MX2009000234A - Moduladores de las propiedades farmacocineticas de productos terapeuticos. - Google Patents

Moduladores de las propiedades farmacocineticas de productos terapeuticos.

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MX2009000234A
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aryl
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Manoj C Desai
Allen Yu Hong
Hongtao Liu
Lianhong Xu
Randall W Vivian
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Abstract

La presente solicitud proporciona un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, composiciones que contienen estos compuestos, métodos terapéuticos que incluyen la administración de estos compuestos, y métodos terapéuticos que incluyen la administración de tales compuestos con cuando menos un agente terapéutico adicional.

Description

MODU LADORES DE LAS PROPI EDAD ES FARM ACO CIN ÉTICAS D E PRODU CTOS TERAPÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta solicitud se refiere, en términos generales, a compuestos y composiciones farmacéuticas q ue modifican , por ejemplo, mejoran , la farmacocinética de un fárm aco co-admi nistrado, y a métodos para modificar, por ejemplo, mejorar, la farmacocinética de un fármaco mediante la co-administración de los compuestos con el fármaco. ANTECED ENTES DE LA INVEN CIÓN El metabolismo oxidativo por parte de las enzimas del citocromo P450 es uno de los mecanismos primarios del metabolismo de los fármacos. Puede ser dif ícil mantener niveles en el plasma sangu íneo terapéuticamente efectivos de los fármacos que son rápidamente metabolizados por las enzimas del citocromo P450. De conformidad con lo anterior, los niveles en el plasma sangu íneo de los fármacos que son suscepti bles a la degradación por la enzi ma del citocromo P450 se pueden mantener o mejorar mediante la coadministración de inhibidores del citocromo P450 , mejorando de esta manera la farmacocinética del fármaco. Aunque se sabe que ciertos fármacos inhiben las enzimas del citocromo P450 , son deseabl es más y/o mejores inhibidores para la mono-oxigenasa del citocromo P450. En particular, sería deseable tener inhibidores de la mono-oxigenasa del citocromo P450, que no tengan una actividad biológica apreciable diferente de la inhibición del citocromo P450. Estos inhibidores pueden ser útiles para minimizar la actividad biológica indeseable, por ejemplo los efectos secundarios. En adición , sería deseable tener in hibidores de la mono-oxigenasa del P450 qu e carezcan de un nivel significativo , o q ue tengan un nivel reducido, de actividad inhibidora de proteasa . Estos inhibidores podrían ser útiles para mejorar la efectividad de los fármacos anti-retrovirales, m ientras que mi nimizarían la posibi lidad de provocar una resistencia viral , en especial contra los inhibidores de proteasa. BR EVE DESCRI PCIÓN DE LA I NVEN CIÓN U n aspecto de la presente solicitud se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas que modifican, por ejemplo, mejoran , la farmacocinética de un fármaco co-adm inistrado, por ejemplo , mediante la i nhibición de la mono-oxigenasa del citocromo P450. E n una modalidad, la presente solicitud proporciona compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula I : Fórm ula I o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster de los mismos, en donde , L1 se selecciona a partir del grupo que consiste en -C(R6)2-, -C(O)-, -S(0)2-, -N (R7)-C(0)-, y -O-C(O)-; L2 es un enlace covalente, -C(R6)z- o -C(O)-; cada L3 es independientemente un enlace covalente, un alquileno, o alquileno sustituido; cada L4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, -O-, -CH2-0-, y -NH-; cada A se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, eterociclilo, y heterociclilo sustituido, con la condición de que, cuando A es H, p es 0; Z1 y Z2 son cada uno independientemente -O- o -N(R7)-; Y y X se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en heterociclilo y heterociclil-alquilo; cada Ar se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; R1, R3, y R5 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, aril-alquilo, y aril-alquilo sustituido; cada R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, aril-heteroalquilo, aril-heteroalquilo sustituido, aril-alquilo, aril-alquilo sustituido, heterociclil-alquilo, heterociclil-alquilo sustituido, amino-alquilo, amino-alquilo sustituido, -alquileno-C(O)-OH, -alquileno-C(0)-Oalquilo, -alquileno-C(0)amino, -alquileno-C(O)- alquilo; R4 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, y heteroalquilo; cada R7 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido; R8 y R9 cada uno son uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, y -CN; m es 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; y cada p es independientemente 0 ó 1. En otra modalidad, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I, y un vehículo excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I, cuando menos un agente terapéutico adicional, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para mejorar la farmacocinética de un fármaco, el cual comprende administrar a un paciente tratado con dicho fármaco, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo. En otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para inhibir la mono-oxigenasa del citocromo P450 en un paciente, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, efectiva para inhibir la mono-oxigenasa del citocromo P450. En otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para el tratamiento de una infección viral, por ejemplo, VIH, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales que sean metabolizados por la mono-oxigenasa del citocromo P450, y que sean adecuados para el tratamiento de una infección viral, por ejemplo, VIH. En otra modalidad, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico en combinación, el cual comprende: a) una primera composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo; y b) una segunda composición farmacéutica, la cual comprende cuando menos un agente activo adicional, el cual es metabolizado por la mono-oxigenasa del citocromo P450.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Ahora se hará referencia con detalle a ciertas reivindicaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas acompañantes. Aunque la invención se describirá en conjunto con las reivindicaciones enumeradas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a esas reivindicaciones. Por el contrario, se pretende que la invención cubra todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes que se puedan incluir dentro del alcance de la presente invención como es definida por las reivindicaciones. Definiciones A menos que se informe de otra manera, los siguientes términos y frases, como se utilizan en la presente, pretenden tener los siguientes significados: Cuando se utilizan nombres comerciales en la presente, los solicitantes pretenden incluir independientemente el producto del nombre comercial y los ingredientes activos del producto del nombre comercial. Como se utiliza en la presente, "un compuesto de la invención" o "un compuesto de la fórmula (I)" significa un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster o estereoisómero del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. De una manera similar, con respecto a los intermediarios aislables, la frase "un compuesto de la fórmula (número)" significa un compuesto de esa fórmula y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales del mismo. "Alquilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20), de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo Ci-C10), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo Ci-C6). Los ejemplos de los grupos alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil- 1 -butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3) CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH (CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, y octilo (-(CH2)7CH3).
"Alcoxilo" significa un grupo que tiene la fórmula -O-alquilo, en donde un grupo alquilo, como se define anteriormente, se une a la molécula progenitora por medio de un átomo de oxígeno. La porción de alquilo de un grupo alcoxilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alcoxilo C- C^o), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alcoxilo o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alcoxilo Ci-C6). Los ejemplos de los grupos alcoxilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, metoxilo (-0-CH3 u -OMe), etoxilo (-OCH2CH3 u -OEt), terbutoxilo (-0-C(CH3)3 u -OtBu), y similares. "Halo-alquilo" es un grupo alquilo, como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo son reemplazados con un átomo de halógeno. La porción de alquilo del grupo halo-alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, halo-alquilo Ci-C20), de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, halo-alquilo d-C12), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, halo-alquilo Ci-C6). Los ejemplos de los grupos halo-alquilo adecuados incluye, pero no se limitan a, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, y similares. "Alquenilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos, con cuando menos un sitio de insaturacion, es decir, un doble enlace de carbono-carbono, sp2. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C20), de 2 a 12 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-Ci2), o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Los ejemplos de los grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (- CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7), y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2 CH=CH2).
"Alquinilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos, con cuando menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace de carbono-carbono, sp. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C20), de 2 a 12 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C12), o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Los ejemplos de los grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilénico (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH), y similares. "Alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo saturado, de cadena ramificada o recta, o cíclico, que tiene dos centros de radical monovalente derivados mediante la remoción de dos átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alcano progenitor. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales de alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), 1 , 1 -etilo (-CH(CH3)-), 1 ,2-etilo (-CH2CH2-), 1,1-propilo (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propilo (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1 ,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-), y similares.
"Alquenileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado de cadena ramificada o recta, o cíclico, que tiene dos centros de radical monovalente derivados mediante la remoción de dos átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alqueno progenitor. Por ejemplo, un grupo alquenileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales de alquenileno típicos incluyen, pero no se limitan a, 1,2-etileno (-CH=CH-). "Alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado de cadena ramificada o recta, o cíclico, que tiene dos centros de radical monovalente derivados mediante la remoción de dos átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alquino progenitor. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales de alquinileno típicos incluyen, pero no se limitan a, acetileno (-C=C-), propargilo (-CH2C=C-), y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C=CH-). "Amino" significa un grupo -NH2 o -N 2, en donde los grupos "R" son independientemente H, alquilo, carbociclilo (sustituido o insustituido, incluyendo los grupos cicloalquilo y arilo saturados o parcialmente insaturados), heterociclilo (sustituido o insustituido, incluyendo los grupos hetero-cicloalquilo y heteroarilo saturados o insaturados), grupos aril-alquilo (sustituidos o insustituidos) o aril-alquilo (sustituidos o insustituidos). Los ejemplos no limitantes de los grupos amino incluyen -NH2, -NH(alquilo), -NH(carbociclilo) , -NH(heterociclilo), -N(alqu¡lo)2, -N(carbociclilo)2, -N(heterocicl¡lo)2, -N (alquil) -(carbociclilo), -N(alquil)-(heterociclilo), -N(carbociclil)-(heterociclilo), etc., en donde alquilo, carbociclilo, y heterociclilo pueden estar sustituidos o insustituidos y como se definen y se describen en la presente. Amino "sustituido" o "protegido" significa un amino-alquilo como se describe y se define en la presente, en donde un H del grupo amino es reemplazado, por ejemplo, con grupos acilo, por ejemplo los grupos protectores de amina convencionales, tales como carbamato de 9-fluorenil-metilo ("Fmoc"), carbamato de terbutilo ("Boc"), carbamato de bencilo ("Cbz"), acetilo, trifluoro-acetilo, ftalimidilo, trifenil-metilo, p-toluen-sulfonilo ("Tosilo"), metil-sulfonilo ("mesilo"), etc. "Amino-alquilo" significa un radical de alquilo acíclico, en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazados con un átomo de carbono terminal, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un radical de amino, como se define y se describe en la presente. Los ejemplos no limitantes de amino-alquilo incluyen -CH2-NH2, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2 CH2-NH2, -CH2CH(CH3)-NH2, -CH2CH2CH(CH3)-NH2, -CH2-NH(CH3), -CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2, -CH2CH2-N(CH3)2l -CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2-N H(CH2CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH2 CH3), -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH2 CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, etc. Amino-alquilo "sustituido" o "protegido" significa un amino-alquilo como se describe y se define en la presente, en donde el H o el grupo amino es reemplazado, por ejemplo, con grupos acilo, por ejemplo los grupos protectores de amina convencionales, tales como carbamato de 9-fluorenil-metilo ("Fmoc"), carbamato de terbutilo ("Boc"), carbamato de bencilo ("Cbz"), acetilo, trifluoro-acetilo, ftalimidilo, trifenil-metilo, p-toluen-sulfonilo ("Tosilo"), metil-sulfonilo ("mesilo"), etc. "Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático derivado mediante la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático progenitor. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono, o de 6 a 12 átomos de carbono. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, los radicales derivados a partir de benceno (por ejemplo, fenilo), benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo, y similares. "Aril-alquilo" se refiere a un radical de alquilo acíclico, en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazado con un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, es remplazado con un radical de arilo. Los grupos aril-alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-fenil-etan-1 -ilo, naftil-metilo, 2-naftil-etan-1 -ilo, naftobencilo, 2-naftofenil-etan-1 -ilo, y similares. El grupo aril-alquilo puede comprender de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la fracción de alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono, y la fracción de arilo es de 6 a 14 átomos de carbono. "Aril-alquenilo" se refiere a un radical de alquenilo acíclico, en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazado con un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp2, es remplazado con un radical de arilo. La porción de arilo del aril-alquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo dados a conocer en la presente, y la porción de alquenilo del aril-alquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquenilo dados a conocer en la presente. El grupo aril-alquenilo puede comprender de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la fracción de alquenilo es de 1 a 6 átomos de carbono, y la fracción de arilo es de 6 a 14 átomos de carbono. "Aril-alquinilo" se refiere a un radical de alquinilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazado con un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp, es remplazado con un radical de arilo. La porción de arilo del aril-alquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo dados a conocer en la presente, y la porción de alquinilo del aril-alquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquinilo dados a conocer en la presente. El grupo aril-alquinilo puede comprender de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la fracción de alquinilo es de 1 a 6 átomos de carbono, y la fracción de arilo es de 6 a 14 átomos de carbono. El término "sustituido" con referencia a alquilo, alquileno, arilo, aril-alquilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilo, etc., por ejemplo, "alquilo sustituido", "alquileno sustituido", "arilo sustituido", "aril-alquilo sustituido", "heterociclilo sustituido", y "carbociclilo sustituido" significa alquilo, alquileno, arilo, aril-alquilo, heterociclilo, carbociclilo respectivamente, en donde uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente reemplazados con un sustituyentes que no es hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a, -X, -R, -O, =0, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N + R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC(=0)R, -NHS(=0)2R, -C(=0)R, -C(=0)NRR, -S(=0)20", -S(=0)2OH, -S(=0)2R, -S(=0)2OR, -S(=0)2NR, -S(=0)R, -0P(=0) (OR)2, -P(=0)(OR )2, -P(=0)-(0 )2, -PC=0)-(OH)2, -P(0)-(OR)-(0"), -C(=0)R, -C(=0)OR, -C(=0)X, -C(S)R, -C(0)OR, -C(0)0\ -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, -C( = NR)NRR, en donde cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br, o I; y cada R es independientemente H, alquilo, arilo, aril-alquilo, un heterociclo, o un grupo protector o una fracción de pro-fármaco. Los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno también pueden estar similarmente sustituidos. Cuando el número de átomos de carbono es designado para un grupo sustituido, el número de átomos de carbono se refiere al grupo, y no al sustituyente (a menos que se indique de otra manera). Por ejemplo, un alquilo d.4-sustitu¡do se refiere a un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido con grupos que tengan, por ejemplo, más de 4 átomos de carbono. El término "pro-fármaco", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, genera la sustancia de fármaco, es decir, el ingrediente activo, como resultado de reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas por enzimas, fotólisis, y/o reacciones químicas metabólicas. Por consiguiente, un pro- fármaco es un análogo covalentemente modificado o una forma latente de un compuesto terapéuticamente activo. Un experto en la materia reconocerá que los sustituyentes y otras fracciones de los compuestos de la fórmula I, se deben seleccionar de tal manera que proporcionen un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil, el cual se pueda formular en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Se contempla que los compuestos de la fórmula I que tengan esa estabilidad, caen dentro del alcance de la presente invención. "Heteroarilo" se refiere a un grupo alquilo, en donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo, tal como O, N, o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo que está unido a la molécula progenitora es reemplazado con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxilo (por ejemplo, -OCH3, etc.), una amina (por ejemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no esté unido a la molécula progenitora es reemplazado con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente un alquil-éter (por ejemplo, -CH2CH2-0-CH3, etc.), una alquil-amina (por ejemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.), o un tioalquil-éter (por ejemplo, -CH2-S-CH3). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquilo es reemplazado con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxi-alquilo (por ejemplo, -CH2CH2-OH), un grupo amino-alquilo (por ejemplo, -CH2NH2), o un grupo tiol-alquilo (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, pro ejemplo, de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo heteroalquilo Ci-C6 significa un grupo heteroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Heterociclo" o "heterociclilo", como se utiliza en la presente, incluye, a manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principies of Modera Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamín, Nueva York, 1968), en particular los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta el presente), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. En una modalidad específica de la invención "heterociclo" incluye un "carbociclo" como se define en la presente, en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4) átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S). Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" incluyen los anillos saturados, los anillos parcialmente insaturados, y los anillos aromáticos (es decir, los anillos heteroaromáticos). Los heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, los anillos heterocíclicos sustituidos con cualquiera de los sustituyentes dados a conocer en la presente, incluyendo los grupos carbonilo. Un ejemplo no limitante de un heterociclilo sustituido por carbonilo es: Los ejemplos de los heterociclos incluyen, a manera de ejemplo y no de limitación, piridilo, dihidro-piridilo, tetrahidro-piridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidro-tiofenilo, tetrahidro-tiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, decahidro-quinolinilo, octahidro-isoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzo-furanilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantinilo, 2H-pirrolilo, ¡sotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinito, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoílo, y bis-tetrahidro-furanilo: A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados con carbono están enlazados en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6 de una piridina, en la posición de 3, 4, 5, ó 6 de una piridazina, en la posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina, en la posición 2, 3, 5, ó 6 de una pirazina, en la posición 2, 3, 4, ó 5 de un furano, tetrahidro-furano, tiofurano, tiofeno, pirrol, o tetrahidro-pirrol; en la posición 2, 4, ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, en la posición 3, 4, ó 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, en la posición 2 ó 3 de una aziridina, en la posición 2, 3, ó 4 de una azetidina, en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina, o en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina. Todavía más típicamente, los heterociclos enlazados con carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinílo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5-tiazolilo. A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados con nitrógeno están enlazados en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1 H-indazol; en la posición 2 de un isoindol o isoindolina; en la posición 4 de una morfolina, y en la posición 9 de un carbazol o ß-carbolina. Todavía más típicamente, los heterociclos enlazados con nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1 -imidazolilo, -pirazolilo, y 1 -piperidinilo. "Heterociclil-alquilo" se refiere a un radical de alquilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un radical de heterociclilo (es decir, una fracción de heterociclil-alquileno). Los grupos heterociclil-alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, heterociclil-CH2-, heterociclil-CH(CH3)-, heterociclil-CH2CH2-, 2-(heterociclil)-etan-1 -ilo, y similares, en donde la porción de "heterociclilo" incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos anteriormente, incluyendo aquéllos descritos en Principies of Modern Heterocyclic Chemistry. Un experto en la materia también entenderá que el grupo heterociclilo se puede unir a la porción de alquilo del heterociclil-alquilo por medio de un enlace de carbono-carbono o de un enlace de carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclil-alquilo comprende de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción de alquilo del grupo heterociclil-alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono, y la fracción de heterociclilo es de 1 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de los heterociclil-alquilos incluyen, a manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos de 5 miembros que contienen azufre, oxígeno, y/o nitrógeno, tales como tiazolil-metilo, 2-tiazolil-etan-1-ilo, imidazolil-metilo, oxazolil-metilo, tiadiazolil-metilo, etc., y los heterociclos de 6 miembros que contienen azufre, oxígeno, y/o nitrógeno, tales como piperidinil-metilo, piperazinil-metilo, morfolinil- metilo, piridinil-metilo, piridizil-metilo, pirimidil-metilo , pi razi nil-metilo, etc. "Heterocicli l-alquenilo" se refiere a un radical de alquenilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono termi nal o sp3 , pero también un átomo de carbono sp2, es reem plazado con u n radical de heterocicl ilo (es deci r, una fracción de heterociclil-alquenileno) . La porción de heterociclilo del grupo heterociclil-alquenilo incluye cualquiera de los g rupos heterocicl ilo descritos en la presente, incluyendo aquél los descritos en Principies of Modern Heterocyclic Chemistry, y la porción de alq uenilo del grupo heterociclil-alquenilo incluye cualquiera de los grupos alquenilo dados a conocer en la presente. U n experto en la materia también entenderá que el grupo hete rociclilo se puede unir a la porción de alquenilo del heterociclil-alquenilo por medio de u n enlace de carbono-carbono o de un enlace de carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. El g rupo heterociclil-alquenilo comprende de 3 a 20 átomos de carbono , por ejemplo, la porción de alquenilo del grupo heterociclil-alquenilo es de 2 a 6 átomos de carbono, y la fracción de heterocicl ilo es de 1 a 1 4 átomos de carbono. " Heterocicli l-alquinilo" se refiere a un radical de alquinilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazado a u n átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3 , pero también un átomo de carbono sp, es reemplazado con u n radical de heterociclilo (es decir, una fracción de heterociclil-alquinileno). La porción de heterociclilo del grupo heterociclil-alquinilo incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos en la presente, incluyendo aquéllos descritos en Principies of Modern Heterocyclic Chemistry, y la porción de alquinilo del grupo heterociclil-alquinilo incluye cualquiera de los grupos alquinilo dados a conocer en la presente. Un experto en la materia también entenderá que el grupo heterociclilo se puede unir a la porción de alquinilo del heterociclil-alquinilo por medio de un enlace de carbono-carbono o de un enlace de carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclil-alquinilo comprende de 3 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción de alquinilo del grupo heterociclil-alquinilo es de 2 a 6 átomos de carbono, y la fracción de heterociclilo es de 1 a 14 átomos de carbono. "Heteroarilo" se refiere a un heterociclilo aromático que tiene cuando menos un heteroátomo en el anillo. Los ejemplos no limitantes de los heteroátomos adecuados que se pueden incluir en el anillo aromático incluyen oxígeno, azufre, y nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de los anillos de heteroarilo incluyen todos los enlistados en la definición de "heterociclilo", incluyendo piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etc.
"Carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo saturado (es decir, cicloalquilo), parcialmente insaturado (por ejemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.), o aromático, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos del anillo, y todavía más típicamente 5 ó 6 átomos del anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos del anillo, por ejemplo configurados como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6.6], o 9 ó 10 átomos del anillo configurados como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o anillos espiro-fusionados. Los ejemplos no limitantes de los carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1 -ciclopent-1 -enilo, 1 -ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1 -ciclohex-1 -enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1 -ciclohex-3-enilo, y fenilo. Los ejemplos no limitantes de los carbociclos bicíclicos incluyen naftilo. "Aril-heteroalquilo" se refiere a un heteroalquilo como se define en la presente, en donde un átomo de hidrógeno (que puede estar unido ya sea a un átomo de carbono o bien a un heteroátomo), ha sido reemplazado con un grupo arilo como se define en la presente. Los grupos arilo pueden estar enlazados a un átomo de carbono del grupo heteroalquilo, o a un heteroátomo del grupo heteroalquilo, en el entendido de que el grupo aril-heteroalquilo resultante proporcione una fracción químicamente estable. Por ejemplo, un grupo aril-heteroalquilo puede tener las fórmulas generales: -alquileno-O-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-NH-arilo, -alquileno-NH-alquileno-arilo, -alquileno-S-arilo, -alquileno-S-alquileno-ar¡lo, etc. En adición, cualquiera de las fracciones de alquileno de las fórmulas generales anteriores pueden estar adicionalmente sustituidas con cualquiera de los sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. "Heteroaril-alquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo heteroarilo como se define en la presente. Los ejemplos no limitantes de heteroaril-alquilo incluyen -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolllo, -CH2-isoqulnolilo, -CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3)-pirrolilo, -CH(CH3)-oxazolilo, -CH(CH3)-indolilo, -CH(CH3)-isoindolilo, -CH(CH3)-purinilo, -CH(CH3)-furanilo, -CH(CH3)-tienilo, -CH(CH3)-benzofuranilo, -CH(CH3)-benzotiofenilo, -CH(CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, -CH(CH3)-tiazolilo, -CH(CH3)-isoxazolilo, -CH(CH3)-pirazolilo, -CH(CH3)-isotiazolilo, -CH(CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, -CH(CH3)-piridazilo, -CH(CH3)-pirimidilo, -CH(CH3)-pirazilo, etc. El término "opcionalmente sustituido", con referencia a una fracción particular del compuesto de la fórmula I (por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido), se refiere a una fracción que tiene O, 1, 2, o más sustituyentes. "Ac" significa acetilo (-C(0)CH3). "Ac20" significa anhídrido acético. "DCM" significa dicloro-metano (CH2CI2). "DIBAL" significa hidruro de di-isobutil-aluminio. "DMAP" significa dimetil-amino-piridina. "EDC" significa 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida. "Et" significa etilo. "EtOAc" significa acetato de etilo. "HOBt" significa N-hidroxi-benzotriazol. "Me" significa metilo (-CH3). "MeOH" significa metanol. "MeCN" significa propilo. "i-Pr" significa isopropilo (-CH(CH3)2). "i-PrOH" significa isopropanol. "rt" significa temperatura ambiente. "TFA" significa ácido trifluoro-acético. "THF" significa tetrahidrofurano. El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no sobreponerse al componente de imagen de espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que se pueden sobreponer sobre su componente de imagen de espejo. El término "estereoisómeros" se refiere a los compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la configuración de los átomos o grupos en el espacio.
"Diaestereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad, y cuyas moléculas no sean imágenes de espejo una de la otra. Los diaestereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades. Las mezclas de diaestereómeros pueden separarse de acuerdo con los procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía. "Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una sobre la otra. Las definiciones estereoquímicas y convenciones utilizadas en la presente siguen en general a S. P. Parker, Editor, cGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistrv of Orqanic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad para girar el plano de la luz polarizada en planos. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, se utilizan los prefijos D y L, o R y S, para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de sus centros quirales. Los prefijos d y I ó (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en planos por el compuesto, significando (-= ó 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto con prefijo (+) ó d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes de espejo u no del otro. Un estereoisómero espec ífico puede ser también refe rido como un e nantiomero , y una mezcla de estos isómeros con frecuencia es denomi nada como una mezcla enantiomérica. Una mezcla de 50:50 de enantiómeros es referida como una mezcla racémica o un racemato, que puede presentarse cuando no haya habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción química o en un proceso. Los térm inos "mezcla racémica" y " racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica. Grupos Protectores En el contexto de la presente invención , los grupos protectores incluyen las fracciones de pro-fármaco y los grupos protectores químicos . Los g rupos protectores están disponibles, son comúnmente conocidos y utilizados, y se utilizan opcionalmente para preveni r las reacciones secu ndarias con el grupo protegido durante los procedimientos sintéticos, es deci r, las rutas o los métodos para preparar los compuestos de la i nvención . Para la mayor parte, la decisión sobre cuáles gru pos proteger, cuándo hace rlo, y la naturaleza del grupo protector qu ímico "PG" , dependerá de la q u ímica de la reacción contra la q ue se vaya a proteger (por ejemplo , condiciones ácidas, básicas, oxidativas, reductivas , u otras condiciones) , y de la di rección pretendida de la síntesis. Los grupos PG no necesitan ser, y en general no son , iguales, si el compuesto está sustituido con múltiples PGs. En general, el PG se utilizará para proteger a los grupos funcionales, tales como los grupos carboxilo, hidroxilo, tio, o amino, y por lo tanto, prevenir las reacciones secundarias o facilitar de otra manera la eficiencia sintética. El orden de desprotección para proporcionar grupos desprotegidos libres depende de la dirección pretendida de la síntesis y de las condiciones de reacción que se vayan a encontrar, y puede presentarse en cualquier orden, como sea determinado por el experto. Se pueden proteger diferentes grupos funcionales de los compuestos de la invención. Por ejemplo, los grupos protectores para los grupos -OH (ya sean las funciones de hidroxilo, de ácido carboxílico, de ácido fosfónico, u otras funciones) incluyen a los "grupos formadores de éter o éster". Los grupos formadores de éter o éster son capaces de funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas sintéticos estipulados en la presente. Sin embargo, algunos grupos protectores de hidroxilo o tio no son grupos formadores de éter ni de éster, como será entendido por los expertos en la materia, y se incluyen con las amidas, discutidas más adelante. Se describe un número muy grande de grupos protectores de hidroxilo y grupos formadores de amida, y las reacciones de disociación química correspondientes, en Protective Groups in Orqanic Svnthesis. Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Véase también Kocienski, Philip J.; Protectinq Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994), el cual se Incorpora a la presente como referencia en su totalidad. En particular el Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, el Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, el Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, el Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, el Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para los grupos protectores para el ácido carboxílico, el ácido fosfónico, el fosfonato, el ácido sulfónico, y otros grupos protectores para ácidos, ver Greene como se estipula más adelante. Estos grupos incluyen, a manera de ejemplo y no de limitación, ésteres, amidas, hidrazidas, y similares. Grupos protectores formadores de éter y éster Los grupos formadores de éster incluyen: (1) los grupos formadores de éster de fosfonato, tales como los ésteres de fosfonamidato, los ésteres de fosforotioato, los ésteres de fosfonato, y los fosfono-bis-amidatos; (2) los grupos formadores de éster de carboxilo, y (3) los grupos formadores de éster de azufre, tales como sulfonato, sulfato, y sulfinato. Metabolitos de los compuestos de la invención Dentro del alcance de esta invención también caen los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en la presente. Estos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación, y similares, del compuesto administrado, primordialmente debido a los procesos enzimáticos. De conformidad con lo anterior, la invención incluye los compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con u8n mamífero, durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Estos productos típicamente se identifican mediante la preparación de un compuesto de la invención radiomarcado (por ejemplo, C14 o H3), su administración parenteral, en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0.5 miligramos/kilogramo) a un animal, tal como rata, ratón, cobayo, mono, o al hombre; dar suficiente tiempo para que ocurra el metabolismo (típicamente de aproximadamente 30 segundos a 30 horas), y aislar sus productos de conversión a partir de la orina, sangre, u otras muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente, debido a que están marcados (otros se aislan mediante el uso de anticuerpos capaces de enlazarse con los epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de los metabolitos se determinan en una forma convencional, por ejemplo mediante análisis MS o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se hace de la misma manera que los estudios del metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por los expertos en este campo. Los productos de la conversión, siempre que no se encuentren de otra manera in vivo, son útiles en los ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención, inclusive cuando no posean una actividad anti-infecciosa por sí mismos.
Compuestos de la fórmula I En una modalidad, la presente solicitud proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula I, como se describen en la presente. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 0. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 y L2 es -CH(R6)-, en donde R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, y heteroalquilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 y L2 es -CH2-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 y L2 es -C(O)-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 e Y es heterociclil-alquilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 e Y-RB es -CH2-(heteroarilo sustituido). En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 e Y-R8 es: En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 e Y-R8 es: en donde R es alquilo, por ejemplo 2-propilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 X es heterociclil-alquilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 X es -CH2-heteroarilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 X-R es: En otra modalidad de los compuestos de la fórmula 1 , n es 1 X-R9 es: En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 Z1 es — N(R7)-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 Z1 es - N(alquilo)- o -N(carbociclilo)-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 Z1 es — N(CH3)- o -N(ciclopropilo)-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 Z1 es - NH-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 cada A es independientemente arilo o arilo sustituido. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 cada A es fenilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1· y cada A es fenilo y cada p es 0. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 y R2 es H, alquilo, alquilo sustituido, o heteroalquilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 y R2 es 2- propilo, metilo, -CH2-0-bencilo, -CH(CH3)-(0-t-Bu), o -CH(CH3)-(OH). En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-; cada A es independientemente arilo, arilo sustituido, alquilo, o alquilo sustituido; R1 es H o alquilo; cada R2 es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, o heteroalquilo; R3, R4, R5, y R6 son cada uno H; cada R7 es independientemente H, alquilo, o carbociclilo; R8 es H o alquilo; R9 es H; X e Y son ambos heterociclil-alquilo; Z2 es -O-; y p es 0. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada A es fenilo; R es H o -CH3; cada R2 es H, metilo, etilo, 2-propilo, -CH2-0-bencilo, -CH(CH3)-OH, o -CH(CH3)-(0-t-Bu); cada R7 es H, metilo o ciclopropilo; R8 es H o 2-propilo; X es: En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I tienen siguiente fórmula general IA: Fórmula IA. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IA, Z1 es - N(R7)-. En una modalidad particular, R7 es H. En otra modalidad particular, R7 es alquilo, por ejemplo cualquiera de los grupos alquilo dados a conocer en la presente. En otra modalidad particular, R7 es heteroalquilo, por ejemplo cualquiera de los grupos heteroalquilo dados a conocer en la presente. En otra modalidad particular, R7 es carbociclilo sustituido o insustituido, en donde, por ejemplo, el carbociclilo es cualquiera de los grupos carbociclilo dados a conocer en la presente. En otra modalidad particular, R7 es heterociclilo sustituido o insustituido, en donde, por ejemplo, el heterociclilo es cualquiera de los grupos heterociclilo dados a conocer en la presente. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IA, Z1 es - O-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IA, L2 es -C(R6)2-, en donde cada R6 es H. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IA, L2 es -C(R6)2-, en donde cada R6 es independientemente H o alquilo, y el alquilo incluye cualquier alquilo dado a conocer en la presente. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IA, L2 es -C(R6)2-, en donde un R6 es H y el otro R6 es alquilo, en donde este alquilo incluye cualquier alquilo dado a conocer en la presente. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IA, m es 1 y R2 es H. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IA, m es 1 y R2 es alquilo, en donde este alquilo incluye cualquier alquilo dado a conocer en la presente. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IA, m es 1 y R2 es isopropilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IA, m es 1 y R2 es ¡sobutilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IA, m es 1 y R2 es etilo . En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IA, m es 1 y R2 es metilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórm ula IA, m es 2 y cada R2 se selecciona i ndependientemente a partir de H y alqu ilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IA, m es 2 y cada R2 es H . En otra modalidad , los compuestos de la fórmula I tienen la siguiente fórmula general I B : Fórmula IB. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I B, Z1 es -N (R7)-. En una modalidad particular, R7 es H . En otra modalidad particular, R7 es alq uilo, por ejemplo cualquiera de los grupos alqui lo dados a conocer en la presente. En otra modalidad particular, R7 es heteroalquilo, por ejemplo cualquiera de los grupos heteroalq uilo dados a conocer en la presente. En otra modal idad particular, R7 es carbociclilo sustituido o insustituido, en donde , por ejemplo , este carbociclilo es cualquiera de los grupos carbociclilo dados a conocer en la presente. En otra modalidad particular, R7 es heterociclilo sustituido o insustituido, en donde, por ejemplo, este heterociclilo es cualquiera de los grupos heterociclilo dados a conocer en la presente. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IB, Z1 es -O-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IB, L2 es -C(R6)2-, en donde cada R6 es H. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IB, L2 es -C(R6)2-, en donde cada R6 es independientemente H o alquilo, y el alquilo incluye cualquier alquilo dado a conocer en la presente. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IB, L2 es -C(R5)2-, en donde un R6 es H y el otro R6 es alquilo, en donde este alquilo incluye cualquier alquilo dado a conocer en la presente. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IB, R8 y R9 son ambos H. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IB, R8 y R9 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo, en donde este alquilo incluye cualquier alquilo dado a conocer en la presente.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I tienen una de las siguientes estructuras: ?? 40 ?? 42 ?? 25 ?? ?? incluyendo los estereoisómeros o las mezclas de estereoisómeros de los mismos. Un experto en este campo reconocerá que los estereoisómeros o las mezclas de estereoisómeros de los compuestos de la presente solicitud incluyen enantiómeros, diaestereómeros, y otros estereoisómeros. Por ejemplo, para: los estereoisómeros contemplados incluyen cuando menos: así como mezclas de dos o más de estos estereoisómeros. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(R6)2-, -C(O)-, -S(02)-, -N(R7)-C(0)-, u -O-C(O)-. Cuando L1 es -C(R6)2-, cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, y heteroalquilo, en donde alquilo, alquilo sustituido, y heteroalquilo son como se definen y se ejemplifican en la presente. Los ejemplos no limitantes de -C(R6)2- incluyen -CH2-, -CH(alquilo)-, -CH(alquilo sustituido)-, -CH(heteroalquilo)-, -C(alquilo)2-, -C(alquilo sustituido)2-, -C(heteroalquilo)2-, -C(alquil)-(alquilo sustituido)-, -C(heteroalquil)-(alquilo sustituido)-, y -C(alquil)-(heteroalquilo)-, en donde alquilo, alquilo sustituido, y heteroalquilo son como se definen y se ejemplifican en la presente. Cuando L1 es -N(R7)-C(0)-, R7 es H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido son como se definen y se ejemplifican en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L2 es -C(R6)2- o -C(O)-. Cuando L2 es -C(R6)2-, cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo, alquilo sustituido o heteroalquilo, en donde cada alquilo, alquilo sustituido, o heteroalquilo pueden incluir cualquiera de los grupos alquilo, alquilo sustituido, o heteroalquilo definidos o dados a conocer en la presente. Los ejemplos no limitantes de -C(R6)2- incluyen -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(-CH2CH3)-, -CH(-CH2CH2CH3)-, -CH(-CH(CH3)2)-, -CH(-CH2CH2CH2CH3)-, -CH(-CH2CH(CH3)2)-,-CH(-CH(CH3)CH2CH3)-, -CH(-C(CH3)3)-, -C(CH3)2-, -CH(OCH3)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2CH2 OH)-, etc. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada L3 es independientemente un enlace covalente, un alquileno o alquileno sustituido. Cuando cualquier L3 es un alquileno, los ejemplos no limitantes de alquileno incluyen cualquiera de los alquílenos definidos o dados a conocer en la presente. Cuando cualquier L3 es un alquileno sustituido, los ejemplos no limitantes de alquileno sustituido incluyen cualquiera de los alquílenos sustituidos definidos o dados a conocer en la presente. Por ejemplo, los alquílenos sustituidos incluyen los alquílenos sustituidos con uno o más grupos -OH, los alquílenos sustituidos con uno o más grupos éter, por ejemplo, un grupo -O-Bn, los alquílenos sustituidos con uno o más halógenos, o los alquílenos sustituidos con combinaciones de dos o más sustituyentes (por ejemplo, -OH y halógeno, halógeno y éter, etc.). En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada L3 es el mismo, es decir, cada L3 es el mismo grupo alquileno o alquileno sustituido. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada L3 es diferente, es decir, un L3 es un alquileno y el otro L3 es un alquileno sustituido, un L3 es un alquileno y el otro L3 es un alquileno diferente, o un L3 es un alquileno sustituido, y el otro L3 es un alquileno sustituido diferente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada L4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, -O-, -CH2-0-, y -NH-. Cuando L4 es alquileno, este alquileno incluye cualquier alquileno definido o ejemplificado en la presente. Cuando L4 es alquileno sustituido, el sustituyente incluye cualquier alquileno definido o ejemplificado en la presente, sustituido por uno o más sustituyentes como se definen en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambos grupos L4 son iguales, es decir, ambos grupos L4 son un enlace covalente, ambos son -O-, ambos son -CH2-0- (en donde el grupo CH2 está unido ya sea a la fracción "A" o bien a la fracción "Ar" de la fórmula I), ambos son a alquileno sustituido o insustituido, o ambos son -NH-. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada L4 es diferente. Por ejemplo, un L4 es un enlace covalente y el otro L4 es -O-, un L4 es un enlace covalente y el otro L4 es -CH2-0-(en donde el grupo CH2 está unido ya sea a la fracción "A" o bien a la fracción "Ar" de la fórmula I), un L4 es un enlace covalente y el otro L4 es -NH-, un L4 es un -O- y el otro L4 es -CH2-0- (en donde el grupo CH2 está unido ya sea a la fracción "A" o bien a la fracción "Ar" de la fórmula I), un L4 es -O- y el otro L4 es -NH-, un L4 es -CH2-O- (en donde el grupo CH2 está unido ya sea a la fracción "A" o bien a la fracción "Ar" de la fórmula I) y el otro L4 es -NH-, un L4 es un enlace covalente y el otro L4 es un alquileno sustituido o insustituido, un L4 es un alquileno sustituido y el otro L4 es un alquileno insustituido, un L4 es un alqueno sustituido o insustituido y el otro L4 es -O-, un L4 es un alquileno sustituido o insustituido y el otro L4 es -CH2-0- (en donde el grupo CH2 está unido ya sea a la fracción "A" o bien a la fracción "Ar" de la fórmula I), o un L4 es alquileno sustituido o insustituido y el otro L4 es -NH-. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada A es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido, con la condición de que, cuando A es H, p es 0. Cuando cualquier A es alquilo, este alquilo incluye cualquier alquilo definido o ejemplificado en la presente. Cuando cualquier A es alquilo sustituido, este alquilo incluye cualquier alquilo definido o ejemplificado en la presente, sustituido con uno o más de cualquier sustituyente definido o ejemplificado en la presente. Cuando cualquier A es arilo, este arilo incluye cualquier arilo definido o ejemplificado en la presente. Cuando cualquier A es arilo sustituido, este arilo incluye cualquier arilo definido o ejemplificado en la presente, sustituido con uno o más de cualquier sustituyente definido o ejemplificado en la presente. Cuando cualquier A es heterociclilo , este heterocicli lo incluye cualquier heterociclilo definido o ejemplificado en la presente. Cuando cualquier A es heterocicli lo sustituido, este heterociclilo es cualquier heterociclilo definido o ejemplificado en la presente, sustituido con uno o más de cualquier sustituyeme defi nido o ejemplificado en la presente. En todavía otra modalidad de los com puestos de la fórmula I , cada A es H , y cada p es 0. En todavía otra modalidad de los com puestos de la fórmula I , cada A es alquilo sustituido o insustituido, en donde alquilo es cualquier alquilo definido o ejemplificado en la presente , y, cuando están presentes, los sustituyentes sobre este alquilo incl uyen uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la p resente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I , cada A es arilo sustituido o i nsustituido, en donde arilo es cualquie r arilo definido o ejemplificado en la presente, y, cuando están presentes, los sustituyentes sobre este arilo incluyen uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En una modalidad particular, A es fenilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I , cada A es heterociclilo sustituido o insustitu ido, en donde heterocicli lo es cualquier heterocicli lo defi nido o ejempl ificado en la presente, y, cuando están p resentes , los sustituyentes sobre este heterociclilo incl uyen uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórm ula I , un A es H y el otro A es alquilo sustituido o insustituido , en donde alquilo es cualquier alquilo definido o ejemplificado en la presente , y , cuando está presente, el sustituyente sobre este alq uilo i ncluye uno o más de cualquier sustituyente definido o ejem plificado en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórm ula I , un A es H y el otro A es arilo sustituido o insustituido , en donde ari lo es cualquier arilo definido o ejem plificado en la presente, y los sustituyentes sobre este arilo son cualesquiera sustituyentes definidos y ejemplificados en la presente. En una modalidad particular, un A es fenilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I , u n A es H y el otro A es heterociclilo sustituido o insustitu ido, en donde heterociclilo es cualqu ier heterociclilo definido o ejemplificado en la presente, y, cuando están presentes, los sustituyentes sobre este heterociclilo incluyen uno o más de cualquier sustituyente definido o ejemplificado en la presente. En todavía otra modalidad de los com puestos de la fórm ula I , un A es alq uilo sustituido o insustituido, y el otro A es arilo sustituido o insustituido, en donde alqu ilo y arilo son cualquier alqu i lo o arilo definido o ejemplificado en la presente, y, cuando están p rese ntes , los sustituyentes sobre este alq uilo o arilo incluyen u no o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente.
En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, un A es alquilo sustituido o insustituido, y el otro A es heterociclilo sustituido o insustituido, en donde alquilo y heterociclilo son cualquier alquilo o heterociclilo definido o ejemplificado en la presente, y, cuando están presentes, los sustituyentes sobre este alquilo o heterociclilo incluyen uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, un A es arilo sustituido o insustituido, y el otro A es heterociclilo sustituido o insustituido, en donde arilo y heterociclilo son cualquier arilo o heterociclilo definido o ejemplificado en la presente, y, cuando están presentes, los sustituyentes sobre este arilo o heterociclilo incluyen uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, Z1 es -O- o -N(R7)-. Cuando Z1 es -N(R7)-, R7 es H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido son cualquier alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido definido o ejemplificado en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, Z2 es -O- o -N(R7)-. Cuando Z2 es -N(R7)-, R7 es H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido son cualquier alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido definido o ejemplificado en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, Z1 y Z2 son ¡guales, por ejemplo, Z1 y Z2 son ambos -O-, o Z1 y Z2 son ambos -N(R7)-, en donde R7 es H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido, en donde alquilo, . alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido son cualquier alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido definido o ejemplificado en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, Z1 y Z2 son diferentes, por ejemplo, Z1 es -O- y Z2 es -N(R7)-, Z1 es -N(R7)- y Z2 es -O-, o Z1 y Z2 son ambos -N(R7)- pero en Z1 el R7 es diferente del R7 en Z2. Cuando Z1 o Z2 es -N(R7)-, R7 es H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido son cualquier alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido definido o ejemplificado en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, Y es heterociclilo o heterociclil-alquilo, en donde heterociclilo y heterociclil-alquilo son cualquier heterociclilo o heterociclil-alquilo definido o ejemplificado en la presente. En una modalidad particular, Y es heterociclil-alquilo, por ejemplo, tiazolil-metilo (-CHz-tiazolilo). En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, X es heterociclilo o heterociclil-alquilo, en donde heterociclilo y heterociclil-alquilo son cualquier heterociclilo o heterociclil-alquilo definido o ejemplificado en la presente. En una modalidad particular, X es heterociclil-alquilo, por ejemplo, tiazolil-metilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, X e Y son diferentes, por ejemplo, X e Y son heterociclilos diferentes, X e Y son heterociclil-alquilos diferentes, X es heterociclilo e Y es heterociclil-alquilo, o X es heterociclil-alquilo e Y es heterociclilo, en donde heterociclilo y heterociclil-alquilo son cualquier heterociclilo o heterociclil-alquilo definido o ejemplificado en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, X e Y son iguales. En una modalidad particular, ambos X e Y son heterociclil-alquilos, por ejemplo, tiazolil-metilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada Ar es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, en donde el arilo o heteroarilo son cualquier arilo o heteroarilo definido o ejemplificado en la presente, y, cuando están presentes, los sustituyentes sobre el arilo o heteroarilo incluyen uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente.
En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada Ar es el mismo, por ejemplo, cada Ar es un arilo tal como fenilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada Ar es diferente, por ejemplo, un Ar es un arilo sustituido o insustituido y el otro Ar es un heteroarilo sustituido o insustituido, cada Ar es un arilo sustituido o insustituido diferente, o cada Ar es un heteroarilo sustituido o insustituido diferente, en donde arilo y heteroarilo son cualquier arilo o heteroarilo definido o ejemplificado en la presente, y, cuando están presentes, los sustituyentes sobre el arilo o heteroarilo incluyen uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, R1, R3, y R5 son cada uno independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido, en donde alquilo y alquilo sustituido incluyen cualquiera del alquilo o los alquilos sustituidos definidos o dados a conocer en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, R1, R3, y R5 son cada uno el mismo. En una modalidad particular, R1, R3, y R5 son cada uno H. En otra modalidad particular R1, R3, y R5 son cada uno alquilo, por ejemplo, un de los grupos alquilo definidos o dados a conocer en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, R1, R3, y R5 son cada uno diferentes. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, uno de R1, R3, y R5 es diferente de los otros dos grupos. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n y m son ambos 1, y cada R2 es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, aril-heteroalquilo, aril-alquilo, o heterociclil-alquilo, en donde alquilo, alquilo sustituido, aril-heteroalquilo, aril-alquilo, o heterociclil-alquilo es cualquier alquilo, alquilo sustituido, aril-heteroalquilo, aril-alquilo, o heterociclil-alquilo definidos o dados a conocer en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n y m son ambos 1, y R2 es H. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n es 1 , m es 2, y R2 es H. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n y m son ambos 1, y cuando menos un R2 es alquilo. En una modalidad particular, cuando menos un R2 es metilo. En otra modalidad particular, cuando menos un R2 es etilo. En otra modalidad particular, cuando menos un R2 es isopropilo. En otra modalidad particular, cuando menos un R2 es terbutiio. En otra modalidad particular, un R2 es H, y el otro R2 es metilo. En otra modalidad particular, un R2 es H, y el otro R2 es etilo. En otra modalidad particular, un R2 es H, y el otro R2 es isopropilo. En otra modalidad particular, un R2 es H, y el otro R2 es terbutiio. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n y m son ambos 1, y R2 es alquilo sustituido. En una modalidad particular, cuando menos un R2 es -CH(CH3)OH o -CH(CH3)0(t-Bu). En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n y m son ambos 1, y cuando menos un R2 es aril-heteroalquilo. En una modalidad particular, n y m son ambos 1, y cuando menos un R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, metilo, etilo, bencilo-0-CH2-, isopropilo, -CH(CH3)OBn, -CH2CH(CH3)-0-tBu, -CH(CH3)OH, -CH2OH, -CH2OtBu, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH-P (en donde P es un grupo protector, tal como Boc, Ac, metan-sulfonilo, etc.), -CH2CH2-morfolina, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OtBu, y -CH2C(0)-NH2. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, n y m son ambos 1, y cuando menos un R2 es aril-heteroalquilo. En una modalidad particular, n y m son ambos 1, un R2 es H, y un R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, metilo, etilo, bencilo-0-CH2-, isopropilo, -CH(CH3)OBn, -CH2CH(CH3)-0-tBu, CH(CH3)OH, -CH2OH, -CH2OtBu, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH-P (en donde P es un grupo protector, tal como Boc, Ac, metan-sulfonilo, etc.), -CH2CH2-morfolina, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OtBu, y -CH2C(0)- NH2. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, R4 es H, alquilo, alquilo sustituido, y heteroalquilo, en donde alquilo, alquilo sustituido, y heteroalquilo son cualquier alquilo, alquilo sustituido, y heteroalquilo definido o dado a conocer en la presente. En una modalidad particular, R4 es H.
En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, R6 es H, alquilo, alquilo sustituido, y heteroalquilo, en donde alquilo, alquilo sustituido, y heteroalquilo son cualquier alquilo, alquilo sustituido, y heteroalquilo definido o dado a conocer en la presente. En una modalidad particular, R6 es H. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, R8 y R9 cada uno son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, y -CN, en donde, cuando R8 o R9 son alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido, este alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido son cualquiera de estos grupos definidos o dados a conocer en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, R8 y R9 son iguales. En una modalidad particular, R8 y R9 son ambos H. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, R8 y R9 son diferentes. En una modalidad particular, R8 es alquilo y R9 es H. En otra modalidad particular, R8 es isopropilo y R9 es H. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L -Ar)P es un grupo -alquileno-arilo, en donde estas fracciones de alquileno y arilo son cualesquiera fracciones de alquileno y arilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alqui leno y/o ari lo con uno o más de cualesquiera sustituye ntes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmu la I , cuando menos una de las fracciones de - L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alqui leno-aril-alquileno-arilo, en donde estas fracciones de alqu i leno y arilo son cualesquiera fracciones de alquileno y arilo defi nidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo con uno o más de cualesquiera sustituye ntes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I , cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-aril-alquileno-heteroarilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo son cualesquiera fracciones de alqu ileno, arilo, y heteroarilo defi nidas o ejemplificadas en la presente, opcional mente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente . En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I , cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)P es u n grupo -alqu i leno-heteroaril-alquileno-heteroarilo, en donde estas fracci ones de alquileno y heteroarilo son cualesq uiera fracciones de alquileno y heteroarilo defi nidas o ejemp l ificadas en la presente , opcionalm ente sustituidas sobre el alquile no y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente.
En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)P es un grupo -alquileno-heteroaril-alquileno-arilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-aril-arilo, en donde estas fracciones de alquileno y arilo son cualesquiera fracciones de alquileno y arilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-aril-O-arilo, en donde estas fracciones de alquileno y arilo son cualesquiera fracciones de alquileno y arilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-aril-CH2-0-arilo, en donde estas fracciones de alquileno y arilo son cualesquiera fracciones de alquileno y arilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustitu idas sobre el alqui leno y/o arilo con uno o más de cualesquiera s ustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I , cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alqui leno-aril-OCH2-arilo, en donde estas fracciones de alquileno y arilo son cualesquiera fracciones de alquileno y arilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre e l alquileno y/o ari lo con uno o más de cualesquie ra s ustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórm ula I , cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-aril-N H-arilo, en donde estas fracciones de alquile no y arilo son cualesquiera fracciones de alquileno y arilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo con uno o más de cualesquie ra s ustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I , cuando menos una de las f racciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alqui leno-aril-heterociclilo, en donde estas fraccion es de alqu ileno , arilo, y heterociclilo son cual esquiera fracciones de alq uileno, arilo , y heterociclilo defi nidas o ejem plificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquile no y/o arilo y/o heterocicl ilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórm ula I , cuando menos una de las fracciones de -L3-A-( L -Ar)p es un grupo -alquileno-aril-O- eterociclilo , en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo son cualesqu iera fracciones de alquileno, arilo, y heterocicl ilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcional mente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heterociclilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente . En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórm ula I , cuando menos una de l as fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-aril-CH2-0-heterociclilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo definidas o ejemplificadas en la p resente, opcional mente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heterociclilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes defi nidos o ejemplificados en la presente . En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórm ula I , cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alqui leno-aril-OCH2-heterociclilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo son cualesquiera fracciones de alqui leno, arilo , y heterociclilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcional mente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heterociclilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente .
En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-aril-NH-heterociclilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heterociclilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L -Ar)p es un grupo -alquileno-heterociclil-arilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo son cualesquiera fracciones de alquileno", arilo, y heterociclilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heterociclilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-heterociclil-O-arilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heterociclilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-heterociclil-CH2-0-arilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heterociclilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-heterociclil-OCH2-arilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heterociclilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-heterociclil-NH-arilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heterociclilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alqui leno-heterocicli l-heterociclilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo son cualesquiera f racciones de alqui leno, arilo , y heterociclilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcional mente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heterociclilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente . En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I , cuando menos una de las fracciones de -L3-A-( L4-Ar)p es un grupo -alquileno-heterocicli l-O-heterociclilo, en donde estas fracciones de alquileno , arilo, y heterociclilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo , y heterociclilo defi nidas o ejemplificadas en la presente, opcional mente sustituidas sobre el alq uileno y/o arilo y/o heterociclilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente . En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I , cuando menos una de las fracciones de -L3-A-( L4-Ar)p es un grupo -alquileno-heterociclil-CH2-0- heterociclilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo , y heterociclilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcional mente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heterociclilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente . En todavía otra modalidad de los com puestos de la fórmula I , cuando menos una de las f racciones de -L3-A-( L4-Ar)p es un g rupo -alquileno-heterocicli l-OCH2- heterociclilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heterociclilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-heterociclil-NH-heterociclilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heterociclilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heterociclilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-aril-heteroarilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-aril-O-heteroarilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo defi nidas o ejempl ificadas en la presente, opcionalm ente sustituidas sob re el alquileno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I , cuando m enos una de las fracciones de -L3-A-( L4-Ar)p es un grupo -alquileno-aril-CH2-0-heteroarilo , en donde estas fracciones de alquileno, ari lo, y heteroarilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heteroari lo definidas o ejemplificadas e n la presente , opcional mente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente . En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I , cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L -Ar)p es un grupo -alquileno-aril-OCH2-heteroari lo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo definidas o ejemplificadas e n la presente , opcional mente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes defi nidos o ejemplificados en la presente . En todavía otra modal idad de los compuestos de la fórm ula I , cuando menos una de las f racciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alqui leno-aril-N H-heteroarilo , en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo son cualesquiera fracci ones de alqui leno, arilo, y heteroarilo definidas o ejemplificadas e n la presente , opcional mente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente . En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I , cuando menos una de las fracciones de -L3-A-( L4-Ar)p es un grupo -alquileno-heteroaril-arilo, en donde estas fracciones de alqui leno , arilo, y heteroarilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados e n la presente . En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I , cuando menos una de las f racciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alqui leno-heteroaril-O-ari lo, en donde estas fracciones de alqui leno , arilo, y heteroarilo son cualesquiera fracciones de alqui leno, arilo, y heteroarilo defi nidas o ejem plificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modal idad de los compuestos de la fórm ula I , cuando menos una de las f racciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alqui leno-heteroaril-CH2-0-arilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo definidas o ejemplificadas en la presente , opcional mente su stituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórm ula I , cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alqui leno-heteroaril-OCH2-ari lo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo son cualesquiera f racciones de alquileno, arilo, y heteroarilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcio nal mente sustituidas sobre el alqui leno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituye ntes definidos o ejemplificados en la presente . En todavía otra modalidad de los com puestos de la fórm ula I , cuando menos una de las fracciones de -L3-A-( L4-Ar)p es un grupo -alquileno-heteroaril-N H-arilo , en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcional mente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heteroari lo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente . En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórm ula I , cuando menos una de las f racciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alqui leno-hete rociclil-heteroarilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heteroa rilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcional mente sustituidas sobre el alq uileno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L -Ar)p es un grupo -alquileno-heterociclil-O-heteroarilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-heterociclil-CH2-0-heteroarilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquilenó-heteroaril-OCH2-heteroarilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente.
En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo -alquileno-heteroaril-NH-heteroarilo, en donde estas fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo son cualesquiera fracciones de alquileno, arilo, y heteroarilo definidas o ejemplificadas en la presente, opcionalmente sustituidas sobre el alquileno y/o arilo y/o heteroarilo con uno o más de cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una de las fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p es un grupo alquilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambas fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p son grupos alquilo, en donde los grupos alquilo son ¡guales o diferentes. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambas fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p son -CH2-fenilo, y X e Y son ambos -CH2-heterociclilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambas fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p son -CH2-fenilo, e Y es -CH2- heterociclilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambas fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p son -CH2-fenilo, y X es -CH2- heterociclilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambas fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p son -CH2-fenilo, e Y es -CH2- tiazolilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambas fracciones de -L3-A-(L -Ar)p son -CH2-fenilo, y X es -CH2-tiazolilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambas fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p son -CH2-feniio, y X e Y son ambos -CH2-tiazolilo, y n y m son ambos 1. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambas fracciones de -L3-A-(l_4-Ar)p son -CH2-fenilo, y X e Y son ambos -CH2-tiazolilo, y n y m son ambos 1, y cuando menos un R2 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambas fracciones de -L3-A-(L -Ar)p son -CH2-fenilo, y X e Y son ambos -CH2-tiazolilo, y n y m son ambos 1, y cuando menos un R2 es un hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambas fracciones de -L3-A-(L -Ar)p son -CH2-fenilo, y X e Y son ambos -CH2-tiazolilo, y n y m son ambos 1, y cuando menos un R2 es un alcoxilo de 2 a 10 átomos de carbono-alquilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambas fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p son -CH2-fenilo, y X e Y son ambos -CH2-tiazolilo, y n y m son ambos 1, y cuando menos un R2 es un aril-alquiloxilo de 7 a 14 átomos de carbono-alquilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambas fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p son -CH2-fenilo, y X e Y son ambos -CH2-tiazolilo, y n y m son ambos 1, y cuando menos un R2 es un amino-alquMo de 1 a 6 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambas fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p son -CH2-fenilo, y X e Y son ambos -CH2-tiazolilo, y n y m son ambos 1, y cuando menos un R2 es un amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido sobre el átomo de nitrógeno con un grupo protector de amina seleccionado a partir de acilo, alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, heterociclil-acilo, y bencilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambas fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p son -CH2-fenilo, y X e Y son ambos -CH2-tiazolilo, y n y m son ambos 1, y cuando menos un R2 es un heterociclil-alquilo sustituido o insustituido. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, ambas fracciones de -L3-A-(L4-Ar)p son -CH2-fenilo, y X e Y son ambos -CH2-tiazolilo, y n y m son ambos 1 , y L2 es -CH2-. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una fracción de -L3-A-(L4-Ar)p es -CH2-fenil-CH2-fenilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una fracción de -L3-A-(L4-Ar)p es -CH2-heteroaril-CH2-fenilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una fracción de -L3-A-(L4-Ar)p es -CH2-fenil-CH2- heteroarilo.
En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cuando menos una fracción de -L3-A-(L4-Ar)p es -CH2-heteroaril-CH2-heteroarilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, X e Y son ambos heterociclil-alquilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, X e Y son ambos heteroaril-alquilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, y ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, y L2 es -CH2-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, y m y n son ambos 1. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L -Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, y R1 es H. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L -Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R es H, y Z1 es -N- (alquilo)-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, y Z1 es -N(CH3)-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z es -N-(alquilo)-, y Z2 es -O-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z1 es -N(CH3)-, y Z2 es -O-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L -Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z1 es -N-(alquilo)-, Z2 es -O-, e Y es -CH2-4-tiazol sustituido o insustituido. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L -Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z1 es -N-(alquilo)-, Z2 es -O-, y R8-Y es -CH2-(2-alquil-4-tiazol). En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R es H, Z es -N-(H)-, Z2 es -O-, y R8-Y es -CH2-(2-iPr-4-tiazol). En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z1 es -N-(alquilo)-, Z2 es -O-, Y es -CH2-4-tiazol sustituido o insustituido, y X es -CH2-5-tiazol sustituido o insustituido. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z1 es -N-(alquilo)-, Z2 es -O-, Y es -CH2-4-tiazol sustituido o insustituido, y X es -CH2-5-tiazol insustituido. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z es -N-(H)-, Z2 es -O-, R8-Y es -CH2-(2-iPr-4-tiazol), y X es -CH2-5-tiazol insustituido. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada R2 es independientemente H o idroxi-alquilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada R2 es independientemente H o heterociclil-alquilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada R2 es independientemente H o -CH2-heterociclilo, en donde este heterociclilo es un anillo de 5 ó 6 miembros, que tiene cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada R2 es independientemente H o -CH2-heterociclilo, en donde este heterociclilo es un anillo de 6 miembros, que tiene cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada R2 es independientemente H o -CH2-heterociclilo, en donde este heterociclilo es un anillo de 6 miembros, que tiene cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo, en donde la fracción de -CH2- del mismo está enlazada al átomo de nitrógeno del anillo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada R2 es independientemente H o -CH2-heterociclilo, en donde este heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en piperadilo, piperazilo, y morfolinilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada R2 es independientemente H o -CH2-heterociclilo, en donde este heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en piperadilo, piperazilo, y morfolinilo, y la fracción de -CH2- del mismo está enlazada con un átomo de nitrógeno del anillo del heterociclilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada R2 es independientemente H o amino-alquilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada R2 es independientemente H o amino-alquilo sustituido con un grupo protector de amina seleccionado a partir del grupo que consiste en acetilo, alquil-sulfonilo, Boc, Cbz, y Fmoc. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, cada R2 es independientemente H o etil-acetamida (-CH2CH2NHC(0)CH3). En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z1 es -N-(H)-, Z2 es -O-, R8-Y es -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X es -CH2-5-tiazol insustituido, y R2 es independientemente H o hidroxi-alquilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z es -N-(H)-, Z2 es -O-, R8-Y es -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X es -CH2-5-tiazol insustituido, y un R2 es H y el otro R2 es hidroxi-alquilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z1 es -N-(H)-, Z2 es -O-, R8-Y es -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X es -CH2-5-tiazol insustituido, y un R2 es H y el otro R2 es hidroxi-metilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z1 es -N-(H)-, Z2 es -O-, R8-Y es -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X es -CH2-5-tiazol insustituido, y cada R2 es independientemente H o -CH2-heterociclilo, en donde este heterociclilo es un anillo de 5 ó 6 miembros que tiene cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z1 es -N-(H)-, Z2 es -O-, R8-Y es -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X es -CH2-5-tiazol insustituido, y cada R2 es independientemente H o -CH2-heterociclilo, en donde este heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en piperadilo, piperazilo, y morfolinilo, y la fracción -CH2-del mismo está enlazado con un átomo de nitrógeno del anillo del heterociclilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z1 es -N-(H)-, Z2 es -O-, R8-Y es -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X es -CH2-5-tiazol insustituido, y un R2 es H y el otro R2 es -CH2-heterociclilo, en donde este heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en piperadilo, piperazilo, y morfolinilo, y la fracción -CH2- del mismo está enlazado con un átomo de nitrógeno del anillo del heterociclilo.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z1 es -N-(H)-, Z2 es -O-, R8-Y es -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X es -CH2-5-tiazol insustituido, y cada R2 es independientemente H o amino-alquilo sustituido con un grupo protector de amina seleccionado a partir del grupo que consiste en acetilo, alquil-sulfonilo, Boc, Cbz, y Fmoc. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z1 es -N-(H)-, Z2 es -O-, R8-Y es -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X es -CH2-5-tiazol insustituido, y un R2 es H y el otro R2 es amino-alquilo sustituido con un grupo protector de amina seleccionado a partir del grupo que consiste en acetilo, alquil-sulfonilo, Boc, Cbz, y Fmoc.
