀況下，可能需要先投服單位劑量之本發明化合物，其後在數小時期間後(例如1－12小時)，再投服單位劑量之一或多種其它有效治療劑。其它狀況下，可能需要先投服單位劑量之一或多種其它有效治療劑，其後在數小時期間後(例如1－12小時)，再投服單位劑量之本發明化合物。
組合療法可提供“協同”及“協同效應”，亦即當有效成分一起使用時所達到之效應大於化合物個別使用所得效應之總和。當化合物為下列者時，則可達到協同效應：(1)共同調配且以組合調合物同時投服或遞送；(2)以個別調合物交替或平行遞送；或(3)藉由一些其它攝服法。當以交替療法遞送時，則協同效應可在當化合物係接續投服或遞送，例如以個別片劑、丸劑或膠囊，或以個別注射管進行不同注射時達成。通常，交替療法期間，有效劑量之每一種有效成分係接續，亦即連續投服，而組合療法中，有效劑量之二或多種有效成分係一起投服。
另一體系中，本案提供改善被細胞色素P450單氧合酶所代謝之藥物的藥物動力性質之方法，其包含將有效治療量之本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投服予以上述藥物治療之病患。
另一體系中，本案提供改善被細胞色素P450單氧合酶所代謝之藥物的藥物動力性質之方法，其包含將有效治療量之組合投服予以上述藥物治療之病患，此組合包含上述藥物及本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯。
另一體系中，本案提供改善被細胞色素P450單氧合酶3A所代謝之藥物的藥物動力性質之方法，其包含將有效治療量之本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投服予以上述藥物治療之病患。
另一體系中，本案提供增加被細胞色素P450單氧合酶所代謝之藥物的血漿濃度之方法，其包含將有效治療量之本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投服予以上述藥物治療之病患。
另一體系中，本案提供增加被細胞色素P450單氧合酶所代謝之藥物的血漿濃度之方法，其包含將有效治療量之組合投服予以上述藥物治療之病患，此組合包含上述藥物及本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯。
另一體系中，本案提供增加被細胞色素P450單氧合酶3A所代謝之藥物的血漿濃度之方法，其包含將有效治療量之本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投服予以上述藥物治療之病患。
另一體系中，本案提供增加被細胞色素P450單氧合酶所代謝之藥物的血漿濃度之方法，其包含將有效治療量之本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投服予以上述藥物治療之病患，且其中本發明化合物之投服量乃有效抑制細胞色素P450單氧合酶。
另一體系中，本案提供抑制病患之細胞色素P450單氧合酶之方法，其包含將有效抑制細胞色素P450單氧合酶之量之本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投服予有此需求之病患。
另一體系中，本案提供抑制病患之細胞色素P450單氧合酶3A之方法，其包含將有效抑制細胞色素P450單氧合酶3A之量之本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投服予有此需求之病患。
另一體系中，本案提供抑制細胞色素P450單氧合酶之方法，其包含令細胞色素P450單氧合酶與有效抑制細胞色素P450單氧合酶之量之本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯連接。
另一體系中，本案提供抑制細胞色素P450單氧合酶3A之方法，其包含令細胞色素P450單氧合酶3A與有效抑制細胞色素P450單氧合酶3A之量之本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯連接。
另一體系中，本案提供治療HIV感染之方法，其包含將有效治療量之本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，組合上有效治療量之一或多種擇自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非－核苷型反轉錄酶抑制劑、HIV核苷型反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸型反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、及CCR5抑制劑中之其它治療劑投服予有此需求之病患。
另一體系中，本案提供治療HIV感染之方法，其包含將有效治療量之本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，組合上有效治療量之一或多種擇自安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、貝卡那韋(brecanavir)、達蘆那韋(darunavir)、TMC－126、TMC－114、莫折那韋(mozenavir)(DMP－450)、JE－2147(AG1776)、L－756423、RO0334649、KNI－272、DPC－681、DPC－684、及GW640385X、DG17、PPL－100、DG35、AG 1859、卡拉韋林(capravirine)、依米韋林(emivirine)、地拉維定(delaviridine)、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、(＋)四環香豆素A、伊崔韋林(etravirine)、GW5634、DPC－083、DPC－961、DPC－963、MIV－150、TMC－120、TMC－278(rilpivirene)、依法韋侖(efavirenz)、BILR 355 BS、VRX 840773、UK－453061、RDEA806、齊多夫定(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、去羥肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、扎西他濱(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、安道索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、阿洛夫定(alovudine)、MIV－210、racivir(±－FTC)、D－d4FC、恩曲他濱(emtricitabine)、疊氮膦(phosphazide)、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、阿立他濱(apricitibine)(AVX754)、安道索韋(amdoxovir)、KP－1461、磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)(之前為HDP 99.0003)、泰諾福韋酯(tenofovir)、阿的福韋(adefovir)、薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5－二咖啡醯奎寧酸、3,5－二咖啡醯奎寧酸衍生物、金黃三羧酸、金黃三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物、槲黃素、槲黃素衍生物、S－1360、辛提韋(zintevir)(AR－177)、L－870812、L－870810、MK－0518(raltegravir)、BMS－538158、GSK364735C、BMS－707035、MK－2048、及BA 011、恩夫韋地(enfuvirtide)、西夫韋肽(sifuvirtide)、FB006M、及TRI－1144、AMD－070、入侵抑制劑、SP01A、BMS－488043、BlockAide/CR、G6PD及NADH－氧化酶抑制劑、免疫素(immunitin)、阿普拉維克(aplaviroc)、維古維克(vicriviroc)、美拉維克(maraviroc)、PRO－140、INCB15050、PF－232798(Pfizer)、CCR5mAb004、BAS－100、SPI－452、REP 9、SP－01A、TNX－355、DES6、ODN－93、ODN－112、VGV－1、PA－457(bevirimat)、Ampligen、HRG214、Cytolin、VGX－410、KD－247、AMZ 0026、CYT 99007A－221 HIV、DEBIO－025、BAY 50－4798、MDX010(ipilimumab)、PBS 119、ALG889、及PA－1050040(PA－040)中之其它治療劑投服予有此需求之病患。
另一體系中，本案提供治療HCV(C型肝炎病毐)感染之方法，其包含將有效治療量之本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，組合上有效治療量之一或多種擇自聚乙二醇化之γIFN－α2b、聚乙二醇化之γIFN－α2a、γIFN－α2b、γIFN－α2a、複合IFN－α(infergen)、分艟(feron)、利分艟(reaferon)、intermax α、γ－IFN－β、infergen＋actimmune、IFN－ω 與DUROS、洛干擾素(locteron)、白蛋白融合干擾素(albuferon)、rebif、口服干擾素α、IFNα－2b XL、AVI－005、PEG－infergen、及聚乙二醇化之IFN－β、利巴妥(rebetol)、可貝古(copegus)、維洛咪定(viramidine，taribavirin)、NM－283、瓦洛他濱(valopicitabine)、R1626、PSI－6130(R1656)、HCV－796、BILB 1941、XTL－2125、MK－0608、NM－107、R7128(R4048)、VCH－759、PF－868554、GSK625433、SCH－503034(SCH－7)、VX－950(telaprevir)、BILN－2065、BMS－605339、ITMN－191、MX－3253(celgosivir)、UT－231B、IDN－6556、ME 3738、LB－84451、MitoQ、苯並咪唑衍生物、苯並－1,2,4－噻二嗪衍生物、苯丙胺酸衍生物、A－831、A－689、日達仙(zadaxin)、硝唑尼特(nitazoxanide，alinea)、BIVN－401(virostat)、PYN－17(altirex)、KPE02003002、艾克能(actilon，CPG－10101)、KRN－7000、西偉克(civacir)、GI－5005、ANA－975、XTL－6865、ANA 971、NOV－205、塔威辛(tarvacin)、EHC－18、NIM811、DEBIO－025、VGX－410C、EMZ－702、AVI 4065、Bavituximab、Oglufanide、及VX－497(merimepodib)中之其它治療劑投服予有此需求之病患。。
另一體系中，本案提供本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯在用於製備供抑制病患細胞色素P450單氧合酶之藥劑上之用途。
另一體系中，本案提供本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯在用於製備供治療HIV(人類免疫缺乏病毐)感染之藥劑上之用途。
另一體系中，本案提供本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯在用於製備供增加被細胞色素P450單氧合酶所代謝之藥物的血漿濃度之藥劑上之用途。
另一體系中，本案提供本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯在用於製備供改善被細胞色素P450單氧合酶所代謝之藥物的藥物動力性質之藥劑上之用途。
 實例A之製備
化合物2將1,1’－硫羰基二咪唑(890毫克，5.0毫莫耳)加至化合物1(利托那韋(ritonavir))(1.8克，2.5毫莫耳)之1,2－二氯乙烷(15毫升)溶液中。再將混合物於75℃下加熱6小時，而後冷卻至25℃。繼而於減壓下蒸發以得白色固狀物。藉快速管柱層析(固定相：矽膠；洗提液：乙酸乙酯)予以純化，即得化合物2(1.6克)。m/z ：831.1(M＋H)＋ 。
實例A將化合物2(1.6克，1.9毫莫耳)及2,2’－偶氮雙異丁腈(31毫克，0.19毫莫耳)之甲苯(30毫升)於30分鐘期間加至正迴流之氫化三丁錫(0.78毫升，2.9毫莫耳)之甲苯(130毫升)溶液中。再混合物於115℃下加熱6小時，而後冷卻至25℃。繼而將甲苯於減壓下移除。再藉快速管柱層析(固定相：矽膠；洗提液：己烷：乙酸乙酯＝1/10)予以純化，即得實例A(560毫克)。m/z ：705.2(M＋H)＋ 。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.79(1H，s)，7.82(1H，s)，7.26－7.05(10H，m)，6.98(1H，s)，6.28(1H，m)，6.03(1H，m)，5.27(1H，m)，5.23(2H，s)，4.45－4.22(2H，m)，4.17(1H，m)，3.98(1H，m)，3.75(1H，m)，3.25(1H，m)，2.91(3H，s)，2.67(4H，m)，2.36(1H，m)，1.6－1.2(10H，m)，0.85(6H，m)。
實例B之製備
實例B將狄斯馬丁高碘酸鹽(Dess－Martin periodinane)(61毫克，0.143毫莫耳)加至化合物1(利托那韋(ritonavir))(98毫克，0.136毫莫耳)之二氯甲烷(4毫升)溶液中。再將混合物分配於二氯甲烷與鹽水之間，將二氯甲烷層分離出，乾燥及蒸發至乾。以Combiflash(固定相：矽膠；洗提液：40－80%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化以得白色固狀之實例B。將實例B進一步以甲醇/己烷碾磨予以純化，即得83毫克白色固狀物。m/z ：719(M＋H)＋ 。
實例C之製備
化合物3化合物3係根據J.Med.Chem.1998,41,602之步驟製得，此文乃整體倂入本文中以供所有目的之參考。
化合物4將環丙胺(8.2毫升，117.8毫莫耳)於室溫下裝入燒瓶內。再將化合物3(1克，4.71毫莫耳)之乙腈(8.5毫升)溶液於5分鐘期間逐滴加入以得清澈黃色溶液，令其於室溫下靜置過夜。將揮發物於真空中移除，再將所得餘留物經矽膠層析(梯度洗提，0至50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得0.65克(70%)黃色液狀之4(LC/MSm/z 197(M＋H)＋ ；218(M＋Na)＋ )。
化合物5化合物5係購自Aldrich或另根據J.Org.Chem.1994,59,1937之步驟製得，此文乃整體倂入本文中以供所有目的之參考。
化合物6將5(0.1毫升，0.695毫莫耳)於室溫下加至化合物4之二氯甲烷(3毫升)溶液中。再令所得清澈溶液於室溫下靜置2小時。而後將溶劑於真空中移除，再將餘留物使用矽膠層析(梯度洗提，0至50%乙酸乙酯/己烷)予以直接層析，即得0.218克(89%)無色玻璃狀之6。(LC/MSm/z 354(M＋H)＋ ；729(2M＋Na)＋ )。
化合物7於室溫下將化合物6置於四氫呋喃(5毫升)中，再將氫氧化鋰(1M水溶液)加入。而後將所得反應混合物強烈攪拌1.5小時。繼而將反應混合物以1M氫氯酸酸化至pH 3(以試紙條監控)。而後將酸化之反應混合物以乙酸乙酯萃取數次。將合倂的有機相以鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，及於真空中濃縮，即得0.20克(定量產率)無色薄膜狀之7(LC/MSm/z 340(M＋H)＋ )。此物料乃直接使用不必進一步純化。
實例C於室溫下將化合物7(0.034克，0.100毫莫耳)及8(0.034克，0.083毫莫耳)於四氫呋喃(2毫升)中稀釋。再將N,N －二異丙基乙胺(0.022毫升，0.125毫莫耳)、EDC(0.018毫升，0.099毫莫耳)及HOBt(0.013克，0.099毫莫耳)加至所得溶液中。而後令溶液於室溫下靜置過夜。將溶劑於真空中移除，再將餘留物置於乙腈(0.5毫升)中，令其通過Acrodisc LC13 PVDF濾器(0.45μM)中，其後藉製備型HPLC予以純化，即得0.043克(71%)絨毛白色固狀之實例C。
(1 H－NMR(300MHz，CDCl3 )δ 8.79(s，1H)，7.82(s，1H)；7.27－7.02(m，10H)；6.81(s，1H)；5.97(br d，J＝8.7Hz，1H)；5.76(br d，J＝7.2Hz，1H)；5.21(dt，J＝7.5，12.6Hz，2H)；5.02，br d，J＝8.4Hz，1H)；4.58(s，2H)；4.16(m，1H)；3.99(br t，J＝6.6Hz，1H)；3.79(m，1H)；3.27(pent，J＝6.6Hz，1H)；2.85－2.50(m，3H)；2.23(m，1H)；1.82(br s 2H)；1.60－1.22(m，4H)；1.36(d，J＝6.6Hz，6H)；0.91(d，J＝6.6Hz，3H)；0.90－0.7(m，4H)；0.80(d，J＝6.6Hz，3H)；LC/MSm/z 731(M＋ ))。
實例D－I之製備
化合物9化合物9係根據J.Med.Chem.1998,41,602之步驟製得。
化合物10化合物10係根據J.Med.Chem.1998,41,602之步驟製得。
化合物11化合物11係購自Aldrich或根據J.Org.Chem.1994,59,1937之步驟製得。
化合物12方法1：將化合物10之胺基甲酸酯(0.6毫莫耳)，其後DMAP(16毫克)及三乙胺(0.25毫升)加至化合物9(0.8毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)溶液中。再將所得混合物於70℃下加熱兩小時，繼而以乙酸乙酯稀釋。將有機相分離出，再接續以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水清洗，而後於減壓下濃縮。再將餘留物藉快速管柱層析(矽膠，1/1－1/3己烷/乙酸乙酯梯度)予以純化，即得結構12化合物。
方法2：將化合物11之異氰酸酯(2毫莫耳)加至化合物9(2.4毫莫耳)之二氯甲烷(2毫升)溶液中。再將所得混合物攪拌4小時並予濃縮。將餘留物藉快速管柱層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯1/1－1/3)予以純化，即得結構12化合物。
化合物13將氫氧化鈉(3.6毫莫耳)加至化合物12(1.8毫莫耳)之二噁烷(8毫升)及水(8毫升)溶液中。再將所得反應混合物攪拌1小時，而後以氫氯酸之二噁烷液(3.6毫莫耳)酸化。繼而將反應混合物以乙酸乙酯萃取，再將有機相以無水硫酸鎂乾燥。而後將已乾燥之有機相濃縮，即得化合物13結構。
化合物16將化合物14(19毫莫耳)其後三乙胺(26毫莫耳)加至化合物15(購自Molekula)(17毫莫耳)之二氯甲烷(40毫升)溶液中。再將所得反應混合物攪拌12小時，而後於減壓下濃縮。繼而將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並接續以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水清洗。將溶劑於減壓下移除。再將餘留物藉快速管柱層析(矽膠，洗提液：己烷：乙酸乙酯＝1/1)予以純化，即得化合物16(4.7克)。
化合物17化合物17係根據Tetrahedron 1997,53,4769之步驟製得，此文乃整體倂入本文中以供所有目的之參考。
化合物18化合物18係根據J.Org.Chem.1987,52,3759之步驟製得，此文乃整體倂入本文中以供所有目的之參考。
化合物19將化合物18(7.4毫莫耳)之四氫呋喃(200毫升)懸浮液於迴流下加熱直至得到清澈溶液為止。再將溶液冷卻至－78℃，而後將正丁基鋰(14.8毫莫耳)逐滴加入以得碸18之二陰離子。
將甲醇(7.8毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液加至於0℃下之DIBAL－H溶液(7.8毫莫耳)中。再將混合物攪拌5分鐘，而後冷卻至－78℃。繼而將化合物17(6.6毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液加至上述DIBAL－H/甲醇溶液中，再將所得反應混合物攪拌另5分鐘。將所得醛複合物溶液轉移至碸18二陰離子之溶液中。再將所得混合物於－78℃下攪拌30分鐘，以水性氯化銨溶液令反應中止，再加溫至25℃。繼而將混合物以乙酸乙酯萃取，再予濃縮，即得非對映異構體混合物形式之化合物19(m/z 737.3(M＋Na)＋ 。
實例20將乙酸酐(1.5毫升)其後吡啶(3毫升)加至化合物19之二氯甲烷(20毫升)溶液中。再將所得混合物攪拌12小時，而後濃縮。繼而令濃縮物溶於甲醇(30毫升)中，再冷卻至0℃。將磷酸二氫鈉(4.9克)加至溶液中，其後將新製備之鈉－汞(6%，6克)加入。將所得混合物加溫至25℃，再攪拌12小時。繼而將水(50毫升)加入，再將混合物過濾並濃縮。將濃縮物以乙酸乙酯稀釋及以鹽水清洗。而後將有機相濃縮。再藉快速管柱層析(矽膠，洗提液：己烷/乙酸乙酯＝10/1)予以純化，即得化合物20(1.4克)。
化合物21將化合物20(1.4克)之四氫呋喃(2.5毫升)溶液加至於－33℃下之液態氨(25毫升)中。再將鈉徐緩加入直至溶液持續為藍色為止。而後將所得混合物攪拌1小時。繼而將固態氯化銨(6克)徐緩加入，再將混合物加溫至25℃，而後將氨蒸發。將混合物以乙酸乙酯稀釋，並接續以水及鹽水清洗。而後將溶劑於減壓下移除。再將所得餘留物藉快速管柱層析(矽膠，洗提液：己烷/乙酸乙酯＝5/1)予以純化，即得化合物21(1.15克)。
化合物22將化合物21(1.15克)及10%鈀/碳(160毫克)之甲醇(20毫升)混合液氫化12小時。而後將CELITE加入，再將所得混合物攪拌5分鐘。繼而將混合物過濾並濃縮以得中間體(1克)。令中間體(700毫克)溶於二氯甲烷(20毫升)及三氟乙酸(4毫升)中，再將所得混合物攪拌4小時，而後於減壓下濃縮。將濃縮的混合物以乙酸乙酯稀釋，並接續以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水清洗。將清洗過的乙酸乙酯混合物濃縮後，即得化合物22(420毫克)。
化合物8將化合物16(1.57毫莫耳)，其後二異丙基乙胺(3.14毫莫耳)加至化合物22(1.57毫莫耳)之乙腈(16毫升)溶液中。再將所得混合物攪拌12小時。而後將混合物以乙酸乙酯稀釋，並接續以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水清洗。藉逆相HPLC(Phenomenex SynergiComb－HTS柱，洗提液：25%－100%乙腈水溶液)予以純化後，即得化合物8(460毫克)。
實例D將HOBt(15毫克)、EDC(26毫克)及二異丙基乙胺(0.25毫升)加至化合物13a(R＝H；0.08毫莫耳)及化合物8(0.06毫莫耳)之四氫呋喃(1毫升)溶液中。再將混合物攪拌12小時，而後濃縮。藉逆相HPLC(Phenomenex SynergiComb－HTS柱，洗提液：25%－100%乙腈水溶液)予以純化後，即得實例D(27毫克)。m/z 663.1(M＋H)＋ 。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.79(1H，s)，7.83(1H，s)，7.25－7.04(10H，m)，6.98(1H，s)，6.25(1H，m)，5.25(3H，m)，4.40(2H，s)，4.12(1H，m)，3.8(3H，m)，3.22(1H，m)，2.95(3H，s)，2.70(4H，m)，1.60(4H，m)，1.26(6H，d，J＝7Hz)。
實例E實例E係遵循實例D之步驟，惟使用化合物13b取代化合物13a而製得(30毫克)。m/z 677.1(M＋H)＋ 。
實例F實例F係遵循實例D之步驟，惟使用化合物13c取代化合物13a而製得(40毫克)。m/z 691.2(M＋H)＋ 。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.80(1H，s)，7.83(1H，s)，7.25－7.06(10H，m)，6.98(1H，s)，6.35(1H，m)，6.23(1H，m)，5.24(2H，s)，5.12(1H，m)，4.34(2H，s)，4.10(2H，m)，3.78(1H，m)，3.23(1H，m)，2.90(3H，s)，2.68(4H，m)，1.90(2H，m)，1.7－1.4(4H，m)，1.36(6H，d，J＝7.0Hz)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)。
實例G實例G係遵循實例D之步驟，惟使用化合物13d取代化合物13a而製得(84毫克)。m/z 783.2(M＋H)＋ 。
實例H實例H係遵循實例D之步驟，惟使用化合物13e取代化合物13a而製得(90毫克)。m/z 763.2(M＋H)＋ 。
