JP2009542696A - 治療薬の薬物動態の調整 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、一般的に、共に投与された薬物の薬物動態を調整(例えば改良)する化合物および医薬組成物、ならびに本化合物と薬物とを共に投与することによって、薬物の薬物動態を調整(例えば改良)する方法に関する。
主要な薬物代謝機構の1つに、シトクロムP450酵素による酸化的代謝がある。シトクロムP450酵素によって容易に代謝される薬物では、治療的に有効な薬物血漿濃度を維持するのは困難な場合がある。したがって、シトクロムP450酵素によって分解を受けやすい薬物は、シトクロムP450阻害剤を共に投与することによって血漿濃度を維持したり、高めたりすることができ、これにより薬物の薬物動態を改良することができる。
本出願の一態様は、例えば、シトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害することによって、共に投与された薬物の薬物動態を調整(例えば改良)する化合物および医薬組成物に関する。
L2は、共有結合、−C(R6)2−または−C(O)−であり、
各L3は、独立して、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり、
各L4は、独立して、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、−O−、−CH2−O−および−NH−からなる群から選択され、
各Aは、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
但し、AがHの場合、pは0であり、
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、−O−または−N(R7)−であり、
YおよびXは、独立して、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
各Arは、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1、R3およびR5はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択され、
各R2は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、−アルキレン−C(O)−OH、−アルキレン−C(O)−Oアルキル、−アルキレン−C(O)アミノ、−アルキレン−C(O)−アルキルからなる群から選択され、
R4およびR6は、独立して、H、アルキル、置換アルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択され、
各R7は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R8およびR9はそれぞれ、H、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルおよび−CNからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基であり、
mは1または2であり、
nは0または1であり、
各pは、独立して、0または1である。〕
別の実施形態では、本出願は、式Iの化合物と、医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
(a)式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルを含む第1の医薬組成物と、
(b)シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される少なくとも1つの追加の活性薬剤を含む第2の医薬組成物と、を含む、組み合わせ医薬品を提供する。
本発明の特定の特許請求の範囲を参照して詳細を以下に記載し、例を構造式および式で示す。列挙した特許請求の範囲と合わせて本発明を記載するが、本発明がこれらの特許請求の範囲にのみ限定されることを意図したものではないことが理解されるであろう。対照的に、本発明は、特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内に含まれると考えられるあらゆる代替物、改変例および等価物も包含することが意図される。
他に言及されない限り、本明細書で使用される以下の用語および句は、以下の意味を有すると意図される。
本発明の本文では、保護基は、プロドラッグ部分および化学保護基を含む。
エステルを形成する基としては、以下のものが挙げられる。(1)ホスホン酸エステルを形成する基、例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホン酸エステルおよびホスホン−ビス−アミデート、(2)カルボン酸エステルを形成する基、および(3)硫黄エステルを形成する基、例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート。
本明細書に記載の化合物のin vivo代謝物も本発明の範囲内に含まれる。このような生成物は、例えば、主に酵素プロセスによって、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などによって生じることがある。したがって、本発明は、本発明の化合物と、哺乳動物とを、代謝産物が得られるのに十分な時間接触させる工程を含むプロセスによって産生された化合物を含む。このような産物は、典型的には、放射能標識された(例えば、C14またはH3)本発明の化合物を調製し、検出される用量(例えば、約0.5mg/kgより多い量)で動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、サル)またはヒトに非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間(典型的には、約30秒〜約30時間)経過させ、尿、血液または他の生体サンプルから変換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているため、容易に単離される(それ以外の物質は、代謝物中に存在するエピトープと結合可能な抗体を使用することによって単離される)。代謝物の構造は、従来の様式(例えば、MS分析またはNMR分析)によって決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ様式で行われる。変換産物は、他にもin vivoで発見されない限り、その産物自体が抗感染活性を有していなくても、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイに有用である。
一実施形態では、本出願は、本明細書に記載される式Iの化合物を提供する。
各Aが、独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルであり、
R1がHまたはアルキルであり、
各R2が、独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはヘテロアルキルであり、
R3、R4、R5およびR6がそれぞれHであり、
各R7が、独立して、H、アルキルまたはカルボシクリルであり、
R8がHまたはアルキルであり、
R9がHであり、
XおよびYが両方ともヘテロシクリルアルキルであり、
Z2が−O−であり、
pが0である。
R1がHまたは−CH3であり、
各R2が、H、メチル、エチル、2−プロピル、−CH2−O−ベンジル、−CH(CH3)−OHまたは−CH(CH3)(O−t−Bu)であり、
各R7が、H、メチルまたはシクロプロピルであり、
R8がHまたは2−プロピルであり、
Xが
式IIAの化合物のさらに別の実施形態では、R13は、H、−C1〜4アルキル、−(CH2)0〜1CR17R18OR19、−(CH2)0〜3CR17R18NR20R21、−(CH2)0〜3CR17R18NR17C(O)NR20R21、−(CH2)1〜3C(O)R22、−(CH2)1〜3S(O)2R22または−(CH2)1〜3−R23であり、R14およびR15は、それぞれ独立して、H、−C1〜4アルキル、またはアリールアルキルであり、R17およびR18は、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、R19は、H、−C1〜4アルキルまたはアリールアルキルであり、R20およびR21は、それぞれ独立して、H、−C1〜3アルキル、−C(O)R17または−S(O)2R17であるか、またはR20およびR21は、これらが結合する窒素原子とともに、NおよびOからなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環を形成し、R22は、H、−C1〜3アルキル、−OR19または−NR20R21であり、;R23は、NおよびOからなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環である。
式IICの化合物のさらに別の実施形態では、R13は、−(CH2)0〜3CR17R18NR20R21、−(CH2)0〜3CR17R18NR17C(O)−NR20R21または−(CH2)1〜3−R23であり、ここで、R20およびR21は、NおよびOからなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する5〜6員環ヘテロシクリル環を形成するか、またはR23は、NおよびOからなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環であり、5〜6員環ヘテロシクリル環は、場合により、C1〜2アルキルで置換されている。
各L3は、独立して、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり、
各L4は、独立して、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、−O−、−CH2−O−および−NH−からなる群から選択され、
各Aは、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
但し、AがHの場合、pは0であり、
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、−O−または−N(R7)−であり、
YおよびXは、独立して、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
各Arは、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1、R3およびR5はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択され、
各R2は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、−アルキレン−C(O)−OH、−アルキレン−C(O)−Oアルキル、−アルキレン−C(O)アミノ、−アルキレン−C(O)−アルキルからなる群から選択され、
R4およびR6は、独立して、H、アルキル、置換アルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択され、
各R7は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R8およびR9はそれぞれ、H、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルおよび−CNからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基であり、
各pは、独立して、0または1である。〕
式IIDの化合物の別の実施形態では、L1は−C(R6)2−である。
本発明の化合物は、通常の方法で選択される従来の担体および賦形剤とともに配合される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、フィラー、バインダーなどを含有する。水性処方物は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達が意図される場合には、一般的に等張性である。あらゆる処方物は、場合により、Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)(本明細書に内容全体が参考として組み込まれる)に記載されるような賦形剤を含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤(例えばEDTA)、炭水化物(例えばデキストリン)、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。処方物のpHは、約3〜約11の範囲であるが、通常は約7〜10である。
(a)本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルを含む第1の医薬組成物と、
(b)HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCV非ヌクレオシド系阻害剤および他のHCV治療薬物およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの追加の活性薬剤を含む第2の医薬組成物とを含む、組み合わせ医薬品を提供する。
本発明の1つ以上の化合物(本明細書では活性成分と称する)は、治療対象の状態に適した任意の経路で投与される。適切な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所(口腔および舌下を含む)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下および硬膜外を含む)などが挙げられる。好ましい経路は、例えば受容者の状態によって変わることが理解されるであろう。本発明の化合物の利点は、経口摂取可能であり、経口投薬可能であることである。
一実施形態では、本発明の化合物は、例えば、シトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害するために単独で使用することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、他の活性治療成分または活性治療薬剤と組み合わせて使用される。好ましくは、他の活性治療成分または活性治療薬剤は、シトクロムP450酵素(例えば、1A2、2B6、2C8、2C19、2C9、2D6、2E1、3A4、5、7などのようなモノオキシゲナーゼ酵素)によって代謝されるか、または酸化的に代謝されやすい。
スキーム1
化合物1(リトナビル)(1.8g、2.5mmol)の1,2−ジクロロエタン(15mL)溶液に、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(890mg、5.0mmol)を加えた。混合物を75℃で6時間加熱し、25℃まで冷却した。減圧下で蒸発させ、白色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:EtOAc)によって精製し、化合物2(1.6g)を得た。m/z:831.1(M+H)+。
水素化トリブチルスズ(0.78mL、2.9mmol)のトルエン(130mL)溶液を環流させ、これに化合物2(1.6g、1.9mmol)および2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(31mg、0.19mmol)のトルエン(30mL)溶液を30分間かけて加えた。混合物を115℃で6時間加熱し、25℃まで冷却した。トルエンを減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:ヘキサン/EtOAc 1/10)によって精製し、実施例A(560mg)を得た。m/z:705.2(M+H)+。
化合物1(リトナビル)(98mg、0.136mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(61mg、0.143mmol)を加えた。混合物を室温で6時間攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンと塩水とに分配し、ジクロロメタン層を分離し、乾かし、乾燥するまで蒸発させた。CombiFlash(R)(固定相:シリカゲル;溶出液:40−80% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、実施例Bを白色固体として得た。実施例BをMeOH/ヘキサンを用いて微粉化することによってさらに精製し、白色固体83mgを得た。m/z:719(M+H)+。
スキーム3
室温で、フラスコにシクロプロピルアミン(8.2mL、117.8mmol)を入れた。化合物3(1g、4.71mmol)のMeCN(8.5mL)溶液を5分間かけて滴下すると透明黄色溶液になり、これを室温で一晩放置した。真空下で揮発物質を除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出液、0−50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、4を黄色液体として0.65g(70%)得た(LC/MS m/z 197(M+H)+;218(M+Na)+)。
化合物5をAldrichから購入するか、またはJ.Org.Chem.1994,59,1937(あらゆる目的のために、本明細書に内容全体が参考として組み込まれる)の手順にしたがって調製した。
化合物4のDCM(3mL)溶液に、室温で5(0.1mL、0.695mmol)を加えた。得られた透明溶液を室温で2時間放置した。真空下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出液、0−50% EtOAc/ヘキサン)で直接精製し、6を無色ガラス状物として0.218g(89%)得た(LC/MS m/z 354(M+H)+;729(2M+Na)+)。
化合物6を室温でTHF(5mL)に入れ、LiOH(H2O中1M)を加えた。得られた反応混合物を1.5時間激しく攪拌した。反応混合物を1M HClでpH3になるまで酸性にした(pH試験紙を用いて変化を追った)。酸性になった反応混合物をEtOAcで数回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、7を無色膜状物として0.20g(定量的な収率)で得た(LC/MS m/z 340(M+H)+)。この物質をさらに精製することなく使用した。