En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I, L1 es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z1 es -N(H)-, Z2 es -O-, R8-Y es -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X es -CH2-5-tiazol insustituido, y un R2 es H y el otro R2 es etil-acetamida (-CH2CH2NHC(0)CH3). En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I, L es -C(O)-, R4 es H, ambos grupos -L3-A-(L4-Ar)p son bencilo sustituido o insustituido, L2 es -CH2-, m y n son ambos 1, R1 es H, Z1 es -N(alquilo)-, Z2 es O-, e Y es -CH2-tiazól sustituido o insustituido. En todavía otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, ésteres, o estereoisómeros de los mismos, tienen la estructura mostrada en la Fórmula HA: Fórmula NA en donde R11 y R16 son cada uno independientemente heterociclilo, o heterociclilo sustituido; y R12, R 3, R14, y R15 son cada uno independientemente H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula NA, R 3 es H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CH2)0. !CR^R^OR19, -(CH2)o.3CR17R18NR20R21, -(CH2)0.3CR 7R18NR17C(O)- NR R , -(CH2) 3C(0)R22, Ó -(CHZ), R15 son cada uno independientemente H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aril-alquilo; R17 y R18 son cada uno independientemente H o -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R19 es H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aril-alquilo; R20 y R21 son cada uno independientemente H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)R17 ó -S(0)2R17; ó Rzo y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O; R22 es H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR19, ó -NR20R21; o R23 es un anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula NA, R13 es -(CH2)o.3CR17R18NR20R21, -(CH2)0.3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, o -(CHzÍLa-R23, en donde R20 y R21 forman un anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O, o R23 es un anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O, y el anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula NA, R13 es -(CH2)0-iCR17R18OR19. En una modalidad particular, R13 es un hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o un grupo alcoxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula NA, R13 es -(CH2)o.3CR17R18NR20R21. En una modalidad particular, R13 es un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-NH2, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-NHP (en donde P es un grupo protector, tal como un grupo Boc, Fmoc, Cbz, Ac, trifluoro-acetilo, toluen-sulfonilo, bencilo, etc.). o un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-N-(alquilo)2. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula HA, R13 es -(CH2)o.3CR17R18NR17C(0)-NR20R21. En una modalidad particular, R13 es un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-C(0)NH2, o un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-C(0)N-(alquilo)2. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula NA, R11, R12, R13, R14, R15, y R16 se seleccionan cada uno independientemente a partir de los grupos mostrados en la siguiente Tabla: En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula HA, R1 es heterociclilo sustituido o insustituido, R12 es alquilo, R13 es heterociclil-alquilo sustituido o insustituido, R14 y R15 son cada uno independientemente aril-alquilo sustituido o insustituido, y R16 es heterociclüo sustituido o insustituido. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula NA, R11 es heterociclüo sustituido, R12 es alquilo, R13 es heterociclil-alquilo insustituido, R14 y R15 son ambos aril-alquilo insustituido, y R16 es heterociclüo insustituido. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula HA, R11 es heterociclüo sustituido o insustituido, R12 es alquilo, R13 es hidroxi-alquilo, R14 y R15 son cada uno independientemente aril-alquilo sustituido o insustituido, y R16 es heterociclüo sustituido o insustituido. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula HA, R11 es heterociclüo sustituido, R12 es alquilo, R13 es hidroxi-alquilo, R14 y R15 son ambos aril-alquilo insustituido, y R16 es heterociclüo insustituido. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula HA, R11 es heterociclüo sustituido o insustituido, R12 es alquilo, R13 es amino-alquilo protegido o no protegido, R14 y R15 son cada uno independientemente aril-alquilo sustituido o insustituido, y R16 es heterociclüo sustituido o insustituido. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula 11 A , R11 es heterociclüo sustituido, R12 es alquilo, R13 es amino- alquilo protegido, R14 y R 5 son ambos aril-alquilo insustituido, y R16 es heterociclüo insustituido. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula NA, R1 es heterociclüo sustituido, R12 es alquilo, R13 es amino- alquilo acilado, R14 y R15 son ambos aril-alquilo insustituido, y R16 es heterociclilo insustituido. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, estereoisómeros, y/o ésteres de los mismos, tienen la siguiente estructura IIB: Fórmula IIB R10a y R10b son cada uno independientemente H o -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es H o -CH3; R13 es H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CHzJcCR^R^OR19, -(CH2)o.3CR17R18NR20R21 , -(CH2)0.3CR17R18NR17C(O)NR20R21, -{CH2) 3C(0)fí22 , -(CH2),. 3S(0)2R22, ó -(CH2)1 3R23; R14 y R15 son cada uno independientemente H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aril-alquilo; R 7 y R18 son cada uno independientemente H o -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R19 es H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aril-alquilo; R20 y R21 son cada uno independientemente H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)R17 ó -S(0)2R17; o R20 y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido, que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O; R22 es H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR19 ó -NR 0R21; y R23 es un anillo de heterociclilo de 5 ó 5 miembros insustituido o sustituido, que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIB, R13 es -(CH2)0.3CR17R18NR20R21, -(CH2)0.3CR17R18N R17C(0)-NR20R21, ó -(CH2)i.3-R23, en donde R20 y R21 forman un anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O, o R23 es un anillo de heterociclilo de 5 a6 miembros insustituido o sustituido que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste N y, O, y el anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, estereoisómeros, y/o ásteres de los mismos, tienen la siguiente estructura IIC: Fórmula IIC en donde: R13 es H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CH2)0-iCR17R18OR19, -(CH2)0.3CR17R 8NR20R2\ -(CH2)o- 3CR17R18NR17C(O)NR20R21, -(CH2)1.3C(0)R22, ó -(CH2)1.3R23; R 7 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R19 es H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aril-alquilo; R20 y R21 son cada uno independientemente H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)R17, ó -S(0)2R17; o R20 y R2 , tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O; R22 es H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR19, ó -NR 0R21; y R23 es un anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIC, R13 es -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0.3CR17R18NR 7C(O)-NR20R21, ó -(CH2),.3R23, en donde R20 y R21 forman un anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O, o R23 es un anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O, y el anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIC, R13 es -(CH2)o.3CR17R18NR20R21. En todavía otra modalidad particular, R 3 es un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono- NH2, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-NHP (en donde P es un grupo protector, tal como Boc, Fmoc, Cbz, Ac, . trifluoro-acetilo, un grupo toluen-sulfonilo, bencilo, etc.), o un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-N(alquilo)2. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIC, R13 es -(CH2)0.3CR17R,8NR17C(O)-NR20R21. En una modalidad particular, R13 es un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-C(0)NH2, o un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-C(0)N(alquilo)2. En todavía otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIC, R13 es -CH2OH, -CH2CH2NHC(0)CH3, o En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, estereoisómeros, y/o ésteres de los mismos, tienen la siguiente estructura IID: Fórmula IID en donde: L1 se selecciona a partir del grupo que consiste en -C(R6)2-, - C(O)-, -S(0)2-, -N(R7)-C(0)-, y -O-C(O)-; cada L3 es independientemente un enlace covalente, un alquileno, o un alquileno sustituido; cada L4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, -O-, -CH2-0-, y -NH-; cada A se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido, con la condición de que, cuando A es H, P es 0; Z1 y Z* son cada uno independientemente -O- ó -N(R7)-; Y y X se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en heterociclilo y heterociclil-alquilo; cada Ar se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; R1, R3, y R5 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, aril-alquilo, y aril-alquilo sustituido; R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, aril-heteroalquilo, aril-heteroalquilo sustituido, aril-alquilo, aril-alquilo sustituido, heterociclil-alquilo, heterociclil-alquilo sustituido, amino-alquilo, amino-alquilo sustituido, -alquileno-C(O)-OH, -alquileno-C(0)-0-alquilo, -alquileno-C(0)-amino, -alquileno-C(0)-alquilo; R4 y R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, y heteroalquilo; cada R7 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido; R8 y R9 cada uno son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, y -CN; y cada p es independientemente 0 ó 1. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -C(R6)2-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, cada L3 es alquileno. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, cada L3 es -CH2-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, cada A es arilo o arilo sustituido. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, cada A es fenilo o fenilo sustituido. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, X es heterociclil-alquilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, X es tiazolil-metilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, Y es heterociclil-alquilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, Y es tiazolil-metilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, Z1 es -N(R7)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, Z1 es -NH-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, Z1 es -N(alquilo)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, Z1 es -N(CH3)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, Z2 es -O-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -C(F¡6)2-, y X e Y son heterociclil-alquilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-, y X e Y son heterociclil-alquilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-, y X e Y son tiazolil-metilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -C(R6)2-, y Z1 es -N(F¡7)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-, y Z1 es -N(R7)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-, y Z1 es -NH-.
En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-, y Z1 es -N(alquilo)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-, y Z1 es -N(CH3)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -C(R6)2-, y Z2 es -O-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, cada L3 es alquileno, y cada A es arilo o arilo sustituido. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, cada L3 es-CH2-, y cada A es arilo o arilo sustituido. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, cada L3-A es bencilo o bencilo sustituido. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, X e Y son heterociclil-alquilo, y Z1 es -N(R7)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, X e Y son tiazolil-metilo, y Z1 es -N(R7)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, X e Y son tiazolil-metilo, y Z1 es -N(alquilo)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, X e Y son tiazolil-metilo, y Z1 es-N(CH3)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, X e Y son tiazolil-metilo, y Z1 es -NH-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, X e Y son heterociclil-alquilo, y Z1 es -O-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, X e Y son tiazolil-metilo, y Z2 es -O-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, Z1 es -N(R7)-, y Z2 es -O-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, Z1 es -N(alquilo)-, y Z2 es -O-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, Z1 es -N(CH3)-, y Z3 es -O-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, Z1 es -NH-, y Z2 es -O-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -C(R6)2, X e Y son heterociclil-alquilo, y Z1 es -N(R7)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-, X e Y son heterociclil-alquilo, y Z1 es -N(R7)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-, X e Y son tiazolil-metilo, y Z1 es -N(R7)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-, X e Y son tiazolil-metilo, y Z1 es -N(alquilo)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-, X e Y son tiazolil-metilo, y Z1 es -N(CH3)-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-, X e Y son tiazolil-metilo, y Z es -NH-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -C(R6)2-, X e Y son heterociclil-alquilo; y Z2 es -O-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-; X e Y son heterociclil-alquilo; y Z2 es -O-.
En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-; X e Y son tiazolil-metilo; y Z2 es -O-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -C(R6)2-; cada L3 es alquileno; cada A es arilo o arilo sustituido; X e Y son heterociclil-alquilo; Z es -N(R7)-; y Z1 es -O-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-; cada L3-A es bencilo, o bencilo sustituido; X e Y son tiazolil-metilo; Z1 es -N(CH3)-; y Z2 es -O-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, L1 es -CH2-; cada L3-A es bencilo, o bencilo sustituido; Z1 es -N(CH3)-; Z2 es -O-; X es: En todavía otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I se nombran más adelante en un formato tabular (Tabla 6), como los compuestos de la Fórmula General II: Fórmula II Los compuestos de la Fórmula General II se ilustran como una estructura de "núcleo" (Z) sustituida con cuatro fracciones T1, T2, X1, y X2. Las estructuras de núcleo Z se ¡lustran en la Tabla 1. Los puntos de unión de T1, T2, X1, y X2 se indican sobre cada una de las estructuras de núcleo ilustradas en la Tabla 1. Las Tablas 2 a 5, respectivamente, muestran las estructuras de las fracciones T1, T2, X1, y X2. El punto de unión de la estructura de núcleo Z se indica en cada una de las estructuras T1, T2, X1, y X2. Cada estructura de núcleo Z en la Tabla 1, y cada sustituyeme T1, T2, X1, y X2, y las Tablas 2 a 5, están representados por un "código" que comprende una letra y un número. Cada estructura de un compuesto de la Fórmula II se puede designar en una forma tabular, mediante la combinación del "código" que representa cada fracción estructural, utilizando la siguiente sintaxis: Z.T1.T2.X1.X2. Por consiguiente, por ejemplo, Z1.T1 A.T2B.X1 A.X2A representa la siguiente estructura: En las estructuras ilustradas en las Tablas 1 a 5, el término "Alk" significa un grupo alquilo, cicloalquilo, o alquileno sustituido o insustituido, en donde los términos "alquilo", "cicloalquilo", y "alquileno", son como se definen en la presente. "Alk" significa un grupo alquilo o cicloalquilo cuando se ilustra como monovalente, y un grupo alquileno cuando se ilustra como divalente. "Het" es un grupo heterociclilo o heterociclileno sustituido o insustituido, en donde el término "heterociclilo" es como se define en la presente, y el término "heterociclileno" significa un grupo heterociclilo como se define en la presente, en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por una valencia abierta (en analogía al alquileno), definiendo de esta manera un heterociclilo divalente. "Het" es un heterociclilo cuando se ilustra como monovalente, y heterociclileno cuando se ilustra como divalente. "Ar" es un grupo arilo o arileno sustituido o insustituido, en donde el término "arilo" es como se define en la presente, y el término "arileno" significa un grupo arilo como se define en la presente, en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por una valencia abierta (en analogía al alquileno), definiendo de esta manera un arilo divalente. "Ar" es arilo cuando se ¡lustra como monovalente, y arileno cuando se ilustra como divalente. Cuando están sustituidos, "Alk", "Het", y "Ar" pueden estar sustituidos con cualquiera de los sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente. Por ejemplo, los sustituyentes de "Alk" pueden incluir éter, halógeno, -OH, amida, amina, etc.; los sustituyentes de "Het" pueden incluir alquilo, arilo, carbonilo, -OH, halógeno; y los sustituyentes de "Ar" pueden incluir alquilo, arilo, -OH, halógeno, etc., con la condición de que la estructura resultante sea químicamente razonable, y se proporcionarían compuestos que serían suficientemente estables para la formulación en una composición farmacéuticamente aceptable. Cuando una estructura o sub-estructura mostrada en las Tablas que se encuentran más adelante, contiene más de un grupo "Alk", "Het", ó "Ar", estos grupos se seleccionan independientemente, y pueden ser ¡guales o diferentes. De esta manera, por ejemplo, cada uno de los grupos "Alk" de la sub- estructura T1A, se seleccionan independientemente, y pueden ser iguales o diferentes. Tabla 1: Estructuras de Núcleo Código Estructura de Núcleo Tabla 2: Estructuras T1 Código Estructura T1 Tabla 3: Estructuras T2 15 Código Estructura T2 T2A -O-Alk-Het T2B -NH-Alk-Het T2C -N(Alk)-Alk-Het T2D -N(Alk)-Het 20 Tabla 4: Estructuras X1 Código Estructura X1 X1A -Alk X1B -Alk-Ar X1C -Alk-Het 25 X1D -Alk-Ar-O-Alk-Ar X1E -Alk-Ar-O- •Alk-Het Tabla 5: Estructuras X2 Cód ¡go Estructura X2 X2A -Alk X2B -Alk-Ar X2C -Alk-Het X2D -Alk-Ar-O -Alk-Ar X2E -Alk-Ar-O -Alk-Het Tabla 6: Lista de e structuras de compuestos de la Fórmula Z1.T1A.T2A.X1A.X2A, Z2.T1A.T2A.X1A.X2A, Z3.T1A.T2A.X1A.X2A, Z4.T1A.T2A.X1A.X2A, Z5.T1A.T2A.X1A.X2A, Z6.T1A.T2A.X1A.X2A, Z1.T1B.T2A.X1A.X2A, Z2.T1B.T2A-X1A.X2A, Z3.T1B.T2A.X1A.X2A, Z4.T1B.T2A.X1A.X2A, Z5.T1B.T2A.X1A.X2A, Z6.T1B.T2A.X1A.X2A, Z1.T1C.T2A.X1A.X2A, Z2.T1C.T2A.X1A.X2A, Z3.T1C.T2A.X1A.X2A, Z4.T1C.T2A.X1A.X2A, Z5.T1C.T2A.X1A.X2A, Z6.T1C.T2A.X1A.X2A, Z1.T1D.T2A.X1A.X2A, Z2.T1D.T2A.X1A.X2A, Z3.T1D.T2A.X1A.X2A, Z4.T1D.T2A.X1A.X2A, Z5.T1D.T2A.X1A.X2A, Z6.T1D.T2A.X1A.X2A, Z1.T1A.T2B.X1A.X2A, Z2.T1A.T2B.X1A.X2A, Z3.T1A.T2B.X1A.X2A, Z4.T1A.T2B.X1A.X2A, Z5.T1A.T2B.X1A.X2A, Z6.T1A.T2B.X1A.X2A, Z1.T1B.T2B.X1A.X2A, Z2.T1B.T2B.X1A.X2A, Z3.T1B.T2B.X1A.X2A, Z4.T1B.T2B.X1A.X2A, Z5.T1B.T2B.X1A.X2A, Z6.T1B.T2B.X1A.X2A, Z1.T1C.T2B.X1A.X2A, Z2.T1C.T2B.X1A.X2A, Z3.T1C.T2B.X1A.X2A, Z4.T1C.T2B.X1A.X2A, Z5.T1C.T2B.X1A.X2A, Z6.T1C.T2B.X1A.X2A, Z1.T1D.T2B.X1A.X2A, Z2.T1D.T2B.X1A.X2A, Z3.T1D.T2B.X1A.X2A, Z4.T1D.T2B.X1A.X2A, Z5.T1D.T2B.X1A.X2A, Z6.T1D.T2B.X1A.X2A, Z1.T1A.T2C.X1A.X2A, Z2.T1A.T2C.X1A.X2A, Z3.T1A.T2C.X1A.X2A, Z4.T1A.T2C.X1A.X2A, Z5.T1A.T2C.X1A.X2A, Z6.T1A.T2C.X1A.X2A, Z1.T1B.T2C.X1A.X2A, Z2.T1B.T2C.X1A.X2A, Z3.T1B.T2C.X1A.X2A, Z4.T1B.T2C.X1A.X2A, Z5.T1B.T2C.X1A.X2A, Z6.T1B.T2C.X1A.X2A, Z1.T1C.T2C.X1A.X2A, Z2.T1C.T2C.X1A.X2A, Z3.T1C.T2C.X1A.X2A, Z4.T1C.T2C.X1A.X2A, Z5.T1C.T2C.X1A.X2A, Z6.T1C.T2C.X1A.X2A, Z1.T1D.T2C.X1A.X2A, Z2.T1D.T2C.X1A.X2A, Z3.T1D.T2C.X1A.X2A, Z4.T1D.T2C.X1A.X2A, Z5.T1D.T2C.X1A.X2A, Z6.T1D.T2C.X1A.X2A, Z1.T1A.T2D.X1A.X2A, Z2.T1A.T2D.X1A.X2A, Z3.T1A.T2D.X1A.X2A, Z4.T1A.T2D.X1A.X2A, Z5.T1A.T2D.X1A.X2A, Z6.T1A.T2D.X1A.X2A, Z1.T1B.T2D.X1A.X2A, Z2.T1B.T2D.X1A.X2A, Z3.T1B.T2D.X1A.X2A, Z4.T1B.T2D.X1A.X2A, Z5.T1B.T2D.X1A.X2A, Z6.T1B.T2D.X1A.X2A, Z1.T1C.T2D.X1A.X2A, Z2.T1C.T2D.X1A.X2A, Z3.T1C.T2D.X1A.X2A, Z4.T1C.T2D.X1A.X2A, Z5.T1C.T2D.X1A.X2A, Z6.T1C.T2D.X1A.X2A, Z1.T1D.T2D.X1A.X2A, Z2.T1D.T2D.X1A.X2A, Z3.T1D.T2D.X1A.X2A, Z4.T1D.T2D.X1A.X2A, Z5T1 D.T2D.X1 A.X2A, Z6.T1D.T2D.X1A.X2A, Z1.T1A.T2A.X1B.X2A, Z2.T1A.T2A.X1B.X2A, Z3.T1A.T2A.X1B.X2A, Z4.T1A.T2A.X1B.X2A, Z5.T1A.T2A.X1B.X2A, Z6.T1A.T2A.X1B.X2A, Z1.T1B.T2A.X1B.X2A, Z2.T1B.T2A.X1B.X2A, Z3.T1B.T2A.X1B.X2A, Z4.T1B.T2A.X1B.X2A, Z5.T1B.T2A.X1B.X2A, Z6.T1B.T2A.X1B.X2A, Z1.T1C.T2A.X1B.X2A, Z2.T1C.T2A.X1B.X2A, Z3.T1C.T2A.X1B.X2A, Z4.T1C.T2A.X1B.X2A, Z5.T1C.T2A.X1B.X2A, Z6.T1C.T2A.X1B.X2A, Z1.T1D.T2A.X1B.X2A, Z2.T1D.T2A.X1B.X2A, Z3.T1D.T2A.X1B.X2A, Z4.T1D.T2A.X1B.X2A, Z5.T1D.T2A.X1B.X2A, Z6.T1D.T2A.X1B.X2A, Z1.T1A.T2B.X1B.X2A, Z2.T1A.T2B.X1B.X2A, Z3.T1A.T2B.X1B.X2A, Z4.T1A.T2B.X1B.X2A, Z5.T1A.T2B.X1B.X2A, Z6.T1A.T2B.X1B.X2A, Z1.T1B.T2B.X1B.X2A, Z2.T1B.T2B.X1B.X2A, Z3.T1B.T2B.X1B.X2A, Z4.T1B.T2B.X1B.X2A, Z5.T1B.T2B.X1B.X2A, Z6.T1B.T2B.X1B.X2A, Z1.T1C.T2B.X1B.X2A, Z2.T1C.T2B.X1B.X2A, Z3.T1C.T2B.X1B.X2A, Z4.T1C.T2B.X1B.X2A, Z5.T1C.T2B.X1B.X2A, Z6.T1C.T2B.X1B.X2A, Z1.T1D.T2B.X1B.X2A, Z2.T D.T2B.X1B.X2A, Z3.T1D.T2B.X1B.X2A, Z4.T1D.T2B.X1B.X2A, Z5.T1D.T2B.X1B.X2A, Z6.T1D.T2B.X1B.X2A, Z1.T1A.T2C.X1B.X2A, Z2.T1A.T2C.X1B.X2A, Z3.T1A.T2C.X1B.X2A, Z4.T1A.T2C.X1B.X2A, Z5.T1A.T2C.X1B.X2A, Z6.T1A.T2C.X1B.X2A, Z1.T1B.T2C.X1B.X2A, Z2.T1B.T2C.X1B.X2A, Z3.T1B.T2C.X1B.X2A, Z4.T1B.T2C.X1B.X2A, Z5.T1B.T2C.X1B.X2A, Z6.T1B.T2C.X1B.X2A, Z1.T1C.T2C.X1B.X2A, Z2.T1C.T2C.X1B.X2A, Z3.T1C.T2C.X1B.X2A, Z4.T1C.T2C.X1B.X2A, Z5.T1C.T2C.X1B.X2A, Z6.T1C.T2C.X1B.X2A, Z1.T1D.T2C.X1B.X2A, Z2.T1D.T2C.X1B.X2A, Z3.T1D.T2C.X1B.X2A, Z4.T1D.T2C.X1B.X2A, Z5.T1D.T2C.X1B.X2A, Z6.T1D.T2C.X1B.X2A, Z1.T1A.T2D.X1B.X2A, Z2.T1A.T2D.X1B.X2A, Z3.T1A.T2D.X1B.X2A, Z4.T1A.T2D.X1B.X2A, Z5.T1A.T2D.X1B.X2A, Z6.T1A.T2D.X1B.X2A, Z1.T1B.T2D.X1B.X2A, Z2.T1B.T2D.X1B.X2A, Z3.T1B.T2D.X1B.X2A, Z4.T1B.T2D.X1B.X2A, Z5.T1B.T2D.X1B.X2A, Z6.T1B.T2D.X1B.X2A, Z1.T1C.T2D.X1B.X2A, Z2.T1C.T2D.X1B.X2A, Z3.T1C.T2D.X1B.X2A, Z4.T1C.T2D.X1B.X2A, Z5.T1C.T2D.X1B.X2A, Z6.T1C.T2D.X1B.X2A, Z1.T1D.T2D.X1B.X2A, Z2.T1D.T2D.X1B.X2A, Z3.T1D.T2D.X1B.X2A, Z4.T1D.T2D.X1B.X2A, Z5.T1D.T2D.X1B.X2A, Z6.T1D.T2D.X1B.X2A, Z1.T1A.T2A.X1C.X2A, Z2.T1A.T2A.X1C.X2A, Z3.T1A.T2A.X1C.X2A, Z4.T1A.T2A.X1C.X2A, Z5.T1A.T2A.X1C.X2A, Z6.T4.A.T2A.X1 C.X2A, Z1.T B.T2A.X1CX2A, Z2.T1B.T2A.X1C.X2A, Z3.T1 B.T2A.X1CX2A, Z4.T1B.T2A.X1C.X2A, Z5.T1B.T2A.X1C.X2A, Z6.T1B.T2A.X1C.X2A, Z1.T1C.T2A.X1C.X2A, Z2.T1C.T2A.X1C.X2A, Z3.T1C.T2A.X1C.X2A, Z4.T1 CT2A.X1 C.X2A, Z5.T1C.T2A.X1C.X2A, Z6.T1C.T2A.X1C.X2A, Z1.T1D.T2A.X1C.X2A, Z2.T1D.T2A.X1C.X2A, Z3.T1D.T2A.X1C.X2A, Z4.T1D.T2A.X1C.X2A, Z5.T1D.T2A.X1C.X2A, Z6.T1D.T2A.X1C.X2A, Z1.T1A.T2B.X1C.X2A, Z2.T1A.T2B.X1C.X2A, Z3.T1A.T2B.X1C.X2A, Z4.T1A.T2B.X1C.X2A, Z5.T1A.T2B.X1CX2A, Z6.T A.T2B.X1C.X2A, Z1.T1B.T2B.X1C.X2A, 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Z3.T1C.T2B.X1E.X2A, Z4.T1C.T2B.X1E.X2A, Z5.T1 CT2B.X1 E.X2A, Z6.T1C.T2B.X1E.X2A, Z1.T1D.T2B.X1E.X2A, Z2.T1D.T2B.X1E.X2A, Z3.T1D.T2B.X1E.X2A, Z4.T1D.T2B.X1E.X2A, Z5.T1D.T2B.X1E.X2A, Z6.T1D.T2B.X1E.X2A, Z1.T1A.T2C.X1E.X2A, Z2.T1A.T2C.X1E.X2A, Z3.T1A.T2C.X1E.X2A, Z4.T1A.T2C.X1E.X2A, Z5.T1A.T2C.X1E.X2A, Z6.T1A.T2C.X1E.X2A, Z1.T1B.T2C.X1E.X2A, Z2.T1B.T2C.X1E.X2A, Z3.T1B.T2C.X1E.X2A, Z4.T B.T2C.X1E.X2A, Z5.T1B.T2C.X E.X2A, Z6.T1 B.T2CX1 E.X2A, Z1.T1C.T2C.X1E.X2A, Z2.T1C.T2C.X1E.X2A, Z3.T1C.T2C.X1E.X2A, Z4.T1C.T2C.X1E.X2A, Z5.T1C.T2C.X1E.X2A, Z6.T1C.T2C.X1E.X2A, Z1.T1D.T2C.X1E.X2A, Z2.T1D.T2C.X1E.X2A, Z3.T1 D.T2CX1 E.X2A, Z4.T1D.T2C.X1E.X2A, Z5.T1D.T2C.X1E.X2A, Z6.T1D.T2C.X1E.X2A, Z1.T1A.T2D.X1E.X2A, Z2.T1A.T2D.X1E.X2A, Z3.T1A.T2D.X1E.X2A, Z4.T1A.T2D.X1E.X2A, Z5.T1A.T2D.X1E.X2A, Z6.T1A.T2D.X1E.X2A, Z1.T1B.T2D.X1E.X2A, Z2.T1B.T2D.X1E.X2A, Z3.T1B.T2D.X1E.X2A, Z4.T1B.T2D.X1E.X2A, Z5.T1B.T2D.X1E.X2A, Z6.T1B.T2D.X1E.X2A, Z1.T1C.T2D.X1E.X2A, Z2.T1C.T2D.X1E.X2A, Z3.T1C.T2D.X1E.X2A, Z4.T1C.T2D.X1E.X2A, Z5.T1C.T2D.X1E.X2A, Z6.T1C.T2D.X1E.X2A, Z1.T1D.T2D.X1E.X2A, Z2.T1D.T2D.X1E.X2A, Z3.T1D.T2D.X1E.X2A, Z4.T1D.T2D.X1E.X2A, Z5.T1D.T2D.X1E.X2A, Z6.T1D.T2D.X1E.X2A, Z1.T1A.T2A.X1A.X2B, Z2.T1A.T2A.X1A.X2B, Z3.T1A.T2A.X1A.X2B, Z4.T1A.T2A.X1A.X2B, Z5.T1A.T2A.X1A.X2B, Z6.T1A.T2A.X1A.X2B, Z1.T1B.T2A.X1A.X2B, Z2.T1B.T2A.X1A.X2B, Z3.T1B.T2A.X1A.X2B, Z4.T1B.T2A.X1A.X2B, Z5.T1B.T2A.X1A.X2B, Z6.T1B.T2A.X1A.X2B, Z1.T1C.T2A.X1A.X2B, Z2.T1C.T2A.X1A.X2B, Z3.T1C.T2A.X1A.X2B, Z4.T1C.T2A.X1A.X2B, Z5.T1C.T2A.X1A.X2B, Z6.T1C.T2A.X1A.X2B, Z1.T1D.T2A.X1A.X2B, Z2.T1D.T2A.X1A.X2B, Z3.T1D.T2A.X1A.X2B, Z4.T1D.T2A.X1A.X2B, Z5.T1D.T2A.X1A.X2B, Z6.T1D.T2A.X1A.X2B, Z1.T1A.T2B.X1A.X2B, Z2.T1A.T2B.X1A.X2B, Z3.T1A.T2B.X1A.X2B, Z4.T1A.T2B.X1A.X2B, Z5.T1A.T2B.X1A.X2B, Z6.T1A.T2B.X1A.X2B, Z1.T1B.T2B.X1A.X2B, Z2.T1B.T2B.X1A.X2B, Z3.T1B.T2B.X1A.X2B, Z4.T B.T2B.X1A.X2B, Z5.T1B.T2B.X1A.X2B, Z6.T1B.T2B.X1A.X2B, Z1.T1C.T2B.X1A.X2B, Z2.T1C.T2B.X1A.X2B, Z3.T1C.T2B.X1A.X2B, Z4.T1C.T2B.X1A.X2B, Z5.T1C.T2B.X1A.X2B, Z6.T1C.T2B.X1A.X2B, Z1.T1D.T2B.X1A.X2B, Z2.T1D.T2B.X1A.X2B, Z3.T1D.T2B.X1A.X2B, Z4.T D.T2B.X1A.X2B, Z5.T1D.T2B.X1A.X2B, Z6.T1D.T2B.X1A.X2B; Z1.T1A.T2C.X1A.X2B, Z2.T1A.T2C.X1A.X2B, Z3.T1A.T2C.X1A.X2B, Z4.T1A.T2C.X1A.X2B, Z5.T1A.T2C.X1A.X2B, Z6.T1A.T2C.X1A.X2B, Z1.T1B.T2C.X1A.X2B, Z2.T1B.T2C.X1A.X2B, Z3.T1B.T2C.X1A.X2B, Z4.T1B.T2C.X1A.X2B, Z5.T1B.T2C.X1A.X2B, Z6.T1B.T2C.X1A.X2B, Z1.T1C.T2C.X1A.X2B, Z2.T1C.T2C.X1A.X2B, Z3.T1C.T2C.X1A.X2B, Z4.T1C.T2C.X1A.X2B, Z5.T1C.T2C.X1A.X2B, Z6.T1C.T2C.X1A.X2B, Z1.T1D.T2C.X1A.X2B, Z2.T1D.T2C.X1A.X2B, Z3.T1D.T2C.X1A.X2B, Z4.T1D.T2C.X1A.X2B, Z5.T1D.T2C.X1A.X2B, Z6.T1D.T2C.X1A.X2B, Z1.T1A.T2D.X1A.X2B, Z2.T1A.T2D.X1A.X2B, Z3.T1A.T2D.X1A.X2B, Z4.T1A.T2D.X1A.X2B, Z5.T1A.T2D.X1A.X2B, Z6.T1A.T2D.X1A.X2B, Z1.T1B.T2D.X1A.X2B, Z2.T1B.T2D.X1A.X2B, Z3.T1B.T2D.X1A.X2B, Z4.T1B.T2D.X1A.X2B, Z5.T1B.T2D.X1A.X2B, Z6.T1B.T2D.X1A.X2B, Z1.T1C.T2D.X1A.X2B, Z2.T1C.T2D.X1A.X2B, Z3.T1C.T2D.X1A.X2B, Z4.T1C.T2D.X1A.X2B, Z5.T1C.T2D.X1A.X2B, Z6.T1C.T2D.X1A.X2B, Z1.T1D.T2D.X1A.X2B, Z2.T1D.T2D.X1A.X2B, Z3.T1D.T2D.X1A.X2B, Z4.T1D.T2D.X1A.X2B, Z5.T1D.T2D.X1A.X2B, Z6.T1D.T2D.X1A.X2B, Z1.T1A.T2A.X1B.X2B, Z2.T1A.T2A.X1B.X2B, Z3.T1A.T2A.X1B.X2B, Z4.T1A.T2A.X1B.X2B, Z5.T1A.T2A.X1B.X2B, Z6.T1A.T2A.X1B.X2B, Z1.T1B.T2A.X1B.X2B, Z2.T1B.T2A.X1B.X2B, Z3.T1B.T2A.X1B.X2B, Z4.T1B.T2A.X1B.X2B, Z5.T1B.T2A.X1B.X2B, Z6.T1B.T2A.X1B.X2B, Z1.T1C.T2A.X1B.X2B, Z2.T1C.T2A.X1B.X2B, Z3.T1C.T2A.X1B.X2B, Z4.T1C.T2A.X1B.X2B, Z5.T1C.T2A.X1B.X2B, Z6.T1C.T2A.X1B.X2B, Z1.T1D.T2A.X1B.X2B, Z2.T1D.T2A.X1B.X2B, Z3.T1D.T2A.X1B.X2B, Z4.T1D.T2A.X1B.X2B, Z5.T1D.T2A.X1B.X2B, Z6.T1D.T2A.X1B.X2B, Z1.T1A.T2B.X1B.X2B, Z2.T1A.T2B.X1B.X2B, Z3.T1A.T2B.X1B.X2B, Z4.T1A.T2B.X1B.X2B, Z5.TTA.T2B.X1B.X2B, Z6.T1A.T2B.X1B.X2B, Z1.T1B.T2B.X1B.X2B, Z2.T1B.T2B.X1B.X2B, Z3.T1B.T2B.X1B.X2B, Z4.T1B.T2B.X1B.X2B, Z5.T1B.T2B.X1B.X2B, Z6.T1B.T2B.X1B.X2B, Z1.T1C.T2B.X1B.X2B, Z2.T1C.T2B.X1B.X2B, Z3.T1C.T2B.X1B.X2B, Z4.T1C.T2B.X1B.X2B, Z5.T1C.T2B.X1B.X2B, Z6.T1C.T2B.X1B.X2B, Z1.T1D.T2B.X1B.X2B, Z2.T1D.T2B.X1B.X2B, Z3.T1D.T2B.X1B.X2B, Z4.T D.T2B.X1B.X2B, Z5.T1D.T2B.X1B.X2B, Z6.T1D.T2B.X1B.X2B, Z1.T1A.T2C.X1B.X2B, Z2.T1A.T2C.X1B.X2B, Z3.T1A.T2C.X1B.X2B, Z4.T1A.T2C.X1B.X2B, Z5.T1A.T2C.X1B.X2B, Z6.T1A.T2C.X1B.X2B, Z1.T1B.T2C.X1B.X2B, Z2.T1B.T2C.X1B.X2B, Z3.T1B.T2C.X1B.X2B, Z4.T1B.T2C.X1B.X2B, Z5.T1B.T2C.X1B.X2B, Z6.T1B.T2C.X1B.X2B, Z1.T1C.T2C.X1B.X2B, Z2.T1C.T2C.X1B.X2B, Z3.T1C.T2C.X1B.X2B, Z4.T1C.T2C.X1B.X2B, Z5.T1C.T2C.X1B.X2B, Z6.T1C.T2C.X1B.X2B, Z1.T1D.T2C.X1B.X2B, Z2.T1D.T2C.X1B.X2B, Z3.T1D.T2C.X1B.X2B, Z4.T1D.T2C.X1B.X2B, Z5.T1D.T2C.X1B.X2B, Z6.T1D.T2C.X1B.X2B, Z1.T1A.T2D.X1B.X2B, Z2.T1A.T2D.X1B.X2B, Z3.T1A.T2D.X1B.X2B, Z4.T1A.T2D.X1B.X2B, Z5.T1A.T2D.X1B.X2B, Z6.T1A.T2D.X1B.X2B, Z1.T1B.T2D.X1B.X2B, Z2.T1B.T2D.X1B.X2B, Z3.T1B.T2D.X1B.X2B, Z4.T1B.T2D.X1B.X2B, Z5.T1B.T2D.X1B.X2B, Z6.T1B.T2D.X1B.X2B, Z1.T1C.T2D.X1B.X2B, Z2.T1C.T2D.X1B.X2B, Z3.T1C.T2D.X1B.X2B, Z4.T1C.T2D.X1B.X2B, Z5.T1C.T2D.X1B.X2B, Z6.T1C.T2D.X1B.X2B, Z1.T D.T2D.X1B.X2B, Z2.T1D.T2D.X1B.X2B, Z3.T1D.T2D.X1B.X2B, Z4.T1D.T2D.X1B.X2B, Z5.T1D.T2D.X1B.X2B, Z6.T1D.T2D.X1B.X2B, Z1.T1A.T2A.X1C.X2B, Z2.T1A.T2A.X1C.X2B, Z3.T1A.T2A.X1C.X2B, Z4.T1A.T2A.X1C.X2B, Z5.T1A.T2A.X1C.X2B, Z6.T1A.T2A.X1C.X2B, Z1.T1B.T2A.X1C.X2B, Z2.T B.T2A.X1C.X2B, Z3.T1B.T2A.X1C.X2B, Z4.T B.T2A.X1C.X2B, Z5.T1B.T2A.X1C.X2B, Z6.T1B.T2A.X1C.X2B, Z1.T1C.T2A.X1C.X2B, Z2.T1C.T2A.X1C.X2B, Z3.T1C.T2A.X1C.X2B, Z4.T1C.T2A.X1C.X2B, Z5..T1CT2A.X1C.X2B, Z6.T1C.T2A.X1C.X2B, Z1.T1D.T2A.X1C.X2B, Z2.T1D.T2A.X1C.X2B, Z3.T1D.T2A.X1C.X2B, Z4.T1 D.T2A.X1CX2B, Z5.T1D.T2A.X1C.X2B, Z6.T1D.T2A.X1C.X2B, Z1.T1A.T2B.X1C.X2B, Z2.T1A.T2B.X1C.X2B, Z3.T1 A.T2B.X1 CX2B, Z4.T1A.T2B.X1C.X2B, Z5.T1A.T2B.X1C.X2B, Z6.T1 A.T2B.X1CX2B, Z1.T1B.T2B.X1C.X2B, Z2.T1B.T2B.X1C.X2B, Z3.T B.T2B.X1C.X2B, Z4.T1B.T2B.X1C.X2B, Z5.T1B.T2B.X1C.X2B, Z6.T1B.T2B.X1C.X2B, Z1.T1C.T2B.X1C.X2B, Z2.T1C.T2B.X1C.X2B, Z3.T1C.T2B.X1C.X2B, Z4.T1C.T2B.X1C.X2B, Z5.T1C.T2B.X1C.X2B, Z6.T1C.T2B.X1C.X2B, Z1.T1D.T2B.X1C.X2B, Z2.T1D.T2B.X1C.X2B, Z3.T1D.T2B.X1C.X2B, Z4.T1D.T2B.X1C.X2B, Z5.T1D.T2B.X1C.X2B, Z6.T1D.T2B.X1C.X2B, Z1.T1A.T2C.X1C.X2B, Z2.T1A.T2C.X1C.X2B, Z3.T1A.T2C.X1C.X2B, Z4.T1A.T2C.X1C.X2B, Z5.T1A.T2C.X1C.X2B, Z6.T1A.T2C.X1C.X2B, Z1.T1B.T2C.X1C.X2B, Z2.T1B.T2C.X1C.X2B, Z3.T1B.T2C.X1C.X2B, Z4.T1 B.T2C.X1C.X2B, Z5.T1B.T2C.X1C.X2B, Z6.T1B.T2C.X1C.X2B, Z1.T1C.T2C.X1C.X2B, Z2.T1C.T2C.X1C.X2B, Z3.T1C.T2C.X1C.X2B, Z4.T1C.T2C.X1C.X2B, Z5.T1C.T2C.X1C.X2B, Z6.T1C.T2C.X1C.X2B, Z1.T1D.T2C.X1CX2B, Z2.T1 D.T2CX1 C.X2B, Z3.T1D.T2C.X1C.X2B, Z4.T1D.T2C.X1C.X2B, Z5.T1D.T2C.X1C.X2B, Z6.T1D.T2C.X1C.X2B, Z1.T1A.T2D.X1C.X2B, Z2.T1A.T2D.X1C.X2B, Z3.T1A.T2D.X1C.X2B, Z4.T1A.T2D.X1C.X2B, Z5.T1A.T2D.X1C.X2B, Z6.T1A.T2D.X1C.X2B, Z1.T1B.T2D.X1C.X2B, Z2.T1B.T2D.X1C.X2B, Z3.T1B.T2D.X1C.X2B, Z4.T1B.T2D.X1C.X2B, Z5.T1B.T2D.X1C.X2B, Z6.T1B.T2D.X1C.X2B, Z1.T1C.T2D.X1C.X2B, Z2.T1C.T2D.X1C.X2B, Z3.T1C.T2D.X1C.X2B, Z4.T1C.T2D.X1C.X2B, Z5.T1C.T2D.X1C.X2B, Z6.T1 CT2D.X1 C.X2B, Z1.T1D.T2D.X1C.X2B, Z2.T1D.T2D.X1C.X2B, . Z3.T1D.T2D.X1C.X2B, Z4.T1D.T2D.X1C.X2B, Z5.T1D.T2D.X1C.X2B, Z6.T1D.T2D.X1C.X2B, Z1.T1A.T2A.X1D.X2B, Z2.T1A.T2A.X1D.X2B, Z3.T1A.T2A.X1D.X2B, Z4.T1A.T2A.X1D.X2B, Z5.T1A.T2A.X1D.X2B, Z6.T1A.T2A.X1D.X2B, Z1.T1B.T2A.X1D.X2B, Z2.T1B.T2A.X1D.X2B, Z3.T1B.T2A.X1D.X2B, Z4.T1B.T2A.X1D.X2B, Z5.T1B.T2A.X1D.X2B, Z6.T1B.T2A.X1D.X2B, Z1.T1C.T2A.X1D.X2B, Z2.T1C.T2A.X D.X2B, Z3.T1C.T2A.X1D.X2B, Z4.T1C.T2A.X1D.X2B, Z5.T1C.T2A.X1D.X2B, Z6.T1C.T2A.X1D.X2B, Z1.T1D.T2A.X1D.X2B, Z2.T1D.T2A.X1D.X2B, Z3.T1D.T2A.X1D.X2B, Z4.T1D.T2A.X1D.X2B, Z5.T1D.T2A.X1D.X2B, Z6.T1D.T2A.X1D.X2B, Z1.T1A.T2B.X1D.X2B, Z2.T1A.T2B.X1D.X2B, Z3.T1A.T2B.X1D.X2B, Z4.T1A.T2B.X1D.X2B, Z5.T1A.T2B.X1D.X2B, Z6.T1A.T2B.X1D.X2B, Z1.T1B.T2B.X1D.X2B. Z2.T1B.T2B.X1D.X2B, Z3.T1B.T2B.X1D.X2B, Z4.T1B.T2B.X1D.X2B, Z5.T1B.T2B.X1D.X2B, Z6.T1B.T2B.X1D.X2B, Z1.T1C.T2B.X1D.X2B, Z2.T1C.T2B.X1D.X2B, Z3.T1C.T2B.X1D.X2B, Z4.T1C.T2B.X1D.X2B, Z5.T1C.T2B.X1D.X2B, Z6.T1C.T2B.X1D.X2B, Z1.T1D.T2B.X1D.X2B, Z2.T1D.T2B.X1D.X2B, Z3.T1D.T2B.X D.X2B, Z4.T1D.T2B.X1D.X2B, Z5.T1D.T2B.X1D.X2B, Z6.T1D.T2B.X1D.X2B, Z1.T1 A.T2CX1 D.X2B, Z2.T1A.T2C.X1D.X2B, Z3.T1A.T2C.X1D.X2B, Z4.T1A.T2C.X D.X2B, Z5.T1A.T2C.X1D.X2B, Z6.T1A.T2C.X1D.X2B, Z1.T1B.T2C.X1D.X2B, Z2.T1B.T2C.X1D.X2B, Z3.T1B.T2C.X1D.X2B, Z4.T1B.T2C.X1D.X2B, Z5.T1B.T2C.X1D.X2B, Z6.T1B.T2C.X1D.X2B, Z1.T1C.T2C.X1D.X2B, Z2.T1C.T2C.X1D.X2B, Z3.T1C.T2C.X1D.X2B, Z4.T1C.T2C.X1D.X2B, Z5.T1C.T2C.X1D.X2B, Z6.T1C.T2C.X1D.X2B, Z1.T1D.T2C.X1D.X2B, Z2.T1D.T2C.X1D.X2B, Z3.T1D.T2C.X1D.X2B, Z4.T1D.T2C.X1D.X2B, Z5.T1D.T2C.X1D.X2B, Z6.T1D.T2C.X1D.X2B, Z1.T1A.T2D.X1D.X2B, Z2.T1A.T2D.X1D.X2B, Z3.T1A.T2D.X1D.X2B, Z4.T1A.T2D.X1D.X2B, Z5.T1A.T2D.X1D.X2B, Z6.T1A.T2D.X1D.X2B, Z1.T1B.T2D.X1D.X2B, Z2.T1B.T2D.X1D.X2B, Z3.T1B.T2D.X1D.X2B, Z4.T1B.T2D.X1D.X2B, Z5.T1B.T2D.X1D.X2B, Z6.T1B.T2D.X1D.X2B, Z1.T1C.T2D.X1D.X2B, Z2.T1C.T2D.X1D.X2B, Z3.T1C.T2D.X1D.X2B, Z4.T1C.T2D.X1D.X2B, Z5.T1C.T2D.X1D.X2B, Z6.T1C.T2D.X1D.X2B, Z1.T1D.T2D.X1D.X2B, Z2.T1D.T2D.X1D.X2B, Z3.T1D.T2D.X1D.X2B, Z4.T1D.T2D.X1D.X2B, Z5.T1D.T2D.X1D.X2B, Z6.T1D.T2D.X1D.X2B, Z1.T1A.T2A.X1E.X2B, Z2.T1A.T2A.X1E.X2B, Z3.T1A.T2A.X1E.X2B, Z4.T1A.T2A.X1E.X2B, Z5.T1A.T2A.X1E.X2B, Z6.T1A.T2A.X1E.X2B, Z1.T1B.T2A.X1E.X2B, Z2.T1B.T2A.X1E.X2B, Z3.T1B.T2A.X1E.X2B, Z4.T1B.T2A.X1E.X2B, Z5.T1B.T2A.X1E.X2B, Z6.T1B.T2A.X1E.X2B, Z1.T1C.T2A.X1E.X2B, Z2.T1C.T2A.X1E.X2B, Z3.T1 CT2A.X1 E.X2B, Z4.T1C.T2A.X1E.X2B, Z5.T1C.T2A.X1E.X2B, Z6.T1C.T2A.X1E.X2B, Z1.T1D.T2A.X1E.X2B, Z2.T1D.T2A.X1E.X2B, Z3.T1D.T2A.X1E.X2B, Z4.T1D.T2A.X1E.X2B, Z5.T1D.T2A.X1E.X2B, Z6.T1D.T2A.X1E.X2B, Z1.T1A.T2B.X1E.X2B, Z2.T1A.T2B.X1E.X2B, Z3.T1A.T2B.X1E.X2B, Z4.T1A.T2B.X1E.X2B, Z5.T1A.T2B.X1E.X2B, Z6.T1A.T2B.X1E.X2B, Z1.T1B.T2B.X1E.X2B, Z2.T1B.T2B.X1E.X2B, Z3.T1B.T2B.X1E.X2B, Z4.T1B.T2B.X1E.X2B, Z5.T1B.T2B.X1E.X2B, Z6.T1B.T2B.X1E.X2B, Z1.T1C.T2B.X1E.X2B, Z2.T1C.T2B.X1E.X2B, Z3.T1C.T2B.X1E.X2B, Z4.T1C.T2B.X1E.X2B, Z5.T1C.T2B.X1E.X2B, Z6.T1C.T2B.X1E.X2B, Z1.T1D.T2B.X1E.X2B, Z2.T1D.T2B.X1E.X2B, Z3.T1D.T2B.X1E.X2B, Z4.T1D.T2B.X1E.X2B, Z5.T1D.T2B.X1E.X2B, Z6.T1D.T2B.X1E.X2B, Z1.T1A.T2C.X1E.X2B, Z2.T1A.T2C.X1E.X2B, Z3.T1A.T2C.X1E.X2B, Z4.T1A.T2C.X1E.X2B, Z5.T1A.T2C.X1E.X2B, Z6.T1A.T2C.X1E.X2B, 'Z1.T1B.T2C.X1E.X2B, Z2.T1B.T2C.X1E.X2B,. Z3.T1B.T2C.X1E.X2B, Z4.T1B.T2C.X1E.X2B, Z5.T1B.T2C.X1E.X2B, Z6.T1B.T2C.X1E.X2B, Z1.T1C.T2C.X1E.X2B, Z2.T1C.T2C.X1E.X2B, Z3.T1C.T2C.X1E.X2B, Z4.T1C.T2C.X1E.X2B, Z5.T1C.T2C.X1E.X2B, Z6.T1C.T2C.X1E.X2B, Z1.T1D.T2C.X1E.X2B, Z2.T1D.T2C.X1E.X2B, Z3.T1D.T2C.X1E.X2B, Z4.T1D.T2C.X1E.X2B, Z5.T1D.T2C.X1E.X2B, Z6.T1D.T2C.X1E.X2B, Z1.T1A.T2D.X1E.X2B, Z2.T1A.T2D.X1E.X2B, Z3.T1A.T2D.X1E.X2B, Z4.T1A.T2D.X1E.X2B, Z5.T1A.T2D.X1E.X2B, Z6.T1A.T2D.X1E.X2B, Z1.T1B.T2D.X1E.X2B, Z2.T1B.T2D.X1E.X2B, Z3.T1B.T2D.X1E.X2B, Z4.T1B.T2D.X1E.X2B, Z5.T1B.T2D.X1E.X2B, Z6.T B.T2D.X1E.X2B, Z1.T1C.T2D.X1E.X2B, Z2.T1C.T2D.X1E.X2B, Z3.T1C.T2D.X1E.X2B, Z4.T1C.T2D.X1E.X2B, Z5.T1CT2D.X1 E.X2B, Z6.T1C.T2D.X1E.X2B, Z1.T1D.T2D.X1E.X2B, Z2.T1D.T2D.X1E.X2B, Z3.T1D.T2D.X1E.X2B, Z4.T1D.T2D.X1E.X2B, Z5.T1D.T2D.X1E.X2B, Z6.T1D.T2D.X1E.X2B, Z1.T1A.T2A.X1A.X2C, Z2.T1A.T2A.X1A.X2C, Z3.T1A.T2A.X1A.X2C, Z4.T1A.T2A.X1A.X2C, Z5.T1A.T2A.X1A.X2C, Z6.T1A.T2A.X1A.X2C, Z1.T1B.T2A.X1A.X2C, Z2.T1B.T2A.X1A.X2C, Z3.T1B.T2A.X1A.X2C, Z4.T1B.T2A.X1A.X2C, Z5.T1B.T2A.X1A.X2C, Z6.T1B.T2A.X1A.X2C, Z1.T1C.T2A.X1A.X2C, Z2.T1C.T2A.X1A.X2C, Z3.T1C.T2A.X1A.X2C, Z4.T1C.T2A.X1A.X2C, Z5.T1C.T2A.X1A.X2C, Z6.T1C.T2A.X1A.X2C, Z1.T1D.T2A.X1A.X2C, Z2.T1D.T2A.X1A.X2C, Z3.T1D.T2A.X1A.X2C, Z4.T1D.T2A.X1A.X2C, Z5.T1D.T2A.X1A.X2C, Z6.T1D.T2A.X1A.X2C, Z1.T1A.T2B.X1A.X2C, Z2.T1A.T2B.X1A.X2C, Z3.T1A.T2B.X1A.X2C, Z4.T1A.T2B.X1A.X2C, Z5.T1A.T2B.X1A.X2C, Z6.T1A.T2B.X1A.X2C, Z1.T1B.T2B.X1A.X2C, Z2.T1B.T2B.X1A.X2C, Z3.T1B.T2B.X1A.X2C, Z4.T1B.T2B.X1A.X2C, Z5.T1B.T2B.X1A.X2C, Z6.T1B.T2B.X1A.X2C, Z1.T1C.T2B.X1A.X2C, Z2.T1C.T2B.X1A.X2C, Z3.T1C.T2B.X1A.X2C, Z4.T1C.T2B.X1A.X2C, Z5.T1C.T2B.X1A.X2C, Z6.T1C.T2B.X1A.X2C, Z1.T1D.T2B.X1A.X2C, Z2.T1D.T2B.X1A.X2C, Z3.T1D.T2B.X1A.X2C, Z4.T1D.T2B.X1A.X2C, Z5.T1D.T2B.X1A.X2C, Z6.T1D.T2B.X1A.X2C, Z1.T1A.T2C.X1A.X2C, Z2.T1A.T2C.X1A.X2C, Z3.T1A.T2C.X1A.X2C, Z4.T1A.T2C.X1A.X2C, Z5.T1A.T2C.X1A.X2C, Z6.T1 A.T2CX1 A.X2C, Z1.T1B.T2C.X1A.X2C, Z2.T1B.T2C.X1A.X2C, Z3.T1B.T2C.X1A.X2C, Z4.T1B.T2C.X1A.X2C, Z5.T1B.T2C.X1A.X2C, Z6.T1B.T2C.X1A.X2C, 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Z3.T1A.T2A.X1D.X2E, Z4.T1A.T2A.X1D.X2E, Z5.T1A.T2A.X1D.X2E, Z6.T1A.T2A.X1D.X2E, Z1.T1B.T2A.X1D.X2E, Z2.T1B.T2A.X1D.X2E, Z3.T1B.T2A.X1D.X2E, Z4.T1B.T2A.X1D.X2E, Z5.T1B.T2A.X1D.X2E, Z6.T1B.T2A.X1D.X2E, Z1.T1C.T2A.X1D.X2E, Z2.T1C.T2A.X1D.X2E, Z3.T1C.T2A.X1D.X2E, Z4.T1C.T2A.X1D.X2E, Z5.T1C.T2A.X1D.X2E, Z6.T1C.T2A.X1D.X2E, Z1.T1D.T2A.X1D.X2E, Z2.T1D.T2A.X1D.X2E, Z3.T1D.T2A.X1D.X2E, Z4.T1D.T2A.X1D.X2E, Z5.T1D.T2A.X1D.X2E, Z6.T1D.T2A.X1D.X2E, Z1.T1A.T2B.X1D.X2E, Z2.T1A.T2B.X1D.X2E, Z3.T1A.T2B.X1D.X2E, Z4.T1A.T2B.X1D.X2E, Z5.T1A.T2B.X1D.X2E, Z6.T1A.T2B.X1D.X2E, Z1.T1B.T2B.X1D.X2E, Z2.T1B.T2B.X1D.X2E, Z3.T1B.T2B.X1D.X2E, Z4.T1B.T2B.X1D.X2E, Z5.T1B.T2B.X1D.X2E, Z6.T1B.T2B.X1D.X2E, Z1.T1C.T2B.X1D.X2E, Z2.T1C.T2B.X1D.X2E, Z3.T1C.T2B.X1D.X2E, Z4.T1C.T2B.X1D.X2E, Z5.T1C.T2B.X1D.X2E, Z6.T1C.T2B.X1D.X2E, Z1.T1D.T2B.X1D.X2E, Z2.T1D.T2B.X1D.X2E, Z3.T1D.T2B.X1D.X2E, Z4.T1D.T2B.X1D.X2E, Z5.T1D.T2B.X1D.X2E, Z6.T1D.T2B.X1D.X2E, Z1.T1 A.T2CX1 D.X2E, Z2.T1A.T2C.X1D.X2E, Z3.T1A.T2C.X1D.X2E, Z4.T1A.T2C.X1D.X2E, Z5.T1A.T2C.X1D.X2E, Z6.T1A.T2C.X1D.X2E, Z1.T1B.T2C.X1D.X2E, Z2.T1B.T2C.X1D.X2E, Z3.T1B.T2C.X1D.X2E, Z4.T1B.T2C.X1D.X2E, Z5.T1B.T2C.X1D.X2E, Z6.T1B.T2C.X1D.X2E, Z1.T1C.T2C.X1D.X2E, Z2.T1C.T2C.X1D.X2E, Z3.T1C.T2C.X1D.X2E, Z4.T1C.T2C.X1D.X2E, Z5.T1C.T2C.X1D.X2E, Z6.T1C.T2C.X1D.X2E, Z1.T1D.T2C.X1D.X2E, Z2.T1D.T2C.X1D.X2E, Z3.T1D.T2C.X1D.X2E, Z4.T1D.T2C.X1D.X2E, Z5.T1D.T2C.X1D.X2E, Z6.T1D.T2C.X1D.X2E, Z1.T1A.T2D.X1D.X2E, Z2.T1A.T2D.X1D.X2E, Z3.T1A.T2D.X1D.X2E, Z4.T1A.T2D.X1D.X2E, Z5.T1A.T2D.X1D.X2E, Z6.T1A.T2D.X1D.X2E, Z1.T1B.T2D.X1D.X2E, Z2.T1B.T2D.X D.X2E, Z3.T1B.T2D.X1D.X2E, Z4.T1B.T2D.X1D.X2E, Z5.T1B.T2D.X1D.X2E, Z6.T1B.T2D.X1D.X2E, Z1.T1C.T2D.X1D.X2E, Z2.T1C.T2D.X1D.X2E, Z3.T1C.T2D.X1D.X2E, Z4.T1C.T2D.X1D.X2E, Z5.T1C.T2D.X1D.X2E, Z6.T1C.T2D.X1D.X2E, Z1.T1D.T2D.X1D.X2E, Z2.T1D.T2D.X1D.X2E, Z3.T1D.T2D.X1D.X2E, Z4.T1D.T2D.X1D.X2E, Z5.T1D.T2D.X1D.X2E, Z6.T1D.T2D.X1D.X2E, Z1.T1A.T2A.X1E.X2E, Z2.T1A.T2A.X1E.X2E, Z3.T1A.T2A.X1E.X2E, Z4.T1A.T2A.X1E.X2E, Z5.T1A.T2A.X1E.X2E, Z6.T1A.T2A.X1E.X2E, Z1.T1B.T2A.X1E.X2E, Z2.T1B.T2A.X1E.X2E, Z3.T1B.T2A.X1E.X2E, Z4.T1B.T2A.X1E.X2E, Z5.T1B.T2A.X1E.X2E, Z6.T1B.T2A.X1E.X2E, Z1.T1C.T2A.X1E.X2E, Z2.T1C.T2A.X1E.X2E, Z3.T1C.T2A.X1E.X2E, Z4.T1C.T2A.X1E.X2E, Z5.T1C.T2A.X1E.X2E, Z6.T1C.T2A.X1E.X2E, Z1.T1D.T2A.X1E.X2E, Z2.T1D.T2A.X1E.X2E, Z3.T1D.T2A.X1E.X2E, Z4.T1D.T2A.X1E.X2E, Z5.T1D.T2A.X1E.X2E, Z6.T1D.T2A.X1E.X2E, Z1.T1A.T2B.X1E.X2E, Z2.T1A.T2B.X1E.X2E, Z3.T1A.T2B.X1E.X2E, Z4.T1A.T2B.X1E.X2E, Z5.T1A.T2B.X1E.X2E, Z6.T1A.T2B.X1E.X2E, Z1.T1B.T2B.X1E.X2E, Z2.T1B.T2B.X1E.X2E, Z3.T1B.T2B.X1E.X2E, Z4.T1B.T2B.X1E.X2E, Z5.T1B.T2B.X1E.X2E, Z6.T1B.T2B.X1E.X2E, Z1.T1C.T2B.X1E.X2E, Z2.T1C.T2B.X1E.X2E, Z3.T1C.T2B.X1E.X2E, Z4.T1C.T2B.X1E.X2E, Z5.T1C.T2B.X1E.X2E, Z6.T1C.T2B.X1E.X2E, Z1.T1D.T2B.X1E.X2E, Z2.T1D.T2B.X1E.X2E, Z3.T1D.T2B.X1E.X2E, Z4.T1D.T2B.X1E.X2E, Z5.T1D.T2B.X1E.X2E, Z6.T1D.T2B.X1E.X2E, Z1.T1 A.T2CX1 E.X2E, Z2.T1A.T2C.X1E.X2E, Z3.T1A.T2C.X1E.X2E, Z4.T1A.T2C.X1E.X2E, Z5.T1A.T2C.X1E.X2E, Z6.T1A.T2C.X1E.X2E, Z1.T1B.T2C.X1E.X2E, Z2.T1B.T2C.X1E.X2E, Z3.T1B.T2C.X1E.X2E, Z4.T1B.T2C.X1E.X2E, Z5.T1 B.T2CX1 E.X2E, Z6.T1B.T2C.X1E.X2E, Z1.T1C.T2C.X E.X2E, Z2.T1C.T2C.X1E.X2E, Z3.T1C.T2C.X1E.X2E, Z4.T1C.T2C.X1E.X2E, Z5.T1C.T2C.X1E.X2E, Z6.T1C.T2C.X1E.X2E, Z1.T1D.T2C.X1E.X2E, Z2.T1D.T2C.X1E.X2E, Z3.T1D.T2C.X1E.X2E, Z4.T1D.T2C.X1E.X2E, Z5.T1D.T2C.X1E.X2E, Z6.T1D.T2C.X1E.X2E, Z1.T1A.T2D.X1E.X2E, Z2.T1A.T2D.X1E.X2E, Z3.T1 A.T2D.X1 E.X2E, Z4.T1A.T2D.X1E.X2E, Z5.T1 A.T2D.X1 E.X2E, Z6.T1 A.T2D.X1E.X2E, Z1.T1B.T2D.X1E.X2E, Z2.T1B.T2D.X1E.X2E, Z3.T1B.T2D.X1E.X2E, Z4.T1B.T2D.X1E.X2E, Z5.T1B.T2D.X1E.X2E, Z6.T1B.T2D.X1E.X2E, Z1.T1C.T2D.X1E.X2E, Z2.T1 C.T2D.X1 E.X2E, Z3.T1C.T2D.X1E.X2E, Z4.T1C.T2D.X1E.X2E, Z5.T1C.T2D.X1 E.X2E, Z6.T1C.T2D.X1E.X2E, Z1.T1D.T2D.X1E.X2E, Z2.T1 D.T2D.X1 E.X2E, Z3.T1 D.T2D.X1 E.X2E, Z4.T1D.T2D.X1E.X2E, Z5.T1D.T2D.X1E.X2E, y Z6.T1D.T2D.X1E.X2E. En todavía otra modalidad, los compuestos seleccionados de la Fórmula I se nombran más adelante en un formato tabular (Tabla 12), como los compuestos de la Fórmula General III (la siguiente): Fórmula III en donde 1, 2, 3, 4, y 5 se definen en las Tablas 7 a 11 más adelante. Cada compuesto se designa en una forma tabular, mediante la combinación del "código" que representa cada fracción estructural, utilizando la siguiente sintaxis: 1.2.3.4.5. Por consiguiente, por ejemplo, 1 a.2a.3a.4a.5a representa la siguiente estructura: Tabla 7: Estructuras "1" ??? ?? ??? ?? ?? ?? Tabla 9: Estructuras "3" Código Estructura "3" 3a -0-CH2-(5-t¡azol¡lo) 3b -0-CH3-(3-piridilo) 3c -NH-CH2-(5-tiazolilo) 3d -NH-CH2-(3-piridilo) 3e -N(CH3)-CH2-(5-tiazolilo) 3f -N(CH3)-CH2-(3-piridilo) 3g -N(CH3)-(5-tiazolilo) 10 3h -N(CH3)-(3-pirid¡lo) Tabla 10: Estructuras "4" 25 Tabla 11: Estructuras "5" Código Estructura "5" 5a n-propilo 5b ¡sobutilo 5C -CH2-ciclohex¡lo 5d -CH2-fen¡lo 20 5e -CH2-(4-metoxi-fen¡lo) 5f -CH2-(3-fluoro-fen¡lo) 5g -CH2-(4-piridilo) 5h -CH2-(3-pirid¡lo) 5¡ -CH2-(2-piridilo) Código Estructura "5" 5j -CH2CH2-(4-morfol¡nilo) 5k 51 5m 5n 5o Tabla 12: Lista de estructuras de compuestos de la Fórmula II a.2a.3a.4a.5a., 1 b.2a.3a.4a.5a., 1f.2a.3a.4a.5a., 1 .2a.3a.4a.5a, j.2a.3a.4a.5a., 1 p.2a.3a.4a.5a., 1a.2b.3a.4a.5a., 1b.2b.3a.4a.5a. f.2b.3a.4a.5a., 1 h.2b.3a.4a.5a., 1j.2b.3a.4a.5a., 1 p.2b.3a.4a.5a. a.2e.3a.4a.5a., 1 b.2e.3a.4a.5a., 1f.2e.3a.4a.5a., 1 h.2e.3a.4a.5a. j.2e.3a.4a.5a., 1 p.2e.3a.4a.5a., 1a.2f.3a.4a.5a., 1b.2f.3a.4a.5a., f.2f.3a.4a.5a., 1h.2f.3a.4a.5a., 1j.2f.3a.4a.5a., 1p.2f.3a.4a.5a., a.2i.3a.4a.5a.. 1 b.2i.3a.4a.5a.. 1f.2i.3a.4a.5a., 1 h.2i.3a.4a.5a., j.2¡.3a.4a.5a., 1 p.2i.3a.4a.5a., 1 a.2m.3a.4a.5a 1 b.2m.3a.4a.5a. f.2m.3a.4a.5a., 1 h.2m.3a.4a.5a. 1 j.2m.3a.4a.5a. 1 p.2m.3a.4a.5a. a.2o.3a.4a.5a., 1 b.2o.3a.4a.5a. 1f.2o.3a.4a.5a., 1 h.2o.3a.4a.5a. j.2o.3a.4a.5a., 1 p.2o.3a.4a.5a. 1a.2u.3a.4a.5a. 1 b.2u.3a.4a.5a. f.2u.3a.4a.5a., 1 h.2u.3a.4a.5a. 1 j.2u.3a.4a.5a., 1 p.2u.3a.4a.5a. a.2y.3a.4a.5a., 1 b.2y.3a.4a.5a. 1f.2y.3a.4a.5a., 1h.2y.3a.4a.5a. j.2y.3a.4a.5a., 1 p.2y.3a.4a.5a. 1 a.2a.3b.4a.5a. 1b.2a.3b.4a.5a. f.2a.3b.4a.5a., 1 h.2a.3b.4a.5a. 1 j.2a.3b.4a.5a., 1p.2a.3b.4a.5a. a.2b.3b.4a.5a., 