實例I令實例H(24毫克)溶於三氟乙酸(2毫升)中，再將混合物攪拌12小時，而後濃縮。藉逆相HPLC(Phenomenex SynergiComb－HTS柱，洗提液：25%－100%乙腈水溶液)予以純化後，即得實例I(14毫克)。m/z 707.2(M＋H)＋ 。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.82(1H，s)，7.85(1H，s)，7.26－7.04(10H，m)，7.0(1H，s)，5.25(2H，s)，4.86(1H，m)，4.56(1H，m)，4.37(2H，m)，4.13(1H，m)，4.06(1H，m)，3.86(1H，m)，3.32(1H，m)，2.99(3H，s)，2.8－2.6(4H，m)，1.6－1.4(4H，m)，1.37(6H，m)，1.15(3H，m)。
實例J之製備
實例J化合物23係遵循化合物13之步驟，惟使用3－異氰醯丙酸甲酯取代化合物11而製得。
實例J係遵循實例D之步驟，惟使用化合物23取代化合物13a而製得(37毫克)。m/z 677.2(M＋H)＋ 。
實例K之製備
實例K化合物5a化合物5a係遵循Synthesis 823,1976之文獻步驟製得，此文乃整體併入本文中以供所有目的之參考。
化合物5b將水(69微升，3.9毫莫耳)其後三苯膦(1.06克，4.0毫莫耳)加至化合物5a(700毫克，3.9毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液中。再將混合物攪拌12小時。而後將溶劑移除，再將混合物乾燥，即得化合物5b，其乃直接用於下一步驟中而不必進一步純化。
化合物5c將化合物5b(1毫莫耳)及iPrNEt2 (0.38毫升，2.2毫莫耳)之二氯甲烷(3.5毫升)溶液於30分鐘期間加至於0℃下之三光氣(110毫克，0.37毫莫耳)之二氯甲烷(2毫升)溶液中。再將混合物攪拌30分鐘，而後將胺基N－甲基白胺酸甲酯氫氯酸鹽(182毫克，1毫莫耳)及iPrNEt2 (0.34毫升，2.2毫莫耳)之二氯甲烷(2毫升)溶液加入。繼而將混合物攪拌12小時，並以乙酸乙酯稀釋。將溶液以飽和碳酸鈉(2次)、水(2次)及鹽水清洗，及於硫酸鈉上乾燥。濃縮及以矽膠急驟柱予以純化後，即得化合物5c(300毫克)。
化合物5d化合物5d係遵循化合物13之步驟，惟使用化合物5c取代化合物12而製得。
實例K實例K係遵循實例D之步驟，惟使用化合物5d取代化合物13a而製得(7毫克)。m/z 705.2(M＋H)＋ 。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.8(1H，m)，7.86(1H，s)，7.26－6.8(11H，m)，6.10(1H，m)，5.5－5.10(4H，m)，4.46(2H，m)，4.2－3.75(3H，m)，3.25(1H，m)，2.82/2.4(3H)，2.8－2.5(4H，m)，2.17(1H，m)，1.7－1.2(10H，m)，0.8(6H，m)。
實例L之製備
實例L將化合物16(3.14毫莫耳)其後三乙胺(4.71毫莫耳)加至化合物22(1.57毫莫耳)之乙腈(16毫升)溶液中。再將所得混合物攪拌12小時。而後將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並接續以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水清洗。繼而將溶劑於減壓下移除。將餘留物藉快速管柱層析(矽膠，洗提液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)予以純化後，即得實例L(460毫克)。m/z 551.2(M＋H)＋ 。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.81(2H，s)，7.85(2H，s)，7.26－7.0(10H，m)，5.24(4H，s)，4.50(2H，m)，3.87(2H，m)，2.73(4H，m)，1.4－1.2(4H，m)。
化合物22之另一製法
化合物25化合物25係遵循J.Org.Chem.1996,61,444之文獻步驟(其乃整體倂入本文中以供參考)，惟使用L－異構體取代D－異構體而製得。
化合物26將化合物25(7.4克)及1,1’－硫羰基二咪唑(4.5克)之四氫呋喃(260毫升)混合液於65℃下加熱54小時。而後將溶劑於減壓下由混合液中移除。藉快速管柱層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯＝1/1)予以純化後，即得化合物26(7.33克)。
化合物27將化合物26(7.3克)及三光氣(100毫升)的混合物於160℃下加熱4小時。而後將過量試劑於減壓下移除。藉快速管柱層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯＝3/1)予以純化後，即得化合物27(5克)。
化合物22將化合物27(250毫克)之異丙醇/乙酸乙酯(5毫升/5毫升)混合液於10%鈀/碳(75毫克)之存在下氫化14小時。再將CELITE加至混合物中，而後將混合物攪拌5分鐘。過濾及將溶劑蒸發後，即得化合物22(116毫克)。
熟知此藝者已知，反應圖12所概述之步驟可用以製備類似於化合物22之各式1,4－經取代之1,4－二胺類。例如，可製備類似於化合物25之胺－經保護2,3－二羥基－1,4－二胺： 其中L3 、A、Ar及P乃如同本文中所定義，且保護基團“P”為Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999,ISBN 0－471－16019－9(其乃整體倂入本文中以供所有目的之參考)中所述之胺基保護基團。化合物25之類似物可繼而根據反應圖12中所概述之方法轉換，以形成化合物26之類似物： 化合物27之類似物： 化合物22之類似物：
實例M及N之製備
化合物29化合物28係使用類似於製備化合物6所用之步驟(反應圖4中所述)，惟使用化合物9取代化合物4而製得。
將新製備之1M氫氧化鋰(4.6毫升，4.6毫莫耳)加至於室溫下之化合物28(0.757克，2.31毫莫耳)之四氫呋喃(9毫升)溶液中。1.5小時後，將1M氫氯酸(7毫升，7毫莫耳)加入，再將反應混合物以乙酸乙酯(5×15毫升)徹底萃取。將合倂的有機層於無水硫酸鈉上乾燥，而後將揮發物於真空中移除，即得0.677克(93%)無色玻璃固狀之化合物29(LC/MSm/z 314.0(M＋H)＋ )，其乃直接用於下一步驟中而不必進一步純化。
化合物30化合物30係購自Aldrich Chemical Co.,，且係直接使用而不必進一步純化。
化合物31將苯甲醛(8.1毫升，80毫莫耳)加至化合物30(8.25克，80毫莫耳)之甲醇(50毫升)溶液中，再令所得溶液於室溫下攪拌。2小時後，將反應混合物冷卻至0℃，再將氫硼化鈉(3.33克，88毫莫耳)分次加入。令反應混合物於2小時期間加溫至室溫後，將冰醋酸(2毫升)加入。而後將所得黏滯溶液於真空中濃縮。將乙酸乙酯及水(各50毫升)加入，再將水相以乙酸乙酯萃取。繼而將合倂的有機相以飽和碳酸氫鈉、鹽水清洗，及於真空中濃縮。將所得物料置於室溫下之四氫呋喃(25毫升)及水(25毫升)中，再將二碳酸二第三丁酯(15.1克，69.2毫莫耳)加入以得不透明懸浮液，而後於室溫下強烈攪拌2小時。繼而將四氫呋喃於真空中移除，再將水層以乙酸乙酯萃取。將合倂的有機層以鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。於二氧化矽上進行層析(3/1己烷/乙酸乙酯)後，即得18.5克(79%)無色油狀之化合物31(LC/MSm/z 293.9(M＋H)＋ )。
化合物32將化合物31(5.95克，20.3毫莫耳)及三乙胺(9.9毫升，71毫莫耳)於二甲亞碸(65毫升)中稀釋，再令其於室溫下陳化30分鐘，而後冷卻至0℃。將吡啶．SO3 一次地加入，再將反應混合物保持於5℃下以避免結凍。45分鐘後，將反應混合物倒至冰水中並以乙酸乙酯萃取。再將合倂的有機層以飽和碳酸氫鈉、水清洗及於無水硫酸鎂上乾燥，其後於真空中濃縮(浴溫25℃)，即得4.39克(74%)清澈、黃色油狀之化合物32，其乃直接使用而不必進一步純化。
1 H－NMR(300MHz，CDCl3 )δ(主要旋轉異構體)9.36(br s，1H)；5.01(d，J＝15Hz，1H)；4.12(d，J＝15Hz，1H)；3.45(m，1H)；2.04－1.88(m，1H)；1.80－1.58(m，1H)；1.54－1.20(m，2H)；1.47(s，9H)；0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。
(次要旋轉異構體)9.46(br s，1H)；4.71(d，J＝15Hz，1H)；4.20(d，J＝15Hz，1H)；3.78(m，1H)；2.04－1.88(m，1H)；1.80－1.58(m，1H)；1.54－1.20(m，2H)；1.47(s，9H)；0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物34將化合物33(6.23克，16.6毫莫耳)之四氫呋喃(500毫升)懸浮液於迴流下加熱直得到均勻之溶液為止。將溶液冷卻至－78℃，再將1.6M正丁基鋰(19.7毫升，31.5毫莫耳)入以得清澈黃色溶液。其間，DIBAL－OMe係藉將DIBAL－H(1M己烷溶液，18.1毫升，18.1毫莫耳)於四氫呋喃(8毫升)中稀釋，冷卻至0℃，其後將甲醇(0.73毫升，18.1毫莫耳)加入而製得。令此溶液陳化，同時將化合物32(4.39克，15.1毫莫耳)於四氫呋喃(15毫升)中稀釋，再冷卻至－78℃。將DIBAL－OMe溶液經套管加至化合物32溶液中，令其陳化5分鐘，其後經套管加至硫二陰離子溶液中。再令所得清澈黃色溶液於－78℃下陳化1小時。藉加入於－78℃下之飽和氯化銨(100毫升)以令反應中止，再令其加溫至室溫。將水加入直至所有沉澱物均溶解為止，繼而分層。將四氫呋喃層於真空中濃縮，同時將水層以乙酸乙酯萃取。將合倂的有機層以鹽水清洗，再將所得乳液以固態氫氧化鈉處理直至得到均勻之雙層為止。將水層以乙酸乙酯萃取，再將合倂的有機相於無水硫酸鈉上乾燥。而後於真空中濃縮，即得9.57克(95%)無定形白色固狀之化合物34(LC/MSm/z ：689.3(M＋Na)＋ )，其乃直接用於下一步驟而不必進一步純化。
化合物35令粗製化合物34懸浮於二氯甲烷(65毫升)中，其後將吡啶(6.7毫升，83毫莫耳)及乙酸酐(3.5毫升，36.5毫莫耳)加入。令所得溶液於室溫下陳化過夜。再將甲醇(6毫升)加入，10分鐘後，將反應倒至鹽水中。再將水加入以得雙層，繼而予以分離，將水相以二氯甲烷重覆萃取。將合倂的有機層於無水硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮以得8.95克(88%)白色固狀物，將其立即置於甲醇(100毫升)中。將磷酸氫二鈉(11.4克，80.3毫莫耳)加入，再將所得漿液冷卻至0℃，其後將鈉－汞(6%，14.5克，37.8毫莫耳)分次加入。於室溫下陳化過夜後，將水(30毫升)加入，再令反應通過賽力特矽藻土墊中過濾。將甲醇於真空中移除，將水性餘留物以乙酸乙酯萃取。將合倂的有機層以鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮以得黃色油狀物，將其藉於二氧化矽(0－15%乙酸乙酯/己烷)進行層析予以純化後，即得2.14克(34%)無色油狀之化合物35(LC/MSm/z ：531.2(M＋Na)＋ )。
化合物36將化合物35(1.73克，3.4毫莫耳)於甲醇(7.5毫升)中稀釋，再將10%鈀/碳(0.36克，0.34毫莫耳)加入。將氣氛以氫氣球取代，再令反應混合物於室溫下陳化。2小時後，令反應混合物通過賽力特矽藻土墊中過濾，將濾液以甲醇清洗數次，再將合倂的有機層於真空中濃縮，即得1.45克(83%)無色油狀之化合物36(LC/MSm/z ：533.2(M＋Na)＋ )，其乃直接用於下一步驟而不必進一步純化。
化合物37將化合物36(0.528克，1.03毫莫耳)於四氫呋喃(3毫升)中稀釋，再加至於－35℃下之液化氨(約20毫升)中。將數小片鈉加入直至持續為藍色為止。1.5小時後，將固態氯化銨分次加入直至餘留之鈉破壞掉為止，而後令氨於室溫下逸去。將水及乙酸乙酯(各20毫升)加入，再將水層以乙酸乙酯萃取。將合倂的有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮，即得0.395克(91%)無定形白色固狀之化合物37，其乃直接用於下一步驟而不必進一步純化(LC/MSm/z ：421.1(M＋H)＋ ；443.2(M＋Na)＋ )。
化合物38將化合物37(0.362克，0.861毫莫耳)於二氯甲烷(3.2毫升)中稀釋。將三氟乙酸(0.8毫升)加入，再令清澈溶液陳化過夜。於真空中濃縮後，再餘留物與甲苯共沸數次以移除殘留之三氟乙酸。即收集0.382克(99%)無色油狀之化合物38之雙－三氟乙酸鹽，其乃直接使用而不必進一步純化(LC/MSm/z ：221.1(M＋H)＋ )。
化合物39及40將化合物38(0.382克，0.852毫莫耳)於乙腈(10毫升)中稀釋，再將N,N－二異丙基乙胺(0.60毫升，3.41毫莫耳)加入，其後將化合物16之乙腈(1.5毫升)溶液加入。令清澈之黃色溶液於室溫下陳化4小時，再將揮發物於真空中移除。將餘留物置於3/1氯仿/異丙胺(體積比，13毫升)中，再以飽和碳酸鈉(3毫升)處理。將所得懸浮液以水(3毫升)稀釋，再將水相以3/1氯仿/異丙胺徹底萃取。將合倂的有機層於3/2(重量比)無水硫酸鈉/無水碳酸鈉之混合物上乾燥。於二氧化矽(0－20%甲醇/二氯甲烷)予以層析後，即得0.043克(14%)無色薄膜狀之化合物39(LC/MSm/z ：362.1(M＋H)＋ )及0.105克(34%)無色薄膜狀之化合物40(LC/MS m/z：362.1(M＋H)＋ )。
實例M將化合物39(0.048克，0.133毫莫耳)裝入燒瓶內，再將化合物29以0.2M之四氫呋喃溶液形式(0.8毫升，0.160毫莫耳)加入。將四氫呋喃(1毫升)加入，其後將二異丙基乙胺(0.026毫升，0.145毫莫耳)、HOBt(0.022克，0.160毫莫耳)，最後EDC(0.028毫升，0.160毫莫耳)加入。令此清澈之無色溶液陳化過夜。再將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物於二氧化矽上層析(0－20%甲醇/二氯甲烷)。將含有期望化合物之溶離份於真空中濃縮，再接受製備型LC/MS純化，即得0.018克(20%)無色薄膜狀之實例M。
LC/MSm/z ：657.2(M＋H)＋ ；1 H－NMR(CDCl3 ，300MHz)δ 8.95(s，1H)；7.88(br s，1H)；7.27－7.04(m，5H)；7.04(s，1H)；6.60－6.20(m，2H)；5.22(m，2H)；5.12(d，J＝9.3Hz，1H)；4.50(m，2H)；4.01(br s，1H)；3.83(m，2H)；3.38(m，1H)；3.10－2.94(m，3H)；2.74(m，2H)；2.23(m，1H)；1.64－1.15(m，8H)；1.40(d，J＝6.9Hz，6H)；0.96(m，6H)；0.83(t，J＝6.9Hz，3H)。
實例N實例N係使用類似於製備實例M所用之步驟，使用下列之試劑：化合物40(0.055克，0.152毫莫耳)；化合物29(0.92毫升之0.2M四氫呋喃溶液，0.183毫莫耳)；四氫呋喃(1毫升)；二異丙基乙胺(0.040毫升，0.228毫莫耳)；HOBt(0.025克，0.182毫莫耳)；EDC(0.032毫升，0.182毫莫耳)製得。即離析出0.087克(87%)無色薄膜狀之實例N。LC/MSm/z ：657.2(M＋H)＋ ；1 H－NMR(CDCl3 ，300MHz)δ 8.84(s，1H)；7.86(s，1H)；7.27－7.04(m，5H)；7.04(s，1H)；6.28(br s，1H)；6.12(br s，1H)；5.25(m，2H)；5.11(d，J＝9.0Hz，1H)；4.62－4.32(m，2H)；4.19(m，1H)；4.01(br s，1H)；3.53(m，1H)；3.10－2.90(m，3H)；2.72(d，J＝6.0Hz，2H)；2.29(m，1H)；1.65－1.18(m，8H)；1.39(d，J＝6.9Hz，6H)；1.00－0.78(m，9H)。
實例O及P之製備
化合物41化合物41係遵循J.Org.Chem. 1996,61,444－450中所述之步驟製得。
化合物42將化合物41(1.73克，3毫莫耳)及1,1’－硫羰基二咪唑(1.14克，6.1毫莫耳)之四氫呋喃(60毫升)混合液於65℃下加熱72小時。而後將溶劑於減壓下移除。將混合物以乙酸乙酯稀釋，再接續以1N氫氯酸、水及鹽水清洗，及於硫酸鎂上乾燥。藉快速管柱層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯＝1/1)予以純化後，即得化合物42(980毫克)。m/z ：611.1(M＋H)＋ 。
化合物43將化合物42(980毫克)及亞磷酸三乙酯(10毫升)於160℃下加熱14小時。再將過量之試劑於減壓下移除。由己烷(11毫升)及乙酸乙酯(3.6毫升)中予以再結晶後，即得化合物57(580毫克)。m/z ：557.3(M＋Na)＋ 。
化合物44將化合物43(580毫克)之異丙醇/乙酸乙酯(12毫升/12毫升)混合液於高壓(100psi)下、於10%鈀/碳(200毫克)之存在下氫化24小時。再將賽力特矽藻土加入，而後將混合物攪拌5分鐘。過濾及蒸發後，即得化合物44(285毫克)。m/z ：269.1(M＋H)＋ 。
熟知此藝者已知，反應圖16所概述之步驟可用以製備類似於化合物44之各式1,4－經取代之1,4－二胺類。例如，可製備類似於化合物41之胺－經保護2,3－二羥基－1,4－二胺： 其中L3 、A、Ar及P乃如同本文中所定義，且保護基團“P”為Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999,ISBN 0－471－16019－9)中所述之胺基保護基團。化合物41之類似物可繼而根據反應圖16中所概述之方法轉換，以形成化合物42之類似物： 化合物43之類似物： 化合物44之類似物：
亦已知，未示出之立體化學構型(亦即對映體或非對映異構體)可藉由選擇在手性中心具有適當立體化學構型之化合物41類似物而製得。
化合物46將化合物16(892毫克，3.2毫莫耳)其後二異丙基乙胺(1.2毫升，7毫莫耳)加至於0℃下之化合物45(950毫克，3.5毫莫耳)之乙腈(36毫升)溶液中。再將混合物於25℃下攪拌12小時。而後將混合物以乙酸乙酯稀釋，並接續以飽和碳酸鈉、水及鹽水清洗。藉快速管柱層析(矽膠，100%乙酸乙酯至二氯甲烷/甲醇＝4/1)予以純化後，即得化合物46(770毫克)。m/z ：410.1(M＋H)＋ 。
熟知此藝者已知，反應圖17所概述之步驟可用以製備類似於化合物46之各式化合物。例如，可如上所討論地製備類似於化合物44之1,4－二胺類：
化合物44之類似物可繼而與化合物16之類似物起反應： (其中Z0 、X及R9 乃如同本文中所定義)以形成化合物46之類似物：
亦已知，未示出之立體化學構型(亦即對映體或非對映異構體)可藉由選擇在手性中心具有適當立體化學構型之化合物44類似物而製得。
化合物47化合物47係購自TCI。
化合物48將化合物47(500毫克，2.5毫莫耳)加至化合物9(500毫克，3毫莫耳)之二氯甲烷(3毫升)溶液中。再將混合物攪拌14小時。藉快速管柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1.5)予以純化後，即得化合物48(242毫克)。m/z ：372.1(M＋H)＋ 。
化合物49將氫氧化鈉(40毫克，1毫莫耳)加至化合物48(240毫克，0.65毫莫耳)之二噁烷(4毫升)溶液中。再將混合物攪拌1小時，而後以4N氫氯酸之二噁烷溶液(0.25毫升，1毫莫耳)酸化。繼而將混合物以乙酸乙酯萃取，再將有機相以硫酸鎂乾燥。濃縮後，即得化合物49(200毫克)。m/z ：356.2(M－H)＋ 。
實例O將HOBt(15毫克，0.11毫莫耳)、EDC(20微升，0.11毫莫耳)及二異丙基乙胺(0.2毫升)加至對應酸49(30毫克，0.08毫莫耳)及化合物46(22毫克，0.05毫莫耳)之四氫呋喃(1毫升)溶液中。再將混合物攪拌12小時，而後濃縮。藉快速管柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/5至0/100)予以純化後，即得實例O(17毫克)。m/z ：749.3(M＋H)＋ 。
實例P將三氟乙酸(2毫升)加至實例O(17毫克)中。再將混合物攪拌3小時並予濃縮。而後將混合物以四氫呋喃(2毫升)稀釋，再將1.0N氫氧化鈉溶液加入直至pH11為止。將混合物攪拌10分鐘並以乙酸乙酯萃取。而後將有機相以水及鹽水清洗。再藉快速管柱層析(乙酸乙酯)予以純化，即得實例P(12毫克)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.76(1H，s)，7.79(1H，s)，7.25－6.9(11H，m)，6.51(1H，broad)，5.42(1H，m)，5.18(2H，m)，4.42(2H，m)，4.22(1H，m)，4.10(1H，m)，3.95(1H，m)，3.79(1H，m)，3.58(1H，m)，3.23(1H，m)2.93(3H，s)，2.9－2.5(4H，m)，1.6－1.2(10H，m)；m/z ：693.2(M＋H)＋ 。
化合物O、R及S之製備
化合物50化合物50係購自Chem Impex International，且可直接使用而不必進一步純化。
化合物51令化合物50(7.0克，26.0毫莫耳)溶於二氯甲烷(330毫升)中，再將1,1－羰基二咪唑(4.22克，26.0毫莫耳)加入，其後將二異丙基乙胺(19毫升，104毫莫耳)加入。將溶液於25℃下攪拌12小時。令化合物9(4.44克，26.0毫莫耳)溶於20毫升二氯甲烷中，再加至反應混合物中。而後將溶液於25℃下攪拌7小時。再將溶劑於真空中移除，將餘留物以乙酸乙酯稀釋及以水及鹽水清洗。繼而將有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾及蒸發。再藉Combiflash(固定相：矽膠；洗提液：66－100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得化合物51(7.34克)。m/z ：429.0(M＋H)＋ 。
化合物52令化合物51(7.34克，17.13毫莫耳)溶於四氫呋喃(90毫升)中，再將1M氫氧化鋰水溶液(35毫升)加入。而後將混合物於25℃下攪拌0.5小時。以1M氫氯(51毫升)令反應中止，再將混合物調節至pH 2。繼而將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發，即得化合物52(7.00克)。所得的化合物52乃直接用於下一步驟中而不必進一步純化。m/z ：415.0(M＋H)＋ 。
熟知此藝者已知，反應圖19所概述之步驟可用以製備類似於化合物51及52之各式化合物。例如，類似於化合物9之胺類可與類似於化合物50之適當胺酯起反應： 以形成類似於化合物51之化合物，令其進一步反應以形成類似於化合物52之化合物： 其中R1 、R2 、R7 、R8 及Y乃如同本文中所定義。
亦已知，未示出之立體化學構型(亦即對映體或非對映異構體)可藉由選擇在手性中心具有適當立體化學構型之化合物50類似物而製得。
實例Q令化合物52(2.57克，6.21毫莫耳)溶於四氫呋喃(67毫升)中。再將化合物8(2.10克，5.13毫莫耳)加入，其後將HOBt(1.04克，7.70毫莫耳)、二異丙基乙胺(3.67毫升，20.52毫莫耳)及EDC(1.82毫升，10.26毫莫耳)加入。繼而將混合物於25℃下攪拌12小時。將溶劑於減壓下移除。再將餘留物以乙酸乙酯稀釋並接續以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水清洗。而後將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。再藉快速管柱層析(固定相：矽膠；洗提液：5%異丙醇/二氯甲烷)予以純化，即得實例Q(3.02克)。m/z ：806.2(M＋H)＋ 。
實例R令實例Q(3.02克，3.74毫莫耳)懸浮於4.0N氫氯酸/二噁烷溶液(30毫升)中，再於25℃下攪拌3小時。而後將溶劑於減壓下移除，再將乙醚倒至反應混合物中。將所得懸浮液強烈攪拌1.5小時。令固狀物靜置並將乙醚層傾析。將沉澱物以乙醚清洗之步驟再重覆兩次。而後將產物於真空中乾燥以得白色固狀物(3.18克，定量產率)。將飽和碳酸鈉水溶液溶液邊攪拌邊加至上述固狀物(3.18克)中直至固體消失為止。而後將水性溶液以乙酸乙酯萃取。將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發，即得黃色泡沫狀之實例R(2.44克，81%)。所得的實例R可直接使用於下一步驟中而不必進一步純化。m/z ：706.1(M＋H)＋ 。
實例S方法I：令實例R(1.00克，1.42毫莫耳)溶於N,N－二甲基甲醯胺(20毫升)中，再將溴乙基醚(196微升，1.56毫莫耳)逐滴加入，其後將碳酸氫鈉(0.239克，2.84毫莫耳)加入。再將反應混合物於25℃下攪拌2小時。而後將溶液加熱至65℃並攪拌12小時。將溶劑於減壓下移除。再將餘留物以乙酸乙酯稀釋並接續以水及鹽水清洗。將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。再藉逆相HPLC(Phenomenex SynergiComb－HTS柱，洗提液：5%－95%乙腈/水)予以純化，即得化合物70(580毫克，53%)。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.98(s，1H)；7.90(s，1H)；7.75(m，1H)；7.40－7.00(m，11H)；6.55(br s，1H)；5.58(m，1H)；5.28，5.19(dAB ，J＝14Hz，2H)；4.70－4.37(m，3H)；3.99(m，5H)；3.76(br s，1H)；3.65－3.30(m，3H)；2.97(m，5H)；2.90－2.60(m，6H)；2.28(br s，1H)；1.91(br s，1H)；1.60－1.30(m，10H)。m/z ：776.2(M＋H)＋