化合物7(0.034g、0.100mmol)および化合物8(0.034g、0.083mmol)を室温でTHF(2mL)で希釈した。得られた溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.022mL、0.125mmol)、EDC(0.018mL、0.099mmol)およびHOBt(0.013g、0.099mmol)を加えた。次いで、溶液を室温で一晩放置した。真空下で溶媒を除去し、残渣をMeCN(0.5mL)に入れ、Acrodisc LC13 PVDFフィルター(0.45μM)に通した後、分取HPLCで精製し、実施例Cを綿毛状白色固体として0.043g(71%)得た。
J.Med.Chem.1998,41,602の手順にしたがって化合物構造10を調製した。
化合物構造11をAldrichから購入するか、またはJ.Org.Chem.1994,59,1937の手順にしたがって調製した。
方法1:化合物9(0.8mmol)のTHF(2mL)溶液に、化合物10のカルバメート(0.6mmol)を加え、次いでDMAP(16mg)およびトリエチルアミン(0.25mL)を加えた。得られた混合物を70℃で2時間加熱し、EtOAcで希釈した。有機相を分離し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1/1−1/3 ヘキサン/EtOAcの勾配)で精製し、化合物構造12を得た。
化合物構造12(1.8mmol)をジオキサン(8mL)および水(8mL)に溶かし、これに水酸化ナトリウム(3.6mmol)を加えた。得られた反応混合物を1時間攪拌し、HClジオキサン溶液(3.6mmol)で酸性にした。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を無水MgSO4で乾燥させた。乾燥した有機相を濃縮し、化合物構造13を得た。
化合物15(Molekulaから購入)(17mmol)のDCM(40mL)溶液に、化合物14(19mmol)を加え、次いでトリエチルアミン(26mmol)を加えた。得られた反応混合物を12時間攪拌し、減圧下で濃縮した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン/EtOAc=1/1)で精製し、化合物16(4.7g)を得た。
J.Org.Chem.1987,52,3759(あらゆる目的のために、本明細書に内容全体が参考として組み込まれる)の手順にしたがって化合物18を調製した。
化合物18(7.4mmol)のTHF(200mL)懸濁物を、透明溶液が得られるまで環流下で加熱した。この溶液を−78℃まで冷却し、n−ブチルリチウム(14.8mmol)を滴下し、スルホン18のジアニオン溶液を得た。
化合物19のDCM(20mL)溶液にAc2O(1.5mL)を加え、次いでピリジン(3mL)を加えた。得られた混合物を12時間攪拌し、濃縮した。濃縮物をMeOH(30mL)に溶解し、0℃まで冷却した。この溶液にNaH2PO4(4.9g)を加え、次いで新しく調製したNa−Hg(6%、6g)を加えた。得られた混合物を25℃まで加温し、12時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物を濾過し、濃縮した。濃縮物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄した。有機相を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン/EtOAc=10/1)で精製し、化合物20(1.4g)を得た。
液体アンモニア(25mL)に、−33℃で、化合物20(1.4g)のTHF(2.5mL)溶液を加えた。溶液の青色が消えなくなるまで、ナトリウムをゆっくりと加えた。得られた混合物を1時間攪拌した。固体NH4Cl(6g)をゆっくりと加え、混合物を25℃まで加温し、アンモニアを蒸発させた。混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で順に洗浄した。減圧下で溶媒を除去した。残った残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン/EtOAc=5/1)で精製し、化合物21(1.15g)を得た。
MeOH(20mL)中の化合物21(1.15g)および10%Pd/C(160mg)の混合物を12時間水素化した。CELITEを加え、得られた混合物を5分間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、濃縮し、中間体(1g)を得た。中間体(700mg)をDCM(20mL)およびTFA(4mL)に溶解し、得られた混合物を4時間攪拌し、減圧下で濃縮した。濃縮した混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。洗浄したEtOAc混合物を濃縮し、化合物22(420mg)を得た。
化合物22(1.57mmol)のCH3CN(16mL)溶液に化合物16(1.57mmol)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(3.14mmol)を加えた。得られた混合物を12時間攪拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(R) Comb−HTSカラム、溶出液:25%−100% CH3CN水溶液)で精製し、化合物8(460mg)を得た。
化合物13a(R=H;0.08mmol)および化合物8(0.06mmol)のTHF(1mL)溶液に、HOBt(15mg)、EDC(26mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.25mL)を加えた。混合物を12時間攪拌し、濃縮した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(R) Comb−HTSカラム、溶出液:25%−100% CH3CN水溶液)で精製し、実施例D(27mg)を得た。m/z 663.1(M+H)+。
実施例Dの手順にしたがって、化合物13aの代わりに化合物13cを使用し、化合物Fを調製した(40mg)。m/z 691.2(M+H)+。
実施例Dの手順にしたがって、化合物13aの代わりに化合物13eを使用し、実施例Hを調製した(90mg)。m/z 763.2(M+H)+。
実施例H(24mg)をTFA(2mL)に溶解し、混合物を12時間攪拌し、次いで濃縮した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(R) Comb−HTSカラム、溶出液:25%−100% CH3CN水溶液)で精製し、実施例I(14mg)を得た。m/z 707.2(M+H)+。
スキーム10
化合物5a(700mg、3.9mmol)のTHF(10mL)溶液に水(69μL、3.9mmol)を加え、次いでトリフェニルホスフィン(1.06g、4.0mmol)を加えた。混合物を12時間攪拌した。溶媒を除去し、混合物を乾燥させ、化合物5bを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
トリホスゲン(110mg、0.37mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、0℃で、化合物5b(1mmol)およびiPrNEt2(0.38mL、2.2mmol)のCH2Cl2(3.5mL)溶液を30分間かけて加えた。混合物を30分間攪拌し、アミノ N−メチルロイシンメチルエステルHCl塩(182mg、1mmol)およびiPrNEt2(0.34mL、2.2mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を加えた。混合物を12時間攪拌し、EtOAcで希釈した。この溶液を飽和Na2CO3で洗浄し(2回)、水で洗浄し(2回)、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムで精製し、化合物5c(300mg)を得た。
化合物13の手順にしたがって、但し、化合物12の代わりに化合物5cを使用し、化合物5dを調製した。
実施例Dの手順にしたがって、但し、化合物13aの代わりに化合物5dを使用し、実施例Kを調製した(7mg)。m/z 705.2(M+H)+。
化合物22(1.57mmol)のCH3CN(16mL)溶液に化合物16(3.14mmol)を加え、次いでトリエチルアミン(4.71mmol)を加えた。得られた混合物を12時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン/EtOAc=1/1)で精製し、実施例L(460mg)を得た。m/z 551.2(M+H)+。
J.Org.Chem.1996,61,444(あらゆる目的のために、本明細書に内容全体が参考として組み込まれる)に記載される文献の手順にしたがって、但し、D異性体の代わりにL異性体を調製し、化合物25を調製した。
THF(260mL)中の化合物25(7.4g)および1,1’−チオカルボニルジイミダキソール(4.5g)の混合物を、65℃で54時間加熱した。減圧下で混合物から溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc=1/1)で精製し、化合物26(7.33g)を得た。
化合物26(7.3g)およびトリエチルホスフィン(100mL)の混合物を160℃で4時間加熱した。過剰の試薬を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc=3/1)で精製し、化合物27(5g)を得た。
i−PrOH/EtOAc(5mL/5mL)中の化合物27(250mg)の混合物を10%Pd/C(75mg)存在下で14時間水素化した。混合物にCELITEを加え、混合物を5分間攪拌した。濾過し、溶媒を蒸発させ、化合物22(116mg)を得た。
スキーム13
化合物30(8.25g、80mmol)のMeOH(50mL)溶液に、ベンズアルデヒド(8.1mL、80mmol)を加え、得られた溶液を室温で攪拌した。2時間後、反応混合物を0℃まで冷却し、NaBH4(3.33g、88mmol)を何回かにわけて加えた。反応混合物を室温まで2時間かけて加温した後、氷酢酸(2mL)を加えた。得られた粘性液体を真空下で濃縮した。EtOAcおよびH2O(各50mL)を加え、水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた物質を室温でTHF(25mL)およびH2O(25mL)に入れ、Boc2O(15.1g、69.2mmol)を加えると不透明懸濁物が得られ、これを室温で2時間激しく攪拌した。THFを真空下で除去し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。SiO2クロマトグラフィー(3/1 Hex/EtOAC)で精製し、化合物31を無色油状物として18.5g(79%)得た(LC/MS m/z 293.9(M+H)+。
化合物31(5.95g、20.3mmol)およびEt3N(9.9mL、71mmol)をDMSO(65mL)で希釈し、室温で30分間熟成させた後、0℃まで冷却した。ピリジン・SO3を一度に加え、凍結を防ぐために、反応混合物を5℃に維持した。45分後、反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3、H2Oで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた後、真空下で濃縮し(浴温25℃)、化合物32を透明な黄色油状物として4.39g(74%)得て、これをさらに精製することなく使用した。
化合物33(6.23g、16.6mmol)のTHF(500mL)懸濁物を、均一溶液が得られるまで環流下で加熱した。この溶液を−78℃まで冷却し、1.6M n−BuLi(19.7mL、31.5mmol)を入れると、透明黄色溶液が得られた。その間に、DIBAL−H(ヘキサン中1M、18.1mL、18.1mmol)をTHF(8mL)で希釈し、0℃に冷却した後にMeOH(0.73mL、18.1mmol)を加えることによってDIBAL−OMeを調製した。この溶液を熟成させている間に、化合物32(4.39g、15.1mmol)をTHF(15mL)で希釈し、−78℃まで冷却した。化合物32の溶液に、DIBAL−OMe溶液をカニューレで加え、5分間熟成した後、硫黄ジアニオン溶液にカニューレで加えた。得られた透明黄色溶液を−78℃で1時間熟成させた。飽和NH4Cl(100mL)を−78℃で加えて反応をクエンチし、室温まで加温した。析出した固体が全て溶解するまで水を加え、層を分離した。THF層を真空下で濃縮し、その間に水層をEtOAcで抽出した。有機層を再び合わせ、塩水で洗浄し、得られたエマルションを、均一な二層が得られるまで固体NaOHで処理した。水層をEtOAcで抽出し、有機物を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮し、化合物34をアモルファス白色固体として9.57g(95%)得て(LC/MS m/z:689.3(M+Na)+)、これをさらに精製することなく以下の手順で使用した。
粗化合物34をCH2Cl2(65mL)に懸濁させ、次いでピリジン(6.7mL、83mmol)および無水酢酸(3.5mL、36.5mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩熟成させた。MeOH(6mL)を加え、10分後に、反応物を塩水に注いだ。水を加えると二層になり、この層を分離し、水相をCH2Cl2で繰り返し抽出した。有機層を合わせ、無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、白色固体8.95g(88%)を得て、これをすぐにMeOH(100mL)に入れた。Na2HPO4(11.4g、80.3mmol)を加え、得られたスラリーを0℃まで冷却した後、Na−Hg(6%、14.5g、37.8mmol)を何回かに分けて加えた。室温で一晩熟成させた後、H2O(30mL)を加え、反応物をセライトパッドで濾過した。MeOHを真空下で除去し、水性残渣をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して黄色油状物を得て、これをSiO2クロマトグラフィー(0−15% EtOAc/ヘキサン)で精製し、化合物35を無色油状物として2.14g(34%)得た(LC/MS m/z:531.2(M+Na)+)。
化合物35(1.73g、3.4mmol)をMeOH(7.5mL)で希釈し、10%Pd/C(0.36g、0.34mmol)を加えた。雰囲気をH2風船で交換し、反応混合物を室温で熟成した。2時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液をMeOHで数回洗浄し、有機層を合わせ、真空下で濃縮し、化合物36を無色油状物として1.45g(83%)得て(LC/MS m/z: 533.2(M+Na)+)、これをさらに精製することなく以下の手順で使用した。
化合物36(0.528g、1.03mmol)をTHF(3mL)で希釈し、液化アンモニア(約20mL)に−35℃で加えた。青色が消えなくなるまで、Na小片を加えた。1.5時間後、残ったNaが分解するまで固体NH4Clを何度かに分けて加え、アンモニアを周囲温度で逃がした。水およびEtOAc(各20mL)を加え、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、化合物37をアモルファス白色固体として0.395g(91%)得て、これをさらに精製することなく、以下の手順で使用した(LC/MS m/z:421.1(M+H)+;443.2(M+Na)+)。
化合物37(0.362g、0.861mmol)をCH2Cl2(3.2mL)で希釈した。トリフルオロ酢酸(0.8mL)を加え、透明溶液を一晩熟成させた。真空下で濃縮した後、残渣をトルエンで数回共沸させ、残ったTFAを除去した。化合物38のビストリフルオロ酢酸塩0.382g(99%)を無色油状物として集め、さらに精製することなく使用した(LC/MS m/z:221.1(M+H)+)。
化合物38(0.382g、0.852mmol)をMeCN(10mL)で希釈し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL、3.41mmol)を加え、次いで、化合物16のMeCN溶液(1.5mL)を加えた。この透明黄色溶液を室温で4時間熟成させ、揮発物質を真空下で除去した。残渣をCHCl3/IPA 3/1(v/v、13mL)に入れ、飽和Na2CO3(3mL)で処理した。得られた懸濁物をH2O(3mL)で希釈し、水相をCHCl3/IPA 3/1で十分に抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4/無水Na2CO3の3/2(w/w)混合物で乾燥させ、真空下で濃縮した。SiO2クロマトグラフィー(0−20% MeOH/CH2Cl2)で精製し、化合物39を無色膜状物として0.043g(14%)(LC/MS m/z:362.1(M+H)+)、化合物40を無色膜状物として0.105g(34%)(LC/MS m/z:362.1(M+H)+)得た。
フラスコに化合物39(0.048g、0.133mmol)を入れ、化合物29を0.2M THF溶液として加えた(0.8mL、0.160mmmol)。THF(1mL)を加え、次いでDIPEA(0.026mL、0.145mmol)、HOBt(0.022g、0.160mmol)を加え、最後にEDC(0.028mL、0.160mmol)を加えた。この透明無色溶液を一晩熟成した。揮発物質を真空下で除去し、残渣をSiO2クロマトグラフィー(0−20% MeOH/CH2Cl2)で精製した。所望の化合物を含有する画分を真空下で濃縮し、分取LC/MSで精製し、実施例Mを無色膜状物として0.018g(20%)得た。LC/MS m/z:657.2(M+H)+;
以下の試薬を用い、実施例Mを調製するのに使用した手順と同様の手順を用いて実施例Nを調製した。化合物40(0.055g、0.152mmol);化合物29(0.2M THF溶液0.92mL、0.183mmol);THF(1mL);DIPEA(0.040mL、0.228mmol);HOBt(0.025g、0.182mmol);EDC(0.032mL、0.182mmol)。実施例N 0.087g(87%)を無色膜状物として単離した(LC/MS m/z:657.2(M+H)+;