1b.2b.3b.4a.5a. 1f.2b.3b.4a.5a., 1h.2b.3b.4a.5a. j.2b.3b.4a.5a., 1p.2b.3b.4a.5a. 1 a.2e.3b.4a.5a. 1b.2e.3b.4a.5a. f.2e.3b.4a.5a., 1h.2e.3b.4a.5a. 1j.2e.3b.4a.5a., 1 p.2e.3b.4a.5a. a.2f.3b.4a.5a., 1b.2f.3b.4a.5a., 1f.2f.3b.4a.5a., 1h.2f.3b.4a.5a., j.2f.3b.4a.5a., 1p.2f.3b.4a.5a., 1a.2i.3b.4a.5a., 1b.2i.3b.4a.5a., f.2i.3b.4a.5a., 1 h.2i.3b.4a.5a., 1 j.2¡.3b.4a.5a., 1 p.2¡.3b.4a.5a., a.2m.3b.4a.5a., 1 b.2m.3b.4a.5a 1f.2m.3b.4a.5a. 1 h.2m.3b.4a.5a j.2m.3b.4a.5a., 1 p.2m.3b.4a.5a 1 a.2o.3b.4a.5a 1b.2o.3b.4a.5a. f.2o.3b.4a.5a., 1h.2o.3b.4a.5a. 1 j.2o.3b.4a.5a. 1 p.2o.3b.4a.5a. a.2u.3b.4a.5a., 1b.2u.3b.4a.5a. 1f.2u.3b.4a.5a. 1h.2u.3b.4a.5a. j.2u.3b.4a.5a., 1 p.2u.3b.4a.5a. 1 a.2y.3b.4a.5a 1b.2y.3b.4a.5a. f.2y.3b.4a.5a., 1h.2y.3b.4a.5a. 1 j.2y.3b.4a.5a. 1 p.2y.3b.4a.5a. a.2a.3e.4a.5a., 1 b.2a.3e.4a.5a 1 f.2a.3e.4a.5a. 1 h.2a.3e.4a.5a j.2a.3e.4a.5a., 1p.2a.3e.4a.5a 1a.2b.3e.4a.5a 1b.2b.3e.4a.5a f.2b.3e.4a.5a., 1h.2b.3e.4a.5a 1j.2b.3e.4a.5a. 1p.2b.3e.4a.5a a.2e.3e.4a.5a., 1 b.2e.3e.4a.5a 1f.2e.3e.4a.5a. 1 h.2e.3e.4a.5a j.2e.3e.4a.5a., 1p.2e.3e.4a.5a 1a.2f.3e.4a.5a. 1b.2f.3e.4a.5a. f.2f.3e.4a.5a., 1 h.2f.3e.4a.5a., 1 j.2f.3e.4a.5a., 1 p.2f.3e.4a.5a., a.2i.3e.4a.5a., 1 b.2i.3e.4a.5a., 1 f.2i.3e.4a.5a., 1h.2i.3e.4a.5a., j.2i.3e.4a.5a., 1 p.2i.3e.4a.5a., 1 a.2m.3e.4a.5a., 1 b.2m.3e.4a.5a. f.2m.3e.4a.5a., 1 h.2m.3e.4a.5a., 1 j.2m.3e.4a.5a., 1 p.2m.3e.4a.5a. a.2o.3e.4a.5a., 1 b.2o.3e.4a.5a., 1 f.2o.3e.4a.5a., 1 h.2o.3e.4a.5a. j.2o.3e.4a.5a., 1 p.2o.3e.4a.5a., 1 a.2u.3e.4a.5a., 1 b.2u.3e.4a.5a. f.2u.3e.4a.5a., 1 h.2u.3e.4a.5a., 1 j.2u.3e.4a.5a., 1 p.2u.3e.4a.5a. a.2y.3e.4a.5a., 1 b.2y.3e.4a.5a., 1 f.2y.3e.4a.5a., 1 h.2y.3e.4a.5a. j.2y.3e.4a.5a., 1 p.2y.3e.4a.5a., 1a.2a.3g.4a.5a., 1 b.2a.3g.4a.5a. f.2a.3g.4a.5a., 1 h.2a.3g.4a.5a., 1 j.2a.3g.4a.5a., 1 p.2a.3g.4a.5a. a.2b.3g.4a.5a., 1 b.2b.3g.4a.5a., 1f.2b.3g.4a.5a., 1 .2b.3g.4a.5a. j.2b.3g.4a.5a., 1 p.2b.3g.4a.5a., 1 a.2e.3g.4a.5a., 1 b.2e.3g.4a.5a. f.2e.3g.4a.5a., 1 h.2e.3g.4a.5a., 1j.2e.3g.4a.5a., 1 p.2e.3g.4a.5a. a.2f.3g.4a.5a., 1 b;2f.3g.4a.5a., 1f.2f.3g.4a.5a., 1 h.2f.3g.4a.5a., j.2f.3g.4a.5a., 1 p.2f.3g.4a.5a., 1a.2i.3g.4a.5a., 1 b.2i.3g.4a.5a., f.2L3g.4a.5a., 1 h.2i.3g.4a.5a., 1 j.2i.3g.4a.5a., 1 p.2i.3g.4a.5a., a.2m.3g.4a.5a., 1 b.2m.3g.4a.5a., 1f.2m.3g.4a.5a., 1 h.2m.3g.4a.5a j.2m.3g.4a.5a., 1 p.2m.3g.4a.5a., 1 a.2o.3g.4a.5a., 1 b.2o.3g.4a.5a. f.2o.3g.4a.5a., 1 h.2o.3g:4a.5a., 1j.2o.3g.4a.5a., 1 p.2o.3g.4a.5a. a.2u.3g.4a.5a., 1 b.2u.3g.4a.5a., 1f.2u.3g.4a.5a., 1 h.2u.3g.4a.5a. j.2u.3g.4a.5a., 1 p.2u.3g.4a.5a., 1a.2y.3g.4a.5a., 1 b.2y.3g.4a.5a. f.2y.3g.4a.5a., 1 h.2y.3g.4a.5a., 1 j.2y.3g.4a.5a., 1 p.2y .3g.4a.5a. a.2a.3a.4d.5a., 1 b.2a.3a.4d.5a., 1f.2a.3a.4d.5a., 1 h.2a.3a.4d.5a. j.2a.3a.4d.5a., 1 p.2a.3a.4d.5a., 1a.2b.3a.4d.5a., 1 b.2b.3a.4d.5a. f.2b.3a.4d.5a., 1 h.2b.3a.4d.5a., 1j.2b.3a.4d.5a., 1 p.2b.3a.4d.5a. a.2e.3a.4d.5a., 1 b.2e.3a.4d.5a., 1f.2e.3a.4d.5a., 1 h.2e.3a.4d.5a. j.2e.3a.4d.5a., 1 p.2e.3a.4d.5a., 1a.2f.3a.4d.5a., 1 b.2f.3a.4d.5a., f.2f.3a.4d.5a., 1 h.2f.3a.4d.5a., 1j.2f.3a.4d.5a., 1p.2f.3a.4d.5a., a.2i.3a.4d.5a., 1 b.2i.3a.4d.5a., 1f.2i.3a.4d.5a., 1h.2i.3a.4d.5a., j.2i.3a.4d.5a., 1 p.2i.3a.4d.5a., 1a.2m.3a.4d.5a., 1 b.2m.3a.4d.5a f.2m.3a.4d.5a., 1 h.2m.3a.4d.5a., 1 j.2m.3a.4d.5a., 1 p.2m.3a.4d.5a a.2o.3a.4d.5a., 1 b.2o.3a.4d.5a., 1f.2o.3a.4d.5a., 1 h.2o.3a.4d.5a. j.2o.3a.4d.5a., 1 p.2o.3a.4d.5a., 1 a.2u.3a.4d.5a., 1 b.2u.3a.4d.5a. f.2u.3a.4d.5a., 1 h.2u.3a.4d.5a., 1 j.2u.3a.4d.5a., 1 p.2u.3a.4d.5a. a.2y.3a.4d.5a., 1 b.2y.3a.4d.5a., 1f.2y.3a.4d.5a., 1 h.2y.3a.4d.5a. j.2y.3a.4d.5a., 1 p.2y.3a.4d.5a., 1a.2a.3b.4d.5a., 1 b.2a.3b.4d.5a. f.2a.3b.4d.5a., 1 h.2a.3b.4d.5a., 1j.2a.3b.4d.5a., 1 p.2a.3b.4d.5a. a.2b.3b.4d.5a., 1 b.2b.3b.4d.5a., 1f.2b.3b.4d.5a., 1 h.2b.3b.4d.5a. j.2b.3b.4d.5a., 1 p.2b.3b.4d.5a., 1a.2e.3b.4d.5a., 1 b.2e.3b.4d.5a. f.2e.3b.4d.5a., 1 h.2e.3b.4d.5a., 1j.2e.3b.4d.5a., 1 p.2e.3b.4d.5a. a.2f.3b.4d.5a., 1 b.2f.3b.4d.5a., 1b.2f.3b.4d.5a., 1 h.2f.3b.4d.5a., j.2f.3b.4d.5a., 1 p.2f.3b.4d.5a., 1a.2i.3b.4d.5a., 1 b.2i.3b.4d.5a., f.2i.3b.4d.5a., 1 h.2i.3b.4d.5a., 1j.2i.3b.4d.5a., 1 p.2i.3b.4d.5a., a.2m.3b.4d.5a., 1 b.2m.3b.4d.5a., 1f.2m.3b.4d.5a., 1 h.2m.3b.4d.5a j.2m.3b.4d.5a., 1 b.2m.3b.4d.5a., 1a.2o.3b.4d.5a., 1 b.2o.3b.4d.5a. f.2o.3b.4d.5a., 1 h.2o.3b.4d.5a., 1j.2o.3b.4d.5a., 1 p.2o.3b.4d.5a. a.2u.3b.4d.5a., 1 b.2u.3b.4d.5a., 1f.2u.3b.4d.5a., 1 h.2u.3b.4d.5a. j.2u.3b.4d.5a., 1 p.2u.3b.4d.5a., 1a.2y.3b.4d.5a., 1 b.2y.3b.4d.5a. f.2y.3b.4d.5a., 1 h.2y.3b.4d.5a., 1j.2y.3b.4d.5a., 1 p.2y.3b.4d.5a. a.2a.3e.4d.5a., 1 b.2a.3e.4d.5a., 1f.2a.3e.4d.5a., 1 h.2a.3e.4d.5a j.2a.3e.4d.5a., 1 p.2a.3e.4d.5a. 1a.2b.3e.4d.5a. 1b.2b.3e.4d.5a., f.2b.3e.4d.5a., 1h.2b.3e.4d.5a. 1j.2b.3e.4d.5a., 1 p.2b.3e.4d.5a., a.2e.3e.4d.5a., 1b.2e.3e.4d.5a. 1f.2e.3e.4d.5a., 1 h.2e.3e.4d.5a., j.2e.3e.4d.5a., 1 p.2e.3e.4d.5a. 1a.2f.3e.4d.5a., 1b.2f.3e.4d.5a., f.2f.3e.4d.5a., 1h.2f.3e.4d.5a., 1j.2f.3e.4d.5a., 1p.2f.3e.4d.5a., a.2i.3e.4d.5a., 1b.2i.3e.4d.5a., 1f.2i.3e.4d.5a., 1h.2i.3e.4d.5a., j.2i.3e.4d.5a., 1 p.2i.3e.4d.5a., 1 a.2m.3e.4d.5a 1 b.2m.3e.4d.5a. f.2m.3e.4d.5a., 1 h.2m.3e.4d.5a. 1j.2m.3e.4d.5a. 1 p.2m.3e.4d.5a. a.2o.3e.4d.5a., 1b.2o.3e.4d.5a. 1f.2o.3e.4d.5a. 1 h.2o.3e.4d.5a., j.2o.3e.4d.5a., 1 p.2o.3e.4d.5a. 1a.2u.3e.4d.5a 1 b.2u.3e.4d.5a., f.2u.3e.4d.5a., 1 h.2u.3e.4d.5a. 1j.2u.3e.4d.5a. 1 p.2u.3e.4d.5a., a.2y.3e.4d.5a., 1b.2y.3e.4d.5a. 1f.2y.3e.4d.5a. 1h.2y.3e.4d.5a., j.2y.3e.4d.5a., 1 p.2y.3e.4d.5a. 1 a.2a.3g.4d.5a 1 b.2a.3g.4d.5a., f.2a.3g.4d.5a., 1 .2a.3g.4d.5a. 1 j.2a.3g.4d.5a. 1 p.2a.3g.4d.5a., a.2b.3g.4d.5a., 1b.2b.3g.4d.5a. 1f.2b.3g.4d.5a. 1 h.2b.3g.4d.5a., j.2b.3g.4d.5.a., 1p.2b.3g.4d.5a. 1 a.2e.3g.4d.5a 1 b.2e.3g.4d.5a., f.2e.3g.4d.5a., 1 h.2e.3g.4d.5a. 1 j.2e.3g.4d.5a. 1 p.2e.3g.4d.5a., a.2f.3g.4d.5a., lb.2f.3g.4d.5a., 1f.2f.3g.4d.5a., 1 h.2f.3g.4d.5a., j.2f.3g.4d.5a., 1p.2f.3g.4d.5a., 1a.2i.3g.4d.5a. 1b.2i.3g.4d.5a., f.2i.3g.4d.5a., 1h.2i.3g.4d.5a., 1j.2i.3g.4d.5a., 1 p.2i.3g.4d.5a., a.2m.3g.4d.5a., 1b.2m.3g.4d.5a 1f.2m.3g.4d.5a 1 h.2m.3g.4d.5a. j.2m.3g.4d.5a., 1 p.2m.3g.4d.5a 1 a.2o.3g.4d.5a 1b.2o.3g.4d.5a. f.2o.3g.4d.5a., 1h.2o.3g.4d.5a. 1 j.2o.3g.4d.5a. 1 p.2o.3g.4d.5a. a.2u.3g.4d.5a., 1b.2u.3g.4d.5a. 1f.2u.3g.4d.5a. 1 h.2u.3g.4d.5a. j.2u.3g.4d.5a., 1 p.2u.3g.4d.5a 1a.2y.3g.4d.5a 1b.2y.3g.4d.5a. f.2y.3g.4d.5a., 1h.2y.3g.4d.5a., 1j.2y.3g.4d.5a. 1 p.2y.3g.4d.5a. a.2a.3a.4f.5a., 1 b.2a.3a.4f.5a., 1f.2a.3a.4f.5a., 1 h.2a.3a.4f.5a. j.2a.3a.4f.5a., 1 p.2a.3a.4f.5a., 1a.2b.3a.4f.5a. 1b.2b.3a.4f.5a. f.2b.3a.4f.5a., 1h.2b.3a.4f.5a., 1j.2b.3a.4f.5a., 1p.2b.3a.4f.5a. a.2e.3a.4f.5a., 1b.2e.3a.4f.5a., 1f.2e.3a.4f.5a. 1 h.2e.3a.4f.5a. j.2e.3a.4f.5a., 1 p.2e.3a.4f.5a., 1a.2f.3a.4f.5a. 1b.2f.3a.4f.5a., f.2f.3a.4f.5a., 1h.2f.3a.4f.5a., 1j.2f.3a.4f.5a., 1p.2f.3a.4f.5a., a.2i.3a.4f.5a., 1b.2i.3a.4f.5a., 1f.2i.3a.4f.5a., 1 h.2i.3a.4f.5a., j.2i.3a.4f.5a., 1 p.2i.3a.4f.5a., 1 a.2m.3a.4f.5a 1b.2m.3a.4f.5a f.2m.3a.4f.5a., 1h.2m.3a.4f.5a., 1j.2m.3a.4f.5a. 1 p.2m.3a.4f.5a a.2o.3a.4f.5a., 1b.2o.3a.4f.5a., 1f.2o.3a.4f.5a. 1h.2o.3a.4f.5a. j.2o.3a.4f.5a., 1 p.2o.3a.4f.5a., 1 a.2u.3a.4f.5a 1b.2u.3a.4f.5a. f.2u.3a.4f.5a., 1 h.2u.3a.4f.5a., 1 j.2u.3a.4f.5a. 1 p.2u.3a.4f.5a. a.2y.3a.4f.5a., 1b.2y.3a.4f.5a., 1f.2y.3a.4f.5a. 1 h.2y.3a.4f.5a. j.2y.3a.4f.5a., 1 p.2y.3a.4f.5a., 1a.2a.3b.4f.5a 1b.2a.3b.4f.5a. f.2a.3b.4f.5a., 1h.2a.3b.4f.5a., 1j.2a.3b.4f.5a. 1p.2a.3b.4f.5a. a.2b.3b.4f.5a., 1b.2b.3b.4f.5a., 1f.2b.3b.4f.5a. 1h.2b.3b.4f.5a. j.2b.3b.4f.5a., 1p.2b.3b.4f.5a., 1a.2e.3b.4f.5a 1b.2e.3b.4f.5a. f.26.3b.4f.5a., 1h.2e.3b.4f.5a., 1j.2e.3b.4f.5a. 1p.2e.3b.4f.5a. a.2f.3b.4f.5a., 1b.2f.3b.4f.5a., 1f.2f.3b.4f.5a., 1h.2f.3b.4f.5a., j.2f.3b.4f.5a., 1p.2f.3b.4f.5a., 1a.2i.3b.4f.5a. 1b.2i.3b.4f.5a., f.2i.3b.4f.5a., 1h.2i.3b.4f.5a., 1j.2i.3b.4f.5a., 1p.2i.3b.4f.5a., a.2m.3b.4f.5a., 1b.2m.3b.4f.5a., 1f.2m.3b.4f.5a 1h.2m.3b.4f.5a j.2m.3b.4f.5a., 1 p.2m.3b.4f.5a., 1a.2o.3b.4f.5a 1b.2o.3b.4f.5a. f.2o.3b.4f.5a., 1h.2o.3b.4f..5a., 1j.2o.3b.4f.5a. 1p.2o.3b.4f.5a. a.2u.3b.4f.5a., 1b.2u.3b.4f.5a., 1f.2u.3b.4f.5a., 1h.2u.3b.4f.5a., j.2u.3b.4f.5a., 1p.2u.3b.4f.5a., 1a.2y.3b.4f.5a., 1b.2y.3b.4f.5a., f.2y.3b.4f.5a., 1h.2y.3b.4f.5a., 1j.2y.3b.4f.5a., 1p.2y.3b.4f.5a., a.2a.3e.4f.5a., 1b.2a.3e.4f.5a., 1f.2a.3e.4f.5a., 1 h.2a.3e.4f.5a., j.2a.3e.4f.5a., 1 p.2a.3e.4f.5a., 1a.2b.3e.4f.5a., 1b.2b.3e.4f.5a. f.2b.3é.4f.5a., 1h.2b.3e.4f.5a., 1j.2b.3e.4f.5a., 1p.2b.3e.4f.5a. a.2e.3e.4f.5a., 1b.2e.3e.4f.5a., 1f.2e.3e.4f.5a., 1h.2e.3e.4f.5a. j.2e.3e.4f.5a., 1 p.2e.3e.4f.5a., 1a.2f.3e.4f.5a., 1b.2f.3e.4f.5a., f.2f.3e.4f.5a., 1h.2f.3e.4f.5a., 1j.2f.3e.4f.5a., 1 p.2f.3e.4f.5a., a.2i.3e.4f.5a., 1b.2i.3e.4f.5a., 1f.2i.3e.4f.5a., 1h.2i.3e.4f.5a., j-.2i.3e.4f.5a., 1 p.2i.3e.4f.5a., 1 a.2m.3e.4f.5a., 1b.2m.3e.4f.5a f.2m.3e.4f.5a., 1h.2m.3e.4f.5a., 1j.2m.3e.4f.5a., 1 p.2m.3e.4f.5a a.2o.3e.4f.5a., 1b.2o.3e.4f.5a., 1f.2o.3e.4f.5a., 1 h.2o.3e.4f.5a. j.2o.3e.4f.5a., 1p.2o.3e.4f.5a., 1a.2u.3e.4f.5a., 1b.2u.3e.4f.5a. f.2u.3e.4f.5a., 1h.2u.3e.4f.5a., 1j.2u.3e.4f.5a., 1 p.2u.3e.4f.5a. a.2y.3e.4f.5a., 1b.2y.3e.4f.5a., 1f.2y.3e.4f.5a., 1 h.2y.3e.4f.5a. ].2y.3e.4f.5a., 1p.2y.3e.4f.5a., 1a.2a.3g.4f.5a., 1b.2a.3g.4f.5a. f.2a.3g.4f.5a., 1h.2a.3g.4f.5a., 1 j.2a.3g.4f.5a., 1 p.2a.3g.4f.5a. a.2b.3g.4f.5a., 1b.2b.3g.4f.5a., 1f.2b.3g.4f.5a., 1h.2b.3g.4f.5a. j.2b.3g.4f.5a., 1p.2b.3g.4f.5a., 1 a.2e.3g.4f.5a., 1 b.2e.3g.4f.5a. f.2e.3g.4f.5a., 1h.2e.3g.4f.5a., 1 j.2e.3g.4f.5a., 1 p.2e.3g.4f.5a. a.2f.3g.4f.5a., 1b.2f.3g.4f.5a., 1f.2f.3g.4f.5a., 1 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b.2m.3b.4g.5a., 1 f .2m.3b.4g.5a. 1 h.2m.3b.4g.5a., 1 j.2m.3b.4g.5a., 1 p.2m.3b.4g.5a., 1 a.2o.3b.4g.5a. 1b.2o.3b.4g.5a., 1f.2o.3b.4g.5a., 1 h.2o.3b.4g.5a., 1 j.2o.3b.4g.5a. , 1p.2o.3b.4g.5a., 1a.2u.3b.4g.5a., 1 b.2u.3b.4g.5a., 1 f.2u.3b.4g.5a. 1h.2u.3b.4g.5a., 1j.2u.3b.4g.5a., 1 p.2u.3b.4g.5a., 1 a.2y.3b.4g.5a. 1b.2y.3b.4g.5a., 1f.2y.3b.4g.5a., 1 h.2y.3b.4g.5a., 1 j.2y.3b.4g.5a., 1p.2y.3b.4g.5a., 1a.2a.3e.4g.5a., 1 b.2a.3e.4g.5a., 1 f.2a.3e.4g.5a. 1 h.2a.3e.4g.5a., 1 j.2a.3e.4g.5a., 1 p.2a.3e.4g.5a., 1 a.2b.3e.4g.5a. 1b.2b.3e.4g.5a., 1f.2b.3e.4g.5a., 1 h.2b.3e.4g.5a., 1 j.2b.3e.4g.5a. 1p.2b.3e.4g.5a., 1a.2e.3e.4g.5a., 1 b.2e.3e.4g.5a., 1 f.2e.3e.4g.5a. 1 h.2e.3e.4g.5a., 1j.2e.3e.4g.5a., 1 p.2e.3e.4g.5a., 1 a.2f.3e.4g.5a. 1b.2f.3e.4g.5a., 1f.2f.3e.4g.5a., 1 h.2f.3e.4g.5a., 1 j.2f.3e.4g.5a., 1p.2f.3e.4g.5a., 1a.2i.3e.4g.5a., 1 b.2i.3e.4g.5a., 1f.2i.3e.4g.5a. 1h.2i.3e.4g.5a., 1j.2i.3e.4g5a., 1 p.2i.3e.4g.5a., 1 a.2m.3e.4g.5a., 1 b.2m.3e.4g.5a., 1f.2m.3e.4g.5a., 1 h.2m.3e.4g.5a., 1 j.2m.3e.4g.5a. 1 p.2m.3e.4g.5a., 1a.2o.3e.4g.5a., 1 b.2o.3e.4g.5a., 1 f .2o.3e.4g.5a. 1 .2o.3e.4g.5a., 1j.2o.3e.4g.5a., 1 p.2o.3e.4g.5a., 1 a.2u.3e.4g.5a. 1b.2u.3e.4g.5a., 1f.2u.3e.4g.5a., 1 h.2u.3e.4g.5a., 1 j.2u.3e.4g.5a. 1 p.2u.3e.4g.5a. , 1a.2y.3e.4g.5a., 1 b.2y.3e.4g.5a., 1 f.2y.3e.4g.5a. 1h.2y.3e.4g.5a., 1 j.2y.3e.4g.5a., 1 p.2y.3e.4g.5a., 1 a.2a.3g.4g.5a. 1b.2a.3g.4g.5a., 1f.2a.3g.4g.5a;, 1 h.2a.3g.4g.5a., 1 j.2a.3g.4g.5a. 1 p.2a.3g.4g.5a., 1 a.2b.3g.4g.5a., 1 b.2b.3g.4g.5a., „ 1 f .2b.3g.4g.5a 1h.2b.3g.4g.5a., 1 j.2b.3g.4g.5a., 1 p.2b.3g.4g.5a., 1 a.2e.3g.4g.5a 1b.2e.3g.4g.5a., 1f.2e.3g.4g.5a., 1 h.2e.3g.4g.5a., 1 j.2e.3g.4g.5a 1p.2e.3g.4g.5a., 1a.2f.3g.4g.5a., 1 b.2f.3g.4g.5a., 1 f .2f.3g.4g.5a. , 1h.2f.3g.4g.5a. 1j.2f.3g.4g.5a., 1 p.2f.3g.4g.5a., 1 a.2L3g.4g.5a. , 1b.2i.3g.4g.5a. 1f.2i.3g.4g.5a., 1 h.2i.3g.4g.5a., 1 j.2i.3g.4g.5a., 1 p.2i.3g.4g.5a. 1 a.2m.3g.4g.5a., 1 b.2m.3g.4g.5a., 1 f.2m.3g.4g.5a. 1h.2m.3g.4g.5a. 1 j.2m.3g.4g.5a., 1 p.2m.3g.4g.5a., 1 a.2o.3g.4g.5a. 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p.2o.3a.4h.5a., 1 a.2u.3a.4h.5a. 1b.2u.3a.4h.5a. 1f.2u.3a.4h.5a., 1 h.2u.3a.4h.5a., 1 j.2u.3a.4h.5a. 1p.2u.3a.4h.5a. 1a.2y.3a.4h.5a., 1 b.2y.3a.4h.5a., 1 f.2y.3a.4h.5a. 1h.2y.3a.4h.5a. 1j.2y.3a.4h.5a., 1 p.2y.3a.4h.5a., 1 a.2a.3b.4h.5a. 1b.2a.3b.4h.5a. 1f.2a.3b.4h.5a., 1 h.2a.3b.4h.5a., 1 j.2a.3b.4h.5a. 1p.2a.3b.4h.5a. 1a.2b.3b.4h.5a., 1 b.2b.3b.4h.5a., 1 f .2b.3b.4h.5a 1h.2b.3b.4h.5a. j.2b.3b.4h.5a., 1p.2b.3b.4h.5a., 1a.2e.3b.4h.5a. 1b.2e.3b.4h.5a. f.2e.3b.4h.5a., 1h.2e.3b.4h.5a. 1j.2e.3b.4h.5a. 1p.2e.3b.4h.5a. a.2f.3b.4h.5a., 1b.2f.3b.4h.5a. 1f.2f.3b.4h.5a. 1h.2f.3b.4h.5a. j.2f.3b.4h.5a., 1p.2f.3b.4h.5a., 1a.2i.3b.4h.5a. 1b.2i.3b.4h.5a. f.2i.3b.4h.5a., 1 h.2i.3b.4h.5a., 1j.2i.3b.4h.5a., 1p.2i.3b.4h.5a. a.2m.3b.4h.5a 1b.2m.3b.4h.5a 1f.2m.3b.4h.5a. 1h.2m.3b.4h.5a. j.2m.3b.4h.5a. 1 p.2m.3b.4h.5a. 1a.2o.3b.4h.5a 1b.2o.3b.4h.5a. f.2o.3b.4h.5a. 1h.2o.3b.4h.5a. 1j.2o.3b.4h.5a. 1p.2o.3b.4h.5a. a.2u.3b.4h.5a 1b.2u.3b.4h.5a. 1f.2u.3b.4h.5a. 1h.2u.3b.4h.5a. j.2u.3b.4h.5a. 1p.2u.3b.4h.5a. 1a.2y.3b.4h.5a. 1b.2y.3b.4h.5a. f.2y.3b.4h.5a. 1h.2y.3b.4h.5a. 1j.2y.3b.4h.5a. 1p.2y.3b.4h.5a. a.2a.3e.4h.5a 1b.2a.3e.4h.5a 1f.2a.3e.4h.5a. 1h.2a.3e.4h.5a. j.2a.3e.4h.5a. 1 p.2a.3e.4h.5a. 1a.2b.3e.4h.5a. 1b.2b.3e.4h.5a. f.2b.3e.4h.5a. 1h.2b.3e.4h.5a. 1j.2b.3e.4h.5a. 1p.2b.3e.4h.5a. a.2e.3e.4h.5a 1b.2e.3e.4h.5a 1f.2e.3e.4h.5a. 1h.2e.3e.4h.5a. j.2e.3e.4h.5a. 1p.2e.3e.4h.5a. 1a.2f.3e.4h.5a 1b.2f.3e.4h.5a. f.2f.3e.4h.5a., 1h.2f.3e.4h.5a. 1j.2f.3e.4h.5a. 1p.2f.3e.4h.5a. a.2i.3e.4h.5a. 1b.2i.3e.4h.5a. 1f.2i.3e.4h.5a. 1h.2i.3e.4h.5a. j.2i.3e.4h.5a., 1p.2i.3e.4h.5a., I a.2m.3e.4h.5a. 1b.2m.3e.4h.5a. f.2m.3e.4h.5a 1 h.2m.3e.4h.5a 1j.2m.3e.4h.5a 1 p.2m.3e.4h.5a. a.2o.3e.4h.5a 1b.2o.3e.4h.5a 1f.2o.3e.4h.5a 1h.2o.3e.4h.5a. j.2o.3e.4h.5a. 1p.2o.3e.4h.5a. 1a.2u.3e.4h.5a 1b.2u.3e.4h.5a. f.2u.3e.4h.5a. 1h.2u.3e.4h.5a 1 j.2u.3e.4h.5a 1p.2u.3e.4h.5a a.2y.3e.4h.5a 1b.2y.3e.4h.5a 1f.2y.3e.4h.5a 1h.2y.3e.4h.5a j.2y3e.4h.5a., 1 p.2y.3e.4h.5a., 1a.2a.3g.4h.5a 1b.2a.3g.4h.5a f.2a.3g.4h.5a., 1h.2a.3g.4h.5a. 1j.2a.3g.4h.5a. 1p.2a.3g.4h.5a. a.2b.3g.4h.5a., 1b.2b.3g.4h.5a. 1f.2b.3g.4h.5a. 1h.2b.3g.4h.5a. j.2b.3g.4h.5a., 1p.2b.3g.4h.5a. 1a.2e.3g.4h.5a. 1b.2e.3g.4h.5a. f.2e.3g.4h.5a., 1h.2e.3g.4h.5a. 1 j.2e.3g.4h.5a. 1p.2e.3g.4h.5a. a.2f.3g.4h.5a., 1b.2f.3g.4h.5a. 1f.2f.3g.4h.5a. 1h.2f.3g.4h.5a. j.2f.3g.4h.5a., 1p.2f.3g.4h.5a., 1 a.2i.3g.4h.5a. 1b.2i.3g.4h.5a. f.2i.3g.4h.5a., 1h.2i.3g.4h.5a. 1j.2i.3g.4h.5a. 1p.2i.3g.4h.5a. a.2m.3g.4h.5a., 1b.2m.3g.4h.5a 1f.2m.3g.4h.5a 1 h.2m.3g.4h.5a. j.2m.3g.4h.5a., 1 p.2m.3g.4h.5a 1 a.2o.3g.4h.5a 1b.2o.3g.4h.5a. f.2o.3g.4h.5a., 1h.2o.3g.4h.5a. 1 j.2o.3g.4h.5a. 1p.2o.3g.4h.5a. a.2u.3g.4h.5a., 1b.2u.3g.4h.5a 1f.2u.3g.4h.5a. 1h.2u.3g.4h.5a. j.2u.3g.4h.5a., 1 p.2u.3g.4h.5a. 1a.2y.3g.4h.5a 1b.2y.3g.4h.5a. f.2y.3g.4h.5a., 1h.2y.3g.4h.5a. 1 j.2y.3g.4h.5a. 1p.2y.3g.4h.5a. a.2a.3a.4i.5a., 1 b.2a.3a.4i.5a. 1f.2a.3a.4i.5a. 1h.2a.3a.4i.5a. j.2a.3a.4i.5a., 1p.2a.3a.4i.5a. 1a.2b.3a.4i.5a 1b.2b.3a.4i3a. f.2b.3a.4i.5a., 1 h.2b.3a.4i.5a., 1 j.2b.3a.4i.5a., 1p.2b.3a.4i.5a., a.2e.3a.4i.5a., 1 b.2e.3a.4i.5a. 1f.2e.3a.4i.5a., 1 h.2e.3a.4i.5a., j.2e.3a.4i.5a., 1 p.2e.3a.4i.5a. 1a.2f.3a.4i.5a., 1b.2f.3a.4i.5a., f.2f.3a.4i.5a., 1h.2f.3a.4i.5a., 1j.2f.3a.4i.5a., 1 p.2f.3a.4i.5a., a.2i.3a.4i.5a., 1b.2f.3a.4L5a., 1f.2i.3a.4i.5a., 1 h.2i.3a.4i.5a., j.2i.3a.4i.5a., 1 p.2i.3a.4i.5a., 1 a.2m.3a.4i.5a 1 b.2m.3a.4i.5a., f.2m.3a.4i.5a., 1 h.2m.3a.4i.5a 1 j.2m.3a.4i.5a. 1 p.2m.3a.4i.5a., a.2o.3a.4i.5a., 1 b.2o.3a.4L5a. 1f.2o.3a.4i.5a., 1 li.2o.3a.4i.5a., j.2o.3a.4i.5a., 1 p.2o.3a.4i.5a. 1 a.2u.3a.4i.5a. 1 b.2u.3a.4i.5a., f.2u.3a.4i.5a., 1 h.2u.3a.4i.5a. 1 j.2u.3a.4i.5a., 1 p.2u.3a.4i.5a., a.2y.3a.4¡.5a. 1 b.2y.3a.4i.5a., 1f.2y.3a.4i.5a., 1 h.2y.3a.4i.5a., j.2y.3a.4i.5a., 1 p.2y.3a.4i.5a.; 1 a.2a.3b.4i.5a., 1b.2a.3b.4i.5a. f.2a.3b.4¡.5a., 1h.2a.3b.4i.5a. 1j.2a.3b.4i.5a., 1 p.2a.3b.4i.5a. a.2b.3b.4i.5a. 1b.2b.3b.4i.5a. 1f.2b.3b.4i.5a., 1h.2b.3b.4i.5a. j.2b.3b.4i.5a., 1p.2b.3b.4i.5a. 1a.2e.3b.4i.5a., 1b.2e.3b.4i.5a. f.2e.3b.4¡.5a. 1h.2e.3b.4i.5a. 1 j.2e.3b.4i.5a., 1p.2e.3b.4i.5a. a.2f.3b.4i.5a. 1b.2f.3b.4i.5a., 1f.2f.3b.4i.5a., 1h.2f.3b.4i.5a., j.2f.3b.4i.5a., 1p.2f.3b.4i.5a., 1 a.2i.3b.4i.5a., 1b.2i.3b.4i.5a., f.2i.3b.4i.5a., 1h.2i.3b.4i.5a., 1j.2i.3b.4i.5a., 1 p.2i.3b.4i.5a., a.2m.3b.4i.5a 1 b.2m.3b.4i.5a 1f.2m.3b.4i.5a., 1h.2m.3b.4i.5a, j.2m.3b.4¡.5a. 1 p.2m.3b.4i.5a 1 a.2o.3b.4i.5a., 1b.2o.3b.4i.5a. f.2o.3b.4i.5a. 1h.2o.3b.4i.5a. 1j.2o.3b.4i.5a., 1 p.2o.3b.4i.5a. a.2u.3b.4i.5a 1b.2u.3b.4i.5a. 1f.2u.3b.4¡.5a., 1h.2u.3b.4i.5a. j.2u.3b.4¡.5a. 1 p.2u.3b.4i.5a. 1 a.2y.3b.4i.5a., 1b.2y.3b.4i.5a. f.2y.3b.4i.5a. 1 h.2y.3b.4i.5a. 1j.2y.3b.4i.5a., 1p.2y.3b.4i.5a. a.2a.3e.4i.5a 1 b.2a.3e.4i.5a. 1f.2a.3e.4i.5a., 1h.2a.3e.4i.5a. j.2a.3e.4i.5a. 1 p.2a.3e.4i.5a. 1 a.2b.3e.4i.5a., 1b.2b.3e.4i.5a. f.2b.3e.4i.5a. 1h.2b.3e.4i.5a. 1j.2b.3e.4i.5a., 1 p.2b.3e.4i.5a. a.2e.3e.4¡.5a 1 b.2e.3e.4i.5a. 1f.2e.3e.4i.5a., 1 h.2e.3e.4i.5a. j.2e.3e.4i.5a. 1 p.2e.3e.4i.5a. 1a.2f.3e.4i.5a., 1b.2f.3e.4i.5a., f.2f.3e.4i.5a., 1h.2f.3e.4i.5a., 1j.2f.3e.4i.5a., 1 p.2f.3e.4i.5a., 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1j.2i.3g.4i.5a., 1 p.2i.3g.4i.5a., a.2m.3g.4i.5a., 1 b.2m.3g.4i.5a., 1f.2m.3g.4i.5a., 1 h.2m.3g.4i.5a., j.2m.3g.4i.5a., 1 p.2m.3g.4i.5a., 1 a.2o.3g.4i.5a., 1 b.2o.3g.4i.5a., f.2o.3g.4i.5a., 1 h.2o.3g.4i.5a., 1 j.2o.3g.4i.5a., 1 p.2o.3g.4i.5a., a.2u.3g.4i.5a., 1 b.2u.3g.4i.5a., 1f.2u.3g.4i.5a., 1 h.2u.3g.4i.5a., j.2u.3g.4i.5a., 1 p.2u.3g.4i.5a., 1 a.2y.3g.4i.5a., 1 b.2y.3g.4i.5a., f.2y.3g.4i.5a., 1h.2y.3g.4i.5a., 1j.2y.3g.4i.5a., 1 p.2y.3g.4i.5a., a.2a.3a.4a.5d., 1b.2a.3a.4a.5d., 1f.2a.3a.4a.5d., 1h.2a.3a.4a.5d. j.2a.3a.4a.5d., 1 p.2a.3a.4a.5d., 1a.2b.3a.4a.5d., 1b.2b.3a.4a.5d. f.2b.3a.4a.5d., 1h.2b.3a.4a.5d., 1j.2b.3a.4a.5d., 1p.2b.3a.4a.5d. a.2e.3a.4a.5d., 1b.2e.3a.4a.5d., 1f.2e.3a.4a.5d. 1h.2e.3a.4a.5d. j.2e.3a.4a.5d., 1 p.2e.3a.4a.5d., 1a.2f.3a.4a.5d. 1b.2f.3a.4a.5d. f.2f.3a.4a.5d., 1h.2f.3a.4a.5d., 1j.2f.3a.4a.5d. 1p.2f.3a.4a.5d a.2i.3a.4a.5d., 1b.2i.3a.4a.5d., 1f.2i.3a.4a.5d., 1h.2i.3a.4a.5d. j.2i.3a.4a.5d., 1 p.2i.3a.4a.5d., 1 a.2m.3a.4a.5d., 1b.2m.3a.4a.5d. f.2m.3a.4a.5d., 1 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1b.2a.3b.4d.5d. f.2a.3b.4d.5d., 1 h.2a.3b.4d.5d., 1 j.2a.3b.4d.5d. 1p.2a.3b.4d.5d. a.2b.3b.4d.5d., 1 b.2b.3b.4d.5d., 1 f.2b.3b.4d.5d. 1h.2b.3b.4d.5d. j.2b.3b.4d.5d., 1p.2b.3b.4d.5d., 1 a.2e.3b.4d.5d. 1b.2e.3b.4d.5d. f.2e.3b.4d.5d., 1 h.2e.3b.4d.5d., 1 j.2e.3b.4d.5d. 1p.2e.3b.4d.5d. a.2f.3b.4d.5d., 1 b.2f.3b.4d.5d., 1f.2f.3b.4d.5d. 1h.2f.3b.4d.5d. j.2f.3b.4d.5d., 1 p.2f.3b.4d.5d., 1 a.2i.3b.4d.5d. 1b.2i.3b.4d.5d. f.2i.3b.4d.5d., 1 h.2i.3b.4d.5d., 1 j.2i.3b.4d.5d. 1p.2i.3b.4d.5d. a.2m.3b.4d.5d., 1 b.2m.3b.4d.5d., 1 f .2m.3b.4d.5d 1 .2m.3b.4d.5d. j.2m.3b.4d.5d., 1 p.2m.3b.4d.5d., 1 a.2o.3b.4d.5d 1b.2o.3b.4d.5d. f.2o.3b.4d.5d., 1 h.2o.3b.4d.5d., 1 j.2o.3b.4d.5d. 1p.2o.3b.4d.5d. a.2u.3b.4d.5d., 1 b.2u.3b.4d.5d., 1 f .2u.3b.4d.5d 1h.2u.3b.4d.5d. j.2u.3b.4d.5d., 1p.2u.3b.4d.5d., 1 a.2y.3b.4d.5d 1b.-2y.3b.4d.5d. f.2y.3b.4d.5d., 1 h.2y.3b.4d.5d., 1 j.2y.3b.4d.5d. 1p.2y.3b.4d.5d. a.2a.3e.4d.5d., 1 b.2a.3e.4d.5d 1 f .2a.3e.4d.5d 1h.2a.3e.4d.5d 1j.2a.3e.4d.5d., 1 p.2a.3e.4d.5d., 1 a.2b.3e.4d.5d., 1 b.2b.3e.4d.5d. 1f.2b,3e.4d.5d., 1 h.2b.3e.4d.5d., 1 j.2b.3e.4d.5d., 1 p.2b.3e.4d.5d. 1a.2e.3e.4d.5d., 1 b.2e.3e.4d.5d., 1f.2e.3e.4d.5d., 1 h.2e.3e.4d.5d. 1j.2e.3e.4d.5d., 1 p.2e.3e.4d.5d., 1a.2f.3e.4d.5d., 1 b.2f .3e.4d.5d. 1f.2f.3e.4d.5d., 1h.2f.3e.4d.5d., 1 j.2f.3e.4d.5d., 1 p.2f.3e.4d.5d. 1a.2i.3e.4d.5d., 1 b.2i.3e.4d.5d., 1 f.2i.3e.4d.5d., 1 h.2i .3e.4d.5d. 1j.2i.3e.4d.5d., 1 p.2i.3e.4d.5d., 1 a.2m.3e.4d.5d., 1 b.2m.3e.4d.5d. 1f.2m.3e.4d.5d., 1 h.2m.3e.4d.5d., 1 j.2m.3e.4d.5d., 1p.2m.3e.4d.5d. 1a.2o.3e.4d.5d., 1 b.2o.3e.4d.5d., 1 f.2o.3e.4d.5d., 1 h.2o.3e.4d.5d., 1j.2o.3e.4d.5d., 1p.2o.3e.4d.5d., 1 a.2u.3e.4d.5d., 1 b.2u.3e.4d.5d. 1f.2u.3e.4d.5d., 1 h.2u.3e.4d.5d., 1 j.2u.3e.4d.5d., 1 p.2u.3e.4d.5d. 1a.2y.3e.4d.5d., 1 b.2y.3e.4d.5d., 1f.2y.3e.4d.5d., 1 h.2y.3e.4d.5d. 1j.2y.3e.4d.5d., 1 p.2y.3e.4d.5d., 1 a.2a.3g.4d.5d., 1 b.2a.3g.4d.5d. 1f.2a.3g.4d.5d., 1 h.2a.3g.4d.5d., 1 j.2a.3g.4d.5d. , 1 p.2a.3g .4d.5d. 1a.2b.3g.4d.5d., 1 b.2b.3g.4d.5d., 1 f .2b.3g.4d.5d. , 1 h.2b.3g.4d.5d. 1j.2b.3g.4d.5d., 1 p.2b.3g.4d.5d., 1 a.2e.3g.4d.5d., 1 b.2e.3g.4d.5d. 1f.2e.3g.4d.5d., 1 h.2e.3g.4d.5d., 1 j.2e.3g.4d.5d., 1 p.2e.3g .4d.5d. 1a.2f.3g.4d.5d., 1 b.2f.3g.4d.5d., 1f.2f.3g.4d.5d., 1 h.2f.3g.4d.5d. 1j.2f3g.4d.5d., 1 p.2f .3g.4d.5d., 1 a.2i.3g.4d.5d., 1 b.2i.3g.4d.5d 1f.2i.3g.4d.5d., 1 h.2i.3g.4d.5d., 1 j.2i.3g.4d.5d., 1 p.2i.3g.4d.5d. 1a.2m.3g.4d.5d., 1 b.2m.3g.4d.5d., 1 f .2m.3g.4d.5d. , 1 h.2m.3g.4d.5d. 1j.2m.3g.4d.5d., 1 p.2m.3g.4d.5d., 1 a.2o.3g.4d.5d., 1 b.2o.3g.4d.5d. 1f.2o.3g.4d.5d., 1 h.2o.3g.4d.5d., 1 j.2o.3g.4d.5d. , 1 p.2o.3g.4d.5d. 1a.2u.3g.4d.5d., 1 b.2u.3g.4d.5d., 1 f .2u.3g.4d.5d. , 1 h.2u.3g.4d.5d. 1j.2u.3g.4d.5d., 1p.2u.3g.4d.5d., 1 a.2y.3g.4d.5d. , 1 b.2y.3g.4d.5d f.2y.3g.4d.5d., 1h.2y.3g.4d.5d., 1j.2y.3g.4d.5d., 1p.2y.3g.4d.5d. a.2a.3a.4f.5d., 1b.2a.3a.4f.5d., 1f.2a.3a.4f.5d. 1h.2a.3a.4f.5d. j.2a.3a.4f.5d., 1p.2a.3a.4f.5d., 1a.2b.3a.4f.5d. 1b.2b.3a.4f.5d. f.2b.3a.4f.5d., 1h.2b.3a.4f.5d., 1j.2b.3a.4f.5d., 1p.2b.3a.4f.5d. a.2e.3a.4f.5d., 1b.2e.3a.4f.5d., 1f.2e.3a.4f.5d. 1h.2e.3a.4f.5d. j.2e.3a.4f.5d., 1p.2e.3a.4f.5d., 1a.2f.3a.4f.5d. 1b.2f.3a.4f.5d. f.2f.3a.4f.5d., 1h.2f.3a.4f.5d., 1j.2f.3a.4f.5d., 1p.2f.3a.4f.5d. a.2i.3a.4f.5d., 1b.2i.3a.4f.5d., 1f.2i.3a.4f.5d., 1h.2i.3a.4f.5d. j.2i.3a.4f.5d., 1p.2i.3a.4f.5d., 1a.2m.3a.4f.5d., 1b.2m.3a.4f.5d. f.2m.3a.4f.5d., 1h.2m.3a.4f.5d., 1j.2m.3a.4f.5d. 1p.2m.3a.4f.5d. a.2o.3a.4f.5d., 1b.2o.3a.4f.5d., 1f.2o.3a.4f.5d. 1h.2o.3a.4f.5d. j.2o.3a.4f.5d., 1p.2o.3a.4f.5d., 1a.2u.3a.4f.5d. 1b.2u.3a.4f.5d. f.2u.3a.4f.5d., 1h.2u.3a.4f.5d., 1j.2u.3a.4f.5d. 1p.2u.3a.4f.5d. a.2y.3a.4f.5d., 1b.2y.3a.4f.5d., 1f.2y.3a.4f.5d. 1h.2y.3a.4f.5d j.2y.3a.4f.5d., 1p.2y.3a.4f.5d., 1a.2a.3b.4f.5d. 1b.2a.3b.4f.5d. f.2a.3b.4f.5d., 1h.2a.3b.4f.5d., 1j.2a.3b.4f.5d. 1p.2a.3b.4f.5d. a.2b.3b.4f.5d., 1b.2b.3b.4f.5d., 1f.2b.3b.4f.5d. 1h.2b.3b.4f.5d. j.2b.3b.4f.5d., 1p.2b.3b.4f.5d., 1a.2e.3b.4f.5d. 1b.2e.3b.4f.5d. f.2e.3b.4f.5d., 1h.2e.3b.4f.5d., 1j.2e.3b.4f.5d. 1p.2e.3b.4f.5d. a.2f.3b.4f.5d., 1b.2f.3b.4f.5d., 1f.2f.3b.4f.5d. 1h.2f.3b.4f.5d. j.2f.3b.4f.5d., 1p.2f.3b.4f.5d., 1a.2i.3b.4f.5d. 1b.2i.3b.4f.5d. f.2i.3b.4f.5d., 1h.2i.3b.4f.5d., 1j.2i.3b.4f.5d. 1p.2i.3b.4f.5d. a.2m.3b.4f.5d., 1b.2m.3b.4f.5d. 1f.2m.3b.4f.5d 1h.2m.3b.4f.5d. j.2m.3b.4f.5d., 1p.2m.3b.4f.5d., 1a.2o.3b.4f.5d 1b.2o.3b.4f.5d. f.2o.3b.4f.5d., 1h.2o.3b.4f.5d., 1j.2o.3b.4f.5d. 1p.2o.3b.4f.5d. 1a.2u.3b.4f.5d., 1b.2u.3b.4f.5d., 1f.2u.3b.4f.5d., 1h.2u.3b.4f.5d. 1j.2u.3b.4f.5d., 1p.2u.3b.4f.5d., 1a.2y.3b.4f.5d., 1b.2y.3b.4f.5d. 1f.2y.3b.4f.5d., 1h.2y.3b.4f.5d., 1j.2y.3b.4f.5d., 1p.2y.3b.4f.5d. 1a.2a.3e.4f.5d., 1b.2a.3e.4f.5d., 1f.2a.3e.4f.5d., 1h.2a.3e.4f.5d. 1j.2a.3e.4f.5d., 1 p.2a.3e.4f.5d., 1a.2b.3e.4f.5d., 1b.2b.3e.4f.5d. 1f.2b.3e.4f.5d., 1h.2b.3e.4f.5d., 1j.2b.3e.4f.5d., 1p.2b.3e.4f.5d 1a.2e.3e.4f.5d., 1b.2e.3e.4f.5d., 1f.2e.3e.4f.5d., 1h.2e.3e.4f.5d. 1j.2e.3e.4f.5d., 1p.2e.3e.4f.5d., 1a.2f.3e.4f.5d., 1b.2f.3e.4f.5d. 1f.2f.3e.4f.5d., 1h.2f.3e.4f.5d., 1j.2f.3e.4f.5d.,- 1p.2f.3e.4f.5d. 1a.2i.3e.4f.5d., 1b.2i.3e.4f.5d., 1f.2i.3e.4f.5d., 1h.2i.3e.4f.5d. 1j.2i.3e.4f.5d., 1p.2i.3e.4f.5d., 1a.2m.3e.4f.5d., 1b.2m.3e.4f.5d. 1f.2m.3e.4f.5d., 1h.2m.3e.4f.5d., 1j.2m.3e.4f.5d., 1p.2m.3e.4f.5d. 1a.2o.3e.4f.5d., 1b.2o.3e.4f.5d., 1f.2o.3e.4f.5d., 1h.2o.3e.4f.5d. 1j.2o.3e.4f.5d., 1 p.2o.3e.4f.5d., 1a.2u.3e.4f.5d., 1b.2u.3e.4f.5d. 1f.2u.3e.4f.5d., 1h.2u.3e.4f.5d., 1j.2u.3e.4f.5d., 1p.2u.3e.4f.5d. 1a.2y.3e.4f.5d., 1b.2y.3e.4f.5d., 1f.2y.3e.4f.5d., 1h.2y.3e.4f.5d. 1j.2y.3e.4f.5d.. 1p.2y.3e.4f.5d., 1a.2a.3g.4f.5d., 1b.2a.3g.4f.5d. 1f.2a.3g.4f.5d., 1h.2a.3g.4f.5d., 1j.2a.3g.4f.5d., 1p.2a.3g.4f.5d 1a.2b.3g.4f.5d., 1b.2b.3g.4f.5d., 1f.2b.3g.4f.5d., 1h.2b.3g.4f.5d 1j.2b.3g.4f.5d., 1p.2b.3g.4f.5d., 1a.2e.3g.4f.5d., 1b.2e.3g.4f.5d 1f.2e.3g.4f.5d., 1h.2e.3g.4f.5d., 1j.2e.3g.4f.5d., 1p.2e.3g.4f.5d 1a.2f.3g.4f.5d., 1b.2f.3g.4f.5d., 1f.2f.3g.4f.5d., 1h.2f.3g.4f.5d 1j.2f.3g.4f.5d., 1p.2f.3g.4f.5d., 1a.2i.3g.4f.5d., 1b.2i.3g.4f.5d 1f.2i.3g.4f.5d., 1h.2i.3g.4f.5d., 1j.2i.3g.4f.5d., 1p.2i.3g.4f.5d 1a.2m.3g.4f.5d. , lb.2m.3g.4f.5d. , 1f.2m.3g.4f.5d., 1h.2m.3g.4f.5d j.2m.3g.4f.5d., 1p.2m.3g.4f.5d., 1a.2o.3g.4f.5d. 1b.2o.3g.4f.5d. f.2o.3g.4f.5d., 1h.2o.3g.4f.5d., 1j.2o.3g.4f.5d., 1p.2o.3g.4f.5d. a.2u.3g.4f.5d., 1b.2u.3g.4f.5d., 1f.2u.3g.4f.5d. 1h.2u.3g.4f.5d. j.2u.3g.4f.5d., 1p-.2u.3g.4f.5d., 1a.2y.3g.4f.5d. 1b.2y.3g.4f.5d. f.2y.3g.4f.5d., 1h.2y.3g.4f.5d., 1j.2y.3g.4f.5d., 1p.2y.3g.4f.5d. a.2a.3a.4g.5d. 1b.2a.3a.4g.5d., 1f.2a.3a.4g.5d. 1h.2a.3a.4g.5d. j.2a.3a.4g.5d., 1 p.2a.3a.4g.5d., 1a.2b.3a.4g.5d. 1b.2b.3a.4g.5d. f.2b.3a.4g.5d. 1h.2b.3a.4g.5d., 1j.2b.3a.4g.5d. 1p.2b.3a.4g.5d. a.2e.3a.4g.5d. 1b.2e.3a.4g.5d., 1f.2e.3a.4g.5d. 1h.2e.3a.4g.5d. j.2e.3a.4g.5d. 1 p.2e.3a.4g.5d., 1a.2f.3a.4g.5d. 1b.2f.3a.4g.5d. f.2f.3a.4g.5d., 1h.2f.3a.4g.5d., 1j.2f.3a.4g.5d. 1p.2f.3a.4g.5d. a.2i.3a.4g.5d. 1b.2i.3a.4g.5d., 1f.2i.3a.4g.5d. 1h.2i.3a.4g.5d. j.2i.3a.4g.5d., 1p.2i.3a.4g.5d., 1 a.2m.3a.4g.5d., 1b.2m.3a.4g.5d. f.2m.3a.4g.5d 1 h.2m.3a.4g.5d., 1j.2m.3a.4g.5d. 1 p.2m.3a.4g.5d. a.2o.3a.4g.5d 1b.2o.3a.4g.5d., 1f.2o.3a.4g.5d. 1h.2o.3a.4g.5d. j.2o.3a.4g.5d. 1p.2o.3a.4g.5d., 1a.2u.3a.4g.5d. 1b.2u.3a.4g.5d. f.2u.3a.4g.5d. 1h.2u.3a.4g.5d., 1j.2u.3a.4g.5d. 1p.2u.3a.4g.5d. a.2y.3a.4g.5d 1b.2y.3a.4g.5d., 1f.2y.3a.4g.5d. 1h.2y.3a.4g.5d. j.2y.3a.4g.5d. 1p.2y.3a.4g.5d., 1a.2a.3b.4g.5d. 1b.2a.3b.4g.5d. f.2a.3b.4g.5d. 1h.2a.3b.4g.5d., 1j.2a.3b.4g.5d. 1p.2a.3b.4g.5d. a.2b.3b.4g.5d 1b:2b.3b.4g.5d., 1f.2b.3b.4g.5d 1h.2b.3b.4g.5d. j.2b.3b.4g.5d. 1p.2b.3b.4g.5d., 1a.2e.3b.4g.5d 1b.2e.3b.4g.5d. f.2e.3b.4g.5d. 1h.2e.3b.4g.5d., 1j.2e.3b.4g.5d. 1p.2e.3b.4g.5d. a.2f.3b.4g.5d. 1b.2f.3b.4g.5d., 1f.2f.3b.4g.5d. 1h.2f.3b.4g.5d. j.2f.3b.4g.5d., 1p.2f.3b.4g.5d., 1a.2i.3b.4g.5d 1b.2i.3b.4g.5d. f.2i.3b.4g.5d., 1h.2i.3b.4g.5d., 1j.2i.3b.4g.5d., 1p.2i.3b.4g.5d. a.2m.3b.4g.5d 1b.2m.3b.4g.5d., 1f.2m.3b.4g.5d. 1h.2m.3b.4g.5d. j.2m.3b.4g.5d. 1 p.2m.3b.4g.5d., 1a.2o.3b.4g.5d. 1b.2o.3b.4g.5d. f.2o.3b.4g.5d., 1h.2o.3b.4g.5d., 1j.2o.3b.4g.5d. 1p.2o.3b.4g.5d. a.2u.3b.4g.5d. 1b.2u.3b.4g.5d., 1f.2u.3b.4g.5d. 1h.2u.3b.4g.5d. j.2u.3b.4g.5d., 1 p.2u.3b.4g.5d., 1a.2y.3b.4g.5d. 1b.2y.3b.4g.5d. f.2y.3b.4g.5d., 1h.2y.3b.4g.5d., 1j.2y.3b.4g.5d. 1p.2y.3b.4g.5d. a.2a.3e.4g.5d. 1b.2a.3e.4g.5d., 1f.2a.3e.4g.5d. 1h.2a.3e.4g.5d. j.2a.3e.4g.5d., 1p.2a.3e.4g.5d., 1a.2b.3e.4g.5d. 1b.2b.3e.4g.5d. f.2b.3e.4g.5d., 1h.2b.3e.4g.5d., 1j.2b.3e.4g.5d. 1p.2b.3e.4g.5d. a.2e.3e.4g.5d. 1b.2e.3e.4g.5d., 1f.2e.3e.4g.5d. 1h.2e.3e.4g.5d. j.2e.3e.4g.5d., 1 p.2e.3e.4g.5d., 1a.2f.3e.4g.5d. 1b.2f.3e.4g.5d. f.2f.3e.4g.5d., 1h.2f.3e.4g.5d., 1j.2f.3e.4g.5d. 1p.2f.3e.4g.5d. a.2i.3e.4g.5d. 1b.2i.3e.4g.5d., 1f.2i.3e.4g.5d. 1h.2i.3e.4g.5d. j.2i.3e.4g.5d., 1 p.2i.3e.4g.5d., a.2m.3e.4g.5d., 1 b.2m.3e.4g.5d. f.2m.3e.4g.5d 1 h.2m.3e.4g.5d., 1j.2m.3e.4g.5d. 1p.2m.3e.4g.5d. a.2o.3e.4g.5d 1b.2o.3e.4g.5d., 1f.2o.3e.4g.5d. 1h.2o.3e.4g.5d. j.2o.3e.4g.5d. 1 p.2o.3e.4g.5d., 1a.2u.3e.4g.5d. 1b.2u.3e.4g.5d. f.2u.3e.4g.5d. 1 h.2u.3e.4g.5d., 1 j.2u.3e.4g.5d. 1p.2u.3e.4g.5d. a.2y.3e.4g.5d 1b.2y.3e.4g.5d., 1f.2y.3e.4g.5d. 1 .2y.3e.4g.5d. j.2y.3e.4g.5d. 1p.2y.3e.4g.5d., 1a.2a.3g.4g.5d. 1b.2a.3g.4g.5d. f.2a.3g:4g.5d. 1h.2a.3g.4g.5d., 1j.2a.3g.4g.5d. 1 p.2a.3g.4g.5d. a.2b.3g.4g.5d 1b.2b.3g.4g.5d., 1f.2b.3g.4g.5d 1h.2b.3g.4g.5d. j.2b.3g.4g.5d. 1p.2b.3g.4g.5d., 1a.2e.3g.4g.5d 1b.2e.3g.4g.5d. f.2e.3g.4g.5d. 1h.2e.3g.4g.5d., 1j.2e.3g.4g.5d 1 p.2e.3g.4g.5d. a.2f.3g.4g.5d., 1b.2f.3g.4g.5d., 1f.2f.3g.4g.5d. 1h.2f.3g.4g.5d. j.2f.3g.4g.5d., 1p.2f.3g.4g.5d., 1 a.2i.3g.4g.5d. 1b.2i.3g.4g.5d. f.2i.3g.4g.5d., 1h.2i.3g.4g.5d., 1j.2i.3g.4g.5d., 1p.2i.3g.4g.5d. a.2m.3g.4g.5d 1b.2m.3g.4g.5d., 1f.2m.3g.4g.5d. 1h.2m.3g.4g.5d. j.2m.3g.4g.5d. 1 p.2m.3g.4g.5d., 1a.2o.3g.4g.5d. 1b.2o.3g.4g.5d. f.2o.3g.4g.5d., 1h.2o.3g.4g.5d., 1j.2o.3g.4g.5d. 1 p.2o.3g.4g.5d. a.2u.3g.4g.5d. 1b.2u.3g.4g.5d., 1f.2u.3g.4g.5d. 1h.2u.3g.4g.5d. j.2u.3g.4g.5d., 1p.2u.3g.4g.5d., 1a.2y.3g.4g.5d. 1b.2y.3g.4g.5d. f.2y.3g.4g.5d., 1h.2y.3g.4g.5d., 1j.2y.3g.4g.5d. 1p.2y.3g.4g.5d. a.2a.3a.4 .5d. 1b.2a.3a.4h.5d., 1f.2a.3a.4h.5d. 1h.2a.3a.4h.5d. j.2a.3a.4h.5d., 1p.2a.3a.4h.5d., 1a.2b.3a.4h.5d. 1b.2b.3a.4h.5d. f.2b.3a.4h.5d. 1h.2b.3a.4h.5d., 1j.2b.3a.4h.5d. 1p.2b.3a.4h.5d. a.2e.3a.4h.5d 1b.2e.3a.4h.5d., 1f.2e.3a.4h.5d. 1h.2e.3a.4h.5d. j.2e.3a.4h.5d. 1p.2e.3a.4h.5d., 1a.2f.3a.4h.5d. 1b.2f.3a.4h.5d. f.2f.3a.4h.5d., 1h.2f.3a.4h.5d., 1j.2f.3a.4h.5d. 1p.2f.3a.4h.5d. a.2i.3a.4h.5d. 1b.2i.3a.4h.5d., 1f.2i.3a.4h.5d. 1h.2i.3a.4h.5d. j.2i.3a.4h.5d., 1p.2i.3a.4h.5d., a.2m.3a.4h.5d. 1b.2m.3a.4h.5d. f.2m.3a.4h.5d 1h.2m.3a.4h.5d., 1j.2m.3a.4h.5d 1 p.2m.3a.4h.5d. a.2o.3a.4h.5d 1b.2o.3a.4h.5d., 1f.2o.3a.4h.5d 1h.2o.3a.4h.5d. j.2o.3a.4h.5d. 1p.2o.3a.4h.5d., 1a.2u.3a.4h.5d 1b.2u.3a.4h.5d. f.2u.3a.4h.5d. 1h.2u.3a.4h.5d., 1j.2u.3a.4h.5d 1p.2u.3a.4h.5d. a.2y.3a.4h.5d 1b.2y:3a.4h.5d., 1f.2y.3a.4h.5d 1h.2y.3a.4h.5d. j.2y.3a.4h.5d. 1p.2y.3a.4h.5d., 1a.2a.3b.4h.5d 1b.2a.3b.4h.5d. f.2a.3b.4h.5d. 1h.2a.3b.4h.5d., 1j.2a.3b.4h.5d 1p.2a.3b.4h.5d. a.2b.3b.4h.5d 1b.2b.3b.4h.5d., 1f.2b.3b.4h.5d 1h.2b.3b.4h.5d. j.2b.3b.4h.5d., 1p.2b.3b.4h.5d., 1a.2e.3b.4h.5d., 1 b.2e.3b.4h.5d. f.2e.3b.4h.5d., 1 h.2e.3b.4h.5d., 1 j.2e.3b.4h.5d. , 1 p.2e.3b.4h.5d. a.2f.3b.4h.5d., 1 b.2f.3b.4h.5d., 1 f.2f .3b.4h.5d., 1 h.2f .3b.4h.5d. j.2f.3b.4h.5d., 1p.2f.3b.4h.5d., 1 a.2i.3b.4h.5d., 1 b.2i.3b.4h.5d. f.2i.3b.4h.5d., 1 h.2i.3b.4h.5d., 1 j.2i.3b.4h.5d., 1 p.2i.3b.4h.5d. a.2m.3b.4h.5d., 1 b.2m.3b.4h.5d., 1f.2m.3b.4h.5d., 1 h.2m.3b.4h.5d. j.2m.3b.4h.5d., 1 p.2m.3b.4h.5d., 1 a.2o.3b.4h.5d., 1 b.2o.3b.4h.5d. f.2o.3b.4h.5d., 1 h.2o.3b.4h.5d., 1 j.2o.3b.4h.5d., 1 p.2o.3b.4h.5d. a.2u.3b.4h.5d., 1 b.2u.3b.4h.5d., 1f.2u.3b.4h.5d., 1 h.2u.3b.4h.5d. j.2u.3b.4h.5d., 1p.2u.3b.4h.5d., 1 a.2y.3b.4h.5d., 1 b.2y.3b.4h.5d. f.2y.3b.4h.5d., 1 h.2y.3b.4h.5d., 1 j.2y.3b.4h.5d., 1 p.2y .3b.4h.5d. a.2a.3e.4h.5d., 1 b.2a.3e.4h .5d., 1f.2a.3e.4h.5d., 1 h.2a.3e.4h.5d. j.2a.3e.4h.5d., 1 p.2a.3e.4h.5d., 1 a.2b.3e.4h.5d., 1 b.2b.3e.4h.5d. f.2b.3e.4h.5d., 1 h.2b.3e.4h.5d., 1 j.2b.3e.4h.5d. , 1 p.2b.3e.4h.5d. a.2e.3e.4h.5d., 1 b.2e.3e.4h .5d., 1f.2e.3e.4h.5d., 1 h.2e.3e.4h.5d. j.2e.3e.4h.5d., 1 p.2e.3e.4h.5d., 1a.2f.3e.4h.5d., 1 b.2f .3e.4h.5d. f.2f.3e.4h.5d., 1 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1p.2b.3g.4g.5f. a.2e.3g.4g.5f., 1b.2e.3g.4g.5f., 1f.2e.3g.4g.5f., 1h.2e.3g.4g.5f. j.2e.3g.4g.5f., 1 p.2e.3g.4g.5f., 1a.2f.3g.4g.5f., 1b.2f.3g.4g.5f. f.2f.3g.4g.5f., 1h.2f.3g.4g.5f., 1j.2f.3g.4g.5f., 1p.2f.3g.4g.5f. a.2i.3g.4g.5f., 1b.2i.3g.4g.5f., 1f.2i.3g.4g.5f., 1h.2i.3g.4g.5f. j.2i.3g.4g.5f., 1p.2i.3g.4g.5f., 1a.2m.3g.4g.5f., 1b.2m.3g.4g.5f. 1f.2m.3g.4g.5f., 1h.2m.3g.4g.5f., 1j.2m.3g.4g.5f., 1 p.2m.3g.4g.5f., 1 a.2o.3g.4g.5f., 1b.2o.3g.4g.5f., 1f.2o.3g.4g.5f., 1h.2o.3g.4g.5f., 1j.2o.3g.4g.5f., 1p.2o.3g.4g.5f., 1a.2u.3g.4g.5f., 1b.2u.3g.4g.5f., 1f.2u.3g.4g.5f., 1h.2u.3g.4g.5f., 1j.2u.3g.4g.5f., 1p.2u.3g.4g.5f. 1a.2y.3g.4g.5f., 1b.2y.3g.4g.5f., 1f.2y.3g.4g.5f., 1h.2y.3g.4g.5f. 1j.2y.3g.4g.5f., 1p.2y.3g.4g.5f., 1a.2a.3a.4h.5f., lb.2a.3a.4h.5f. 1f.2a.3a.4h.5f., 1h.2a.3a.4h.5f., 1j.2a.3a.4h.5f., 1p.2a.3a.4h.5f. 1a.2b.3a.4h.5f., 1b.2b.3a.4h.5f, 1f.2b.3a.4h.5f., 1h.2b.3a.4h.5f. 1j.2b.3a.4h.5f., 1p.2b.3a.4h.5f., 1a.2e.3a.4h.5f., 1b.2e.3a.4h.5f. 1f2e.3a.4h.5f., 1h.2e.3a.4h.5f., 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1h.2f.3b.4h.5f., 1j.2f.3b.4h.5f., 1p.2f.3b.4h.5f. a.2i.3b.4h.5f., 1b.2i.3b.4h.5f., 1f.2i.3b.4h.5f., 1h.2i.3b.4h.5f. j.2i.3b.4h.5f., 1p.2i.3b.4h.5f, a.2m.3b.4h.5f., 1b.2m.3b.4h.5f. f.2m.3b.4h.5f., 1h.2m.3b.4h.5f. 1j.2m.3b.4h.5f. 1p.2m.3b.4h.5f. a.2o.3b.4h.5f., 1b.2o.3b.4h.5f. 1f.2o.3b.4h.5f. 1h.2o.3b.4h.5f. j.2o.3b.4h.5f., 1p.2o.3b.4h.5f., 1a.2u.3b.4h.5f. 1b.2u.3b.4h.5f. f.2u.3b.4h.5f., 1h.2u.3b.4h.5f. 1j.2u.3b.4h.5f. 1p.2u.3b.4h.5f. a.2y.3b.4h.5f., 1b.2y.3b.4h.5f. 1f.2y.3b.4h.5f. 1h.2y.3b.4h.5f. j.2y.3b.4h.5f., 1p.2y.3b.4h.5f., 1a.2a.3e.4h.5f. 1b.2a.3e;4h.5f. f.2a.3e.4h.5f., 1h.2a.3e.4h.5f. 1j.2a.3e.4h.5f. 1p.2a.3e.4h.5f. a.2b.3e.4h.5f., 1b.2b.3e.4h.5f. 1f.2b.3e.4h.5f. 1h.2b.3e.4h.5f. j.2b.3e.4h.5f., 1p.2b.3e.4h.5f., 1a.2e.3e.4h.5f. 1b.2e.3e.4h.5f. f.2e.3e.4h.5f., 1h.2e.3e.4h.5f. 1j.2e.3e.4h.5f. 1p.2e.3e.4h.5f. a.2f.3e.4h.5f., 1b.2f.3e.4h.5f. 1f.2f.3e.4h.5f. 1h.2f.3e.4h.5f. j.2f.3e.4h.5f., 1p.2f.3e.4h.5f., 1a.2i.3e.4h.5f. 1b.2i.3e.4h.5f. f.2i.3e.4h.5f., 1h.2i.3e.4h.5f., 1j.2i.3e.4h.5f. 1p.2i.3e.4h.5f. a.2m.3e.4h.5f., 1b.2m.3e.4h.5f 1f.2m.3e.4h.5f 1h.2m.3e.4h.5f. j.2m.3e.4h.5f., 1p.2m.3e.4h.5f 1a.2o.3e.4h.5f 1b.2o.3e.4h.5f. f.2o.3e.4h.5f., 1h.2o.3e.4h.5f. 1j.2o.3e.4h.5f. 1p.2o.3e.4h.5f. a.2u.3e.4h.5f., 1 b.2u.3e.4h.5f 1f.2u.3e.4h.5f. 1h.2u.3e.4h.5f. j.2u.3e.4h.5f., 1p.2u.3e.4h.5f. 1a.2y.3e.4h.5f. 1b.2y.3e.4h.5f. f.2y.3e.4h.5f., 1h.2y.3e.4h.5f. 1j.2y.3e.4h.5f. 1p.2y.3e.4h.5f. a.2a.3g.4h.5f., 1b.2a.3g.4h.5f 1f.2a.3g.4h.5f. 1h.2a.3g.4h.5f. j.2a.3g.4h.5f., 1p.2a.3g.4h.5f. 1a.2b.3g.4h.5f. 1b.2b.3g.4h.5f. f.2b.3g.4h.5f., 1h:2b.3g.4h.5f. 1j.2b.3g.4h.5f. 1p.2b.3g.4h.5f. a.2e.3g.4h.5f., 1b.2e.3g.4h.5f 1f.2e.3g.4h.5f 1h.2e.3g.4h.5f. j.2e.3g.4h.5f., 1p.2e.3g.4h.5f. 1a.2f.3g.4h.5f., 1b.2f.3g.4h.5f. f.2f.3g.4h.5f., 1h.2f.3g.4h.5f., 1j.2f.3g.4h.5f., 1p.2f.3g.4h.5f. a.2i.3g.4h.5f., 1b.2i.3g.4h.5f. 1f.2i.3g.4h.5f.. 1h.2i.3g.4h.5f. j.2i.3g.4h.5f., 1p.2i.3g.4h.5f., 1a.2m.3g.4h.5f., 1b.2m.3g.4h.5f. f.2m.3g.4h.5f., 1h.2m.3g.4h.5f. 1j.2m.3g.4h.5f., 1p.2m.3g.4h.5f. a.2o.3g.4h.5f., 1b.2o.3g.4h.5f. 1f.2o.3g.4h.5f., 1h.2o.3g.4h.5f. j.2o.3g.4h.5f., 1p.2o.3g.4h.5f. 1a.2u.3g.4h.5f., 1b.2u.3g.4h.5f. f.2u.3g.4h.5f., 1h.2u.3g.4h.5f. 1j.2u.3g.4h.5f., 1p.2u.3g.4h.5f. a.2y.3g.4h.5f., 1b.2y.3g.4h.5f. 1f.2y.3g.4h.5f., 1h.2y.3g.4h.5f. j.2y.3g.4h.5f., 1p.2y.3g.4h.5f. 1a.2a.3a.4i.5f., 1b.2a.3a.4i.5f. f.2a.3a.4i.5f., 1h.2a.3a.4i.5f., 1 j.2a.3a.4i.5f., 1p.2a.3a.4i.5f. a.2b.3a.4i.5f., 1b.'2b.3a.4i.5f. 1f.2b.3a.4i.5f., 1h.2b.3a.4i.5f. j.2b.3a.4i.5f., 1p.2b.3a.4i.5f., 1a.2e.3a.4i.5f., 1b.2e.3a.4i.5f. f.2e.3a.4i.5f., 1h.2e.3a.4i.5f. 1j.2e.3a.4i.5f., 1p.2e.3a.4i.5f. a.2f.3a.4i.5f., 1b.2f3a.4i.5f., 1f.2f.3a.4i.5f., 1h.2f.3a.4i.5f. j.2f.3a.4i.5f., 1p.2f.3a.4i.5f., 1 a.2i.3a.4i.5f., 1b.2i.3a.4i.5f. f.2i.3a.4i.5f., 1h.2i.3a.4i.5f., 1j.2i.3a.4i.5f., 1p.2i.3a.4i.5f. a.2m.3a.4i.5f., 1b.2m.3a.4i.5f 1f.2m.3a.4i.5f., 1h.2m.3a.4i.5f. j.2m.3a.4i.5f., 1 p.2m.3a.4i.5f. 1 a.2o.3a.4i.5f., 1b.2o.3a.4i.5f. f.2o.3a.4i.5f., 1h.2o.3a.4i.5f. 1 j.2o.3a.4i.5f., 1p.2o.3a.4i.5f. a.2u.3a.4i.5f., 1b.2u.3a.4i.5f. 1f.2u.3a.4i.5f., 1h.2u.3a.4i.5f. j.2u.3a.4i.5f., 1p.2u.3a.4i.5f. 1a.2y.3a.4i.5f., 1b.2y.3a.4i.5f. f.2y.3a.4i.5f., 1h.2y.3a.4i.5f. 1j.2y.3a.4i.5f., 1p.2y.3a.4i.5f. a.2a.3b.4i.5f., 1b.2a.3b.4i.5f. 1f.2a.3b.4i.5f., 1h.2a.3b.4i.5f. j.2a.3b.4i.5f., 1p.2a.3b.4i.5f. 1a.2b.3b.4i.5f., 1b.2b.3b.4i.5f. 1f.2b.3b.4i.5f., 1h.2b.3b.4i.5f., 1j.2b.3b.4i.5f., 1p.2b.3b.4i.5f., 1a.2e.3b.4i.5f., 1b.2e.3b.4i.5f., 1f.2e.3b.4i.5f., 1h.2e.3b.4i.5f., 1j.2e.3b.4i.5f., 1p.2e.3b.4i.5f., 1a.2f.3b.4i.5f., 1b.2f.3b.4i.5f., 1f.2f.3b.4i.5f., 1h.2f.3b.4i.5f., 1j.2f.3b.4i.5f., 1p.2f.3b.4i.5f., 1a.2i.3b.4i.5f., 1b.2i.3b.4i.5f., 1f.2i.3b.4i.5f„ 1 h.2i.3b.4i.5f., 1 j.2i.3b.4i.5f., 1p.2i.3b.4i.5f., 1a.2m.3b.4i.5f., 1b.2m.3b.4i.5f., 1f.2m.3b.4i.5f., 1h.2m.3b.4i.5f. 1j.2m.3b.4i.5f., 1p.2m3b.4i.5f., 1a.2o.3b.4i.5f., 1b.2o.3b.4i.5f., 1f.2o.3b.4i.5f., 1h.2o.3b.4i.5f., 1j.2o.3b.4i.5f., 1 p.2o.3b.4i.5f„ 1a.2u.3b.4i.5f., 1b.2u.3b.4i.5f., 1f.2u.3b.4i.5f., 1h.2u.3b.4i.5f., 1j.2u.3b.4i.5f., 1p.2u.3b.4i.5f., 1a.2y.3b.4i.5f., 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1p.2y.3e.4i.5f., a.2a.3g.4i.5f., 1b.2a.3g.4i.5f., 1f.2a.3g.4i.5f., 1 h.2a.3g.4i.5f., j.2a.3g.4i.5f. , 1 p.2a.3g.4i.5f., 1a.2b.3g.4i.5f., 1 b.2b.3g.4i.5f., f.2b.3g.4i.5f., 1h.2b.3g.4i.5f., 1j.2b.3g.4i.5f., 1p.2b.3g.4i.5f., a.2e.3g.4i.5f., 1b.2e.3g.4i.5f., 1f.2e.3g.4i.5f., 1h.2e.3g.4i.5f., j.2e.3g.4i.5f., 1 p.2e.3g.4i.5f., 1a.2f.3g.4i.5f., 1 b.2f.3g.4i.5f., f.2f.3g.4i.5f., 1 h.2f.3g.4i.5f., 1j.2f.3g.4i.5f., 1p.2f.3g.4i.5f., a.2i.3g.4i.5f., 1b.2i.3g.4i.5f., 1 f .2i.3g.4i.5f . , 1h.2i.3g.4i.5f., j.2i.3g.4i.5f., 1p.2i.3g.4i.5f., 1a.2m.3g.4i.5f., 1b.2m.3g.4i.5f., f.2m.3g.4i.5f., 1h.2m.3g.4i.5f., 1 j.2m.3g.4i.5f., 1p.2m.3g.4i.5f., a.2o.3g.4i.5f., 1b.2o.3g.4i.5f., 1f.2o.3g.4i.5f., 1h.2o.3g.4i.5f., j.2o.3g.4i.5f., 1 p.2o.3g.4i.5f., 1 a.2u.3g.4i.5f., 1b.2u.3g.4i.5f., f.2u.3g.4i.5f., 1h.2u.3g.4i.5f., 1j.2u.3g.4i.5f., 1p.2u.3g.4i.5f., a.2y.3g.4i.5f., 1b.2y.3g.4i.5f., 1f.2y.3g.4i.5f., 1h.2y.3g.4i.5f. j.2y.3g.4i.5f.. _ 1 p.2y.3g.4i.5f., 1 a.2a.3a.4a.5g., 1 b.2a.3a.4a.5g. f2a.3a.4a.5g., 1 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b.2b.3b.4a.5g. f.2b.3b.4a.5g., 1h.2b.3b.4a.5g., 1j.2b.3b.4a.5g., 1 p.2b.3b.4a.5g. a.2e.3b.4a.5g. 1b.2e.3b.4a.5g., 1 f .2e.3b.4a.5g. , 1 h.2e.3b.4a.5g. j.2e.3b.4a.5g., 1p.2e.3b.4a.5g., 1a.2f.3b.4a.5g., 1 b.2f .3b.4a.5g. f.2f.3b.4a.5g., 1h.2f.3b.4a.5g., 1 j.2f.3b.4a.5g., 1p.2f.3b.4a.5g. a.2i.3b.4a.5g., 1b.2i.3b.4a.5g., 1 f.2i.3b.4a.5g., 1h.2i.3b.4a.5g. j.2i.3b.4a.5g., 1 p.2i.3b.4a.5g., 1 a.2m.3b.4a.5g., 1 b.2m.3b.4a.5g. f.2m.3b.4a.5g., 1 h.2m.3b.4a.5g. , 1 j.2m.3b.4a.5g., 1 p.2m.3b.4a.5g. a.2o.3b.4a.5g., 1 b.2o.3b.4a.5g., 1 f .2o.3b.4a.5g. , 1 h.2o.3b.4a.5g. j.2o.3b.4a.5g., 1 p.2o.3b.4a.5g., 1 a.2u.3b.4a.5g., 1 b.2u.3b.4a.5g. f.2u.3b.4a.5g., 1 h.2u.3b.4a.5g., .1 j.2u.3b.4a.5g., 1 p.2u.3b.4a.5g. a.2y.3b.4a.5g., 1 b.2y.3b.4a.5g., 1 f.2y.3b.4a.5g., 1 h.2y.3b.4a.5g. j.2y.3b.4a.5g., 1 p.2y.3b.4a.5g., 1a.2a.3e.4a.5g., 1 b.2a.3e.4a.5g. f.2a.3e.4a.5g., 1 h.2a.3e.4a.5g., 1 j.2a.3e.4a.5g. , 1 p.2a.3e.4a.5g. a.2b.3e.4a.5g., 1 b.2b.3e.4a.5g., 1 f .2b.3e.4a.5g. , 1 h.2b.3e.4a.5g. j.2b.3e.4a.5g., 1 p.2b.3e.4a.5g., 1 a.2e.3e.4a.5g., 1 b.2e.3e.4a.5g. f.2e.3e.4a.5g., 1 h.2e.3e.4a.5g., 1 j.2e.3e.4a.5g. , 1 p.2e.3e.4a.5g. a.2f.3e.4a.5g., 1 b.2f.3e.4a.5g., 1 f.2f.3e.4a.5g., 1 h.2f.3e.4a.5g. j.2f.3e.4a.5g., 1 p.2f.3e.4a.5g., 1 a.2i.3e.4a.5g., 1 b.2i.3e.4a.5g. f.2i.3e.4a.5g., 1 h.2i.3e.4a.5g., 1 j.2i.3e.4a.5g., 1 p.2i.3e.4a.5g. a.2m.3e.4a.5g., 1 b.2m.3e.4a.5g., 1f.2m.3e.4a.5g., 1 h.2m.3e.4a.5g j.2m.3e.4a.5g., 1 p.2m.3e.4a.5g., 1 a.2o.3e.4a.5g. , 1 b.2o.3e.4a.5g f.2o.3e.4a.5g. 1 h.2o.3e.4a.5g., 1 j.2o.3e.4a.5g. 1p.2o.3e.4a.5g. a.2u.3e.4a.5g 1 b.2u.3e.4a.5g., 1f.2u.3e.4a.5g. 1 h.2u.3e.4a.5g. j.2u.3e.4a.5g. 1 p.2u.3e.4a.5g., 1 a.2y.3e.4a.5g. 1b.2y.3e.4a.5g. f.2y.3e.4a.5g. 1 .2y.3e.4a.5g., 1j.2y.3e.4a.5g. 1p.2y.3e.4a.5g. a.2a.3g.4a.5g 1b.2a.3g.4a.5g., 1f.2a.3g.4a.5g. 1h.2a.3g.4a.5g. j.2a.3g.4a.5g. 1p.2a.3g.4a.5g., 1a.2b.3g.4a.5g. 1b.2b.3g.4a.5g. f.2b.3g.4a.5g. 1h.2b.3g.4a.5g., 1j.2b.3g.4a.5g. 1p.2b.3g.4a.5g. a.2e.3g.4a.5g 1b.2e.3g.4a.5g., 1f.2e.3g.4a.5g. 1 h.2e.3g.4a.5g. j.2e.3g.4a.5g. 1p.2e.3g.4a.5g., 1a.2f.3g.4a.5g. 1b.2f.3g.4a.5g. f.2f.3g.4a.5g., 1h.2f.3g.4a.5g., 1j.2f.3g.4a.5g. 1p.2f.3g.4a.5g. a.2i.3g.4a.5g. 1b.2i.3g.4a.5g., 1f.2i.3g.4a.5g. 1h.2i.3g.4a.5g. j.2i.3g.4a.5g., 1p.2i.3g.4a.5g., 1 a.2m.3g.4a.5g., 1 b.2m.3g.4a.5g. f.2m.3g.4a.5g 1 h.2m.3g.4a.5g., 1 j.2m.3g.4a.5g. 1 p.2m.3g.4a.5g. a.2o.3g.4a.5g 1 b.2o.3g.4a.5g., 1f.2o.3g.4a.5g. 1 h.2o.3g.4a.5g. j.2o.3g.4a.5g. 1p.2o.3g.4a.5g., 1 a.2u.3g.4a.5g. 1b.2u.3g.4a.5g. f.2u.3g.4a.5g. 1 h.2u.3g.4a.5g., 1j.2u.3g.4a.5g. 1p.2u.3g.4a.5g. a.2y.3g.4a.5g 1b.2y.3g.4a.5g., 1f.2y.3g.4a.5g. 1h.2y.3g.4a.5g. j.2y.3g.4a.5g. 1p.2y.3g.4a.5g., 1a.2a.3a.4d.5g. 1b.2a.3a.4d.5g. f.2a.3a.4d.5g. 1 h.2a.3a.4d.5g., 1 j:2a.3a.4d.5g. 1 p.2a.3a.4d.5g. a.2b.3a.4d.5g 1b.2b.3a.4d.5g., 1f.2b.3a.4d.5g 1h.2b.3a.4d.5g. j.2b.3a.4d.5g. 1p.2b.3a.4d.5g., 1a.2e.3a.4d.5g 1b.2e.3a.4d.5g. f.2e.3a.4d.5g. 1h.2e.3a.4d.5g., 1 j.2e.3a.4d.5g. 1 p.2e.3a.4d.5g. a.2f.3a.4d.5g. 1b.2f.3a.4d.5g., 1f.2f.3a.4d.5g. 1h.2f.3a.4d.5g. j.2f.3a.4d.5g., 1p.2f.3a.4d.5g., 1 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1b.2m.3b.4d.5g. f.2m.3b.4d.5g 1h.2m.3b.4d.5g., 1j.2m.3b.4d.5g. 1 p.2m.3b.4d.5g. a.2o.3b.4d.5g 1b.2o.3b.4d.5g., 1f.2o.3b.4d.5g. 1h.2o.3b.4d.5g. j.2o.3b.4d.5g. 1 p.2o.3b.4d.5g., 1a.2u.3b.4d.5g. 1b.2u.3b.4d.5g. f.2u.3b.4d.5.f 1h.2u.3b.4d.5g., 1j.2u.3b.4d.5g. 1p.2u.3b.4d.5g. a.2y.3b.4d.5g 1b.2y.3b.4d.5g., 1f.2y.3b.4d.5g. 1h.2y.3b.4d.5g. j.2y.3b.4d.5g. 1p.2y.3b.4d.5g., 1a.2a.3e.4d.5g. 1b.2a.3e.4d.5g. f.2a.3e.4d.5g. 1 h.2a.3e.4d.5g., 1 j.2a.3e.4d.5g. 1 p.2a.3e.4d.5g. a.2b.3e.4d.5g 1b.2b.3e.4d.5g., 1f.2b.3e.4d.5g 1h.2b.3e.4d.5g. j.2b.3e.4d.5g. 1p.2b.3e.4d.5g., 1a.2e.3e.4d.5g 1b.2e.3e.4d.5g. f.2e.3e.4d.5g. 1 h.2e.3e.4d.5g., 1 j.2e.3e.4d.5g 1 p.2e.3e.4d.5g. a.2f.3e.4d.5g. 1b.2f.3e.4d.5g., 1f.2f.3e.4d.5g 1h.2f.3e.4d.5g j.2f.3e.4d.5g., 1 p.2f.3e.4d.5g., 1 a.2i.3e.4d.5g., 1b.2i.3e.4d.5g. f.2i.3e.4d.5g., 1 h.2i.3e.4d.5g., 1j.2i.3e.4d.5g., 1 p.2i.3e.4d.5g. a.2m.3e.4d.5., 1 b.2m.3e.4d.5g., 1 f.2m.3e.4d.5g., 1 h.2m.3e.4d.5g. j.2m.3e.4d.5g., 1 p.2m.3e.4d.5g., 1 a.2o.3e.4d.5g. 1b.2o.3e.4d.5g. f.2o.3e.4d.5g., 1 h.2o.3e.4d.5g., 1 j.2o.3e.4d.5g 1 p.2o.3e.4d.5. a.2u.3e.4d.5g., 1 b.2u.3e.4d.5g., 1 f.2u.3e.4d.5g. 1h.2u.3e.4d.5g. j.2u.3e.4d.5g., 1 p.2u.3e.4d.5g., 1 a.2y.3e.4d.5g. 1b.2y.3e.4d.5g. f.2y.3e.4d.5g., 1 h.2y.3e.4d.5g., 1 j.2y.3e.4d.5g 1 p.2y.3e.4d.5. a.2a.3g.4d.5g., 1 b.2a.3g.4d.5g., 1 f .2a.3g.4d.5g. 1h.2a.3g.4d.5g. j.2a.3g.4d.5g., 1 p.2a.3g.4d.5g., 1 a.2b.3g.4d.5g. 1b.2b.3g.4d.5g. f.2b.3g.4d.5g., 1 h.2b.3g.4d.5g., 1 j.2b.3g.4d.5g. 1p.2b.3g.4d.5g. a.2e.3g.4d.5g., 1 b.2e.3g.4d.5g., 1 f.2e.3g.4d.5g. 1h.2e.3g.4d.5g. j.2e.3g.4d.5g., 1 p.2e.3g.4d.5., 1 a.2f .3g.4d.5g. 1b.2f.3g.4d.5g. f.2f.3g.4d.5g., 1 h.2f.3g.4d.5g., 1 j.2f.3g.4d.5g. 1p.2f.3g.4d.5g. a.2i.3g.4d.5., 1 b.2i.3g.4d.5g., 1f.2i.3g.4d.5g., 1h.2i.3g.4d.5g. j.2i.3g.4d.5g., - 1p.2i.3g.4d.5g., 1 a.2m.3g.4d.5g., 1 b.2m.3g.4d.5g. f.2m.3g.4d.5g., 1 h.2m.3g.4d.5g., 1 j.2m.3g.4d.5g. 1 p.2m.3g.4d.5g. a.2o.3g.4d.5g., 1 b.2o.3g.4d.5g., 1 f .2o.3g.4d.5g. 1h.2o.3g.4d.5g. j.2o.3g.4d.5g., 1 p.2o.3g.4d.5g., 1 a.2u.3g.4d.5g. 1b.2u.3g.4d.5g. f.2u.3g.4d.5g., 1 h.2u.3g.4d.5g., 1 j.2u.3g.4d.5. 1 p.2u.3g.4d.5g. a.2y.3g.4d.5g., 1 b.2y.3g.4d.5g., 1f.2y.3g.4d.5g. 1h.2y.3g.4d.5g. j.2y.3g.4d.5g., 1 p.2y.3g.4d.5g., 1 a.2a.3a.4f .5g 1b.2a.3a.4f.5g. f.2a.3a.4f.5g., 1 h.2a.3a.4f.5g., 1 j.2a.3a.4f.5g. 1p.2a.3a.4f.5g a.2b.3a.4f.5g., 1 b.2b.3a.4f.5g., 1f.2b.3a.4f.5g. 1h.2b.3a.4f.5g j.2b.3a.4f.5g., 1 p.2b.3a.4f.5g., 1 a.2e.3a.4f .5. 