方法II：
化合物54化合物54係根據J.Med.Chem.1993,36,1384之步驟(其乃整體倂入本文中以供所有目的之參考)製得。
將高碘酸鈉(1.016克，4.75毫莫耳)加至於0℃下之化合物53(0.550克，5.28毫莫耳)(Sigma－Aldrich)之水(8.8毫升)溶液中。令混合物徐緩加溫至25℃，再攪拌12小時。而後將固態碳酸氫鈉加至反應混合物中直至pH 7為止。將氯仿(16毫升)加入，再令混合物攪拌5分鐘。而後將混合物過濾，再將固狀物以氯仿(6毫升)清洗。合倂的水/氯仿溶液乃直接用於下一步驟中而不必進一步純化。
實例S將氰基氫硼化鈉(50毫克)之水(5毫升)液加至實例R(70毫克，0.1毫莫耳)之乙腈(5毫升)溶液中。再將二醛化合物54(0.6毫莫耳)之氯仿/水(4毫升/1毫升)溶液加至上述混合物中。而後將混合物攪拌12小時，並以飽和碳酸鈉水溶液鹼化。將混合物以乙酸乙酯萃取，再將有機相以水及鹽水清洗及於硫酸鈉上乾燥。藉逆相HPLC(Phenomenex SynergiComb－HTS柱)予以純化後，即得實例S(57毫克)。
方法III：
化合物55令化合物51(0.28克，0.66毫莫耳)溶於二氯甲烷(4毫升)中，再將三氟乙酸(1毫升)逐滴加入。而後令反應於25℃下攪拌1小時。繼而將溶劑於減壓下移除，即得化合物55(0.39克)。m/z ：329.0(M＋H)＋ 。
化合物56將氰基氫硼化鈉(0.45克，7.12毫莫耳)及水(45毫升)加至化合物55(0.39克，0.89毫莫耳)之乙腈(45毫升)溶液中。再將化合物54(0.55克，5.34毫莫耳)之氯仿/水(40毫升)溶液加入。而後將混合物於25℃下攪拌12小時。繼而以飽和碳酸鈉水溶液使反應混合物成鹼性，再接續以乙酸乙酯及二氯甲烷萃取。而後將合倂的有機層接續以水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。藉Combiflash(固定相：矽膠；洗提液：0－100%甲醇/二氯甲烷梯度)予以純化，即得化合物56(0.17克)。m/z ：399.1(M＋H)＋ 。
化合物57令化合物56(377毫克，0.95毫莫耳)溶於四氫呋喃(4毫升)中，再將1M氫氧化鋰水溶液(1.90毫升)加入。而後將混合物於25℃下攪拌1小時。繼而以1M氫氯酸將反應中和。將四氫呋喃於減壓下移除，再將水性溶液低壓凍乾，即得化合物57(365毫克)。此物料乃直接用於下一步驟中而不必進一步純化。m/z ：385.1(M＋H)＋ 。
實例S實例S(185毫克，57%)係遵循與實例Q相同之步驟，惟使用化合物57(160毫克，0.42毫莫耳)取代化合物52而製得。m/z ：776.2(M＋H)＋ 。
熟知此藝者已知，反應圖22所概述之步驟可用以製備類似於化合物55－57之各式化合物。
其中R7 、R8 及Y乃如同本文中所定義。
亦已知，未示出之立體化學構型(亦即對映體或非對映異構體)可藉由選擇在手性中心具有適當立體化學構型之化合物51類似物而製得。
方法IV
化合物59將氫氧化鈉(4.7克，117毫莫耳)之水(62毫升)溶液加至於0℃下之化合物122(33克，112毫莫耳)(參見反應圖69)之乙醇(366毫升)溶液中。再將混合物於25℃下攪拌一小時，而後將溶劑於減壓下移除。將混合物與乙醇(3×400毫升)共蒸發，再於60℃下、於高度真空下乾燥兩小時以得白色固狀物。將苄基溴(16.2毫升，136毫莫耳)加至上述固狀之之N,N－二甲基甲醯胺(180毫升)溶液中。再將混合物於暗處攪拌16小時，並以水(300毫升)令反應中止。將混合物以乙酸乙酯萃取(4×300毫升)。再將合倂的有機相以水(5次)及鹽水清洗及於硫酸鈉上乾燥。濃縮後，即得化合物59(48克)，其乃用於下一步驟中而不必進一步純化。
化合物60將化合物59(33克，74毫莫耳)之二甲亞碸(225毫升)及三乙胺(36毫升)混合液攪拌30分鐘。再將混合物冷卻至0－10℃，而後將三氧化硫－吡啶(45克)加入，再持續攪拌60分鐘。繼而將冰(300克)加入，再將混合物攪拌30分鐘。將乙酸乙酯(300毫升)加入，再將飽和碳酸鈉加入直至pH為9－10為止。而後將有機相由水相中分離出，再將水相以乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。繼而將合倂的有機相以飽和碳酸鈉(2次)、水(3次)及鹽水清洗。再將混合物於硫酸鈉上乾燥並予濃縮，即得化合物60(32克)，其乃直接用於下一步驟中而不必進一步純化。
化合物61將嗎啉(12.9毫升，148毫莫耳)加至化合物60(32克)之乙腈(325毫升)溶液中，同時以水浴環繞反應容器，其後將乙酸(8.9毫升，148毫莫耳)及三乙醯氧基氫硼化鈉(47克，222毫莫耳)加入。再將混合物攪拌12小時。繼而將乙腈於減壓下移除，再將混合物以乙酸乙酯(300毫升)稀釋。而後將飽和碳酸鈉加入直至pH為9－10為止。將有機相由水相中分離出，再將水相以乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。繼而將合倂的有機相以飽和碳酸鈉(2次)、水(3次)及鹽水(1次)清洗。將混合物於硫酸鈉上乾燥。將所得餘留物濃縮，再藉矽膠管柱層析(乙酸乙酯至二氯甲烷/異丙醇＝10/1)予以純化，即得化合物61(30克)。
化合物57將氫氧化鈉(2.5克，62毫莫耳)之水(30毫升)溶液加至於0℃下之化合物61(26.5克，56毫莫耳)之乙醇(160毫升)溶液中。再將混合物於25℃下攪拌一小時，而後將溶劑於減壓下移除。將混合物以水(200毫升)稀釋及以二氯甲烷(6×100毫升)清洗。將水相以12N氫氯酸(5.2毫升)酸化，再於減壓下乾燥，即得化合物57(22克)。
實例S使用上述方法III中所述之步驟將化合物57轉換成實例S。
化合物T及U之製備
實例T方法I令實例R之氫氯酸鹽(100毫克，0.13毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(2毫升)中，再藉加入二異丙基乙胺(69微升)予以溶解。而後將乙醯氯(11微升)逐滴加入，再令混合物於25℃下攪拌4小時。繼而將溶劑於真空中除。再將餘留物藉快速管柱層析(固定相：矽膠；洗提液：8%異丙醇/二氯甲烷)予以純化，即得實例T(39毫克，40%)。m/z ：748.2(M＋H)＋ 。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.85(s，1H)；7.87(s，1H)；7.73(s，1H)；7.40－7.00(m，13H)；6.45(br s，1H)；5.70(m，1H)；5.32，5.22(dAB ，J＝13Hz，2H)；4.51(s，2H)；4.20－3.90(m，4H)；3.78(m，1H)；3.38(m，2H)；3.20－2.50(m，8H)；1.95(s，4H)；1.82(m，2H)；1.41(m，6H)。
方法II邊攪拌邊將飽和碳酸鈉水溶液加至實例R之氫氯酸鹽(3.18克，3.46毫莫耳)中直至固體消失為止。將水溶液以乙酸乙酯萃取。而後將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發，即得黃色泡沫狀之實例R(2.44克，81%)。此物料乃直接用於下一步驟中而不必進一步純化。m/z ：706.1(M＋H)＋ 。
令實例R(300毫克，0.43毫莫耳)溶於四氫呋喃(5.5毫升)中。再將乙酸(37微升，0.64毫莫耳)加入，其後將HOBt(85毫克，0.64毫莫耳)、二異丙基乙胺(304微升，1.70毫莫耳)及EDC(151微升，0.85毫莫耳)加入。令反應混合物於25℃下攪拌12小時。而後將溶劑於減壓下移除。將餘留物以乙酸乙酯稀釋並接續以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水清洗。將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。再藉Combiflash(固定相：矽膠；洗提液：10%甲醇/二氯甲烷)予以純化，即得實例T(249毫克，77%)。m/z ：748.2(M＋H)＋ 。
實例U令實例R(100毫克，0.13毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(2毫升)中，再藉加入二異丙基乙胺(69微升)予以溶解。而後將甲磺醯氯(12微升)逐滴加入，再令混合物於25℃下攪拌4小時。繼而將溶劑於真空中除。再將餘留物藉快速管柱層析(固定相：矽膠；洗提液：8%異丙醇/二氯甲烷)予以純化，即得實例U(55毫克，54%)。m/z ：784.2(M＋H)＋ 。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.90(s，1H)；7.88(s，1H)；7.40－7.00(m，12H)；6.54(br s，1H)；6.19(br s，1H)；5.25(s，2H)；4.53(s，2H)；4.38(m，1H)；4.12(m，1H)；3.79(m，1H)；3.79(m，1H)；3.48(m，1H)；2.99(s，3H)；2.90(m，3H)；2.73(m，6H)；2.00(m，1H)；1.79(m，1H)；1.60－1.18(m，10H)。
實例V、W、X及Y之製備
實例V實例V(692毫克)係遵循供製備實例Q所用之步驟，惟使用化合物46取代化合物8而製得。m/z ：806.2(M＋H)＋ 。
實例W實例W(770毫克，定量產率)係遵循與實例R相同之步驟，惟使用實例V取代實例Q而製得。m/z ：706.2(M＋H)＋ 。1 H－NMR(CD3 OD)δ 9.86(s，1H)；8.23(s，1H)；7.66(s，1H)；7.40－7.00(m，10H)；5.29，5.17(dAB ，J＝13Hz，2H)；4.80－4.60(m，2H)；4.18(s，2H)；4.26(m，2H)；3.67(br s，1H)；3.55(m，2H)；3.03(m，3H)；2.90－2.60(m，8H)；2.53(s，2H)；2.00－1.80(m，2H)；1.85－1.30(m，10H)。
化合物59方法I實例X(107毫克，55%)係遵循實例T之方法I步驟，惟使用實例W取代實例R而製得。m/z ：748.2(M＋H)＋ 。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.80(s，1H)；7.85(s，1H)；7.40(m，1H)；7.38－7.00(m，10H)；6.94(s，1H)；6.30(m，2H)；5.75(m，1H)；5.30，5.23(dAB ，J＝13Hz，2H)；4.54，4.46(dAB ，J＝8Hz，2H)；4.20－3.90(m，2H)；3.74(br s，1H)；3.46(br s，1H)；3.28(m，1H)；2.98(s，3H)；2.83(m，3H)；2.72(m，1H)；2.62(m，1H)；2.05－1.20(m，15H)。
方法II實例X(205毫克，65%)係遵循實例T之方法II步驟，惟使用實例W取代實例R而製得。m/z ：748.2(M＋H)＋ 。
實例Y實例Y(106毫克，50%)係遵循與實例U相同之步驟，惟使用實例W取代實例R而製得。m/z ：784.2(M＋H)＋ 。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.81(s，1H)；7.85(s，1H)；7.40－7.05(m，10H)；6.98(s，1H)；6.22(br s，1H)；5.78(s，1H)；5.25(m，4H)；4.29(m，2H)；4.33(br s，1H)；4.12(br s，1H)；3.77(br s，1H)；3.10(br s，1H)；2.98(s，3H)；2.90(s，3H)；2.73(m，6H)；2.00－1.20(m，12H)。
實例Z－AD之製備
化合物62 2－胺乙基胺基甲酸第三丁酯(62)乃購自Aldrich，且係直接使用而不必進一步純化。
化合物63將化合物16(1.82毫莫耳)加至化合物62(2.0毫莫耳)之乙腈(15毫升)溶液中，其後將N,N－二異丙基乙胺(0.61毫升)加入。將混合物於25℃下攪拌12小時。而後將溶劑於減壓下移除，將餘留物以乙酸乙酯稀釋，並接續以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水清洗。再將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。藉Combiflash(固定相：矽膠；洗提液：25－100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化後，即得化合物63。m/z ：301.9(M＋H)＋ 。
化合物64將4N氫氯酸/二噁烷溶液(1.1毫升)加至化合物63(1.05毫莫耳)之乙酸乙酯(3毫升)溶液中。再令混合物於25℃下攪拌12小時。而後將溶劑於減壓下移除，即得白色粉狀之化合物64。此物料乃直接用於下一步驟中而不必進一步純化。m/z ：216.0(M＋H)＋ 。
實例Z令化合物64(70毫克，0.29毫莫耳)溶於四氫呋喃(2.2毫升)中。再將化合物29(91毫克，0.29毫莫耳)以1.0M之四氫呋喃溶液形式加至反應燒瓶中，其後將HOBt(59毫克，0.44毫莫耳)、N,N －二異丙基乙胺(207微升，1.16毫莫耳)及EDC(103微升，0.58毫莫耳)加入。令反應於25℃下攪拌12小時及於減壓下濃縮。將餘留物以乙酸乙酯稀釋，並接續以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。再藉Combiflash(固定相：矽膠；洗提液：0－10%甲醇/二氯甲烷梯度)予以純化，即得實例Z(54毫克，38%)。m/z ：497.1(M＋H)＋ 。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.78(s，1H)；7.83(s，1H)；6.99(s，1H)；680(br s，1H)；6.22(brs，1H)；5.87(br s，1H)；5.25(s，2H)；4.43(s，2H)；3.97(m，1H)；3.34(m，4H)；2.95(s，3H)；2.22(m，2H)；1.38(d，J＝7Hz，6H)；0.97(d，J＝7Hz，6H)。
實例AA實例AA係遵循供實例Z用之步驟I－III(反應圖20)，惟使用3－胺丙基胺基甲酸第三丁酯取代2－胺乙基胺基甲酸第三丁酯(化合物62)而製得。經過Combiflash純化後，即得38毫克(34%)實例AA。m/z ：511.1(M＋H)＋ 。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.78(s，1H)；7.84(s，1H)；6.96(s，2H)；6.17(br s，1H)；5.80(m，1H)；5.26(m，2H)；4.44(s，2H)；4.09(m，1H)；3.40－3.10(m，5H)；2.97(s，3H)；2.20(m，1H)；1.609(m，2H)；1.36(d，J＝7Hz，6H)；0.96(d，J＝7Hz，6H)。
實例AB實例AB係遵循供實例Z用之步驟I－III(反應圖20)，惟使用1－哌嗪甲酸第三丁酯取代2－胺乙基胺基甲酸第三丁酯(化合物62)而製得。經過Combiflash純化後，即得64毫克(45%)實例AB。m/z ：523.1(M＋H)＋ 。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.82(s,.1H)；7.89(s，1H)；6.96(s，1H)；5.93(br s，1H)；5.35(s，2H)；4.62(m，1H)；4.50(m，2H)；3.80－3.40(m，8H)；3.34(m，1H)；3.00(s，3H)；1.97(m，1H)；1.40(d，J＝7Hz，6H)；0.96，0.93(d，J＝7Hz，6H)。
實例AC實例AC係遵循供實例Z用之步驟I－III(反應圖20)，惟使用4－胺基－1－哌啶甲酸第三丁酯取代2－胺乙基胺基甲酸第三丁酯(化合物62)而製得。經過Combiflash純化後，即得60毫克(44%)實例AC。m/z ：537.1(M＋H)＋ 。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.82(s，1H)；7.87(s，1H)；6.97(s，1H)；5.82(br s，1H)；5.30(m，3H)；4.80－4.40(m，5H)；4.03(m，1H)；3.72(br s，1H)；3.34(m，1H)；3.18(m，1H)；3.01(s，3H)；2.79(m，1H)；2.20－1.90(m，4H)；1.40(d，J＝7Hz，6H)；0.97，0.90(d，J＝7Hz，6H)。
實例AD實例AD係遵循供實例Z用之步驟I－III(反應圖20)，惟使用4－哌啶基胺基甲酸第三丁酯取代2－胺乙基胺基甲酸第三丁酯(化合物62)而製得。經過Combiflash純化後，即得49毫克(36%)實例AD。m/z ：537.1(M＋H)＋ 。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.82(s，1H)；7.87(s，1H)；7.01(s，1H)；6.33(br s，1H)；6.11(br s，1H)；5.32(s，2H)；4.47(s，2H)；4.20－3.80(m，4H)；3.35(m，1H)；3.10－2.80(m，6H)；2.21(m，2H)；1.90(m，2H)；1.40(d，J＝7Hz，6H)；0.97(d，J＝7Hz，6H)。
實例AF－AG之製備
化合物65化合物65係購自Chem Impex International，且可直接使用而不必進一步純化。
化合物66令化合物65(956毫克，4.0毫莫耳)溶於二氯甲烷(45毫升)中，再將1,1－羰基二咪唑(648毫克，4.0毫莫耳)加入，其後將二異丙基乙胺(2.8毫升，16毫莫耳)加入。將溶液於25℃下攪拌12小時。令化合物9(679毫克，4.0毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中，再加至反應中。令混合物攪拌5小時。而後將溶劑於減壓下移除。將餘留物以乙酸乙酯稀釋並通過賽力特矽藻土中過濾。繼而將乙酸乙酯於真空中移除。再藉快速管柱層析(固定相：矽膠；洗提液：乙酸乙酯)予以純化，即得化合物66(841毫克)。m/z ：400.0(M＋H)＋ 。
化合物67令化合物66(841毫克，2.11毫莫耳)溶於四氫呋喃(9毫升)中，再將2N氫氧化鈉水溶液加入。而後將溶液於25℃下攪拌2小時。以1N氫氯酸將反應調整至pH 2。將混合物以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。化合物67(772毫克)乃直接用於下一步驟中而不必進一步純化。m/z ：386.0(M＋H)＋ 。
實例AE令化合物67(569毫克，1.48毫莫耳)溶於四氫呋喃(17毫升)中。再將化合物8(970毫克，2.37毫莫耳)加入，其後將HOBt(300毫克，2.22毫莫耳)、二異丙基乙胺(1.06毫升，5.92毫莫耳)及EDC(0.52毫升，2.96毫莫耳)加入。而後將混合物於25℃下攪拌36小時。再將溶劑於減壓下移除。將所得餘留物以乙酸乙酯稀釋並接續以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水清洗。將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。再藉快速管柱層析(固定相：矽膠；洗提液：8%異丙醇/二氯甲烷)予以純化，即得實例AE(3.02克)。m/z ：777.2(M＋H)＋ 。
實例AF令實例AE(100毫克，0.13毫莫耳)溶於純三氟乙酸(3毫升)中。再將混合物於25℃下攪拌2小時。而後將溶劑於減壓下移除。藉逆相HPLC(Phenomenex SynergiComb－HTS柱，洗提液：5%－95%乙腈/水梯度)予以純化後，即得實例AF(20毫克，21%)。m/z ：721.2(M＋H)＋ 。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.92(s，1H)；7.91(s，1H)；7.40－7.00(m，11H)；6.41(br s，1H)；6.12(br s，1H)；5.40－5.00(m，3H)；4.70－4.50(m，3H)；4.05(br s，1H)；3.81(br s，1H)；3.51(br s，1H)；2.97(s，3H)；2.90－2.60(m，6H)；1.41(d，J＝7Hz，10H)。
實例AG令實例AF(70毫克，0.10毫莫耳)溶於二噁烷(0.5毫升)中。再將N,N－二甲基甲醯胺(83微升)、吡啶(25微升，0.29毫莫耳)、二碳酸二第三丁酯(27毫克，0.13毫莫耳)及碳酸氫銨(15毫克，0.19毫莫耳)加入。而後將混合物於25℃下攪拌48小時，繼而以乙酸乙酯稀釋並接續以水及鹽水清洗。將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。藉逆相HPLC(Phenomenex SynergiComb－HTS柱，洗提液：5%－95%乙腈/水梯度)予以純化後，即得實例AG(35毫克，50%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.80(s，1H)；7.40－7.00(m，10H)；7.08(s，1H)；6.83(m，1H)；6.65(m，1H)；5.40－5.10(m，4H)；4.60－4.40(m，3H)；4.06(m，1H)；3.79(m，1H)；3.36(m，1H)；2.97(s，3H)；2.90－2.60(m，6H)；2.45(m，1H)；1.70－1.20(m，10H)。
化合物68及69之製備
化合物15化合物15係購自Molekula，且可直接使用而不必進一步純化。
化合物68令化合物15(6.81克，59.1毫莫耳)溶於乙腈(340毫升)中，再將甲磺醯氯(7.03毫升，65.1毫莫耳)加入，其後將三乙胺(9.03毫升，65.1毫莫耳)加入。將混合物攪拌20分鐘後，將40重量%甲胺/水(516毫升)加至反應混合物中。而後將溶液於25℃下攪拌12小時。再將溶劑於減壓下移除，令餘留物分配於飽和碳酸鈉水溶液與二氯甲烷間。將有機相分離出，於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。再藉快速管柱層析(固定相：矽膠；洗提液：0－10%甲醇/二氯甲烷梯度)予以純化，即得化合物68(5.07克)。m/z ：128.9(M＋H)＋ 。
化合物69令化合物15(10.0克，80毫莫耳)溶於乙腈(500毫升)中，再將甲磺醯氯(7.0毫升，80毫莫耳)加入，其後將三乙胺(12.3毫升，88毫莫耳)加入。將混合物攪拌2小時後，將環丙胺(140毫升，2000毫莫耳)之乙腈(500毫升)液加至反應混合物中。而後將溶液於25℃下攪拌36小時。再將溶劑於減壓下移除，令漿液於飽和碳酸鈉水溶液與3：1二氯甲烷－異丙醇間分配。將有機相分離出，於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。化合物69(12.81克)可直接用於下一步驟中而不必進一步純化。m/z ：155.0(M＋H)＋ 。
實例AH及AI之製備
化合物70令化合物68(1.00克，7.80毫莫耳)溶於四氫呋喃(25毫升)中，再將化合物10e(2.51克，7.09毫莫耳)加入，其後將N,N－二甲胺基吡啶(200毫克，1.63毫莫耳)及三乙胺(4.34毫升，31.2毫莫耳)加入。再令混合物於60℃下攪拌6小時。再將溶劑於減壓下移除。將餘留物以乙酸乙酯稀釋並接續以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水清洗。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。再將餘留物藉Combiflash(固定相：矽膠；洗提液：20－100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得化合物70(2.14克)。m/z ：343.9(M＋H)＋ 。
化合物71令化合物70(2.14克，6.23毫莫耳)溶於四氫呋喃(25毫升)中，再將1M氫氧化鋰水溶液(12.5毫升)加入。而後將混合物於25℃下攪拌2小時。以1M氫氯酸(15毫升)令反應中止，再將混合物調整至pH 2。將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發，即得化合物71(1.96克)。此物料乃直接用於下一步驟中而不必進一步純化。m/z ：330.0(M＋H)＋ 。
實例AH令化合物71(43毫克，0.13毫莫耳)溶於四氫呋喃(1.5毫升)中。再將化合物8(50毫克，0.12毫莫耳)加入，其後將HOBt(24毫克，0.18毫莫耳)、二異丙基乙胺(86微升，0.48毫莫耳)及EDC(42微升，0.24毫莫耳)加入。而後將混合物於25℃下攪拌12小時。再將溶劑於減壓下移除，將所得餘留物以乙酸乙酯稀釋並接續以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水清洗。將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。再藉快速管柱層析(固定相：矽膠；洗提液：1－10%甲醇/二氯甲烷梯度)予以純化，即得實例AH(66毫克)。m/z ：721.2(M＋H)＋ 。