THF(60mL)中の化合物41(1.73g、3mmol)および1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(1.14g、6.1mmol)の混合物を65℃で72時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、水および塩水で順に洗浄し、MgSO4で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc=1/1)で精製し、化合物42(980mg)を得た。m/z:611.1(M+H)+。
化合物42(980mg)およびトリエチルホスフィン(10mL)の混合物を160℃で14時間加熱した。過剰の試薬を減圧下で除去した。ヘキサン(11mL)およびEtOAc(3.6mL)の混合物から再結晶させ、化合物57(580mg)を得た。m/z:557.3(M+Na)+。
i−PrOH/EtOAc(12mL/12mL)中の化合物43(580mg)の混合物を10%Pd/C(200mg)存在下、高圧下(100psi)で24時間水素化した。Celiteを加え、混合物を5分間攪拌した。濾過し、蒸発させ、化合物44(285mg)を得た。m/z:269.1(M+H)+。
化合物45(950mg、3.5mmol)のCH3CN(36mL)溶液に、0℃で化合物16(892mg、3.2mmol)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、7mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3、水および塩水で順に洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100%EtOAcからCH2Cl2/MeOH=4/1)で精製し、化合物46(770mg)を得た。m/z:410.1(M+H)+。
化合物9(500mg、3mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、化合物47(500mg、2.5mmol)を加えた。混合物を14時間攪拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=1/1.5)で精製し、化合物48(242mg)を得た。m/z:372.1(M+H)+。
化合物48(240mg、0.65mmol)をジオキサン(4mL)および水(4mL)に溶かし、これに水酸化ナトリウム(40mg、1mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌し、4N HClジオキサン溶液(0.25mL、1mmol)で酸性にした。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させた。濃縮し、化合物49(200mg)を得た。m/z:356.2(M+H)+。
対応する酸49(30mg、0.08mmol)および化合物46(22mg、0.05mmol)のTHF(1mL)溶液に、HOBt(15mg、0.11mmol)、EDC(20μL、0.11mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)を加えた。混合物を12時間攪拌し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=1/5から0/100)で精製し、実施例O(17mg)を得た。m/z:749.3(M+H)+。
実施例O(17mg)にTFA(2mL)を加えた。混合物を3時間攪拌し、濃縮した。混合物をTHF(2mL)で希釈し、pHが11になるまで1.0N NaOH溶液を加えた。混合物を10分間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、実施例P(12mg)を得た。
化合物50(7.0g、26.0mmol)をCH2Cl2(330mL)に溶解し、1,1−カルボニルジイミダゾール(4.22g、26.0mmol)を加え、次いでi−Pr2NEt(19mL、104mmol)を加えた。この溶液を25℃で12時間攪拌した。化合物9(4.44g、26.0mmol)をCH2Cl2 20mLに溶解し、これを反応混合物に加えた。この溶液を25℃で7時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。Combiflash(R)(固定相:シリカゲル;溶出液:66−100% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、化合物51(7.34g)を得た。m/z: 429.0(M+H)+。
化合物51(7.34g、17.13mmol)をTHF(90mL)に溶解し、1M LiOH水溶液(35mL)を加えた。混合物を25℃で0.5時間攪拌した。1M HCl(51mL)で反応をクエンチし、混合物のpHを2に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、化合物52(7.00g)を得た。回収した化合物52をさらに精製することなく、次の工程で使用した。m/z:415.0(M+H)+。
ここに示されたもの以外の立体化学配置(すなわちエナンチオマーまたはジアステレオマー)は、キラル中心で適切な立体化学配置を有する化合物50の類似体を選択することによって調製することができることも、理解されるであろう。
化合物52(2.57g、6.21mmol)をTHF(67mL)に溶解した。化合物8(2.10g、5.13mmol)を加え、次いで、HOBt(1.04g、7.70mmol)、i−Pr2NEt(3.67mL、20.52mmol)およびEDC(1.82mL、10.26mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:5% iPrOH/CH2Cl2)で精製し、実施例Q(3.02g)を得た。m/z:806.2(M+H)+。
実施例Q(3.02g、3.74mmol)を4.0N HCl/ジオキサン溶液(30mL)に懸濁させ、25℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、Et2Oを反応混合物に注いだ。得られた懸濁物を1.5時間激しく攪拌した。固体を放置し、エーテル層をデカンテーションした。沈殿をEt2Oで2回以上洗浄した。生成物を真空下で乾燥させ、白色固体を得た(3.18g、定量的な収率)。飽和Na2CO3水溶液を、攪拌しながら上述の固体(3.18g)に加え、固体が消えるまで攪拌した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、実施例Rを黄色泡状物として得た(2.44g、81%)。回収した実施例Rをさらに精製することなく次の工程で使用した。m/z:706.1(M+H)+。
方法I:
実施例R(1.00g、1.42mmol)をDMF(20mL)に溶解し、ブロモエチルエーテル(196μL、1.56mmol)を滴下し、次いでNaHCO3(0.239g、2.84mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間攪拌した。この溶液を65℃まで加熱し、12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をEtOAcで希釈し、水および塩水で順に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(R) Comb−HTSカラム、溶出液:5−95% CH3CN/水)で精製し、化合物70(580mg、53%)を得た。
実施例R(70mg、0.1mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、水(5mL)中のシアノホウ化水素ナトリウム(50mg)を加えた。この混合物に、ジアルデヒド化合物54(0.6mmol)のCHCl3/H2O(4mL/1mL)溶液を加えた。混合物を12時間攪拌し、飽和Na2CO3溶液で塩基性にした。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(R) Comb−HTSカラム)で精製し、実施例S(57mg)を得た。
スキーム22
化合物51(0.28g、0.66mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解し、TFA(1mL)を滴下した。反応物を25℃で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、化合物55(0.39g)を得た。m/z:329.0(M+H)+。
化合物55(0.39g、0.89mmol)のCH3CN(45mL)溶液に、NaBH3CN(0.45g、7.12mmol)およびH2O(45mL)を加えた。化合物54(0.55g、5.34mmol)のCHCl3/H2O(40mL)溶液を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液で塩基性にし、酢酸エチルおよびジクロロメタンで順に抽出した。有機層を合わせ、H2Oおよび塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Combiflash(R)(固定相:シリカゲル;溶出液:0−10% MeOH/CH2Cl2の勾配)で精製し、化合物56(0.17g)を得た。m/z:399.1(M+H)+。
化合物56(377mg、0.95mmol)をTHF(4mL)に溶解し、1M LiOH水溶液(1.90mL)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。1M HClで反応物を中和した。減圧下でTHFを除去し、水溶液を凍結乾燥させ、化合物57(365mg)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。m/z:385.1(M+H)+。
実施例S(185mg、57%)を実施例Qと同じ手順にしたがって、但し、化合物52の代わりに化合物57(160mg、0.42mmol)を使用して調製した。質量m/z:776.2(M+H)+。
ここに示されたもの以外の立体化学配置(すなわちエナンチオマーまたはジアステレオマー)は、キラル中心で適切な立体化学配置を有する化合物51の類似体を選択することによって調製することができることも、理解されるであろう。
スキーム23
化合物122(33g、112mmol)(スキーム69参照)のエタノール(366mL)溶液に、0℃で、水酸化ナトリウム(4.7g、117mmol)の水(62mL)溶液を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。混合物をエタノールと共沸させ(3×400mL)、高真空下60℃で2時間乾燥させ、白色固体を得た。この固体のDMF(180mL)溶液に、臭化ベンジル(16.2mL、136mmol)を加えた。暗室で混合物を16時間攪拌し、水(300mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(4×300mL)で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し(5回)、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮して化合物59(48g)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
DMSO(225mL)およびEt3N(36mL)中の化合物59(33g、74mmol)の混合物を30分間攪拌した。混合物を0〜10℃まで冷却し、SO3−ピリジン(45g)を加え、60分間攪拌を続けた。氷(300g)を加え、混合物を30分間攪拌した。EtOAc(300mL)を加え、pHが9〜10になるまで飽和Na2CO3を加えた。水相と有機相とを分離し、水相をEtOAc(2×300mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和Na2CO3で洗浄し(2回)、水で洗浄し(3回)、塩水で洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物60(32g)を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
反応容器を水浴に入れ、化合物60(32g)のCH3CN(325mL)溶液にモルホリン(12.9mL、148mmol)を加え、次いで、HOAc(8.9mL、148mmol)およびNaBH(OAc)3(47g、222mmol)を加えた。混合物を12時間攪拌した。CH3CNを減圧下で除去し、混合物をEtOAc(300mL)で希釈した。pHが9〜10になるまで飽和Na2CO3を加えた。有機相と水相とを分離し、水相をEtOAcで抽出した(2×300mL)。有機相を合わせ、飽和Na2CO3で洗浄し(2回)、水で洗浄し(1回)、塩水で洗浄した(1回)。混合物をNa2SO4で乾燥させた。得られた残渣を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAcからDCM/iPrOH=10/1)で精製し、化合物61(30g)を得た。
化合物61(26.5g、56mmol)のエタノール(160mL)溶液に、0℃で、水酸化ナトリウム(2.5g、62mmol)の水(30mL)溶液を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。混合物を水(200mL)で希釈し、CH2Cl2(6×100mL)で洗浄した。水相を12N HCl(5.2mL)で酸性にし、減圧下で乾燥させ、化合物57(22g)を得た。
上述の方法IIIに記載の手順を用いて、化合物57を実施例Sに変換した。
スキーム24
(方法I)
実施例Rの塩酸塩(100mg、0.13mmol)をCH2Cl2(2mL)に懸濁させ、iPr2NEt(69μL)を加えて溶解させた。塩化アセチル(11μL)を滴下し、混合物を25℃で4時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:8% iPrOH/CH2Cl2)で精製し、実施例T(39mg、40%)を得た。m/z:748.2(M+H)+。
実施例Rの塩酸塩(3.18g、3.46mmol)に、攪拌しながら飽和Na2CO3水溶液を加え、固体が溶解するまで攪拌した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、実施例Rを黄色泡状物として得た(2.44g、81%)。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。m/z:706.1(M+H)+。
実施例R(100mg、0.13mmol)をCHCl2(2mL)に懸濁させ、iPr2NEt(69μL)を加えて溶解した。塩化メタンスルホニル(12μL)を滴下し、混合物を25℃で4時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:8% iPrOH/CH2Cl2)で精製し、実施例U(55mg、54%)を得た。m/z:784.2(M+H)+。
実施例Rを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、実施例Qの代わりに実施例Vを使用して、実施例W(770mg、定量的な収率)を調製した。m/z:706.2(M+H)+。
実施例Uと同じ手順にしたがって、但し、実施例Rの代わりに実施例Wを使用して、実施例Y(106mg、50%)を調製した。m/z:748.2(M+H)+。
化合物62(2.0mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、化合物16(1.82mmol)を加え、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.61mL)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Combiflash(R)(固定相:シリカゲル;溶出液:25−100% EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製し、化合物63を得た。m/z:301.9(M+H)+。
化合物63(1.05mmol)のEtOAc(3mL)溶液に、4N HCl/ジオキサン溶液(1.1mL)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、化合物を64を白色粉末として得た。この物質をさらに精製することなく、次の工程で使用した。m/z:216.0(M+H)+。
化合物64(70mg、0.29mmol)をTHF(2.2mL)に溶解した。化合物29(91mg、0.29mmol)を1.0M THF溶液として反応フラスコに加え、次いで、HOBt(59mg、0.44mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(207μL、1.16mmol)およびEDC(103μL、0.58mmol)を加えた。反応物を25℃で12時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Combiflash(R)(固定相:シリカゲル;溶出液:0−10% MeOH/CH2Cl2の勾配)で精製し、実施例Z(54mg、38%)を得た。m/z:497.1(M+H)+。
実施例Zの工程I〜IIIの手順(スキーム20)にしたがって、但し、tert−ブチル 2−アミノエチルカルバメート(化合物62)の代わりにtert−ブチル 3−アミノプロピルカルバメートを使用し、実施例AAを調製した。Combiflash(R)で精製した後、実施例AAを38mg(34%)得た。m/z:511.1(M+H)+。
実施例Zの工程I〜IIIの手順(スキーム20)にしたがって、但し、tert−ブチル 2−アミノエチルカルバメート(化合物62)の代わりにtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシレートを使用し、実施例ABを調製した。Combiflash(R)で精製した後、実施例ABを64mg(45%)得た。m/z:523.1(M+H)+。