1b.2e.3a.4f.5g f.2e.3a.4f.5g., 1h.2e.3a.4f.5g., 1 j.2e.3a.4f.5g., 1p.2e.3a.4f.5g., a.2f.3a.4f.5g., 1b.2f.3a.4f.5g., 1f.2f.3a.4f.5g., 1 h.2f.3a.4f.5g., j.2f.3a.4f.5g., 1p.2f.3a.4f.5g., 1 a.2i.3a.4f.5g., 1b.2i.3a.4f.5g., f.2i.3a.4f.5g., 1h.2i.3a.4f.5g., 1j.2i.3a.4f.5g., 1 p.2i.3a.4f.5g. a.2m.3a.4f.5g 1b.2m.3a.4f.5g., 1f.2m.3a.4f.5g., 1h.2m.3a.4f.5g. j.2m.3a.4f.5g. 1p.2m.3a.4f.5g., 1a.2o.3a.4f.5g. 1b.2o.3a.4f.5g. f.2o.3a.4f.5g. 1h.2o.3a.4f.5g., 1j.2o.3a.4f.5g. 1p.2o.3a.4f.5g. a.2u.3a.4f.5g 1 b.2u.3a.4f.5g., 1f.2u.3a.4f.5g. 1h.2u.3a.4f.5g. j.2u.3a.4f.5g. 1 p.2u.3a.4f.5g., 1 a.2y.3a.4f.5g. 1b.2y.3a.4f.5g. f.2y.3a.4f.5g. 1h.2y.3a.4f.5g., 1j.2y.3a.4f.5g. 1p.2y.3a.4f.5g. a.2a.3b.4f.5g 1b.2a.3b.4f.5g., 1f.2a.3b.4f.5g. 1h.2a.3b.4f.5g. j.2a.3b.4f.5g. 1p.2a.3b.4f.5g., 1a.2b.3b.4f.5g. 1b.2b.3b.4f.5g. f.2b.3b.4f.5., 1h.2b.3b.4f.5g., 1j.2b.3b.4f.5g., 1p.2b.3b.4f.5g. a.2e.3b.4f.5g 1b.2e.3b.4f.5g., 1f.2e.3b.4f.5g. 1h.2e.3b.4f.5g. j.2e.3b.4f.5g. 1p.2e.3b.4f.5g., 1a.2f.3b.4f.5g. 1b.2f.3b.4f.5g. f.2f.3b.4f.5g., 1h.2f.3b.4f.5g., 1j.2f.3b.4f.5g. 1p.2f.3b.4f.5g. a.2i.3b.4f.5g. 1b.2i.3b.4f.5g., 1f.2i.3b.4f.5g. 1h.2i.3b.4f.5g. j.2i.3b.4f.5g., 1p.2i.3b.4f.5g., 1a.2m.3b.4f.5g. 1b.2m.3b.4f.5g. f.2m.3b.4f.5g 1h.2m.3b.4f.5g., 1j.2m.3b.4f.5g 1p.2m.3b.4f.5g. a.2o.3b:4f.5g 1b.2o.3b.4f.5g., .1f.2o.3b.4f.5g 1h.2o.3b.4f.5g. j.2o.3b.4f.5., 1p.2o.3b.4f.5g., 1a.2u.3b.4f.5g. 1b.2u.3b.4f.5g. f.2u.3b.4f.5g. 1h.2u.3b.4f.5g., 1j.2u.3b.4f.5g. 1p.2u.3b.4f.5g. a.2y.3b.4f.5g 1b.2y.3b:4f.5g., 1f.2y.3b.4f.5g 1h.2y.3b.4f.5g. j.2y.3b.4f.5g. 1p.2y3b.4f.5g., 1a.2a.3e.4f.5g. 1b.2a.3e.4f.5g. f.2a.3e.4f.5g. 1h.2a.3e.4f.5g., 1j.2a.3e.4f.5. 1p.2a.3e.4f.5g. a.2b.3e.4f.5g. 1b.2b.3e.4f.5g., 1f.2b.3e.4f.5g. 1h.2b.3e.4f.5g. j.2b.3e.4f.5g., 1p.2b.3e.4f.5g., 1 a.2e.3e.4f.5., 1b.2e.3e.4f.5g. f.2e.3e.4f.5g. 1h.2e.3e.4f.5g., 1 j.2e.3e.4f.5g. 1p.2e.3e.4f.5g. a.2f.3e.4f.5g. 1b.2f.3e.4f.5., 1f.2f.3e.4f.5g., 1h.2f.3e.4f.5g. j.2f.3e.4f.5g., 1p.2f.3e.4f.5g., 1 a.2i.3e.4f.5g. 1b.2i.3e.4f.5g. f.2i.3e.4f.5g., 1h.2i.3e.4f.5g., 1j.2i.3e.4f.5g., 1p.2i.3e.4f.5g. a.2m.3e.4f.5g 1 b.2m.3e.4f.5g., 1f.2m.3e.4f.5. 1h.2m.3e.4f.5g. j.2m.3e.4f.5g. 1p.2m.3e.4f.5g., 1a.2o.3e.4f.5g 1b.2o.3e.4f.5g. f.2o.3e.4f.5g. 1h.2o.3e.4f.5g., 1j.2o.3e.4f.5g. 1p.2o.3e.4f.5g. a.2u.3e.4f.5g 1b.2u.3e.4f.5g., 1f.2u.3e.4f.5g. 1h.2u.3e.4f.5g. j.2u.3e.4f.5g. 1p.2u.3e.4f.5g., 1 a.2y.3e.4f.5g. 1b.2y.3e.4f.5g. f.2y.3e.4f.5g. 1h.2y.3e.4f.5g., 1j.2y.3e.4f.5g. 1p.2y.3e.4f.5g. a.2a.3g.4f.5g 1b.2a.3g.4f.5g., 1f.2a.3g.4f.5g. 1h.2a.3g.4f.5g. j.2a.3g.4f.5g. 1p.2a.3g.4f.5g., 1a.2b.3g.4f.5g. 1b.2b.3g.4f.5g. f.2b.3g.4f.5g. 1h.2b.3g.4f.5g., 1j.2b.3g.4f.5g. 1p.2b.3g.4f.5g. a.2e.3g.4f.5., 1b.2e.3g.4f.5g., 1f.2e.3g.4f.5g. 1h.2e.3g.4f.5g. j.2e.3g.4f.5g. 1p.2e.3g.4f.5g., 1a.2f.3g.4f.5g 1b.2f.3g.4f.5g. f.2f.3g.4f.5g., 1h.2f.3g.4f.5g., 1j.2f.3g.4f.5g. 1p.2f.3g.4f.5g. a.2i.3g.4f.5g. 1b.2i.3g.4f.5g., 1f.2i.3g.4f.5g. 1h.2i.3g.4f.5g. j.2i.3g.4f.5g., 1p.2i.3g.4f.5., a.2m.3g.4f.5g., 1b.2m.3g.4f.5g. f.2m.3g.4f.5g 1h.2m.3g.4f.5g., 1j.2m.3g.4f.5g 1 p.2m.3g.4f.5g. a.2o.3g.4f.5g 1b.2o.3g.4f.5g., 1f.2o.3g.4f.5g 1h.2o.3g.4f.5g. j.2o.3g.4f.5g. 1p.2o.3g.4f.5g., 1a.2u.3g.4f.5g 1b.2u.3g.4f.5g. f.2u.3g.4f.5g. 1h.2u.3g.4f.5g., 1 j.2u.3g.4f.5g 1p.2u.3g.4f.5g. a.2y.3g.4f.5g 1b.2y.3g.4f.5g., 1f.2y.3g.4f.5g 1h.2y.3g.4f.5g. j.2y.3g.4f.5g., 1p.2y.3g.4f.5g., 1a.2a.3a.4g.5g., 1 b.2a.3a.4g.5. f.2a.3a.4g.5g., 1 h.2a.3a.4g.5g., 1 j.2a.3a.4g.5g., 1 p.2a.3a.4g.5g. a.2b.3a.4g.5g., 1 b.2b.3a.4g.5g., 1f.2b.3a.4g.5g., 1 .2b.3a.4g.5g. j.2b.3a.4g.5g., 1 p.2b.3a.4g.5g., 1 a.2e.3a.4g.5g., 1 b.2e.3a.4g.5g. f.2e.3a.4g.5g., 1 h.2e.3a.4g.5g., 1 j.2e.3a.4g.5g., 1 p.2e.3a.4g.5g. a.2f.3a.4g.5g., 1 b.2f.3a.4g.5g., 1f.2f.3a.4g.5g., 1 h.2f .3a.4g.5g. j.2f.3a.4g.5g., 1p.2f.3a.4g.5g., 1 a.2i.3a.4g.5g., 1 b.2u.3a.4g.5g. f.2i.3a.4g.5g., 1 h.2i.3a.4g.5g., 1j.2i.3a.4g.5g., 1 p.2i.3a.4g.5g. a.2m.3a.4g.5g., 1 b.2m.3a.4g.5g., 1f.2m.3a.4g.5g., 1 h.2m.3a.4g.5g. j.2m.3a.4g.5g., 1 p.2m.3a.4g.5., 1 a.2o.3a.4g.5., 1 b.2o.3a.4g.5g. f.2o.3a.4g.5., 1 h.2o.3a.4g.5g., 1j.2o.3a.4g.5g., 1 p.2o.3a.4g.5g. a.2u.3a.4g.5g., 1 b.2u.3a.4g.5g., 1f.2u.3a.4g.5g., 1 h.2u.3a.4g.5g. j.2u.3a.4g.5g., 1 p.2u.3a.4g.5g., 1a.2y.3a.4g.5g., 1 b.2y.3a.4g.5. f.2y.3a.4g.5g., 1 h.2y.3a.4g.5g., 1j.2y.3a.4g.5g., 1p.2y.3a.4g.5g. a.2a.3b.4g.5g., 1 b.2a.3b.4g.5., 1f.2a.3b.4g.5g., 1 h.2a.3b.4g.5g. j.2a.3b.4g.5g., 1 p.2a.3b.4g.5g., 1a.2b.3b.4g.5g., 1 b.2b.3b.4g.5g. f.2b.3b.4g.5g., 1 h.2b.3b.4g.5g., 1j.2b.3b.4g.5., 1 p.2b.3b.4g.5g. a.2e.3b.4g.5g., 1 b.2e.3b.4g.5., 1f.2e.3b.4g.5g., 1 h.2e.3b.4g.5. j.2e.3b.4g.5g., 1 p.2e.3b.4g.5g., 1a.2f.3b.4g.5g., 1b.2f.3b.4g.5g. f.2f.3b.4g.5g., 1 h.2f.3b.4g.5g., 1j.2f.3b.4g.5g., 1p.2f.3b.4g.5g. a.2i.3b.4g.5g., 1 b.2i.3b.4g.5g., 1f.2i.3b.4g.5g., 1h.2i.3b.4g.5g. j.2i.3b.4g.5g., 1 p.2i.3b.4g.5g., 1a.2m.3b.4g.5g., 1 b.2m.3b.4g.5. f.2m.3b.4g.5g., 1 h.2m.3b.4g.5g., 1j.2m.3b.4g.5g., 1 p.2m.3b.4g.5g. a.2o.3b.4g.5g., 1 b.2o.3b.4g.5g., 1f.2o.3b.4g.5g., 1 h.2o.3b.4g.5g j.2o.3b.4g.5g., 1 p.2o.3b.4g.5g., 1a.2u.3b.4g.5g., 1 b.2u.3b.4g.5g f.2u.3b.4g.5g., 1 h.2u.3b.4g.5g., 1 j.2u.3b.4g.5g., 1 p.2u.3b.4g.5g. a.2y.3b.4g.5g., 1b.2y.3b.4g.5g., 1f.2y.3b.4g.5g., 1 h.2y.3b.4g.5g. j.2y.3b.4g.5g., 1p.2y.3b.4g.5g., 1a.2a.3e.4g.5g., 1 b.2a.3e.4g.5g. f.2a.3e.4g.5g., 1 h.2a.3e.4g.5g., 1 j.2a.3e.4g.5g., 1 p.2a.3e.4g.5g. a.2b.3e.4g.5g., 1b.2b.3e.4g.5g., 1f.2b.3e.4g.5g., 1 h.2b.3e.4g.5g. j.2b.3e.4g.5g., 1p.2b.3e.4g.5g., 1a.2e.3e.4g.5g., 1 b.2e.3e.4g.5g. f.2e.3e.4g.5g., 1 h.2e.3e.4g.5g., 1 j.2e.3e.4g.5g., 1 p.2e.3e.4g.5g. a.2f.3e.4g.5g., 1b.2f.3e.4g.5g., 1f.2f.3e.4g.5g., 1 h.2f.3e.4g.5g. j.2f.3e.4g.5g., 1p.2f.3e.4g.5g., 1 a.2i.3e.4g.5g., 1 b.2i.3e.4g.5g. f.2i.3e.4g.5g., 1 h.2i.3e.4g.5g., 1j.2i.3e.4g.5g., 1p.2i.3e.4g.5g. a.2m.3e.4g.5g., 1 b.2m.3e.4g.5g., 1f.2m.3e.4g.5g., 1 h.2m.3e.4g.5g. j.2m.3e.4g.5g., 1 p.2m.3e.4g.5g., 1 a.2o.3e.4g.5g., 1 b.2o.3e.4g.5g. f.2o.3e,4g.5g., 1 h.2o.3e.4g.5g., 1j.2o.3e.4g.5g., 1 p.2o.3e.4g.5g. a.2u.3e.4g.5g., 1b.2u.3e.4g.5g., 1f.2u.3e.4g.5g., 1 h.2u.3e.4g.5g. j.2u.3e.4g.5g., 1 p.2u.3e.4g.5g., 1a.2y.3e.4g.5g., 1 b.2y.3e.4g.5g. f.2y.3e.4g.5g., 1h.2y.3e.4g.5g., 1j.2y.3e.4g.5g., 1 p.2y.3e.4g.5g. a.2a.3g.4g.5g., 1b.2a.3g.4g.5g., 1f.2a.3g.4g.5g., 1 h.2a.3g.4g.5g. j.2a.3g.4g.5g., 1p.2a.3g.4g.5g., 1a.2b.3g.4g.5g., 1 b.2b.3g.4g.5g. f.2b.3g.4g.5g., 1h.2b.3g.4g.5g., 1j.2b.3g.4g.5g., 1 p.2b.3g.4g.5g. a.2e.3g.4g.5g., 1b.2e.3g.4g.5g., If.2e3g.4g.5g., 1 h.2e.3g.4g.5g. j.2e.3g.4g.5g., 1p.2e.3g.4g.5g., 1a.2f.3g.4g.5g., 1b.2f.3g.4g.5g. f.2f.3g.4g.5g., lh.2f.3g.4g.5g., 1j.2f.3g.4g.5g., 1p.2f.3g.4g.5g. a.2i.3g.4g.5g., 1b.2i.3g.4g.5g., 1f.2i.3g.4g.5g., 1 h.2i.3g.4g.5g. j.2i.3g.4g.5g., 1p.2i.3g.4g.5g., 1a.2m.3g.4g.5g., 1 b.2m.3g.4g.5g. f.2m.3g.4g.5g., 1h.2m.3g.4g.5g., 1j.2m.3g.4g.5g., 1 p.2m.3g.4g.5g. a.2o.3g.4g.5g., 1b.2o.3g.4g.5g., 1f.2o.3g.4g.5g., 1 h.2o.3g.4g.5g. j.2o.3g.4g.5g., 1 p.2o.3g.4g.5g., 1a.2u.3g.4g.5., 1 b.2u.3g.4g.5g. f.2u.3g.4g.5g., 1 h.2u.3g.4g.5g., 1j.2u.3g.4g.5g., 1 p.2u.3g.4g.5g. a.2y.3g.4g.5g., 1 b.2y.3g.4g.5g., 1f.2y.3g.4g.5g., 1 h.2y.3g.4g.5g. j.2y.3g.4g.5g., 1 p.2y.3g.4g.5g., 1a.2a.3a.4h.5g., 1 b.2a.3a.4h.5g. f.2a.3a.4h.5., 1 h.2a.3a.4h.5g., 1j.2a.3a.4h.5g., 1 p.2a.3a.4h.5g. a.2b.3a.4h.5g., 1 b.2b.3a.4h.5g., 1f.2b.3a.4h.5g., 1 h.2b.3a.4h.5g. j.2b.3a.4h.5g., 1 p.2b.3a.4h.5g., 1a.2e.3a.4h.5g., 1 b.2e.3a.4h.5g. f.2e.3a.4h.5g., 1 h.2e.3a.4h.5g., 1 j.2e.3a.4h.5g., 1 p.2e.3a.4h.5g: a.2f.3a.4h.5g., 1 b.2f.3a.4h.5g., 1f.2f.3a.4h.5g., 1 h.2f.3a.4h.5. j.2f.3a.4h.5g., 1 p.2f.3a.4h.5., 1a.2i.3a.4h.5g., 1 b.2i.3a.4h.5g. f.2i.3a.4h.5g., 1 h.2i.3a.4h.5g., 1j.2i.3a.4h.5., 1 p.2i.3a.4h.5g. a.2m.3a.4h.5., 1 b.2m.3a.4h.5g., 1f.2m.3a.4h.5g., 1 h.2m.3a.4h.5g. j.2m.3a.4h.5g., 1 p.2m.3a.4h.5g., 1a.2o.3a.4h.5g., 1 b.2o.3a.4h.5g. f.2o.3a.4h.5g., 1 h.2o.3a.4h.5g., 1j.2o.3a.4h.5g., 1 p.2o.3a.4h.5. a.2u.3a.4h.5g., 1 b.2u.3a.4h.5g., 1f.2u.3a.4h.5g., 1h.2u.3a.4h.5g. j.2u.3a.4h.5g., 1 p.2u.3a.4h.5g., 1a.2y.3a.4h.5g., 1 b.2y.3a.4h.5g. f.2y.3a.4h.5g., 1 h.2y.3a.4h.5g., 1j.2y.3a.4h.5g., 1 p.2y.3a.4h.5g. a.2a.3b.4h.5g., Ib.2a.3b.4h3g., . 1f.2a.3b.4h.5., 1 h.2a.3b.4h.5g. j.2a.3b.4h.5g., 1 p.2a.3b.4h.5g., 1a.2b.3b.4h.5g., 1 b.2b.3b.4h.5g. f.2b.3b.4h.5g., 1h.2b.3b.4h.5g., 1j.2b.3b.4h.5g., 1 p.2b.3b.4h.5g. a.2e.3b.4h.5g., 1 b.2e.3b.4h .5g., 1f.2e.3b.4h.5g., 1 h.2e.3b.4h.5g. j.2e.3b.4h.5g., 1 p.2e.3b.4h.5g., 1a.2f.3b.4h.5g., 1 b.2f.3b.4h.5g. f.2f.3b.4h.5g., 1 h.2f.3b.4h.5g., 1j.2f.3b.4h.5g., 1 p.2f.3b.4h.5g a.2i.3b.4h.5g., 1 b.2i.3b.4h.5g., 1f.2i.3b.4h.5g., 1 h.2i.3b.4h.5g j.2i.3b.4h.5g., 1 p.2i.3b.4h.5g., 1 a.2m.3b.4h.5g., 1 b.2m.3b.4h.5g. f.2m.3b.4h.5g., 1 h.2m.3b.4h.5g., 1j.2m.3b.4h.5., 1 p.2m.3b.4h.5g. a.2o.3b.4h.5g., 1 b.2o.3b.4h.5g., 1f.2o.3b.4h.5g., 1 h.2o.3b.4h.5g. j.2o.3b.4h.5g., 1 p.2o.3b.4h.5g., 1a.2u.3b.4h.5g., 1 b.2u.3b.4h.5g. f.2u.3b.4h.5g., 1h.2u.3b.4h.5g., 1j.2u.3b.4h.5g., 1 p.2u.3b.4h.5g. a.2y.3b.4h.5g., 1 b.2y.3b.4h.5g., 1f.2y.3b.4h.5g., 1 h.2y.3b.4h.5. j.2y.3b.4h.5g., 1 p.2y.3b.4h.5g., 1a.2a.3e.4h.5g., 1 b.2a.3e.4h.5g. f.2a.3e.4h.5g., 1 h.2a.3e.4h.5., 1 j.2a.3e.4h.5g., 1 p.2a.3e.4h.5g. a.2b.3e.4h.5g., 1 b.2b.3e.4h.5g., 1f.2b.3e.4h.5g., 1 h.2b.3e.4h.5g. j.2b.3e.4h.5g., 1 p.2b.3e.4h.5g., 1a.2e.3e.4h.5g., 1 b.2e.3e.4h.5g. f.2e.3e.4h.5g., 1 h.2e.3e.4h.5g., 1 j.2e.3e.4h.5g., 1 p.2e.3e.4h.5g. a.2f.3e.4h.5g., 1 b.2f.3e.4h.5g., 1f.2f.3e.4h.5g., 1 h.2f.3e.4h.5g. j.2f.3e.4h.5g., 1 p.2f.3e.4h.5g., 1 a.2i.3e.4h.5g., 1 b.2i.3e.4h.5g. f.2i.3e.4h.5g., 1 h.2i.3e.4h.5g., 1j.2i.3e.4h.5g., 1 p.2i.3e.4h.5g. a.2m.3e.4h.5g., 1 b.2m.3e.4h.5g., 1f.2m.3e.4h.5g., 1 h.2m.3e.4h.5g. j.2m.3e.4h.5g., 1 p.2m.3e.4h.5., 1a.2o.3e.4h.5g., 1 b.2o.3e.4h.5. f.2o.3e.4h.5g., 1 h.2o.3e.4h.5g., 1j.2o.3e.4h.5g., 1p.2o.3e.4h.5g. a.2u.3e.4h.5g., 1b.2u.3e.4h.5g., 1f.2u.3e.4h.5g., 1h.2u.3e.4h.5g. j.2u.3e.4h.5g., 1 p.2u.3e.4h.5g., 1a.2y.3e.4h.5g., 1 b.2y.3e.4h.5g. f.2y.3e.4h.5g., 1 h.2y.3e.4h.5g., 1j.2y.3e.4h.5g., 1 p.2y.3e.4h.5g. a.2a.3g.4h.5g., 1 b.2a.3g.4h .5g., 1f.2a.3g.4h.5g., 1 h.2a.3g.4h.5g. j.2a.3g.4h.5g., 1 p.2a.3g.4h.5g., 1a.2b.3g.4h.5g., 1 b.2b.3g.4h.5g. f.2b.3g.4h.5g., 1 h.2b.3g.4h.5g., 1j.2b.3g.4h.5g., 1 p.2b.3g.4h.5g. a.2e.3g.4h.5g., 1 b.2e.3g.4h .5g. , 1f.2e.3g.4h.5g., 1 h.2e.3g.4h.5g. j.2e.3g.4h.5g., 1 p.2e.3g.4h .5g., 1a.2f.3g.4h.5g., 1 b.2f.3g.4h.5g f.2f.3g.4h.5g., 1h.2f.3g.4h.5g., 1j.2f.3g.4h.5g., 1p.2f.3g.4h.5g. a.2i.3g.4h.5g. 1b.2i.3g.4h.5g., 1f.2i.3g.4h.5g., 1h.2i.3g.4h.5g. j.2¡.3g.4h.5g., 1 p.2i.3g.4h.5g., 1 a.2m.3g.4h.5g., 1 b.2m.3g.4h.5g. f.2m.3g.4h.5g 1 h.2m.3g.4h.5g., 1j.2m.3g.4h.5g., 1 p.2m.3g.4h.5g. a.2o.3g.4h.5g 1b.2o.3g.4h.5g., 1f.2o.3g.4h.5g., 1h.2o.3g.4h.5. j.2o.3g.4h.5g. 1p.2o.3g.4h.5g., 1a.2u.3g.4h.5g., 1b.2u.3g.4h.5. f.2u.3g.4h.5g. 1h.2u.3g.4h.5g., 1j.2u.3g.4h.5g., 1p.2u.3g.4h.5g. a.2y.3g.4h.5g 1b.2y.3g.4h.5g., 1f.2y.3g.4h.5g., 1h.2y.3g.4h.5g. j.2y.3g.4h.5g. 1p.2y.3g.4h.5g., 1a.2a.3a.4i.5g., 1b.2a.3a.4i.5g. f.2a.3a.4i.5g., 1 h.2a.3a.4i.5g., 1j.2a.3a.4i.5g., 1p.2a.3a.4i.5g. a.2b.3a.4i.5g. 1b.2b.3a.4i.5g., 1f.2b.3a.4i.5g., 1h.2b.3a.4i.5g. j.2b.3a.4i.5g., 1 p.2b.3a.4i.5g., 1 a.2e.3a.4i.5g., 1b.2e.3a.4i.5g. f.2e.3a.4i.5g., 1 h.2e.3a.4i.5., 1 j.2e.3a.4i.5g., 1p.2e.3a.4i.5g. a.2f.3a.4i.5g., 1b.2f.3a.415g., 1f.2f.3a.4i.5., 1h.2f.3a.4i.5g. j.2f.3a.4i.5g., 1 p.2f.3a.4i.5g., 1a.2i.3a.4i.5g., 1b.2i.3a.4i.5g. f.2i.3a.4i.5g., 1 h.2i.3a.4i.5g., 1j.2i.3a.4i.5g., 1 p.2i.3a.4i.5. a.2m.3a.4i.5g 1b.2m.3a.4i.5g., 1f.2m.3a.4i.5g., 1h.2m.3a.4i.5. j.2m.3a.4i.5g. 1 p.2m.3a.4i.5g., 1a.2o.3a.4i.5g., 1b.2o.3a.4i.5. f.2o.3a.4i.5g. 1 h.2o.3a.4i.5., 1 j.2o.3a.4i.5g., 1p.2o.3a.4i.5g. a.2u.3a.4i.5g 1 b.2u.3a.4i.5g., 1f.2u.3a.4i.5g., 1 h.2u.3a.4i.5g. j.2u.3a.4i.5g. 1 p.2u.3a.4i.5g., 1a.2y.3a.4i.5., 1 b.2y.3a.4i.5g. f.2y.3a.4i.5g. 1 h.2y.3a.4i.5g., 1j.2y.3a.4i.5g., 1 p.2y.3a.4i.5g. a.2a.3b.4i.5g 1b.2a.3b.4i.5g., 1f.2a.3b.4i.5g., 1h.2a.3b.4i.5g. j.2a.3b.4i.5g. 1 p.2a.3b.4i.5g., 1a.2b.3b.4i.5g., 1b.2b.3b.4i.5g. f.2b.3b.4i.5g. 1 h.2b.3b.4i.5g., 1j.2b.3b.4i.5g., 1p.2b.3b.4i.5g. 1 a.2e.3b.4¡.5g., 1b.2e,3b.4i.5g., 1f.2e.3b.4i.5g., 1h.2e.3b.4i 5g. 1 j.2e.3b.4i.5g., 1 p.2e.3b.4i.5g., 1a.2f.3b.4i.5g., 1b.2f.3b.4i 5g. 1f.2f.3b.4i.5g., 1h.2f.3b.4i.5g., 1j.2f.3b.4i.5g.i 1p.2f.3b.4i 5g. 1a.2i.3b.4i.5g., 1b.2i.3b.4i.5g., 1f.2i.3b.4i.5g., 1h.2i.3b.4i 5g. 1j.2i.3b.4i.5g., 1p.2i.3b.4i.5g., 1a.2m.3b.4i.5g., 1b.2m.3b.4i • 5g. 1f.2m.3b.4i.5g., 1 h.2m.3b.4i.5g. 1j.2m.3b.4i.5., 1 p.2m.3b.4i • 5g. 1a.2o÷3b.4¡.5g., 1 b.2o.3b.4i.5g., 1f.2o.3b.4i.5g., 1h.2o.3b.4i .5g. 1j.2o.3b.4i.5g., 1p.2o.3b.4i.5g., 1a.2u.3b.4i.5., 1b.2u.3b.4i ¦ 5g. 1f.2u.3b.4i.5g., 1h.2u.3b.4i.5g., 1j.2u.3b.4i.5g., 1p.2u.3b.4i ¦ 5g. 1a.2y.3b.4i.5g., 1 b.2y.3b.4i.5g., 1f.2y.3b.4i.5g., 1h.2y.3b.4i • 5g. 1 j.2y.3b.4i.5g., 1 p.2y.3b.4i.5g., 1a.2a.3e.4i.5g., 1b.2a.3e.4i • 5g. 1 f.2a.3e.4i.5g., 1 h.2a.3e.4i.5g., 1j.2a.3e.4i.5g., 1p.2a.3e.4i ¦ 5g. 1a.2b.3e.4i.5g., 1b.2b.3e.4i.5g., 1f.2b.3e.4i.5g., 1h.2b.3e.4i • 5g. 1j.2b.3e.4i.5g., 1 p.2b.3e.4i.5g., 1 a.2e.3e.4i.5., 1b.2e.3e.4i ¦ 5g. 1f.2e.3e.4i.5., 1 h.2e.3e.4i.5g., 1 j.2e.3e.4i.5g., 1 p.2e.3e.4i • 5g. 1 a.2f.3e.4i.5g., 1b.2f.3e.4i.5g., 1f.2f.3e.4i.5g., 1h.2f.3e.4i • 5g. 1j.2f.3e.4i.5g., 1 p.2f.3e.4i.5g., 1 a.2i.3e.4i.5., 1b.2i.3e.4i • 5g. 1f.2i.3e.4i.5g., 1 h.2i.3e.4i.5g., 1j.2i.3e.4i.5g., 1p.2i.3e.4i ¦ 5g. 1 a.2m.3e.4i.5g. 1 b.2m.3e.4i.5g. , 1f.2m.3e.4i.5g., 1h.2m.3e.4i • 5g. 1 j.2m.3e.4i.5g., 1p.2m.3e.4i.5g. 1 a.2o.3e.4i.5g., 1b.2o.3e.4i • 5g. 1f.2o.3e.4i.5g., 1 h.2o.3e.4i.5g., 1j.2o.3e.4i.5g., 1 p.2o.3e.4 ¦5g. 1 a.2u.3e.4i.5g., 1b.2u.3e.4i.5g. 1 f.2u.3e.4i.5g. 1h.2u.3e.4i.5. 1 j.2u.3e.4i.5g., 1p.2u.3e.4i.5g., 1a.2y.3e.4i.5g., 1 b.2y.3e.4i.5g 1f.2y.3e.4i.5g., 1 h.2y.3e.4i.5g., 1j.2y.3e.4i.5g., 1 p.2y.3e.4i.5g 1 a.2a.3g.4i.5g., 1 b.2a.3g.4i.5g. , 1f.2a.3g.4i.5g., 1 h.2a.3g.4i.5g 1j.2a.3g.4i.5g., 1p.2a.3g.4i.5g., 1a.2b.3g.4i.5g., 1b.2b.3g.4i.5g. 1f.2b.3g.4i.5g., 1 h.2b.3g.4i.5g., 1j.2b.3g.4i.5g., 1p.2b.3g.4i.5g. 1 a.2e.3g.4i.5g., 1b.2e.3g.4i.5g., 1f.2e.3g.4i.5g., 1h.2e.3g.4i.5g. 1j.2e.3g.4i.5g., 1 p.2e.3g.4i.5g., 1a.2f.3g.4i.5g., 1b.2f.3g.4i.5g. 1f.2f.3g.4i.5g., 1 h.2f.3g.4i.5g., 1j.2f.3g.4i.5g., 1p.2f.3g.4i.5g. 1a.2i.3g.4i.5g., 1 b.2i.3g.4i.5g., 1f.2i.3g.4i.5g., 1 h.2i.3g.4i.5g. 1j.2i.3g.4i.5g., 1p.2i.3g.4i.5., 1 a.2m.3g.4i.5g., 1 b.2m.3g.4i.5g. 1f.2m.3g.4i.5g., 1 h.2m.3g.4i.5g., 1j.2m.3g.4i.5g., 1 p.2m.3g.4i.5g. 1 a.2o.3g.4i.5g., 1b.2o.3g.4i.5g., 1f.2o.3g.4i.5g., 1 h.2o.3g.4i.5g. 1j.2o.3g.4i.5g., 1p.2o.3g.4i.5g., 1a.2u.3g.4i.5g., 1b.2u.3g.4i.5g. 1f.2u.3g.4i.5g., 1 h.2u.3g.4i.5g., 1 j.2u.3g.4i.5., 1 p.2u.3g.4i.5g. 1a.2y.3g.4i.5g., 1b.2y.3g.4i.5g., 1f.2y.3g.4i.5g., 1 h.2y.3g.4i.5g. 1j.2y.3g.4i.5g., 1p.2y.3g.4i.5g., 1a.2a.3a.4a.5h., 1b.2a.3a.4a.5h. 1f.2a.3a.4a.5h., 1 h.2a.3a.4a.5., 1j.2a.3a.4a.5h., 1p.2a.3a.4a.5. 1a.2b.3a.4a.5h., 1b.2b.3a.4a.5., 1f.2b.3a.4a.5h., 1h.2b.3a.4a.5h. 1j.2b.3a.4a.5h., 1p.2b.3a.4a.5., 1 a.2e.3a.4a.5h., 1b.2e.3a.4a.5h 1f.2e.3a.4a.5h., 1h.2e.3a.4a.5h. , 1j.2e.3a.4a.5h., 1p.2e.3a.4a.5h 1a.2f.3a.4a.5h., 1b.2f.3a.4a.5., 1f.2f.3a.4a.5h., lh.2f.3a.4a.5h. 1j.2f.3a.4a.5h., 1p.2f.3a.4a.5h., 1 a.2i.3a.4a.5h., 1b.2i.3a.4a.5h 1f.2i.3a.4a.5h., 1h.2i.3a.4a.5h., 1j.2i.3a.4a.5h., 1 p.2i.3a.4a.5h 1 a.2m.3a.4a.5h. , 1 b.2m.3a.4a.5., , 1 f.2m.3a.4a.5h., 1 h.2m.3a.4a.5h 1 j.2m.3a.4a.5., 1p.2m.3a.4a.5., 1 a.2o.3a.4a.5h., 1 b.2o.3a.4a.5 1 f.2o.3a.4a.5., 1h.2o.3a.4a.5h., 1j.2o.3a.4a.5h., 1 p.2o.3a.4a.5h 1 a.2u.3a.4a.5h., 1b.2u.3a.4a.5h. , 1f.2u.3a.4a.5h., 1h.2u.3a.4a.5h 1 j.2u.3a.4a.5h., 1 p.2u.3a.4a.5., 1 a.2y.3a.4a.5h., 1b.2y.3a.4a.5h f.2y.3a.4a.5h., 1 h.2y.3a.4a.5h., 1 j.2y.3a.4a.5h., 1 p.2y.3a.4a.5h. a.2a.3b.4a.5h.p 1 b.2a.3b.4a.5h. , 1 f.2a.3b.4a.5h. , 1h.2a'.3b.4a.5h. j.2a.3b.4a.5h., 1 p.2a.3b.4a.5h., 1 a.2b.3b.4a.5h., 1 b.2b.3b.4a.5h. f.2b.3b.4a.5h., 1 h.2b.3b.4a.5h., 1j.2b.3b.4a.5., 1 p.2b.3b.4a.5h . a.2e.3b.4a.5h., 1 b.2e.3b.4a.5h., 1 f.2e.3b.4a.5., 1 h.2e.3b.4a.5h. j.2e.3b.4a.5h., 1 p.2e.3b.4a.5h., 1 a.2f.3b.4a.5h., 1 b.2f .3b.4a.5h . f.2f.3b.4a.5h., 1h.2f.3b.4a.5h., 1 j.2f.3b.4a.5h., 1 p.2f .3b.4a.5h . a.213b.4a.5h., 1 b.2i.3b.4a.5h., 1 f.2i.3b.4a.5h., 1 h.2i.3b.4a.5h. j.2i.3b.4a.5h., 1 p.2i.3b.4a.5h., 1 a.2m.3b.4a.5h., 1 b.2m.3b.4a.5h. f.2m.3b.4a.5h., 1 h.2m.3b.4a.5h., 1 j.2m.3b.4a.5h., 1p.2m.3b.4a.5h. a.2o.3b.4a.5h., 1 b.2o.3b.4a.5h., 1 f.2o.3b.4a.5h., 1 h.2o.3b.4a.5h. j.2o.3b.4a.5h., 1 p.2o.3b.4a.5h., 1 a.2u.3b.4a.5h., 1 b.2u.3b.4a.5h. f.2u.3b.4a.5h., 1h.2u.3b.4a.5h., 1 j.2u.3b.4a.5h., 1 p.2u.3b.4a.5h. a.2y.3b.4a.5h., 1 b.2y.3b.4a.5h., 1 f.2y.3b.4a.5h., 1 h.2y.3b.4a.5h. j.2y.3b.4a.5h., 1p.2y.3b.4a.5h., 1 a.2a.3e.4a.5h., 1 b.2a.3e.4a.5h. f.2a.3e.4a.5h., 1 h.2a.3e.4a.5h., 1 j.2a.3e.4a.5h., 1 p.2a.3e.4a.5h. a.2b.3e.4a.5h., 1 b.2b.3e.4a.5h., 1f.2b.3e.4a.5h., 1 h.2b.3e.4a.5h. j.2b.3e.4a.5h., 1 p.2b.3e.4a.5h., 1 a.2e.3e.4a.5h., 1 b.2e.3e.4a.5h. f.2e.3e.4a.5h., 1 h.2e.3e.4a.5., 1 j.2e.3e.4a.5h., 1 p.2e.3e.4a.5h. a.2f.3e.4a.5h., 1 b.2f.3e.4a.5h., 1 f.2f.3e.4a.5h., 1 h.2f.3e.4a.5. j.2f.3e.4a.5h., 1 p.2f.3e.4a.5., 1 a.2i.3e.4a.5h., 1b.2i.3e.4a.5h 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1b.2m.3g.4a.5h. f.2m.3g.4a.5h., 1 h.2m.3g.4a.5h., 1 j.2m.3g.4a.5h. 1 p.2m.3g.4a.5h. a.2o.3g.4a.5h., 1 b.2o.3g.4a.5h., 1 f .2o.3g.4a.5h. 1h.2o.3g.4a.5h. j.2o.3g.4a.5h., 1 p.2o.3g.4a.5h., 1 a.2u.3g.4a.5h 1 b.2u.3g.4a.5. f.2u.3g.4a.5h., 1 h.2u.3g.4a.5., 1 j.2u.3g.4a.5h., 1 p.2u.3g.4a.5h. a.2y.3g.4a.5h., 1 b.2y.3g.4a.5h., 1 f.2y.3g.4a.5h. 1h.2y.3g.4a.5h; j.2y.3g.4a.5h., 1 p.2y.3g.4a.5h., 1 a.2a.3a.4d.5h. 1b.2a.3a.4d.5h. f.2a.3a.4d.5h., 1 h.2a.3a.4d.5., 1 j.2a.3a.4d.5h. 1p.2a.3a.4d.5. a.2b.3a.4d.5h., 1 b.2b.3a.4d.5h., 1f.2b.3a.4d.5h. 1 .2b.3a.4d.5h. j.2b.3a.4d.5h., 1 p.2b.3a.4d.5h., 1 a.2e.3a.4d.5h. 1b.2e.3a.4d.5h. f.2e.3a.4d.5h., 1 h.2e.3a.4d.5h., 1 j.2e.3a.4d.5h. 1p.2e.3a.4d.5h. a.2f.3a.4d.5h., 1 b.2f.3a.4d.5h., 1 f .2f .3a.4d.5h. 1h.2f.3a.4d.5h. j.2f.3a.4d.5h., 1 p.2f.3a.4d.5h., 1 a.2i.3a.4d.5h 1b.2i.3a.4d.5. f.2i.3a.4d.5h., 1 h.2i.3a.4d.5h., 1 j.2i.3a.4d.5h. 1p.2i.3a.4d.5h. a.2m.3a.4d.5h., 1 b.2m.3a.4d.5h., 1f.2m.3a.4d.5h 1h.2m.3a.4d.5h. j.2m.3a.4d.5h., 1 p.2m.3a.4d.5h., 1 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1a.2e.3g.4f.5h., 1b.2e.3g.4f.5h., 1f.2e.3g.4f.5h., 1h.2e.3g.4f.5h. 1j.2e.3g.4f.5h., 1p.2e.3g.4f.5h., 1a.2f.3g.4f.5h., 1b.2f.3g.4f.5h. 1f.2f.3g.4f.5., 1h.2f.3g.4f.5., 1j.2f.3g.4f.5h., 1p.2f.3g.4f.5. 1a.2i.3g.4f.5h., 1b.2i.3g.4f.5h., 1f.2i.3g.4f.5., 1h.2i.3g.4f.5h. 1j.2i.3g.4f.5h., 1p.2i.3g.4f.5h., 1a.2m.3g.4f.5h., 1b.2m.3g.4f.5h. 1f.2m.3g.4f.5h., 1h.2m.3g.4f.5h., 1j.2m.3g.4f.5h., 1p.2m.3g.4f.5h. 1a.2o.3g.4f.5h., 1b.2o.3g.4f.5h., 1f.2o.3g.4f.5h., 1h.2o.3g.4f.5h. 1j.2o.3g.4f.5h., 1p.2o.3g.4f.5., 1a.2u.3g.4f.5h., 1b.2u.3g.4f.5h. 1f.2u.3g.4f.5h., 1h.2u.3g.4f.5h., 1j.2u.3g.4f.5h., 1p.2u.3g.4f.5h 1a.2y.3g.4f.5h., 1b.2y.3g.4f.5h. , 1f.2y.3g.4f.5., 1h.2y.3g.4f.5h 1j.2y.3g.4f.5h., 1p.2y.3g.4f.5h., 1 a.2a.3a.4g.5h., 1 b.2a.3a.4g.5 f.2a.3a.4g.5h., 1h.2a.3a.4g.5h 1j.2a.3a.4g.5. 1 p.2a.3a.4g.5. a.2b.3a.4g.5h., 1b.2b.3a.4g.5h. 1f.2b.3a.4g.5h. 1h.2b.3a.4g.5h. j.2b.3a.4g.5h., 1p.2b.3a.4g.5., 1a.2e.3a.4g.5h., 1b.2e.3a.4g.5h. f.2e.3a.4g.5h., 1h.2e.3a.4g.5h. 1j.2e.3a.4g.5h., 1p.2e.3a.4g.5h. a.2f.3a.4g.5h., 1b.2f.3a.4g.5h. 1f.2f.3a.4g.5h., 1h.2f.3a.4g.5h. j.2f.3a.4g.5h., 1p.2f.3a.4g.5h., 1 a.2i.3a.4g.5h., 1b.2i.3a.4g.5h. f.2i.3a.4g.5h., 1 h.2i.3a.4g.5h., 1j.2i.3a.4g.5h., 1p.2i.3a.4g.5h. a.2m.3a.4g.5h., 1 b.2m.3a.4g.5h 1f.2m.3a.4g.5h 1 h.2m.3a.4g.5. j.2m.3a.4g.5., 1 p.2m.3a.4g.5h. 1 a.2o.3a.4g.5., 1b.2o.3a.4g.5h. f.2o.3a.4g.5h., 1h.2o.3a.4g.5h. 1 j.2o.3a.4g.5h. 1p.2o.3a.4g.5h. a.2u.3a.4g.5h., 1b.2u.3a.4g.5h 1f.2u.3a.4g.5., 1h.2u.3a.4g.5h. j.2u.3a.4g.5., 1p.2u.3a.4g.5h., 1a.2y.3a.4g.5h., 1b.2y.3a.4g.5h. f.2y.3a.4g.5h., 1h.2y.3a.4g.5h. 1j.2y.3a.4g.5h. 1p.2y.3a.4g.5h. a.2a.3b.4g.5h., 1b.2a.3b.4g.5., 1f.2a.3b.4g.5h., 1h.2a.3b.4g.5h. j.2a.3b.4g.5h., 1p.2a.3b.4g.5h. 1a.2b.3b.4g.5h. 1b.2b.3b.4g.5h. f.2b.3b.4g.5h., 1h.2b.3b.4g.5h. 1j.2b.3b.4g.5h. 1p.2b.3b.4g.5h. a.2e.3b.4g.5h., 1b.2e.3b.4g.5h 1f.2e.3b.4g.5h. 1h.2e.3b.4g.5h. j.2e.3b.4g.5h., 1 p.2e.3b.4g.5., 1a.2f.3b.4g.5h. 1b.2f.3b.4g.5h. f.2f.3b.4g.5h., 1h.2f.3b.4g.5h. 1j.2f.3b.4g.5h. 1p.2f.3b.4g.5h. a.2i.3b.4g.5h., 1b.2i.3b.4g.5h. 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h.2m.3e.4g.5h. j.2m.3e.4g.5h., 1 p.2m.3e.4g.5h 1 a.2o.3e.4g.5h., 1 b.2o.3e.4g.5h. f.2o.3e.4g.5h., 1h.2o.3e.4g.5h. 1 j.2o.3e.4g.5h., 1 p.2o.3e .4g.5h. a.2u.3e.4g.5h., 1b.2u.3e.4g.5h 1f.2u.3e.4g.5h., 1 h.2u.3e.4g.5h. j.2u.3e.4g.5h., 1p.2u.3e.4g.5h. 1a.2y.3e.4g.5h., 1b.2y.3e.4g.5h. f.2y.3e.4g.5h., 1h.2y.3e.4g.5h. 1j.2y.3e.4g.5h., 1 p.2y.3e.4g.5h. a.2a.3g.4g.5h., 1b.2a.3g.4g.5h 1f.2a.3g.4g.5h., 1 h.2a.3g.4g.5h. j.2a.3g.4g.5h., 1p.2a.3g.4g.5h. 1a.2b.3g.4g.5h., 1 b.2b.3g.4g.5h. f.2b.3g.4g.5h., 1h.2b.3g.4g.5h. 1j.2b.3g.4g.5h., 1 p.2b.3g.4g.5h. a.2e.3g.4g.5h., 1b.2e.3g.4g.5h 1f.2e.3g.4g.5h., 1 h.2e.3g .4g.5h. j.2e.3g.4g.5h., 1 p.2e.3g.4g.5h 1a.2f.3g.4g.5h., 1b.2f.3g.4g.5h. f.2f.3g.4g.5h., 1h.2f.3g.4g.5h. 1j.2f.3g.4g.5h., 1p.2f.3g.4g.5h. a.2i.3g.4g.5., 1b.2i.3g.4g.5h., 1f.2i.3g.4g.5h., 1 h.2i.3g.4g.5h. j.2i.3g.4g.5h., 1p.2i.3g.4g.5h., Ia.2m.3g.4g.5h., 1 b.2m.3g.4g.5h. f.2m.3g.4g.5h., 1 h.2m.3g.4g.5h 1j.2m.3g.4g.5h., 1 p.2m.3g.4g.5h. a.2o.3g.4g.5h., 1b.2o.3g.4g.5h 1f.2o.3g.4g.5h., 1 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f.2i.3e.4i.5h., 1h.2i.3e.4i.5h. 1j.2i.3e.4i.5h., 1p.2i.3e.4i.5h. a.2m.3e.4i.5h., 1b.2m.3e.4i.5h 1f.2m.3e.4i.5h., 1h.2m.3e.4i.5h. j.2m.3e.4i.5h., 1 p.2m.3e.4i.5h 1 a.2o.3e.4i.5h., 1b.2o.3e.4i.5h. f.2o.3e.4i.5h., 1 h.2o.3e.4i.5h. 1j.2o.3e.4i.5h., 1p.2o.3e.4i.5h. a.2u.3e.4i.5h., 1b:2u.3e.4i.5h 1f.2u.3e.4i.5h., 1h.2u.3e.4i.5h. j.2u.3e.4i.5h., 1 p.2u.3e.4i.5h 1a.2y.3e.4i.5h., 1b.2y.3e.4i.5. f.2y.3e.4i.5h., 1 h.2y.3e.4i.5h. 1j.2y.3e.4i.5h., 1 p.2y.3e.4i.5h. a.2a.3g.4i.5h., 1b.2a.3g.4i.5h 1f.2a.3g.4i.5h., 1h.2a.3g.4i.5h. j.2a.3g.4i.5., 1 p.2a.3g.4i.5h., 1a.2b.3g.4i.5h., 1b.2b.3g.4i.5h. 1f.2b.3g.4i.5h., 1 h.2b.3g.4i.5h., 1j.2b.3g.4i.5h., 1p.2b.3g.4i.5h. 1 a.2e.3g.4i.5h., 1b.2e.3g.4i.5h., 1f.2e.3g.4i.5h., 1h.2e.3g.4i.5h. 1j.2e.3g.4¡.5., 1 p.2e.3g.4i.5h., 1a.2f.3g.4i.5h., 1b.2f.3g.4i.5h. 1f.2f.3g.4i.5h., 1h.2f.3g.4i.5h., 1j.2f.3g.4i.5h., 1p.2f.3g.4i.5h. 1 a.2i.3g.4i.5., 1b.2i.3g.4i.5., 1f.2i.3g.4i.5h., 1h.2i.3g.4i.5h. 1j.2i.3g.4i.5h., 1 p.2i.3g.4i.5h., 1a.2m.3g.4i.5h., 1b.2m.3g.4i.5h. 1f.2m.3g.4i.5h., 1 h.2m.3g.4i.5h., 1j.2m.3g.4i.5h., 1p.2m.3g.4i.5h. 1 a.2o.3g.4i.5h., 1 b.2o.3g.4i.5h., 1f.2o.3g.4i.5h., 1h.2o.3g.4i.5h. 1j.2o.3g.4i.5h., 1 p.2o.3g.4i.5h., 1 a.2u.3g.4i.5h., 1b.2u.3g.4i.5h. 1f.2u.3g.4i.5h., 1 h.2u.3g.4i.5h., 1j.2u.3g.4i.5h., 1p.2u.3g.4i.5h. 1 a.2y.3g.4i.5h., 1b.2y.3g.4i.5h., 1f;2y.3g.4i.5h., 1h.2y.3g.4i.5h 1j.2y.3g.4i.5h., 1 p.2y.3g.4i.5h., 1a.2a.3a.4a.5i., 1 b.2a.3a.4a.5i 1f.2a.3a.4a.5i., 1 h.2a.3a.4a.5L, 1j.2a.3a.4a.5i., 1p.2a.3a.4a.5i 1 a.2b.3a.4a.5i., 1b.2b.3a.4a.5i., 1f.2b.3a.4a.5i., 1h.2b.3a.4a.51 1 j.2b.3a.4a.5i., 1 p.2b.3a.4a.5L, 1a.2e.3a.4a.5i., 1 b.2e.3a.4a.5i 1f.2e.3a.4a.5i., 1h.2e.3a.4a.51, 1j.2e.3a.4a.5i., 1p.2e.3a.4a.5i 1 a.2f.3a.4a.5i., 1b.2f.3a.4a.5i., 1f.2f.3a.4a.5i., 1h.2f.3a.4a.5i 1j.2f.3a.4a.5i., 1 p.2f.3a.4a.5i., 1a.2i.3a.4a.5i., 1 b.2i.3a.4a.5i 1f.2i.3a.4a.5i., 1 h.2i.3a.4a.5i., 1 j.2i.3a.4a.5i., 1p.2i.3a.4a.5i 1 a.2m.3a.4a.5i. 1 b.2m.3a.4a.5i. , 1f.2m.3a.4a.5i., 1 h.2m.3a.4a.5i 1 j.2m.3a.4a.5i., 1 p.2m.3a.4a.5i. 1 a.2o.3a.4a.5i., 1 b.2o.3a.4a.5i 1f.2o.3a.4a.5i., 1 h.2o.3a.4a.5L, 1j.2o.3a.4a.5i., 1 p.2o.3a.4a.5i 1 a.2u.3a.4a.5L, 1 b.2u.3a.4a.5i. 1f.2u.3a.4a.5L, 1 h.2u.3a.4a.5i 1 j.2u.3a.4a.5i., 1p.2u.3a.4a.5i., 1a.2y.3a.4a.5i., 1 b.2y.3a.4a.5i 1f.2y.3a.4a.5i., 1 h.2y.3a.4a.5i., 1j.2y.3a.4a.5i., 1p.2y.3a.4a.5i 1 a.2a.3b.4a.5¡., 1b.2a.3b.4a.5i., 1f.2a.3b.4a.5i., 1h.2a.3b.4a.5i., 1 j.2a.3b.4a.5i., 1 p.2a.3b.4a.5i., 1a.2b.3b.4a.5i., 1b.2b.3b.4a.5i., 1f.2b.3b.4a.5i., 1 h.2b.3b.4a.5L, 1j.2b.3b.4a.5i., 1p.2b.3b.4a.5i., 1a.2e.3b.4a.5i., 1b.2e.3b.4a.5i., 1f.2e.3b.4a.5i., 1h.2e.3b.4a.5i., 1 j.2e.3b.4a.5L, 1 p.2e.3b.4a.5i., 1a.2f.3b.4a.51 , 1b.2f.3b.4a.5i., 1f.2f.3b.4a.5L, 1h.2f.3b.4a.5i., 1j.2f.3b.4a.51 , 1p.2f.3b.4a.5i., 1 a.2i.3b.4a.5i., 1b.2i.3b.4a.5L, 1f.2i.3b.4a.5i., 1h.2i.3b.4a.5i., 1j.2i.3b.4a.5i., 1p.2i.3b.4a.5i., 1a.2m.3b.4a.5i., 1b.2m.3b.4a.5i., 1f.2m.3b.4a.5i., 1 h.2m.3b.4a.5i., 1j.2m.3b.4a.5i., 1 p.2m.3b.4a.5i., 1a.2o.3b.4a.5i., 1b.2o.3b.4a.5i., 1f.2o.3b.4a.5i., 1h.2o.3b.4a.5i., 1 j.2o.3b.4a.5L, 1 p.2o.3b.4a.5i., 1a.2u.3b.4a.51 , 1b.2u.3b.4a.5i., 1f.2u.3b.4a.5i., 1h.2u.3b.4a.51, 1j.2u.3b.4a.51 , 1p.2u.3b.4a.5i., 1a.2y.3b.4a.5i., 1b.2y.3b.4a.5i., 1f.2y.3b.4a.5i., 1h.2y.3b.4a.5L, 1j.2y.3b.4a.5i., 1 p.2y.3b.4a.5i., 1a.2a.3e.4a.5L, 1b.2a.3e.4a.5i., 1 f.2a.3e.4a.5i., 1 h.2a.3e.4a.5i., 1j.2a.3e.4a.5i., 1p.2a.3e.4a.5i., 1 a.2b.3e.4a.5i., 1b.2b.3e.4a.5i., 1f.2b.3e.4a.5i., 1h.2b.3e.4a-.5L, 1j.2b.3e.4a.5i., 1 p.2b.3e.4a.5i., 1a.2e.3e.4a.5i., 1b.2e.3e.4a.5i., 1 f.2e.3e.4a.5L, 1 h.2e.3e.4a.5L, 1j.2e.3e.4a.5i., 1p.2e.3e.4a.5i., 1a.2f.3e.4a.5i., 1b.2f.3e.4a.5i., 1f.2f.3e.4a.5L, 1h.2f.3e.4a.5i., 1j.2f.3e.4a.5i., 1 p.2f.3e.4a.5i., 1a.2i.3e.4a.5i., 1 b.2i.3e.4a.5L, 1f.2i.3e.4a.5i., 1 h.2i.3e.4a.5i., 1 j.2i.3e.4a.5i., 1 p.2i.3e.4a.5i., 1 a.2m.3e.4a.5i. 1 b.2m.3e.4a.5i. 1f.2m.3e.4a.5i., 1 h.2m.3e.4a.5i., 1j.2m.3e.4a.5i., 1 p.2m.3e.4a.5i. 1a.2o.3e.4a.5i., 1b.2o.3e.4a.5i., 1 f.2o.3e.4a.5i., 1 h.2o.3e.4a.5i., 1j.2o.3e.4a.5L, 1p.2o.3e.4a.5i., 1 a.2u.3e.4a.5i., 1 b.2u.3e.4a.5i., 1f.2u.3e.4a.5i., 1h.2u.3e.4a.5i., j.2u.3e.4a.5L, 1 p.2u.3e.4a.5i., 1a.2y.3e.4a.5i. 1 b.2y.3e.4a.5i., f.2y.3e.4a.5i., 1 h.2y.3e.4a.5L, 1j.2y.3e.4a.5i., 1 p.2y.3e.4a.5i.: a.2a.3g.4a.5¡., 1 b.2a.3g.4a.5i., 1f.2a.3g.4a.5i. 1 h.2a.3g.4a.5i.; j.2a.3g.4a.5¡., 1p.2a.3g.4a.5i., 1a.2b.3g.4a.5i. 1b.2b.3g.4a.5i. f.2b.3g.4a.5L, 1h.2b.3g.4a.5i., 1j.2b.3g.4a.5i., 1p.2b.3g.4a.5i. a.2e.3g.4a.5¡., 1 b.2e.3g.4a.5i., 1f.2e.3g.4a.5i. 1 h.2e.3g.4a.5i. j.2e.3g.4a.5i., 1 p.2e.3g.4a.5i., 1a.2f.3g.4a.5i. 1b.2f.3g.4a.5i. f.2f.3g.4a.5i., 1h.2f.3g.4a.5i., 1j.2f.3g.4a.5L, 1 p.2f.3g.4a.5i. a.2i.3g.4a.5i., 1 b.2i.3g.4a.5i., 1f.2i.3g.4a.5i. 1 h.2i.3g.4a.5i. j.2i.3g.4a.5i., 1p.2i.3g.4a.5i., 1a.2m.3g.4a.5i., 1b.2m.3g.4a.5i. f.2m.3g.4a.5i., 1h.2m.3g.4a.5i., 1j.2m.3g.4a.5i. 1p.2m.3g.4a.5i. a.2o.3g.4a.5i., 1b.2o.3g.4a.5i., 1f.2o.3g.4a.5i. 1 h.2o.3g.4a.5i. j.2o.3g.4a.5i., 1 p.2o.3g.4a.5L, 1 a.2u.3g.4a.5i. 1b.2u.3g.4a.5i. f.2u.3g.4a.5i., 1 h.2u.3g.4a.5i., 1j.2u.3g.4a.5i. 1p.2u.3g.4a.5i. a.2y.3g.4a.5L, 1 b.2y.3g.4a.5i., 1f.2y.3g.4a.5i. 1 h.2y.3g.4a.5i. j.2y.3g.4a.5i., 1 p.2y.3g.4a.5L, 1a.2a.3a.4d.5i. 1b.2a.3a.4d.5i. f.2a.3a.4d.5i., 1h.2a.3a.4d.5i., 1j.2a.3a.4d.5i. 1p.2a.3a.4d.5i. a.2b.3a.4d.5i., 1b.2b.3a.4d.5i., 1f.2b.3a.4d.5i. 1h.2b.3a.4d.5i. j.2b.3a.4d.5i., 1 p.2b.3a.4d.5L, 1 a.2e.3a.4d.5i. 1b.2e.3a.4d.5i. f.2e.3a.4d.5i., 1 h.2e.3a.4d.5i., 1 j.2e.3a.4d.5i. 1p.2e.3a.4d.5i. a.2f.3a.4d.5i., 1b.2f.3a.4d.5i., 1f.2f.3a.4d.5i. 1h.2f.3a.4d.5i. j.2f.3a.4d.5i., 1p.2f.3a.4d.5i., 1 a.2i.3a.4d.5i. 1b.2i.3a.4d.5i. f.2i.3a.4d.5i., 1h.2i.3a.4d.5i., 1j.2i.3a.4d.5i. 1p.213a.4d.5i. a.2m.3a.4d.5i., 1b.2m.3a.4d.5i:, 1f.2m.3a.4d.5i 1h.2m.3a.4d.5i. j.2m.3a.4d.5i., 1p.2m.3a.4d.5i., 1 a.2o.3a.4d.5i 1b.2o.3a.4d.5i. 1f.2o.3a.4d.5L, 1h.2o.3a.4d.5i., 1j.2o.3a.4d.5i., 1 p.2o.3a.4d.5i. 1 a.2u.3a.4d.5¡., 1b.2u.3a.4d.5i., 1f.2u.3a.4d.5i., 1h.2u.3a.4d.5i. •1 j.2u.3a.4d.5¡., 1 p.2u.3a.4d.5i., 1 a.2y.3a.4d.5i., 1b.2y.3a.4d.5i. 1f.2y.3a.4d.5L, 1h.2y.3a.4d.5i., 1j.2y.3a.4d.5i., 1 p.2y.3a.4d.5i. 1a.2a.3b.4d.5i., 1b.2a.3b.4d.5i., 1f.2a.3b.4d.5i., 1h.2a.3b.4d.5i. 1j.2a.3b.4d.5¡., 1p.2a.3b.4d.5i., 1a.2b.3b.4d.5i., 1b.2b.3b.4d.5i. 1f.2b.3b.4d.5¡., 1h.2b.3b.4d.5i., 1j.2b.3b.4d.5i., 1p.2b.3b.4d.5i. 1a.2e.3b.4d.5¡., 1b.2e.3b.4d.5i., 1f.2e.3b.4d.5i., 1h.2e.3b.4d.5i. 1j.2e.3b.4d.5i., 1p.2e.3b.4d.5i., 1a.2f.3b.4d.5i., 1b.2f.3b.4d.5i. 1f.2f.3b.4d.5i., 1h.2f.3b.4d.5i., 1j.2f.3b.4d.5i., 1p.2f.3b.4d.5i. 1a.2i.3b.4d.5i., 1b.2i.3b.4d.5i., 1f.213b.4d.5i., 1h.2i.3b.4d.5i. 1j.2i.3b.4d.5i., 1p.213b.4d.5i., 1a.2m.3b.4d.5i., 1b.2m.3b.4d.5i. 1f.2m.3b.4d.5i., th.2m.3b.4d.5i., 1j.2m.3b.4d.5i., 1p.2m.3b.4d.5i. 1a.2o.3b.4d.5i., 1b.2o.3b.4d.5i., 1f.2o.3b.4d.5i., 1h.2o.3b.4d.5i. 1j.2o.3b.4d.5i., 1 p.2o.3b.4d.5i., 1a.2u.3b.4d.5i., 1b.2u.3b.4d.5i. 1f.2u.3b.4d.5i., 1h.2u.3b.4d.5i., 1j.2u.3b.4d.5i., 1p.2u.3b.4d.5i. 1a.2y.3b.4d.5i., 1b.2y.3b.4d.5i., 1f.2y.3b.4d.5i., 1h.2y.3b.4d.5i. 1j.2y.3b.4d.5i., 1p.2y.3b.4d.5i., 1a.2a.3e.4d.5i., 1b.2a.3e.4d.5i, 1f.2a.3e.4d.5i., 1 h.2a.3e.4d.5i., 1j.2a.3e.4d.5i., 1p.2a.3e.4d.5i 1a.2b.3e.4d.5i., 1b.2b.3e.4d.5i., , 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p.2e.3a.4f.5i. , 1a.2f.3a.4f.5i., 1b.2f.3a.4f.5i., 1f.2f.3a.4f.5i., 1h.2f.3a.4f.5i., j.2f.3a.4f.5i., 1p.2f.3a.4f.5i., 1a.2i.3a.4f.5i. 1b.2i.3a.4f.5i. f.2i.3a.4f.5i., 1h.2i.3a.4f.5i., 1j.2i.3a.4f.5i., 1p.2i.3a.4f.5i. a.2m.3a.4f.5i 1b.2m.3a.4f.5i 1f.2m.3a.4f.5i. 1h.2m.3a.4f.5i. j.2m.3a.4f.5i. 1 p.2m.3a.4f.5i. 1 a.2o.3a.4f.5i 1b.2p.3a.4f.5i. f.2o.3a.4f.5i. 1h.2o.3a.4f.5i. 1j.2o.3a.4f.5i. 1p.2o.3a.4f.5i. a.2u.3a.4f.5i 1b.2u.3a.4f.5i. 1f.2u.3a.4f.5i. 1h.2u.3a.4f.5i. j.2u.3a.4f.5i. 1p.2u.3a.4f.5i. 1a.2y.3a.4f.5i. 1b.2y.3a.4f.5i. f.2y.3a.4f.5i. 1h.2y.3a.4f.5i. 1j.2y.3a.4f.5i. 1 p.2y.3a.4f.5i. a.2a.3b.4f.5i 1b.2a.3b.4f.5i. 1f.2a.3b.4f.5i. 1h.2a.3b.4f.5i. j.2a.3b.4f.5i. 1p.2a.3b.4f.5i., 1a.2b.3b.4f.5i. 1b.2b.3b.4f.5i. f.2b.3b.4f.5i. 1h.2b.3b.4f.5i. 1j.2b.3b.4f.5i. 1p.2b.3b.4f.5i. a.2e.3b.4f.5i 1b.2e.3b.4f.5i. 1f.2e.3b.4f.5i. 1h.2e.3b.4f.5i. j.2e.3b.4f.5i. 1p.2e.3b.4f.5i. 1a.2f.3b.4f.5i. 1b.2f.3b.4f.5i. f.2f.3b.4f.5i., 1h.2f.3b.4f.5i. 1j.2f.3b.4f.5i. 1p.2f.3b.4f.5i. a.2i.3b.4f.5i. 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1a.2e.3a.4h.5i. 1b.2e.3a.4h.5i f.2e.3a.4h.5i. 1h.2e.3a.4h.5i. 1j.2e.3a.4h.5i. 1 p.2e.3a.4h.5i a.2f.3a.4h.5i. 1b.2f.3a.4h.5i. 1f.2f.3a.4h.5i. 1h.2f.3a.4h.5i j.2f.3a.4h.5L, 1p.2f.3a.4h.5i., 1a.2i.3a.4h.5i. 1b.2i.3a.4h.5i f.2i.3a.4h.5i., 1h.2i.3a.4h.5i., 1j.2i.3a.4h.5i. 1 p.2i.3a.4h.5i a.2m.3a.4h.5i 1b.2m.3a.4h.5i 1f.2m.3a.4h.5i 1h.2m.3a.4h.5i j.2m.3a.4h.5i. 1p.2m.3a.4h.5i 1a.2o.3a.4h.5i 1b.2o.3a.4h.5i f.2o.3a.4h.5i. 1h.2o.3a.4h.5i. 1j.2o.3a.4h.5i. 1 p.2o.3a.4h.5i a.2u.3a.4h.5i 1b.2u.3a.4h.5i. 1f.2u.3a.4h.5i 1h.2u.3a.4h.5i j.2u.3a.4h.5i. 1 p.2u.3a.4h.5i. 1a.2y.3a.4h.5i 1b.2y.3a.4h.5i f.2y.3a.4h.5i. 1h.2y.3a.4h.5i. 1j.2y.3a.4h.5i. 1 p.2y.3a.4h.5i 1a.2a.3b.4h.5i 1b.2a.3b.4h.5i 1f.2a.3b.4h.5i 1h.2a.3b.4h.5i 1j.2a.3b.4h.5i. 1p.2a.3b.4h.5i. 1a.2b.3b.4h.5i 1b.2b.3b.4h.5i 1f.2b.3b.4h.5i. 1h.2b.3b.4h.5i-. 1j.2b.3b.4h.5i 1p.2b.3b.4h.5i 1a.2e.3b.4h.5i 1b.2e.3b.4h.5i 1f.2e.3b.4h.5i 1h.2e.3b.4h.5i 1j.2e.3b.4h.5i. 1p.2e.3b.4h.5i. 1a.2f.3b.4h.5i 1b.2f.3b.4h.5i 1f.2f.3b.4h.5i., 1h.2f.3b.4h.5i. 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1j.2i.3e.4h.5i., 1 p.2i.3e.4h.5i. 1 a.2m.3e.4h.5i., 1b.2m.3e.4h.5i., 1f.2m.3e.4h.5i., 1h.2m.3e.4h.5i. 1 j.2m.3e.4h.5i., 1p.2m.3e.4h.5i., 1a.2o.3e.4h.5i., 1b.2o.3e.4h.5i. 1f.2o.3e.4h.5i., 1h.2o.3e.4h.5i., 1j.2o.3e.4h.5i., 1p.2o.3e.4h.5i. 1 a.2u.3e.4h.5i., 1b.2u.3e.4h.5i., 1f.2u.3e.4h.5i., 1h.2u.3e.4h.5i. 1j.2u.3e.4h.5i., 1p.2u.3e.4h.5i., 1a.2y.3e.4h.5i., 1b.2y.3e.4h.5i. 1f.2y.3e.4h.5i., 1h.2y.3e.4h.5i., 1j.2y.3e.4h.5i., 1p.2y.3e.4h.5i 1 a.2a.3g.4h.5L, 1b.2a.3g.4h.5i., 1f.2a.3g.4h.5i., 1h.2a.3g.4h.5i 1 j.2a.3g.4h.5i., 1 p.2a.3g.4h.5i., 1a.2b.3g.4h.5i., 1b.2b.3g.4h.5i 1f.2b.3g.4h.5i., 1h.2b.3g.4h.5i., 1j.2b.3g.4h.5i., 1p.2b.3g.4h.5i 1 a.2e.3g.4h.5L, 1b.2e.3g.4h.5i., 1f.2e.3g.4h.5i., 1h.2e.3g.4h.5i 1j.2e.3g.4h.5i., 1 p.2e.3g.4h.5i., 1a.2f.3g.4h.5i., 1b.2f.3g.4h.5i 1f.2f.3g.4h.5L, 1h.2f.3g.4h.5L, 1j.2f.3g.4h.5i., 1p.2f.3g.4h.5i 1 a.2i.3g.4h.5L, 1b.2i.3g.4h.5i., 1f.2i.3g.4h.5i., 1h.2i.3g.4h.5i 1 j.2i.3g.4h.5¡., 1p.2i.3g.4h.5L, 1 a.2m.3g.4h.5i., 1b.2m.3g.4h.5i. 1f.2m.3g.4h.5i., 1h.2m.3g.4h.5i., 1 j.2m.3g.4h.5i., 1p.2m.3g.4h.5i. 1 a.2o.3g.4h.5¡., 1b.2o.3g.4h.5i., 1f.2o.3g.4h.5i., 1h.2o.3g.4h.5i. 1 j.2o.3g.4h.5L, 1 p.2o.3g.4h.5i., 1 a.2u.3g.4h.5i., 1b.2u.3g.4h.5i. 1f.2u.3g.4h.5i., 1h.2u.3g.4h.5i., 1j.2u.3g.4h.5¡., 1p.2u.3g.4h.5i. 1 a.2y.3g.4h.5¡., 1b.2y.3g.4h.5i., 1f.2y.3g.4h.5i., 1 h.2y.3g.4h.5i. 1j.2y.3g.4h.5i., 1 p.2y.3g.4h.5i., 1a.2a.3a.4i.5i., 1b.2a.3a.4i.5i 1f.2a.3a.4i.5i., 1 h.2a.3a.4i.5i., 1 j.2a.3a.4i.5i., 1p.2a.3a.4i.5i 1a.2b.3a.4i.5i., 1b.2b.3a.4i.5i., 1f.2b.3a.4i.5i., 1h.2b.3a.4i.5i 1j.2b.3a.4i.5i., 1 p.2b.3a.4i.5i., 1a.2e.3a.4i.5i., 1b.2e.3a.4i.5i 1f.2e.3a.4i.5i., 1 h.2e.3a.4i.5i., 1j.2e.3a.4i.5i., 1p.2e.3a.4L5i 1a.2f.3a.4L5i., 1 b.2f.3a.4i.5i., 1f.2f.3a.4i.5i., 1h.2f.3a.4i.5i 1j.2f.3a.4i.5L, 1p.2f.3a.4i.5i., 1a.2i.3a.4i.5¡., 1b.2i.3a.4i.5i 1f.2i.3a.4i.5i., 1 h.2i.3a.4i.5i., 1j.2i.3a.4i.5i., 1p.2i.3a.4i.5i 1 a.2m.3a.4i.5i., 1 b.2m.3a.4i.5¡. 1f.2m.3a.4i.5¡., 1h.2m.3a.4i.5i 1 j.2m.3a.4i.5i., 1p.2m.3a.4i.5i., 1 a.2o.3a.4i.5i., 1b.2o.3a.4i.5i 1f.2o.3a.4i.5i., 1h.2o.3a.4i.5i., 1 j.2o.3a.4i.5i., 1p.2o.3a.4i.5i 1a.2u.3a.4i.5i., 1 b.2u.3a.4i.5i., 1f.2u.3a.4i.5i., 1h.2u.3a.4i.5i 1j.2u.3a.4i.5i., 1 p.2u.3a.4i.5i., 1a.2y.3a.4i.5i., 1b.2y.3a.4i.5i 1f.2y.3a.4i.5i., 1 h.2y.3a.4i.5i., 1 j.2y.3a.4i.5i., 1 p.2y.3a.4i.5i 1 a.2a.3b.4i.5i., 1b.2a.3b.4i.5i., 1f.2a.3b.4i.5L, 1h.2a.3b.4i.5i 1 j.2a.3b.4i.5i., 1 p.2a.3b.4i.5i., 1a.2b.3b.4i.5i., 1b.2b.3b.4i.5i 1f.2b.3b.4i.5i., 1h.2b.3b.4i.5i., 1j.2b.3b.4i.5i., 1p.2b.3b.4i.5i 1a.2e.3b.4i.5i., 1b.2e.3b.4¡.5¡. 1 f.2e.3b.4i.5i., 1h.2e.3b.4i.5i 1 j.2e.3b.4i.5i., 1 p.2e.3b.4i.5i., 1a.2f.3b.4i.5L, 1b.2f.3b.4i.5i f.2f.3b.4L5i., 1 h.2f.3b.4i.5i., 1j.2f.3b.4i.5i., 1p.2f.3b.4i.5i. a.2i.3b.4¡.5¡., 1 b-2i.3b.4i.5i., 1f.2i.3b.4i.5i., 1h.2i.3b.4i.5i. j.2i.3b.4i.5i., 1p.2i.3b.4i.5i., 1 a.2m.3b.4i.5i., 1b.2m.3b.4i.5i. f.2m.3b.4i.5i. 1h.2m.3b.4i.5i. 1j.2m.3b.4i.5i. 1 p.2m.3b.4i.5i. a.2o.3b.4i.5i. 1b.2o.3b.4i.5i. 1f.2o.3b.4i.5i. 1h.2o.3b.4i.5i. j.2o.3b.4i.5i., 1 p.2o.3b.4i.5i., 1a.2u.3b.4i.5i. 1b.2u.3b.4i.5i. f.2u.3b.4i.5i. 1h.2u.3b.4i.5i. 1j.2u.3b.4i.5L, 1p.2u.3b.4i.5i. a.2y.3b.4i.5i. 1b.2y.3b.4i.5i. 1f.2y.3b.4i.5i. 1h.2y.3b.4i.5i. j.2y.3b.4i.5i., 1 p.2y.3b.4i.5i., 1a.2a.3e.4i.5i. 1b.2a.3e.4i.5i. f.2a.3e.4i.5i. 1 h.2a.3e.4i.5i. 1j.2a.3e.4i.5i., 1p.2a.3e.4i.5i. a.2b.3e.4i.5i 1b.2b.3e.4i.5i. 1f.2b.3e.4i.5i. 1h.2b.3e.4i.5i. j.2b.3e.4i.5i. 1 p.2b.3e.4i.5i., 1a.2e.3e.4i.5i. 1b.2e.3e.4i.5i. f.2e.3e.4i.5i. 1 h.2e.3e.4i.5i. 1 j.2e.3e.4i.5i. 1p.2e.3e.4i.5i. a.2f.3e.4i.5i. 1b.2f.3e.4i.5i. 1f.2f.3e.4i.5i. 1h.2f.3e.4i.5i. j.2f.3e.4i.5i., 1p.2f.3e.4i.5i., 1a.2i.3e.4i.5i. 1b.2i.3e.4i.5i. f.2i.3e.4i.5i., 1 h.2i.3e.4i.5i. 1j.2i.3e.4i.5i., 1p.2i.3e.4i.5i. a.2m.3e.4i.5 1 b.2m.3e.4i.5i 1f.2m.3e.4i.5i. 1 h.2m.3e.4i.5i. j.2m.3e.4i.5i 1p.2m.3e.4i.5i 1a.2o.3e.4i.5i 1b.2o.3e.4i.5i. f.2o.3e.4i.5i. 1 h.2o.3e.4i.5i. 1j.2o.3e.4i.5i. 1 p.2o.3e.4i.5i. a.2u.3e.4i.5i 1 b.2u.3e.4i.5i 1f.2u.3e.4i.5i. 1h.2u.3e.4i.5i. j.2u.3e.4i.5i. 1 p.2u.3e.4i.5i. 1a.2y.3e.4i.5i. 1 b.2y.3e.4i.5i. f.2y.3e:4i.5i. 1 h.2y.3e.4i.5i. 1 j.2y.3e.4i.5i. 1 p.2y.3e.4i.5i. a.2a.3g.4i.5i 1 b.2a.3g.4i.5i 1f.2a.3g.4i.5i. 1h.2a.3g.4i.5i. j.2a.3g.4i.5i. 1 p.2a.3g.4i.5i. 1a.2b.3g.4i.5i. 1b.2b.3g.4i.5i. f.2b.3g.4i.5i 1h.2b.3g.4i.5i 1j.2b.3g.4i.5i. 1p.2b.3g.4i.5i 1 a.2e.3g.4¡.5¡. 1b.2e.3g.4i.5i., 1f.2e.3g.4i.5i., 1 h.2e.3g.4i.5i., 1 j.2e.3g.4¡.5¡., 1p.2e.3g.4i.5i., 1a.2f.3g.4i.5i., 1 b.2f.3g.4i.5i., 1f.2f.3g.4i.5i., 1 h.2f.3g.4i.5i., 1j.2f.3g.4i.5i., 1 p.2f.3g.4i.5i., 1 a.2i.3g.4i.5¡., 1b.2i.3g.4i.5i., 1f.2i.3g.4i.5i., 1h.2i.3g.4i.5i., 1j.2i.3g.4i.5i., 1 p.2i.3g.4i.5i., 1 a.2m.3g.4i.5i., 1 b.2m.3g.4i.5i., 1 f.2m.3g.4i.5i. 1h.2m.3g.4i.5i., 1j.2m.3g.4i.5i., 1 p.2m.3g.4i.5i., 1 a.2o.3g.4i.5i. 1 b.2o.3g.4i.5i., 1f.2o.3g.4i.5i., 1 h.2o.3g.4i.5i., 1j.2o.3g.4i.5i., 1 p.2o.3g.4i.5i., 1 a.2u.3g.4i.5i., 1 b.2u.3g.4i.5i., 1 f.2u.3g.4i.5i., 1 h.2u.3g.4i.5i., 1j.2u.3g.4i.5i., 1 p.2u.3g.4i.5i., 1 a.2y.3g.4¡.5i. 1b.2y.3g.4i.5i., 1f.2y.3g.4i.5i., 1 h.2y.3g.4i.5i., 1j.2y.3g.4i.5i., y 1 p.2y.3g.4i.5i.. todavía otra modalidad, el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora contra P450, en un nivel igual o mejor que la actividad inhibidora de un compuesto representado por una IC50 de menos de aproximadamente 2,000 nM, menos de aproximadamente 1,500 nM, menos de aproximadamente 1,000 nM, menos de aproximadamente 900 nM, menos de aproximadamente 800 nM, menos de aproximadamente 700 nM, menos de aproximadamente 650 nM, menos de aproximadamente 600 nM, menos de aproximadamente 550 nM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 400 nM, menos de aproximadamente 350 nM, menos de aproximadamente 300 nM, menos de aproximadamente 250 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de aproximadamente 100 nM, o menos de aproximadamente 50 nM.
En todavía otra modalidad, el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora contra una isozima de P450, por ejemplo, 3A, en una intervalo representado por una IC50 de aproximadamente 2,000 nM a aproximadamente 100 nM, de aproximadamente 1,000 nM a aproximadamente 100 nM, de aproximadamente 900 nM a aproximadamente 200 nM, de aproximadamente 800 nM a aproximadamente 300 nM, de aproximadamente 700 nM a aproximadamente 200 nM, de aproximadamente 600 nM a aproximadamente 200 nM, de aproximadamente 500 nM a aproximadamente 200 nM, de aproximadamente 700 nM a aproximadamente 300 nM, de aproximadamente 600 nM a aproximadamente 300 nM, de aproximadamente 700 nM a aproximadamente 400 nM, de aproximadamente 600 nM a aproximadamente 400 nM, de aproximadamente 400 nM a aproximadamente 100 nM, de aproximadamente 300 nM a aproximadamente 100 nM, o de aproximadamente 600 nM a aproximadamente 150 nM. En todavía otra modalidad, el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora contra P450 en un nivel igual o menor que la actividad inhibidora de un compuesto representado por una IC50 de menos de aproximadamente 2,000 nM, menos de aproximadamente 1,500 nM, menos de aproximadamente 1,000 nM, menos de aproximadamente 900 nM, menos de aproximadamente 800 nM, menos de aproximadamente 700 nM, menos de aproximadamente 650 nM, menos de aproximadamente 600 nM, menos de aproximadamente 550 nM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 400 nM, menos de aproximadamente 350 nM, menos de aproximadamente 300 nM, menos de aproximadamente 250 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de aproximadamente 100 nM, o menos de aproximadamente 50 nM, en el entendido de que este compuesto tampoco exhiba sustancialmente actividades biológicas diferentes de su actividad inhibidora contra P450. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede tener una actividad reducida o no significativa de inhibición de proteasa, incluyendo, sin limitación, un nivel de inhibición de proteasa representado por una EC50 de VIH mayor de aproximadamente 1,000 nM, mayor de aproximadamente 900 nM, mayor de aproximadamente 800 nM, mayor de aproximadamente 700 nM, mayor de aproximadamente 600 nM, mayor de aproximadamente 500 nM, mayor de aproximadamente 400 nM, mayor de aproximadamente 300 nM, mayor de aproximadamente 200 nM, mayor de aproximadamente 100 nM, mayor de aproximadamente 50 nM, mayor de aproximadamente 40 nM, mayor de aproximadamente 30 nM, mayor de aproximadamente 20 nM, mayor de aproximadamente 10 nM, mayor de aproximadamente 5 nM, o mayor de aproximadamente 1 nM. En todavía otra modalidad, el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora específicamente contra una o más isozimas de P450, incluyendo, sin limitación, 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2EI, y 3A4, 5, 7, etc.