實例AI令實例AH(66毫克，0.09毫莫耳)溶於三氟乙酸中，再令其於25℃下攪拌3小時。而後將溶劑於減壓下移除，再將餘留物以四氫呋喃(3毫升)稀釋，再將2N氫氧化鈉水溶液加入直至pH 12為止。令混合物攪拌20分鐘並以乙酸乙酯萃取。將有機層接續以水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。再藉快速管柱層析(固定相：矽膠；洗提液：0－20%異丙醇/二氯甲烷梯度)予以純化，即得實例AI(71毫克，97%)。m/z 665.2(M＋H)＋ 。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.84(s，1H)；8.80(s，1H)；7.85(s，1H)；7.79(s，1H)；7.40－7.00(m，10H)；6.69(m，1H)；5.34(m，1H)；5.24(s，2H)；4.86(m，2H)；4.73，4.59(dAB ，J＝16Hz，2H)；4.30(s，1H)；4.15(m，2H)；3.86(br s，1H)；2.88(s，3H)；2.85－2.60(m，4H)；2.01(s，1H)；1.58(s，2H)；1.44(s，2H)；1.09(d，J＝6Hz，3H)。
實例AJ及AK之製備
化合物47化合物47係購自TCI America，且可直接使用而不必進一步純化。
化合物72化合物72係遵循供化合物48(方法II)所用之步驟，惟使用化合物68取代化合物9而製得。
化合物73化合物73係遵循供化合物49所用之步驟，惟使用化合物72取代化合物48而製得。
實例AJ實例AJ(70毫克)係遵循製備實例AH所用之步驟，惟使用化合物73(41毫克，0.13毫莫耳)取代化合物71而製得。m/z ：707.2(M＋H)＋ 。
實例AK實例AK(43毫克，67%)係遵循製備實例AI所用之步驟，惟使用實例AJ(70克，0.10毫莫耳)取代實例AH而製得。m/z ：651.2(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.83(s，2H)；7.84(s，1H)；7.79(s，1H)；7.40－7.00(m，10H)；6.65(br s，1H)；5.47(br s，1H)；5.24(s，2H)；4.90(m，1H)；4.82－4.50(m，2H)；4.30－4.00(m，3H)；3.84(br s，1H)；3.49(m，1H)；2.87(s，3H)；2.75(br s，5H)；1.60－1.20(m，4H)。
實例AL及AM之製備
化合物74令化合物69(1.56克，10.1毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中。再將化合物47(1.7克，8.5毫莫耳)之二氯甲烷(20毫升)液加入，其後將二異丙基乙胺(3.02毫升，16.9毫莫耳)加入。將反應於25℃下攪拌12小時。將溶劑於減壓下移除。將餘留物以乙酸乙酯稀釋並接續以水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。藉Combiflash(固定相：矽膠；洗提液：50－100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化後，即得化合物74(2.92克)。m/z ：356.0(M＋H)＋ 。
化合物75將化合物74(0.97毫莫耳)置於四氫呋喃(3毫升)中，再以新製備之1M氫氧化鋰(2毫莫耳)處理，而後強烈攪拌1小時。以1M氫氯酸(2.5毫莫耳)令反應中止，再以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。將合倂的有機相以鹽水(25毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮，即得0.331克(定量)無色薄膜狀之化合物75(m/z 342.0(M＋H)＋ )。
實例AL實例AL(2.20克)係遵循製備實例AH所用之步驟，惟使用化合物75(2.00克，4.88毫莫耳)取代化合物71而製得。m/z ：733.2(M＋H)＋ 。
實例AM實例AM(1.88克，92%)係遵循製備實例AI所用之步驟，惟使用實例AL(2.20克，3.01毫莫耳)取代實例AH而製得。m/z ：677.2(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.79(s，1H)；8.72(s，1H)；7.82(s，1H)；7.77(s，1H)；7.40－7.00(m，10H)；6.59(m，1H)；6.31(m，1H)；5.23(s，2H)；5.00(m，1H)；4.72，4.60(dAB ，J＝15Hz，2H)；4.18(s，2H)；4.03(m，1H)；3.84(br s，1H)；3.48(m，1H)；2.85－2.60(m，4H)；2.37(br s，2H)；1.58(s，2H)；1.41(s，2H)；0.93(m，2H)；0.76(m，2H)。
化合物76化合物76(m/z 117.0(M＋H)＋ 之二胺)係使用類似於用以製備化合物25(反應圖7中所述)所用之步驟，惟使用CBZ－L－丙胺醇取代CBZ－D－苯基丙胺醇且步驟III係以加入1M氫氯酸進行而製得。
化合物77化合物77(m/z 145.0(M＋H)＋ 之二胺)係使用類似於用以製備化合物76所用之步驟，惟使用(S)－(＋)－2－CBZ－胺基－1－丁醇取代CBZ－D－苯基丙胺醇而製得。
化合物78將化合物76(7.93毫莫耳)加至已冷卻至0℃之氫氧化鈉(16.7毫莫耳)之水(5毫升)溶液中，再以乙腈(40毫升)稀釋。將二異丙基乙胺(2.1毫升，11.9毫莫耳)加入。將化合物16(7.9毫莫耳)置於乙腈(40毫升)中，再經由添加漏斗於1小時期間逐滴加至反應溶液中。令所得溶液加溫至室溫過夜。將溶劑於真空中移除，將餘留物置於3/1氯仿/異丙醇(50毫升)中。將所得溶液以飽和碳酸鈉(50毫升)清洗，再將水加入直至水層均勻為止。將水層以3/1氯仿/異丙醇(3×25毫升)萃取。將合倂的有機相以飽和碳酸鈉(50毫升)、水(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗及於無水硫酸鈉上乾燥。將溶劑於真空中移除，再將餘留物藉於二氧化矽上進行管柱層析(100%乙酸乙酯，而後0至20%甲醇/二氯甲烷)予以純化，即得0.63克(31%)灰白色固狀之78(m/z 258.0(M＋H)＋ )。
化合物79化合物79(m/z 286.1(M＋H)＋ )係遵循化合物78所用之步驟，惟使用化合物77取代化合物76而製得。
實例AN實例AN(68毫克)係遵循製備實例AH所用之步驟，惟使用化合物49(68毫克，0.19毫莫耳)取代化合物71及使用化合物79(50毫克，0.18毫莫耳)取代化合物8而製得。m/z ：625.2(M＋H)＋ 。
實例AO實例AO(66毫克，76%)係遵循製備實例AI所用之步驟，惟使用實例AN(43毫克，0.13毫莫耳)取代實例AH而製得。m/z ：569.2(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.85(s，1H)；7.89(s，1H)；7.08(s，1H)；6.81(m，1H)；5.29(s，2H)；4.87(m，1H)；4.63，4.48(dAB ，J＝16Hz，2H)；4.31(m，1H)；4.11(m，1H)；3.76(m，2H)；3.44(m，2H)；3.02(m，4H)；1.60－1.20(m，14H)；1.00－0.70(m，6H)。
實例AP及AQ之製備
化合物13d化合物13e(1.39克)係遵循製備化合物71所用之步驟，惟使用化合物12e(1.53克，3.97毫莫耳)取代化合物70而製得。m/z ：372.0(M＋H)＋ 。
實例AP實例AP(87毫克)係遵循製備實例AH所用之步驟，惟使用化合物13e(71毫克，0.19毫莫耳)取代化合物71及使用化合物79(50毫克，0.18毫莫耳)取代化合物8而製得。m/z ：639.2(M＋H)＋ 。
實例AQ實例AQ(61毫克，76%)係遵循製備實例AI所用之步驟，惟使用實例AP(87毫克，0.14毫莫耳)取代實例AH而製得。m/z ：583.2(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.81(s，1H)；7.87(s，1H)；7.01(s，1H)；6.87(m，1H)；6.52(s，1H)；5.28(m，2H)；4.47(m，1H)；4.59，4.43(dAB ，J＝16Hz，2H)；4.45(m，1H)；4.17(br s 1H)；3.75(br s，1H)；3.52(br s，1H)；3.35(br s，1H)；3.01(m，3H)；2.07(br s，1H)；1.60－1.10(m，17H)；1.00－0.70(m，6H)。
實例AR之製備
化合物80化合物80係購自Chem Impex International,，且可直接使用而不必進一步純化。
化合物81令化合物80(2.0克，11.0毫莫耳)溶於二氯甲烷(170毫升)中，再將1,1－羰基二咪唑(1.78克，11.0毫莫耳)加入，其後將二異丙基乙胺(7.83毫升，43.8毫莫耳)加入。令溶液於25℃下攪拌12小時。令化合物9(1.86克，11.0毫莫耳)溶於20毫升二氯甲烷中，再加至反應混合物中。而後將溶液於25℃下攪拌12小時。再將溶劑於真空中移除，將餘留物以乙酸乙酯稀釋及以水及鹽水清洗。繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。再藉Combiflash(固定相：矽膠；洗提液：66－100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得化合物81(0.252毫克)。m/z ：343.0(M＋H)＋ 。
化合物82令化合物82(0.252毫克，0.74毫莫耳)溶於四氫呋喃(4毫升)中，再將1M氫氧化鋰水溶液(1.48毫升)加入。而後將混合物於25℃下攪拌3小時。以1M氫氯酸(2毫升)令反應中止，再將混合物調節至pH 2。繼而將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發，即得化合物82(0.18克)。此物料乃直接用於下一步驟中而不必進一步純化。m/z ：329.1(M＋H)＋ 。
實例AR令化合物82(182毫克，0.55毫莫耳)溶於四氫呋喃(7.15毫升)中。再將化合物46(225毫克，0.55毫莫耳)加入，其後將HOBt(112毫克，0.83毫莫耳)、二異丙基乙胺(393微升，2.20毫莫耳)及EDC(194微升，1.10毫莫耳)加入。繼而將混合物於25℃下攪拌12小時。將溶劑於減壓下移除。再將餘留物以乙酸乙酯稀釋並接續以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水清洗。而後將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。再藉快速管柱層析(固定相：矽膠；洗提液：5－10%甲醇/二氯甲烷梯度)予以純化，即得實例AR(208毫克，53%)。m/z ：720.2(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.80(s，1H)；7.84(s，1H)；7.40－7.00(m，10H)；6.97(s，1H)；6.83(m，1H)；6.65(br s，1H)；5.99(m，1H)；5.40－5.10(m，4H)；4.52(m，3H)；4.06(m，1H)；3.79(m，1H)；3.34(m，1H)；2.97(s，3H)；2.90－2.60(m，5H)；2.50－2.40(br s，1H)；1.80－1.20(m，10H)。
實例AS之製備
化合物85a化合物85a係遵循與化合物4相同之步驟，惟使用4－氯甲基噻唑(購自TCI America)取代化合物3，且使用甲胺取代異丙胺而製得。
化合物83將N,N －二異丙基乙胺(1.04毫升，5.85毫莫耳)，其後化合物5(280微升，1.95毫莫耳)加至化合物85a(0.40克，3.12毫莫耳)之二氯甲烷(9毫升)液中。再將反應混合物於25℃下攪拌3.5小時。將溶劑於減壓下移除。再藉Combiflash(固定相：矽膠；洗提液：90－100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得化合物83(0.51克)。m/z ：286.0(M＋H)＋ 。
化合物84令化合物83(0.51克，1.77毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中，再將1M氫氧化鋰水溶液(3.54毫升)加入。而後將混合物於25℃下攪拌2小時。以1M氫氯酸(4.8毫升)令反應中止，再將混合物調節至pH 2。繼而將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發，即得化合物84(0.430克)。此物料乃直接用於下一步驟中而不必進一步純化。m/z ：272.0(M＋H)＋ 。
實例AS令化合物84(150毫克，0.55毫莫耳)溶於四氫呋喃(7.15毫升)中。再將化合物8(225毫克，0.55毫莫耳)加入，其後將HOBt(112毫克，0.83毫莫耳)、二異丙基乙胺(393微升，2.20毫莫耳)及EDC(198微升，1.11毫莫耳)加入。繼而將混合物於25℃下攪拌12小時。將溶劑於減壓下移除。再將餘留物以乙酸乙酯稀釋並接續以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水清洗。而後將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。再藉快速管柱層析(固定相：矽膠；洗提液：7%異丙醇/二氯甲烷)予以純化，即得實例AS(219毫克，60%)。m/z ：663.1(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.87(s，1H)；8.76(s，1H)；7.84(s，1H)；7.40－7.00(m，10H)；6.22(br s，1H)；5.73(br s，1H)；5.22(m，2H)；4.50(m，2H)；4.16(br s，1H)；4.05(br s，1H)；3.75(m，1H)；2.93(s，3H)；2.90－2.60(m，5H)；2.90(m，1H)；2.31(m，1H)；1.60－1.30(m，4H)；1.00－0.80(m，6H)。
實例AT之製備
化合物87化合物87(386毫克)係遵循由化合物6中製備化合物7所用之步驟，惟使用化合物68取代化合物4而製得。m/z ：286.0(M＋H)＋ 。
實例AU之製備
化合物85b化合物85b係遵循與化合物4相同之步驟，惟使用4－氯甲基噻唑(得自TCI America)取代化合物3而製得。
化合物88化合物88(341毫克)係遵循與製備化合物83所用相同之步驟，惟使用化合物85b(300毫克，1.95毫莫耳)取代化合物68而製得。m/z ：312.0(M＋H)＋ 。
化合物89化合物89(341毫克)係遵循與84相同之步驟，惟使用化合物88(293毫克，0.99毫莫耳)取代化合物83而製得。m/z ：298.0(M＋H)＋ 。
實例AU實例AU(226毫克，64%)係遵循與製備實例AS所用相同之步驟，惟使用化合物89(150毫克，0.51毫莫耳)取代化合物84而製得。m/z ：689.1(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.87(s，1H)；8.74(s，1H)；7.83(s，1H)；7.40－7.00(m，10H)；6.21(m，1H)；5.73(m，1H)；5.29(m，1H)；5.17(m，2H)；4.88(d，J＝16Hz，1H)；4.47(d，J＝16Hz，1H)；4.18(m，1H)；3.75(br s，1H)；2.90－2.60(m，6H)；2.51(br s，1H)；2.31(m，1H)；1.60－1.30(m，4H)；1.00－0.80(m，10H)。
實例AV之製備
化合物90化合物90(190毫克)係遵循與化合物4相同之步驟，惟使用4－(氯甲基)－2－甲基噻唑取代化合物3而製得。m/z ：141.1(M－H)
化合物91化合物91(400毫克)係遵循與製備化合物6所用相同之步驟，惟使用化合物90取代化合物4而製得。m/z ：300.0(M＋H)＋ 。
化合物92化合物92(188毫克)係遵循與化合物7相同之步驟，惟使用化合物91取代化合物6而製得。m/z ：284.0(M－H)－ 。
實例AV實例AV(107毫克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物92取代化合物7而製得。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.76(s，1H)，7.78(s，1H)，7.27－7.07(m，10H)，6.93(s，1H)，6.25(m，2H)，5.39(m，1H)，5.19(m，2H)，4.37－4.32(m，2H)，4.06(m，1H)，3.81(br s，1H)，2.83(m，4H)，2.65(br s，7H)，2.28－2.22(m，1H)，1.51－1.37(m，4H)，0.82(m，6H)；m/z 677.2(M＋H)＋ 。
實例AW之製備
化合物93化合物93係購自TCI，且可直接使用而不必進一步純化。
化合物94將亞硫醯氯(0.5毫升，6.6毫莫耳)逐滴加至化合物93(500毫克，3.76毫莫耳)之甲醇(20毫升)溶液中。再將混合物於60℃下攪拌20分鐘，而後於真空中濃縮，即得化合物94。
化合物95將CDI(609毫克，3.7毫莫耳)加至已攪拌之化合物94(3.7毫莫耳)及二異丙基乙胺(1.4毫升，8.3毫莫耳)之二氯甲烷(50毫升)溶液中。再將混合物攪拌12小時。而後將化合物9加入，再將混合物攪拌另12小時。繼而濃縮，再藉快速管柱層析(0－100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得化合物95(100毫克)。m/z ：344.3(M＋H)＋ 。
化合物96化合物96(39毫克)係遵循與製備化合物7所用相同之步驟，惟使用化合物95取代化合物6而製得。m/z ：328.3(M－H)－ 。
實例AW實例AW(107毫克)係遵循實例C之步驟，惟使用化合物96取代化合物7而製得。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.79(s，1H)，7.82(s，1H)，7.27－7.09(m，10H)，6.95(s，1H)，6.23(m，1H)，6.14(s，1H)，5.22(s，3H)，4.45(m，2H)4.35－4.0(m，3H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.25(s，3H)，3.21(m，2H)，2.95(s，3H)，2.8－2.6(m，4H)，2.0－1.4(m，4H)，1.25(m，4H)，1.05(m，4H)：m/z 721.3(M＋H)＋
實例AX及AY之製備
實例AX將三乙胺(0.5毫升)加至實例I(650毫克，1.00毫莫耳)之二甲亞碸(3.5毫升)溶液中。再將混合物攪拌30分鐘。而後將吡啶－三氧化硫加至於5℃下之混合物中，繼而攪拌60分鐘。將混合物倒至冰水上，而後攪拌30分鐘。再將混合物以乙酸乙酯稀釋及以水、飽和碳酸氫鈉及鹽水清洗。濃縮後，即得實例AX。m/z ：705.2(M＋H)＋ 。
實例AY將乙酸(119毫克，1.99毫莫耳)加至已攪拌之實例AX(70毫克，0.099毫莫耳)及甲胺(1.5毫升，2M)之甲醇(1.5毫升)溶液中。再將混合物攪拌2小時。而後將三乙醯氧基氫硼化鈉(94毫克)加入，繼而將混合物攪拌2小時。濃縮及藉製備型HPLC予以純化後，即得實例AY(30毫克)。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.79(s，1H)，7.82(s，1H)，7.27－7.09(m，10H)，6.95(s，1H)，6.23(m，1H)，6.14(s，1H)，5.22(s，2H)，4.45(m，1H)，4.35－4.0(m，4H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.21(m，1H)，2.95(s，3H)，2.93(s，3H)，2.8－2.6(m，4H)，2.0－1.4(m，4H)，1.25(m，4H)，1.05(m，4H)：m/z 720.3(M＋H)＋
實例AZ之製備
實例AZ化合物AZ(61毫克)係遵循實例C之步驟，惟使用化合物87取代化合物7及使用化合物79取代化合物8而製得。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.77(s，1H)，8.72(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71(s，1H)，6.23(d，1H)，5.28－5.24(m，2H)，4.85(d，1H)，4.71－4.57(m，2H)，4.08－4.03(m，1H)，3.78(br s，1H)，3.51(br s，1H)，2.87(s，3H)，2.33(br s，1H)，2.13－2.06(m，1H)，1.49－1.33(m，8H)，0.93－0.80(m，12H)：m/z 539.2(M＋H)＋
實例BA及BB之製備
化合物97化合物97係購自TCI，且可直接使用而不必進一步純化。
化合物98將CDI(362毫克，2.2毫莫耳)加至已攪拌之化合物97(1克，2.2毫莫耳)及二異丙基乙胺(1.6毫升，8.9毫莫耳)之二氯甲烷(26毫升)溶液中。再將混合物攪拌12小時。而後將化合物9加入，再將混合物攪拌另12小時。繼而濃縮，再藉快速管柱層析(0－8%甲醇/二氯甲烷)予以純化，即得化合物98(1.2克)。m/z ：608.1(M＋H)＋ 。
化合物99化合物99(1.2克)係遵循製備化合物67所用相同之步驟，惟使用化合物98取代化合物66而製得。m/z 592.2(M－H)－ 。
實例BA實例BA(111毫克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物99取代化合物7而製得。m/z 986.1(M＋H)＋ 。
實例BB將三乙基矽烷(0.1毫升)加至已攪拌之實例BA(111毫克，0.113毫莫耳)及三氟乙酸(1.4毫升)之溶液中。再將混合物攪拌60分鐘，而後濃縮並以乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉分配，其後以乙酸乙酯萃取兩次及於硫酸鈉上乾燥。濃縮再藉快速管柱層析(0－15%甲醇/二氯甲烷)予以純化後，即得實例BB(50毫克)。1 H NMR(CDCl3 )δ8.75(s，1H)，7.79(s，1H)，7.42(s，1H)，7.22－7.12(m，9H)，6.99－6.96(m，2H)，6.86(s，1H)，6.71(m，2H)，5.51(br s，1H)，5.17(m，2H)，4.57－4.52(m，1H)，4.39－4.35(m，2H)，4.07(m，1H)，3.74(br s，1H)，3.28－3.19(m，1H)，3.09－2.76(m，6H)，3.65－2.58(m，3H)，1.49(m，2H)，1.36－1.20(m，8H)；m/z 743.2(M＋H)＋
實例BC之製備
實例BC實例BC(95毫克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物29取代化合物7及使用化合物78取代化合物8而製得。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.75(s，1H)，7.80(s，1H)，6.93(s，1H)，6.28(d，1H)，6.18(m，1H)，5.26－5.21(m，3H)，4.47－4.30(m，2H)，4.11－4.00(m，1H)，3.91(br s，1H)，3.59(br s，1H)，3.28(m，1H)，2.97－2.90(m，3H)，2.26－2.19(m，1H)，1.39－1.24(m，10H)，1.09－1.01(m，6H)，0.94－0.86(m，6H)：m/z 553.1(M＋H)＋
實例BD及BE之製備
實例BD實例BD(148毫克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物13e取代化合物7及使用化合物78取代化合物8而製得。m/z 611.1(M＋H)＋ 。
實例BE令實例BD(148毫克，0.242毫莫耳)溶於三氟乙酸(3毫升)中，再令其於25℃下攪拌3小時。而後將溶劑於減壓下移除，將餘留物以四氫呋喃(3毫升)稀釋，而後將2N氫氧化鈉水溶液加入直至pH 10為止。令反應攪拌20分鐘並以乙酸乙酯萃取。再將有機層接以水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。藉快速層析(0－10%甲醇/二氯甲烷)予以純化，即得實例BE(109毫克)。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.75(s，1H)，7.80(s，1H)，6.97－6.94(d，1H)，6.90(s，1H)，6.32(br s，1H)，5.26－5.22(m，2H)，5.12(d，1H)，4.51－4.39(m，3H)，4.25－4.22(m，2H)，3.87(br s，1H)，3.62(br s，1H)，3.27－3.18(m，1H)，2.94(s，3H)，1.41－1.31(m，10H)，1.13－1.00(m，9H)。m/z ：555.1(M＋H)＋ 。