実施例Zの工程I〜IIIの手順(スキーム20)にしたがって、但し、tert−ブチル 2−アミノエチルカルバメート(化合物62)の代わりにtert−ブチル 4−アミノ−1−ピペリジンカルボキシレートを使用し、実施例ACを調製した。Combiflash(R)で精製した後、実施例ACを60mg(44%)得た。m/z:537.1(M+H)+。
実施例Zの工程I〜IIIの手順にしたがって、但し、tert−ブチル 2−アミノエチルカルバメート(化合物62)の代わりにtert−ブチル 4−ピペリジニルカルバメートを使用し、実施例ADを調製した。Combiflash(R)で精製した後、実施例ACを49mg(36%)得た。m/z:537.1(M+H)+。
化合物65(956mg、4.0mmol)をCH2Cl2(45mL)に溶解し、1,1−カルボニルジイミダゾール(648mg、4.0mmol)を加え、次いでi−Pr2NEt(2.8mL、16mmol)を加えた。この溶液を25℃で12時間攪拌した。化合物9(679mg、4.0mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解し、これを反応物に加えた。混合物を5時間攪拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。次いで、減圧下で酢酸エチルを除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:EtOAc)で精製し、化合物66(841mg)を得た。m/z:400.0(M+H)+。
化合物66(841mg、2.11mmol)をTHF(9mL)に溶解し、2N NaOH水溶液を加えた。この溶液を25℃で2時間攪拌した。1N HClで反応物のpHを2に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。化合物67(772mg)をさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。m/z:386.0(M+H)+。
化合物67(569mg、1.48mmol)をTHF(17mL)に溶解した。化合物8(970mg、2.37mmol)を加え、次いで、HOBt(300mg、2.22mmol)、i−Pr2NEt(1.06mL、5.92mmol)およびEDC(0.52mL、2.96mmol)を加えた。混合物を25℃で36時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:8% i−PrOH/CH2Cl2)で精製し、実施例AE(3.02g)を得た。m/z:777.2(M+H)+。
実施例AE(100mg、0.13mmol)をニートTFA(3mL)に溶解した。混合物を25℃で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(R) Comb−HTSカラム、溶出液:5−95% CH3CN/H2Oの勾配)で精製し、実施例AF(20mg、21%)を得た。m/z:721.2(M+H)+。
実施例AF(70mg、0.10mmol)をジオキサン(0.5mL)に溶解した。DMF(83μL)、ピリジン(25μL、0.29mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(27mg、0.13mmol)および炭酸水素アンモニウム(15mg、0.19mmol)を加えた。混合物を25℃で48時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で順に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(R) Comb−HTSカラム、溶出液:5−95% CH3CN/H2Oの勾配)で精製し、実施例AG(35mg、50%)を得た。
化合物15(6.81g、59.1mmol)をCH3CN(340mL)に溶解し、塩化メタンスルホニル(7.03mL、65.1mmol)を加え、次いで、トリエチルアミン(9.03mL、65.1mmol)を加えた。混合物を20分間攪拌した後、反応混合物に40wt%メチルアミン/水(516mL)を加えた。溶液を25℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を飽和Na2CO3水溶液とCH2Cl2とに分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:0−10% MeOH/CH2Cl2の勾配)で精製し、化合物68(5.07g)を得た。m/z:128.9(M+H)+。
化合物15(10.0g、80mmol)をCH3CN(500mL)に溶解し、塩化メタンスルホニル(7.0mL、88mmol)を加え、次いでトリエチルアミン(12.3mL、88mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌した後、この反応混合物にCH3CN(500mL)中のシクロプロピルアミン(140mL、2000mmol)を加えた。この溶液を25℃で36時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、スラリーを飽和Na2CO3水溶液とCH2Cl2:i−PrOH 3:1とに分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。化合物69(12.81g)をさらに精製することなく、次の工程で使用した。m/z:155.0(M+H)+。
スキーム29
化合物68(1.00g、7.80mmol)をTHF(25mL)に溶解し、化合物10e(2.51g、7,09mmol)を加え、次いで、N,N−ジメチルアミノピリジン(200mg、1.63mmol)およびトリエチルアミン(4.34mL、31.2mmol)を加えた。混合物を60℃で6時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、H2Oおよび塩水で順に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をCombiflash(R)(固定相:シリカゲル;溶出液:20−100% EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製し、化合物70(2.14g)を得た。m/z:343.9(M+H)+。
化合物70(2.14g、6.23mmol)をTHF(25mL)に溶解し、1M LiOH水溶液(12.5mL)を加えた。混合物を25℃で2時間攪拌した。1M HCl(15mL)で反応をクエンチし、混合物のpHを2に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、化合物71(1.96g)を得た。この物質をさらに精製することなく、次の工程で使用した。m/z:330.0(M+H)+。
化合物71(43mg、0.13mmol)をTHF(1.5mL)に溶解した。化合物8(50mg、0.12mmol)を加え、次いで、HOBt(24mg、0.18mmol)、iPr2NEt(86μL、0.48mmol)およびEDC(42μL、0.24mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:1−10% MeOH/CH2Cl2の勾配)で精製し、実施例AH(66mg)を得た。m/z:721.2(M+H)+。
実施例AH(66mg、0.09mmol)をTFAに溶解し、25℃で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をTHF(3mL)で希釈し、pH12になるまで2N NaOH水溶液を加えた。混合物を20分間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:0−20% i−PrOH/CH2Cl2の勾配)で精製し、実施例AI(71mg、97%)を得た。m/z:665.2(M+H)+。
化合物48の手順(方法II)にしたがって、但し、化合物9の代わりに化合物68を使用して、化合物72を調製した。
化合物49の手順にしたがって、但し、化合物48の代わりに化合物72を使用して、化合物73を調製した。
実施例AHを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、化合物71の代わりに化合物73(41mg、0.13mmol)を使用し、実施例AJ(70mg)を調製した。m/z:707.2(M+H)+。
実施例AIを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、実施例AHの代わりに実施例AJ(70g、0.10mmol)を使用し、実施例AK(43mg、67%)を調製した。m/z:651.2(M+H)+。
化合物69(1.56g、10.1mmol)をCH2Cl2(10f)に溶解した。CH2Cl2(20mL)中の化合物47(1.7g、8.5mmol)を加え、次いで、iPr2NEt(3.02mL、16.9mmoL)を加えた。反応物を25℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Combiflash(R)(固定相:シリカゲル;溶出液:50−100% Et0Ac/ヘキサンの勾配)で精製し、化合物74(2.92g)を得た。m/z:356.0(M+H)+。
化合物74(0.97mmol)をTHF(3mL)に入れ、新しく調製した1M LiOH(2mmol)で処理し、1時間激しく攪拌した。1M HCl(2.5mmol)で反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3×15mL)。有機物を合わせ、塩水(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、化合物75を無色膜状物として0.331g(定量的)得た(m/z 342.0(M+H)+)。
実施例AHを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、化合物71の代わりに化合物75(2.00g、4.88mmol)を使用し、実施例AL(2.20g)を調製した。m/z:733.2(M+H)+。
実施例AIを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、実施例AHの代わりに実施例AL(2.20g、3.01mmol)を使用し、実施例AM(1.88g、92%)を調製した。m/z:677.2(M+H)+。
化合物25を調製するのに使用した手順(スキーム7に記載)と同様の手順を用い、但し、CBZ−D−フェニルアリニノールの代わりにCBZ−L−フェニルアリニノールを使用し、工程IIIを1M HClを加えて行い、化合物76(ジアミンのm/z 117.0(M+H)+)を調製した。
化合物76を調製するのに使用した手順と同様の手順を用い、但し、CBZ−D−フェニルアリニノールの代わりに(S)−(+)−2− CBZ−アミノ−1−ブタノールを使用し、化合物77(ジアミンのm/z 145.0(M+H)+)を調製した。
NaOH(16.7mmol)のH2O(5mL)溶液に化合物76(7.93mmol)を加え、0℃まで冷却し、MeCN(40mL)で希釈する。DIPEA(2.1mL、11.9mmol)を加える。化合物16(7.9mmol)をMeCN(40mL)に入れ、反応溶液を滴下漏斗で1時間かけて加える。得られた溶液を室温まで一晩かけて加温する。溶媒を真空下で除去し、残渣をCHCl3/IPA 3/1(50mL)に入れる。得られた溶液を飽和Na2CO3(50mL)で洗浄し、水層が均一になるまで水を加える。水層をCHCl3/IPA 3/1で抽出する(3×25mL)。有機物を合わせ、飽和Na2CO3(50mL)、水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させる。真空下で溶媒を除去し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(100%EtOAc、次いで0−20% MeOH/DCM)で精製し、78をオフホワイト色固体として0.63g(31%)得る(m/z 258.0(M+H)+)。
化合物78の手順にしたがって、但し、化合物76の代わりに化合物77を使用し、化合物79(m/z 286.1(M+H)+)を調製した。
実施例AHを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、化合物71の代わりに化合物49(68mg、0.19mmol)を使用し、化合物8の代わりに化合物79(50mg、0.18mmol)を使用し、実施例AN(68mg)を調製した。m/z:625.2(M+H)+。
実施例AIを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、実施例AHの代わりに実施例AN(43mg、0.13mmol)を使用し、実施例AO(66mg、76%)を調製した。m/z:569.2(M+H)+。
化合物71を調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、化合物70の代わりに化合物12e(1.53g、3.97mmol)を使用し、化合物13e(1.39g)を調製した。m/z:372.0(M+H)+。
実施例AHを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、化合物71の代わりに化合物13e(71mg、0.19mmol)を使用し、化合物8の代わりに化合物79(50mg、0.18mmol)を使用し、実施例AP(87mg)を調製した。m/z:639.2(M+H)+。
実施例AIを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、実施例AHの代わりに実施例AP(87mg、0.14mmol)を使用し、実施例AQ(61mg、76%)を調製した。m/z:583.2(M+H)+。
化合物80(2.0g、11.0mmol)をCH2Cl2(170mL)に溶解し、1,1−カルボニルジイミダゾール(1.78g、11.0mmol)を加え、次いでiPr2NEt(7.83mL、43.8mmol)を加えた。この溶液を25℃で12時間攪拌した。化合物9(1.86g、11.0mmol)をCH2Cl2 20mLに溶解し、これを反応混合物に加えた。この溶液を25℃で12時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Combiflash(R)(固定相:シリカゲル;溶出液:66−100% EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製し、化合物81(0.252mg)を得た。m/z:343.0(M+H)+。
化合物82(0.252g、0.74mmol)をTHF(4mL)に溶解し、1M LiOH水溶液(1.48mL)を加えた。混合物を25℃で3時間攪拌した。1M HCl(2mL)で反応をクエンチし、混合物のpHを2に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、化合物82(0.18g)を得た。この物質をさらに精製することなく、次の工程で使用した。m/z:329.1(M+H)+。
化合物82(182mg、0.55mmol)をTHF(7.15mL)に溶解した。化合物46(225mg、0.55mmol)を加え、次いで、HOBt(112mg、0.83mmol)、iPr2NEt(393μL、2.20mmol)およびEDC(194μL、1.10mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:5−10% MeOH/CH2Cl2の勾配)で精製し、実施例AR(208mg、53%)を得た。m/z:720.2(M+H)+。
化合物4と同じ手順にしたがって、但し、化合物3の代わりに4−クロロメチルチアゾール(TCI Americaから購入)を使用し、イソプロピルアミンの代わりにメチルアミンを使用し、化合物85aを調製した。
CH2Cl2(9mL)中の化合物85a(0.40g、3.12mmol)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.04mL、5.85mmol)を加え、次いで化合物5(280μL、1.95mmol)を加えた。反応混合物を25℃で3.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。Combiflash(R)(固定相:シリカゲル;溶出液:90−100% EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製し、化合物83(0.51g)を得た。m/z:286.0(M+H)+。
化合物83(0.51g、1.77mmol)をTHF(10mL)に溶解し、1M LiOH水溶液(3.54mL)を加えた。この混合物を25℃で2時間攪拌した。1M HCl(4.8mL)で反応をクエンチし、混合物のpHを2に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、化合物84(0.430g)を得た。この物質をさらに精製することなく、次の工程で使用した。m/z:272.0(M+H)+。
化合物84(150mg、0.5mmol)をTHF(7.15mL)に溶解した。化合物8(225mg、0.55mmol)を加え、次いで、HOBt(112mg、0.83mmol)、iPr2NEt(393μL、2.20mmol)およびEDC(198μL、1.11mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:7% i−PrOH/CH2Cl2)で精製し、実施例AS(219mg、60%)を得た。m/z:663.1(M+H)+。
(化合物87)
化合物6から化合物7を調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、化合物4の代わりに化合物68を使用し、化合物86から化合物87(386mg)を調製した。m/z 286.0(M+H)+。
スキーム38
化合物83を調製するのと同じ手順にしたがって、但し、化合物68の代わりに化合物85b(300mg、1.95mmol)を使用し、化合物88(341mg)を調製した。m/z:312.0(M+H)+。
84と同じ手順にしたがって、但し、化合物83の代わりに化合物88(293mg、0.99mmol)を使用し、化合物89(341mg)を調製した。m/z:298.0(M+H)+。