En todavía otra modalidad, el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora específicamente contra una isozima de P450 , que está involucrada en la metabol ización de los fármacos anti-virales , por ejemplo i ndinavir, nelfinavi r, ritonavir, saquinavir etc. En todavía otra modalidad, el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora específicamen te contra una o más isozimas de P450, pero no las otras. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede tener una actividad in hibidora específicamente contra P450 3A , pero una actividad inhibidora reducida, insustancial , o m ínima contra otra isozima de P450, por ejemplo P450 2C9. Form ulaciones Farmacéuticas Los compuestos de esta invención se formulan con vehículos y excipientes convencionales, los cuales se seleccionarán de acuerdo con la práctica ordinaria. Las tabletas contendrán excipientes , derrapantes , rellenos , agluti nantes, y similares . Las formulaciones acuosas se preparan en una forma estéril , y cuando se pretenden para sumi nistrarte mediante una administración diferente de la oral , en general serán isotónicas . Todas las form ulaciones contend rán opcionalmente excipientes, tales como aquél los estipulados en el Handbook of Pharmaceutical Excipients ( 1 986) , i nco rporado a la presente como referencia en su totalidad . Los excipientes incl uyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes q uelantes tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxi-alquil-celulosa, hidroxi-alquil-metil-celulosa, ácido esteárico, y similares. El pH de las formulaciones está en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero ordinariamente es de aproximadamente 7 a 10. Aunque es posible que los ingredientes activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la invención, tanto para uso veterinario como humano, comprenden cuando menos un Ingrediente activo, por ejemplo, un compuesto de la presente invención, junto con uno o más vehículos aceptables, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y fisiológicamente inocuos para el receptor de los mismos. Las formulaciones incluyen aquéllas adecuadas para las vías de administración anteriores. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones en general se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), incorporado a la presente como referencia en su totalidad. Estos métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo, el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de una manera uniforme e íntima el ingrediente activo con los vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, se configura el producto. Las formulaciones de la presente invención, adecuadas para administración oral, se pueden presentar como unidades separadas, tales como cápsulas, pastillas, o tabletas, cada una conteniendo una cantidad previamente determinada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua, o como una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede administrar como un bolo, electuario, o pasta. Una tableta se hace mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente de actividad superficial, o agente dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas opcionalmente se pueden recubrir o marcar, y opcionalmente se formulan para proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente. Para administrarse a los ojos o a otros tejidos externos, por ejemplo a la boca y a la piel, las formulaciones de preferencia se aplican como un ungüento tópico o crema que contenga a los ingredientes activos en una cantidad , por ejemplo, del 0.075 al 20 por ciento en peso/peso (incluyendo los ingredientes activos en u n intervalo de entre el 0.1 por ciento y el 20 por ciento en incremento s del 0.1 por ciento en peso/peso , tal como el 0.6 por ciento e n peso/peso, el 0.7 por ciento en peso/peso, etc.) , de preferencia del 0.2 al 1 5 por ciento en peso/peso, y muy preferiblemente del 0.5 al 1 0 por ciento en peso/peso. Cuando se form ulan en un u ngüento, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de u ngüento parafínica o miscible con agua. De una manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incl uir, por ejemplo , cuando menos el 30 por ciento en peso/peso de u n alcohol polih ídrico , es deci r, un alcohol que tenga dos o más g rupos hidroxilo, tal como propilenglicol , butano- 1 ,3-diol , manitol , sorbitol , glicerol , y polietilenglicol (incluyendo P EG 400) , y mezclas de los mismos . Las formulaciones tópicas pueden inclui r deseablem ente u n compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Los ejemplos de los mejoradores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constitu ida de ingredientes conocidos, de una man era conocida. Aunque la fase puede comprender meramente u n emulsionante (de otra manera conocido como un emulgente), deseablemente comprende una mezcla de cuando menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con tanto una grasa como un aceite. De preferencia, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúe como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, los emulsionantes con o sin estabilizantes, forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante, la cual forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones de crema. Los emulgentes y los estabilizantes de emulsión adecuados para utilizarse en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, mono-estearato de glicerilo, y lauril-sulfato de sodio. La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas. La crema de preferencia debe ser un producto no graso, que no manche, y lavable, con una consistencia adecuada para evitar la fuga desde los tubos u otros contenedores. Se pueden utilizar alquil-ésteres mono- o di-básicos de cadena recta o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo, o una mezcla de ést res de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los ésteres preferidos los tres últimos. Éstos se pueden uti lizar solos o en combinación, dependiendo de las propiedades req ueridas. De una manera alternativa, se utiliza n l ípidos de alto punto de fusión , tales como parafi na blanda blanca y/o parafina líq uida, u otros aceites minerales. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden uno o más compuestos de la invención , junto con uno o más veh ículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos . Las formulaciones farmacéuticas que contengan al ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método d e admi nistración pretendido. Cuando se utilizan para uso oral , por ejemplo, se pueden preparar tabletas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones , cápsulas duras o blandas, jarabes o el íxires . Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar una p reparació n agradable al paladar. Son aceptables las tabletas que contengan al ingrediente activo mezclado con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable , que sea adecuado para la fabricación de las tabletas . Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, di luyentes inertes , tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, monohidrato de lactosa, croscarmelosa de sodio, povidona, fosfato de calcio o de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas pueden no estar recubiertas, o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas, incluyendo microencapsulación para demorar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal, y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas de la invención contienen a los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboxi-metil-celulosa de sodio, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes dispersantes o humectantes , tales como fosfatida que se presenta naturalmente (por ejemplo, l ecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , un producto de condensación de óxido de etileno co n un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, hepta-deca-etilenoxi-cetanol) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, mono-oleato de sorbitán de polioxietileno) . La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores, tal es como p-hidroxi-benzoato de etilo o de propi lo normal , uno o más agentes colorantes , uno o más agentes saborizantes , y u no o más agentes edulcorantes , tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones en aceite se pueden formular mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal , tal como aceite de araqu is, aceite de oliva, aceite de ajonjol í, o aceite de coco, o en u n aceite min eral , tal como parafina l íquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante , tal como cera de abejas , parafina dura, o alcohol cetíl ico. Se pueden agregar agentes ed ulcorantes , tales como los estipulados en la presente, y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante , tal como ácido ascórbico . Los polvos y gránulos d ispe rsables de la i nvención , adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados están ejemplificados por los dados a conocer anteriormente. También puede haber excipientes adicionales presentes, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes, y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de araquis, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen las gomas que se presentan naturalmente, tales como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfatidas que se presentan naturalmente, tales como lecitina de semilla de soya, ésteres o ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán, y los productos de la condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de sorbitán de polioxietileno. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol, o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador, un saborizante, o un agente colorante. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa Inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados, los cuales se han mencionado en la presente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión Inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1 ,3-butano-diol, o se puede preparar como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución ¡sotónica de cloruro de sodio. En adición, convencionalmente se pueden emplear aceites fijos estériles como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. En adición, de la misma manera se pueden utilizar ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación de liberación en tiempo pretendida para administración oral a seres humanos puede contener de aproximadamente 1 a 1,000 miligramos del material activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador, la cual puede variar desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 95 por ciento de las composiciones totales (peso:peso) . La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidad es fácil mente mensurables para la admi nistración . Por ejemplo , u na solución acuosa pretendida para infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 microgramos del ingrediente activo por mililitro de solución , con el objeto de que se pueda presentar la infusión de un volu men adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 mililitros/hora. Las formulaciones adecuadas para adm inistrarse a los ojos incluyen gotas para los ojos, en donde el i ngrediente activo se disuelve o se suspende en un veh ículo adecuado, en especial un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo de preferencia está presente en estas formulaciones en una concentración del 0.5 al 20 por ciento, convenientemente del 0.5 al 1 0 por ciento, y en particular de aproxi madamente el 1 .5 por ciento en peso/peso. Las form ulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden al ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas q ue comprenden al ingrediente activo en una base inerte, tal como gelati na y giicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden al i ngrediente activo en un vehículo l íq uido adecuado. Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un suposi torio con una base adecuada que comprenda, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formu laciones adecuadas para administración i ntrapulmonar o nasal , tienen un tamaño de partículas , por ejemplo, en el intervalo de 0.1 a 500 mieras (i ncluyendo tamaños de partículas en el i ntervalo de entre 0.1 y 500 mieras en incrementos de mieras, tales como 0.5 , 1 , 30 mieras, 35 mieras , etc.) , las cuales se administran mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal o mediante inhalación a través de la boca, para llegar a los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo . Las form ulaciones adecuadas para la administración de aerosol o de polvo seco se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales, y se pueden sumi nistrar con otros agentes terapéuticos, tales como los compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o la profi laxis de las infecciones descritas en la presente. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones , cremas, geles , pastas, espumas, o form ulaciones e n aerosol que contengan, en adición al ingrediente activo, vehículos tales como los que se conocen en la técnica como apropiados. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas , las cuales pueden contene r antioxidantes, reguladores del pH , bacteriostáticos y solutos que hagan a la form ulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas , las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formu laciones se presentan en recipientes de dosis unitaria o de múlti ples dosis, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) , requiriendo solamente la adición del veh ículo l íquido estéri l, por ejemplo agua pa ra inyección , inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se preparan a partir de polvos estériles, gránulos , y tabletas de la clase previamente descrita . Las form ulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquéllas que contienen una dosis diaria o una sub-dosis unitaria diaria, como se menciona anteriorm ente en la presente, o una fracción ap ropiada de la misma, del ingrediente activo. Se debe entender q ue, en adición a los ingredientes proporcionados por la presente invención, las formulaciones de esta invención pueden inclui r otros agentes convencionales en la técnica, teniendo consideración del tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquéllas adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saborizantes. La i nvención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden cuando menos un ingrediente activo, por ejempl o, un compuesto de la presente invención , junto con un veh ícu lo veteri nario . Los vehículos veteri narios son materiales úti les para el p ropósito de administrar la composición , y pueden ser materiales sólidos, líquidos, o gaseosos, los cuales de otra manera sean inertes o aceptables en la técnica veterinaria, y sean compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar oralmente, parenteralmente, o por cualquier otra vía deseada. Los compuestos de la invención también se pueden formular para proporcionar la liberación controlada del ingrediente activo, con el fin de permitir una dosificación menos frecuente, o con el objeto de mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad del ingrediente activo. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención, formulados para su liberación sostenida o controlada. La dosis efectiva del ingrediente activo depende cuando menos de la naturaleza de la condición que se esté tratando, de la toxicidad, de si el compuesto se está utilizando profilácticamente (dosis más bajas) o contra una enfermedad o condición activa, del método de suministro, y de la formulación farmacéutica, y será determinada por el clínico empleando estudios de escala de dosis convencionales. Se puede esperar que la dosis efectiva sea de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 100 miligramos/- kilogramo de peso corporal al día. Típicamente, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Más típicamente, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Más típicamente, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5 miligramos/kilog ramo de peso corporal al día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un ser humano adulto de ap roxi madamente 70 kilogramos de peso corporal estará en el intervalo de 1 mi ligramo a 1 ,000 miligramos, o entre 5 miligramos y 500 mil igramos, y puede tomar la forma de una sola dosis o de múltiples dosis. En todavía otra modalidad, la presente solicitud da a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden un com puesto de la presente inve nción, o una sal farmacéuticamente aceptable , solvato , y/o éster del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable . En todavía otra modalidad, la presente solicitud da a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable , solvato , y/o éster del m ismo, en combinación con cuando menos u n agente terapéutico adicional, y un vehícu lo o excipiente farmacéuticam ente aceptable. De acuerdo con la presente invención , el agente te rapéutico utilizado en combinación con el compuesto de la presente invención , puede ser cualquier agente que tenga un efecto terapéutico cuando se utilice en combi nación con el compuesto de la presente invenció n . Por ejemplo, el agente terapéutico utilizado en combi nación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier agente que sea accesible al metabolismo oxidativo sensible mediante las enzi mas del citocromo P450, en especial la mono-oxigenasa del citocromo P450, por ejemplo 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1 , 3A4,5,7, etc. En otro ejemplo, el agente terapéutico utilizado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier agente antiviral, por ejemplo anti-VIH, anti-HCV, etc., agente antibacteriano, agente anti-fúngico, inmunomodulador, por ejemplo inmunosupresor, agente anti-neoplásico, agente quimioterapéutico, agentes útiles para el tratamiento de condiciones cardiovasculares, condiciones neurológicas. etc. En todavía otro ejemplo, el agente terapéutico utilizado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier inhibidor de la bomba de protones, agente anti-epiléptico, fármaco anti-inflamatorio no esteroideo, agente hipoglicémico oral, angiotensina II, sulfonil-ureas, bloqueador beta, antidepresivo, anti-psicótico, o anestésico, o una combinación de los mismos. En todavía otro ejemplo, el agente terapéutico utilizado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier: 1) antibiótico macrólido, por ejemplo claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) anti-arrítmico, por ejemplo, quinidina— >3-OH, 3) benzodiazepina, por ejemplo, alprazolam, diazepam?30H, midazolam, triazolam, 4) inmunomodulador, por ejemplo ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antivirales de VIH, por ejemplo indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinético, por ejemplo cisaprida, 7) anti-histamina, por ejemplo astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueador del canal de calcio, por ejemplo amlodipina, dlltiazem, felodlpina, lercanidipina, nisoldiplna, nitrendipina, verapamil, 9) inhibidores de HMG-CoA-reductasa, por ejemplo atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina, ó 10) esteroide 6beta-OH, por ejemplo estradiol, hidrocortisona, progesterona, testosterona. En todavía otro ejemplo, el agente terapéutico utilizado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquiera de alfentanilo, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeína, TMU, ciclostazol, cocaína, codeína-N-desmetilación, dapsona, dextrometorfano, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanilo, finasterida, gleevec, haloperidol, irinotecano, LAAM, lidocaína, metadona, nateglinida, ondansetron, pimozida, propanolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoxifeno, taxol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon, o zolpidem, o una combinación de los mismos. En una modalidad, la presente solicitud da a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, en combinación con cuando menos un agente terapéutico adicional seleccionado a partir del grupo que consiste en compuestos inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que no son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleótidos, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores que no son nucleótidos de HCV, inhibidores de CCR5, y combinaciones de los mismos, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente solicitud proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, en combinación con cuando menos un agente terapéutico adicional seleccionado a partir del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavír, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, AVX754, fumarato de tenofovir-disoproxil, adefovir, curcumina, derivados de curcumina, ácido quicórico, derivados de ácido quicórico, ácido 3,5-dicafeoil-quinínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoil-quinínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de aurintricarboxílico, fenetil-éster del ácido cafeico, derivados del fenetil-éster del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L- 870812, L-870810, derivados de bencimidazol, derivados de benzo- 1 ,2,4-tiadiazina/derivados de fenilalanina, aplaviroc, vicriviroc, y maraviroc, ciclosporina, FK-506, rapamicina, taxol, taxotere, claritromicina, A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N-dimetil-glicil-N-(2-hidroxi-3-(((4-metoxi-fenil)-sulfonil)-(2-metil-propil)-arnino)-1-(fenil-rnetil)-propil)-3-metil-L-varmarri¡da), K I-272, CGP 53437, CGP 57813 y U-103017, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico de combinación, el cual comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o éster del mismo; y b) una segunda composición farmacéutica, la cual comprende cuando menos un agente terapéutico adicional seleccionado a partir del grupo que consiste en compuestos inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que no son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleótidos, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de alf a-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de HCV que no son nucleósidos, y otros fármacos para el tratamiento de HCV, y combinaciones de los mismos.
Vías de Administración Uno o más compuestos de la invención (referidos en la presente como los ingredientes activos) se administran por cualquier vía apropiada para la condición que se vaya a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal, y epidural), y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor. Una ventaja de los compuestos de esta invención es que son oralmente biodisponibles, y se pueden dosificar oralmente. Terapia de Combinación En una modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar solos, por ejemplo, para inhibir la mono-oxigenasa del citocromo P450. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se utilizan en combinación con otros ingredientes o agentes terapéuticos activos. De preferencia, los otros ingredientes o agentes terapéuticos activos se metabolizan o son accesibles para el metabolismo oxidativo mediante las enzimas del citocromo P450, por ejemplo, las enzimas de mono-oxigenasa, tales como 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7, etc. Las combinaciones de los compuestos de la presente invención típicamente se seleccionan basándose en la condición que se vaya a tratar, de las actividades cruzadas de los ingredientes, y de las fármaco-propiedades de la combinación. Por ejemplo, cuando se trata una infección (por ejemplo, VIH o HCV), las composiciones de la invención se combinan con agentes anti-infecciosos (tales como los descritos en la presente). En una modalidad, los ejemplos no limitantes de las combinaciones adecuadas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más agentes antivirales, por ejemplo anti-VlH, anti-HCV, etc., agentes antibacterianos, agentes anti-fúngicos, inmunomoduladores, por ejemplo inmunosupresores, agentes anti-neoplásicos, agentes quimio-terapéuticos, agentes útiles para el tratamiento de las condiciones cardiovasculares, las condiciones neurológicas, etc. En otra modalidad, los ejemplos no limitantes de las combinaciones adecuadas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más inhibidores de la bomba de protones, anti-epilépticos, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, agentes hipoglicémicos orales, angiotensina II, sulfonil-ureas, bloqueadores beta, antidepresivos, anti-psicóticos, o anestésicos, o una combinación de los mismos. En todavía otra modalidad, los ejemplos no limitantes de las combinaciones adecuadas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más de: 1) antibióticos macrólidos, por ejemplo claritromicina, eritromicina, telitromicina; 2) anti-arrítmico, por ejemplo, quinidina?3-OH, 3) benzodiazepina, por ejemplo, alprazolam, diazepam?30H, midazolam, triazolam, 4) inmunomodulador, por ejemplo ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antivirales de VIH, por ejemplo indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinético, por ejemplo cisaprida, 7) anti-histamina, por ejemplo astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueador del canal de calcio, por ejemplo amlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, 9) inhibidores de HMG-CoA-reductasa, por ejemplo atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina, ó 10) esteroide 6beta-OH, por ejemplo estradiol, hidrocortisona, progesterona, testosterona. En todavía otra modalidad, los ejemplos no limitantes de las combinaciones adecuadas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención, con uno o más compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en alfentanilo, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeína, T U, ciclostazol, cocaína, codeína-N-desmetilación, dapsona, dextrometorfano, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanilo, finasterida, gleevec, haloperidol, irinotecano, LAAM, lidocaína, metadona, nateglinida, ondansetron, pimozida, propanolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoxifeno, taxol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon, o zolpidem, o una combinación de los mismos. En todavía otra modalidad, los ejemplos no limitantes de las combinaciones adecuadas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención, con uno o más compuestos inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que no son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleótidos, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, y otros fármacos para el tratamiento de VIH, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa HCV NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de HCV de nucleósidos o nucleótidos, inhibidores de HCV que no son nucleósidos, y otros fármacos para el tratamiento de HCV. De una manera más específica, uno o más compuestos de la presente invención se pueden combinar con uno o más compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en: 1) amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, GS-8374, PPL-100, DG35, y AG 1859; 2) un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH que no es nucleósido, por ejemplo capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961 , DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, y RDEA806; 3) un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH que es nucleósido, por ejemplo zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, IV-210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina-tidoxil, apricitribina (AVX754), GS-7340, KP-1461, y fosalvudina-tidoxil (anteriormente HDP 99.0003); 4) un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH que es nucleótido, por ejemplo tenofovir y adefovir; 5) un inhibidor de integrasa de VIH, por ejemplo curcumina, derivados de curcumina, ácido quicórico, derivados de ácido quicórico, ácido 3,5-dicafeoil-quinínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoil-quinínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de aurintricarboxílico, fenetil-éster del ácido cafeico, derivados del fenetil-éster del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S- 360, zintevir (AR-177), elvitegravir, L-870812, y L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, y BA 011; 6) un inhibidor de gp41, por ejemplo enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, y TRI-1144; 7) un inhibidor de CXCR4, por ejemplo AMD-070; 8) un inhibidor de entrada, por ejemplo SP01A; 9) un inhibidor de gp120, por ejemplo BMS-488043 ó BlockAide/CR; 10) un inhibidor de G6PD y de oxidasa de NADH, por ejemplo ¡munitina; 11) un inhibidor de CCR5, por ejemplo aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO- 140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), y CCR5mAb004; 12) otros fármacos para el tratamiento de HIV, por ejemplo BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, D-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, y PA-1050040 (PA-040); 13) un interferón, por ejemplo rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rlFN-alfa 2b, rlFN-alfa 2a, IFN-alfa en consenso (infergen), ferón, reaferón, intermax-alfa, r-IFN-beta, infergen + actinmune, IFN-omega con DUROS, albuferón, locterón, Albuferón, Rebif, interferón-alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado; 14) un análogo de ribavirina, por ejemplo rebetol, copegus, viramidina (taribavirina); 15) un inhibidor de polimerasa NS5b, por ejemplo NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, y GSK625433; 16) un inhibidor de proteasa NS3, por ejemplo SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir) , BILN-2065, BMS-605339, e ITMN-191; 17) un inhibidor de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo MX-3253 (celgosivir), UT-231B; 18) hepatoprotectores, por ejemplo IDN-6556, ME 3738, LB-84451, y MitoQ; 19) un inhibidor de HCV que no es nucleósido, por ejemplo derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1 ,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, GS-9190, y A-689; y 20) otros fármacos para el tratamiento de HCV, por ejemplo zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostato), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, Gl-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, y VX-497 (merimepodib). También se contempla que los compuestos de la temperatura ambiente se pueden utilizar con cualquier otro agente o ingrediente terapéutico activo que sea apreciablemente metabolizado por las enzimas de mono-oxigenasa de citocromo P450, por ejemplo la mono-oxigenasa 3A del citocromo P450, reduciendo de esta manera la cantidad o la velocidad a la cual se metaboliza el otro agente o ingrediente terapéutico activo , mediante lo cual , se mejo ra la farmacocinética del otro agente o i ngrediente terapéutico activo. Estas mejoras pueden incl uir elevar los niveles en el plasm a sangu íneo del otro agente o ingrediente terapéutico , o mantener u n nivel en plasma sangu íneo te rapéutico más efectivo del otro agente o ingrediente terapéutico activo - comparándose con los niveles en el plasma sanguíneo del otro agente o ingrediente terapéutico admi nistrado sin el compuesto de la presente invención. También es posible combi nar cualquier compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos activos diferentes , e n una fo rma de dosificación un itaria, para su administración simultánea o en secuencia a un paciente. La terapia de combinación se puede administrar como un régimen si multáneo o en secuencia. Cuando se admi nistra en secuencia, la combinación se puede administrar en dos o más admi nistraciones. La co-administración de un compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos activos diferentes , se refie re en general a la administración simultánea o en secuencia de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos activos diferentes , de tal manera que estén presentes cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto de la invenció n y del uno o más agentes terapéuticos activos dife rentes en el cuerpo del paciente . La co-administración incluye la admi nistración de dosificaciones u nitarias de los compuestos de la invención antes o después de la adm inistración de dosificaciones u nitarias de uno o más agentes terapéuticos activos diferentes, por ejemplo la administración de los com puestos de la i nvención dentro de segundos, m inutos , u horas de la admi nistración de uno o más agentes terapéuticos activos diferentes. Por ejemplo, se puede admi nistrar pri mero una dosis unitaria de un compuesto de la invención, seguida dentro de segundos o minutos, por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos activos diferentes. De una manera alternativa , se puede administrar primero una dosis u nitaria de uno o más agentes terapéuticos diferentes, segu ida por la adm inistración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención dentro de segundos o minutos . En al gunos casos , puede ser deseable administrar una dosis unitaria de un compuesto de la invención primero, seguida, después de periodo de horas (por ejemplo, de 1 a 1 2 horas) , por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos activos diferentes. En otros casos , puede ser deseable administrar primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos activos diferentes, segu ida, después de un período de horas (por ejemplo , de 1 a 1 2 horas) , por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la i nvención . La terapia de combinación puede proporcionar "sinergismo" y un "efecto si nérgico", es decir, que el efecto log rado cuando los ingredientes activos uti lizados juntos es mayor que la suma de los efectos que resulta de utilizar los compuestos por separado. Se puede obtener un efecto sinérgico cuando los ingredientes activos: (1) se co-formulan y se administran o se suministran de una manera simultánea en una formulación combinada; (2) se suministran alternando o en paralelo, como formulaciones separadas; o (3) mediante algún otro régimen. Cuando se suministran en una terapia alternada, se puede obtener un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o se suministran en secuencia, por ejemplo, en tabletas, pildoras, o cápsulas separadas, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia alternada, se administra en secuencia una dosificación efectiva de cada ingrediente activo, es decir, en serie, mientras que en la terapia de combinación, se administran dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes activos juntos. En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para mejorar la farmacocinética de un fármaco que se metaboliza mediante la mono-oxigenasa del citocromo P450, el cual comprende administrar a un paciente tratado con este fármaco, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo. En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para mejorar la farmacocinética de un fármaco que se metaboliza mediante la mono-oxigenasa del citocromo P450, el cual comprende administrar a un paciente tratado con este fármaco, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende este fármaco , y un compuesto de la presente invención , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo . En todavía otra modal idad, la presente solicitud propo rciona u n método para mejorar la farmacoci nética de un fármaco qu e se metaboliza mediante la mono-oxigenasa 3A del citocromo P450, el cual comprende administrar a un paciente tratado con este fármaco , una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable , solvato , y/o éster del mismo. En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona u n método para aumentar los niveles en el plasma sangu íneo de un fármaco que se metaboliza mediante la mono-oxigenasa del citocromo P450, el cual comprende administrar a un paciente tratado con este fármaco, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente i nvención , o una sal farmacéuticamente aceptable , solvato, y/o éster del mismo. En todavía otra modal idad, la presente solicitud propo rciona un método para aumentar los niveles en el plasma sangu íneo de un fármaco que se metaboliza mediante la mono-oxigenasa del citocromo P450, el cual comp rende administrar a un paciente tratado con este fármaco, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende este fármaco y un com puesto de la p resente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable , solvato , y/o éster del mismo.
En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona u n método para aumentar los niveles el plasma sangu íneo de u n fármaco que se metaboliza mediante la mono-oxigenasa 3A del citocromo P450, el cual comp rende administrar a un paciente tratado con este fármaco, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención , o una sal farmacéuticamente aceptable , solvato, y/o éster del mismo . En todavía otra modal idad , la presente solicitud proporciona u n método para aumentar los niveles en el plasma sangu íneo de u n fármaco que se metaboliza mediante la mono-oxi genasa del citocromo P450, el cual comp rende administrar a un paciente tratado con este fármaco , una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención , o una sal farmacéuticamente aceptable , solvato, y/o éster del mismo, y en donde la cantidad del compuesto de la presente invención administrada es efectiva para inhibir la mono-oxigenasa del citocromo P450. En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona u n método para inhibir la mono-oxigenasa del citocromo P450 en u n paciente, el cual comprende admi nistrar a un paciente que lo necesite , una cantidad de u n compuesto de la presente i nvención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo , efectiva para inhibir la mono-oxigenasa del citocromo P450. En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona u n método para i nhibi r la mono-oxigenasa 3A del citocromo P450 en u n paciente , el cual comprende administrar a un paciente que l o necesite , una cantidad de u n compuesto de la presente i nvención, o u na sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo , efectiva para inhibi r la mono-oxigenasa 3A del citocromo P450. En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para inhibi r la mono-oxigenasa del citocromo P450, el cual comprende poner en contacto la mono-oxigenasa del citocromo P450 con una cantidad de un compuesto de la presente i nvención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato , y/o éster del m ismo , efectiva para inhibi r la mono-oxigenasa del citocromo P450. En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para inh ibi r la mono-oxigenasa 3A del citocromo P450, el cual comprende poner en contacto la mono-oxi genasa 3A de l citocromo P450 con una cantidad de un compuesto de la presente invención , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o del mismo, efectiva para inhibir la mono-oxigenasa 3A del citocromo P450. En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para el tratamiento de una infección por VI H , el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato , y/o éster del mismo , en combinación con una cantidad terapéuticam ente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados a parti r del grupo que consiste en compuestos inhibidores de proteasa de V I H , inhibidores de transcriptasa i nversa de VI H que no son nucleósidos , inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleótidos, inhibidores de integrasa de VIH, e inhibidores de CCR5. En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para el tratamiento de una infección por VIH, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, y GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, T C-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina-tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-146 , fosalvudina-tidoxil (anteriormente HDP 99.0003), tenofovir, adefovir, curcumina, derivados de curcumina, ácido quicórico, derivados de ácido quicórico, ácido 3,5-dicafenoil- quínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoil-quínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, fenetil-éster del ácido cafeico, derivados de fenetil-éster del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, y BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, y TRI-1144, AMD-070, un inhibidor de entrada, SP01A, BMS-488043, BlockAide/CR, un inhibidor de G6PD y de oxidasa de NADH, inmunitina, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, y PA-1050040 (PA-040). En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para el tratamiento de una infección por HCV, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN-alfa en consenso (infergen), feron, reaferon, intermax-alfa, r-IFN-beta, infergen + actinmune, IFN-omega con DUROS, locteron, albuferon, rebif, interferón-alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina), NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir) , BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir) , UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, A-689, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostato), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, y VX-497 (merimepodib). En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la mono-oxigenasa del citocromo P450 en un paciente. En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH. En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, para la preparación de un medicamento para aumentar los niveles en el plasma sanguíneo del fármaco que se metaboliza mediante la mono-oxigenasa del citocromo P450. En todavía otra modalidad, la presente solicitud proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, para la preparación de un medicamento para mejorar la farmacocinética de un fármaco que se metaboliza mediante la mono-oxigenasa del citocromo P450. Ejemplos Preparación del Ejemplo A Esquema 1 Ejemplo A Compuesto 2 A una solución del Compuesto 1 (ritonavir) (1.8 gramos, 2.5 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (15 mililitros), se le agregó 1,1'-tiocarbonil-di-imidazol (890 miligramos, 5.0 milimoles). La mezcla se calentó a 75°C durante 6 horas, y se enfrió a 25°C. La evaporación bajo presión reducida dio un sólido blanco. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: EtOAc) dio el Compuesto 2 (1.6 gramos), m/z 831.1 (M + H)+. Ejemplo A A la solución en reflujo de hidruro de tributil-estaño (0.78 mililitros, 2.9 milimoles) en tolueno (130 mililitros), se le agregó una solución del Compuesto 2 (1.6 gramos, 1.9 milimoles), y 2,2'-azobisisobutironitrilo (31 miligramos, 0.19 milimoles) en tolueno (30 mililitros) durante 30 minutos. La mezcla se calentó a 115°C durante 6 horas, y se enfrió a 25°C. El tolueno se removió bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (fase estacionaria: gel de sílice, eluyente: hexano/EtOAc = 1/10), dio el Ejemplo 1 (560 miligramos), m/z: 705.2 (M + H)+. 1 H-RMN (CDCI3) d 8.79 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.26-7.05 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.28 (1 H, m), 6.03 (1 H, m), 5.27 (1 H, m), 5.23 (2 H, s), 4.45-4.22 (2 H, m), 4.17 (1 H, m), 3.98 (1 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.91 (3 H, s), 2.67 (4 H, m), 2.36 (1 H, m), 1.6-1.2 (10 H, m), 0.85 (6 H, m).