實例BF之製備
化合物100化合物100係使用與製備化合物122相同之方法，惟以化合物68取代化合物9而製得(參見反應圖70)。
化合物101令化合物100(108毫克，0.423毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)中，而後將847微升1M氫氧化鋰/水加入。攪拌過夜後，將843微升1N氫氯酸加入。濃縮後即得化合物101。
實例BF實例BF(24毫克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物101取代化合物7而製得。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.77(s，1H)，8.73(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74(s，1H)，7.27－7.10(m，10H)，6.55－6.52(d，1H)，5.84(d，1H)，5.21－5.19(m，3H)，4.77－4.53(m，2H)，4.39(br s，1H)，4.11－3.99(m，2H)，3.81(br s，1H)，3.58(m，2H)，2.86(s，3H)，2.81－1.72(m，5H)，2.04(m，1H)，1.85(m，1H)，1.66－1.37(m，6H)：m/z 665.2(M＋H)＋
實例BG之製備
實例BG令實例R(102毫克，0.137毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)中，而後將2毫升三氟乙酸乙酯加入。而後將1.3當量甲基碘及過量碳酸銫加入。攪拌1天後，將混合物以乙酸乙酯及飽和碳酸鈉分配，以乙酸乙酯萃取兩次及於硫酸鈉上乾燥。藉快速管柱層析(0－20%甲醇/二氯甲烷)予以純化後，即得實例BG(6.5毫克)。1 H NMR(CD3 OD)δ 9.94(s，1H)，8.27(s，1H)，7.73(s，1H)，7.30－7.10(m，10H)，5.29，5.17(d，2H)，4.72(s，3H)，4.29(m，1H)，4.15(br s，1H)，3.83(br s，1H)，3.61(m，2H)，3.07(s，3H)，2.93(m，2H)，2.82－2.70(m，4H)，2.68－2.58(m，2H)，2.42(s，3H)，2.05(m，2H)，1.70－1.40(m，10H)，m/z ：720.2(M＋H)＋ 。
實例BH之製備
實例BH實例BH(78毫克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物87取代化合物7及使用化合物46取代化合物8而製得。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.73(s，1H)，8.68(s，1H)，7.76(s，1H)，7.68(s，1H)，7.18－7.09(m，10H)，6.26(m，1H)，5.76(m，1H)，5.22－5.18(m，4H)，4.71－4.65(d，1H)4.46－4.40(d，1H)，4.11－4.04(m，2H)，3.81(br s，1H)，3.14(br s，1H)，2.83(s，3H)，2.76－2.52(,m，4H)，1.88(m，1H)，1.51－1.37(m，2H)，0.73－0.69(m，6H)m/z 663.2(M＋H)＋
實例BI及BJ之製備
實例BI實例BI(1.78克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物99取代化合物7及使用化合物46取代化合物8而製得。m/z 986.1(M＋H)＋ 。
實例BJ實例BJ(728毫克)係遵循製備實例BB所用之步驟，惟使用實例BI取代實例BA而製得。1 H NMR(CDCl3 )8.75(s，1H)，7.79(s，1H)，7.42(s，1H)，7.22－7.12(m，9H)，6.99－6.96(m，2H)，6.86(s，1H)，6.71(m，2H)，5.51(br s，1H)，5.17(m，2H)，4.57－4.52(m，1H)，4.39－4.35(m，2H)，4.07(m，1H)，3.74(br s，1H)，3.28－3.19(m，1H)，3.09－2.76(m，6H)，3.65－2.58(m，3H)，1.49(m，2H)，1.36－1.20(m，8H)；m/z 743.2(M＋H)＋
化合物104－115之製備
化合物102化合物102係購自Aldrich Chemical Co.,，且係直接使用而不必進一步純化。
化合物103令化合物102(5.5毫莫耳)懸浮於乙腈(55毫升)中，再將二異丙基乙胺(8.25毫莫耳)加入。將羰基二咪唑(5.5毫莫耳)於乙腈(20毫升)中稀釋，再將此溶液於45分鐘期間徐緩加至反應混合物中。而後令所得混合物陳化過夜。將化合物9(5.5毫莫耳)於乙腈(10毫升)中稀釋，並以二異丙基乙胺(8.25毫莫耳)處理，其後加至反應混合物中，繼而令其陳化過夜。將揮發物於真空中移除，再將餘留物置於乙酸乙酯(50毫升)中並以1M氫氯酸(50毫升)清洗。而後分層並以水層以乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。將合倂的有機層以飽和碳酸鈉清洗直至清洗液之pH約為pH 8為止。以鹽水(30毫升)清洗，其後於無水硫酸鎂上乾燥，於真空中濃縮後，將餘留物於二氧化矽上(0－65%乙酸乙酯/己烷)純化，即得0.340克(20%)無定形白色固狀之化合物103(m/z 314.0(M＋H)＋ )。
化合物104令化合物103(1.1毫莫耳)於四氫呋喃(5毫升)中稀釋，再以新製備之1M氫氧化鋰(2.2毫莫耳)處理。而後將雙相反應強烈攪拌2小時，其後以1M氫氯酸(3毫莫耳)令反應中止。將反應以乙酸乙酯(5×15毫升)萃取，再將合倂的有機相以鹽水(30毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥並予濃縮，即得0.282克(86%)無定形白色粉狀之化合物104，其可直接使用而不必進一步純化。1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：7.06(s，1H)；4.37(s，1H)；3.28(p，J＝6.9Hz，1H)；3.00(s，3H)；1.62(s，6H)；1.39(d，J＝6.9Hz，6H)。
化合物105化合物105係購自Aldrich Chemical Co.,，且係直接使用而不必進一步純化。
化合物106將消旋化合物105(12.2毫莫耳)於甲醇(100毫升)中稀釋。再將氫氯酸/二噁烷溶液(4M，25毫莫耳)加入，而後將溶液迴流過夜。繼而將揮發物於真空中移除，即得2.60克(97%)消旋混合物形式之化合物106。此泡沫狀白色固體乃直接使用而不必進一步純化(m/z 147.0(M＋H)＋ )。
化合物107將化合物106(5毫莫耳)於乙腈(65毫升)中稀釋並以二異丙基乙胺(25毫莫耳)處理。而後將所得溶液經由添加漏斗徐緩加至CDI(5毫莫耳)之乙腈(30毫升)溶液中並令其陳化過夜。將化合物9(5毫莫耳)及二異丙基乙胺(3毫莫耳)加至反應溶液中，再令其陳化過夜。繼而將揮發物於真空中移除，將餘留物置於乙酸乙酯及飽和碳酸鈉(各30毫升)中。將水層以乙酸乙酯(3×25毫升)萃取，將合倂的有機相以鹽水(50毫升)清洗及於無水硫酸鎂上乾燥。於真空中濃縮後，於二氧化矽上進行管柱層析(0－10%甲醇/二氯甲烷)予以純化，即得0.36克(21%)黃色油狀之消旋化合物107(m/z 343.1(M＋H)＋ )。
化合物108將化合物107(1.05毫莫耳)置於四氫呋喃(5毫升)中，再以新製備之1M氫氧化鋰溶液(2.1毫莫耳)處理。而後將溶液強烈攪拌2小時，再以1M氫氯酸(2.1毫莫耳)令反應中止。將揮發物於真空中移除，再將所得油狀物與甲苯共沸直至得到無定形白色固狀之定量產率之消旋化合物107為止，其乃直接使用而不必進一步純化(m/z 329.1(M＋H)＋ )。
化合物109化合物109乃購自Bachem，且可直接使用。
化合物110將化合物109(4.1毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中稀釋，再以N－甲基嗎啉(8.2毫莫耳)處理。而後將此溶液徐緩加至於0℃下之氯甲酸4－硝苯酯(4.1毫莫耳)之二氯甲烷(5毫升)溶液中。繼而令反應加溫至室溫過夜。將揮發物於真空中移除，再將餘留物置於乙酸乙酯及飽和碳酸鈉中。而後將水層以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取，將合倂的有機相以鹽水(30毫升)清洗，其後於無水硫酸鈉上乾燥。於真空中濃縮後，將餘留物藉於二氧化矽上進行管柱層析(0－25%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得0.75克(51%)無定形白色固狀之化合物110(m/z 354.8(M＋H)＋ )。
化合物111將化合物110(1.1毫莫耳)於四氫呋喃(3.5毫升)中稀釋。再將化合物9(1.4毫莫耳)於四氫呋喃(3毫升)中稀釋，以三乙胺(2.8毫莫耳)處理，再轉移至反應溶液中，而後將4－二甲胺基吡啶(0.11毫莫耳)加入，再將反應加熱至70℃歷時2小時。冷卻至室溫後，將乙酸乙酯(10毫升)及飽和碳酸鈉加入。將水相以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取，將合倂的有機相以飽和碳酸鈉、水及鹽水(各15毫升)清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將揮發物於真空中移除，再將餘留物藉於二氧化矽上進行管柱層析(0－50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得0.346克(82%)化合物111(m/z 386.0(M＋H)＋ )。
化合物112將化合物111(0.88毫莫耳)置於四氫呋喃(4毫升)中，再以新製備之1M氫氧化鋰(1.8毫莫耳)處理。而後將反應混合物強烈攪拌1.5小時並以1M氫氯酸(2.5毫莫耳)令反應中止。再將反應混合物以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取，將合倂的有機相以鹽水(30毫升)清洗及於無水硫酸鈉上乾燥。於真空中濃縮後，即得0.300克(92%)無色薄膜狀之化合物112，其乃直接使用而不必進一步純化(m/z 372.0(M＋H)＋ )。
化合物113化合物113乃購自Chem－Impex，其可直接使用而不必進一步純化。
化合物114將化合物113(3.2毫莫耳)於四氫呋喃(15毫升)中稀釋。將三甲基重氮甲烷(3.2毫莫耳)徐緩加入，其後將甲醇(5毫升)加入。溶液乃快速變為無色，且觀察到有氣體大量釋出。陳化過夜後，將揮發物於真空中移除，再將餘留物藉於二氧化矽上進行管柱層析(0－50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得0.805克(52%)化合物114(m/z 505.2(M＋Na)＋ )。
化合物115將化合物114(1.7毫莫耳)於N,N－二甲基甲醯胺(4毫升)中稀釋，再將哌啶(1毫升)加入。30分鐘後，將揮發物於真空中移除，再將餘留物藉於二氧化矽上進行管柱層析(0－5%甲醇/二氯甲烷)予以純化，即得0.414克(94%)無定形白色固狀之化合物115(m/z 261.0(M＋H)＋ )。
實例BK之製備
化合物BK將化合物79(0.70毫莫耳)及化合物29(0.91毫莫耳)於四氫呋喃(7毫升)中結合。再將HOBt(0.91毫莫耳)、二異丙基乙胺(1.05毫莫耳)及EDC(0.91毫莫耳)於室溫下連續加入，而後令反應陳化過夜。將揮發物於真空中移除，將餘留物置於3/1氯仿/異丙醇及飽和碳酸鈉(各15毫升)中。將水層以3/1氯仿/異丙醇(3×10毫升)萃取，將合倂的有機相以飽和碳酸鈉、水及鹽水清洗(各15毫升)。於無水硫酸鎂上乾燥後，將揮發物於真空中移除，再將餘留物藉於二氧化矽上進行管柱層析(0－10%甲醇/二氯甲烷)予以純化，即得8.5克(2%)化合物BK。m/z ：581.2(M＋H)＋ ；1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：8.91(s，1H)；7.89(s，1H)；7.15(s，1H)；6.52－6.0(br m，2H)；5.26(s，2H)；5.18(br d，J＝8.1Hz，1H)；4.55(s，2H)；4.06(br s，1H)；3.79(br s，1H)；3.48(m，2H)；3.09(s，3H，次要旋轉異構體)；3.01(s，3H，主要旋轉異構體)；2.34(m，1H)；1.60－1.30(m，8H)；1.42(d，J＝6.9Hz，6H)；0.98(t，J＝7.2Hz，6H)；0.86(m，6H)。
實例BL之製備
實例BL實例BL係以類似於實例BK之方式，使用化合物104(0.26毫莫耳)及化合物8(0.29毫莫耳)製備，即得0.087克(64%)無定形白色固狀之實例BL。m/z 691.3(M＋H)＋ ；1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：8.82(s，1H)；7.82(s，1H)；7.30－7.10(m，11H)；7.06(s，1H)；6.54(d，J＝9.6Hz，1H)；5.89(d，J＝8.4Hz，1H)；5.22(s，1H)；5.07(m，1H)；4.45(AB d，J＝16.5Hz，1H)；4.37(AB d，J＝15.6Hz，1H)；4.07(m，1H)；3.68(m，1H)；3.40(m，1H)；3.06(s，3H，次要旋轉異構體)；2.89(s，3H，主要旋轉異構體)；2.90－2.54(m，4H)；1.60－1.25(m，16H)。
實例BMa及BMb之製備
實例BMa及BMb實例BMa及BMb係以類似於實例BK之方式，使用消旋化合物108(0.36毫莫耳)及化合物8(0.28毫莫耳)製備。再將對映體產物藉製備型HPLC(Chiralcel OD－H(250×4.6毫米，70：30庚烷/異丙醇，30分鐘)予以分離，即得0.008克(4%)對映體BMa(HPLC RT ＝11.71分)m/z 720.3(M＋H)＋ ；1 H－NMR(CDCl3 ，300MHz)：8.73(s，1H)；7.78(s，1H)；7.41(br s，1H)；7.30－7.00(m，11H)；6.94(s，1H)；5.40(br s，1H)；5.18(br s，2H)；4.56(AB d，J＝15Hz，1H)；4.48(AB d，J＝16Hz，1H)；4.39(br s，1H)；4.05(br s，1H)；3.73(br s，1H)；3.25(s，3H，次要旋轉異構體)；3.23(m，1H)；2.98(s，3H，主要旋轉異構體)；2.82－2.30(m，10H)；1.60－1.20(m，6H)；1.32(d，J＝7Hz，6H)及0.010克(5%)對映體BMb(HPLC RT ＝15.41分)(m/z 720.3(M＋H)＋ ；1 H－NMR(CDCl3 ，300MHz)：8.78(s，1H)；7.83(s，1H)；7.38(br d，J＝8Hz，1H)；7.30－7.705(m，11H)；7.02(s，1H)；5.52(d，J＝9Hz，1H)；5.25(AB d，J＝13Hz，1H)；5.21(AB d，J＝13Hz，1H)；4.85－4.62(m，2H)；4.44(d，J＝16Hz，1H)；3.99(br s，1H)；3.78(br s，1H)；3.37(br s，3H，次要旋轉異構體)；3.26(m，1H)；3.07(s，3H，主要旋轉異構體)；2.77(s，6H)；2.86－2.60(m，4H)；1.6－1.3(m，6H)；1.35(d，J＝7Hz，6H)。
實例BN及BO之製備
實例BN實例BN係以類似於實例BK之方式，使用化合物112(0.78毫莫耳)及化合物8(0.60毫莫耳)製備，即得0.227克(50%)無色薄膜狀之化合物BN。(m/z 763.3(M＋H)＋ )。
實例BO實例BO係以類似於實例AM之方式，使用實例BN(0.29毫莫耳)製備，即得0.149克(72%)無定形白色固狀之實例BO。(m/z 707.3(M＋H)＋ ；1 H－NMR(CDCl3 ，300MHz)：8.82(s，1H)；7.84(s，1H)；7.26－7.03(m，11H)；6.99(s，1H)；6.69(d，J＝9.6，1H)；6.42(br s，1H)；5.47(br d，J＝8.7Hz，1H)；5.27(AB d，J＝13Hz，1H)；5.22(AB d，J＝13Hz，1H)；4.55(AB d，J＝16Hz，1H)；4.43(AB d，J＝16Hz，1H)；4.18(m，1H)；4.00(m，2H)；3.72(br s，1H)；2.25(m，1H)；2.99(s，3H)；2.84－2.60(m，3H)；2.54－2.42(m，1H)；1.64－1.12(m，4H)；1.37(d，J＝7Hz，6H)；1.11(d，J＝6Hz，3H)。
實例BP－BR之製備
實例BP實例BP係以類似於實例BK之方式，使用化合物52(0.22毫莫耳)及化合物78(0.20毫莫耳)製備，即得0.091克(71%)無色薄膜狀之實例BP。(m/z 654.2(M＋H)＋ )。
實例BQ將實例BQ(0.14毫莫耳)以4M氫氯酸之二噁烷液(2毫升)處理以於5分鐘內得到白色沉澱物。將溶劑移除，將固狀物置於甲醇中。再於真空中濃縮，即得0.083克(99%)無色薄膜狀之實例BQ之氫氯酸鹽(m/z 554.1(M＋H)＋ ；1 H－NMR(CD3 OD，300MHz)：10.03(s，1H)；8.41(s，1H)；7.81(s，1H)；5.48(s，2H，次要旋轉異構體)；5.35(s，2H，主要旋轉異構體)；4.74(s，2H)；4.34(br s，1H)；3.90(br s，1H)；3.78－3.54(m，2H)；3.20－2.98(m，5H)；2.20(br s，1H)；2.07(br s，1H)；1.60－1.4(m，10H)；1.12(m，6H)。
實例BR將實例BQ(0.11毫莫耳)置於甲醇(1.5毫升)中。再將甲醛(37%水溶液，13.4毫莫耳)加入，而後陳化10分鐘。將三乙醯氧基氫化鈉(0.324毫莫耳)加入，再令反應混合物於室溫下陳化過夜。而後將另外之甲醛(13.4毫莫耳)及三乙醯氧基氫化鈉(0.324毫莫耳)加入，再令其於室溫下陳化另6小時。繼而將溶劑於真空中移除，再將產物藉製備型HPLC予以離析，即得0.058克(77%)無定固狀之實例BR之三氟乙酸鹽。m/z 582.3(M＋H)＋ ；1 H－NMR(CD3 OD，300MHz)：9.07(s，1H)；7.91(s，1H)；7.25(s，1H)；5.47(s，2H，次要旋轉異構體)；5.28(s，2H，主要旋轉異構體)；4.59(AB d，J＝16Hz，1H)；4.53(AB d，J＝16Hz，1H)；4.31(dd，J＝9.2，5Hz，1H)；3.88(m，1H)；3.59(m，1H)；3.32(m，1H)；3.20(m，2H)；2.98(s，3H)；2.89(br s，6H)；2.23(m，1H)；2.00(m，1H)；1.44(m，4H)；1.37(d，J＝7Hz，6H)；1.10(m，6H)。
實例BS及BT之製備
化合物116化合物116係以類似於化合物75之方式，使用化合物4(0.76毫莫耳)及化合物47(0.64毫莫耳)製備，即得0.218克(90%)泡沫白色固狀之化合物116(m/z 384.1(M＋H)＋ )。
實例BS實例BS係以類似於實例BK之方式，使用化合物116(0.28毫莫耳)及化合物8(0.25毫莫耳)製備，即得0.139克(72%)無色薄膜狀之實例BS。(m/z 775.3(M＋H)＋ )。
實例BT實例BT係以類似於實例AM之方式，使用實例BU(0.18毫莫耳)製備，即得0.080克(62%)無定形白色固狀之實例BT。m/z 719.3(M＋H)＋ ；1 H－NMR(CDCl3 ，300MHz)：8.79(s，1H)；7.82(s，1H)；7.27－7.0(m，10H)；6.98－6.82(m，1H)；6.85(s，1H)；6.44(br s，1H)；5.30(s，2H，次要旋轉異構體)；5.22(s，2H，主要旋轉異構體)；5.04(br s，1H)；4.62(AB d，J＝15Hz，1H)；4.54(AB d，J＝15Hz，1H)；4.27(br s，1H)；4.11(br s，1H)；3.97(br d，J＝10Hz，1H)；3.82，br s，1H)；3.57(br s，1H)；3.40－3.10(m，2H)；2.80－2.60(m，4H)；2.55(m，1H)；1.54(m，2H)；1.46－1.30(m，2H)；1.35(d，J＝7Hz，6H)；0.94－0.72(m，4H)。
實例BU及BV之製備
化合物117化合物117係以類似於化合物13d之方式，使用化合物4(1.5毫莫耳)及L－對映體形式之化合物10d(1.15毫莫耳)製備，最終即得0.328克(88%)泡沫白色固狀之化合物190(m/z 398.1(M＋H)＋ )。
實例BU實例BU係以類似於實例AL之方式，使用化合物117(0.33毫莫耳)及化合物8(0.30毫莫耳)製備，即得0.196克(84%)無定形白色固狀之實例BU。(m/z 789.3(M＋H)＋ )。
實例BV實例BV係以類似於實例AM之方式，使用實例BU(0.29毫莫耳)製備，即得0.140克(77%)無定形白色固狀之實例BV。m/z 733.3(M＋H)＋ ；1 H－NMR(CDCl3 ，300MHz)：8.80(s，1H)；7.84(s，1H)；7.27－7.10(m，10H)；6.70－6.10(m，1H)；6.86(s，1H)；6.20(br d，J＝7Hz，1H)；5.24(s，2H)；4.81(br d，J＝7Hz，1H)；4.82(s，2H)；4.34(br d，J＝7Hz，1H)；4.16(br s，1H)；4.07(br d，J＝6Hz，1H)；3.86(br s，1H)；3.38(br s，1H)；2.69(m，6H)；1.62－1.50(m，2H)；1.50－1.34(m，2H)；1.38(m，6H)；1.13(d，J＝6Hz，3H)；0.98－0.76(m，4H)。
實例BW及BX之製備
實例BW實例BW係以類似於實例BK之方式，使用化合物75(0.27毫莫耳)及化合物46(0.24毫莫耳)製備，即得0.154克(86%)無定形白色固狀之實例BW。(m/z 733.3(M＋H)＋ )。
實例BX實例BX係以類似於實例AM之方式，使用實例BW(0.21毫莫耳)製備，即得0.091克(98%)無定形白色固狀之實例BX之三氟乙酸鹽。m/z 677.5(M＋H)＋ ；1 H－NMR(CDCl3 ，300MHz)：8.83(s，1H)；8.77(s，1H)；7.84(s，1H)；7.77(s，1H)；7.27－7.00(m，10H)；6.62(d，J＝9Hz，1H)；6.44(d，J＝6Hz，1H)；5.35(d，J＝10Hz，1H)；5.24(s，2H)；4.69(AB d，J＝15Hz，1H)；4.62(AB d，J＝16Hz，1H)；4.14(br m，2H)；3.96－3.78(m，2H)；3.51(dd，J＝11，4.5Hz，1H)；3.38(br s，1H)；2.82－2.58(m，4H)；2.41(m，1H)；1.70－1.24(m，4H)；1.20－0.88(m，2H)；0.88－0.54(m，2H)。
實例BY及BZ之製備
化合物118化合物118係以類似於化合物104之方式，惟使用化合物115(0.40毫莫耳)取代化合物102，與化合物9(0.48毫莫耳)起反應而製備，最終即得0.075克(89%)泡沫白色固狀之化合物118(m/z 443.4(M＋H)＋ )。
實例BY實例BY係以類似於實例BM之方式，使用化合物118(0.17毫莫耳)及化合物8(0.15毫莫耳)製備，即得0.079克(62%)無定形白色固狀之實例BY。(m/z 834.3(M＋H)＋)。
實例BZ實例BZ係以類似於實例BQ之方式，使用實例BY(0.095毫莫耳)製備，即得0.082克(99%)無定形白色固狀之實例BZ之氫氯酸鹽。m/z 734.2(M＋H)＋ ；1 H－NMR(DMSO－d 6 ，300MHz)：8.08(s，1H)；7.86(br m，3H)；7.58(d，J＝9Hz，1H)；7.25－7.00(m，11H)；6.32(br s，1H)；5.16(s，2H)；4.99(br m，4H)；4.48(AB d，J＝15Hz，1H)；4.43(AB d，J＝15Hz，1H)；4.02(m，1H)；3.89(m，1H)；3.63(m，1H)；3.22(hep，J＝7Hz，1H)；2.87(s，3H)；2.76－2.56(m，4H)；1.58－1.15(m，10H)；1.29(d，J＝7Hz，6H)。
實例CA之製備
實例CA將實例R(0.11毫莫耳)於二氯甲烷(1毫升)中稀釋，再以4－嗎啉羰基氯(0.13毫莫耳)及二異丙基乙胺(0.16毫莫耳)處理。2小時後，將揮發物移除，再將餘留物藉於二氧化矽上進行管柱層析(0－20%甲醇/二氯甲烷)予以純化，即得0.068克(76%)無定形白色固狀之實例CAm/z 819.1(M＋H)＋ ；1 H－NMR(CDCl3 ，300MHz)：8.82(s，1H)；7.85(s，1H)；7.27－7.07(m，12H)；6.94(s，1H)；6.26(br s，1H)；5.73(d，J＝8Hz，1H)；5.28(AB d，J＝13Hz，1H)；5.22(AB d，J＝13Hz，1H)；4.50(AB d，J＝16Hz，1H)；4.44(AB d，J＝16Hz，1H)；4.17(m，1H)；3.98(br s，1H)3.76(br s，1H)；3.68(br s，1H)；3.60(m，4H)；3.40(m，2H)；3.32(m，4H)；2.97(s，3H)；2.87(dd，J＝13，5Hz，2H)；2.73(m，2H)；2.57(m，2H)；1.79(m，2H)；1.60－1.20(m，6H)；1.37(d，J＝7Hz，6H)。