実施例ASを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、化合物84の代わりに化合物89(150mg、0.51mmol)を使用し、実施例AU(226mg、64%)を調製した。m/z:689.1(M+H)+。
化合物4を調製するのに使用した手順にしたがって、但し、化合物3の代わりに4−(クロロメチル)−2−メチルチアゾールを使用し、化合物90(190mg)を調製した。m/z 141.1(M−H)。
化合物6を調製するのに使用した手順にしたがって、但し、化合物4の代わりに化合物90を使用し、化合物91(400mg)を調製した。m/z 300.0(M+H)+。
化合物7と同じ手順にしたがって、但し、化合物6の代わりに化合物91を使用し、化合物92(188mg)を調製した。m/z 284.0(M−H)。
実施例Cを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、化合物7の代わりに化合物92を使用し、実施例AV(107mg)を調製した。
化合物93(500mg、3.76mmol)のメタノール(20mL)溶液に、塩化チオニル(0.5mL、6.6mmol)を滴下した。混合物を60℃で20分間攪拌し、真空下で濃縮し、化合物94を得た。
化合物94(3.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、8.3mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を攪拌し、これにCDI(609mg、3.7mmol)を加えた。混合物を12時間攪拌した。化合物9を加え、混合物をさらに12時間攪拌した。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−100%:EtOAc/ヘキサン)で精製し、化合物95(100mg)を得た。m/z 344.3(M+H)+。
化合物7を調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、化合物6の代わりに化合物95を使用し、化合物96(39mg)を調製した。m/z 328.3(M−H)−。
実施例Cの手順にしたがって、但し、化合物7の代わりに化合物96を使用し、実施例AW(107mg)を調製した。
実施例I(650mg、1.00mmol)のDMSO(35mL)溶液にトリエチルアミン(0.5mL)を加えた。混合物を30分間攪拌した。この混合物に5℃でピリジンSO3を加え、60分間攪拌した。この混合物を氷水に注ぎ、30分間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3および塩水で洗浄した。濃縮し、実施例AXを得た。m/z 705.2(M+H)+。
実施例AX(70mg、0.099mmol)およびメチルアミン(1.5mL、2M)のMeOH(1.5mL)溶液を攪拌し、これにAcOH(119mg、1.99mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌した。NaBH(OAc)3(94mg)を加え、混合物を2時間攪拌した。濃縮し、分取HPLCによって精製し、実施例AY(30mg)を得た。
化合物97(1g、2.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、8.9mmol)のジクロロメタン(26mL)溶液を攪拌し、これにCDI(362mg、2.2mmol)を加えた。この混合物を12時間攪拌した。化合物9を加え、この混合物をさらに12時間攪拌した。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−8%:MeOH/DCM)で精製し、化合物98(1.2g)を得た。m/z 608.1(M+H)+。
化合物67を調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、化合物66の代わりに化合物98を使用し、化合物99(12g)を調製した。m/z 592.2(M−H)−。
実施例Cを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、化合物7の代わりに化合物99を使用し、実施例BA(111mg)を調製した。m/z 986.1(M+H)+。
実施例BA(111mg、0.113mmol)およびTEA(1.4mL)の溶液を攪拌し、これにEt3SiH(0.1mL)を加えた。この混合物を60分間攪拌し、次いで、濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3とに分配し、次いでEtOAcで抽出し(2回)、Na2SO4で乾燥させた。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−15%:MeOH/DCM)で精製し、実施例BB(50mg)を得た。
実施例Cを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、化合物7の代わりに化合物13eを使用し、アミン8の代わりに化合物78を使用し、実施例BD(148mg)を調製した。m/z 611.1(M+H)+。
実施例BD(148mg、0.242mmol)をTEA(3mL)に溶解し、25℃で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をTHF(3mL)で希釈し、pH10になるまで2N NaOH水溶液を加えた。混合物を20分間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0−10% MeOH/CH2Cl2)で精製し、実施例BE(109mg)を得た。
化合物100(108mg、0.423mmol)をTHF(2mL)に溶解し、次いで1M LiOH/H2O 847μLを加えた。一晩攪拌した後、1N HCl 843μlを加えた。濃縮し、化合物101を得た。
実施例Cを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、但し、化合物7の代わりに化合物101を使用し、実施例BF(24mg)を調製した。
実施例R(102mg、0.137mmol)をTHF(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸エチル2mLを加えた。次いで、1.3当量のMeIおよび過剰量のCs2CO3を加えた。1日攪拌したあと、混合物をEtOAcと飽和Na2CO3とに分配し、EtOAcで抽出し(2回)、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(0−20% MeOH/CH2Cl2)で精製し、実施例BC(6.5mg)を得た。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、但し、化合物7の代わりに化合物99を使用し、化合物8の代わりに化合物46を使用し、実施例BI(1.78g)を調製した。m/z 986.1(M+H)+。
実施例BBを調製するのに使用した手順にしたがって、但し、実施例BAの代わりに実施例BIを使用し、実施例BJ(728mg)を調製した。
化合物102(5.5mmol)をMeCN(55mL)に懸濁させ、DIPEA(8.25mmol)を加えた。カルボニルジイミダゾール(5.5mmol)をMeCN(20mL)で希釈し、反応混合物にこの溶液を45分間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を一晩熟成させた。化合物9(5.5mmol)をMeCN(10mL)で希釈し、DIPEA(8.25mmol)で処理した後、反応混合物に加え、一晩熟成させた。揮発物質を真空下で除去し、残渣をEtOAc(50mL)に入れ、1M HCl(50mL)で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3×50mL)。有機層を合わせ、洗浄液のpHが約8になるまで飽和Na2CO3で洗浄した。塩水(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をSiO2(0−65% EtOA/ヘキサン)で精製し、化合物103をアモルファス白色固体として0.340g(20%)得た(m/z 314.0(M+H)+)。
化合物103(1.1mmol)をTHF(5mL)で希釈し、新しく調製した1M LiOH(2.2mmol)で処理した。二相反応物を2時間激しく攪拌した後、1M HCl(3mmol)でクエンチした。反応物をEtOAcで抽出し(5×15mL)、有機物を合わせ、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、化合物104をアモルファス白色粉末として0.282g(86%)得て、これをさらに精製することなく使用した。
ラセミ体化合物105(12.2mmol)をMeOH(100mL)で希釈した。HCl/ジオキサン溶液(4M、25mmol)を加え、この溶液を一晩環流させた。揮発物質を真空下で除去し、化合物106をラセミ体混合物として2.60g(97%)得た。泡状白色固体をさらに精製することなく使用した(m/z 147.0(M+H)+。
化合物106(5mmol)をMeCN(65mL)で希釈し、DIPEA(25mmol)で処理した。得られた溶液を、滴下漏斗でCDI(5mmol)のMeCN(30mL)溶液にゆっくりと加え、一晩熟成させた。この反応溶液に化合物9(5mmol)およびDIPEA(3mmol)を加え、一晩熟成させた。揮発物質を真空下で除去し、残渣をEtOAcおよび飽和Na2CO3(各30mL)に入れた。水層をEtOAcで抽出し(3×25mL)、有機物を合わせ、塩水(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、SiO2カラムクロマトグラフィー(0−10% MeOH/DCM)で精製し、ラセミ体化合物107を黄色油状物として0.36g(21%)得た(m/z 343.1(M+H)+)。
化合物107(1.05mmol)をTHF(5mL)に入れ、新しく調製した1M LiOH溶液(2.1mmol)で処理した。この溶液を2時間激しく攪拌し、1M HCl(2.1mmol)でクエンチした。揮発物質を真空下で除去し、得られた油状物を、定量的な収率のラセミ体化合物107がアモルファス白色固体として生成されるまでトルエンと共沸させ、さらに精製することなく使用した(m/z 329.1(M+H)+)。
化合物109(4.1mmol)をDCM(5mL)で希釈し、N−メチルモルホリン(8.2mmol)で処理した。この溶液を、4−ニトロフェニルクロロホルメート(4.1mmol)のDCM(5mL)溶液に0℃でゆっくりと加えた。次いで、この反応物を室温まで一晩かけて加温した。揮発物質を真空下で除去し、残渣をEtOAcおよび飽和Na2CO3に入れた。水層をEtOAc(3×10mL)で抽出し、有機物を合わせ、塩水(30mL)で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮した後、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(0−25% EtOAc/ヘキサン)で精製し、化合物110をアモルファス白色固体として0.75g(51%)得た(m/z 354.8(M+H)+)。
化合物110(1.1mmol)をTHF(3.5mL)で希釈した。化合物9(1.4mmol)をTHF(3mL)で希釈し、Et3N(2.8mmol)で処理し、反応溶液に移した。DMAP(0.11mmol)を加え、反応物を70℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、EtOAc(10mL)および飽和Na2CO3を加えた。水相をEtOAc(3×10mL)で抽出し、有機物を合わせ、飽和Na2CO3、H2Oおよび塩水(各15mL)で洗浄した。無水MgSO4で乾燥させた後、揮発物質を真空下で除去し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(0−50% EA/ヘキサン)で精製し、化合物111を0.346g(82%)得た(m/z 386.0(M+H)+)。
化合物111(0.88mmol)をTHF(4mL)に入れ、新しく調製した1M LiOH(1.8mmol)で処理した。反応混合物を1.5時間激しく攪拌し、1M HCl(2.5mmol)でクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出し(3×10mL)、有機物を合わせ、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮し、化合物112を無色膜状物として0.300g(92%)得て、これをさらに精製することなく使用した(m/z 372.0(M+H)+)。
化合物113(3.2mmol)をTHF(15mL)で希釈した。TMSCHN2(3.2mmol)をゆっくりと加え、次いでMeOH(5mL)を加えた。この溶液は速やかに無色になり、重いガスの発生が観察された。一晩熟成させた後、揮発物質を真空下で除去し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(0−50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、化合物114を0.805g(52%)得た(m/z 505.2(M+Na)+)。
化合物114(1.7mmol)をDMF(4mL)で希釈し、ピペリジン(1mL)を加えた。30分後、揮発物質を真空下で除去し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH/DCM)で精製し、化合物115をアモルファス白色固体として0.414g(94%)得た(m/z 261.0(M+H)+)。
スキーム54
化合物79(0.70mmol)および化合物29(0.91mmol)をTHF(7mL)と混合した。HOBt(0.91mmol)、DIPEA(1.05mmol)およびEDC(0.91mmol)を室温で連続して加え、反応物を一晩熟成させた。真空下で揮発物質を除去し、残渣をCHCl3/IPA 3/1および飽和Na2CO3(各15mL)に入れた。水層をCHCl3/IPA 3/1(3×10mL)で抽出し、有機物を合わせ、飽和Na2CO3、水および塩水(各15mL)で洗浄した。無水MgSO4で乾燥させた後、真空下で揮発物質を除去し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(0−10% MeOH/DCM)で精製し、化合物BKを8.5mg(2%)得た。m/z 581.2(M+H)+。
実施例BKと同様の様式で、化合物104(0.26mmol)および化合物8(0.29mmol)を用い、実施例BLを調製し、実施例BLをアモルファス白色固体として0.087g(64%)得た。m/z 691.3(M+H)+。
実施例BKと同様の様式で、ラセミ体化合物108(0.36mmol)および化合物8(0.28mmol)を用い、実施例BMaおよびBMbを調製した。エナンチオマー生成物を分取HPLC(Chiralcel OD−H(250×4.6mm、ヘプタン/IPA 70:30、30分)で分離し、エナンチオマーBMaを0.008g(4%)得た(HPLC RT=11.71分)。m/z 720.3(M+H)+。
実施例BKと同様の様式で、化合物112(0.78mmol)および化合物8(0.60mmol)を用い、実施例BNを調製し、化合物BNを無色膜状物として0.227g(50%)得た(m/z 763.3(M+H)+)。
実施例AMと同様の様式で、実施例BN(0.29mmol)を用い、実施例BOを調製し、実施例BOをアモルファス白色固体として0.149g(72%)得た(m/z 707.3(M+H)+)。
実施例BKと同様の様式で、化合物52(0.22mmol)および化合物78(0.20mmol)を用いて実施例BPを調製し、実施例BPを無色膜状物として0.091g(71%)得た(m/z 654.2(M+H)+)。
実施例BQ(0.14mmol)を4M HClジオキサン溶液(2mL)で処理すると、5分以内に白色沈殿が生成した。溶媒を除去し、固体をMeOHに入れた。真空下で濃縮し、実施例BQのHCl塩を無色膜状物として0.083g(99%)得た(m/z 554.1(M+H)+)。
実施例BQ(0.11mmol)をMeOH(1.5mL)に入れた。ホルムアルデヒド(37%H2O溶液、13.4mmol)を加え、10分間熟成させた。NaHB(OAc)3(0.324mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩熟成させた。ホルムアルデヒド(13.4mmol)およびNaHB(OAc)3(0.324mmol)をさらに加え、室温でさらに6時間熟成させた。真空下で溶媒を除去し、生成物を分取HPLCによって単離し、実施例BRのTFA塩をアモルファス固体として0.058g(77%)得た。m/z 582.3(M+H)+。
化合物75と同様の様式で、化合物4(0.76mmol)および化合物47(0.64mmol)を用いて化合物116を調製し、化合物116を泡状白色固体として0.218g(90%)得た(m/z 384.1(M+H)+)。
実施例BKと同様の様式で、化合物116(0.28mmol)および化合物8(0.25mmol)を用いて実施例BSを調製し、実施例BSを無色膜状物として0.139g(72%)得た(m/z 775.3(M+H)+)。
実施例AMと同様の様式で、実施例BU(0.18mmol)を用いて実施例BTを調製し、実施例BTをアモルファス白色固体として0.080g(62%)得た。m/z 719.3(M+H)+。
化合物13dと同様の様式で、但し、化合物4(1.5mmol)および化合物10dのL−エナンチオマー(1.15mmol)を使用して化合物117を調製し、最終的に、化合物190を泡状白色固体として0.328g(88%)得た(m/z 398.1(M+H)+)。
実施例ALと同様の様式で、化合物117(0.33mmol)および化合物8(0.30mmol)を用いて実施例BUを調製し、実施例BUをアモルファス白色固体として0.196g(84%)得た(m/z 789.3(M+H)+)。
実施例AMと同様の様式で、実施例BU(0.29mmol)を用いて実施例BVを調製し、実施例BVをアモルファス白色固体として0.140g(77%)得た。m/z 733.3(M+H)+。
実施例BKと同様の様式で、化合物75(0.27mmol)および化合物46(0.24mmol)を用いて実施例BWを調製し、実施例BWをアモルファス白色固体として0.154g(86%)得た(m/z 733.3(M+H)+)。