Preparación del Ejemplo B Esquema 2 Ejemplo B Ejemplo B A una solución del Compuesto 1 (ritonavir) (98 miligramos, 0.136milimoles) en dicloro-metano (4 mililitros) se le agregó peryodinano Dess-Martin (61 miligramos, 0.143 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Luego se dividió entre dicloro-metano y salmuera, la capa de dicloro-metano se separó, se secó, y se evaporó a sequedad. La purificación con Combi-Flash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente del 40 al 80 por ciento de EtOAc/hexano) dio el Ejemplo B como un sólido blanco. El Ejemplo B se purificó adicionalmente mediante trituración con MeOH/hexano, para dar 83 miligramos de un sólido blanco, m/z: 719 (M + H) + . Preparación del Ejemplo C Esquema 3 3 4 I. Ciclopropil-amina, MeCN, temperatura ambiente Compuesto 3 El Compuesto 3 se preparó de acuerdo con los procedimientos de J. Med. Chem. 1998, 41, 602, incorporado a la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos. Compuesto 4 Un matraz se cargó con ciclopropil-amina (8.2 mililitros, 117.8 milimoles) a temperatura ambiente. Se agregó por goteo una solución del Compuesto 3 (1 gramo, 4.71 milimoles) en MeCN (8.5 mililitros) durante 5 minutos, para producir una solución amarilla transparente, que se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se removieron al vacío, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente, del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexano), para proporcionar 0.65 gramos (70 por ciento) del 4 como un líquido amarillo (LC/MS m/z 197 (M + H)+; 218 (M + Na)+). Esquema 4 II. Temperatura ambiente, DCM; III. LiOH 1M, THF/H20. Compuesto 5 El Compuesto 5 se adquirió en Aldrich, o se preparó de una manera alternativa de acuerdo con los procedimientos de J. Orq. Che. 1994, 59, 1937, incorporado a la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos. Compuesto 6 A una solución del Compuesto 4 en dicloro-metano (3 mililitros) a temperatura ambiente, se le agregó el 5 (0.1 mililitros, 0.695 milimoles). La solución transparente resultante se dejó a reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se pasó por cromatografía directamente, utilizando cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente, del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexano), para producir 0.218 gramos (89 por ciento) del 6 (LC/MS m/z 354 (M+H) + ; 729 (2M + Na)+) como un cristal incoloro.
Compuesto 7 El Compuesto 6 se absorbió en tetrahidrofurano (5 mililitros) a temperatura ambiente, y se agregó LiOH (1M en H20). Luego la mezcla de reacción resultante se agitó vigorosamente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCI 1 M hasta un pH de 3 (monitoreado utilizando tiras de prueba de pH). Entonces la mezcla de reacción acidificada se extrajo varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron al vacío para producir 0.20 gramos (rendimiento cuantitativo) del 7 (LC/MS m/z 340 (M+H)4") como una película incolora. Este material se utilizó sin mayor purificación.
Esquema 5 Ejemplo C Los Compuestos 7 (0.034 gramos, 0.100 milimoles) y 8 (0.034 gramos, 0.083 milimoles) se diluyeron en tetrahidrofurano (2 mililitros) a temperatura ambiente. A la solución resultante se le agregaron N,N-di-isopropil-etil-amina (0.022 mililitros, 0.125 milimoles), EDC (0.018 mililitros, 0.099 milimoles), y HOBt (0.013 gramos, 0.099 milimoles). Luego la solución se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío, y el residuo se absorbió en MeCN (0.5 mililitros), y se pasó a través de un filtro de PVDF Acrodisc LC13 (0.45 mieras) antes de la purificación mediante HPLC de preparación, para proporcionar 0.043 gramos (71 por ciento) del Ejemplo C como un sólido blanco esponjoso. (1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.27-7.02 (m, 10 H); 6.81 (s, 1H); 5.97 (br d, J = 8.7 Hz, 1H); 5.76 (br d, J = 7.2 Hz, 1H); 5.21 (dt, J = 7.5, 12.6 Hz72H); 5.02, br d, J = 8.4 Hz, 1H); 4.58 (s, 2H); 4.16 (m, 1H); 3.99 (br t, J = 6.6 Hz, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.27 (pent, J = 6.6 Hz, 1H); 2.85-2.50 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 1.82 (br s, 2H); 1.60-1.22 (m, 4H); 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 0.90-0.7 (m, 4H); 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC/MS m/z 731 (M+)).
Preparación de los Ejemplos D-l Esauema 6 I. Et3N/DMAP/THF/65°C; II. CH2CI2/25°C; a: R = H d: R = CH2OBn III. a. NaOH/dioxano/H20; b. HCI. b: R = CH2 e: R = CH(0-t-Bu)CH3 c: R = CH2CH3 f: R = CH(OH)CH3 Compuesto 9 El Compuesto 9 se preparó de acuerdo a los procedimientos de J. Med. Chem. 1998, 41, 602. Compuesto 10 Las estructuras del Compuesto 10 se prepararon de acuerdo con los procedimientos de J. Med. Chem. 1998, 41, 602. Compuesto 11 Las estructuras del Compuesto 11 se adquirieron en Aldrich, o se prepararon de acuerdo con los procedimientos de J. Med. Chem. 1994, 59, 1937. Compuesto 12 Método 1: A una solución del Compuesto 9 (0.8 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agregó un carbamato del Compuesto 10 (0.6 milimoles), seguido por DMAP (16 miligramos) y trietil-amina (0.25 mililitros). La mezcla resultante se calentó a 70°C durante 2 horas, y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó en secuencia con Na2S04 acuoso saturado, agua, y salmuera, y luego se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente de 1/1 - 1/3 de hexanos/EtOAc) dio los compuestos de la Estructura 12. Método 2: A una solución del Compuesto (2.4 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros) se le agregó un isocianato del Compuesto 11 (2 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc, 1/1 - 1/3) dio las estructuras del Compuesto 12. Compuesto 13 A una solución de las estructuras del Compuesto 12 (1.2 milimoles) en dioxano (8 mililitros) y agua (8 mililitros), se le agregó hidróxido de sodio (3.6 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agito durante 1 hora, y se acidificó con HCI en dioxano (3.6 milimoles). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se secó con MgS04 anhidro. La concentración de la fase orgánica seca dio las estructuras del Compuesto 13. Esquema 14 13 16 t. Et9N/DCM Compuesto 16 A una solución del Compuesto 15 (obtenido comercialmente en Molekula) (17 milimoles) en dicloro-metano (40 mililitros), se le agregó el Compuesto 14 (19 milimoles), seguido por trietil-amina (26 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 12 horas, y se concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó en secuencia con Na2C03 acuoso saturado, agua, y salmuera. El solvente se removió bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, eluyente: hexanos/EtOAc = 1/1) dio el Compuesto 16 (4.7 gramos). Esquema 8 Ejemplos: D: R = H.
E: R = CH3. F: R = C H 2C H 3. G: R = CH2OBn. H: R = CH(0-t-Bu)CH3 1: R = CH(OH)CH3. I. a. n-BuLi/-78°C; b. i-Bu2AI(OMe); II. a. Ac20/piridina; b. Na-Hg/ eOH/THF; III. Na/NH3/-33°C; IV. a. H20/Pd/C al 10 por ciento; b. TFA/DCM; V. 16/Et3N; VI. a. ácido de la estructura 13/EDC/HOBt. Compuesto 17 El Compuesto 17 se preparó de acuerdo con los procedimientos de Tetrahedron 1997, 53, 4769, incorporado a la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos. Compuesto 18 El Compuesto 17 se preparó de acuerdo con los procedimientos de J. Ora. Chem. 1987, 52, 3759, incorporado a la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos. Compuesto 19 Una suspensión del Compuesto 18 (7.4 milimoles) en tetrahidrofurano (200 mililitros), se calentó bajo reflujo, hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió a -78°C, y se agregó por goteo n-butil-litio (14.8 milimoles), para proporcionar una solución del dianión de la sulfona 18. A una solución de DIBAL-H (7.8 milimoles) a 0°C, se le agregó una solución de MeOH (7.8 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros). La mezcla se agitó durante 5 minutos, y se enfrió a -78°C.
Se agregó una solución del Compuesto 17 (6.6 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros) a la solución anterior de DIBAL-H/MeOH, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante otros 5 minutos. La solución resultante de los complejos de aldehido se transfirió a una solución del dianión de la sulfona 18. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos, se apagó con una solución acuosa de NH4CI, y se calentó a 25°C. Luego la mezcla se extrajo con EtOAc, y se concentró, para dar el Compuesto 19 como una mezcla de diaestereómeros. (m/z 737.3 (M+Na)+). Ejemplo 20 A una solución del Compuesto 19 en dicloro-metano (20 mililitros), se le agregó Ac20 (1.5 mililitros), seguido por piridina (3 mililitros). La mezcla resultante se agitó durante 12 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en MeOH (30 mililitros), y se enfrió a 0°C. A la solución se le agregó NaH2P04 (4.9 gramos), seguido por Na-Hg recién preparado (a 6 por ciento, 6 gramos). La mezcla resultante se calentó a 25°C, y se agitó durante 12 horas. Entonces se agregó agua (50 mililitros), y la mezcla se filtró y se concentró. El concentrado se diluyó con EtOAc, y se lavó con salmuera. La fase orgánica se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, eluyente: hexanos/EtOAc = 10/1), dio el Compuesto 20 (1.4 gramos). Compuesto 21 Al amoniaco líquido (25 mililitros) a -33°C, se le agregó una solución del Compuesto 20 (1.4 gramos) en tetrahidrofurano 82.5 mililitros). Se agregó lentamente sodio, hasta que persistió el color azul de la solución. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Entonces se agregó lentamente NH4CI sólido (6 gramos), la mezcla se calentó a 25°C, y se evaporó el amoniaco. La mezcla se diluyó en EtOAc, y se lavó en secuencia con agua y salmuera. El solvente se removió bajo presión reducida. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, eluyente: hexanos/EtOAc = 5/1) dio el Compuesto 21 (1.15 gramos). Compuesto 22 Una mezcla del Compuesto 21 (1.15 gramos) y Pd/C al 10 por ciento (160 miligramos) en MeOH (20 mililitros) se hidrogenó durante 12 horas. Se agregó Celite, y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos. Luego la mezcla se filtró y se concentró para dar un intermediario (1 gramo). El intermediario (700 miligramos) se disolvió en dicloro-metano (20 mililitros) y ácido trifluoro-acético (4 mililitros), y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas, y luego se concentró bajo presión reducida. La mezcla concentrada se diluyó con EtOAc, y se lavo en secuencia con Na2C03 acuoso saturado, agua, y salmuera. La concentración de la mezcla de EtOAc lavada dio el Compuesto 22 (420 miligramos). Compuesto 8 A una solución del Compuesto 22 (1.57 milimoles) en CH3CN (16 mililitros) se le agregó el Compuesto 16 (1.57 milimoles), seguido por di-isopropil-etil-amina (3.14 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante 12 horas. Entonces la mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó en secuencia con Na2C03 acuoso saturado, agua, y salmuera. La purificación mediante HPLC en fase inversa (Phenomenex Synergi®, columna Comb-HTS, eluyente: del 25 al 100 por ciento de CH3CN en agua) dio el Compuesto 8 (460 miligramos). Ejemplo D A la solución del Compuesto 13a (R = H; 0.08 milimoles) y el Compuesto 8 (0.06 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro), se le agregaron HOBt (15 miligramos), EDC (26 miligramos), y di-isop ropil -etil-amina (0.25 mililitros). La mezcla se agitó durante 12 horas, y se concentró. La purificación mediante HPLC en fase inversa (Phenomenex Synergi®, columna Comb-HTS, eluyente: del 25 al 100 por ciento de CH3CN en agua) dio el Ejemplo D (27 miligramos), m/z 663.1 (M + H) + . 1H-RMN (CDCI3) d 8.79 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.25-7.04 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.25 (1 H, m), 5.25 (3 H, m), 4.40 (2 H, s), 4.12 (1 H, m), 3.8 (3H, m), 3.22 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.60 (4 H, m), 1.26 (6 H, d, J = 7 Hz). Ejemplo E El Ejemplo E se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo D (30 miligramos), excepto que se utilizó el Compuesto 13b en lugar del Compuesto 13a. m/z 677.1 (M + H) + . Ejemplo F El Compuesto F se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo D (40 miligramos), excepto que se utilizó el Compuesto 13c en lugar del Compuesto 13a. m/z 691.2 (M + H) + . 1 H-RMN (CDCI3) d 8.80 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.25-7.06 (10 H, m), 6.98 (1H, s), 6.35 (1 H, m), 6.23 (1 H, m), 5.24 (2 H, s), 5.12 (1 H, m), 4.34 (2 H, s), 4.10 (2H, m); 3.78 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.68 (4 H, m), I.90 (2 H, m), 1.7-1.4 (4 H, m), 1.36 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 0.90 (3 H, t, J = 7.3 Hz). Ejemplo G El Ejemplo G se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo D (84 miligramos), excepto que se utilizó el Compuesto 13d en lugar del Compuesto 13a. m/z 783.2 (M+H) + . Ejemplo H El Ejemplo H se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo D (90 miligramos), excepto que se utilizó el Compuesto 13e en lugar del Compuesto 13a. m/z 763.2 (M+H) + . Ejemplo I El Ejemplo H (24 miligramos) se disolvió en ácido trifluoro-acético (2 mililitros), y la mezcla se agitó durante 12 horas, y luego se concentró. La purificación mediante HPLC en fase inversa (Phenomenex Synergi®, columna Comb-HTS, eluyente: del 25 al 100 por ciento de CH3CN en agua) dio el Ejemplo I (14 miligramos), m/z 707.2 (M+H)+. 1H-R N (CDCI3) d 8.82 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.26-7.04 (10 H, m), 7.0 (1 H, s), 5.25 (2 H, s), 4.86 (1 H, m), 4.56 (1 H, m), 4.37 (2 H, m), 4.13 (1 H, m), 4.06 (1 H, m), 3.86 (1 H, m), 3.32 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 2.8-2.6 (4 H, m), 1.6-1.4 (4 H, m), 1.37 (6 H, m), I.15 (3 H, m).
Preparación del Ejemplo J Esquema 9 Ejemplo J I. EDC/HOBt Ejemplo J El Compuesto 23 se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 13, con la excepción de que se utilizó el 3-isocianato-propionato de metilo en lugar del Compuesto 11. El Ejemplo J se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo D (37 miligramos), excepto que se utilizó el Compuesto 23 en lugar del Compuesto 13a. m/z 677.2 (M+H) + . Preparación del Ejemplo K Esquema 10 I. NaN3/DMF; II. PPh3/H20; III. a. CI3COCOOCCI3; b. HCI- NH2CH¡PrC02Et; IV. a. NaOH; b. HCI; V. EDC/HOBt/Compuesto 8. Ejemplo K Compuesto 5a El Compuesto 5a se preparó siguiendo el procedimiento de la literatura de Synthesis 823, 1976, incorporado a la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos. Compuesto 5b A la solución del Compuesto 5a (700 miligramos, 3.9 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) se le agregó agua (69 microlitros, 3.9 milimoles), seguida por trifenil-fosfina (1.06 gramos, 4.0 milimoles). La mezcla se agitó durante 12 horas. Los solventes se removieron, y la mezcla se secó para dar el Compuesto 5b, el cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. Compuesto 5c A una solución de trifosgeno (110 miligramos, 0.37milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros) a 0°C, se le agregó una solución del Compuesto 5b (1 milimol) en iPrNEt2 (0.38 mililitros, 2.2 milimoles) en CH2CI2 (3.5 mililitros) durante un período de 30 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se agregó una solución de la sal de HCI del metil-éster de amino-N-metil-leucina (182 miligramos, 1 milimol), e iPrNEt2 (0.34 mililitros, 2.2 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros). La mezcla se agitó durante 12 horas, y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con Na2C03 saturado (dos veces), agua (dos veces), y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La concentración y la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dio el Compuesto 5c (300 miligramos). Compuesto 5d El Compuesto 5d se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 13, con la excepción de que se utilizó el Compuesto 5c en lugar del Compuesto 12. Ejemplo K El Ejemplo K se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo D (7 miligramos), excepto que se utilizó el Compuesto 5d en lugar del Compuesto 13a. m/z 705.2 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d 8.8 (1 H, m), 7.86 (1 H, s), 7.26-6.8 (11 H, m), 6.10 (1 H, m), 5.5-5.10 (4 H, m), 4.46 (2 H, m), 4.2-3.75 (3 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.82/2.4 (3 H), 2.8-2.5 (4 H, m), 2.17 (1 H, m), 1.7-1.2 (10 H7 m), 0.8 (6 H, m). Preparación del Ejemplo L Esquema 11 Ejemplo L I. Et3N Ejemplo L A una solución del Compuesto 22 (1.57 milimoles) en CH3CN (16 mililitros), se le agregó el Compuesto 16 (3.14 milimoles), seguido por trietil-amina (4.71 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó en secuencia con Na2C03 acuoso saturado, agua, y salmuera. El solvente se removió bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, eluyente: hexanos/EtOAc = 1/1) dio el Ejemplo L (460 miligramos), m/z 551.2 (M + H)+. 1H-RMN (CDCI3) d 8.81 (2 H, s), 7.85 (2 H, s), 7.26-7.0 (10 H, m), 5.24 (4 H, s), 4.50 (2 H, m), 3.87 (2 H, m), 2.73 (4 H, m), 1.4-1.2 (4 H, m). Preparación Alternativa del Compuesto 22 Esquema 12 I. TCDI/THF/65°C; II. P(OEt)3/60°C; III. 10%Pd/C/i-PrOH/EtOAc.
Compuesto 25 El Compuesto 25 se preparó siguiendo el procedimiento de la literatura descrito en J. Ora. Chem. 1996, 61, 444 (incorporado a la presente como referencia en su totalidad), excepto que se preparo el isómero-L en lugar del isómero-D.
Compuesto 26 Una mezcla del Compuesto 25 (7.4 gramos) y 1,1'-tiocarbonil-di-imidazol (4.5 gramos) en tetrahidrofurano (260 mililitros) se calentó a 65°C durante 54 horas. El solvente se removió de la mezcla bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc = 1/1) dio el Compuesto 26 (7.33 gramos). Compuesto 27 La mezcla del Compuesto 26 (7.3 gramos) y fosfito de trietilo (100 mililitros) se calentó a 160°C durante 4 horas. El exceso de reactivo se removió bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc = 3/1) dio el Compuesto 27 (5 gramos). Compuesto 22 Una mezcla del Compuesto 27 (250 miligramos) en i- PrOH/EOAc (5 mililitros/5 mililitros) se hidrogenó durante 14 horas en la presencia de Pd/C al 10 por ciento (75 miligramos). Se agregó Celite a la mezcla, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La filtración y la evaporación de los solventes dieron el Compuesto 22 (116 miligramos). El practicante experto reconocerá que el procedimiento ilustrado en el Esquema 12 se puede utilizar para preparar una variedad de 1,4-diaminas 1 ,4-sustituidas análogas al Compuesto 22. Por ejemplo, se puede preparar una 2,3-dihidroxi-1 ,4-diamina protegida por amina análoga al Compuesto 25: Análogos del Compuesto 25 en donde L3, A, Ar, y P son como se definen en la presente, y el grupo protector "P" es cualquier grupo protector de amina descrito en Protective Groups in Orqanic Svnthesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, ISBN 0-471-16019-9), el cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos. Entonces los análogos del Compuesto 25 se pueden transformar, de acuerdo con los métodos ¡lustrados en el Esquema 12, para formar análogos del Compuesto 26: Análogos del Compuesto 26; análogos del Compuesto 27: Análogos del Compuesto 27; y análogos del Compuesto 22: Análogos del Compuesto 22. Preparación de los Ejemplos M y N Esquema 13 I. a. LiOH, THF/H20, 25°C; b. HCI. Compuesto 29 El Compuesto 28 se preparó empleando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 6 (descrito en el Esquema 4), excepto que se utilizó el Compuesto 9 en lugar del Compuesto 4. A una solución del Compuesto 28 (757 gramos, 2.31 milimoles) en tetrahidrofurano (9 mililitros) a temperatura ambiente, se le agregó LiOH 1M recién preparado (4.6 mililitros, 4.6 milimoles). Después de 1.5 horas, se agregó HCI 1 M (7 mililitros, 7 milimoles), y la mezcla de reacción se extrajo completamente con EtAOc (15 mililitros, cinco veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y los volátiles se removieron al vacío, para proporcionar 0.677 gramos (93 por ciento) del Compuesto 29 como un sólido vidriado incoloro (LC/MS m/z 314.0 (M + H)+) que se utilizó en los siguientes procedimientos sin mayor purificación. Esquema 14 ?Ph -"Ph BocHN HBOC J3L H?N ^NH2.2TFA 37 38 I. a. PhCHO, MeOH; b. NaBH4; c. Boc20, THF/HzO, II. Pyr»S03, Et3 , DMSO 0°C, III. n-BuLi, MeOAI(i-Bu)2, THF, -78°C. IV. a. Ac20, pyr, CH2CI2, b.6% Na/Hg, Na2HP04, MeOH. V. H2l Pd/C al 10 por ciento, MeOH. VI. Na/NH3> THF, -35°C, VII.20% TFA/DCM. Compuesto 30 El Compuesto 30 se adquirió en Aldrich Chemical Co., y se utilizó sin mayor purificación. Compuesto 31 A una solución del Compuesto 30 (8.25 gramos, 80 milimoles) en MeOH (50 mililitros), se le agregó benzaldehído (8.1 mililitros, 80 milimoles), y la solución resultante se dejó agitándose a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se agregó en porciones NaBH4 (3.33 gramos, 88 milimoles). Después de permitir que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido acético glacial (2 mililitros). La solución viscosa resultante se concentró al vacío. Se agregaron EtAOc y H20 (50 mililitros de cada uno), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado, salmuera, y se concentraron al vacío. El material resultante se absorbió en tetrahidrofurano (25 mililitros) y H20 (25 mililitros) a temperatura ambiente, y se agregó Boc20 (15.1 gramos," 69.2 milimoles), para producir una suspensión opaca, la cual se agitó vigorosamente durante 2 horas a temperatura ambiente. El tetrahidrofurano se removió al vacío, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro, y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre S¡02 (3/1 de hexanos/EtOAc) proporcionó 18.5 gramos (79 por ciento) del Compuesto 31 como un aceite incoloro (LC/MS m/z 293.9 (M + H)+). Compuesto 32 El Compuesto 31 (5.95 gramos, 20.3 milimoles) y Et3N (9.9 mililitros, 71 milimoles) se diluyeron en sulfóxido de dimetilo (65 mililitros), y se dejaron añejarse a temperatura ambiente durante 30 minutos, antes de enfriarse a 0°C. Se agregó piridina«S03 en una porción, y la mezcla de reacción se mantuvo a 5°C para prevenir la congelación. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, y se extrajo con EtAOc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado, H20, y se secaron sobre MgS04 anhidro antes de la concentración al vacío (temperatura del baño de25°C), para producir 4.39 gramos (74 por ciento) del Compuesto 32, como un aceite color amarillo transparente, que se utilizó sin mayor purificación. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d (rotámero mayor) 9.36 (br s, 1H); 5.01 (d, J= 15 Hz, 1H); 4.12 (d, J= 15 Hz, 1H); 3.45 (m, 1H); 2.04-1.88 (m, 1H); 1.80-1.58 (m, 1H); 1.54-1.20 (m, 2H); 1.47 (s, 9H); 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). (rotámero menor) 9.46 (br s, 1H); 4.71 (d, J = 15 Hz, 1H); 4.20 (d, J = 15 Hz, 1H); 3.78 (m, 1H); 2.04-1.88 (m, 1H); 1.80-1.58 (m, 1H); 1.54-1.20 (m, 2H); 1.47 (s, 9H); 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Compuesto 34 Una suspensión del Compuesto 33 (6.23 gramos, 16.6 milimoles) en tetrahidrofurano (500 mililitros) se calentó bajo reflujo, hasta que se obtuvo una solución homogénea. La solución se enfrió a -78°C, y se introdujo N-BuLi 1.6M (19.7 mililitros, 31.5 milimoles), para producir una solución amarilla transparente. Mientras tanto, se preparó DIBAL-OMe mediante la dilución del DIBAL-H (1M en hexanos, 18.1 mililitros, 18.1 milimoles) en tetrahidrofurano (8 mililitros), y enfriando a 0°C antes de la adición del MeOH (0.73 mililitros, 18.1 milimoles). Esta solución se dejó añejarse, mientras que se diluía el Compuesto 32 (4.39 gramos, 15.1 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros), y se enfriaba a -78°C. La solución de DIBAL-OMe se canuló hacia la solución del Compuesto 32, y se dejó añejar durante 5 minutos antes de la canulación hacia la solución del dianión de azufre. La solución amarilla transparente resultante se dejó añejar a -78°C durantel hora. La reacción se apagó mediante la adición de NH4CI saturado (100 mililitros) a -78°C, y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó agua hasta que se disolvieron todos los sólidos precipitados, y se separaron las capas. La capa de tetrahidrofurano se concentró al vacío, mientras que la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas recombinadas se lavaron con salmuera, y la emulsión resultante se trató con NaOH sólido hasta que se resultaron bicapas homogéneas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro. La concentración al vacío produjo 9.57 gramos (95 por ciento) del Compuesto 34 como un sólido blanco amorfo (LC/MS m/z: 689.3 (M+Na)+), que se utilizó en los siguientes procedimientos sin mayor purificación. Compuesto 35 El Compuesto 34 crudo se suspendió en CH2CI2 (65 mililitros), seguido por la adición de piridina (6.7 mililitros, 83 milimoles) y anhídrido acético (3.5 mililitros, 36.5 milimoles). La solución resultante se dejó añejar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó MeOH (6 mililitros), y, después de 10 minutos, la reacción se vertió en salmuera. La adición de agua produjo una bicapa que se separó, y la fase acuosa se extrajo repetidamente con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, y se concentraron al vacío, para producir 8.95 gramos (88 por ciento) de un sólido blanco, que se absorbió inmediatamente en MeOH (100 mililitros). Se agregó Na2HP04 (11.4 gramos, 80.3 milimoles), y la pasta acuosa resultante se enfrió a 0°C antes de la adición de Na-Hg (al 6 por ciento, 14.5 gramos, 37.8 milimoles) en porciones. Después de añejar a temperatura ambiente durante la noche, se agregó H20 (30 mililitros), y la reacción se filtró a través de un cojín de Celite. El MeOH se removió al vacío, y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro, y se concentraron al vacío, hasta obtener un aceite amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía sobre Si02 (del 0 al 15 por ciento de EtOAc/hexanos), para proporcionar 2.14 gramos (34 por ciento) del Compuesto 35 como un aceite incoloro (LC/MS m/z: 531.2 (M+Na)+). Compuesto 36 El Compuesto 35 (1.73 gramos, 3.4 milimoles) se diluyó en MeOH (7.5 mililitros), y se agregó Pd/C al 10 por ciento (0.36 gramos, 0.34 milimoles). La atmósfera fue reemplazada con un globo de H2, y la mezcla de reacción se dejó añejar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite, el filtrado se lavó varias veces con MeOH, y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío, para proporcionar 1.45 gramos (83 por ciento) del Compuesto 36, como un aceite incoloro (LC/MS m/z: 533.2 (M + Na)+), que se utilizó en los siguientes procedimientos sin mayor purificación.
Compuesto 37 El Compuesto 36 (0.528 gramos, 1.03 milimoles) se diluyó en tetrahidrofurano (3 mililitros), y se agregó al amoniaco licuado (aproximadamente 20 mililitros) a -35°C. Se agregaron pequeños pedazos de Na, hasta que persistió un color azul. Después de 1.5 horas, se agregó NH4CI sólido en porciones, hasta que se destruyó el Na restante, y se permitió que el amoniaco escapara a temperatura ambiente. Se agregaron agua y EtOAc (20 mililitros de cada uno), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío, para proporcionar 0.395 gramos (91 por ciento) del Compuesto 37, como un sólido blanco amorfo, que se utilizó sin mayor purificación en los siguientes procedimientos (LC/MS m/z: 421.1 (M+H)+; 443.2 (M+Na)+). Compuesto 38 El Compuesto 37 (0.362 gramos, 0.861 milimoles) se diluyó en CH2CI2 (03.2 mililitros). Se agregó ácido trifluoro-acético (0.8 mililitros), y la solución transparente se dejó añejar durante la noche. En seguida de la concentración al vacío, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno varias veces, para remover el ácido trifluoro-acético residual. Se recoleotaron 0.382 gramos (99 por ciento) de la sal de bis-trifluoro-acetato del Compuesto 38 como un aceite incoloro, el cual se utilizó sin mayor purificación (LC/MS m/z: 221.1 (M+H)+).
Esquema 15 Ejemplo M Ejemplo N I. Carbonato 16, DIPEA, MeCN; II. Ácido 29, EOC, HOBt, DIPEA, THF. Compuestos 39 y 40 El Compuesto 38 (0.382 gramos, 0.852 milimoles) se diluyó en MeCN (10 mililitros), y se agregó N,N-di-isopropil-etil-am¡na (0.60 mililitros, 3.41 milimoles), seguida por una solución del Compuesto 16 en MeCN (1.5 mililitros). La solución amarilla transparente se dejó añejar a temperatura ambiente durante 4 horas, y los volátiles se removieron al vacío. El residuo se absorbió en 3/1 de CHCI3/IPEA (volumen/volumen, 13 mililitros), y se trató con Na2C03 saturado (3 mililitros). La suspensión resultante se diluyó con H20 (3 mililitros), y la fase acuosa se extrajo completamente con 3/1 de CHCI3/IPA. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre una mezcla de 3/2 (peso/peso) de Na2S0 anhidro/Na2C03 anhidro, y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre Si02 (del 0 al 20 por ciento de MeOH/CH2CI2) proporcionó 0.043 gramos (14 por ciento) del Compuesto 39, como una película incolora (LC/MS m/z: 362.1 (M+H)+), y 0.105 gramos (34 por ciento) del Compuesto 40, como una película incolora (LC/MS m/z: 362.1 (M + H)+). Ejemplo M Un matraz se cargó con el Compuesto 39 (0.048 gramos, 0.133 milimoles), y se agregó el Compuesto 29 como una solución 0.2M en tetrahidrofurano (0.8 mililitros, 0.160 milimoles). Se agregó tetrahidrofurano (1 mililitro), seguido por DIPEA (0.026 mililitros, 0.145 milimoles), HOBt (0.022 gramos, 0.160 milimoles), y finalmente EDC (0.028 mililitros, 0.160 milimoles). La solución incolora transparente se dejó añejar durante la noche. Los volátiles se removieron al vacío, y el residuo se pasó por cromatografía sobre Si02 (del 0 al 20 por ciento de MeOH/CH2CI2). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron al vacío, y se sometieron a purificación mediante LC/MS de preparación, para proporcionar 0.018 gramos (20 por ciento) del Ejemplo M, como una película incolora. LC/MS m/z: 657.2 (M + H)+; H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8.95 (s, 1H); 7.88 (br s, 1H); 7.27-7.04 (m, 5H); 7.04 (s, 1H); 6.60-6.20 (m, 2H); 5.22 (m, 2H); 5.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.01 (br s, 1H); 3.83 (m, 2H); 3.38 (m, 1H); 3.10-2.94 (m, 3H); 2.74 (m, 2H); 2.23 (m, 1H); 1.64-1.15 (m, 8H); 1.140 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 0.96 (m, 6H); 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H). Ejemplo N El Ejemplo N se preparó empleando procedimientos similares a los empleados para la preparación del Ejemplo M, utilizando los siguientes reactivos: Compuesto 40 (0.055 gramos, 0.152 milimoles); Compuesto 29 (0.92 mililitros de una solución en tetrahidrofurano 0.2M, 0.183 milimoles); tetrahidrofurano (1 mililitro); DIPEA (0.040 mililitros, 0.228 milimoles); HOBt (0.025 gramos, 0.182 milimoles); EDC (0.032 mililitros, 0.182 milimoles). Se aislaron 0.087 gramos (87 por ciento) del Ejemplo N como una película incolora (LC/MS m/z: 657.2 (M + H) + ; H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8.84 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.27-7.04 (m, 5H); 7.04 (s, 1H); 6.28 (br s, 1H); 6.12 (br s, 1H); 5.25 (m, 2H); 5.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.62-4.32 (m, 2H); 4.19 (m, 1H); 4.01 (br s, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.10-2.90 (m, 3H); 2.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 2.29 (m, 1H); 1.65-1.18 (m, 8H); 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.00-0.78 (m, 9H). Preparación de los Ejemplos O y P Esquema 16 I. TCDI/THF/65°C; II. P(OEt)3/160°C; III. H2> Pd/C al 10 por ciento. Compuesto 41 El Compuesto 41 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1996, 61, 444-450.
Compuesto 42 Una mezcla del Compuesto 41 (1.73 gramos, 3 milimoles) y 1 ,1 '-tiocarbonil-d¡-im¡dazol (1.14 gramos, 6.1 milimoles) en tetrahidrofurano (60 mililitros) se calentó a 65°C durante 72 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó sucesivamente con HCI 1N, agua, y salmuera, y se secó sobre gS0 . La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc = 1/1) dio el Compuesto 42 (980 miligramos), m/z: 611.1 (M + H)+. Compuesto 43 Una mezcla del Compuesto 42 (980 miligramos) y fosfito de trietilo (10 mililitros) se calentó a 160°C durante 14 horas. El exceso de reactivo se removió bajo presión reducida. La recristalización a partir de una mezcla de hexanos (11 mililitros) y EtOAc (3.6 mililitros) dio el Compuesto 57 (580 miligramos), m/z 557.3 (M + Na)+. Compuesto 44 Una mezcla del Compuesto 43 (580 miligramos) en i-PrOH/EtOAc (12 mililitros/12 mililitros) se hidrogenó bajo una alta presión (100 psi (7 kg/cm2)) durante 24 horas en la presencia de Pd/C al 10 por ciento (200 miligramos). Se agregó Celite, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La filtración y la evaporación dieron el Compuesto 44 (285 miligramos), m/z: 269.1 (M + H) + . El practicante experto reconocerá que se puede emplear el procedimiento ¡lustrado en el Esquema 16 para preparar una variedad de 1,4-diaminas 1 ,4-sustituidas análogas al Compuesto 44.
Por ejemplo, se puede preparar una 2,3-dihidro-1 ,4-diamina protegida por amina análoga al Compuesto 41: Análogos del Compuesto 41 en donde L3, A, Ar, y P son como se definen en la presente, y el grupo protector "P" es cualquier grupo protector de amina descrito en Protective Groups in Orqanic Svnthesis. Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, ISBN 0-471-16019-9). Entonces los análogos del Compuesto 41 se pueden transformar, de acuerdo con los métodos ilustrados en el Esquema 16, para formar los análogos del Compuesto 42: Análogos del Compuesto 42; análogos del Compuesto 43: Análogos del Compuesto 43; y análogos del Compuesto 44: Análogos del Compuesto 44. También se reconocerá que se pueden preparar configuraciones estereoquímicas diferentes de las mostradas (es decir, enantiómeros o diaestereómeros), mediante la selección de análogos del Compuesto 41 que tengan la configuración estereoquímica apropiada en los centros quirales. Esquema 17 Compuesto 46 A la solución del Compuesto 45 (950 miligramos, 3.5 milimoles) en CH3CN (36 mililitros) a 0°C, se le agregó el Compuesto 16 (892 miligramos, 3.2 milimoles), seguido por di-isopropil-etil-amina (1.2 mililitros, 7 milimoles). La mezcla se agitó durante 12 horas a 25°C. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó sucesivamente con Na2C03 saturado, agua, y salmuera. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, 100 por ciento de EtOAc hasta CH2CI2/MeOH = 4/1) dio el Compuesto 46 (770 miligramos), m/z 410.1 (M + H) + . El practicante experto reconocerá que se puede emplear él procedimiento ilustrado en el Esquema 17 para preparar una variedad de compuestos análogos al Compuesto 46. Por ejemplo, se pueden preparar 1,4-diaminas análogas al Compuesto 44 como se discute anteriormente: Análogos del Compuesto 44. Entonces los análogos del Compuesto 44 se pueden hacer reaccionar con análogos del Compuesto 16: Análogos del Compuesto 16, donde Z2, X, y R9 son como se definen en la presente), para formar los análogos del Compuesto 46: También se reconocerá que se pueden preparar configuraciones estereoquímicas diferentes de las mostradas (es decir, enantiómeros o diaestereómeros), mediante la selección de análogos del Compuesto 44 que tengan la configuración estereoquímica apropiada en los centros quirales. Esquema 18 I. CH2CI2/25°C; II. a. NaOH/dioxano/H2Q; b. HCI; III. amina 46/EDC/HOBt; IV. a. TFA; b. NaOH. Compuesto 47 El Compuesto 47 está comercialmente disponible en TCI. Compuesto 48 A una solución del Compuesto 9 (500 miligramos, 3 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros), se le agregó el Compuesto 47 (500 miligramos, 2.5 milimoles). La mezcla se agitó durante 14 horas. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexanos/EtOAc = 1/1.5) dio el Compuesto 48 (242 miligramos), m/z 372.1 (M + H) + . Compuesto 49 A una solución del Compuesto 48 (240 miligramos, 0.65 milimoles) en dioxano (4 mililitros) y agua (4 mililitros), se le agregó hidróxido de sodio (40 miligramos, 1 milimol). La mezcla se agitó durante 1 hora, y se acidificó con HCI 4N en dioxano ( = .25 mililitros, 1 milimol). La mezcla se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se secó con MgSCv La concentración dio el Compuesto 49 (200 miligramos), m/z 356.2 (M-H) + . Ejemplo O A una solución del ácido correspondiente 49 (30 miligramos, 0.08 milimoles) y el Compuesto 46 (22 miligramos, 0.05 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro), se le agregaron HOBt (15 miligramos, 0.11 milimoles), EDC (20 microlitros, 0.11 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (0.2 mililitros). La mezcla se agitó durante 12 horas, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexanos/EtOAc = 1/5 a 0/100) dio el Ejemplo O (17 miligramos), m/z: 749.3 (M+H)+. Ejemplo T Al Ejemplo O (17 miligramos) se le agregó ácido trifluoro-acético (2 mililitros). La mezcla se agitó durante 3 horas, y se concentró. La mezcla se diluyó con tetrahidrofurano (2 mililitros), y se agregó una solución de NaOH 1.0N hasta un pH de 11. La mezcla se agitó durante 10 minutos, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc) dio el Compuesto T (12 miligramos). 1 H-RMN (CDCI3) d 8.76 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.25-6.9 (11 H, m), 6.51 (1 H, amplia), 5.42 (1 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.42 (2 H, m), 4.22 (1 H, m), 4.10 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.9-2.5 (4 H, m), 1.6-1.2 ( 10 H, m); m/z: 693.2 (M+H)+ . Preparación de los Ejemplos Q, R, v S Esquema 19 I. CDI, DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20; III. Compuesto 8, DIPEA, EDC, HOBt, THF; IV. a. HCI/dioxano; b. Na2C03; V. (BrCH2CH2)20, NaHC03, DMF. Compuesto 50 El Compuesto 50 está comercialmente disponible en Chem.
Impex International, y se utilizó sin mayor purificación. Compuesto 51 El Compuesto 50 (7.0 gramos, 26.0 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (330 mililitros), y se agregó 1 , 1 -carbonil-di-imidazol (4.22 gramos, 26.0 milimoles), seguido por i-Pr2NEt (19 mililitros, 104 milimoles). La solución se agitó a 25°C durante 12 horas. El Compuesto 9 (4.44 gramos, 26.0 milimoles) se disolvió en 20 mililitros de CH2CI2, y se agregó a la mezcla de reacción. La solución se agitó a 25°C durante 7 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), se filtraron, y se evaporaron. La purificación mediante Combi-Flash® (fase estacionaria: gel de sílice; gradiente del 66 al 100 por ciento de EtOAc/hexano) dio el Compuesto 51 (7.34 gramos), m/z: 429.0 (M + H) + . Compuesto 52 El Compuesto 51 (7.34 gramos, 17.13 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (90 mililitros), y se agregó LiOH acuoso 1 M (35 mililitros). La mezcla se agitó a 25°C durante 0.5 horas. La reacción se apagó con HCI 1M (51 mililitros), y la mezcla se ajustó a un pH de 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron, para proporcionar el Compuesto 52 (7.00 gramos). El Compuesto 52 recuperado se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. m/z: 415.0 (M + H)+. El practicante experto reconocerá que se puede emplear el procedimiento ilustrado en el Esquema 19 para preparar una variedad de compuestos análogos a los Compuestos 51 y 52. Por ejemplo, las aminas análogas al Compuesto 9 se pueden hacer reaccionar con el amino-éster apropiado análogo al Compuesto 50: Análogo del Compuesto 9 Análogo del Compuesto 50 para formar compuestos análogos al Compuesto 51, los cuales se hacen reaccionar adicionalmente para formar compuestos análogos al Compuesto 52: Análogos del Compuesto 51 Análogos del Compuesto 52 en donde R1, R2, R7, R8, e Y son como se definen en la presente. También se reconocerá que se pueden preparar configuraciones .estereoquímicas diferentes de las mostradas (es decir, enantiómeros o diaestereómeros), mediante la selección de análogos del Compuesto 50 que tengan la configuración estereoquímica apropiada en el centro quiral. Ejemplo Q El Compuesto 52 (2.57 gramos, 6.21 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (67 mililitros). Se agregó el Compuesto 8 (2.10 gramos, 5.13 milimoles), seguido por HOBt (1.04 gramos, 7.70 milimoles), i-Pr2NEt (3.67 mililitros, 20.52 milimoles), y EDC (1.82 mililitros, 10.26 milimoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y se lavó en secuencia con Na2C03 acuoso saturado, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 5 por ciento de i-PrOH/CH2CI2) dio el Ejemplo Q (3.02 gramos), m/z: 806.2 (M + H) + . Ejemplo R El Ejemplo Q (3.02 gramos, 3.74 milimoles) se suspendió en una solución de HCI 4.0N/dioxano (30 mililitros), y se agitó a 25°C durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y se vertió Et20 en la mezcla de reacción. La suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 1.5 horas. El sólido se dejó asentar, y la capa de éter se decantó. El lavado del precipitado con Et20 se repitió dos veces más. El producto se secó al vacío para proporcionar un sólido blanco (3.18 gramos, rendimiento cuantitativo). Al sólido anterior (3.18 gramos) se le agregó una solución acuosa saturada de Na2C03 con agitación, hasta que desapareció el sólido. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se. evaporaron, para proporcionar el Ejemplo R como una espuma amarilla (2.44 gramos, 81 por ciento). El Ejemplo R recuperado se utilizó sin mayor purificación en el siguiente paso, m/z: 706.1 (M + H) + . Ejemplo S Método I: El Ejemplo R (1.00 gramos, 1.42 milimoles) se disolvió en dimetil-formamida (20 mililitros), y se agregó por goteo bromo-etil-éter (196 microlitros, 1.56 milimoles), seguido por NaHC03 (0.239 gramos, 2.84 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. La solución se calentó a 65°C, y se agitó durante 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc, y se lavó en secuencia con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante HPLC en fase inversa (Phenomenex Synergi®, Columna Comb-HTS, eluyente: del 5 al 95 por ciento de CH3CN/agua) dio el Compuesto 70 (580 miligramos, 53 por ciento). 1H RMN (CDCI3) d 8.98 (s, 1H); 7.90 (s, IH); 7.75 (m, 1H); 7.40-7.00 (m, 11H), 6.55 (br s, 1H); 5.58 (m, 1H); 5.28, 5.19 (dAB> J = 14 Hz, 2H); 4.70-4.37 (m, 3H); 3.99 (m, 5H); 3.76 (br s, 1H); 3.65-3.30 (m, 3H); 2.97 (m, 5H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.28 (br s, 1H); 1.91 (br s, 1H); 1.60-1.30 (m, 10H). m/z: 776.2 (M + H) + .
Método II: Esquema 20 53 54 I. Nal04, H20 Compuesto 54 El Compuesto 54 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1993, 36, 1384 (incorporado a la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos). A una solución del Compuesto 53 (0.550 gramos, 5.28 milimoles) (Sigma Aldrich) en H20 (8.8 mililitros) a 0°C, se le agregó Nal04 (1.016 gramos, 4.75 milimoles). La mezcla se dejó calentar lentamente a 25°C, y se agitó durante 12 horas. Se agregó NaHC03 sólido a la mezcla de reacción hasta un pH de 7. Se agregó CHCI3 (16 mililitros), y la mezcla se dejó agitándose durante 5 minutos. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con CHCI3 (6 mililitros). La solución combinada de H20/CHCI3 se utilizó directamente en el siguiente paso sin mayor purificación. Esquema 21 NH: 2 I. NaBH3CN/CH3CN/H20 Ejemplo S A una solución del Ejemplo R (70 miligramos, 0.1 milimoles) en CH3CN (5 mililitros), se le agregó ciano-borohidruro de sodio (50 miligramos) en agua (5 milimoles). A la mezcla anterior se le agregó una solución del Compuesto de dialdehído 54 (0.6 milimoles) en CHCI3/H20 (4 mililitros/1 mililitro). La mezcla se agitó durante 12 horas, y se basificó con una solución saturada de NaHC03. La mezcla se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La purificación mediante HPLC en fase inversa (Phenomenex Synergi®, columna Comb-HTS) dio el Ejemplo S (57 miligramos). Método III Esquema 22 I. TFA, CH2CI2; II. Compuesto 54, NaBH3CN, H20/CH3CN; III. LiOH, THF/H20; IV. Compuesto de amina 8, DIPEA, EDC, HOBt, THF. Compuesto 55 El Compuesto 51 (0.28 gramos, 0.66 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (4 mililitros), y se agregó por goteo ácido trifluoro-acético (1 mililitro). La reacción se dejó agitándose a 25°C durante 1 hora. El solvente se removió bajo presión reducida, para proporcionar el Compuesto 55 (0.39 gramos), m/z: 329.0 (M + H) + . Compuesto 56 A una solución del Compuesto 55 (0.39 gramos, 0.89 milimoles) en CH3CN (45 mililitros), se le agregaron NaBH3CN (0.45 gramos, 7.12 milimoles) y H20 (45 mililitros). Se agregó una solución del Compuesto 54 (0.55 gramos, 5.34 milimoles) en CHCI3/H20 (40 mililitros). La mezcla se agitó a 25°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se hizo básica con Na2C03 acuoso saturado, y se extrajo en secuencia con acetato de etilo y dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron en secuencia con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron. La purificación mediante Combi-Flash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente del 0 al 10 por ciento de MeOH/CH2CI2) dio el Compuesto 56 (0.17 gramos), m/z: 399.1 (M+H)+. Compuesto 57 El Compuesto 56 (377 miligramos, 0.95 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (4 mililitros), y se agregó LiOH acuoso (1.90 mililitros). La mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La reacción se neutralizó con HCI 1M. El tetrahidrofurano se removió bajo presión reducida, y la solución acuosa se liofilizó para proporcionar el Compuesto 57 (365 miligramos). El material se utilizó directamente en el siguiente paso sin mayor purificación, m/z 385.1 (M + H) + . Ejemplo S El Ejemplo S (185 miligramos, 57 por ciento) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo Q, excepto que se utilizó el Compuesto 57 (160 miligramos, 0.42 milimoles) en lugar del Compuesto 52. Masa m/z: 776.2 (M+H)+. El practicante experto reconocerá que se puede emplear el procedimiento ilustrado en el Esquema 22 para preparar una variedad de compuestos análogos a los Compuestos 55 a 57: Análogos del Compuesto 51 Análogos del Compuesto 55 Análogos del Compuesto 56 Análogos del Compuesto 57 I. TFA, CH2CI2; II. Ex. R, NaBH3CN, H20/CH3CN; III. LiOH, THF/H20. en donde R7, R8, e Y son como se definen en la presente. También se reconocerá que se pueden preparar configuraciones estereoquímicas diferentes de las mostradas (es decir, enantiómeros o diaestereómeros), mediante la selección de análogos del Compuesto 51 que tengan la configuración estereoquímica apropiada en el centro quiral. Método IV Esquema 23 I. a. NaOH/H20; b. BnBr; II. S03/piridina; III. morfolina/NaBH(OAc)3; IV. a. NaOH; b. HCI. Compuesto 59 A una solución del Compuesto 122 (33 gramos, 112 miiimoles) (véase el Esquema 69) en etanol (366 mililitros) a 0°C, se le agregó una solución de hidróxido de sodio (4.7 gramos, 117 miiimoles) en agua (62 mililitros). La mezcla se agitó durante 1 hora a 25°C, y los solventes se removieron bajo presión reducida. La mezcla se coevaporó con etanol (400 mililitros, tres veces), y se secó a 60°C durante 2 horas bajo un alto vacío, para dar un sólido blanco. A la solución del sólido anterior en dimetil-formamida (180 mililitros), se le agregó bromuro de bencilo (16.2 mililitros, 136 miiimoles). La mezcla se agitó durante 16 horas en la oscuridad, y se apagó con agua (300 mililitros). La mezcla se extrajo con EtOAc (300 mililitros, cuatro veces). La fase orgánica combinada se lavó con agua (cinco veces) y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La concentración dio el Compuesto 59 (48 gramos), el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. Compuesto 60 Una mezcla del Compuesto 59 (33 gramos, 74 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (225 mililitros) y Et3N (36 mililitros) se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 0-10°C, se agregó S03-piridina (45 gramos), y se continuó la agitación durante 60 minutos. Se agregó hielo (300 gramos), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó EtOAc (300 mililitros), y se agregó Na2C03 saturado hasta que el pH fue de 9 a 10. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (300 mililitros, dos veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03 saturado (dos veces), agua (tres veces), y salmuera. La mezcla se secó sobre Na2S04> y se concentró, para dar el Compuesto 60 (32 gramos), el cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin mayor purificación. Compuesto 61 A una solución del Compuesto 60 (32 gramos) en CH3CN (325 mililitros) se le agregó morfolina (12.9 mililitros, 148 milimoles), con un baño de agua alrededor del recipiente de reacción, seguida por HOAc (8.9 mililitros, 148 milimoles), y NaBH(OAc)3 (48 gramos, 222 milimoles). La mezcla se agitó durante 12 horas. El CH3CN se removió bajo presión reducida, y la mezcla se diluyó con EtOAc (300 mililitros). Se agregó Na2C03 saturado hasta que el pH fue de 9 a aproximadamente 10. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (300 mililitros, dos veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03 saturado (dos veces), agua (una vez), y salmuera (una vez). La mezcla se secó sobre Na2S04. El residuo resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc hasta DCM/iPrOH = 10/1), para dar el Compuesto 61 (30 gramos). Compuesto 57 A una solución del Compuesto 61 (26.5 gramos, 56 milimoles) en etanol (160 mililitros) a 0°C, se le agregó una solución de hidróxido de sodio (2.5 gramos, 62 milimoles) en agua (30 mililitros). La mezcla se agitó durante 1 hora a 25°C, y los solventes se removieron bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con agua (200 mililitros), y se lavó con CH2CI2 (6 mililitros, seis veces). La fase de agua se acidificó con HCI 12N (5.2 mililitros), y se secó bajo presión reducida, para dar el Compuesto 57 (22 gramos). Ejemplo S El Compuesto 57 se convirtió hasta el Ejemplo S empleando el procedimiento descrito en el Método III anterior. Preparación de los Compuestos T y U Va. CH3COCI, DIPEA, CH2CI2; Vb. CH3COOH, DIPEA, EDC, HOBt, THF; VI. sCI, DIPEA, CH2CI2. Compuestos: Ejemplo T: X = NHAc. Ejemplo U: X = NHMs.
Ejemplo T Método I La sal de clorhidrato del Ejemplo R (100 miligramos, 0.13 milimoles) se suspendió en CH2CI2 (2 mililitros), y se disolvió mediante la adición de iPr2NEt (69 microlitros). Se agregó por goteo cloruro de acetilo (11 microlitros), y la mezcla se dejó agitándose a 25°C durante 4 horas. El solvente se removió al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 8 por ciento de iPrOH/CH2CI2) dio el Ejemplo T (39 miligramos, 40 por ciento), m/z: 748.2 (M + H) + . 1H RMN (CDCI3) d 8.85 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40-7.00 (m, 13H), 6.45 (br s, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.32, 5.22 (dAB, J = 13 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.20-3.90 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.20-2.50 (m, 8H), 1.95 (s, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.41 (m, 6H). Método II Una solución acuosa saturada de Na2C03 se agregó a la sal de clorhidrato del Ejemplo R (3.18 gramos, 3.46 milimoles), con agitación, hasta que desapareció el sólido. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron, para proporcionar el Ejemplo R como una espuma amarilla (2.44 gramos, 81 por ciento). Este material se utilizó sin mayor purificación en el siguiente paso, m/z: 706.1 (M + H) + . El Ejemplo R (300 miligramos, 0.43 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (5.5 mililitros). Se agregó ácido acético (37 microlitros, 0.64 milimoles), seguido por HOBt (85 miligramos, 0.64 milimoles), iPr2NEt (304 microlitros, 1.70 milimoles), y EDC (151 microlitros, 0.85 milimoles). La mezcla de reacción se dejó agitándose a 25°C durante 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtAOc, y se lavó en secuencia con Na2C03 acuoso saturado, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante Combi-Flash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 10 por ciento de MeOH/CH2CI2) dio el Ejemplo T (249 miligramos, 77 por ciento), m/z: 748.2 (M+H) + . Ejemplo U El Ejemplo R (100 miligramos, 0.13 milimoles) se suspendió en CH2CI2 (2 mililitros), y se disolvió mediante la adición de iPr2NEt (69 microlitros). Se agregó por goteo cloruro de metan-sulfonilo (12 microlitros), y la mezcla se dejó agitándose a 25°C durante 4 horas. El solvente se removió al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 8 por ciento de iPrOH/CH2CI2) dio el Ejemplo U (55 miligramos, 54 por ciento), m/z: 784.2 ( + H) + . 1H RMN (CDCI3) d 8.90 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 12H); 6.54 (br s, 1H); 6.19 (br s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.53 (s, 2H); 4.38 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.99 (s, 3H); 2.90 (m, 3H); 2.73 (m, 6H); 2.00 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 1.60-1.18 (m, 10H). Preparación de los Ejemplos V. W. X. e Y Esquema 25 I. Compuesto 46, DIPEA, EDC, HOBt, THF; II. HCI/dioxano; Illa CH3COCI, DIPEA, CH2CI2; lllb. CH3COOH, DIPEA, EDC, HOBt, THF IV. MsCI, DIPEA, CH2CI2. Compuestos: Ejemplo X: X=NHAc. Ejemplo Y: X=NHMs.
Ejemplo V El Ejemplo V (692 miligramos) se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar el Ejemplo Q, excepto que se utilizó el Ejemplo 46 en lugar del Compuesto 8. m/z: 806.2 (M + H)+. Ejemplo W El Ejemplo W (770 miligramos, rendimiento cuantitativo) se preparó siguiendo el mismo procedimiento para el Ejemplo R, excepto que se utilizó el Ejemplo V en lugar del Ejemplo Q. m/z: 706.2 (M + H) + . 1H RMN (CD3OD) d 9.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40-7.00 (m, 10H), 5.29, 5.17 (dAB. J = 13 Hz, 2H), 4.80-4.60 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.67 (br s, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.90-2.60 (m, 8H), 2.53 (s, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.85-1.30 (m, 10H). Compuesto 59 Método I El Ejemplo X (107 miligramos, 55 por ciento) se preparó siguiendo el procedimiento del Método I para el Ejemplo T, excepto que se utilizó el Ejemplo W en lugar del Ejemplo R. m/z: 748.2 (M + H) + . 1H RMN (CDCI3) d 8.80 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.38-7.00 (m, 10H), 6.94 (s, 1H), 6.30 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.30, 5.23 (dAB, J = 13 Hz, 2H), 4.54, 4.46 (dAB, J = 8 Hz, 2H), 4.20-3.90 (m, 2H), 3.74 (br s, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.05-1.20 (m, 15H). Método II El Ejemplo X (205 miligramos, 65 por ciento) se preparó siguiendo el procedimiento del Método II para el Ejemplo T, excepto que se utilizó el Ejemplo W en lugar del Ejemplo R. m/z: 748.2 (M + H) + . Ejemplo Y El Ejemplo Y (106 miligramos, 50 por ciento) se preparó siguiendo el mismo procedimiento para el Ejemplo U, excepto que se utilizó el Ejemplo W en lugar del Ejemplo R. m/z: 784.2 (M + H)+. 1H RMN (CDCI3) d 7.85 (s, 1H), 7.40-7.05 (m, 10H), 6.98 (s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.25 (m, 4H), 4.29 (m, 2H), 4.33 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.73 (m, 6H), 2.00-1.20 (m, 12H). Preparación de los Ejemplos Z-AD Esquema 26 HOBt, THF.
Compuesto 62 El 2-amino-etil-carbamato de terbutilo (62) está comercialmente disponible en Aldrich, y se utilizó sin mayor purificación. Compuesto 63 A una solución del Compuesto 62 (2.0 milimoles) en CH3CN (15 mililitros) se le agregó el Compuesto 16 (1.82 milimoles), seguido por la adición de N,N-di-isopropil-etil-amina (0.61 mililitros). La mezcla se agitó a 25°C durante 12 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se diluyó con acetato de etilo, y se lavó en secuencia con Na2C03 acuoso saturado, agua, y salmuera. Las capas orgánicas se secaron con Na2S04, se filtraron, y se evaporaron. La purificación mediante Combi-Flash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente del 25 al 100 por ciento de EtOAc/hexano) dio el Compuesto 63. m/z: 301.9 (M + H)+. Compuesto 64 A una solución del Compuesto 63 (1.05 milimoles) en EtOAc (3 mililitros) se le agregó una solución de HCI 4N/d¡oxano 81.1 mililitros). La mezcla se dejó agitándose a 25°C durante 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y se obtuvo el Compuesto 64 como un polvo blanco. Este material se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación, m/z: 216.0 (M+H)+. Ejemplo Z El Compuesto 64 (70 miligramos, 0.29 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (2.2 mililitros). Se agregó el Compuesto 29 (91 miligramos, 0.29 milimoles) al matraz de la reacción como una solución 1.0M en tetrahidrofurano, seguida por HOBt (59 miligramos, 0.44 milimoles), N,N-di-isopropil-etil-amina (207 microlitros, 1.16 milimoles), y EDC (103 microlitros, 0.58 milimoles). La reacción se dejó agitándose durante 12 horas a 25°C, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc, y se lavó en secuencia con Na2C03 acuoso saturado, agua, y salmuera. Las capas orgánicas se secaron con Na2S04, se filtraron, y se evaporaron. La purificación mediante Combi-Flash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente del 0 al 10 por ciento de MeOH/CH2CI2) dio el Ejemplo Z (54 miligramos, 38 por ciento), m/z: 497.1 (M + H) + . 1H RMN (CDCI3) d 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 6.99 (s, 1H); 6.80 (br s, 1H); 6.22 (br s, 1H); 5.87 (br s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.43 (s, 2H); 3.97 (m, 1H); 3.34 (m, 4H); 2.95 (s, 3H); 2.22 (m, 2H); 1.38 (d, J=7 Hz, 6H); 0.97 (d, J=7 Hz, 6H). Ejemplo AA El Ejemplo AA se preparó siguiendo los procedimientos para los pasos I a III (Esquema 20) para el Ejemplo Z, con la excepción de que se utilizó el 3-amino-propil-carbamato de terbutilo en lugar del 2-amino-etil-carbamato de terbutilo (Compuesto 62). Después de la purificación mediante Combi-Flash®, se obtuvieron 38 miligramos (34 por ciento) del Ejemplo AA. m/z: 511.1 (M + H) + . 1H RMN (CDCI3) d 8.78 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 6.96 (s, 2H); 6.17 (br s, 1H); 5.80 (m, 1H); 5.26 (m, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.09 (m, 1H); 3.40-3.10 (m, 5H); 2.97 (s, 3H); 2.20 (m, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.36 (d, J=7 Hz, 6H); 0.96 (d, J=7 Hz, 6H).
Ejemplo AB El Ejemplo AB se preparó siguiendo los procedimientos para los pasos I a III (Esquema 20) para el Ejemplo Z, con la excepción de que se utilizó el 1 -piperazin-carboxilato de terbutilo en lugar del 2-amino-etil-carbamato de terbutilo (Compuesto 62). Después de la purificación mediante Combi-Flash®, se obtuvieron 64 miligramos (45 por ciento) del Ejemplo AB. m/z: 523.1 (M + H) + . 1H RMN (CDCI3) d 8.82 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 6.96 (s, 1H); 5.93 (br s, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.62 (m, 1H); 4.50 (m, 2H); 3.80-3.40 (m, 8H); 3.34 (m, 1H); 3.00 (s, 3H); 1.97 (m, 1H); 1.40 (d, J = 7 Hz, 6H); 0.96, 0.93 (d, J=7 Hz, 6H). Ejemplo AC El Ejemplo AC se preparó siguiendo los procedimientos para los pasos I a III (Esquema 20) para el Ejemplo Z, con la excepción de que se utilizó el 4-amino-piperidin-carbonato de terbutilo en lugar del 2-amino-etil-carbamato de terbutilo (Compuesto 62). Después de la purificación mediante Combi-Flash®, se obtuvieron 60 miligramos (44 por ciento) del Ejemplo AC. m/z: 537.1 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) d 8.82 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 5.82 (br s, 1H); 5.30 (m, 3H); 4.80-4.40 (m, 5H); 4.03 (m, 1H); 3.72 (br s, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 3.01 (s, 3H); 2.79 (m, 1H); 2.20-1.90 (m, 4H); 1.40 (d, J=7 Hz, 6H); 0.97, 0.90 (d, J = 7 Hz, 6H). Ejemplo AD El Ejemplo AD se preparó siguiendo los procedimientos I a III para el Ejemplo Z, con la excepción de que se utilizó el 4-piperidinil-carbamato de terbutilo en lugar del 2-amino-etil-carbamato de terbutilo (Compuesto 62). Después de la purificación mediante Combi-Flash®, se obtuvieron 49 miligramos (36 por ciento) del Ejemplo AD. m/z: 537.1 (M+H) + . 1H RMN (CDCI3) d 8.82 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.01 (s, 1H); 6.33 (br s, 1H); 6.11 (br s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.20-3.80 (m, 4H), 3.35 (m, 1H), 3.10-2.80 (m, 6H), 2.21 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7 Hz, 6H), 0.97 (d, J = 7 Hz, 6H). Preparación de los Ejemplos AE-AG Esquema 27 I. CDI, DIPEA, CH2CI2; II. NaOH, THF/H20; III. Compuesto 8, DIPEA, EDC, HOBt, THF; IV. TFA limpio; V. (Boc)20, NH4HC03, piridina, dioxano, DMF.
Compuesto 65 El Compuesto 65 está comercialmente disponible en Chem. Impex International, y se utilizó sin mayor purificación. Compuesto 66 El Compuesto 65 (956 miligramos, 4.0 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (45 mililitros), y se agregó 1 , 1 -carbonil-di-imidazol (648 miligramos, 4.0 milimoles), seguido por i-Pr2NEt (2.8 mililitros, 16 milimoles). La solución se agitó a 25°C durante 12 horas. El Compuesto 9 (679 miligramos, 4.0 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (5 mililitros), y se agregó a la reacción. La mezcla se dejó agitándose durante 5 horas. Luego se removió el solvente bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y se filtró a través de Celite. Entonces se removió el acetato de etilo al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: EtOAc) dio el Compuesto 66 (841 miligramos), m/z: 400.0 (M + H) + . Compuesto 67 El Compuesto 66 (841 miligramos, 2.11 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (9 mililitros), y se agregó NaOH acuoso 2N. La solución se agitó a 25°C durante 2 horas. La reacción se ajustó a un pH de 2 con HCI 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó. El Compuesto 67 (772 miligramos) se utilizó directamente en el siguiente paso sin mayor purificación, m/z: 386.0 (M + H) + .
Ejemplo AE El Compuesto 67 (569 miligramos, 1.48 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (17 mililitros). Se agregó el Compuesto 8 (970 miligramos, 2.37 milimoles), seguido por HOBT (300 miligramos, 2.22 milimoles), i-Pr2NEt (1.06 mililitros, 5.92 milimoles), y EDC (0.52 mililitros, 2.96 milimoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 36 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, y se lavó en secuencia con Na2C03 acuoso saturado, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 8 por ciento de iPrOH/CH2CI2) dio el Ejemplo AE (3.02 gramos), m/z: 777.2 (M + H)\ Ejemplo AF El Ejemplo AE (100 miligramos, 0.13 milimoles) se disolvió en ácido trifluoro-acético limpio (3 mililitros). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC en fase inversa (Phenomenex Synergi®, columna Comb-HTS, eluyente: gradiente del 5 al 95 por ciento de CH3CN/H20) dio el Ejemplo AF (20 miligramos, 21 por ciento), m/z: 721.2 (M + H) + . 1H RMN (CDCI3) d 8.92 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 11H); 6.41 (br s, 1H); 6.12 (br s, 1H); 5.40-5.00 (m, 3H); 4.70-4.50 (m, 3H); 4.05 (br s, 1H); 3.81 (br s, 1H); 3.51 (br s, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 6H); 1.41 (d, 7=7 Hz, 10H).
Ejemplo AG El Ejemplo AF (70 miligramos, 0.10 milimoles) se disolvió en dioxano (0.5 mililitros). Se agregaron dimetil-formamida (83 microlitros) , piridina (25 microlitros, 0.29 milimoles), dicarbonato de diterbutilo (27 miligramos, 0.13 milimoles), y dicarbonato de amonio (15 miligramos, 0.19 milimoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 48 horas, luego se diluyó con acetato de etilo, y se lavó en secuencia con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante HPLC en fase inversa (Phenomenex Synergi®, columna Comb-HTS, eluyente: gradiente del 5 al 95 por ciento de CH3CN/H20 (dio el Ejemplo AG (35 miligramos, 50 por ciento). 1H RMN (CDCI3) d 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 7.08 (s, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 5.40-5.10 (m, 4H); 4.60-4.40 (m, 3H); 4.06 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.45 (m, 1H); 1.70-1.20 (m, 10H). Preparación de los Compuestos 68 y 69 Esquema 28 15 68: R = metilo. 69: R = ciclopropilo. Compuesto 15 El Compuesto 15 está comercialmente disponible en Molekula, y se utilizó sin mayor purificación.