實例CB之製備
實例CB將實例AF(0.15毫莫耳)於四氫呋喃(1毫升)中稀釋，再以嗎啉(0.61毫莫耳)、HOBt(0.18毫莫耳)及最後EDC(0.18毫莫耳)處理。繼而令反應混合物陳化過夜。而後將反應混合物以乙酸乙酯及飽和碳酸鈉中稀釋。將水層以乙酸乙酯萃取，再將合倂的有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。再將所得餘留物經由製備型HPLC予以純化，即得0.024克(20%)無定形白色固狀之實例CB。m/z 790.4(M＋H)＋ ；1 H－NMR(CDCl3 ，300MHz)：8.81(s，1H)；7.84(s，1H)；7.27－7.10(m，10H)；6.96(s，1H)；6.78(d，J＝8Hz，1H)；6.67(s，1H)；5.36(d，J＝9Hz，1H)；5.27(AB d，J＝13Hz，1H)；5.20(AB d，J＝13Hz，1H)；4.59(s，1H)；4.51(s，2H)；4.02(m，1H)；3.80－3.30(m，10H)；2.98(s，3H)；2.90－2.45(m，6H)；1.52(m，2H)；1.39(d，J＝7Hz，6H)；1.32(m，2H)。
實例CC之製備
實例CC實例CC係以與實例CB相同之方式，惟使用N－甲基哌嗪(0.16毫莫耳)與化合物AF(0.19毫莫耳)起反應以取代嗎啉，且將二異丙基乙胺(0.19毫莫耳)加入而製備，即得0.009克(11%)無定形白色固狀之實例CC。m/z 803.4(M＋H)＋ ；1 H－NMR(CDCl3 ，300MHz)：8.80(s，1H)；7.84(s，1H)；7.27－7.10(m，11H)；6.91(s，1H)；6.78(m，2H)；5.27(AB d，J＝13Hz，1H)；5.21(AB d，J＝13Hz，1H)；4.59(m，1H)；4.49((AB d，J＝16Hz，4.44(AB d，J＝16Hz，1H)；4.01(m，1H)；3.90－3.40(m，4H)；3.27((hep，J＝7Hz，1H)；3.10－2.90(m，1H)；2.97(s，3H)；2.90－2.30(m，11H)；1.60－1.25(m，6H)；1.37(d，J＝7Hz，6H)。
實例CD之製備
實例CD將甲醛(1毫升，37%水溶液)加至實例R(30.5毫克，0.043毫莫耳)之甲醇(1.5毫升)溶液中。攪拌10分鐘後，將三乙醯氧基氫硼化鈉(49毫克，0.23毫莫耳)加入，再將所得混合物攪拌10小時。以LC/MS監視反應。當LC/MS顯示原物料實例R不存在時，將反應混合物蒸發至乾，而後使通過棉塞以過濾。繼而令粗製產物通過Combiflash(10%甲醇/二氯甲烷)中純化，即得29.7毫克實例CD。
1 H－NMR(CDCl3 ，500MHz)：8.78(s，1H)；7.83(s，1H)；7.12－7.22(m，10H)；6.85(s，1H)；5.83(d，1H，J＝8.5Hz)，5.23(dAB ，2H，J＝13.1Hz)；4.49(dAB ，2H，J＝16.5Hz)；4.29(m，1H)；4.15(m，1H)；3.75(m，1H)；3.30(m，1H)；2.93(s，3H)；2.87(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝13.5Hz)；2.72(m，2H)；2.66(dd，J1＝7.3Hz，J2＝13.3Hz)，2.47(br s，1H)，2.36(br s，1H)，2.23(s，6H)，1.91(m，2H)，1.56(m，2H)，1.40(m，2H)，1.40(d，6H，J＝6.8Hz)。m/z 734(M＋H)＋ ；756(M＋Na)＋ ；
實例CE之製備
化合物119化合物119乃購自Aldrich，且係直接使用。
化合物120將化合物119(200毫克，0.91毫莫耳)、化合物8(373.7毫克，0.91毫莫耳)、EDC(212毫克，1.37毫莫耳)、HOBt(160.3毫克，1.19毫莫耳)及二異丙基乙胺(794.7微升，4.56毫莫耳)之四氫呋喃混合液於室溫下攪拌10小時。而後將混合物蒸發成小量，再藉Combiflash(以1至10%甲醇/二氯甲烷洗提)予以純化。收集含有標的化合物之溶離份，再藉Combiflash(40至100%乙酸乙酯/己烷)予以再純化，即得449毫克油狀之化合物120。(m/z 611.0(M＋H)＋ )。
實例CE將化合物120(449毫克，0.74毫莫耳)以氫氯酸/二噁烷(3毫升)處理。再將所得混合物蒸發至乾，而後低壓凍乾，即得373.6毫克白色固狀物。
將化合物9(19.8毫克，0.096毫莫耳)、CDI(15.6毫克，0.096毫莫耳)其後二異丙基乙胺(33.4微升，0.192毫莫耳)加至上述白色化合物(52.5毫克，0.096毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)溶液中。再將混合物攪拌20小時，其後蒸發至乾。將二氯甲烷加至混合物中，其後通過棉塞過濾。繼而將濾液蒸發至乾並以Combiflash純化。將含實例CE之溶離份收集，再於TLC上予以純化，即得15.1毫克實例CE。1 H－NMR(CDCl3 ，300MHz)：8.79(s，1H)；7.82(s，1H)；7.09－7.27(m，10H)；6.94(s，1H)；6.25(d，2H，J＝8.7Hz)；5.23(s，2H)；5.17(br s，1H)；4.43(dAB ，2H，J＝16.5Hz)；4.29(m，1H)；4.13(m，1H)，3.76(m，2H)；3.48(m，1H)；3.29(s，3H)；3.25(m，1H)；2.94(s，3H)；2.65－2.82(m，4H)；1.75(m，2H)，1.54(m，2H)，1.39(d，5H，J＝6.9Hz)。m/z 707(M＋H)＋ ；729(M＋Na)＋ 。
實例CF之製備
實例CF實例CF係使用與實例CE相同之方法，惟以化合物68取代化合物9而製得。1 H－NMR(CDCl3 ，300MHz)：8.79(s，1H)；8.74(s，1H)；7.81(s，1H)，7.73(s，1H)；7.12－7.27(m，10H)；6.15(d，1H，J＝8.7Hz)，5.39(d，1H，J＝6.8Hz)；5.21(s，2H)，5.06(d，J＝9.1Hz，1H)；4.64(dAB ，2H，J＝15.5Hz)；4.28(m，1H)；4.134(m，1H)；3.79(m，1H)，3.70(m，1H)；3.34(m，1H)；3.28(s，3H)；2.87(s，3H)；2.72(m，4H)；1.57(m，2H)；1.50(m，2H)。(m/z 665.2(M＋H)＋ ；687.3(M＋Na)＋ 。
實例CG之製備
化合物121化合物121乃購自Aldrich，且係直接使用。
化合物122將二異丙基乙胺(5.87毫升，33.9毫莫耳)其後CDI(1.86克，11.3毫莫耳)加至化合物121(2.05克，11.3毫莫耳)之二氯甲烷(40毫升)懸浮液中。再將所得混合物於室溫下攪拌6小時，而後將化合物9(2.33克，11.3毫莫耳)加入。繼而將所得混合物攪拌另10小時，其後蒸發至乾。令混合物再溶於二氯甲烷中，再將固狀物藉過濾法移除。將濾液蒸發至乾，再藉Combiflash(20－80%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得3.2克淺黃色油狀之化合物207。m/z 298.0(M＋H)＋ 。
化合物123將新製備之1M氫氧化鋰(10.8毫莫耳)加至化合物122(3.2克，10.8毫莫耳)之四氫呋喃(100毫升)溶液中。再將此雙相反應於室溫下強烈攪拌16小時，其後以1M氫氯酸令反應中止。將混合物之pH調整至2.5－3，而後蒸發成小量。令混合物分配於二氯甲烷與鹽水(50毫升)間，將水層分離出並以二氯甲烷萃取兩次。將合倂的二氯甲烷層於無水硫酸鈉上乾燥並予濃縮，即得3.37克淺黃色油狀之化合物123，其乃直接使用而不必進一步純化。m/z 316.0(M＋H)＋ ，338(M＋Na)＋ ；
實例CG實例CG係遵循實例C相同之步驟，惟使用化合物123取代化合物7而製得。1 H－NMR(CDCl3 ，500MHz)：8.80(s，1H)；7.83(s，1H)；7.11－7.26(m，10H)，6.96(s，1H)；7.12－7.27(m，10H)；6.52(br s，1H)，6.40(br s，1H)，5.23(s，2H)，5.20(m，1H)，4.44(dAB ，2H，J＝15.5Hz)，4.39(m，1H)，4.11(m，1H)，3.80(m，1H)，3.61(m，2H)，3.28(sep，1H，J＝7.0Hz)；2.94(s，3H)，2.79(dd，1H，J1＝6.1Hz，J2＝13.4Hz)；2.71(m，3H)，1.93(m，1H)，1.71(m，1H)，1.54(m，1H)，1.38(d，6H，J＝7.0Hz)1.37(m，1H)。(：)＋ ；m/z 707.3(M＋H)＋ )，729.2(M＋Na)＋ 。
化合物100之製備
化合物100係使用與製備化合物122所用相同之方法，惟以化合物68取代化合物9而製得。
實例CH之製備
化合物124及125將HOBt(70毫克，0.52毫莫耳)、EDC(94微升，0.52毫莫耳)及二異丙基乙胺(150微升，0.83毫莫耳)加至化合物29(135毫克，0.43毫莫耳)及化合物22(116毫克，0.43毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液中。再將混合物攪拌12小時並予濃縮。藉逆相HPLC予以純化後，即得化合物124(70毫克)及化合物125(120毫克)。化合物124：1 H－NMR(CDCl3 )δ 7.2－7.1(10H，m)，7.0(2H，s)，6.45(2H，m)，6.15(2H，m)，4.45(4H，s)，4.1(2H，m)，3.96(2H，m)，3.3(2H，m)，2.98(6H，s)，2.7(4H，m)，2.1(2H，m)，1.6－1.3(16H，m)，0.90(12H，m)。m/z 859.3(M＋H)＋ ；化合物125：m/z 564.3(M＋H)＋
化合物126將37%甲醛溶液(17微升，0.23毫莫耳)，其後乙酸(24微升，0.42毫莫耳)加至化合物125(120毫克，0.21毫莫耳)之乙腈(1毫升)溶液中。再將混合物攪拌2小時，而後將三乙醯氧基氫硼化鈉(140毫克，0.63毫莫耳)加入。繼而將混合物攪拌另2小時並以乙酸乙酯稀釋。而後將有機相以飽和碳酸鈉溶液、水及鹽水清洗，及於硫酸鈉上乾燥。濃縮後即得化合物126，其乃直接用於下一步驟中而不必進一步純化。m/z 578.3(M＋H)＋ 。
實例CH實例CH(26毫克)係遵循製備實例L所用之步驟，惟使用化合物126取代化合物22而製得。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.91(1H，m)，7.82(1H，m)，7.2－7.0(11H，m)，6.4(1H，m)，6.2(1H，m)，5.23－5.05(2H，m)，4.44(2H，s)，4.44(1H，m)，4.2(1H，m)，3.95(1H，m)，3.32(1H，m)，2.98(3H，s)，2.8－2.5(7H，m)，2.15(1H，m)，1.7－1.2(10H，m)，0.88(6H，m)。m/z 719.3(M＋H)＋
實例CI之製備
化合物127化合物127(110毫克)係遵循製備化合物126所用之步驟，惟使用化合物8取代化合物125而製得。m/z 424.4(M＋H)＋ 。
實例CI實例CI(7毫克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物127及29取代化合物8及7而製得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 9.0(1H，s)，8.92(1H，s)，7.4－7.0(11H，m)，5.25(2H，m)，4.6－4.0(5H，m)，3.4(1H，m)，3.1－2.6(10H，m)，1.9(1H，m)，1.8(10H，m)，0.9(6H，m)；m/z 719.2(M＋H)＋
實例CJ之製備
化合物128將三氟乙酸(1毫升)加至化合物21(100毫克)之二氯甲烷(5毫升)溶液中。再將混合物攪拌3小時，而後將過量之試劑蒸發。將油狀物以乙酸乙酯稀釋，而後以飽和碳酸鈉(2x)、水(2x)及鹽水清洗，再於硫酸鈉上乾燥。濃縮後，即得化合物128(46毫克)。m/z 267.1(M＋H)＋ 。
化合物129化合物129(44毫克)係遵循供化合物8所用之步驟，惟使用化合物128取代化合物22而製得。m/z 408.10(M＋H)＋ 。
實例CJ實例CJ(55毫克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物129及29取代化合物8及7而製得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.81(1H，s)，7.85(1H，s)，7.2－7.0(11H，m)，6.4(1H，m)，6.12(1H，m)，5.44(2H，m)，5.26(2H，s)，4.85(1H，m)，4.70(1H，m)，4.4(3H，m)，4.06(1H，m)，3.25(1H，m)，2.98(3H，s)，2.78(4H，m)，2.21(1H，m)，1.38(6H，m)，0.88(6H，m)；m/z 703.2(M＋H)＋
實例CK及CL製備
實例CK實例CK(88毫克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物49取代化合物7而製得。m/z 749.2(M＋H)＋ 。
實例CL將實例CK(85毫克)及三氟乙酸(5毫升)攪拌3小時。而後將過量之三氟乙酸蒸發，再將混合物於高度真空下乾燥。令混合物溶於四氫呋喃(5毫升)中，再將1.0N氫氧化鈉溶液加入直至pH為11為止。而後將溶液攪拌10分鐘，再以乙酸乙酯萃取。將有機相以水及鹽水清洗及於硫酸鈉上乾燥。濃縮，再藉快速管柱層析(乙酸乙酯)予以純化後，即得實例CL(66毫克)。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.81(1H，s)，7.84(1H，s)，7.30－6.96(11H，m)，5.22(2H，s)，4.90(1H，m)，4.45(1H，m)，4.35－4.0(4H，m)，3.8(1H，m)，3.6(1H，m)，3.21(1H，m)，2.95(3H，s)，2.8－2.6(4H，m)，2.0－1.4(4H，m)，1.25(6H，m)。m/z 693.2(M＋H)＋ 。
實例CM製備
化合物130化合物130乃購自(TCI)，且係直接使用。
化合物131將亞硫醯氯(0.5毫升，6.6毫莫耳)逐滴加至於0℃下之化合物130(510亮克，3毫莫耳)之甲醇(12毫升)溶液中。再將混合物於0℃下攪拌30分鐘，而後令其迴流3小時。濃縮後即得白色固狀之化合物131。
化合物132將CDI(486毫克，3毫莫耳)加至已攪拌之化合物131(3毫莫耳)及二異丙基乙胺(2毫升，12毫莫耳)之二氯甲烷(35毫升)溶液中。再將混合物攪拌12小時。而後將化合物9加入，再將混合物攪拌另12小時。濃縮，再藉快速管柱層析(二氯甲烷/異丙醇＝10/1)予以純化後，即得化合物132(414毫克)。m/z 380.0(M＋H)＋ 。
化合物133化合物133係遵循化合物67所用之步驟，惟使用化合物132取代化合物66而製得。m/z 364.0(M－H)－ 。
實例CM實例CM(600毫克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物133取代化合物7而製得。1 H－NMR(CDCl3 )δ 9.18(1H，s)，8.35(1H，s)，7.95(1H，s)，7.6(1H，m)，7.3－7.0(11H，m)，5.22(2H，m)，4.70(1H，m)，4.50(2H，m)，4.05(1H，m)，3.86(3H，s)，3.80(2H，m)，3.55(1H，m)，3.10(1H，m)，2.90(3H，s)，2.90(3H，s)，2.70(4H，m)，1.45(10H，m)；m/z 757.3(M＋H)＋
實例O、P、CN及CO之製備
實例O實例O(17毫克)係遵循實例C所用之步驟，惟使用化合物46及49取代化合物8及7而製得。m/z 749.3(M＋H)＋ 。
實例CN實例CN(22毫克)係遵循實例C所用之步驟，惟使用化合物46及13e取代化合物8及7而製得。m/z 763.2(M＋H)＋ 。
實例P實例P(12毫克)係遵循實例CM所用之步驟，惟使用實例O取代實例CL而製得。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.76(1H，s)，7.79(1H，s)，7.25－6.9(11H，m)，6.51(1H，broad)，5.42(1H，m)，5.18(2H，m)，4.42(2H，m)，4.22(1H，m)，4.10(1H，m)，3.95(1H，m)，3.79(1H，m)，3.58(1H，m)，3.23(1H，m)，2.93(3H，s)，2.9－2.5(4H，m)，1.6－1.2(10H，m)；m/z 693.2(M＋H)＋ 。
實例CO實例CO(13毫克)係遵循實例CL所用之步驟，惟使用實例CN取代實例CK而製得。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.85(1H，m)，7.88(1H，m)，7.3－7.0(11H，m)，6.55(1H，m)，6.24(1H，m)，5.45(1H，m)，5.23(2H，m)，4.6(2H，m)，4.2(1H，m)，4.0(2H，m)，3.7(1H，m)，3.5(1H，m)，3.02(3H，s)，2.70(4H，m)，1.6－1.0(13H，m)；m/z ：707.3(M＋H)＋ 。
實例CP－CS之製備
化合物134化合物134係遵循化合物76所述之步驟，惟使用CBZ－D－丙胺醇取代CBZ－L－丙胺醇而製得。
化合物135化合物135係遵循製備化合物8所用之步驟，惟使用化合物134取代化合物22而製得。
實例CP實例CP(12毫克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物135及49取代化合物8及7而製得。m/z 597.2(M＋H)＋ 。
實例CQ實例CQ(11毫克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物135及13d取代化合物8及7而製得。m/z 611.2(M＋H)＋ 。
實例CR實例CR(7毫克)係遵循製備實例P所用之步驟，惟使用實例CP取代實例O而製得。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.82(1H，s)，7.88(1H，s)，7.02(1H，s)，6.92(1H，m)，5.28(2H，s)，5.10(1H，m)，4.5(2H，m)，4.15(2H，m)，3.88(1H，m)，3.8－3.5(2H，m)，3.35(1H，m)，3.0(3H，s)，1.5－1.0(16H，m)；m/z ：541.1(M＋H)＋ 。
實例CS實例CS(8毫克)係遵循製備實例CO所用之步驟，惟使用實例CQ取代實例CN而製得。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.83(1H，s)，7.88(1H，s)，6.98(1H，s)，6.81(1H，m)，6.58(1H，m)，5.28(2H，s)，5.18(1H，m)，4.4－4.3(2H，m)，4.03(1H，m)，3.85(1H，m)，3.58(2H，m)，3.3(1H，m)，2.99(3H，s)，1.5－0.98(19H，m)；m/z ：555.2(M＋H)＋ 。
實例CT－CV之製備
化合物136化合物136a－c係購自Sigma－Aldrich。
化合物137將苯甲醛(40毫莫耳)逐滴加至化合物136(20毫莫耳)之甲醇(25毫升)溶液中。再將混合物攪拌2小時，而後冷卻至0℃。繼而將氫硼化鈉(44毫莫耳)分次加入。再將混合物加溫至25℃，而後攪拌2小時。將乙酸(10毫升)加入，再將混合物攪拌10分鐘。將甲醇移除，再令混合物分配於乙酸乙酯及3N氫氧化鈉溶液之間。將有機層分離出並將水相以乙酸乙酯萃取兩次。將合倂的有機層以水及鹽水清洗及於硫酸鈉上乾燥。濃縮後即得化合物137。
化合物138化合物138係遵循製備化合物8所用之步驟，惟使用化合物137取代化合物22而製得。
實例CT實例CT(70毫克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物29及183a取代化合物13a及8而製得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.79(1H，s)，7.86(1H，s)，6.97(1H，s)，6.49(1H，m)，6.15(1H，m)，5.28(2H，s)，5.20(1H，m)，4.44(2H，m)，4.05(1H，m)，3.25(5H，m)，3.0(3H，s)，2.24(1H，m)，1.8－1.45(4H，m)，1.38(6H，m)，0.97(6H，m)；m/z ：525.2(M＋H)＋ 。
實例CU實例CU(140毫克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物29及138b取代化合物13a及8而製得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.78(1H，s)，7.85(1H，m)，7.4－7.05(10H，m)，6.93(1H，s)，5.90(1H，m)，5.35(2H，s)，4.9－4.6(2H，m)，4.6－4.44(4H，m)，4.2(1H，m)，3.4－3.05(5H，m)，3.0(3H，s)，2.0(1H，m)，1.8－1.3(10H，m)，0.90(6H，m)；m/z ：705.2(M＋H)＋ 。
實例CV實例CV(145毫克)係遵循製備實例C所用之步驟，惟使用化合物29及138c取代化合物13a及8而製得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.76(1H，m)，7.86(1H，m)，7.4－7.02(10H，m)，6.97(1H，m)，5.75(1H，m)，5.38(2H，m)，4.95－4.3(6H，m)，4.15(1H，m)，3.4－3.0(5H，m)，3.0(3H，s)，2.2－1.6(3H，m)，1.4(6H，m)，0.88(6H，m)；m/z 691.2(M＋H)＋ 。
實例CW之製備
實例CW可(例如)藉令化合物8與具有下列結構之化合物起反應而製得： 其中“LG”為離基團諸如鹵素。此些化合物可藉將相對應之羧酸或酯(例如化合物28或29)藉已知方法諸如Hunsdieker反應或Kochi反應或類似方法進行單－碳降解作用而製得。
對人類細胞色素P450之IC50 測定
材料及一般方法混合(n≧15個捐贈者)之人類肝微粒體部分係得自BD－Gentest(Woburn,MA)，其亦提供羥基－特非那定(hydroxy－terfenadine)，4’－羥基雙氯芬(4'－hydroxydiclofenac)及NADPH再生系統。利托那韋(ritonavir)係由市售之Norvir口服溶液(Abbott Laboratories,Abbott Park,IL)中製備。其它試劑則得自Sigma－Aldrich(St.Louis,MO)且包括特非那定(terfenadine)、非索那定(fexofenadine)、BRL 15572、雙氯芬(diclofenac)及甲芬那酸(mefenamic acid)。
培育係採雙份地於50 mM磷酸鉀緩衝液，pH 7.4，且含依廠商所述使用之NADPH再生系統中進行。最終微粒體蛋白濃度業已事先測定在供活性用之線性範圍內，且使培育期間之受質消耗小於20%。所用之最終受質濃度等於供於相同狀況下測定活性用之表觀Km值。抑制劑乃溶於二甲亞碸中，而二甲亞碸之最終濃度(來自受質及抑制劑載劑)為1%(體積/體積)。培育係37℃下邊搖動邊進行，且藉由加入受質開始。而後於0、7及15分鐘將整除份移出。將樣品藉以含有內部標準液之乙腈、甲酸、水(94.8%/0.2%/5%，體積/體積/體積)處理以令反應中止。以3000rpm之速離心10分鐘以將沉澱之蛋白移除，而後令整除份之上層液接受LC－MS分析。
LC－MS系統含有Waters Acquity UPLC，且伴隨雙組份溶劑管理器及冷藏(8℃)之樣品組織器及樣品管理器，介面連至以電噴霧離子化模式操作之Micromass Quattro Premier串聯質譜儀上。管柱為Waters Acquity UPLC BEH C18 2.1×50毫米，1.7微米孔徑。流動相係由乙腈、甲酸及水之混合液所組成，流動相A之組分為1%/0.2%/98.8%(體積/體積/體積)而流動相B之組分為94.8%/0.2%/5%(體積/體積/體積)。注入量為5微升且流動速率為0.8毫升/分。代謝物之濃度係藉由參照以真實分析物於與培育相同之狀況下所產生之標準曲線來測定。
IC50 值(使CYP3A活性降低50%所需之抑制劑濃度)係使用GraphPad Prism 4.0軟體及S型模型進行非線性回歸而計算出。