実施例AMと同様の様式で、実施例BW(0.21mmol)を用いて実施例BXを調製し、実施例BXのTFA塩をアモルファス白色固体として0.091g(98%)得た。m/z 677.5(M+H)+。
化合物104と同様の様式で、化合物102の代わりに化合物115(0.40mmol)を使用し、化合物9(0.48mmol)と反応させて化合物118を調製し、最終的に、化合物118を泡状白色固体として0.075g(89%)得た(m/z 443.4(M+H)+)。
実施例BMと同様の様式で、化合物118(0.17mmol)および化合物8(0.15mmol)を用いて実施例BYを調製し、実施例BYをアモルファス白色固体として0.079g(62%)得た(m/z 834.3(M+H)+)。
実施例BQと同様の様式で、実施例BY(0.095mmol)を用いて実施例BZを調製し、実施例BZのHCl塩をアモルファス白色固体として0.082g(99%)得た。m/z 734.2(M+H)+。
実施例R(0.11mmol)をDCM(1mL)で希釈し、4−モルホリンカルボニルクロリド(0.13mmol)およびDIPEA(0.16mmol)で処理した。2時間後、揮発物質を真空下で除去し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(0−20% MeOH/DCM)で精製し、実施例CAをアモルファス白色固体として0.068g(76%)得た。m/z 819.1(M+H)+。
実施例AF(0.15mmol)をTHF(1mL)で希釈し、モルホリン(0.61mmol)、HOBt(0.18mmol)で処理し、最後にEDC(0.18mmol)で処理した。反応混合物を一晩熟成させた。次いで、反応混合物をEtOAcおよび飽和Na2CO3で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、実施例CBをアモルファス白色固体として0.024g(20%)得た。m/z 790.4(M+H)+。
実施例CBと同様の様式で、但し、N−メチルピペラジン(0.16mmol)を、モルホリンの代わりに化合物AF(0.10mmol)と反応させ、DIPEA(0.19mmol)を加えて実施例CCを調製し、実施例CCをアモルファス白色固体として0.009g(11%)得た。m/z 803.4(M+H)+。
実施例R(30.5mg、0.043mmol)のメタノール(1.5mL)溶液に、ホルムアルデヒド(1mL、37%H2O溶液)を加えた。10分間攪拌した後、NaBH(OAc)3(49mg、0.23mmol)を加え、得られた混合物を10時間攪拌した。LC/MSで反応を追跡した。LC/MSによって出発物質である実施例Rが消失したことが示されたら、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、綿プラグで濾過した。粗生成物をCombiFlash(10% MeOH/CH2Cl2)で精製し、実施例CDを29.7mg得た。
THF中の化合物119(200mg、0.91mmol)、化合物8(373.7mg、0.91mmol)、EDC(212mg、1.37mmol)、HOBt(160.3mg、1.19mmol)およびiPr2NEt(794.7μL、4.56mmol)の混合物を、室温で10時間攪拌した。次いで、混合物を少量になるまで蒸発させ、CombiFlash(1−10% MeOH/CH2Cl2で溶出)で精製した。標的化合物を含有する画分を集め、CombiFlash(40−100% EtOAc/ヘキサン)で再び精製し、化合物120を油状物として449mg得た(m/z 611.0(M+H)+)。
化合物120(449mg、0.74mmol)をHCl/ジオキサン(3mL)で処理した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させ、凍結乾燥させ、白色固体373.6mgを得た。
化合物121(2.05g、11.3mmol)のCH2Cl2(40mL)懸濁物に、iPr2NEt(5.87mL、33.9mmol)を加え、次いで、CDI(1.86g、11.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で6時間攪拌し、化合物9(2.33g、11.3mmol)を加えた。得られた混合物をさらに10時間攪拌した後、乾燥するまで蒸発させた。混合物をCH2Cl2に再び溶解し、濾過によって固体を除去した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、CombiFlash(20−80% EtOAc/ヘキサン)で精製し、化合物207を黄色油状物として3.2g得た。m/z 298.0(M+H)+。
化合物122(3.2g、10.8mmol)のTHF(100mL)溶液に、新しく調製した1M LiOH(10.8mmol)を加えた。二相反応物を室温で16時間激しく攪拌した後、1M HClでクエンチした。混合物のpHを2.5〜3に調整し、少量になるまで蒸発させた。混合物をCH2Cl2と塩水(50mL)とに分配し、水層をッ分離し、CH2Cl2で2回抽出した。CH2Cl2層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、化合物123を淡黄色油状物として3.37g得て、これをさらに精製することなく使用した。m/z 316.0(M+H)+、338(M+Na)+。
実施例Cと同じ手順にしたがって、化合物7の代わりに化合物123を使用し、実施例CGを調製した。
スキーム71
化合物29(135mg、0.43mmol)および化合物22(116mg、0.43mmol)のTHF(5mL)溶液に、HOBt(70mg、052mmol)、EDC(94μL、0.52mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(150μL、0.83mmol)を加えた。混合物を12時間攪拌し、濃縮した。逆相HPLCで精製し、化合物124(70mg)および化合物125(120mg)を得た。
化合物125(120mg、0.21mmol)のCH3CN(1mL)溶液に、37%ホルムアルデヒド溶液(17μL、0.23mmol)を加え、次いでHOAc(24μL、0.42mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌し、NaBH(OAc)3(140mg、0.63mmol)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌し、EtOAcで希釈した。有機相を飽和Na2CO3溶液、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮して化合物126を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。m/z 578.3(M+H)+。
実施例Lを調製するのに使用した手順にしたがって、但し、化合物22の代わりに化合物126を使用し、実施例CH(26mg)を調製した。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、但し、化合物8および7の代わりに化合物127および29を使用し、実施例CI(7mg)を調製した。
化合物21(100mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、TFA(1mL)を加えた。混合物を3時間攪拌し、過剰の試薬を蒸発させた。この油状物をEtOAcで希釈し、次いで、飽和Na2CO3溶液で洗浄し(2回)、水で洗浄し(2回)、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮し、化合物128(46mg)を得た。m/z 267.1(M+H)+。
化合物8の手順にしたがって、但し、化合物22の代わりに化合物128を使用し、化合物129(44mg)を調製した。m/z 408.10(M+H)+。
実施例Cの手順にしたがって、但し、化合物8および7の代わりに化合物129および29を使用し、実施例CJ(55mg)を調製した。
実施例CK(85mg)およびTFA(5mL)の混合物を3時間攪拌した。過剰量のTFAを蒸発させ、混合物を高減圧下で乾燥させた。この混合物をTHF(5mL)に溶解し、pHが11になるまで1.0N水酸化ナトリウム溶液を加えた。この溶液を10分間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、実施例CL(66mg)を得た。
化合物130(510mg、3mmol)のメタノール(12mL)溶液に、0℃で塩化チオニル(0.5mL、6.6mmol)を滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌し、3時間環流させた。濃縮し、化合物131を白色固体として得た。
化合物131(3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2mL、12mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液を攪拌し、これにCDI(486mg、3mmol)を加えた。この混合物を12時間攪拌した。化合物9を加え、混合物をさらに12時間攪拌した。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/iPrOH=10/1)で精製し、化合物132(414mg)を得た。m/z 380.0(M+H)+。
化合物67の手順にしたがって、但し、化合物66の代わりに化合物132を使用し、化合物133を調製した。m/z 364.0(M−H)−。
実施例Cの手順にしたがって、但し、化合物7の代わりに化合物133を使用し、実施例CM(600mg)を調製した。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、但し、化合物8および7の代わりに化合物46および13eを使用し、実施例CN(22mg)を調製した。m/z 763.2(M+H)+。
実施例CMを調製するのに使用した手順にしたがって、但し、実施例CLの代わりに実施例Oを使用し、実施例P(12mg)を調製した。
化合物8を調製するのに使用した手順にしたがって、但し、化合物22の代わりに化合物134を使用し、化合物135を調製した。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、但し、化合物8および7の代わりに化合物135および49を用い、実施例CP(12mg)を調製した。m/z 5972(M+H)+。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、但し、化合物8および7の代わりに化合物135および13dを用い、実施例CQ(11mg)を調製した。m/z 611.2(M+H)+。
実施例Pを調製するのに使用した手順にしたがって、但し、実施例Oの代わりに実施例CPを用い、実施例CR(7mg)を調製した。
化合物136(20mmol)のメタノール(25mL)溶液に、ベンズアルデヒド(40mmol)を滴下した。混合物を2時間攪拌し、0℃まで冷却した。ホウ化水素ナトリウム(44mmol)を何回かにわけて加えた。混合物を25℃まで加温し、2時間攪拌した。酢酸(10mL)を加え、混合物を10分間攪拌した。メタノールを除去し、混合物をEtOAcと3N NaOH溶液とに分配した。有機層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮し、化合物137を得た。
化合物8を調製するのに使用した手順にしたがって、但し、化合物22の代わりに化合物137を使用し、化合物138を調製した。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、但し、化合物13aおよび8の代わりに化合物29および138aを使用し、実施例CT(70mg)を調製した。
(材料および一般的な方法)
保存しておいた(ドナー数n≧15)ヒト肝臓ミクロソームフラクションをBD−Gentest(マサチューセッツ州ウォバーン)から得て、さらに、ヒドロキシ−テルフェナジン、4’−ヒドロキシジクロフェナクおよびNADPH再生系も同じ供給元から得た。リトナビルは、市販のNorvir(R)経口溶液(イリノイ州アボットパークのAbbott Laboratories)から調製した。他の試薬は、Sigma−Aldrich(モントリオール州セントルイス)製であり、例えば、テルフェナジン、フェキソフェナジン、BRL 15572、ジクロフェナクおよびメフェナム酸である。
ヒト肝臓シトクロムP450のCYP3Aサブファミリー(特にCYP3A4)が阻害剤としての能力を有するかについて、テルフェナジンオキシダーゼおよびLing,K.−H.J.ら、Drug Metab.Dispos.23,631−636,(1995)およびJurima−Rometら、Drug Metab,.Dispos.22,849−857,(1994)に記載される十分に特性決定されたCYP3Aに選択的な活性を用いて化合物を評価した。ミクロソームタンパク質およびテルフェナジン基質の最終濃度は、それぞれ0.25mg/mLおよび3μMであった。内部標準として0.1μM BRL 15572を含有する7容積部のクエンチ溶液で処理することによって、代謝反応を停止させた。水8容積部をさらに加えた後、遠心分離し、分析用に上清のアリコートを取り出した。
ジクロフェナク 4’−ヒドロキシラーゼを用い、Leeman,T.ら、Life Sci.52,29−34,(1992)に記載されるこの酵素に特異的な活性について、ヒト肝臓CYP2C9の阻害剤としての化合物の能力を評価した。ミクロソームタンパク質およびジクロフェナク基質の最終濃度は、それぞれ0.08mg/mLおよび4μMであった。内部標準として0.1μMメタフェナム酸を含有する3容積部のクエンチ溶液で処理することによって、代謝反応を停止させた。遠心分離した後、水4容積部をさらに加えた。続いて上清のアリコートをLC−MS分析に供した。
(HIV−1プロテアーゼ酵素活性(Ki))
このアッセイは、M.V.TothおよびG.R.Marshall,Int.T.Peptide Protein Res.36,544(1990)(あらゆる目的のために内容全体が本明細書に参考として組み込まれる)に最初に記載されたように、所定の反応バッファー中でHIV−1プロテアーゼによって合成ヘキサペプチド基質を開裂させ、その蛍光を分析することに基づく。
上述のKiアッセイと同様に、IC50アッセイは、M.V.TothおよびG.R.Marshall,Int.T.Peptide Protein Res.36,544(1990)に最初に記載されたように、所定の反応バッファー中でHIV−1プロテアーゼによって合成ヘキサペプチド基質を開裂させ、その蛍光を分析することに基づく。
このアッセイは、阻害剤存在下または非存在下で、ウイルス感染した細胞の生存率の比色検出によって、HIV−1と関連する細胞変性効果を定量することに基づく。HIV−1によって誘発される細胞死は、代謝基質2,3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム−5−カルボキシアニリド(XTT)を用いて決定した。この物質は、Weislow OS,Kiser R,Fine DL,Bader J,Shoemaker RHおよびBoyd MR,T.Natl.Cancer Inst.81,577(1989)(あらゆる目的のために、内容全体が本明細書に参考として組み込まれる)に記載されるように、無傷の細胞によってのみ、特定の吸収特性を有する生成物に変換される。
このアッセイは、上述の抗−HIV−1細胞培養アッセイとほぼ同じであるが、但し、感染を、生理学的濃度の40%ヒト血清(AB型男性Cambrex 14−498E)またはヒト血清タンパク質(ヒトα酸糖タンパク質、Sigma G−9885;Human Serum Albumin,Sigma A1653、96−99%)の存在下または非存在下で行った。HIV−1によって誘発される細胞死は、上述のように決定したが、但し、96ウェルプレートに分配した感染細胞を、培地ではなく、80%ヒト血清(2倍濃度)中または2mg/mL Humanα酸糖タンパク質+70mg/mL HSA(2倍濃度)中でインキュベートした。
このアッセイは、Weislow OS,Kiser R,Fine DL,Bader J,Shoemaker RHおよびBoyd MR,J.Natl.Cancer Inst.81,577(1989)に記載されるように、代謝基質2,3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム−5−カルボキシアニリド(XTT)を用いた試験化合物の細胞毒性効果の評価に基づく。このアッセイは、上述のアッセイ(抗−HIV−1細胞培養アッセイ)とほぼ同じであるが、但し、細胞は感染していない。化合物によって誘発される細胞死(または成長の減退)は、上述のように決定した。
Claims (63)
- 式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステル。
L2は、共有結合、−C(R6)2−または−C(O)−であり、
各L3は、独立して、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり、
各L4は、独立して、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、−O−、−CH2−O−および−NH−からなる群から選択され、
各Aは、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
但し、AがHの場合、pは0であり、
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、−O−または−N(R7)−であり、
YおよびXは、独立して、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
各Arは、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1、R3およびR5はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択され、
各R2は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、−アルキレン−C(O)−OH、−アルキレン−C(O)−Oアルキル、−アルキレン−C(O)アミノ、−アルキレン−C(O)−アルキルからなる群から選択され、