Compuesto 68 El Compuesto 15 (6.81 gramos, 59.1 milimoles) se disolvió en CH3CN (340 mililitros), y se agregó cloruro de metan-sulfonilo (7.03 mililitros, 65.1 milimoles), seguido por trietil-amina (9.03 mililitros, 65.1 milimoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se agregó el 40 por ciento en peso de metil-amina/agua (516 mililitros) a la mezcla de reacción. La solución se agitó durante 12 horas a 25°C. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre Na2C03 acuoso saturado y CH2CI2. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: del 0 al 10 por ciento de eOH/CH2CI2) dio el Compuesto 68 (5.07 gramos), m/z: 128.9 (M + H)+. Compuesto 69 El Compuesto 15 (10.0 gramos, 80 milimoles) se disolvió en CH3CN (500 mililitros), y se agregó cloruro de metan-sulfonilo (7.0 mililitros, 88 milimoles), seguido por trietil-amina (12.3 mililitros, 88 milimoles). Después de que la mezcla se agitó durante 2 horas, se agregó ciclopropil-amina (140 mililitros, 2,000 milimoles) en CH3CN (500 mililitros) a la mezcla de reacción. La solución se agitó durante 36 horas a 25°C. El solvente se removió bajo presión reducida, y la pasta acuosa se dividió entre Na2C03 acuoso saturado y 3:1 de CH2CI2:i-PrOH. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El Compuesto 69 (12.81 gramos) se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación, m/z: 155.0 (M+H)+. Preparación de los Ejemplos AH y Al Esquema 29 I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/HzO; III. Compuesto 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF; IV. a. TFA limpio; b. NaOH, THF, H20. Compuesto 20 El Compuesto 68 (1.00 gramos, 7.80 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (25 mililitros), y se agregó el Compuesto 10e (2.51 gramos, 7.09 milimoles), seguido por ?,?-dimetil-amino-piridina (200 miligramos, 1.63 milimoles), y trietil-amina (4.34 mililitros, 31.2 milimoles). La mezcla se dejó agitándose a 60°C durante 6 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y se lavó en secuencia con Na2C03 acuoso saturado, H20, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante Combi-Flash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente del 20 al 100 por ciento de EtOAc/hexano), para dar el Compuesto 70 (2.12 gramos), m/z: 343.9 (M + H) + . Compuesto 71 El compuesto 70 (2.14 gramos, 6.23 milimoles)se disolvió en tetrahidrofurano (25 mililitros), y se agregó LiOH acuoso 1 M (12.5 mililitros). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La reacción se apagó con HCI 1 M (15 mililitros), y la mezcla se ajustó a un pH de 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron, para proporcionar el Compuesto 71 (1.96 gramos). Este material se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación, m/z: 330.0 (M+H)+. Ejemplo AH El Compuesto 71 (43 miligramos, 0.13 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (1.5 mililitros). Se agregó el Compuesto 8 (50 miligramos, 0.12 milimoles), seguido por HOBt (24 miligramos, 0.18 milimoles), iPr2NEt (86 microlitros, 0.48 milimoles), y EDC (42 microlitros, 0.24 milimoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, y se lavó en secuencia con Na2C03 acuoso saturado, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente del 1 al 10 por ciento de MeOH/CH2CI2) dio el Ejemplo AH (66 miligramos), m/z: 721.2 (M + H)+. Compuesto Al El Ejemplo AH (66 miligramos, 0.09 milimoles) se disolvió en ácido trifluoro-acético, y se dejó agitándose a 25°C durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregó NaOH acuoso 2N, hasta un pH de 12. La mezcla se dejó agitándose durante 20 minutos, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó en secuencia con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente del 0 al 20 por ciento de i-PrOH/CH2CI2) dio el Ejemplo Al (71 miligramos, 97 por ciento). Al (71 miligramos, 97 por ciento), m/z: 665.2 (M + H)\ 1H NMR (CDCI3) d 8.84 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.69 (m, 1H); 5.34 (m, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.86 (m, 2H); 4.73, 4.59 (OAB, J=16 HZ, 2H); 4.30 (s, 1H); 4.15 (m, 2H); 3.86 (br s, 1H); 2.88 (s, 3H); 2.85-2.60 (m, 4H); 2.01 (s, 1H); 1.58 (s, 2H); 1.44 (s, 2H); 1.09 (d, J= 6 Hz, 3H). Preparación de los Ejemplos Al y AK Esquema 30 I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20; III. Compuesto, EDC, DIPEA, THF; IV. a. TFA limpio; b. NaOH, THF, HzO Compuesto 47 El Compuesto 47 está comercialmente disponible en TCI America, y se utilizó sin mayor purificación. Compuesto 72 El Compuesto 72 se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 48 (Método II), excepto que se utilizó el Compuesto 68 en lugar del Compuesto 9. Compuesto 73 El Compuesto 73 se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 9, excepto que se utilizó el Compuesto 72 en lugar del Compuesto 48. Ejemplo AJ El Ejemplo AJ (70 miligramos) se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar el Ejemplo AH, con la excepción de que se utilizó el Compuesto 73 (41 miligramos, 0.13 milimoles) en lugar del Compuesto 71. m/z: 707.2 (M+H)+. Ejemplo AK El Ejemplo AK (43 miligramos, 67 por ciento) se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar el Ejemplo Al, con la excepción de que se utilizó el Ejemplo AJ (70 gramos, 0.10 milimoles) en lugar del Ejemplo AH. m/z: 651.2 (M+H) + . 1H RMN (CDCI3) d 8.83 (s, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.65 (br s, 1H); 5.47 (br s, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.90 (m, 1H); 4.82-4.50 (m, 2H); 4.30-4.00 (m, 3H); 3.84 (br s, 1H); 3.49 (m, 1H); 2.87 (s, 3H); 2.75 (br s, 5H); 1.60-1.20 (m, 4H). Preparación de los Ejemplos AL y AM Esquema 31 I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/HzO; III. Compuesto 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF; IV. a. TFA limpio; b. NaOH, THF, H20. Compuesto 74 El Compuesto 69 (1.56 gramos, 10.1 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (10 mililitros). Se agregó el Compuesto 47 (1.7 gramos, 8.5 milimoles) en CH2CI2 (20 mililitros), seguido por iPr2NEt (3.02 mililitros, 16.9 milimoles). La reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y se lavó en secuencia con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante Combi-Flash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente del 50 al 100 por ciento de EtOAc/hexano) dio el Compuesto 74 (2.92 gramos), m/z: 356.0 (M + H) + . Compuesto 75 El Compuesto 74 (0.97 milimoles) se absorbió en tetrahidrofurano (3 mililitros), y se trató con LiOH 1 M recién preparado (2 milimoles), y se agitó vigorosamente durante 1 hora. La reacción se apagó con HCI 1M (2.5 milimoles), y se extrajo con EtAOc (15 mililitros, tres veces). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mililitros), se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron al vacío, para producir 0.331 gramos (cuantitativo) del Compuesto 75, como una película incolora (m/z: 342.0 (M+H)+). Ejemplo AL El Ejemplo AL (2.20 gramos) se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar el Ejemplo AH, con la excepción de que se utilizó el Compuesto 75 (2.00 gramos, 4.88 milimoles) en lugar del Compuesto 71. m/z: 733.2 (M+H) + . Ejemplo AM El Ejemplo AM (1.88 gramos, 92 por ciento) se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar el Ejemplo Al, con la excepción de que se utilizó el Ejemplo AL (2.20 gramos, 3.01 milimoles) en lugar del Ejemplo AH. m/z: 677.2 (M + H) + . 1H RMN (CDCI3) d 8.79 (s, 1 H); 8.72 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.59 (m, 1H); 6.31 (m, 1H); 5.23 (s, 2H); 5.00 (m, 1H); 4.72, 4.60 (dAB, J = 15 Hz, 2H); 4.18 (s, 2H); 4.03 (m, 1H); 3.84 (br s, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.85-2.60 (m, 4H); 2.37 (br s, 2H); 1.58 (s, 2H); 1.41 (s, 2H); 0.93 (m, 2H); 0.76 (m, 2H). Esquema 32 Compuesto 76 El Compuesto 76 (m/z: 117.0 (M + H) + de diamina) se preparó empleando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 25 (descrito en el Esquema 7), excepto que se utilizó el CBZ-L-alininol en lugar del CBZ-D-fenil-alininol, y el paso III se llevó a cabo agregando HCI 1M. Compuesto 77 El Compuesto 77 (m/z: 145.0 (M + H)+ de diamina) se preparó empleando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 76, excepto que se utilizó el (S)-(+)-2-CBZ-amino-1 -butanol en lugar del CBZ-D-fenil-alininol. Compuesto 78 El Compuesto 76 (7.93 milimoles) se agrega a una solución de NaOH (16.7 milimoles) en H20 (5 mililitros), que se enfría a 0°C, y se diluye con MeCN (40 mililitros). Se agrega DIPEA (2.1 mililitros, 11.9 milimoles). El Compuesto 16 (7.9 milimoles) se absorbe en MeCN (40 mililitros), y se agrega a la solución de la reacción por goteo por medio de un embudo de adición durante 1 hora. La solución resultante se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se. absorbe en 3/1 de CHCI3/IPA (50 mililitros). La solución resultante se lava con Na2C03 saturado (50 mililitros), y se agrega agua hasta que la capa acuosa queda homogénea. La capa acuosa se extrae con 3/1 de CHCI3/IPA (25 mililitros, tres veces). Los orgánicos combinados se lavan con Na2C03 saturado (50 mililitros), agua (50 mililitros), y salmuera (50 mililitros), y se secan sobre Na2S04 anhidro. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre Si02 (100 por ciento de EtOAc, luego del 0 al 20 por ciento de MeOH/DCM), para producir 0.63 gramos (31 por ciento) del 78 como un sólido grisáceo, (m/z: 258.0 (M + H)+). Compuesto 79 El Compuesto 79 (m/z: 286.1 (M+H)+) se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 78, excepto que se utilizó el Compuesto 77 en lugar del Compuesto 76. Esquema 33 AO I. Compuesto 79, HOBt, EDC, DI PEA, THF; II. a. TFA limpio; b. NaOH, THF, HaO. Ejemplo AN El Ejemplo AN (68 miligramos) se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar el Ejemplo AH, con las excepciones de que se utilizó el Compuesto 49 (68 miligramos, 0.19 miiimoles) en lugar del Compuesto 71, y de que se utilizó el Compuesto 79 (50 miligramos, 0.18 miiimoles) en lugar del Compuesto 8. m/z: 625.2 (M + H) + . Ejemplo AO El Ejemplo AO (66 miligramos, 76 por ciento) se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar el Ejemplo Al, con la excepción de que se utilizó el Ejemplo AN (43 miligramos, 0.13 milimoles) en lugar del Ejemplo AH. m/z: 569.2 (M + H)+. 1H RMN (CDCI3) d 8.85 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.08 (s, 1H); 6.81 (m, 1H); 5.29 (s, 2H); 4.87 (m, 1H); 4.63, 4.48 (dAB, 7=16 Hz, 2H); 4.31 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.76 (m, 2H); 3.44 (m, 2H); 3.02 (m, 4H); 1.60-1.20 (m, 14H); 1.00-0.70 (m, 6H). Preparación de los Ejemplos AP y AQ Esquema 34 AQ I. LiOH, THF/H2O; II. Compuesto 9, HOBt, EDC, DIPEA, THF; III. a. TFA limpio; b. NaOH, THF, H20. Compuesto 13e El Compuesto 13e (1.39 gramos) se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar el Compuesto 71, con la excepción de que el Compuesto 12e (1.53 gramos, 3.97 milimoles) en lugar del Compuesto 70. m/z: 372.0 (M+H) + . Ejemplo AP El Ejemplo AP (87 miligramos) se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar el Ejemplo AH, con la excepción de que se utilizó el Compuesto 13e (71 miligramos, 0.19 milimoles) en lugar del Compuesto 71, y de que se utilizó el Compuesto 79 (50 miligramos, 0.18 milimoles) en lugar del Compuesto 8. m/z: 639.2 (M + H) + . Compuesto AQ El Ejemplo AQ (61 miligramos, 76 por ciento) se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar el Ejemplo Al, con la excepción de que se utilizó el Ejemplo AP (87 miligramos, 0.14 milimoles) en lugar del Ejemplo AH. m/z: 583.2 (M + H) + . 1H RMN (CDCI3) d 8.81 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.01 (s, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.52 (s, 1H); 5.28 (m, 2H); 4.47 (m, 1H); 4.59, 4.43 ( d J=16 Hz, 2H); 4.45 (m, 1H); 4.17 (br s, 1H); 3.75 (br s, 1H); 3.52 (br s, 1H); 3.35 (br s, 1H); 3.01 (m, 3H); 2.07 (br s, 1H); 1.60-1.10 (m, 17H); 1.00-0.70 (m, 6H). Preparación del Ejemplo AR Esquema 35 I. CDI, DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20; III. Compuesto 46, DIPEA, EDC, HOBt, THF. Compuesto 80 El Compuesto 80 está comercialmente disponible en Chem Impex International, y se utilizó sin mayor purificación. Compuesto 81 El Compuesto 80 (2.0 gramos, 11.0 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (170 mililitros), y se agregó 1 , 1 -carbonil-di-imidazol (1.78 gramos, 11.0 milimoles) seguido por iPr2NEt (7.83 mililitros, 43.8 milimoles). La solución se dejó agitándose a 25°C durante 12 horas.
El Compuesto 9 (1.86 gramos, 11.0 milimoles) se disolvió en 20 mililitros de CH2CI2, y se agregó a la mezcla de reacción. La solución se agitó a 25°C durante 12 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron. La purificación mediante Combi-Flash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente del 66 por ciento al 100 por ciento de EtOAc/hexano) dio el Compuesto 81 (0.252 miligramos), m/z: 343.0 (M + H) + . Compuesto 82 El Compuesto 82 (0.252 gramos, 0.74 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (4 mililitros), y se agregó LiOH 1 M acuoso (1.48 mililitros). La mezcla se agitó a 25°C durante 3 horas. La reacción se apagó con HCI 1 M (2 mililitros), y la mezcla se ajustó a un pH de 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron, para proporcionar el Compuesto 82 (0.18 gramos). Este material se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación, m/z: 329.1 (?+?)*. Ejemplo AR El Compuesto 82 (182 miligramos, 0.55 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (7.15 mililitros). Se agregó el Compuesto 46 (225 miligramos, 0.55 milimoles), seguido por HOBt (112 miligramos, 0.83 milimoles), iPr2NEt (393 microlitros, 2.20 milimoles), y EDC (194 microlitros, 1.10 milimoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y se lavó en secuencia con Na2C03 acuoso saturado, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (fase estacionaria: fase estacionaria; gel de sílice; eluyente: gradiente del 5 al 10 por ciento de MeOH/CH2CI2) dio el Ejemplo AR (208 miligramos, 53 por ciento), m/z: 720.2 (M+H)*. 1H RMN (CDCI3) d 8.80 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40-7.00 (m, 10H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.65 (br s, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.40-5.10 (m, 4H), 4.52 (m, 3H), 4.06 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.90-2.60 (m, 5H), 2.50-2.40 (br s, 1H), 1.80-1.20 (m, 10H). Preparación del Ejemplo AS Esquema 36 AS I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/HzO; III. Compuesto 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF. Compuesto 85a El Compuesto 85a se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 4, excepto que se utilizó el 4-cloro-metil-tiazol (adquirido en TCI America) en lugar del Compuesto 3, y se empleó la metil-amina en lugar de la isopropil-amina. Compuesto 83 Al Compuesto 85a (1.40 gramos, 3.12 milimoles) en CH2CI2 (9 mililitros) se le agregó N,N-di-isopropil-amina (1.04 mililitros, 5.85 milimoles), seguida por el Compuesto 5 (280 microlitros, 1.95 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3.5 horas a 25°C. El solvente se removió bajo presión reducida. La purificación mediante Combi-Flash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente del 90 al 100 por ciento de EtOAc/hexano) dio el Compuesto 83 (0.51 gramos), m/z: 286.0 (M + H) + . Compuesto 84 El Compuesto 83 (0.51 gramos, 1.77 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 milimoles), y se agregó LiOH 1M acuoso (3.54 mililitros). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La reacción se apagó con HCI 1M (4.8 mililitros), y la mezcla se ajustó a un pH de 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04> se filtraron, y se evaporaron, para proporcionar el Compuesto 84 (0.430 gramos). Este material se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación, m/z: 272.0 (M + H) + . Ejemplo AS El Compuesto 84 (150 miligramos, 0.55 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (7.15 milimoles). Se agregó el Compuesto 8 (225 miligramos, 0.55 milimoles), seguido por HOBt (112 miligramos, 0.83 milimoles), iPr2NEt (393 microlitros, 2.20 milimoles), y EDC (198 microlitros, 1.11 milimoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó en acetato de etilo, y se lavó en secuencia con Na2C03 acuoso saturado, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04l se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: el 7 por ciento i-PrOH/CH2CI2) dio el Ejemplo AS (219 miligramos, 60 por ciento), m/z: 663.1 (M + H) + . 1H RMN (CDCI3) d 8.87 (s, 1H); 8.76 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.22 (br s, 1H); 5.73 (br s, 1H); 5.22 (m, 2H); 4.50 (m, 2H); 4.16 (br s, 1H); 4.05 (br s, 1H); 3.75 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 5H); 2.90 (m, 1H); 2.31 (m, 1H); 1.60-1.30 (m, 4H); 1.00-0.80 (m, 6H). Preparación del Ejemplo AT Esquema 37 I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20; III. Compuesto 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF. Compuesto 87 El Compuesto 87 (386 miligramos) se preparó a partir del Compuesto 86, siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar el Compuesto 7 a partir del Compuesto 6, excepto que se utilizó el Compuesto 68 en lugar del Compuesto 4. m/z: 286.0 (M + H) + . Preparación del Ejemplo AU Esquema 38 AU I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20; III. Compuesto 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF. Compuesto 85b El Compuesto 85b se siguiendo el mismo procedimiento que para el Compuesto 4, excepto que se utilizó el 4-cloro-metil-tiazol (obtenido en TCI America) en lugar del Compuesto 3. Compuesto 88 El Compuesto 88 (341 miligramos) se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar el Compuesto 83, con la excepción de que se utilizó el Compuesto 85b (300 miligramos, 1.95 milimoles) en lugar del Compuesto 68. m/z 312.0 (M + H)+. Compuesto 89 El Compuesto 89 (341 miligramos) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el 84, con la excepción de que se utilizó el Compuesto 88 (293 miligramos, 0.99 milimoles) en lugar del Compuesto 83. m/z 298.0 (M + H)+.
Ejemplo AU El Ejemplo Au (226 miligramos, 64 por ciento) se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar AS, con la excepción de que se utilizó el Compuesto 89 (150 miligramos, 0.51 milimoles) en lugar del Compuesto 84. m/z 689.1 (M + H)+. 1H RMN (CDCI3) d 8.87 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.21 (m, 1H); 5.73 (m, 1H); 5.29 (m, 1H); 5.17 (m, 2H); 4.88 (d, J = 16 Hz, 1H); 4.47 (d, J = 16 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 3.75 (br s, 1H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.51 (br s, 1H); 2.31 (m, 1H); 1.60-1.30 (m, 4H); 1.00-0.80 (m, 10H). Preparación del Ejemplo AV Esquema 39 I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/HzO; III. Compuesto 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF. Compuesto 90 El Compuesto 90 (190 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Compuesto 4, excepto que se utilizó el 4-cloro-metil-2-metil-tiazol en lugar del Compuesto 3. m/z: 141.1 (M + H)+. Compuesto 91 El Compuesto 91 (400 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Compuesto 6, excepto que se utilizó el Compuesto 90 en lugar del Compuesto 4. m/z: 300.0 (M + H) + . Compuesto 92 El Compuesto 92 (188 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento- empleado para preparar el Compuesto 7, excepto que se utilizó el Compuesto 91 en lugar del Compuesto 6. m/z: 284.0 (M-H) ¦ Ejemplo AV El Ejemplo AV (107 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Compuesto C, excepto que se utilizó el Compuesto 92 en lugar del Compuesto 7. 1H RMN (CDCI3) d 8.76 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.27-7.07 (m, 10H), 6.93 (s, 1H), 6.25 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 5.19 (m, 2H), 4.37-4.32(m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 2.83 (m, 4H), 2.65 (br s, 7H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 4H), 0.82 (m, 6H): m/z 677.2 (M + H) + . Preparación del Ejemplo AW Esquema 40 I. SOCI2/MeOH; II. DIPEA, CH2CI2; III. LiOH, THF/H20; IV. Compuesto 8, HOBt, EDC, IPEA, THF. Compuesto 93 El Compuesto 93 está comercialmente disponible en TCI, y se utilizó sin mayor purificación. Compuesto 94 A una solución del Compuesto 93 (500 miligramos, 6.76 milimoles) en metanol (20 mililitros) se le agregó por goteo cloruro de tionilo (0.5 mililitros, 6.6 milimoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 20 minutos, y se concentró al vacío, para dar el Compuesto 94. Compuesto 95 A una solución agitada del Compuesto 94 (3.7 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (1.4 mililitros, 8.3 milimoles) en dicloro-metano (50 mililitros), se le agregó CDI (609 miligramos, 3.7 milimoles). La mezcla se agitó durante 12 horas. Se agregó el Compuesto 9, y la mezcla se agitó durante 12 horas adicionales. La concentración y purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del O al 100 por ciento de EtOAc/hexano) dio el Compuesto 95 (100 miligramos), m/z: 344.3 (M + H) + . Compuesto 96 El Compuesto 96 (39 miligramos) se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar el Compuesto 7, excepto que se utilizó el Compuesto 95 en lugar del Compuesto 6. m/z: 328.3 (M + H)+. Ejemplo AW El Ejemplo AW (107 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo C, excepto que se utilizó el Compuesto 96 en lugar del Compuesto 7. 1H R N (CDCI3) d 8.79 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.27-7.09 (m, 10 H), 6.95 (s, 1H), 6.23 (m, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.22 (s, 3 H), 4.45 (m, 2 H), 4.35-4.0 (m, 3 H), 3.8 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.95 (s, 3 H), 2.8-2.6 (m, 4 H), 2.0-1.4 (m, 4 H), 1.25 (m, 4 H), 1.05 (m, 4 H): m/z 721.3 ( + H) + . Preparación de los Ejemplos AX y AY Esquema 41 I. DMSO, Et3N, S03 piridina: II. NaBH(OAc)3, AcOH, metil- amina/MeOH.
Ejemplo AX A una solución del Ejemplo I (650 miligramos, 1.00 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (3.5 mililitros), se le agregó trietil-amina (0.5 mililitros). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó p¡ridina-S03 a la mezcla, y luego se agitó durante 60 minutos. La mezcla se vertió sobre agua helada, y luego se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, NaHC03 saturado, y salmuera. La concentración dio el Ejemplo AX. m/z: 705.2 (M + H) + .
Ejemplo AY A una solución agitada del Ejemplo AX (70 miligramos, 0.099 milimoles) y metil-amina (1.5 mililitros, 2M) en MeOH (1.5 mililitros), se le agregó AcOH (119 miligramos, 1.99 milimoles). La mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó NaBH/(OAc)3 (94 miligramos), y la mezcla se agitó durante 2 horas. La concentración y la purificación mediante HPLC de preparación dieron el Ejemplo AY (30 miligramos). 1H RMN (CDCI3) d 8.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 4.35-4.0 (m, 4 H), 3.8 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.93 (s, 3H), 2.8-2.6 (m, 4 H), 2.0-1.4 (m, 4 H), 1.25 (m, 4 H), 1.05 (m, 4H): m/z 720.3 (M+H)+.
Preparación del Ejemplo AZ Esquema 42 AZ I. HOBt, EDC, DIPEA, THF. Ejemplo AZ El Compuesto AZ (61 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo C, excepto que se utilizó el Compuesto 87 en lugar del Compuesto 7, y de que se utilizó el Compuesto 79 en lugar del Compuesto 8. 1H RMN (CDCI3) d 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.28-5.24 (m, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.71-4.57 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.51 (br s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.33 (br s, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.49-1.33 (m, 8H), 0.93-0.80 (m, 12 H): m/z 539.2 (M + H) + . Preparación de los Ejemplos BA y BB Esquema 43 i. a. CDI/¡Pr2NEt; b. Compuesto 9; II. a. NaOH/THF/H20; b. HCI; III. Compuesto 8/EDC/HOBt, IPEA, THF; IV. Et3SiH, TFA.
Compuesto 97 El Compuesto 97 está comercialmente disponible en TCl, y se utilizó como se fue recibido. Compuesto 98 A una solución agitada del Compuesto 97 (1 gramos, 2.2 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (1.6 mililitros, 8.9 milimoles) en dicloro-metano (26 mililitros), se le agregó CDI (362 miligramos, 2.2 milimoles). La mezcla se agitó durante 12 horas. Se agregó el Compuesto 9, y la mezcla se agitó durante 12 horas adicionales. La concentración y la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 8 por ciento: MeOH/DCM) dieron el Compuesto 98 (1.2 gramos), m/z 608.1 (M + H) + .
Compuesto 99 El Compuesto 99 (1.2 gramos) se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar el Compuesto 67, con la excepción de que se utilizó el Compuesto 98 en lugar del Compuesto 66. m/z 592.2 ( + H) + . Ejemplo BA El Ejemplo BA (111 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo C, excepto que se utilizó el Compuesto 99 en lugar del Compuesto 7. m/z 986.1 (M + H) + . Ejemplo BB A una solución agitada del Ejemplo BA (111 miligramos, 0.113 milimoles) y ácido trifluoro-acético (1.4 mililitros), se le agregó Et3H (0.1 mililitros). La mezcla se agitó durante 60 minutos, luego se concentró y se dividió con EtOAc y NaHC03 saturado, seguido por extracción con EtOAc (dos veces), y secado sobre Na2S04. La concentración y la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 15 por ciento: MeOH/DCM) dieron el Ejemplo BB (50 miligramos). 1H-RMN (CDCI3) d 8.75 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.22- 7.12 (m, 9H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.51 (br S, 1 H), 5.17 (m, 2H), 4.57-4.52 (m, 1 H), 4.39-4.35 (m, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3.74 (br s, 1 H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.09-2.76 (m, 6 H), 3.65-2.58 (m, 3 H), 1.49 (m, 2 H), 1.36-1.20 (m, 8 H); m/z 743.2 (M + H) + .
Preparación del Ejemplo BC Esquema 44 BC I. HOBt, EDC, DIPEA, THF, Compuesto 29. Ejemplo BC El Ejemplo BC (95 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo C, excepto que se utilizó el Compuesto 29 en lugar del Compuesto 7, y de que se utilizó el Compuesto 78 en lugar del Compuesto 8. H RMN (CDCI3) d 8.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 3H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.39-1.24 (m, 10H), 1.09-1.01 (m, 6 H), 0.94-0.86 (m, 6 H): m/z 553.1 (M + H) + . Preparación de los Ejemplos BD y BE Esquema 45 BE I. LiOH, THF/H20; H. Compuesto 78, HOBt, EDC, DIPEA, THF; III. a. TFA limpio; b. NaOH, THF, HzO. Ejemplo BD El Ejemplo BD (148 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo C, ecepto que se utilizó el Compuesto 13e en lugar del Compuesto 7, y de que se utilizó el Compuesto 78 en lugar de la amina 8. m/z 611.1 (M + H)+. Ejemplo BE El Ejemplo BD (148 miligramos, 0.242 milimoles) se disolvió en ácido trifluoro-acético (3 mililitros), y se dejó agitándose a 25°C durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con tetrahidrofurano (3 mililitros), y se agregó NaOH acuoso 2N hasta un pH de 10. La mezcla se dejó agitándose durante 20 minutos, y se extrajo con EtAOc. La capa orgánica se lavó en secuencia con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de MeOH/CH2CI2) dio el Ejemplo BE (109 miligramos). 1H RMN (CDCI3) d 8.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.97-6.94 (d, 1 H), 6.90 (s, 1H), 6.32 (br s, 1 H), 5.26-5.22 (m, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.51-4.39 (m, 3H), 4.25-4.22 (m, 2 H), 3.87 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1 H), 3.27-3.18 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 1.41-1.31 (m, 10 H), 1.13-1.00 (m, 9 H). m/z: 555.1 (M+H) + . Preparación del Ejemplo BF Esquema 46 I. LiOH, THF/H20; II. Compuesto 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF. Compuesto 100 El Compuesto 100 se preparó empleando el mismo método empleado para preparar el Compuesto 122, excepto que el Compuesto 9 fue reemplazado con el Compuesto 68 (véase el Esquema 70). Compuesto 101 El CompuestolOO (108 miligramos, 0.423 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (2mililitros), y luego se agregaron 847 microlitros de LiOH 1M/H20. Después de agitar durante la noche, se agregaron 843 microlitros de HCI 1N. La concentración dio el Compuesto 101. Ejemplo BF El Ejemplo BF (24 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo C, excepto que se utilizó el Compuesto 101 en lugar del Compuesto 7. 1H RMN (CDCI3) d 8.77 (s, 1?), 8.73 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.27-7.10 (m, 10H), 6.55-6.52 (d, 1H), 5.84 (d, 1 H), 5.21-5.19 (m, 3 H), 4.77-4.53 (m, 2H), 4.39 (br s, 1 H), 4.11-3.99 (m, 2 H), 3.81 (br s, 1H), 3.58 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H) , 2.81-1.72 (m, 5H), 2.04 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.66-1.37 (m, 6 H): m/z 665.2 (M+H)+. Preparación del Ejemplo BG Esquema 47 I. Trifluoro-acetato de etilo, Mel, Cs2C03, THF. Ejemplo BG El Ejemplo R (102 miligramos, 0.137 milimoles)se disolvió en tetrahidrofurano (2 mililitros), y luego se agregaron 2 mililitros de trifluoro-acetato de etilo. Entonces se agregaron 1.3 equivalentes de Mel y un exceso de Cs2C03. Después de agitar durante 1 día, la mezcla se dividió con EtOAc y Na2C03 saturado, se extrajo con EtOAc (dos veces), y se secó sobre Na2S04. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 20 por ciento de MeOH/CH2CI2) dio el Ejemplo BG (6.5 miligramos). 1H RMN (CD3OD) 69.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 10H), 5.29, 5.17 (d, 2H), 4.72 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 10H). m/z: 720.2 (M + H) + . Preparación del Ejemplo BH Esquema 48 I. Amina 59, HOBt, EDC, DIPEA, THF. Ejemplo BH El Ejemplo BH (78 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo C, excepto que se utilizó el Compuesto 87 en lugar del Compuesto 7, y de que se utilizo el Compuesto 46 en lugar del Compuesto 8. 1H R N (CDCI3) d 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18-7.09 (m, 10H), 6.26 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.22-5.18 (m, 4H), 4.71-4.65 (d, 1H), 4.46-4.40 (d, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.81 (br s, 1H), 314 (br s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.76-2.52 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 6 H) m/z 663.2 (M+H)+. Preparación de los Ejemplos Bl y BJ Esquema 49 I. Compuesto 46/EDC/HOBt, IPEA, THF; II. Et3SIH, TFA. Ejemplo Bl El Ejemplo Bl (1.78 gramos)se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo C, excepto que se utilizó el Compuesto 99 en lugar del Compuesto 7, y de que se utilizó el Compuesto 46 en lugar del Compuesto 8. m/z 986.1 (M + H) + . Ejemplo BJ El Ejemplo BJ (728 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo BB, excepto que se utilizó el Ejemplo Bl en lugar del Ejemplo BA. 1 H-RMN (CDCI3) d 8.75 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.22-7.12 (m, 9H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.51 (br s, 1 H), 5.17 (m, 2H), 4.57-4.52 (m, 1 H), 4.39-4.35 (m, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3.74 (br s 1 H) , 3.28-3.19 (m, 1H), 3.09-2.76 (m, 6 H), 3.65-2.58 (m, 3 H), 1.49 (m, 2 H), 1.36-1.20 (m, 8 H); m/z 743.2 (M+H)+ Preparación de los Compuestos 104-115 Esquema 50 102 103 104 I. a. CDI, DIPEA, MeCN; b. Compuesto 9, MeCN. II. 1M LiOH, THF.
Compuesto 102 El Compuesto 102 está disponible comercialmente en Aldrich Chemical Co., y se utilizó sin mayor purificación. Compuesto 103 El Compuesto 102 (5.5 milimoles) se suspendió en MeCN (55 mililitros), y se agregó DIPEA (8.25 milimoles). Se diluyó el carbonil-di-imidazol (5.5 milimoles) en MeCN (20 mililitros), y la solución se agregó lentamente a la mezcla de reacción durante 45 minutos. La mezcla resultante se dejó añejarse durante la noche. El Compuesto 9 (5.5 milimoles) se diluyó en MeCN (10 mililitros), y se trató con DIPEA (5.25 milimoles) antes de agregarse a la mezcla de reacción, la cual entonces se dejó añejarse durante la noche. Los volátiles se removieron al vacío, y el residuo se absorbió en EtOAc (50 mililitros), y se lavó con HCI 1M (50 mililitros). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03 saturado hasta que el pH de los lavados fue aproximadamente un pH de 8. Un lavado con salmuera (30 mililitros) fue seguido por secado sobre MgS04 anhidro. En seguida de la concentración al vacío, el residuo se purificó sobre Si02 (del 0 al 65 por ciento de EtOAc/ exanos), para proporcionar 0.340 gramos (20 por ciento) del Compuesto 3, como un sólido blanco amorfo (m/z 314.0 (M + H) + . Compuesto 04 El Compuesto 103 (1.1 milimoles) se diluyó en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se trató con LiOH 1M recién preparado (2.2 milimoles). La reacción bifásica se agitó vigorosamente durante 2 horas antes de apagarse con HCI 1 M (3 milimoles). La reacción se extrajo con EtOAc (15 mililitros, cinco veces), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mililitros), se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron para proporcionar 0.282 gramos (86 por ciento) del Compuesto 104, como un polvo blanco amorfo, que se utilizó sin mayor purificación. H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 7.06 (s, 1H); 4.37 (s, 1H); 3.28 (p, J = 6.9 Hz, 1H); 3.00 (s, 3H); 1.62 (s, 6H); 1.39 (d, J= 6.9 Hz, 6H). Esquema 51 107 108 I. HCI, MeOH; II. a. CDI, DIPEA, MeCN; b. Compuesto 9, MeCN. III. 1M LiOH, THF.
Compuesto 105 El Compuesto 105 está comercialmente disponible en Aldrich Chemical Co., y se utilizó sin mayor purificación. Compuesto 106 El Compuesto racémico 105 (12.2 milimoles) se diluyó en MeOH (100 mililitros). Se agregó una solución de HCI/dioxano (4 , 25 milimoles), y la solución se puso a reflujo durante la noche. Los volátiles se removieron al vacío para producir 2.60 gramos (97 por ciento) del Compuesto 106 como una mezcla racémica. El sólido blanco espumoso se utilizó sin mayor purificación (m/z 147.0 ( +H) + . Compuesto 107 El Compuesto 106 (5 milimoles) se diluyó en MeCN (65 mililitros), y se trató con DIPEA (25 milimoles). La solución resultante se agregó lentamente mediante un embudo de adición a una solución de CDI (5 milimoles) en MeCN (30 mililitros), y se dejó añejar durante la noche. Se agregaron el Compuesto 9 (5 milimoles) y DIPEA (3 milimoles) a la solución de la reacción, la cual se dejó añejar durante la noche. Los volátiles se removieron al vacío, y el residuo se absorbió en EtOAc y Na2C03 saturado (30 mililitros de cada uno). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 mililitros, tres veces), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mililitros), y se secaron sobre MgS04 anhidro. En seguida de la concentración al vacío, la purificación mediante cromatografía en columna sobre Si02 (del 0 al 10 por ciento de MeOH/DCM) proporcionó 0.36 gramos (21 por ciento) del Compuesto racémico 107 como un aceite amarillo (m/z 343.1 (M + H)+). Compuesto 108 El Compuesto 107 (1.05 milimoles) se absorbió en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se trató con una solución recién preparada de LiOH 1 M (2.1 milimoles). La solución se agitó vigorosamente durante 2 horas, y se apagó con HCI 1 M (2.1 milimoles). Los volátiles se removieron al vacío, y el aceite resultante se destiló azeotrópicamente con tolueno, hasta que se produjo un rendimiento cuantitativo del Compuesto racémico 107, como un sólido blanco amorfo, el cual se utilizó sin mayor purificación (m/z 329.1 (M + H) + . Esquema 52 I. p-02NC6H40(CO)CI, NMM, DCM, 0°C hasta la temperatura ambiente; II. Compuesto 9, Et3N, DMAP, THF, 70°C; III. 1M LiOH, THF. Compuesto 109 El Compuesto 109 está comercialmente disponible en Bachem, y se utilizó como fue recibido.
Compuesto 110 El Compuesto 109 (4.1 milimoles) se diluyó en dicloro-metano (5 mililitros), y se trató con N-metil-morfolina (8.2 milimoles). Esta solución se agregó lentamente a una solución en dicloro-metano (5 mililitros) de cloroformato de 4-nitro-fenilo (4.1 milimoles) a 0°C. La reacción se dejó entonces calentar a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se removieron, y el residuo se absorbió en EtOAc 7 Na2C03 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mililitros, tres veces), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mililitros) antes de secarse sobre Na2S04 anhidro. En seguida de la concentración al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre Si02 (del 0 al 25 por ciento de EtOAc/hexanos), para producir 0.75 gramos (51 por ciento) del Compuesto 110 como un sólido blanco amorfo (m/z 354.8 (M+H)+. Compuesto 111 El Compuesto 110 (1.1 milimoles) se diluyó en tetrahidrofurano (3.5 mililitros). El Compuesto 9 (1.4 milimoles) se diluyó en tetrahidrofurano (3 mililitros), se trató con Et3N (2.8 milimoles), y se transfirió a una solución a la solución de la reacción. Se agregó DMAP (0.11 milimoles), y la reacción se calentó a 70°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron EtOAc (10 mililitros) y Na2C03 saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mililitros, tres veces), y los orgánicos combinados se lavaron con Na2C03 saturado, H20, y salmuera (15 mililitros de cada uno). Después de secarse sobre MgS04 anhidro, los volátiles se removieron al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre Si02 (del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo/hexanos), para producir 0.346 gramos (82 por ciento) del Compuesto 111 (m/z 386.0 (M + H)+). Compuesto 112 El Compuesto 111 (0.88 milimoles) se absorbió en tetrahidrofurano (4 mililitros), y se trató con LiOH 1M recién preparado (1.8 milimoles). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 1.5 horas, y se apagó con HCI 1 M (2.5 milimoles). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (10 mililitros, tres veces), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mililitros), y se secaron sobre Na2S04 anhidro. La concentración al vacío produjo 0.300 gramos (92 por ciento) del Compuesto 112, como una película incolora, la cual se utilizó sin mayor purificación (m/z 372.0 (M + H)+). Esquema 53 113 114 115 I. T SCHN2, THF/MeOH; II. piperidina, DMF. Compuesto 113 El Compuesto 113 está comercialmente disponible en Chem- Impex, y se utilizó sin mayor purificación.
Compuesto 114 El Compuesto 113 (3.2 milimoles) se diluyó en tetrahidrofurano (15 mililitros). Se agregó lentamente TMSCHN2 (3.2 milimoles), seguido por MeOH (5 mililitros). La solución se hizo rápidamente incolora, y se observó un pesado desprendimiento de gas. Después de dejarse durante la noche, los volátiles se removieron al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre Si02 (del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos), para producir 0.805 gramos (52 por ciento) del Compuesto 114 (m/z 505.2 ( + Na)+). Ejemplo 115 El Compuesto 114 (1.7 milimoles) se diluyó en dimetil-formamida (4 mililitros), y se agregó piperidina (1 mililitro). Después de 30 minutos, los volátiles se removieron al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre Si02 (del 0 al 5 por ciento de MeOH/DCM), para proporcionar 0.414 gramos (94 por ciento) del Compuesto 115, como un sólido blanco amorfo (m/z 261.0 (M+H)+). Preparación del Ejemplo BK Esquema 54 I. Compuesto 29/EDC/HOBt/DIPEA/THF.
Com puesto BK El Compuesto 79 (0.70 milimoles) y el Compuesto 29 (0.91 milimoles) se combinaron en tetrahidrofurano (7 mililitros). Se agregaron consecutivamente HOBt (0.91 milimoles), DIPEA (1 .05 milimoles), y EDC (0.91 milimoles), a temperatura ambiente, y la reacción se dejó añejarse durante la noche. Los volátiles se removieron al vacío, y el residuo se absorbió en 3/1 de CHCI3/IPA y Na2C03 saturado (15 mililitros de cada uno) . La capa acuosa se extrajo con 3/1 de CHCI3/IPA (10 mililitros, tres veces), y los orgánicos combinados se lavaron con Na2C03 saturado, agua, y salmuera (15 mililitros de de cada uno). En seguida del secado sobre gS04 anhidro, los volátiles se removieron al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre S¡02 (del 0 al 10 por ciento de MeOH/DCM), para producir 8.5 miligramos (2 por ciento) del Compuesto BK. m/z 581 .2 (M+H)+; 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.91 (s, 1 H); 7.89 (s, 1 H); 7.15 (s, 1 H); 6.52-6.0 (br m, 2H); 5.26 (s, 2H); 5.18 (br d, J = 8.1 Hz, 1 H); 4.55 (s, 2H); 4.06 (br s, 1 H); 3.79 (br s, 1 H); 3.48 (m, 2H); 3.09 (s, 3H , rotámero menor); 3.01 (s, 3H, rotámero mayor); 2.34 (m, 1 H); 1 .60-1 .30 (m, 8H); 1 .42 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 0.98 (t, J= 7.2 Hz, 6H); 0.86 (m, 6H). Preparación del Ejem plo B L Esq uema 55 I. Compuesto 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF. Ejemplo BL El Ejemplo BL se preparó de una forma similar al Ejemplo BK, utilizando el Compuesto 104 (0.26 milimoles) y el Compuesto 8 (0.29 milimoles) para producir 0.087 gramos (64 por ciento) del Ejemplo BL, como un sólido blanco amorfo, m/z 691.3 ( +H) + ; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 11H), 7.06 (s, 1H), 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.45 (AB d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.37 (AB d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.06 (s, 3H, rotámero menor), 2.89 (s, 3H, rotámero mayor), 2.90-2.54 (m, 4H), 1.60-1.25 (m, 16H). Preparación de los Ejemplos BMa y BMb Esquema 56 BMa y BMb I. Compuesto 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF.
Ejemplos BMa y BMb Los Ejemplos BMa y BMb se prepararon de una forma similar al Compuesto BK, utilizando el Compuesto racémico 108 (0.36 milimoles) y el Compuesto 8 (0.28 milimoles). Los productos enantioméricos se separaron mediante HPLC de preparación (Chiralcel OD-H (250 x 4.6 milímetros, 70.30 de Heptano/IPA, 30 minutos)), para producir 0.008 gramos (4 por ciento) del enantiómero BMa (HPLC RT= 11.71 minutos) m/z 720.3 (M + H) + ; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.73 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.41 (br s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.94 (s, 1H); 5.40 (br s, 1H); 5.18 (br s, 2H); 4.56 (AB d, J= 15 Hz, 1H); 4.48 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.39 (br s, 1H); 4.05 (br s, 1H); 3.73 (br s, 1H); 3.25 (s, 3H, rotámero menor); 3.23 (m, 1H); 2.98 (s, 3H, rotámero mayor); 2.82-2.30 (m, 10H); 1.60-1.20 (m, 6H); 1.32 (d, J= 7 Hz, 6H) y 0.010 gramos (5 por ciento) del enantiómero BMb (HPLC 15.41 minutos), (m/z 720.3 (M + H) + ; 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.38 (br d, J = 8 Hz, 1H); 7.30-7.05 (m, 11H); 7.02 (s, 1H); 5.52 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.25 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.85-4.62 (m, 2H); 4.44 (d, J = 16 Hz, 1H); 3.99 (br s, 1H); 3.78 (br s, 1H); 3.37 (br s, 3H, rotámero menor); 3.26 (m, 1H); 3.07 (s, 3H, rotámero mayor); 2.77 (s, 6H); 2.86-2.60 (m, 4H); 1.6-1.3 (m, 6H); 1.35 (d, J= 7 Hz, 6H). Preparación de los Ejemplos BN y BO Esquema 57 BN (R -Bu) BO(R = H) I. Compuesto 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1M NaOH. Ejemplo BN El Ejemplo BN se preparó de una forma similar al Ejemplo BK, utilizando el Compuesto 112 (0.78 milimoles) y el Compuesto 8 (0.60 milimoles), para producir 0.227 gramos (50 por ciento) del Compuesto BN, como una película incolora, (m/z 763.3 (M+H)+). Ejemplo BO El Ejemplo BO se preparó de una forma similar al Ejemplo A , utilizando el Ejemplo BN (0.29 milimoles) para producir 0.149 gramos (72 por ciento) del Ejemplo BO, como un sólido blanco amorfo, (m/z 707.3 (M + H)+); 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.82 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.26-7.03 (m, 11H); 6.99 (s, 1H); 6.69 (d, J = 9.6, 1H); 6.42 (br s, 1H); 5.47 (br d, J = 8.7 Hz, 1H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.55 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.43 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.72 (br s, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.99 (s, 3H); 2.84-2.60 (m, 3H); 2.54-2.42 (m, 1H); 1.64-1.12 (m, 4H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.11 (d, J = 6 Hz, 3H). Preparación de los Ejemplos BP-BR Esquema 58 I. Compuesto 78/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II.4M HCI/dioxano; III. HCHO, NaHB(OAc)3l MeOH. Ejemplo BP El Ejemplo BP se preparó de una manera similar al Ejemplo BK, utilizando el Compuesto 52 (0.22 milimoies) y el Compuesto 78 (0.20 milimoies), para producir 0.091 gramos (71 por ciento) del Ejemplo BP, como una película incolora (m/z 654.2 (M + H)+). Ejemplo BQ El Ejemplo BQ (0.14 milimoies) se trató con HCI 4N en dioxano (2 mililitros), para producir un precipitado blanco dentro de 5 minutos. Los solventes se removieron, y el sólido se absorbió en MeOH. La concentración al vacío proporcionó 0.083 gramos (99 por ciento) de la sal de HCI del Ejemplo BQ, como una película incolora (m/z 554.1 ( + H) + ; 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): 10.03 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 5.48 (s, 2H, rotámero menor); 5.35 (s, 2H, rotámero mayor); 4.74 (s, 2H); 4.34 (br s, 1H); 3.90 (br s, 1H); 3.78-3.54 (m, 2H); 3.20-2.98 (m, 5H); 2.20 (br s, 1H); 2.07 (br s, 1H); 1.60-1.4 (m, 10H); 1.12 (m, 6H). Ejemplo BR El Ejemplo BQ (0.11 milimoles) se absorbió en MeOH (1.5 mililitros). Se agregó formaldehído (al 37 por ciento en H20, 13.4 milimoles), y se añejó durante 10 minutos. Se agregó NaHB(OAc)3 (0.324 milimoles), y la mezcla de reacción se dejó añejar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron más formaldehído (13.4 milimoles) y NaHB(OAc)3 (0.324 milimoles), y se dejaron añejar durante 6 horas adicionales a temperatura ambiente. Los solventes se removieron al vacío, y el producto se aisló mediante HPLC de preparación, para producir 0.058 gramos (77 por ciento) de la sal de ácido trifluoro-acético del Ejemplo BR, como un sólido amorfo, m/z 582.3 ( + H)+; 1H-R N (CD3OD, 300 MHz): 9.07 (s, 1IH); 7.91 (s, IH); 7.25 (s, 1H); 5.47 (s, 2H, rotámero menor); 5.28 (s, 2H, rotámero mayor); 4.59 (AB d, J= 16 Hz, 1H); 4.53 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.31 (dd, J = 9.2, 5 Hz, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 2.98 (s, 3H); 2.89 (br s, 6H); 2.23 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.44 (m, 4H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.10 (m, 6H). Preparación de los Ejemplos BS y BT Esquema 59 BS(R=t-Bu) BT(R°H) I. Compuesto 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1M NaOH. Compuesto 116 El Compuesto 116 se preparó de una forma similar al Compuesto 75, utilizando el Compuesto 4 (0.76 milimoles) y el Compuesto 47 (0.64 milimoles), para producir 0.218 gramos (90 por ciento) del Compuesto 116, como un sólido blanco espumoso (m/z 384.1 (M+H)+). Ejemplo BS El Ejemplo BS se preparó de una forma similar al Ejemplo BK, utilizando el Compuesto 116 (0.28 milimoles) y el Compuesto 8 (0.25 milimoles), para producir 0.139 gramos (72 por ciento) del Ejemplo BS, como una película incolora (m/z 775.3 (M + H)+). Ejemplo BT El Ejemplo BT se preparó de una forma similar al Ejemplo AM, utilizando el Ejemplo BU (0.18 milimoles), para producir 0.080 gramos (62 por ciento) del Ejemplo BT, como un sólido blanco amorfo, m/z 719.3 (M+H) + ; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27-7.0 (m, 10H), 6.98-6.82 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 5.30 (s, 2H, rotámero menor), 5.22 (s, 2H, rotámero mayor), 5.04 (br s, 1H), 4.62 (AB d, J = 15 Hz, 1H), 4.54 (AB d, J = 15 Hz, 1H), 4.27 (br s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.97 (br d, J = 10 Hz, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.57 (br s, 1H), 3.40-3.10 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.55 (m, 1H); 1.54 (m, 2H); 1.46-1.30 (m, 2H); 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H); 0.94-0.72 (m, 4H). Preparación de los Ejemplos BU y BV Esquema 60 I. Compuesto 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1M NaOH. Compuesto 117 El Compuesto 117 se preparó de una forma similar al Compuesto 13d, excepto que se utilizaron el Compuesto 4 81.5 milimoles) y el enantiómero-L del Compuesto 10d (1.15 milimoles), para producir finalmente 0.328 gramos (88 por ciento) del Compuesto 190, como un sólido blanco espumoso (m/z 398.1 (M+H)+). Ejemplo BU El Ejemplo BU se preparó de una forma similar al Ejemplo AL, utilizando el Compuesto 127 (0.33 milimoles) y el Compuesto 8 (0.30 milimoles), para producir 0.196 gramos (74 por ciento) del Ejemplo BU, como un sólido blanco amorfo (m/z 789.3 (M + H)+). Ejemplo BV El Ejemplo BV se preparó de una forma similar al Ejemplo AM, utilizando el Ejemplo BU (0.29 milimoles), para producir 0.140 gramos (77 por ciento) del Ejemplo BV, como un sólido blanco amorfo, m/z 733.3 (M + H)+; 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27-7.10 (m, 10H); 6.70-6.10 (m, 1H); 6.86 (s, 1H); 6.20 (br d, J = 7 Hz, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.81 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4.82 (s, 2H); 4.34 (br d , J = 7 Hz, 1H); 4.16 (br s, 1H); 4.07 (br d, J = 6 Hz, 1H); 3.86 (br s, 1H); 3.38 (br s, 1H); 2.69 (m, 6H); 1.62-1.50 (m, 2H); 1.50-1.34 (¡n, 2H); 1.38 (m, 6H); 1.13 (d, J = 6 Hz, 3H); 0.98-0.76 (m, 4H). Preparación de los Ejemplos BW y BX I. Compuesto 75/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1 NaOH. Ejemplo BW El Ejemplo BW se preparó de una forma similar al Ejemplo BK, utilizando el Compuesto 75 (0.27 milimoles) y el Compuesto 46 (0.24 milimoles), para proporcionar 0.154 gramos (86 por ciento) del Ejemplo BW, como un sólido blanco amorfo (m/z 733.3 (M+H)+). Ejemplo BX El Ejemplo BX se preparó de una forma similar al Ejemplo AM, utilizando el Ejemplo BW (0.21 milimoles), para proporcionar 0.091 gramos (98 por ciento) de la sal de ácido trifluoro-acético del Ejemplo BX, como un sólido blanco amorfo, m/z 677.5 (M + H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.83 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.27-7.00 (m, 10H); 6.62 (d, J = 9 Hz, 1H); 6.44 (d, J - 6 Hz, 1H); 5.35 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.69 (AB d, J= 15 Hz, 1H); 4.62 (AB d, J= 16 Hz, 1H); 4.14 (br m, 2H); 3.96-3.78 (m, 2H); 3.51 (dd, J = 11, 4.5 Hz, 1H); 3.38 (br s, 1H); 2.82-2.58 (m, 4H); 2.41 (m, 1H); 1.70-1.24 (m, 4H); 1.20-0.88 (m, 2H); 0.88-0.54 (m, 2H). Preparación de los Ejemplos BY y BZ Esquema 62 R, <- Boc, R¡¡ » H) 11 C^L BY ( BZ {R, = R2 => H) I. Compuesto 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II'.4M HCI/dioxano. Compuesto 118 El Compuesto 118 se preparó de una forma similar al Compuesto 104, excepto que se utilizó el Compuesto 115 (40 milimoles) en lugar del Compuesto 102, el cual se hizo reaccionar con el Compuesto 9 (0.48 milimoles), para proporcionar finalmente 0.075 gramos (89 por ciento) del Compuesto 118, como un sólido blanco espumoso (m/z 443.4 (M + H)+). Ejemplo BY El Ejemplo BY se preparó de una forma similar al Ejemplo BM, utilizando el Compuesto 118 (0.17 milimoles) y el Compuesto 8 (0.15 milimoles), para producir 0.079 gramos (62 por ciento) del Ejemplo BY, como un sólido blanco amorfo (m/z 834.3 (M + H)+). Ejemplo BZ El Ejemplo BZ se preparó de una forma similar al Ejemplo BQ, utilizando el Ejemplo BY (0.095 milimoles), para proporcionar 0.082 gramos (99 por ciento) de la sal de HCI del Ejemplo BZ, como un sólido blanco amorfo, m/z 734.2 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8.08 (s, 1H), 7.86 (br m, 3H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.25-7.00 (m, 11H), 6.32 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.99 (br m, 4H), 4.48 (AB d, J = 15 Hz, 1H), 4.43 (AB d, J = 15 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.22 (hep, J = 7 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.76-2.56 (m, 4H), 1.58-1.15 (m, 10H), 1.29 (d, J = 7 Hz, 6H). Preparación del Ejemplo CA Esquema 63 CA I. Cloruro de 4-morfoMn-carbonilo, DIPEA, DCM. Ejemplo CA El Ejemplo R (0.11 milimoles) se diluyó en dicloro-metano (1 mililitro), y se trató con cloruro de 4-morfolin-carbonilo (0.13 milimoles) y DIPEA (0.16milimoles). Después de 2 horas, se removieron los volátiles al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre Si02 (del 0 al 20 por ciento de MeOH/DCM), para proporcionar 0.068 gramos (76 por ciento) del Ejemplo CA, como un sólido blanco amorfo, m/z 819.1 (M+H)+; H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.82 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.27-7.07 (m, 12H); 6.94 (s, 1H); 6.26 (br s, 1H); 5.73 (d, J = 8 Hz, 1H); 5.28 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.50 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.17 (m, 1H); 3.98 (br s, 1H) 3.76 (br s, 1H); 3.68 (br s, 1H); 3.60 (m, 4H); 3.40 (m, 2H), 3.32 (m, 4H); 2.97 (s, 3H); 2.87 (dd, J = 13, 5 Hz, 2H); 2.73, (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 1.60-1.20 (m, 6H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H). Preparación del Compuesto CB Esquema 64 I. Morfolina, EDC, HOBt, THF. Ejemplo CB El Ejemplo CF (0.15 milimoles) se diluyó en tetrahidrofurano (1 mililitro), y se trató con morfolina (0.61 milimoles), HOBt (0.18 milimoles), y finalmente EDC (0.18 milimoles). La mezcla de reacción se dejó añejar durante la noche. Entonces la mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y Na2C03 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro, y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación, para proporcionar 0.024 gramos (20 por ciento) del Ejemplo CB, como un sólido blanco amorfo, m/z 790.4 (M + H) + ; 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.81 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27-7.10 (m, 10H); 6.96 (s, 1H); 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.67 (s, 1H); 5.36 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.20 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.59 (s, 1H); 4.51 (s, 2H); 4.02 (m, 1H); 3.80-3.30 (m, 10H); 2.98 (s, 3H); 2.90-2.45 (m, 6H); 1.52 (m, 2H); 1.39 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.32 (m, 2H). Preparación del Compuesto CC Esquema 65 CC I. N-metil-piperazina, EDC, HOBt, DIPEA, THF. Ejemplo CC El Ejemplo CC se preparó de una forma similar al Ejemplo CB, excepto que la N-metil-piperazina (0.16 milimoles) se hizo reaccionar con el Compuesto AF (0.10 milimoles), en lugar de la morfolina, y se agregó DIPEA (0.19 milimoles) para producir 0.009 gramos (11 por ciento) del Ejemplo CC, como un sólido blanco amorfo, m/z 803.4 (M + H)+; 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27-7.10 (m, 11H); 6.91 (s, 1H); 6.78 (m, 2H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.21 (AB d; J = 13 Hz, 1H); 4.59 (m, 1H); 4.49 (AB d, J = 16 Hz, 4.44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.90-3.40 (m, 4H); 3.27 (hep, J = 7 Hz, 1H); 3.10-2.90 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.30 (m, 11H); 1.60-1.25 (m, 6H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H). Preparación del Ejemplo CP Esquema 66 I. HCHO/NaBH(OAc)3/ eOH Ejemplo CP A una solución del Ejemplo R (30.5 miligramos, 0.043 milimoles) en metanol (1.5 mililitros), se le agregó formaldehído (1 mililitro, al 37 por ciento en H20). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó NaBH(OAc)3 (49 miligramos, 0.23 milimoles), y la mezcla resultante se agitó durante 10 horas. La reacción se monitoreó con LC/MS. Cuando la LC/MS indicó la ausencia del material de partida del Ejemplo R, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad, y se filtró a través de un tapón de algodón. Entonces el producto crudo se purificó a través de Combi-Flash (10 por ciento de MeOH/CH2CI2), para dar 29.7 miligramos del Ejemplo CD. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): 8.78 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.12-7.22 (m, 10H), 6.85 (s, 1H), 5.83 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.23 (dAB, 2H, J = 13.1 Hz), 4.49 (CIAB. 2H, J = 16.5 Hz), 4.29 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H, J1 = 5.5 Hz, J2 = 13.5 Hz); 2.72 (m, 2H), 2.66 (dd, J1 = 7.3 Hz, J2 = 13.3 Hz), 2.47 (br s, 1H), 2.36 (br s, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.40 (d, 6H, J = 6.8 Hz). m/z 734 (M+H) + , 756 (M + Na)+. Preparación del Ejemplo CE Esquema 67 I. EDC, HOBt, iPr2NEt, THF. II. a. HCI/dioxano; b. CDI, ¡Pr2NEt, Compuesto 9, CH2CI2. Compuesto 119 El Compuesto 119 está disponible comercialmente en Aldrich, y se utilizó como fue recibido.
Compuesto 120 Una mezcla del Compuesto 119 (200 miligramos, 0.91 milimoles), el Compuesto 8 (373.7 miligramos, 0.91 milimoles), EDC (212 miligramos, 1.37 milimoles), HOBt (160.3 miligramos, 1.19 milimoles), e iPr2NEt (794.7 microlitros, 4.56 milimoles) en tetrahidrofurano, se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla se evaporó hasta un pequeño volumen, y se purificó mediante Combi-Flash (eluida con del 1 al 10 por ciento de MeOH/CH2CI2). Las fracciones que contenían los compuestos objetivo se recolectaron y se volvieron a purificar mediante Combi-Flash (del 40 al 100 por ciento de EtOAc/hexanos), para dar 449 miligramos del Compuesto 120 como un aceite, (m/z 611.0 (M+H)+). Ejemplo CE El Compuesto 120 (449 miligramos, 0.74 milimoles) se trató con HCI/dioxano (3 mililitros). La mezcla resultante se eváporó a sequedad, y se liofilizó, para proporcionar 373.6 miligramos de un sólido blanco. A una solución del compuesto blanco anterior (52.5 miligramos, 0.096 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros), se le agregaron el Compuesto 9 (19.8 miligramos, 0.096 milimoles), CDI (15.6 miligramos, 0.096 milimoles), seguido por iPr2NEt (33.4 microlitros, 0.192 milimoles). La mezcla se agitó durante 20 horas antes de evaporarse a sequedad. A la mezcla se le agregó a CH2CI2, y luego se filtró a través de un tapón de algodón. El filtrado se evaporó a sequedad, y se purificó con Combi-Flash. Las fracciones con el Ejemplo CE se recolectaron y se volvieron a purificar sobre la TLC, para dar 15.1 miligramos del Ejemplo CE. 1H-RMN (CDCI3, 300 Hz): 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.09-7.27 (m, 10H), 6.94 (s, 1H); 6.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 5.23 (s, 2H); 5.17 (br s, 1H); 4.43 (dAB, 2H, J = 16.5 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.13 (m, 1H), 3.76 (m, 2H); 3.48 (m, 1H); 3.29 (s, 3H); 3.25 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.82 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.39 (d, 5H, J = 6.9 Hz). m/z 707 (M + H) + ; 729 (M+Na)\ Preparación del Ejemplo CF Esquema 68 Ejemplo CF El Ejemplo CF se preparó empleando el mismo método que para el Ejemplo CE, excepto que el Compuesto 9 fue reemplazado con el Compuesto 68. H-R N (CDCI3, 300 MHz): 8.79 (s, 1H); 8.74 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H); 7.12-7.27 (m, 10H); 6.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.21 (s, 2H), 5.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.64 (dAB, 2H, J = 15.5 Hz), 4.28 (m, 1H), 4.134 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.72 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.50 (m, 2H). (m/z 665.2 (M + H) + , 687.3 (M+Na) + . Preparación del Compuesto CG Esquema 69 I. a. CDI, DIPEA, MeCN; b. Compuesto 9, MeCN. II. 1 M LiOH, THF. III. EDCI HOBt, iPr2NEt, Compuesto 8. Compuesto 121 El Compuesto 121 está comercialmente disponible en Aldrich, y se utilizó como fue recibido. Compuesto 122 A una suspensión del Compuesto 121 (2.05 gramos, 11.3 milimoles) en CH2CI2 (40 mililitros), se le agregó iPr2NEt (5.87 mililitros, 33.9 milimoles), seguido por CDI (1.86 gramos, 11.3 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y luego se agregó el Compuesto 9 (2.33 gramos, 11.3 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante otras 10 horas, antes de evaporarse a sequedad. La mezcla se volvió a disolver en CH2CI2, y el sólido se removió mediante filtración. El filtrado se evaporó a sequedad, y se purificó mediante Combi-Flash (eluida con del 20 al 80 por ciento de EtOAc/hexanos), para dar 3.2 gramos del Compuesto 207 como un aceite amarillo pálido, m/z 298.0 (M+H)+. Compuesto 123 A una solución del Compuesto 122 (3.2 gramos, 10.8 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros), se le agregó LiOH 1 M recién preparado (10.8 milimoles). La reacción bifásica se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 horas, antes de apagarse con HCI 1M. El pH de la mezcla se ajustó a 2.5-3, y luego se evaporó hasta un pequeño volumen. La mezcla se dividió entre CH2CI2 y salmuera (50 mililitros), y la capa acuosa se separó y se extrajo con CH2CI2 dos veces. Las capas de CH2CI2 combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron, para dar 3.37 gramos del Compuesto 123 como un aceite amarillo pálido, el cual se utilizó sin mayor purificación, m/z 316.0 (M+H)+, 338 (M+Na)+. Ejemplo CG El Ejemplo CG se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo C, sólo que se utilizó el Compuesto 123 en lugar del Compuesto 7. 1 H-RMN (CDCI3, 500 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.83 (s, 1H), 7.11-7.26 (m, 10H), 6.96 (s, 1H); 7.12-7.27 (m, 10H); 6.52 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.44 (dAB, 2H, J = 15.5 Hz), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.28 (sep, 1H, J = 7.0 Hz); 2.94 (s, 3H), 2.79 (dd, 1H, J1 = 6.1 Hz, J2= 13.4 Hz); 2.71 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.38 (d, 6H, J = 7.0 Hz) 1.37 (m, 1H). (: ) + ; m/z 707.3 ( +H)+), 729.2 ( + Na) + .
Preparación del Compuesto 100 Esquema 70 121 100 I. a. CDI, DIPEA, MeCN. El Compuesto 100 se preparó empleando el mismo método que se utilizó para preparar el Compuesto 122, excepto que el Compuesto 9 fue reemplazado con el Compuesto 68. Preparación del Ejemplo CH Esquema 71 I. EDCI/HOBt/¡Pr2NEt/THF; II. HCHO/NaBH(OAc)3/HOAc/CH3C ; III. Compuesto 16/¡Pr2NEt/CH3CN. Compuestos 124 y 125 A una solución del Compuesto 29 (135 miligramos, 0.43 milimoles) y el Compuesto 22 (116 miligramos, 0.43 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregaron HOBt (70 miligramos, 0.52 milimoles), EDC (94 microlitros, 0.52 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (150 microlitros, 0.83 milimoles). La mezcla se agitó durante 12 horas, y se concentró. La purificación mediante HPLC inversa dio el Compuesto 124 (70 miligramos) y el Compuesto 125 (120 miligramos). Compuesto 124: 1H RMN (CDCI3) d 7.2-7.1 (10H, m), 7.0 (2H, s), 6.45 (2H, m), 6.15 (2H, m), 4.45 (4H, s), 4.1 (2H, m), 3.96 (2H, m), 3.3 (2H, m), 2.98 (6H, s), 2.7 (4H, m), 2.1 (2H, m), 1.6-1.3 (16H, m), 0.90 (12H, m). m/z 859.3 (M + H) + ; Compuesto 125: m/z 564.3 (M + H) + . Compuesto 126 A una solución del Compuesto 125 (120 miligramos, 0.21 milimoles) en CH3CN (1 mililitro), se le agregó una solución de formaldehído al 37 por ciento (17 microlitros, 0.23 milimoles), seguida por HOAc (24 microlitros, 0.42 milimoles). La mezcla se agitó durante 2 horas, y se agregó NaBH(OAc)3 (140 miligramos, 0.63 milimoles). La mezcla se agitó durante 2 horas adicionales, y sé diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de Na2C03, agua, y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La concentración dio el Compuesto 126, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación, m/z 578.3 (M + H)+. Ejemplo CH El Ejemplo CH (26 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo L, excepto que se utilizó el Compuesto 126 en lugar del Compuesto 22. H R N (CDCI3) d 8.91 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.2-7.0 (11 H, m), 6.4 (1H, m), 6.2 (1H, m), 5.23-5.05 (2H, m), 4.44 (2H, s), 4.44 (1H, m), 4.2 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.32 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 2.8-2.5 (7 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.7-1.2 (10H, m), 0.88 (6 H, m). m/z 719.3 (M+H)+. Preparación del Ejemplo Cl Esquema 72 I. HCHO/NaBH(OAc)3/HOAc/CH3CN; II. Compuesto 29/EDCI/HOBt/iPr2NEt/THF.
Compuesto 127 El Compuesto 127 (110 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Compuesto 126, excepto que se utilizó el Compuesto 8 en lugar del Compuesto 125. m/z 424.4 (M + H)+. Ejemplo Cl El Ejemplo Cl (7 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo C, excepto que se utilizaron los Compuestos 127 y 29, en lugar de los Compuestos 8 y 7. 1 H-RMN (CDCI3) d 9.0 (1 H, s), 8.92 (1 H, s), 7.4-7.0 (11 H, m), 5.25 (2 H, m), 4.6-4.0 (5 H, m), 3.4 (1 H, m), 3.1-2.6 (10 H, m), 1.9 (1 H, m), 1.8 (10 H, m), 0.9 (6 H, m); m/z 719.2 (M + H) + . Preparación del Compuesto CJ Esquema 73 I. a. TFA/CH2CI2; b. Na2C03; It. Compuesto 16/iPr2NEt/CH3CN; III. Compuesto 29/EDCI/HOBt/iPr2NEt/THF.