CYP3A抑制作用分析法化合物作為人類肝細胞色素P450中之CYP3A亞族(尤其CYP3A4)抑制劑之效力係使用特非那定(terfenadine)氧化酶(述於Ling,K.－H.J.,et al Drug Metab.Dispos.23,631－636,(1995)及Jurima－Romet,et al Drug Metab.Dispos.22,849－857,(1994)中之具有充分特徵化之CYP3A－選擇性活性)來評估。微粒體蛋白及特非那定(terfenadine)受質之最終濃度分別為0.25毫克/毫升及3 μM。代謝反應乃藉以七倍量之含0.1μM BRL 15572(作為內部標準劑)之反應中止溶液予以中止。將另8倍量之水加入，其後離心，再將整除份之上層液移出以供分析。
供LC－MS分析方面，層析洗提乃藉由一系列之梯度達成，即先由20%B開始並保持0.1分鐘，而後於1.5分鐘期間增至80%B，保持0.4分鐘，繼而返初始狀況0.05分鐘。在進行下一次注入之前，令此系統再均衡至少0.25分鐘。質譜儀係以正離子模式操作且使用MassLynx 4.0(SP4,525)軟體監測及定量下列之先質([M＋H]＋ )/產物離子對：羥基－特非那定(hydroxy－terfenadine)488.7/452.4，非索那定(fexofenadine)502.7/466.4及BRL 15572 407.5/209.1。特非那定(terfenadine)氧化酶活性係由羥基－特非那定及羧基－特非那定(非索那定)代謝物之總和中測出。
CYP2C9抑制作用分析法化合物作為人類肝CYP2C9抑制劑之效力係使用雙氯芬(diclofenac)4’－羥基酶(如同Leeman,T.,et al Life Sci.52,29－34,(1992)中所述之具有專一於此酵素之活性)來評估。微粒體蛋白及雙氯芬(diclofenac)受質之最終濃度分別為0.08毫克/毫升及4 μM。代謝反應乃藉以三倍量之含1μM甲芬那酸(mefenamic acid)(作為內部標準劑)之反應中止溶液予以中止。離心後，將另4倍量之水加入。而後令整除份之上層液接受LC－MS分析。
供LC－MS分析方面，層析洗提乃藉由一系列之梯度達成，即先由20%B開始並保持0.3分鐘，而後於1.2分鐘期間增至99% B，保持0.5分鐘，繼而返初始狀況0.25分鐘。在進行下一次注入之前，令此系統再均衡至少0.25分鐘。質譜儀係以負離子模式操作，再監測及定量下列之先質([M－H]－ )/產物離子對：4’－羥基－雙氯芬312.4/294.2及甲芬那酸242.4/224.2。
用以供將HIV(人類免疫缺乏病毐)蛋白酶抑制劑特徵化之生物學分析法
HIV蛋白酶酵素分析法(Ki )此分析法係如同M.V.Toth and G.R.Marshall,Int.J.Peptide Protein Res.36,544(1990)(其乃整體倂入本文中以供所有目的之參考)所初述地，以螢光檢測合成六肽受質於已定義之反應緩衝液中被HIV－1蛋白酶裂解之作用。
此分析法乃使用(2－胺基苯甲醯)Thr－Ile－Nle－(對位－硝基)Phe－Gln－Arg作為受質且使用於大腸桿菌中表現之重組HIV－1蛋白酶作為酵素。此二種試劑均由Bachem California,Inc.(Torrance,CA；Cat.no.H－2992)供應。供此反應用之緩衝液為100 mM乙酸銨、pH 5.3，1M氯化鈉，1 mM乙二胺四乙酸，1 mM二硫代蘇糖醇，及10%二甲亞碸。
欲測定抑制常數Ki，乃先製備一系列之溶液，此一系列溶液係於反應緩衝液中含有相同量之酵素(1至2.5 nM)及不同濃度之待測試抑制劑。將溶液接續轉移至白色96孔式盤(各190微升)中，再於37℃下預培育15分鐘。令受質以800 μM之濃度溶於100%二甲亞碸中，再將10微升800 μM受質加至每一孔中以達40 μM之最終受質濃度。即時反應動力性質係於37℃下使用Gemini96孔式盤螢光儀(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)於λ(Ex)＝330nm及λ(Em)＝420nm下測量。先測定於不同抑制劑濃度下之反應速度，再藉使用EnzFitter程式(Biosoft,Cambridge,U.K.)根據Ermolieff J.,Lin X.,and Tang J.,Biochemistry 36,12364(1997)所述之供緊束縛競爭性抑制作用用之演算法計算出。
HIV蛋白酶酵素分析法(IC50)如同上述供Ki分析法所用，IC50 分析法係如同M.V.Toth and G.R.Marshall,Int.J.Peptide Protein Res.36,544(1990)所初述地，以螢光檢測合成六肽受質於已定義之反應緩衝液中被HIV－1蛋白酶裂解之作用。
此分析法乃使用(2－胺基苯甲醯)Thr－Ile－Nle－(對位－硝基)Phe－Gln－Arg作為受質且使用於大腸桿菌中表現之重組HIV－1蛋白酶作為酵素。此二種試劑均由Bachem California,Inc.(Torrance,CA；分別為Cat.nos.H－2992及H－9040)供應。供此反應用之緩衝液為100 mM乙酸銨、pH 5.5，1M氯化鈉，1 mM乙二胺四乙酸，1 mM二硫代蘇糖醇，及10%二甲亞碸。
欲測定IC50值，乃將170微升反應緩衝液轉移至白色96孔式盤中。將待測試抑制劑以二甲亞碸進行一系列3倍稀釋，再將10微升所得稀釋液轉移至微滴定盤之孔中。將10微升20－50 nM酵素儲液之反應緩衝液加至96孔式盤之每一孔中以提供1至2.5 nM之最終酵素濃度。將盤於37℃下預培育10分鐘。令受質以400 μM之濃度溶於100%二甲亞碸中，再將10微升400 μM受質加至每一孔中以達20 μM之最終受質濃度。即時反應動力性質係使用Gemini96孔式盤螢光儀(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)於λ(Ex)＝330nm及λ(Em)＝420nm下測量。先測定於不同抑制劑濃度下之反應速度，再藉使用GraphPad PrismTM 軟體來配合非線性回歸曲線以計算出IC50 值。
抗－HIV細胞培養物分析法(EC50)此分析法係藉由比色法檢測受病毐感染之細胞在待測試抑制劑之存在或缺乏下之活存力以定量HIV－1－相關性細胞病變效應為基礎。如同Weislow OS,Kiser R,Fine DL,Bader J,Shoemaker RH and Boyd MR,J.Natl.Cancer Inst.81,577(1989)(其乃整體倂入本文中以供所有目的之參考)所述地，HIV－1－誘導性細胞死亡係使用代謝受質2,3－雙(2－甲氧基－4－硝基－5－磺基苯基)－2H－四銼－5－甲醯苯胺(XTT)來測定，僅有完整細骲方能將XTT轉換成具有特定吸收特徵之產物。
將保持在備有5%胎牛血清及抗生素之RPMI－1640培養基中之MT2細胞(NIH AIDS reagent program,Cat # 237)於37℃下以野生型HIV－1病毐株IIIB(Advanced Biotechnologies,Columbia,MD)使用相當於感染複數等於0.01之病毐接種體予以感染3小時。將於培養基中之受感染細胞分佈於96孔式盤(100微升/孔內有20,000個細胞)中，再於含有5倍連續稀釋待測試抑制劑之溶液組(100微升/孔)之存在下、於37℃下培育5天。含有未經處理之受感染細胞或未經處理之模擬感染細胞之樣品亦分佈於96孔式盤中，再於相同狀況下培育。
欲測定待測試化合物之抗病毐活性，乃將受體XTT溶液(每分析盤6毫升)(以2毫克/毫升之濃度溶於pH 7.4磷酸鹽－緩衝鹽水中)於水浴中、於55℃下加熱5分鐘，其後每6毫升XTT溶液中加入50微升N－甲基苯基吡唑酮甲硫酸鹽(5微克/毫升)。移除分析盤上每一孔中之100微升培養基後，將100微升XTT受質溶液加至每一孔中。將細胞及XTT溶液於37℃下、於二氧化碳培育器中培育45至60分鐘。欲使病毐去活化，乃將20微升2%Triton X－100加至每一孔中。活存力(藉所產生的XTT代謝物之量測知)係藉450nm之吸光度下予以分光光度定量(同時扣除於650nm下之背景吸光度)。由分析中所得數據係以相對於未經處理對照組之吸光度百分比表示，而五十百分比有效濃度(EC50 )之計算係指化合物使受感染之經化合物處理之細胞所產生之XTT代謝物百分比比未經感染之不含化合物之細胞所產生者增加50%所需之濃度。
於40%人類血清或人類血清蛋白之存在下之抗－HIV細胞培養物分析法(EC50 )此分析法幾乎相同於上述之抗－HIV－1細胞培養物分析法，惟感染係於40%人類血清(Type AB Male Cambrex 14－498E)或人類血清蛋白(人類α－酸性糖蛋白，Sigma G－9885；人類血清白蛋白，Sigma A1653，96－99%)之存在下、於生理學狀況下進行。HIV－1誘導性細胞死亡乃如上所述地測定，惟分佈於96孔式盤中之受感染細胞乃於80%人類血清(2倍濃度)或於2毫克/毫升人類α－酸性糖蛋白＋70毫克/毫升人類血清白蛋白(2倍濃度)中而非於培養基中培育。
細胞毐性細胞培養物分析法(CC50 )此分析法乃如同Weislow OS,Kiser R,Fine DL.,Bader J,Shoemaker RH and Boyd MR,J.Natl.Cancer Inst.81,577(1989)所述地，使用代謝受質2,3－雙(2－甲氧基－4－硝基－5－磺基苯基)－2H－四銼－5－羧醯苯胺(XTT)來測定。此分析法幾乎相同於先前所述分析法(抗－HIV細胞培養物分析法)，惟細胞未受感染。化合物誘導性細胞死亡(或生長減少)乃如前所述地測定。
將保持在備有5%胎牛血清及抗生素之RPMI－1640培養基中之MT2細胞分佈於96孔式盤(100微升/孔內有20,000個細胞)中，再於5倍連續稀釋之待測試抑制劑(100微升/孔)之存在或缺乏下、於37℃下培育5天。對照組包括未經處理之受感染細胞或經1μM P4405(鬼臼毐素，Sigma Cat # P4405)保護之受感染細胞。
欲測定細胞毐性，乃將XTT溶液(每分析盤6毫升)(以2毫克/毫升之濃度溶於pH 7.4磷酸鹽－緩衝鹽水中)於暗室中、於水浴中、於55℃下加熱5分鐘，其後每6毫升XTT溶液中加入50微升N－甲基苯基吡唑酮甲硫酸鹽(5微克/毫升)。移除分析盤上每一孔中之100微升培養基後，將100微升XTT受質溶液加至每一孔中。將細胞及XTT溶液於37℃下、於二氧化碳培育器中培育45至60分鐘。欲使病毐去活化，乃將20微升2%Triton X－100加至每一孔中。活存力(藉所產生的XTT代謝物之量測知)係藉450nm之吸光度下予以分光光度定量(同時扣除於650nm下之背景吸光度)。由分析中所得數據係以相對於未經處理對照組之吸光度百分比表示，而五十百分比細胞毐性濃度(EC50 )之計算係指化合物使經化合物處理之細胞之細胞生長百分比比未經感染之不含化合物之細胞所提供之細胞生長增加50%所需之濃度。
以代表性實例A－CV為基準之實驗數據證實本發明化合物具有以IC50 表示之在100 nM至約4700 nM範圍內的CYP450 3A4抑制活性，且具有以IC50 表示之在約100 nM至約4200 nM範圍內的CYP450 2C9抑制活性。
以代表性實例A－CV為基準之實驗數據證實本發明式(I)化合物具有以HIV EC50 表示之約140 nM至大於約1000 nM範圍內的蛋白酶抑制活性。
以代表性實例P、S及T為基準之實驗數據具有以IC50 表示之在約80－150 nM範圍內的CYP450 3A4抑制活性，以IC50 表示之在約1000－10,000 nM範圍內的CYP450 2C9抑制活性，及以HIV EC50 表示之大於約20,000 nM範圍內之的蛋白酶抑制活性。

Claims (18)

  1. 一種式IIB化合物， 或其藥學上可接受之鹽及/或立體異構體，其中：R10a 及R10b 各自獨立地為H或-C1-4 烷基；R12 為H或-CH3 ；R13 為H、-C1-4 烷基、-(CH2 )0-1 CR17 R18 OR19 、-(CH2 )0-3 CR17 R18 NR20 R21 、-(CH2 )0-3 CR17 R18 NR17 C(O)NR20 R21 、-(CH2 )1-3 C(O)R22 、-(CH2 )1-3 S(O)2 R22 或-(CH2 )1-3 -R23 ；R14 及R15 各自獨立地為H、-C1-4 烷基或芳烷基；R17 及R18 各自獨立地為H或-C1-3 烷基；R19 為H、-C1-4 烷基或芳烷基；R20 及R21 各自獨立地為H、-C1-3 烷基、-C(O)R17 或-S(O)2 R17 ；或者R20 及R21 與彼等所連接之氮原子共同形成未經取代或經取代之含有1-2個擇自N及O的雜原子之5-6員雜環基環；R22 為H、-C1-3 烷基、-OR19 或-NR20 R21 ；且R23 為未經取代或經取代之含有1-2個擇自N及O的雜原子之5-6員雜環基環； 其中上述由R20 及R21 所形成之未經取代或經取代5-6員雜環基環及上述R23 之未經取代或經取代5-6員雜環基環乃各自獨立地未經取代或經C1-2 烷基取代。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中：R13 為-(CH2 )0-3 CR17 R18 NR20 R21 、-(CH2 )0-3 CR17 R18 NR17 C(O)NR20 R21 或-(CH2 )1-3 -R23 。
  3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中：R13 為-(CH2 )0-3 CR17 R18 NR20 R21 或-(CH2 )0-3 CR17 R18 NR17 C(O)-NR20 R21 。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係如式IIC所示： 或其藥學上可接受之鹽及/或立體異構體，其中：R13 為H、-C1-4 烷基、-(CH2 )0-1 CR17 R18 OR19 、-(CH2 )0-3 CR17 R18 NR20 R21 、-(CH2 )0-3 CR17 R18 NR17 C(O)NR20 R21 、-(CH2 )1-3 C(O)R22 或-(CH2 )1-3 -R23 ；R17 及R18 各自獨立地為H或C1-3 烷基； R19 為H、-C1-4 烷基或芳烷基；R20 及R21 各自獨立地為H、-C1-3 烷基、-C(O)R17 或-S(O)2 R17 ；或者R20 及R21 與彼等所連接之氮原子共同形成含有1-2個擇自N及O的雜原子之5-6員雜環基環；R22 為H、-C1-3 烷基、-OR19 或-NR20 R21 ；且R23 為未經取代或經取代之含有1-2個擇自N及O的雜原子之5-6員雜環基環。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為： 或其藥學上可接受之鹽及/或立體異構體。
  6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其為： 或其藥學上可接受之鹽。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係擇自下列： 或其藥學上可接受之鹽及/或立體異構體。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係擇自下列： 或其藥學上可接受之鹽及/或立體異構體。
  9. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其係用於治療。
  10. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其係用於患者之改善被細胞色素P450單氧合酶所代謝之藥物的藥物動力性質、增加被細胞色素P450單氧合酶所代謝之藥物的血漿濃度、抑制細胞色素P450單氧合酶、治療HIV(人類免疫缺乏病毒)感染、或治療HCV(C型肝炎病毒)感染。
  11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中該細胞色素P450單氧合酶是細胞色素P450單氧合酶3A。
  12. 一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽，以及藥學上可接受之載體或賦形劑。
  13. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其另外包含艾維格韋(elvitegravir)。
  14. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其另外包含達蘆那韋(darunavir)。
  15. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其另外包含恩曲他濱(emtricitabine)。
  16. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其另外包 含泰諾福韋(tenofovir)。
  17. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其另外包含泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)。
  18. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其另外包含GS-7340。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI496778B (zh) * 2006-07-07 2015-08-21 Gilead Sciences Inc 用於改善被細胞色素ｐ４５０單氧合酶所代謝之治療劑的藥物動力性質之調節劑

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7786153B2 (en) 2005-03-02 2010-08-31 Abbott Laboratories Inc. Compounds that are useful for improving pharmacokinetics
US20080161246A1 (en) * 2006-08-31 2008-07-03 Abbott Laboratories Cytochrome P450 Oxidase Inhibitors and Uses Thereof
AU2015204378B2 (en) * 2007-02-23 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2013204815B2 (en) * 2007-02-23 2015-05-07 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
DK2487161T4 (da) 2007-02-23 2024-06-24 Gilead Sciences Inc Modulatorer af farmakokinetiske egenskaber af terapeutika
LT2487166T (lt) 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
JP5547066B2 (ja) * 2007-06-29 2014-07-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用組成物およびその使用
WO2009006203A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
CA2692331A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
JP2011503231A (ja) * 2007-11-20 2011-01-27 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染処置のためのペプチド
CA2710679A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome p450
EP2254582B1 (en) 2008-01-25 2016-01-20 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
SG190618A1 (en) * 2008-05-02 2013-06-28 Gilead Sciences Inc The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
SG10201706215UA (en) 2009-02-06 2017-08-30 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
UA108738C2 (uk) 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
UY33310A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
EP2418196A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-15 IMTM GmbH Dual alanyl-aminopeptidase and dipeptidyl-peptidase IV inhibitors
MY158809A (en) * 2010-09-22 2016-11-15 Craun Res Sdn Bhd Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same
WO2012045007A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Gilead Sciences, Inc. Method of preparation of (4 - {4 -acetylamino- 2 - [3- ( 2 - isopropyl - thiazol - 4 - ylmethyl) - 3 -methyl - ureido] - butyryl amino} -1 -benzyl- 5 -phenyl- pentyl) -carbamic acid thiazol - 5 - ylmethyl ester
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
WO2012088153A1 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome p450
EP2705027B1 (en) 2011-05-02 2015-06-03 Gilead Sciences, Inc. Amorphous solid salts of Cobicistat (GS-9350)
ES2651212T3 (es) 2011-07-07 2018-01-25 Janssen Sciences Ireland Uc Formulaciones combinadas de darunavir
US8754065B2 (en) 2011-08-16 2014-06-17 Gilead Sciences, Inc. Tenofovir alafenamide hemifumarate
UA116087C2 (uk) 2011-09-16 2018-02-12 Гіліад Фармассет Елелсі Композиція для лікування вірусу гепатиту c
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013106732A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for their preparation
KR20140128392A (ko) * 2012-02-03 2014-11-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 제약 작용제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
EP2819644A1 (en) 2012-03-01 2015-01-07 Gilead Sciences, Inc. Spray dried formulations
CN104540813A (zh) * 2012-06-27 2015-04-22 默沙东公司 磺酰胺衍生物以及使用它们用于改善药物的药物动力学的方法
WO2014000178A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfonamide derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
CN103694196A (zh) * 2012-09-27 2014-04-02 上海迪赛诺化学制药有限公司 细胞色素p450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途
WO2014105777A1 (en) * 2012-12-26 2014-07-03 Assia Chemical Industries Ltd. Cobicostat dichlohydrate salt
KR20140119012A (ko) 2013-01-31 2014-10-08 길리어드 파마셋 엘엘씨 두 항바이러스 화합물의 병용 제형물
WO2014194519A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives and methods of use thereof for improving pharmacokinetics of drug