R4およびR6は、独立して、H、アルキル、置換アルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択され、
各R7は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R8およびR9はそれぞれ、H、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルおよび−CNからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基であり、
mは1または2であり、
nは0または1であり、
各pは、独立して、0または1である。〕 - nが1である、請求項1に記載の化合物。
- L2が−CH(R6)−である、請求項2に記載の化合物。
- Yがヘテロシクリルアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- Xがヘテロシクリルアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- Z1が−N(R7)−である、請求項2に記載の化合物。
- 各Aが、独立して、アリールまたは置換アリールである、請求項2に記載の化合物。
- 式IIDの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステル。
各L3は、独立して、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり、
各L4は、独立して、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、−O−、−CH2−O−および−NH−からなる群から選択され、
各Aは、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
但し、AがHの場合、pは0であり、
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、−O−または−N(R7)−であり、
YおよびXは、独立して、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
各Arは、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1、R3およびR5はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択され、
各R2は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、−アルキレン−C(O)−OH、−アルキレン−C(O)−Oアルキル、−アルキレン−C(O)アミノ、−アルキレン−C(O)−アルキルからなる群から選択され、
R4およびR6は、独立して、H、アルキル、置換アルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択され、
各R7は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R8およびR9はそれぞれ、H、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルおよび−CNからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基であり、
各pは、独立して、0または1である。〕 - L1が−C(R6)2−であり、
各L3がアルキレンであり、
各Aがアリールまたは置換アリールであり、
XおよびYがヘテロシクリルアルキルであり、
Z1が−N(R7)−であり、
Z2が−O−である、請求項10に記載の化合物。 - R13が、H、−C1〜4アルキル、−(CH2)0〜1CR17R18OR19、−(CH2)0〜3CR17R18NR20R21、−(CH2)0〜3CR17R18NR17C(O)−NR20R21、−(CH2)1〜3C(O)R22、−(CH2)1〜3S(O)2R22または−(CH2)1〜3−R23であり、
R14およびR15は、それぞれ独立して、H、−C1〜4アルキルまたはアリールアルキルであり、
R17およびR18は、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、
R19は、H、−C1〜4アルキルまたはアリールアルキルであり、
R20およびR21は、それぞれ独立して、H、−C1〜3アルキル、−C(O)R17または−S(O)2R17であるか、または
R20およびR21は、これらが結合する窒素原子とともに、NおよびOからなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環を形成し、
R22は、H、−C1〜3アルキル、−OR19または−NR20R21であり、
R23は、NおよびOからなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環である、請求項13に記載の化合物。 - 前記R20およびR21によって形成される、置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環、および前記R23の置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環が、それぞれ独立して、置換されていないか、またはC1〜2アルキルで置換されている、請求項14に記載の化合物。
- R13が−(CH2)0〜1CR17R18OR19である、請求項14に記載の化合物。
- R13が、−(CH2)0〜3CR17R18NR20R21または−(CH2)0〜3CR17R18NR17C(O)−NR20R21である、請求項14に記載の化合物。
- 式IIBの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体および/またはエステル。
R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜4アルキルであり、
R12はHまたは−CH3であり、
R13は、H、−C1〜4アルキル、−(CH2)0〜1CR17R18OR19、−(CH2)0〜3CR17R18NR20R21、−(CH2)0〜3CR17R18NR17C(O)NR20R21、−(CH2)1〜3C(O)R22、−(CH2)1〜3S(O)2R22または−(CH2)1〜3−R23であり、
R14およびR15は、それぞれ独立して、H、−C1〜4アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
R17およびR18は、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、
R19は、H、−C1〜4アルキルまたはアリールアルキルであり、
R20およびR21は、それぞれ独立して、H、−C1〜3アルキル、−C(O)R17または−S(O)2R17であるか、または
R20およびR21は、これらが結合する窒素原子とともに、NおよびOからなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環を形成し、
R22は、H、−C1〜3アルキル、−OR19または−NR20R21であり、
R23は、NおよびOからなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環である。〕 - 前記R20およびR21によって形成される、置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環、および前記R23の置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環が、それぞれ独立して、置換されていないか、またはC1〜2アルキルで置換されている、請求項19に記載の化合物。
- 式IICの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体および/またはエステル。
R13は、H、−C1〜4アルキル、−(CH2)0〜1CR17R18OR19、−(CH2)0〜3CR17R18NR20R21、−(CH2)0〜3CR17R18NR17C(O)NR20R21、−(CH2)1〜3C(O)R22または−(CH2)1〜3−R23であり、
R17およびR18は、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、
R19は、H、−C1〜4アルキルまたはアリールアルキルであり、
R20およびR21は、それぞれ独立して、H、−C1〜3アルキル、−C(O)R17または−S(O)2R17であるか、または
R20およびR21は、これらが結合する窒素原子とともに、NおよびOからなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する5〜6員環ヘテロシクリル環を形成し、
R22は、H、−C1〜3アルキル、−OR19または−NR20R21であり、
R23は、NおよびOからなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する5〜6員環ヘテロシクリル環である。〕 - 前記R20およびR21によって形成される、置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環、および前記R23の置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環が、それぞれ独立して、置換されていないか、またはC1〜2アルキルで置換されている、請求項21に記載の化合物。
- R13が、−(CH2)0〜3CR17R18NR20R21または−(CH2)0〜3CR17R18NR17C(O)−NR20R21である、請求項21に記載の化合物。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態を改良する方法であって、前記薬物で治療される患者に、治療的に有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルを投与する工程を含む、方法。
- 前記投与する工程が、前記薬物と、式Iの化合物または式Iの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルとを含む治療的に有効量の組み合わせを投与する工程を含む、請求項31に記載の方法。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態を改良する方法であって、前記薬物で治療される患者に、治療的に有効量の請求項13に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルを投与する工程を含む、方法。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される前記薬物が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、他のHIV治療薬物、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCV非ヌクレオシド系阻害剤、NS5a阻害剤、NS5bポリメラーゼ阻害剤、他のHCV治療薬物、またはこれらの混合物である、請求項33に記載の方法。
- 前記薬物が、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−((2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸である、請求項34に記載の方法。
- 前記薬物がアタザナビルである、請求項34に記載の方法。
- 前記薬物および請求項13に記載の化合物または塩が、単独の組成物として前記患者に投与される、請求項33に記載の方法。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の血漿濃度を上げる方法であって、前記薬物で治療される患者に、治療的に有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルを投与する工程を含む、方法。
- 前記投与する工程が、前記薬物と、式Iの化合物または式Iの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルとを含む治療的に有効量の組み合わせを投与する工程を含む、請求項40に記載の方法。
- 投与される式Iの化合物の量が、シトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害するのに有効な量である、請求項40に記載の方法。
- 治療の必要な患者に、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルを、シトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害するのに有効な量で投与する工程を含む、患者においてシトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害する方法。
- 治療の必要な患者に、請求項13に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルを、シトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害するのに有効な量で投与する工程を含む、患者においてシトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害する方法。
- 治療の必要な患者に、治療的に有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルを、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、他のHIV治療薬物、およびこれらの混合物からなる群から選択される、治療的に有効量の1つ以上の追加の治療薬剤と組み合わせて投与する工程を含む、HIV感染を治療する方法。
- 治療の必要な患者に、治療的に有効量の請求項13に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルを、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、他のHIV治療薬物、およびこれらの混合物からなる群から選択される、治療的に有効量の1つ以上の追加の治療薬剤と組み合わせて投与する工程を含む、HIV感染を治療する方法。
- (1)前記HIVプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35およびAG1859からなる群から選択され、
(2)前記逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤が、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノライドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150およびTMC−120、TMC−278(リルピビリン)、エファビレンツ、BILR 355 BS、VRX 840773、UK−453061およびRDEA806からなる群から選択され、
(3)前記逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤が、ジドブジン、エムトリシタビン、ディダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(±−FTC)、D−d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン(AVX754)、アムドキソビル、KP−1461およびフォサルブジンチドキシル(以前はHDP 99.0003)からなる群から選択され、
(4)前記逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤が、テノホビルおよびアデホビルからなる群から選択され、
(5)前記HIVインテグラーゼ阻害剤が、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、L−870812およびL−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048およびBA 011からなる群から選択され、
(6)前記gp41阻害剤が、エンフビルチド、シフビルチド、FB006MおよびTRI−1144からなる群から選択され、
(7)前記CXCR4阻害剤が、AMD−070であり、
(8)前記侵入阻害剤が、SP01Aであり、
(9)前記gp120阻害剤が、BMS−488043またはBlockAide/CRであり、
(10)前記G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤が、イムニチンであり、
(11)前記CCR5阻害剤が、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer)およびCCR5mAb004からなる群から選択され、
(12)前記他のHIV治療薬物が、BAS−100、SPI−452、REP 9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、Ampligen、HRG214、Cytolin、VGX−410、KD−247、AMZ 0026、CYT 99007A−221 HIV、DEBIO−025、BAY 50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS 119、ALG 889およびPA−1050040(PA−040)からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。 - 治療の必要な患者に、治療的に有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルを、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCV非ヌクレオシド系阻害剤、および他のHCV治療薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療的に有効量の1つ以上の追加の治療薬剤と組み合わせて投与する工程を含む、HCV感染を治療する方法。