Compuesto 128 A una solución del Compuesto 21 (100 miligramos) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (1 mililitro). La mezcla se agitó durante 3 horas, y el exceso de reactivo se evaporó. El aceite se diluyó con EtOAc, y luego se diluyó con una solución saturada de Na2C03 (dos veces), agua (dos veces), y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La concentración dio el Compuesto 128 (46 miligramos), m/z 267.1 (M + H) + . Compuesto 129 El Compuesto 129 (44 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 8, excepto que se utilizó el Compuesto 128 en lugar del Compuesto 22. m/z 408.10 (M+H)+. Ejemplo CJ El Ejemplo CJ (55 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo C, excepto que se utilizaron los Compuestos 129 y 29 en lugar de los Compuesto 8 y 7. 1H-RMN (CDCI3) d 8.81 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.2-7.0 (11 H, m), 6.4 (1 H, m), 6.12 (1 H, m), 5.44 (2 H, m), 5.26 (2 H, s), 4.85 (1 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.4 (3 H, m), 4.06 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 2.78 (4 H, m), 2.21 (1 H, m), 1.38 (6 H, m), 0.88 (6 H, m); m/z 703.2 (M+H)+. Preparación de los Compuestos CK y CL Esquema 74 I. Compuesto 8/EDC/HOBt; II. a. TFA; b. NaOH/THF. Ejemplo CK El Ejemplo CK (88 miligramos) se preparó siguiendo los procedimientos empleados para preparar el Ejemplo C, excepto que se utilizó el Compuesto 49 en lugar del Compuesto 7. m/z 749.2 (M + H) + . Ejemplo CL Una mezcla del Ejemplo CK (85 miligramos) y ácido trifluoro-acético (5mililitros) se agitó durante 3 horas. El exceso de ácido trifluoro-acético se evaporó, y la mezcla se secó bajo un alto vacío. La mezcla se disolvió en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregó una solución de hidróxido de sodio 1.0N hasta que el pH fue de 11. La solución se agitó durante 10 minutos, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2S0 .
La concentración y la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc), dieron el Ejemplo CL (66 miligramos). 1H RMN (CDCI3) d 8.81 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 7.30- 6.96 (11 H, m), 5.22 (2 H, s), 4.90 (1 H, m), 4.45 (1 H, m), 4.35-4.0 (4 H, m), 3.8 (1 H, m), 3.6 (1 H, m), 3.21 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.0-1.4(4 H, m), 1.25 (6H, m). m/z 693.2 (M + H)+. Preparación del Ejemplo C Esquema 75 I. SOCI2/MeOH; II. a. CDI/iPr2NEt; b. Compuesto 9; III. a. NaOH/THF/H20; b. HCI; IV. Compuesto 8/EDC/HOBt. Compuesto 130 El Compuesto 130 está disponible comercialmente en (TCI), y se utilizó tal como fue recibido. Compuesto 131 A la solución del Compuesto 130 (510 miligramos, 3 milimoles) en metanol (12 mililitros) a 0°C, se le agregó por goteo cloruro de tionilo (0.5 mililitros, 6.6 milimoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y se llevó hasta el reflujo durante 3 horas. La concentración dio el Compuesto 131 como un sólido blanco. Compuesto 132 A una solución agitada del Compuesto 131 (3 milimoles) y di-¡sopropM-etil-amina (2 mililitros, 12 milimoles) en dicloro-metano (35 mililitros), se le agregó CDI (486 miligramos, 3 milimoles). La mezcla se agitó durante 12 horas. Se agregó el Compuesto 9, y la mezcla se agitó durante 12 horas adicionales. La concentración y la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2/iPrOH = 1071) dieron el Compuesto 132 (414 miligramos), m/z 380.0 (M + H)+. Compuesto 133 El Compuesto 133 se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 67, excepto que se utilizó el Compuesto 132 en lugar del Compuesto 66. m/z 364.0 (M+H) + . Ejemplo CM El Ejemplo CM (600 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo C, excepto que se utilizó el Compuesto 133 en lugar del Compuesto 7. 1 H-RMN (CDCI3) d 9.18 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.6 (1 H, m), 7.3-7.0 (11 H, m), 5.22 (2 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.50 (2 H, m), 4.05 (1 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.80 (2 H, m), 3.55 (1 H, m), 3.10 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.45 (10 H, m); m/z 757.3 (M + H) + . Preparación de los Ejemplos O, P, CN. y CO Esquema 76 I. Compuesto 16/iPr2NEt; II. Compuesto 13d o Compuesto 49/EDC/HOBt; III. a. TFA; b. NaOH/THF. Ejemplo O El Ejemplo O (17 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo C, excepto que se utilizaron los Compuestos 46 y 49 en lugar de los Compuestos 8 y 7. m/z 749.3 (M + H) + . Ejemplo CN El Ejemplo CN (22 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo C, excepto que se utilizaron los Compuestos 46 y 13e en lugar de los Compuestos 8 y 7. m/z 763.2 (M + H)+.
Ejemplo P El Ejemplo P (12 miligramos) se preparó siguiendo los procedimientos empleados para preparar el Ejemplo CM, excepto que se utilizó el Ejemplo O en lugar del Ejemplo CL. 1H-RMN (CDCI3) d 8.76 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.25-6.9 (11 H, m), 6.51 (1 H, amplia), 5.42 (1 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.42 (2 H, m), 4.22 (1 H, m), 4.10 (1H, m), 3.95 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.9-2.5 (4 H, m), 1.6-1.2(10 H, m); m/z 693.2 (M+H) + . Compuesto CQ El Compuesto CO (13 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo CL, excepto que se utilizó el Ejemplo CN en lugar del Compuesto CK.1H R N (CDCI3) d 8.85 (1H, m), 7.88 (1 H, m), 7.3-7.0 (11 H, m), 6.55 (1 H, m), 6.24 (1 H, m), 5.45 (1 H, m), 5.23 (2 H, m), 4.6 (2 H, m), 4.2 (1 H, m), 4.0 (2 H, m), 3.7 (1 H, m), 3.5 (1 H, m), 3.02 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.6- I.0 (13 H, m); m/z 707.3 (M + H)+. Preparación de los Ejemplos CP-CS Esquema 77 II CR R»H CS B 55 Me I. Compuesto 16/¡Pr2NEt; II. Compuesto 13d ó 49/EDC/HOBt; III. a. TFA; b. NaOH/THF. Compuesto 34 El Compuesto 134 se preparo empleando el procedimiento descrito para el Compuesto 76, excepto que se utilizó el CBZ-D-alaninol en lugar del CBZ-L-alaninol. Compuesto 135 El Compuesto 135 se preparo empleando el procedimiento empleado para preparar el Compuesto 8, excepto que se utilizó el Compuesto 134 en lugar del Compuesto 22. Ejemplo CP El Ejemplo CP (12 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo C, excepto que se utilizaron los Compuestos 135 y 49 en lugar de los Compuestos 8 y 7. m/z 597.2 (M + H)+. Ejemplo CQ El Ejemplo CQ (11 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo C, excepto que se utilizaron los Compuestos 135 y 13d en lugar de los Compuestos 8 y 7. m/z 611.2 (M + H)+.
Ejemplo CR El Ejemplo CR (7 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo P, excepto que se utilizó el Ejemplo CP en lugar del Ejemplo O. 1H RMN (CDCI3) d 8.82 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 6.92 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.10 (1 H, m), 4.5 (2 H, m), 4.15 (2 H, m) 3.88 (1 H, m), 3.8-3.5 (2 H, m), 3.35 (1 H, m), 3.0 (3 H, s), 1.5-1.0 (16 H, m); m/z 541.1 (M + H) + . Ejemplo CS El Ejemplo CS (8 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo CO, excepto que se utilizó el Ejemplo CQ en lugar del Ejemplo CN. 1H RMN (CDCI3) d 8.83 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 6.98 (1 H, s), 6.81 (1 H, m), 6.58 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.18 (1 H, m), 4.4-4.3 (2 H, m), 4.03 (1 H, m), 3.85 (1 H, m), 3.58 (2 H, m), 3.3 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 1.5-0.98 (19 H, m); m/z 555.2 (M+H)+. Preparación de los Ejemplos CT-CV Esquema 78 I. PhCHO/NaBH4; II. Compuesto 16/iPr2NEt; III. Compuesto 13d/EDC/HOBt. Compuesto 136 Los Compuestos 136a-c están comercialmente disponibles (Sigma-Aldrich). Compuesto 137 A una solución del Compuesto 136 (20 milimoles) en metanol (25 mililitros) se le agregó por goteo benzaldehído (40 milimoles). La mezcla se agitó durante 2 horas, y se enfrió a 0°C. Se agregó en porciones borohidruro de sodio (44 milimoles). La mezcla se calentó a 25°C, y se agitó durante 2 horas. Se agregó ácido acético (10 mililitros), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El metanol se removió, y la mezcla se dividió entre EtOAc y una solución de NaOH 3N. La capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre Na2S04. La concentración dio el Compuesto 137. Compuesto 138 El Compuesto 138 se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Compuesto 8, excepto que se utilizó el Compuesto 137 en lugar del Compuesto 22. Ejemplo CT El Ejemplo CT (70 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo C, excepto que se utilizaron los Compuestos 29 y 138a en lugar de los Compuestos 13a y 8. 1 H-RMN (CDCI3) d 8.79 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 6.97 (1 H7 s), 6.49 (1 H, m), 6.15 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.20 (1 H7 m), 4.44 (2 H, m), 4.05 (1 H, m), 3.25 (5 H, m), 3.0 (3 H, s), 2.24 (1 H, m), 1.8-1.45 (4 H, m), 1.38 (6 H, m), 0.97 (6 H, m); m/z: 525.2 (M + H) + . Ejemplo CU El Ejemplo CU 8140 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo C, excepto que se utilizaron los Compuestos 29 y 138b en lugar de los Compuestos 13a y 8. 1 H-RMN (CDCI3) d 8.78 (1 H, s), 7.85 (1 H, m), 7.4-7.05 (10 H, m), 6.93 (1 H, s), 5.90 (1 H, m), 5.35 (2 H, s), 4.9-4.6 (2 H, m), 4.6-4.4 (4 H, m), 4.2 (1 H, m), 3.4-3.05 (5 H, m), 3.0 (3 H, s), 2.0 (1 H, m), 1.8-1.3 (10 H, m), 0.90 (6 H, m); m/z: 705.2 (M + H)\ Ejemplo CV El Ejemplo CV (145 miligramos) se preparó siguiendo el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo C, excepto que se utilizaron los Compuestos 29 y 138c en lugar de los Compuestos 13a y 8. 1H-RMN (CDCI3) d 8.76 (1 H, m), 7.86 (1 H, m), 7.4-7.02 (10 H, m), 6.97 (1 H, m), 5.75 (1 H, m), 5.38 (2 H, m), 4.95-4.3 (6 H, m), 4.15 (1 H, m), 3.4-3.0 (5 H, m), 3.0 (3 H, s), 2.2-1.6 (3 H, m), 1.4 (6 H, m), 0.88 (6 H7 m); m/z: 691.2 (M + H) + . Preparación del Ejemplo CW CW El Ejemplo CW se pudo preparar, por ejemplo, mediante la reacción del Compuesto 8 con un compuesto que tiene la siguiente estructura: en donde "LG" es un grupo saliente, tal como un halógeno. Estos compuestos se pudieron preparar mediante la degradación de un átomo de carbono del ácido carboxilico o éster correspondiente (por ejemplo, Compuestos 28 ó 29) mediante los métodos conocidos, tales como la reacción de Hunsdieker o la reacción de Kochi, o métodos similares. Determinaciones de IC50 para el citocromo P450 de hígado humano. Materiales y Métodos Generales La fracción microsomal hepática humana reservada (n > 15 donadores) se obtuvo en BD-Gentest (Woburn, MA), que también suministró la hidroxi-terfenadina, el 4'-hidroxi-diclofenaco, y el sistema regenerador de NADPH. El ritonavir se preparó a partir de una solución oral comercial Norvir® (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Otros reactivos fueron de Sigma Aldrich (St. Louis, MO), e incluyeron terfenadina, fexofenadina, BRL 15572, diclofenaco, y ácido mefenámico. Las incubaciones se llevaron a cabo por duplicado en regulador de fosfato de potasio 50 mM, pH de 7.4, utilizando el sistema regene rador de NADPH, como es descrito por el fabricante . Las concentraciones de prote ína microsomal finales se había n determ inado previamente dentro del i ntervalo lineal para la actividad, y dieron como resultado u na consumo de menos del 20 por ciento del sustrato du rante el transcurso de la incubación . Las concentraciones finales de sustrato utilizadas fueron iguales a los valores Km aparentes para las actividades determinadas bajo las mismas condiciones. Los inhibidores de disolvieron en sulfóxido de dimetilo, y la concentración final de sulfóxido de dimetilo , tanto a parti r del sustrato como de los veh ículos i nhibidores , fue del 1 por ciento (volumen/volumen) . Las incubaciones se llevaron a cabo a 37°C co n agitación , y se iniciaron mediante la adición del sustrato. Luego se removieron alícuotas a los 0, 7, y 1 5 minutos. Las muestras se apagaron mediante su tratamiento con una mezcla de acetonitrilo, ácido fórmico, y agua (94.8 por ciento/0.2 por ciento/5 por ciento, volumen/volumen/volumen) conteniendo el estándar interno . La proteína precipitada se removió mediante centrifugación a 3, 000 revoluciones por minuto durante 1 0 minutos, y luego las al ícuotas del sobrenadante se sometieron a análisis de LC-MS . El sistema de LC-MS consistió en una U PLC Waters Acquity, con un manejador de solvente binario , u n organizador de muestras refrigeradas (8°C) , y un manejador de muestras, interconectado co n un espectrómetro de masas en fila Micromass Quattro Premier operando en el modo de ionización por electropulverización . La col umna fue una Waters Acquity U PLC BEH C 1 8, de 2.1 x 50 milímetros, con un tamaño de poros de 1.7 mieras. Las fases móviles consistieron en mezclas de acetonitrilo, ácido fórmico y agua, siendo la composición para la fase móvil A del 1 por ciento/0.2 por ciento/98.8 por ciento (volumen/volumen/volumen), y siendo aquélla para la fase móvil B del 94.8 por ciento/0.2 por ciento/5 por ciento volumen/volumen/volumen). Los volúmenes de inyección fueron de 5 microlitros, y la velocidad de flujo fue de 0.8 mililitros/minuto. Las concentraciones de los metabolitos se determinaron haciendo referencia a las curvas estándar generadas con analitos auténticos bajo las mismas condiciones que las incubaciones. Los valores IC50 (la concentración de inhibidor que reduce la actividad de CYP3A por el 50 por ciento) se calcularon mediante regresión no lineal, utilizando el software GraphPad Prism 4.0, y un modelo sigmoidal. Ensayo de Inhibición de CYP3A Se evaluaron las potencias de los compuestos como inhibidores de los citocromos P450 hepáticos humanos de la subfamilia CYP3A (particularmente CYP3A4) utilizando oxidasa de terfenadina, una actividad selectiva de CYP3A bien caracterizada descrita en Ling, K-H. J. y colaboradores, Druq Metab. Pispos. 23, 631-636 (1995), y Jurima-Romet y colaboradores, Druq Metab. Pispos. 22, 849-857 (1994). Las concentraciones finales de la proteína microsomal y el sustrato de terfenadina fueron de 0.25 miligramos/mililitro y de 3 µ?, respectivamente. Las reacciones metabólicas se terminaron mediante su tratamiento con 7 volúmenes de la solución de apagado conteniendo BRL 15572 0.1 µ como estándar interno. Se agregaron 8 volúmenes adicionales de agua a la centrifugación, y se removieron alícuotas del sobrenadante para el análisis. Para el análisis de LC- S, la elución cromatográfica se logró mediante una serie de gradientes lineales, empezando en el 20 por ciento de B y sosteniendo durante 0.5 minutos, luego aumentando hasta el 80 por ciento durante 1.5 minutos, sosteniendo durante 0.4 minutos, y luego regresando hasta las condiciones iniciales durante 0.05 minutos. Se permitió que el sistema se volviera a equilibrar durante cuando menos 0.25 minutos antes de la siguiente inyección. El espectrómetro de masas se operó en el modo de iones positivos, y se monitorearon los siguientes pares de precursor ([M+H]+)/ión del producto, y se cuantificaron utilizando el software MassLynx 4.0 (SPA4, 525): hidroxi-terfenadina 488.7/452.4, fexofenadina 502.7&466.4, y BRL 15572 407.5/209.1. La actividad de oxidasa de terfenadina se determinó a partir de la suma de los metabolitos de hidroxi-terfenadina y carboxi-terfenadina (fexofenadina). Ensayo de Inhibición de CYP2C9 Se evaluaron las potencias de los compuestos como inhibidores del CYP2C9 hepático humano, utilizando 4'-hidroxilasa de diclofenaco, una actividad específica para esta enzima, como se describe en Leeman, T., y colaboradores, Life Sci. 52, 29-34 (1992). Las concentraciones finales de la proteína microsomal y del sustrato de diclofenaco fueron de 0.08 miligramos/mililitro y de 4 µ , respectivamente. Las reacciones metabólicas se terminaron mediante su tratamiento con tres volúmenes de solución de apagado conteniendo ácido mefenámico 1 µ? como estándar interno. Después de la centrifugación, se agregaron 4 volúmenes adicionales de agua. Luego las alícuotas del sobrenadante se sometieron a análisis de LC- S. Para el análisis de LC-MS, la elución cromatográfica se logró mediante una serie de gradientes lineales empezando en el 20 por ciento de B y sosteniendo durante 0.3 minutos, luego aumentando al 99 por ciento de B durante 1.2 minutos, sosteniendo durante 0.5 minutos, y entonces regresando a las condiciones iniciales durante 0.25 minutos. Se permitió que el sistema se volviera a equilibrar durante cuando menos 0.25 minutos antes de la siguiente inyección. El espectrómetro de masas se operó en el modo de iones negativos, y se monitorearon y cuantificaron los siguientes pares de precursor (([M-H]')/ión del producto: 4'-hidroxi-diclofenaco 312.4/294.2 y ácido mefenámico 242.4/224.2. Ensayos Biológicos Empleados para la Caracterización de los Inhibidores de Proteasa de VIH. Ensayo de la Enzima de Proteasa de VIH-1 (Ki) El ensayo se basa en la detección fluorimétrica de la disociación del sustrato de hexapéptido sintético mediante la proteasa de VIH- en un regulador de reacción definido, como fue inicialmente descrito por M. V. Toth y G. R. Marshall, Int. T. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990) (incorporado a la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos). El ensayo empleó (2-amino-benzoil)Thr-lle-Nle-(p-nitro)Phe-Gln-Arg como el sustrato, y la proteasa de VIH-1 recombinante expresada en E. coli como la enzima. Ambos reactivos fueron suministrados por Bachem California, Inc. (Torrance, CA; Número de Catálogo H-2992). El regulador para esta reacción fue acetato de amonio 100 mM, pH de 5.3, cloruro de sodio 1M, ácido etilen-diamina-tetra-acético 1 mM, ditioeritritol 1 mM, y sulfóxido de dimetilo al 10 por ciento. Para determinar la constante de inhibición Ki, se preparó una serie de soluciones conteniendo una cantidad idéntica de la enzima (de 1 a 2.5 nM), y el inhibidor que se iba a probar en diferentes concentraciones en el regulador de reacción. Las soluciones se transfirieron subsiguientemente a una placa blanca de 96 pozos (de 190 microlitros cada uno), y se incubaron previamente durante 15 minutos a 37°C. El sustrato se solubilizó en sulfóxido de dimetilo al 100 por ciento, en una concentración de 800 µ?, y se agregaron 10 microlitros del sustrato 800 µ? a cada pozo para alcanzar una concentración de sustrato final de 40 µ?. La cinética de reacción en tiempo real se midió a 37°C, utilizando un fluorímetro de placas de 96 pozos Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a una ?(??) = 330 nanómetros, y A(Em) = 420 nanómetros. Se determinaron las velocidades iniciales de las reacciones con diferentes concentraciones de inhibidor, y se calculó el valor Ki (en unidades de concentración picomolar), utilizando el programa EnzFitter (Biosoft, Cambridge, Reino Unido) de acuerdo con un algoritmo para inhibición competitiva de enlace apretado descrita por Ermolieff J., Lin X., y Tang J., Biochemistry 36, 12364 (1997). Ensayo de la Enzima Proteasa de VIH-1 (IC^n) Como para el ensayo de K¡ anterior, en ensayo de IC50 se basa en la detección fluorimétrica de la disociación del sustrato de hexapéptido sintético mediante la proteasa VIH-1 en un regulador de reacción definido, como fue inicialmente descrito por M. V. Toth y G-R. Marshall, Int. T. Peptide Protein Res.36, 544 (1990). El ensayo empleó (2-amino-benzoil)Thr-lle-Nle-(p-nitro)Phe-Gln-Arg como el sustrato, y la proteasa de VIH-1 recombinante expresada en E. coli como la enzima. Ambos reactivos fueron suministrados por California, Inc. (Torrance, CA; Números de Catálogo H-2992 y H-9040, respectivamente). El regulador para esta reacción fue acetato de amonio 100 mM, pH de 5.5, cloruro de sodio 1M, ácido etilen-diamina-tetra-acético 1 mM, y ditioeritritol 1 mM, y sulfóxido de dimetilo al 10 por ciento. Para determinar el valor IC50, se transfirieron 170 microlitros del regulador de reacción a los pozos de una placa de microtitulación blanca de 96 pozos. Se preparó una serie de diluciones triples en sulfóxido de dimetilo del inhibidor que se iba a probar, y se transfirieron 10 microlitros de las diluciones resultantes a los pozos de las placas de microtitulación. Se agregaron 10 microlitros de una solución de suministro enzimática 20-50 nM en regulador de reacción a cada pozo de la placa de 96 pozos, para proporcionar una concentración de enzima final de 1 a 2.5 nM. Las placas entonces se incubaron previamente durante 10 minutos a 37°C. El sustrato se solubilizó en sulfóxido de dimetilo al 100 por ciento en una concentración de 400 µ?, y se agregaron 10 microlitros del sustrato 400 µ? a cada pozo para alcanzar una concentración de sustrato final de 20 µ?. La cinética de reacción en tiempo real se midió utilizando un fluorímetro de placas de 96 pozos Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a una ?(??) = 330 nanómetros, y una ? (Em) = 420 nanómetros. Se determinaron las velocidades iniciales de las reacciones con diferentes concentraciones de inhibidor, y se calculó el valor IC50 (en unidades de concentración nanomolar) utilizando el software GraphPad Prism R, para ajustar las curvas de regresión no lineal. Ensayo de Cultivo Celular Anti-VIH-1 (EC^n) El ensayo se basa en la cuantificación del efecto citopático asociado con VIH-1, mediante una detección colorimétrica de la viabilidad de las células infectadas por virus en la presencia o en ausencia de los inhibidores probados. Se determinó la muerte celular inducida por VIH-1 utilizando un sustrato metabólico de 2,3-bis-(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolio-5-carboxanilida (XTT), que es convertido solamente por las células intactas en un producto con características de absorción específicas, como es descrito por Weislow OS, . Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH y Boyd M. R., J. Nati. Cáncer Inst. 81, 577 (1989) (incorporado a la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos).
Las células MT2 (programa de reactivo NIH AIDS, Catálogo Número 237), mantenidas en un medio RPMI-1640 complementado con suero bovino fetal al 5 por ciento y antibióticos, se infectaron con la cepa IIIB de VIH-1 de tipo silvestre (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD) durante 3 horas a 37°C, utilizando el inóculo de virus correspondiente a una multiplicidad de infección igual a 0.01. Las células infectadas en el medio de cultivo se distribuyeron en una placa de 96 pozos (20,000 células en 100 microlitros/pozo), y se incubaron en la presencia de un conjunto de soluciones que contenían diluciones en serie quíntuples del inhibidor probado (100 microlitros/pozo) durante 5 días a 37°C. Las muestras con las células de control infectadas no tratadas, e infectadas falsamente no tratadas, también se distribuyeron en la placa de 96 pozos, y se incubaron bajo las mismas condiciones. Para determinar la actividad antiviral de los inhibidores probados, una solución XTT de sustrato (6 mililitros por placa de ensayo), en una concentración de 2 miligramos/mililitro en suero regulado con fosfato, pH de 7.4, se calentó en un baño de agua durante 5 minutos a 55°C, antes de agregar 50 microlitros de metasulfato de N-metil-fenazonio (5 microgramos/mililitro) por 6 mililitros de solución XTT. Después de remover 100 microlitros del medio de cada pozo de la placa de ensayo, se agregaron 100 microlitros de la solución de sustrato XTT a cada pozo. Las células y la solución XTT se incubaron a 37°C durante 45 a 60 minutos en una incubadora con C02. Para inactivar el virus, se agregaron 20 microlitros de Tritón X-1 00 al 2 por ciento a cada pozo. La viabilidad , determinada por la cantidad de metabolitos de XTT producidos , se cuantificó espectrofotométrica, por la absorbencia a 450 nanómetros (con sustracción de la absorbencia del fondo a 650 nanóm etros) . Los datos del ensayo se expresaron como el porcentaje de absorbencia en relación con el control no tratado, y se calculó la concentración efectiva del 50 por ciento (EC50) como la concentración del compuesto que efectuó un aumento en el porcentaje de producción de metabolito XTT en las células infectadas tratadas con el compuesto hasta el 50 por ciento del producido por las células no infectadas sin compuesto . Ensayo de Cultivo Celular Anti-VI H- (EC^) en la Presencia de Suero Humano o P roteínas de Suero Humano al 40 Por Ciento Este ensayo es casi idéntico al ensayo de cultivo celular anti -VI H- 1 descrito anteriormente , excepto que la infección se hizo en la presencia o en ausencia de suero humano al 40 por ciento (Tipo AB Male Cambrex 1 4-498E) o proteínas de suero humano (glicoproteína de a-ácido humana, Sigma G-9885; albúmina de suero human o , Sigma A1 653, del 96 al 99 por ciento) en la concentración fisiológica. Se determinó la muerte celular inducida por VI H- 1 como se describe anteriormente, excepto que las células infectadas distribuidas en la placa de 96 pozos se incubaron en suero humano al 80 por ciento (concentración doble) o en 2 miligramos/mililitro de glicoprote ína de a-ácido humana más 60 miligramos/mili litros de HSA (concentración doble) , en l ugar de hacerlo en el medio de cultivo .
Ensayo de Cultivo Celular de Citotoxicidad (ECsn) El ensayo se basa en la evaluación del efecto citotóxico de los compuestos probados utilizando un sustrato metabólico de 2,3-bis-(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolio-5-carboxanilida (XTT), como es descrito por Weislow OS, Kiser R, Fine D. L, Bader J, Shoemaker R. H. y Boyd M. R., J. Nati. Cáncer Inst. 81, 577 (1989). Este ensayo es casi idéntico al ensayo anterior descrito (ensayo de cultivo celular VIH-1), excepto que las células no. estaban infectadas. Se determinó la muerte celular (o la reducción del crecimiento) inducida por el compuesto, como se describió anteriormente. Las células MT-2 mantenidas en un medio RPMI-1640 complementado con suero bovino fetal al 5 por ciento y antibióticos, se distribuyeron en una placa de 96 pozos (20,000 células en 100 microlitros/pozo), y se incubaron en la presencia o en ausencia de diluciones en serie quíntuples del inhibidor probado (100 microlitros/pozo) durante 5 días a 37°C. Los controles incluyeron células infectadas no tratadas, y células infectadas protegidas por 1 µ? de P4405 (Podofilotoxina, Sigma, Número de Catálogo P4405). Para determinar la citotoxicidad, una solución de XTT (6 mililitros por placa de ensayo), en una concentración de 2 miligramos/mililitro, en suero regulado con fosfato, pH de 7.4, se calentó en la oscuridad en un baño de agua durante 5 minutos a 55°C, antes de agregar 50 microlitros de metasulfato de N-metil- fenazonio (5 microgramos/mililitro) por 6 mililitros de solución de XTT. Después de remover 1 00 microlitros del medio de cada pozo de la placa de ensayo, se agregaron 1 00 microlitros de la sol ución de sustrato de XTT a cada pozo. Las células y la solución XTT se incubaron a 37°C durante 45 a 60 minutos en una i ncubadora con C02. Para inactivar el vi rus, se agregaron 20 microlitros de Tritón X-1 00 al 2 por ciento a cada pozo. La viabilidad, determinada por la cantidad de metabolitos de XTT producidos, se cuantifica espectrofotométricamente, por la absorbencia a 450 nanómetros (con sustracción de la absorbencia del fondo a 650 nanóm etros) . Los datos del ensayo se expresan como el porcentaje de absorbencia en relación con el control no tratado , y se calculó la concentración de citotoxicidad del 50 po r ciento (EC50) como la concentración del compuesto que efectuó un incremento en el porcentaje de crecimiento celular en las células tratadas con el compuesto hasta el 50 por ciento del crecimiento celular proporcionado por las células no infectadas , sin com puesto . Los datos experi mentales basados en los Ejemplos A-CV representativos , demuestran que los compuestos de la Fórm ula ( I) de la presente invención pueden tener una actividad inhibidora de CYP450 3A4 en un intervalo representado por u na IC50 de aproximadamente 1 00 nM a aproxi madamente 4,700 nM , y una actividad inhibidora de CYP450 2C9 en un intervalo representado por una IC50 de aproximadamente 1 00 nM a aproximadamente 4,200 nM.
Los datos experimentales basados en los Ejemplos A-CV representativos , demuestran que los compuestos de la Fórm ula ( I) de la presente invención pueden tener una actividad inhibidora de proteasa en un intervalo representado por una EC50 de VIH de aproximadamente 140 nM hasta más de aproximadamente 1 ,000 nM. Los datos experimentales basados en los Ejemplos representativos P, S, y T, tienen una actividad inhibidora de CYP450 3A4 en un intervalo representado por una IC50 de aproximadamente 80 a 150 nM, una actividad inhibidora de CYP450 2C9 en un intervalo representado por una IC50 de aproximadamente 1,000 a 10,000 nM, y una actividad inhibidora de proteasa en un intervalo representado por una EC5o de VIH mayor de aproximadamente 20,000 nM.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, en donde: L se selecciona a partir del grupo que consiste en -C(R6)2-, -C(O)-, -S(02)-, -N(R7)-C(0)-, y -O-C(O)-; L2 es un enlace covalente, -C(R6)2- ó -C(O)-; cada L3 es independientemente un enlace covalente, un alquileno, o alquileno sustituido; cada L4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, -O-, -CH2-O-, y -NH-; cada A se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido, con la condición de que, cuando A es H, p es 0; Z1 y Z2 son cada uno independientemente -O- ó -N(R7)-; Y y X se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en heterociclilo y heterociclil-alquilo; cada Ar se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; R1, R3, y R5 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, aril-alquilo, y aril-alquilo sustituido; cada R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, aril-heteroalquilo, aril-heteroalquilo sustituido, aril-alquilo, aril-alquilo sustituido, heterociclil-alquilo, heterociclil-alquilo sustituido, amino-alquilo, amino-alquilo sustituido, -alquileno-C(O)-OH, -alquileno-C(0)-0-alquilo, -alquileno-C(0)-amino, -alquileno-C(0)-alquilo; R4 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, y heteroalquilo; cada R7 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido; R8 y R9 cada uno son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo, arillo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, -CN; m es 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; y cada p es independientemente O ó 1 . 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde n es 1 . 3. El compuesto de la reivindicación 2 , en donde L2 es -CH(R6)-. 4. El compuesto de la reivindicación 2 , en donde Y es heterociclil-alquilo. 5. El compuesto de la reivindicación 2 , en donde X es heterociclil-alquilo. 6. El compuesto de la reivindicación 2, en donde Z es -N ( R7)-. 7. El compuesto de la reivindicación 2, en donde cada A es independientemente arilo o ari lo sustituido. 8. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde: L1 es -C(O)-; cada A es independientemente arilo o arilo sustituido; R1 es H o alquilo; cada R2 es independientemente H , alquilo, alquilo sustituido, o heteroalquilo; R3, R4, R5, y R6 son cada uno H; cada R7 es independientemente H , alquilo, o carbociclilo; R8 es H o alquilo; R9 es H ; X-R9 es: 7} es -O-; y p es 0. 9. El compuesto de la reivindicación 8, el cual tiene guíente Fórmula: 10. Un compuesto de la Fórmula IID: Fórmula IID o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, en donde: L1 se selecciona a partir del grupo que consiste en -C(R6)2-, -C(O)-, -S(02)-, -N(R7)-C(0)-, y -O-C(O)-; cada L3 es independientemente un enlace covalente, un alquileno, o alquileno sustituido; cada L4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, -O-, -CH2-0-, y -NH-; cada A se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido, con la condición de que, cuando A es H, p es 0; Z1 y Z2 son cada uno independientemente -O- ó -N(R7)-; Y y X se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en heterociclilo y heterociclil-alquilo; cada Ar se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; R\ R3, y R5 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, aril-alquilo, y aril-alquilo sustituido; R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, aril-heteroalquilo, aril-heteroalquilo sustituido, aril-alquilo, aril-alquilo sustituido, heterociclil-alquilo, heterociclil-alquilo sustituido, amino-alquilo, amino-alquilo sustituido, -alquileno-C(O)-OH, -alquileno-C(0)-0-alquilo, -alquileno-C(0)-am¡no, -alquileno-C(0)-alquilo; R4 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, y heteroalquilo; cada R7 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido; R8 y R9 cada uno son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo, arillo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, -CN; y cada p es independientemente 0 ó 1. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde: L1 es -C(R6)2-; cada L3 es alquileno; cada A es arilo o arilo sustituido; X e Y son heterociclil-alquilo; Z1 es -N(R7)-; y Z2 es -O-. 12. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: 410 411 ?? 414 ?? 25 417 sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, ésteres, y/o estereoisómeros de los mismos. 13. Un compuesto de la Fórmula NA: Fórmula II A o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisomero, y/o éster del mismo, en donde: R11 y R16 son cada uno independientemente heterociclilo, o heterociclilo sustituido; y R12, R13, R14, y R15 son cada uno independientemente H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, aril-alquilo, o aril-alquilo sustituido. 14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde: R13 es H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CH2)0. -(CH2)0.3CR 7R18NR 7C(O)- NR20R21, -(CH2)1.3C(0)R22; -(CH2)1.3S(0)2R22, Ó -(CH^.aR23; R14 y R15 son cada uno independientemente H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o ril-alquilo; R 7 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R19 es H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aril-alquilo; R20 y R21 son cada uno independientemente H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)R17, ó -S(0)2R17; o R20 y R21, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido, que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O; R22 es H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR19, ó - NR20R21; y R23 es un anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido, que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O. 15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde el anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido formado por R20 y R21, y el anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido de R23, están cada uno independientemente insustituidos o sustituidos con un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. 16. El compuesto de la reivindicación 14, en donde: R13 es -(CH2)0.iCR 7R18OR19. 17. El compuesto de la reivindicación 14, en donde: R13 es -(CH2)0.3CR17R 8NR20R21, ó -(CH2)0.3CR17R 8NR17C (O)-NR20R21. 18. El compuesto de la reivindicación 14, en donde: R1\ R12, R13, R 4, R15, y R16 se seleccionan cada uno independientemente a partir de la siguiente Tabla: Fórmula IIB o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, y/o éster del mismo, en donde: Rioa y Riob son caCja uno independientemente H o -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es H ó -CH2; R13 es H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CH2)0. !CR^R^OR19; -(CH2)o.3CR17R18NR20R21, -(CH2)0.3CR17R18NR17C(O)-NR 0R2', -(CH2)1.3C(0)R22; -(CH2)1.3S(0)2R22, Ó -(CH2)1.3R23; R14 y R 5 son cada uno independientemente H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo, o aril-alquilo sustituido; R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R19 es H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aril-alquilo; R20 y R21 son cada uno independientemente H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)R17, ó -S(0)2R17; o R20 y R21, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido, que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y R22 es H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR19, ó - NR20R21; y R23 es un anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido, que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O. 20. El compuesto de la reivindicación 19, en donde el anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido formado por R20 y R21, y el anillo de heterociclilo de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido de R23, están cada uno independientemente insustituidos o sustituidos con un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. 21. Un compuesto de la Fórmula MC: Fórmula MC o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómeros, y/o éster del mismo, en donde: R13 es H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CH2)o- i Ri7Ri8ORi9> .(CH2)0.3CR17R18NR20R21, -(CH2)0.3CR17R18N R17C(0) NR20R2 , -(CH2)^.3C(0)R 2,ó -(CH2),.3fí23; R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R19 es H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aril-alquilo; R20 y R21 son cada uno independientemente H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)R17, ó -S(0)2R17; o R20 y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de heterocicliio de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O; R22 es H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR19, ó -NR20R21; y R23 es un anillo de heterocicliio de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N y O. 22. El compuesto de la reivindicación 21, en donde el anillo de heterocicliio de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido formado por R20 y R21, y el anillo de heterocicliio de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido de R23, están cada uno independientemente insustituidos o sustituidos con un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. 23. El compuesto de la reivindicación 21, en donde: R13 es -(CH2)0.3CR 7R18NR20R21, ó -(CH2)0.3CR 7R18NR17C (O)-NR20R21. 24. El compuesto de la reivindicación 21, en donde: R13 es -CH2OH, -CH2CH2NHC(0)CH3, ó Un compuesto que es o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo. 27. Un compuesto que es: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero y/o éster del mismo. 2 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo. 29. Un compuesto que es: o una sa armac utcamente acepta e, estereoisómero, y/o solvato del mismo. 30. Un compuesto que es: o una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del m ismo. 31 . U n método para mejorar la farmacocinética de un fármaco , el cual es metabolizado por la mono-oxigenasa del citocromo P450, el cual comprende administrar a un paciente tratado con este fármaco, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable , solvato, y/o éster del mismo . 32. El método de la reivindicación 31 , en donde la administración mencionada comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende dicho fármaco y el compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable , solvato, y/o éster del compuesto de la Fórmula I . 33. U n método para mejorar la farmacocinética de u n fármaco, el cual es metabolizado por la mono-oxigenasa del citocromo P450, el cual comprende administrar a un paciente tratado con este fármaco , una cantidad terapéuticamente efectiva de u n compuesto de la reivindicación 1 3 , o una sal farmacéuticamente aceptable , solvato, y/o éster del mismo . 34. El método de la reivindicación 33, en donde el fármaco metabolizado por el citocromo P450 es un compuesto inhibidor de p roteasa de VI H , un inhibidor de transcriptasa inversa de VI H que n o es nucleósido , un inhibidor de transcriptasa inversa que es nucleósido , u n inhibidor de transcriptasa inversa de VI H qu e es nucleótido, un inhibidor de integrasa de VIH, un inhibidor de gp41, un inhibidor de CXCR4, un inhibidor de gp120, un inhibidor de CCR5, inhibidores de la polimerización de capsida, otros fármacos para el tratamiento de VIH, un interferón, un análogo de ribavirina, un inhibidor de proteasa NS3, un inhibidor de alfa-glucosidasa 1, un hepatoprotector, un inhibidor de HCV que no es nucleósido, inhibidores NS5a, inhibidores de polimerasa NS5b, otros fármacos para el tratamiento de HCV, o mezclas de los mismos. 35. El método de la reivindicación 34, en donde el fármaco es: ácido 6-(3-cloro-2-fluoro-bencil)-1 -((2S)-1 -hidroxi-3-metil-butan-2-il)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico. 36. El método de la reivindicación 34, en donde el fármaco es atazanavir. 37. El método de la reivindicación 35, en donde el compuesto es: El método de la reivindicación 36, en donde el compuesto 39. El método de la reivi ndicación 33, en donde el fármaco y el compuesto o sal de la reivindicación 1 3, se administran como una sola composición al paciente. 40. U n método para aumentar los niveles en el plasma sanguíneo de un fármaco, el cual es metabolizado por la mono-oxigenasa del citocromo P450, el cual comprende administrar a u n paciente tratado con este fármaco, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable , solvato, y/o éster del mismo. 41 . El método de la reivindicación 40, en donde la administración mencionada comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende dicho fármaco y el compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable , solvato, y/o éster del compuesto de l a Fó rmula I . 42. El método de la reivi ndicación 40, en donde la cantidad del compuesto de la Fórmula I administrada es efectiva para inhibir la mono-oxigenasa del citocromo P450. 43. Un método para inhibir la mono-oxigenasa del citocromo P450 en un paciente, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, efectiva para inhibir la mono-oxigenasa del citocromo P450. 44. Un método para inhibir la mono-oxigenasa del citocromo P450 en un paciente, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad de un compuesto de la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, efectiva para inhibir la mono-oxigenasa del citocromo P450. 45. Un método para el tratamiento de una infección por VIH, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados a partir el grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que no son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa de VIH que son nucleótidos, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de G6PD y oxidasa de NADH, inhibidores de CCR5, otros fármacos para el tratamiento de VIH, y mezclas de los mismos. 46. Un método para el tratamiento de una infección por VIH, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados a partir el grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que no son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa de VIH que son nucleótidos, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de G6PD y oxidasa de NADH, inhibidores de CCR5, otros fármacos para el tratamiento de VIH, y mezclas de los mismos. 47. El método de la reivindicación 46, en donde: (1) los inhibidores de proteasa de VIH mencionados se seleccionan a partir del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, NI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, y AG 1859; (2) los inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que no son nucleósidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, y RDEA806; (3) los inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleótidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina-tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, y fosalvudina-tidoxil (anteriormente HDP 99.0003); y (4) los inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleótidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en tenofovir y adefovir; (5) los inhibidores de integrasa de VIH se seleccionan a partir del grupo que consiste en curcumina, derivados de curcumina, ácido quicórico, derivados de ácido quicórico, ácido 3,5-dicafeoil-quinínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoil-quinínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de aurintricarboxílico, fenetil-éster del ácido cafeico, derivados de fenetil-éster del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, y L-870810, MK-0518 (raltegravir) , BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, y BA 011; (6) los inhibidores de gp41 se seleccionan a partir del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, yTRI-1144; (7) el inhibidor de CXCR4 es AMD-070; (8) el inhibidor de entrada es SP01 A; (9) el inhibidor de gp120 es BMS-488043 ó BlockAide/CR; (10) el inhibidor de G6PD y oxidasa de NADH es inmunitina; (11) los inhibidores de CCR5 se seleccionan a partir del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB 15050, PF-232798 (Pfizer), y CCR5mAb004; (12) los otros fármacos para el tratamiento de VIH se seleccionan a partir del grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, y PA-1050040 (PA-040). 48. Un método para el tratamiento de una infección por HCV, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de HCV que no son nucleósidos, y otros fármacos para el tratamiento de HCV, o mezclas de los mismos. 49. Un método para el tratamiento de una infección por HCV, el virus comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1 , hepatoprotectores, inhibidores de HCV que no son nucleósidos, y otros fármacos para el tratamiento de HCV, o mezclas de los mismos. 50. El método de la reivindicación 48, en donde: (1) los interferones mencionados se seleccionan a partir del grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN-alfa en consenso (¡nfergen), ferón, reaferón, intermax-alfa, r-IFN-beta, infergen + actinmune, IFN-omega con DUROS, albuferón, locterón, Albuferón, Rebif, interferón-alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado; (2) los análogos de ribavirina se seleccionan a partir del grupo que consiste en rebetol, copegus, viramidina (taribavirina); (3) los inhibidores de polimerasa NS5b se seleccionan a partir del grupo que consiste en NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6 30 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM- 107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, y GSK625433; (4) los inhibidores de proteasa NS3 se seleccionan a partir del grupo que consiste en SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, e ITMN-191; (5) los inhibidores de alfa-glucosidasa 1 se seleccionan a partir del grupo que consiste en MX-3253 (celgosivir), y UT-231B; (6) los hepatoprotectores se seleccionan a partir del grupo que consiste en IDN-6556, ME 3738, LB-84451 , y MitoQ; (7) los inhibidores de HCV que no son nucleósidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1 ,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, y A-689; y (8) los otros fármacos para el tratamiento de HCV se seleccionan a partir del grupo que consiste en zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostato), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvaclna, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavltuximab, Oglufanida, y VX-497 (merimepodib). 51. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 52. La composición farmacéutica de la reivindicación 51 , la cual comprende además cuando menos un agente terapéutico adicional. 53. Una composición farmacéutica de la reivindicación 52, en donde el cuando menos un agente terapéutico adicional es metabolizado por la mono-oxigenasa del citocromo P450. 54. La composición farmacéutica de la reivindicación 52, en donde el cuando menos un agente terapéutico adicional se selecciona a partir el grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que no son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa de VIH que son nucleótidos, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores dé CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de capsida, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de HCV que no son nucleósidos, otros fármacos para el tratamiento de HCV, y combinaciones de los mismos. 55. La composición farmacéutica de la reivindicación 54, en donde: (1) los inhibidores de proteasa de VIH mencionados se seleccionan a partir del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, y AG 1859; (2) los inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que no son nucleósidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, IV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, y RDEA806; (3) los inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleótidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina-tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, y fosalvudina-tidoxil (anteriormente HDP 99.0003); y (4) los inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleótidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en tenofovir y adefovir; (5) los inhibidores de integrasa de VIH se seleccionan a partir del grupo que consiste en curcumina, derivados de curcumina, ácido quicórico, derivados de ácido quicórico, ácido 3,5-dicafeoil-quinínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoil-quinínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de aurintricarboxílico, fenetil-éster del ácido cafeico, derivados de fenetil-éster del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, y L-870810, MK-05 8 (raltegravir), B S-538158, GS 364735C, BMS-707035, MK-2048, y BA 011; (6) los inhibidores de gp41 se seleccionan a partir del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida, FB006 , y TRI-1144; (7) el inhibidor de CXCR4 es AMD-070; (8) el inhibidor de entrada es SP01A; (9) el inhibidor de gp120 es BMS-488043 ó BlockAide/CR; (10) el inhibidor de G6PD y oxidasa de NADH es inmunitina; (11) los inhibidores de CCR5 se seleccionan a partir del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB 15050, PF-232798 (Pfizer), y CCR5mAb004; (12) los otros fármacos para el tratamiento de VIH se seleccionan a partir del grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, y PA-1050040 (PA-040); (13) los interferones mencionados se seleccionan a partir del grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN-alfa en consenso (infergen), ferón, reaferón, intermax-alfa, r-IFN-beta, infergen + actinmune, IFN- omega con DUROS, albuferón, locterón, Albuferón, Rebif, interferón- alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado; (14) los análogos de ribavirina se seleccionan a partir del grupo que consiste en rebetol, copegus, viramidina (taribavirina); (15) los inhibidores de polimerasa NS5b se seleccionan a partir del grupo que consiste en NM-283, valopicitabina, 1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, y GSK625433; (16) los inhibidores de proteasa NS3 se seleccionan a partir del grupo que consiste en SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, e ITMN-191; (17) los inhibidores de alfa-glucosidasa 1 se seleccionan a partir del grupo que consiste en MX-3253 (celgosivir), y UT-231B; (18) los hepatoprotectores se seleccionan a partir del grupo que consiste en IDN-6556, ME 3738, LB-84451, y MitoQ; (19) los inhibidores de HCV que no son nucleósidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1 ,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831 , y A-689; y (20) los otros fármacos para el tratamiento de HCV se seleccionan a partir del grupo que consiste en zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostato), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, y VX-497 (merimepodib) . 56. Un compuesto de la Tabla 12. 57. Un nuevo compuesto, sustancialmente como se describe en la presente. 58. Una nueva composición farmacéutica o uso para la preparación de un medicamento, sustancialmente como se describe en la presente. 59. Un compuesto de la reivindicación 1, como una sustancia terapéutica. 60. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para mejorar la farmacocinética de un fármaco que es metabolizado por la mono-oxigenasa del citocromo P450, para aumentar el nivel en plasma sanguíneo de un fármaco que es metabolizado por la mono-oxigenasa del citocromo P450, para inhibir la mono-oxigenasa del citocromo P450, para el tratamiento de una infección por VIH, o para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente. 61. El uso de la reivindicación 60, en donde el fármaco que es metabolizado por la mono-oxigenasa del citocromo P450 mencionado, es uno de compuestos inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que no son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleótidos, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de G6PD y oxidasa de NADH, inhibidores de CCR5, otros fármacos para el tratamiento de VIH, un interferón, un análogo de ribavirina, un inhibidor de proteasa NS3, un inhibidor de alfa-glucosidasa 1, un hepatoprotector, un inhibidor de HCV que no es nucleósido, y otros fármacos para el tratamiento de HCV, o mezclas de los mismos. 62. El uso de la reivindicación 61, en donde el medicamento mencionado es una combinación de un compuesto de la reivindicación 1, y uno o más agentes terapéuticos seleccionados a partir el grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que no son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleósidos, inhibidores de transcriptasa de VIH que son nucleótidos, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de G6PD y oxidasa de NADH, inhibidores de CCR5, otros fármacos para el tratamiento de VIH, análogos de ribavirina, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de HCV que no son nucleósidos, y otros fármacos para el tratamiento de HCV, y mezclas de los mismos. 63. El uso de la reivindicación 62, en donde: (1) los inhibidores de proteasa de VIH mencionados se seleccionan a partir del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, y AG 1859; (2) los inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que no son nucleósidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 , y RDEA806; (3) los inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleótidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina-tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, y fosalvudina-tidoxil (anteriormente HDP 99.0003); y (4) los inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que son nucleótidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en tenofovir y adefovir; (5) los inhibidores de integrasa de VIH se seleccionan a partir del grupo que consiste en curcumina, derivados de curcumina, ácido quicórico, derivados de ácido quicórico, ácido 3,5-dicafeoil-quinínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoil-quinínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de aurintricarboxílico, fenetil-éster del ácido cafeico, derivados de fenetil-éster del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, y L-870810, MK-0518 (raltegravir) , BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, y BA 011; (6) los inhibidores de gp41 se seleccionan a partir del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, y TRI-1144; (7) el inhibidor de CXCR4 es AMD-070; (8) el inhibidor de entrada es SP01A; (9) el inhibidor de gp120 es BMS-488043 ó BlockAide/CR; (10) el inhibidor de G6PD y oxidasa de NADH es inmunitina; (11) los inhibidores de CCR5 se seleccionan a partir del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB 15050, PF-232798 (Pfizer), y CCR5mAb004; (12) los otros fármacos para el tratamiento de VIH se seleccionan a partir del grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, D-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, y PA-1050040 (PA-040); (13) los interferones mencionados se seleccionan a partir del grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN-alfa en consenso (infergen), ferón, reaferón, intermax-alfa, r-IFN-beta, infergen + actinmune, IFN- omega con DUROS, albuferón, locterón, Albuferón, Rebif, interferón- alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-O05, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado; (14) los análogos de ribavirina se seleccionan a partir del grupo que consiste en rebetol, copegus, viramidina (taribavirina); (15) los inhibidores de polimerasa NS5b se seleccionan a partir del grupo que consiste en NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, y GSK625433; (16) los inhibidores de proteasa NS3 se seleccionan a partir del grupo que consiste en SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, e ITMN-191; (17) los inhibidores de alfa-glucosidasa 1 se seleccionan a partir del grupo que consiste en MX-3253 (celgosivir), y UT-231B; (18) los hepatoprotectores se seleccionan a partir del grupo que consiste en IDN-6556, ME 3738, LB-84451, y MitoQ; (19) los inhibidores de HCV que no son nucleósidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1 ,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, y A-689; y (20) los otros fármacos para el tratamiento de HCV se seleccionan a partir del grupo que consiste en zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostato), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, y VX-497 (merimepodib).
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Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7786153B2 (en) 2005-03-02 2010-08-31 Abbott Laboratories Inc. Compounds that are useful for improving pharmacokinetics
RS54237B9 (sr) * 2006-07-07 2019-07-31 Gilead Sciences Inc Modulatori farmakokinetičkih svojstava terapeutika
WO2008027932A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Cytochrome p450 oxidase inhibitors and uses thereof
AU2013204817B2 (en) * 2007-02-23 2015-05-07 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2015204378B2 (en) * 2007-02-23 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
ME02631B (me) 2007-02-23 2017-06-20 Gilead Sciences Inc Modulatori farmakokinetičkih svojstava lijekova
AR065439A1 (es) * 2007-02-23 2009-06-10 Gilead Sciences Inc Derivados de tiazoles 1,3 no condensados,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes antivirales, en particular anti hiv.
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
SG182228A1 (en) * 2007-06-29 2012-07-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and uses thereof
US20100331331A1 (en) * 2007-06-29 2010-12-30 Therapeutic Compositons And Use Thereof Therapeutic compositions and the use thereof
TWI448457B (zh) * 2007-07-06 2014-08-11 Gilead Sciences Inc 治療劑的藥物動力學性質之調節劑
JP2011503231A (ja) * 2007-11-20 2011-01-27 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染処置のためのペプチド
ES2555209T3 (es) * 2008-01-04 2015-12-29 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores del citocromo P450
CA2713105C (en) 2008-01-25 2016-06-07 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
ES2553897T3 (es) * 2008-05-02 2015-12-14 Gilead Sciences, Inc. El uso de partículas de vehículo sólido para mejorar la procesabilidad de un agente farmacéutico
WO2010075554A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
PA8855701A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Análogos de nucleósidos
EA019341B1 (ru) 2008-12-23 2014-02-28 Джилид Фармассет, Ллс. Фосфорамидаты нуклеозидов
SG2014007744A (en) 2009-02-06 2014-05-29 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
UA108738C2 (uk) * 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
EP2552933A1 (en) 2010-03-31 2013-02-06 Gilead Pharmasset LLC Purine nucleoside phosphoramidate
EP2418196A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-15 IMTM GmbH Dual alanyl-aminopeptidase and dipeptidyl-peptidase IV inhibitors
MY158809A (en) * 2010-09-22 2016-11-15 Craun Res Sdn Bhd Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same
WO2012045007A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Gilead Sciences, Inc. Method of preparation of (4 - {4 -acetylamino- 2 - [3- ( 2 - isopropyl - thiazol - 4 - ylmethyl) - 3 -methyl - ureido] - butyryl amino} -1 -benzyl- 5 -phenyl- pentyl) -carbamic acid thiazol - 5 - ylmethyl ester
EP2646453A1 (en) 2010-11-30 2013-10-09 Gilead Pharmasset LLC Compounds
US20130280212A1 (en) * 2010-12-21 2013-10-24 Gilead Sciences, Inc Inhibitors of cytochrome p450
PT2705027E (pt) * 2011-05-02 2015-09-11 Gilead Sciences Inc Sais sólido de amorfo de cobicistat (gs-9350)
BR112014000290B1 (pt) 2011-07-07 2022-05-10 Gilead Sciences, Inc. Forma de dosagem oral de combinação de darunavir, processo para preparação de uma forma de dosagem oral e uso de granulado de darunavir
CN103732594A (zh) 2011-08-16 2014-04-16 吉联亚科学公司 替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半反丁烯二酸盐
CN104244945B (zh) 2011-09-16 2016-08-31 吉利德制药有限责任公司 用于治疗hcv的方法
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
BR112014013224B1 (pt) 2011-11-30 2023-03-07 Emory University Inibidores de jak antivirais úteis no tratamento ou prevenção de infecções retrovirais e outras infecções virais
WO2013106732A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for their preparation
WO2013116715A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing pharmaceutical agents
CA2865491A1 (en) 2012-03-01 2013-09-06 Gilead Sciences, Inc. Spray dried formulations
CN104540813A (zh) * 2012-06-27 2015-04-22 默沙东公司 磺酰胺衍生物以及使用它们用于改善药物的药物动力学的方法
WO2014000178A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfonamide derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
CN103694196A (zh) * 2012-09-27 2014-04-02 上海迪赛诺化学制药有限公司 细胞色素p450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途
US20160200716A1 (en) * 2012-12-26 2016-07-14 Assia Chemical Industries Ltd. Cobicistat dichlohydrate salt
SG11201506021XA (en) 2013-01-31 2015-08-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014194519A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives and methods of use thereof for improving pharmacokinetics of drug
CN104370777A (zh) * 2013-08-13 2015-02-25 上海迪赛诺化学制药有限公司 合成(2r,5r)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体及所述中间体的制备方法和应用
PT3650014T (pt) 2013-08-27 2021-12-27 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
WO2015070366A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
WO2015070367A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine or piperazine linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
CA2931971A1 (en) 2013-11-29 2015-06-04 Mylan Laboratories Ltd. Amorphous cobicistat solid dispersion
CA2972259A1 (en) 2014-12-26 2016-06-30 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
CN105198829B (zh) * 2015-08-15 2017-10-31 浙江永宁药业股份有限公司 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途
TW201728582A (zh) 2016-01-28 2017-08-16 基利科學股份有限公司 結晶型
WO2017160922A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds
CN105884760B (zh) * 2016-06-13 2019-01-04 厦门市蔚嘉化学科技有限公司 一种可比司他中间体的制备方法
CN107674039A (zh) * 2016-08-01 2018-02-09 上海朴颐化学科技有限公司 一种可比西他中间体的制备方法
WO2018026835A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Gilead Sciences, Inc. Cobicistat for use in cancer treatments
US20180085387A1 (en) 2016-09-27 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
EP3558304A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases
ES2969496T3 (es) 2017-08-01 2024-05-20 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2- il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
US11331331B2 (en) 2017-12-07 2022-05-17 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
KR20210095618A (ko) * 2018-11-26 2021-08-02 미쯔비시 가스 케미칼 컴파니, 인코포레이티드 수계 에폭시 수지 조성물 및 그의 경화물
CN111329858B (zh) * 2018-12-18 2022-09-20 深圳先进技术研究院 一种小分子抑制剂在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用
CN115605493A (zh) 2020-03-20 2023-01-13 吉利德科学公司（Us） 4′-c-取代的-2-卤代-2′-脱氧腺苷核苷的前药及其制备和使用方法
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
AU2021377614A1 (en) 2020-11-11 2023-06-22 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
TW202342447A (zh) 2021-12-03 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物
AU2022401696A1 (en) 2021-12-03 2024-05-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2023102529A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024006982A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354866A (en) * 1966-04-25 1967-11-28 Frank D Karkoska Coating apparatus including means to rotate and translate a rod-substrate
US3882114A (en) * 1967-10-26 1975-05-06 Oreal N-(morpholinomethyl carbamyl) cysteamine and glycine
GB1339764A (en) * 1971-03-29 1973-12-05 Ici Ltd Pyridine derivatives
US3957774A (en) * 1972-04-17 1976-05-18 L'oreal N-morpholinomethyl-n-'-substituted ethyl and propylureas
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
HU186777B (en) 1981-07-09 1985-09-30 Magyar Tudomanyos Akademia Process for producing complex-forming agents of crown-ether base and ionoselective membranelektrodes containing them
DE3478684D1 (en) * 1983-11-02 1989-07-20 Magyar Tudomanyos Akademia Crown ether derivatives
US5362912A (en) * 1989-05-23 1994-11-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted diaminodiol
US5696270A (en) * 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0428849A3 (en) 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
JPH06127981A (ja) 1992-03-03 1994-05-10 Fuainiteii Kk 複合複層ガラス及びそれを使用した窓
US5556418A (en) * 1993-07-06 1996-09-17 Pappas; Panagiotis T. Method and apparatus for pulsed magnetic induction
US5968942A (en) * 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
KR100187990B1 (ko) 1992-12-29 1999-06-01 스티븐 에프. 웨인스톡 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물 제조용 합성 중간체
US5567592A (en) 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5567823A (en) 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5763464A (en) * 1995-11-22 1998-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Retroviral agents containing anthranilamide, substituted benzamide and other subunits, and methods of using same
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
WO1999033792A2 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
FR2773994B1 (fr) 1998-01-23 2002-10-11 Univ Nice Sophia Antipolis Prodrogues issues d'anti-proteases inhibitrices du virus de l'immunodeficience humaine (vih) pour l'amelioration de leur biodisponibilite, de leur tropisme vers et/ou de leur delivrance dans le systeme nerveux central
FR2779653B1 (fr) * 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
DE60042092D1 (de) * 1999-06-04 2009-06-04 Abbott Lab Arzneizubereitungen enthaltend mindestens einen HIV Preoteaseinhibitor
MXPA02003607A (es) 1999-10-06 2003-07-28 Tibotec Pharm Ltd Hexahidrofuro '[2,3-bifuran-3 -h- 3-il-n- (3 '[(1,3-benzodioxil -5-ilsulfonil) (isobutil)amino]-1 -bencil-2-hidroxipropil] carbamato como inhibidor de la proteasa retroviral.
US6252336B1 (en) 1999-11-08 2001-06-26 Cts Corporation Combined piezoelectric silent alarm/battery charger
AU2001259817A1 (en) * 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
US6946449B2 (en) 2001-07-13 2005-09-20 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
US7193065B2 (en) * 2001-07-13 2007-03-20 Roche Diagnostics Operations, Inc. Protease inhibitor conjugates and antibodies useful in immunoassay
US7285566B2 (en) 2002-01-07 2007-10-23 Erickson John W Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
CA2472372C (en) 2002-01-17 2010-08-17 Melissa Egbertson Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
US7205413B2 (en) * 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
DE60329318D1 (de) 2002-11-20 2009-10-29 Japan Tobacco Inc 4-oxochinolinverbindungen und deren verwendung als hiv-integrase-inhibitoren
JP2004184681A (ja) * 2002-12-03 2004-07-02 Konica Minolta Holdings Inc 熱現像感光材料
DK1583542T3 (da) 2003-01-14 2008-09-22 Gilead Sciences Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til antiviral kombinationsterapi
TW200505441A (en) 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ
US7737608B2 (en) 2003-07-30 2010-06-15 The Boeing Company Enhanced amplitude piezoelectric motor apparatus and method
JP2005091988A (ja) * 2003-09-19 2005-04-07 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 熱現像感光材料及び画像形成方法
ES2319775T3 (es) * 2003-10-27 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combinaciones para el tratamiento del vhc.
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
JP2006003701A (ja) * 2004-06-18 2006-01-05 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 熱現像感光材料および画像形成方法
US7718633B2 (en) * 2004-07-06 2010-05-18 Abbott Laboratories Prodrugs of HIV protease inhibitors
US7786153B2 (en) 2005-03-02 2010-08-31 Abbott Laboratories Inc. Compounds that are useful for improving pharmacokinetics
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
RS54237B9 (sr) 2006-07-07 2019-07-31 Gilead Sciences Inc Modulatori farmakokinetičkih svojstava terapeutika
WO2008027932A2 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Cytochrome p450 oxidase inhibitors and uses thereof
AR065439A1 (es) * 2007-02-23 2009-06-10 Gilead Sciences Inc Derivados de tiazoles 1,3 no condensados,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes antivirales, en particular anti hiv.
US20100331331A1 (en) 2007-06-29 2010-12-30 Therapeutic Compositons And Use Thereof Therapeutic compositions and the use thereof
SG182228A1 (en) 2007-06-29 2012-07-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and uses thereof
TWI448457B (zh) * 2007-07-06 2014-08-11 Gilead Sciences Inc 治療劑的藥物動力學性質之調節劑
EP2245456B1 (en) 2007-12-27 2013-02-13 Baxter International Inc. Method and compositions for specifically detecting physiologically acceptable polymer molecules
ES2553897T3 (es) 2008-05-02 2015-12-14 Gilead Sciences, Inc. El uso de partículas de vehículo sólido para mejorar la procesabilidad de un agente farmacéutico
SG2014007744A (en) 2009-02-06 2014-05-29 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy

Also Published As

Publication number Publication date
ES2796275T3 (es) 2020-11-26
KR20150042869A (ko) 2015-04-21
KR20090028821A (ko) 2009-03-19
JP2009542696A (ja) 2009-12-03
JP4881433B2 (ja) 2012-02-22
ES2611308T3 (es) 2017-05-08
IL195488A0 (en) 2009-09-01
US8067449B2 (en) 2011-11-29
TWI496778B (zh) 2015-08-21
RS54237B1 (en) 2015-12-31
FR15C0078I2 (fr) 2016-04-22
EP3112355B1 (en) 2020-04-29
US20140105859A1 (en) 2014-04-17
US20160067360A1 (en) 2016-03-10
AU2007275860C1 (en) 2014-06-12
HRP20090077A2 (en) 2009-06-30
US20090291952A1 (en) 2009-11-26
EP2049506A2 (en) 2009-04-22
TWI411613B (zh) 2013-10-11
DK2049506T3 (en) 2015-09-14
HUE025565T4 (en) 2017-01-30
NO345343B1 (no) 2020-12-21
EP2487165B1 (en) 2016-09-14
EP2049506B9 (en) 2016-01-13
SI2049506T1 (sl) 2015-08-31
ME02258B (me) 2015-12-31
NO20090593L (no) 2009-04-07
CA2653374A1 (en) 2008-01-24
AP2985A (en) 2014-09-30
NL300780I1 (es) 2016-03-15
BRPI0714055B8 (pt) 2021-05-25
AR061838A1 (es) 2008-09-24
CN103275033A (zh) 2013-09-04
US20110212964A1 (en) 2011-09-01
FR15C0078I1 (es) 2016-01-08
WO2008010921A3 (en) 2008-07-10
KR101477822B1 (ko) 2015-01-02
LTPA2015040I1 (lt) 2015-12-28
NO343776B1 (no) 2019-06-03
DK2049506T4 (da) 2024-06-10
IL232320A0 (en) 2014-06-30
BRPI0714055A2 (pt) 2012-12-18
HUE025565T2 (en) 2016-03-29
US20170143680A1 (en) 2017-05-25
LTC2049506I2 (lt) 2019-05-10
AP2008004720A0 (en) 2008-12-31
CN103275033B (zh) 2015-04-29
NO20190528A1 (no) 2009-04-07
HK1126485A1 (en) 2009-09-04
SG183007A1 (en) 2012-08-30
CY2015046I1 (el) 2016-06-22
EA025845B1 (ru) 2017-02-28
AU2007275860B2 (en) 2013-11-14
CY2015046I2 (el) 2016-06-22
US20130123311A1 (en) 2013-05-16
PT2487165T (pt) 2016-11-18
TW201412733A (zh) 2014-04-01
PT2049506E (pt) 2015-10-09
TW200811167A (en) 2008-03-01
US20160303088A1 (en) 2016-10-20
KR20140004808A (ko) 2014-01-13
RS54237B9 (sr) 2019-07-31
PL2049506T3 (pl) 2015-11-30
LU92864I2 (fr) 2016-01-06
IL195488A (en) 2017-04-30
CN101490023A (zh) 2009-07-22
US20080108617A1 (en) 2008-05-08
NO2019027I1 (no) 2019-07-04
ES2546378T9 (es) 2016-01-26
US20180221348A1 (en) 2018-08-09
NO2019031I1 (no) 2019-07-19
EP2487165A1 (en) 2012-08-15
JP2012051933A (ja) 2012-03-15
HRP20090077B1 (hr) 2016-04-08
FI2049506T4 (fi) 2024-06-12
ES2546378T3 (es) 2015-09-23
BRPI0714055B1 (pt) 2019-05-21
US8383655B2 (en) 2013-02-26
US20150225448A1 (en) 2015-08-13
NZ573060A (en) 2012-02-24
EA020489B1 (ru) 2014-11-28
EP3112355A1 (en) 2017-01-04
HK1232217A1 (zh) 2018-01-05
EA200900155A1 (ru) 2009-06-30
EP2049506B2 (en) 2024-05-08
CN101490023B (zh) 2013-05-29
CY1116688T1 (el) 2016-06-22
NL300780I2 (es) 2016-03-15
DK2049506T5 (en) 2016-02-15
EP3696171A1 (en) 2020-08-19
HRP20150744T1 (en) 2015-10-09
KR101636221B1 (ko) 2016-07-04
AU2007275860A1 (en) 2008-01-24
US20150011775A1 (en) 2015-01-08
US9139541B2 (en) 2015-09-22
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