CN104370777A (zh) * 2013-08-13 2015-02-25 上海迪赛诺化学制药有限公司 合成(2r,5r)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体及所述中间体的制备方法和应用
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
WO2015070367A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine or piperazine linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
WO2015070366A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
AU2014356067A1 (en) 2013-11-29 2016-06-16 Mylan Laboratories Ltd. Amorphous cobicistat solid dispersion
RS62434B1 (sr) 2014-12-26 2021-11-30 Univ Emory Antivirusni n4-hidroksicitidin derivati
CN105198829B (zh) * 2015-08-15 2017-10-31 浙江永宁药业股份有限公司 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途
TW201728582A (zh) 2016-01-28 2017-08-16 基利科學股份有限公司 結晶型
US10653681B2 (en) 2016-03-16 2020-05-19 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds
CN105884760B (zh) * 2016-06-13 2019-01-04 厦门市蔚嘉化学科技有限公司 一种可比司他中间体的制备方法
CN107674039A (zh) * 2016-08-01 2018-02-09 上海朴颐化学科技有限公司 一种可比西他中间体的制备方法
WO2018026835A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Gilead Sciences, Inc. Cobicistat for use in cancer treatments
EP3518935A1 (en) 2016-09-27 2019-08-07 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
US11185548B2 (en) 2016-12-23 2021-11-30 Helmholtz Zentrum Munchen—Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Inhibitors of cytochrome P450 family 7 subfamily B member 1 (CYP7B1) for use in treating diseases
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych
CN111372592A (zh) 2017-12-07 2020-07-03 埃默里大学 N4-羟基胞苷及衍生物和与其相关的抗病毒用途
WO2020110601A1 (ja) * 2018-11-26 2020-06-04 三菱瓦斯化学株式会社 水系エポキシ樹脂組成物及びその硬化物
CN111329858B (zh) * 2018-12-18 2022-09-20 深圳先进技术研究院 一种小分子抑制剂在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
KR20230107288A (ko) 2020-11-11 2023-07-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 gp120 CD4 결합 부위-지향 항체를 이용한 요법에 감수성인 HIV 환자를 식별하는 방법
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
KR20240117588A (ko) 2021-12-03 2024-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
EP4440702A1 (en) 2021-12-03 2024-10-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024006982A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997001349A1 (en) * 1995-06-29 1997-01-16 Abbott Laboratories Use of ritonavir (abt-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome p450 in a method of treating aids

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354866A (en) * 1966-04-25 1967-11-28 Frank D Karkoska Coating apparatus including means to rotate and translate a rod-substrate
US3882114A (en) * 1967-10-26 1975-05-06 Oreal N-(morpholinomethyl carbamyl) cysteamine and glycine
GB1339764A (en) * 1971-03-29 1973-12-05 Ici Ltd Pyridine derivatives
US3957774A (en) * 1972-04-17 1976-05-18 L'oreal N-morpholinomethyl-n-'-substituted ethyl and propylureas
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
HU186777B (en) 1981-07-09 1985-09-30 Magyar Tudomanyos Akademia Process for producing complex-forming agents of crown-ether base and ionoselective membranelektrodes containing them
DE3478684D1 (en) * 1983-11-02 1989-07-20 Magyar Tudomanyos Akademia Crown ether derivatives
US5354866A (en) 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5362912A (en) * 1989-05-23 1994-11-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted diaminodiol
US5552558A (en) 1989-05-23 1996-09-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0428849A3 (en) 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
IE20010533A1 (en) 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
JPH06127981A (ja) 1992-03-03 1994-05-10 Fuainiteii Kk 複合複層ガラス及びそれを使用した窓
US5556418A (en) * 1993-07-06 1996-09-17 Pappas; Panagiotis T. Method and apparatus for pulsed magnetic induction
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DK0727419T3 (da) 1992-12-29 2002-06-10 Abbott Lab Mellemprodukter til fremstilling af forbindelser, som inhiberer retroviral protease
US5567592A (en) 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5567823A (en) 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US5763464A (en) 1995-11-22 1998-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Retroviral agents containing anthranilamide, substituted benzamide and other subunits, and methods of using same
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
AU2010299A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
FR2773994B1 (fr) 1998-01-23 2002-10-11 Univ Nice Sophia Antipolis Prodrogues issues d'anti-proteases inhibitrices du virus de l'immunodeficience humaine (vih) pour l'amelioration de leur biodisponibilite, de leur tropisme vers et/ou de leur delivrance dans le systeme nerveux central
FR2779653B1 (fr) * 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
TR200103488T2 (tr) 1999-06-04 2002-04-22 Abbott Laboratories Geliştirilmiş farmasötik formülasyonlar.
OA12053A (en) 1999-10-06 2006-05-02 Tibotec Pharm Ltd HexahydrofuroÄ2,3-bÜfuran-3-yl-N-ä3-Ä(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)aminoÜ-1-benzyl-2-hydroxypropylücarbamate as retroviral protease inhibitor.
US6252336B1 (en) 1999-11-08 2001-06-26 Cts Corporation Combined piezoelectric silent alarm/battery charger
AU2001259817A1 (en) 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
US6946449B2 (en) 2001-07-13 2005-09-20 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
US7193065B2 (en) * 2001-07-13 2007-03-20 Roche Diagnostics Operations, Inc. Protease inhibitor conjugates and antibodies useful in immunoassay
US7285566B2 (en) 2002-01-07 2007-10-23 Erickson John W Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
DE60315796T2 (de) 2002-01-17 2008-06-05 Merck & Co., Inc. Hydroxynaphthyridinoncarbonsäureamide, die sich als inhibitoren der hiv-integrase eignen
US7205413B2 (en) * 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
CA2470365C (en) 2002-11-20 2011-05-17 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
JP2004184681A (ja) * 2002-12-03 2004-07-02 Konica Minolta Holdings Inc 熱現像感光材料
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
TW200505441A (en) 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ
US7737608B2 (en) 2003-07-30 2010-06-15 The Boeing Company Enhanced amplitude piezoelectric motor apparatus and method
JP2005091988A (ja) * 2003-09-19 2005-04-07 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 熱現像感光材料及び画像形成方法
ATE416789T1 (de) * 2003-10-27 2008-12-15 Vertex Pharma Kombinationen für die hcv-behandlung
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
JP2006003701A (ja) * 2004-06-18 2006-01-05 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 熱現像感光材料および画像形成方法
KR101229431B1 (ko) * 2004-07-06 2013-02-04 아보트 러보러터리즈 Ｈｉｖ 프로테아제 억제제의 프로드럭
US7786153B2 (en) 2005-03-02 2010-08-31 Abbott Laboratories Inc. Compounds that are useful for improving pharmacokinetics
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
EP2049506B2 (en) 2006-07-07 2024-05-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
US20080161246A1 (en) 2006-08-31 2008-07-03 Abbott Laboratories Cytochrome P450 Oxidase Inhibitors and Uses Thereof
LT2487166T (lt) * 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
WO2009006203A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
JP5547066B2 (ja) 2007-06-29 2014-07-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用組成物およびその使用
CA2692331A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
KR20170072365A (ko) 2007-12-27 2017-06-26 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 생리학적으로 수용가능한 중합체 분자를 특이적으로 검출하기 위한 방법 및 조성물
SG190618A1 (en) 2008-05-02 2013-06-28 Gilead Sciences Inc The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
SG10201706215UA (en) 2009-02-06 2017-08-30 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997001349A1 (en) * 1995-06-29 1997-01-16 Abbott Laboratories Use of ritonavir (abt-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome p450 in a method of treating aids

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI496778B (zh) * 2006-07-07 2015-08-21 Gilead Sciences Inc 用於改善被細胞色素ｐ４５０單氧合酶所代謝之治療劑的藥物動力性質之調節劑
US9139541B2 (en) 2006-07-07 2015-09-22 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Also Published As

Publication number Publication date
HUE025565T4 (en) 2017-01-30
CY2015046I2 (el) 2016-06-22
NO20090593L (no) 2009-04-07
EP2049506B1 (en) 2015-06-17
DK2049506T4 (da) 2024-06-10
US20130123311A1 (en) 2013-05-16
AU2007275860A1 (en) 2008-01-24
EP2487165A1 (en) 2012-08-15
HRP20150744T4 (hr) 2024-09-27
BRPI0714055A2 (pt) 2012-12-18
KR101636221B1 (ko) 2016-07-04
ME02258B (me) 2015-12-31
EP2049506B2 (en) 2024-05-08
US20150225448A1 (en) 2015-08-13
US9139541B2 (en) 2015-09-22
HRP20150744T1 (en) 2015-10-09
EP2487165B1 (en) 2016-09-14
FR15C0078I2 (fr) 2016-04-22
EA201270738A1 (ru) 2013-07-30
IL232320A0 (en) 2014-06-30
NO345343B1 (no) 2020-12-21
PL2049506T5 (pl) 2024-09-09
TW200811167A (en) 2008-03-01
TWI496778B (zh) 2015-08-21
EA020489B1 (ru) 2014-11-28
TW201412733A (zh) 2014-04-01
RS54237B2 (sr) 2024-08-30
CA2653374A1 (en) 2008-01-24
US20160303088A1 (en) 2016-10-20
NO20190528A1 (no) 2009-04-07
US8383655B2 (en) 2013-02-26
EA025845B1 (ru) 2017-02-28
EP3112355A1 (en) 2017-01-04
CN103275033A (zh) 2013-09-04
ES2611308T3 (es) 2017-05-08
PT2487165T (pt) 2016-11-18
SI2049506T2 (sl) 2024-07-31
KR20140004808A (ko) 2014-01-13
PT2049506E (pt) 2015-10-09
KR20090028821A (ko) 2009-03-19
WO2008010921A3 (en) 2008-07-10
JP2009542696A (ja) 2009-12-03
PL2049506T3 (pl) 2015-11-30
HUE025565T2 (en) 2016-03-29
BRPI0714055B1 (pt) 2019-05-21
CN101490023A (zh) 2009-07-22
NO2019027I1 (no) 2019-07-04
US20090291952A1 (en) 2009-11-26
DK2049506T5 (en) 2016-02-15
RS54237B9 (sr) 2019-07-31
US20110212964A1 (en) 2011-09-01
AP2008004720A0 (en) 2008-12-31
IL195488A (en) 2017-04-30
AR061838A1 (es) 2008-09-24
CN103275033B (zh) 2015-04-29
RS54237B1 (en) 2015-12-31
SG183007A1 (en) 2012-08-30
US20150011775A1 (en) 2015-01-08
ES2796275T3 (es) 2020-11-26
AP2985A (en) 2014-09-30
EP2049506B9 (en) 2016-01-13
BRPI0714055B8 (pt) 2021-05-25
EA200900155A1 (ru) 2009-06-30
ES2546378T3 (es) 2015-09-23
EP2049506A2 (en) 2009-04-22
HRP20150744T2 (hr) 2016-02-26
MX2009000234A (es) 2009-01-23
EP3112355B1 (en) 2020-04-29
FIC20150052I1 (fi) 2015-11-06
CN101490023B (zh) 2013-05-29
US20170143680A1 (en) 2017-05-25
JP4881433B2 (ja) 2012-02-22
HRP20090077B1 (hr) 2016-04-08
CY1116688T1 (el) 2016-06-22
US20140105859A1 (en) 2014-04-17
US20160067360A1 (en) 2016-03-10
FI2049506T4 (fi) 2024-06-12
NL300780I2 (zh) 2016-03-15
NL300780I1 (zh) 2016-03-15
EP3696171A1 (en) 2020-08-19
NO2019031I1 (no) 2019-07-19
AU2007275860C1 (en) 2014-06-12
US7939553B2 (en) 2011-05-10
HRP20090077A2 (en) 2009-06-30
JP2012051933A (ja) 2012-03-15
KR101477822B1 (ko) 2015-01-02
FR15C0078I1 (zh) 2016-01-08
LU92864I2 (fr) 2016-01-06
US8067449B2 (en) 2011-11-29
HK1126485A1 (zh) 2009-09-04
CY2015046I1 (el) 2016-06-22
US20180221348A1 (en) 2018-08-09
DK2049506T3 (en) 2015-09-14
KR20150042869A (ko) 2015-04-21
LTPA2015040I1 (lt) 2015-12-28
WO2008010921A2 (en) 2008-01-24
AU2007275860B2 (en) 2013-11-14
ES2546378T5 (es) 2024-09-25
US20080108617A1 (en) 2008-05-08
IL195488A0 (en) 2009-09-01
NO343776B1 (no) 2019-06-03
HK1232217A1 (zh) 2018-01-05
SI2049506T1 (sl) 2015-08-31
ES2546378T9 (es) 2016-01-26
LTC2049506I2 (lt) 2019-05-10
NZ573060A (en) 2012-02-24

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