- 治療の必要な患者に、治療的に有効量の請求項13に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルを、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS5bポリメラーゼ阻害剤、NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCV非ヌクレオシド系阻害剤、および他のHCV治療薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療的に有効量の1つ以上の追加の治療薬剤と組み合わせて投与する工程を含む、HCV感染を治療する方法。
- (1)前記インターフェロンが、ペグ化rIFN−α2b、ペグ化rIFN−α2a、rIFN−α2b、rIFN−α2a、コンセンサスIFN α(インフェルゲン)、フェロン、リアフェロン、インターマックスアルファ、r−IFN−β、インフェルゲン+アクティミューン、DUROS含有IFN−ω、アルブフェロン、ロクテロン、Albuferon、Rebif、Oral interferon alpha、IFNα−2b XL、AVI−005、PEG−InfergenおよびPegylated IFN−βからなる群から選択され、
(2)前記リバビリンアナログが、レベトール、コペガスおよびビラミジン(タリバビリン)からなる群から選択され、
(3)前記NS5bポリメラーゼ阻害剤が、NM−283、バロピシタビン、R1626、PSI−6130(R1656)、HCV−796、BILB 1941、XTL−2125、MK−0608、NM−107、R7128(R4048)、VCH−759、PF−868554およびGSK625433からなる群から選択され、
(4)前記NS3プロテアーゼ阻害剤が、SCH−503034(SCH−7)、VX−950(テラプレビル)、BILN−2065、BMS−605339およびITMN−191からなる群から選択され、
(5)前記α−グルコシダーゼ1阻害剤が、MX−3253(セルゴシビル)およびUT−231Bからなる群から選択され、
(6)前記肝保護剤が、IDN−6556、ME 3738、LB−84451およびMitoQからなる群から選択され、
(7)前記HCV非ヌクレオシド系阻害剤が、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−1,2,4−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、A−831およびA−689からなる群から選択され、
(8)前記他のHCV治療薬物が、ザダキシン、ニタゾキサニド(alinea)、BIVN−401(virostat)、PYN−17(altirex)、KPE02003002、アクチロン(CPC−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、ANA−975、XTL−6865、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、NIM811、DEBIO−025、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、Bavituximab、OglufanideおよびVX−497(メリメポジブ)からなる群から選択される、請求項48に記載の方法。 - 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルと、医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療薬剤をさらに含む、請求項51に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの追加の治療薬剤が、シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される、請求項52に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの追加の治療薬剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCV非ヌクレオシド系阻害剤、他のHCV治療薬物およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項52に記載の医薬組成物。
- (1)前記HIVプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35およびAG1859からなる群から選択され、
(2)前記逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤が、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノライドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150およびTMC−120、TMC−278(リルピビリン)、エファビレンツ、BILR 355 BS、VRX 840773、UK−453061およびRDEA806からなる群から選択され、
(3)前記逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤が、ジドブジン、エムトリシタビン、ディダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(±−FTC)、D−d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン(AVX754)、アムドキソビル、KP−1461およびフォサルブジンチドキシル(以前はHDP 99.0003)からなる群から選択され、
(4)前記逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤が、テノホビルおよびアデホビルからなる群から選択され、
(5)前記HIVインテグラーゼ阻害剤が、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、L−870812およびL−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048およびBA 011からなる群から選択され、
(6)前記gp41阻害剤が、エンフビルチド、シフビルチド、FB006MおよびTRI−1144からなる群から選択され、
(7)前記CXCR4阻害剤が、AMD−070であり、
(8)前記侵入阻害剤が、SP01Aであり、
(9)前記gp120阻害剤が、BMS−488043またはBlockAide/CRであり、
(10)前記G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤が、イムニチンであり、
(11)前記CCR5阻害剤が、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer)およびCCR5mAb004からなる群から選択され、
(12)前記他のHIV治療薬物が、BAS−100、SPI−452、REP 9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、Ampligen、HRG214、Cytolin、VGX−410、KD−247、AMZ 0026、CYT 99007A−221 HIV、DEBIO−025、BAY 50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS 119、ALG 889およびPA−1050040(PA−040)からなる群から選択され、
(13)前記インターフェロンが、ペグ化rIFN−α2b、ペグ化rIFN−α2a、rIFN−α2b、rIFN−α2a、コンセンサスIFN α(インフェルゲン)、フェロン、リアフェロン、インターマックスアルファ、r−IFN−β、インフェルゲン+アクティミューン、DUROS含有IFN−ω、アルブフェロン、ロクテロン、Albuferon、Rebif、Oral interferon alpha、IFNα−2b XL、AVI−005、PEG−InfergenおよびPegylated IFN−βからなる群から選択され、
(14)前記リバビリンアナログが、レベトール、コペガスおよびビラミジン(タリバビリン)からなる群から選択され、
(15)前記NS5bポリメラーゼ阻害剤が、NM−283、バロピシタビン、R1626、PSI−6130(R1656)、HCV−796、BILB 1941、XTL−2125、MK−0608、NM−107、R7128(R4048)、VCH−759、PF−868554およびGSK625433からなる群から選択され、
(16)前記NS3プロテアーゼ阻害剤が、SCH−503034(SCH−7)、VX−950(テラプレビル)、BILN−2065、BMS−605339およびITMN−191からなる群から選択され、
(17)前記α−グルコシダーゼ1阻害剤が、MX−3253(セルゴシビル)およびUT−231Bからなる群から選択され、
(18)前記肝保護剤が、IDN−6556、ME 3738、LB−84451およびMitoQからなる群から選択され、
(19)前記HCV非ヌクレオシド系阻害剤が、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−1,2,4−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、A−831およびA−689からなる群から選択され、
(20)前記他のHCV治療薬物が、ザダキシン、ニタゾキサニド(alinea)、BIVN−401(virostat)、PYN−17(altirex)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、ANA−975、XTL−6865、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、NIM811、DEBIO−025、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、Bavituximab、OglufanideおよびVAC−497(メリメポジブ)からなる群から選択される、請求項54に記載の医薬組成物。 - 表12の化合物。
- 本明細書に実質的に記載される新規化合物。
- 本明細書に実質的に記載される、新規医薬組成物または医薬を調製するための使用。
- 治療基質としての請求項1に記載の化合物。
- 患者において、シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態を改良し、シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の血漿濃度を上げ、シトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害し、HIV感染を治療するか、またはHCV感染を治療するための医薬を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される前記薬物が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、他のHIV治療薬物、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCV非ヌクレオシド系阻害剤、および他のHCV治療薬物、またはこれらの混合物である、請求項60に記載の使用。
- 前記医薬が、請求項1に記載の化合物と、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、他のHIV治療薬物、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS5bポリイソメラーゼ阻害剤、NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCV非ヌクレオシド系阻害剤、および他のHCV治療薬物、およびこれらの混合物からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬剤との組み合わせである、請求項61に記載の使用。
- (1)前記HIVプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35およびAG1859からなる群から選択され、
(2)前記逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤が、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノライドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150およびTMC−120、TMC−278(リルピビリン)、エファビレンツ、BILR 355 BS、VRX 840773、UK−453061およびRDEA806からなる群から選択され、
(3)前記逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤が、ジドブジン、エムトリシタビン、ディダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(±−FTC)、D−d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン(AVX754)、アムドキソビル、KP−1461およびフォサルブジンチドキシル(以前はHDP 99.0003)からなる群から選択され、
(4)前記逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤が、テノホビルおよびアデホビルからなる群から選択され、
(5)前記HIVインテグラーゼ阻害剤が、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、L−870812およびL−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048およびBA 011からなる群から選択され、
(6)前記gp41阻害剤が、エンフビルチド、シフビルチド、FB006MおよびTRI−1144からなる群から選択され、
(7)前記CXCR4阻害剤が、AMD−070であり、
(8)前記侵入阻害剤が、SP01Aであり、
(9)前記gp120阻害剤が、BMS−488043またはBlockAide/CRであり、
(10)前記G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤が、イムニチンであり、
(11)前記CCR5阻害剤が、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer)およびCCR5mAb004からなる群から選択され、
(12)前記他のHIV治療薬物が、BAS−100、SPI−452、REP 9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、Ampligen、HRG214、Cytolin、VGX−410、KD−247、AMZ 0026、CYT 99007A−221 HIV、DEBIO−025、BAY 50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS 119、ALG 889およびPA−1050040(PA−040)からなる群から選択され、
(13)前記インターフェロンが、ペグ化rIFN−α2b、ペグ化rIFN−α2a、rIFN−α2b、rIFN−α2a、コンセンサスIFN α(インフェルゲン)、フェロン、リアフェロン、インターマックスアルファ、r−IFN−β、インフェルゲン+アクティミューン、DUROS含有IFN−ω、アルブフェロン、ロクテロン、Albuferon、Rebif、Oral interferon alpha、IFNα−2b XL、AVI−005、PEG−InfergenおよびPegylated IFN−βからなる群から選択され、
(14)前記リバビリンアナログが、レベトール、コペガスおよびビラミジン(タリバビリン)からなる群から選択され、
(15)前記NS5bポリメラーゼ阻害剤が、NM−283、バロピシタビン、R1626、PSI−6130(R1656)、HCV−796、BILB 1941、XTL−2125、MK−0608、NM−107、R7128(R4048)、VCH−759、PF−868554およびGSK625433からなる群から選択され、
(16)前記NS3プロテアーゼ阻害剤が、SCH−503034(SCH−7)、VX−950(テラプレビル)、BILN−2065、BMS−605339およびITMN−191からなる群から選択され、
(17)前記α−グルコシダーゼ1阻害剤が、MX−3253(セルゴシビル)およびUT−231Bからなる群から選択され、
(18)前記肝保護剤が、IDN−6556、ME 3738、LB−84451およびMitoQからなる群から選択され、
(19)前記HCV非ヌクレオシド系阻害剤が、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−1,2,4−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、A−831およびA−689からなる群から選択され、
(20)前記他のHCV治療薬物が、ザダキシン、ニタゾキサニド(alinea)、BIVN−401(virostat)、PYN−17(altirex)、KPE02003002、アクチロン(CPC−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、ANA−975、XTL−6865、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、NIM811、DEBIO−025、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、Bavituximab、OglufanideおよびVAC−497(メリメポジブ)からなる群から選択される、請求項62に記載の使用。
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