PT2231628E - Inibidores de citocromo p450 - Google Patents

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PT2231628E
PT2231628E PT88694260T PT08869426T PT2231628E PT 2231628 E PT2231628 E PT 2231628E PT 88694260 T PT88694260 T PT 88694260T PT 08869426 T PT08869426 T PT 08869426T PT 2231628 E PT2231628 E PT 2231628E
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substituted
alkyl
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PT88694260T
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Manoj Desai
Hon Chung Hui
Hongtao Liu
Lianhong Xu
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Description

DESCRIÇÃO
INIBIDORES DE CITOCROMO P450 CAMPO DA INVENÇÃO
Este pedido refere-se de modo geral a compostos e composições farmacêuticas que modificam, por exemplo, melhoram, os farmacocinéticos de um fármaco coadministrado, e sua utilização em métodos de modificação, por exemplo, melhora, da farmacocinética de um fármaco por coadministração dos compostos com o fármaco.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Metabolismo oxidativo por enzimas de citocromo P450 é um dos mecanismos primários do metabolismo de fármaco. Pode ser difícil manter os níveis de plasma sanguíneo terapeuticamente eficazes de fármacos que são rapidamente metabolizados por enzimas de citocromo P450. Consequentemente, os níveis de plasma sanguíneo de fármacos que são suscetíveis à degradação da enzima citocromo P450 podem ser mantidos ou realçados por coadministração de inibidores de citocromo P450, desse modo melhorando a farmacocinética do fármaco.
Embora certos fármacos sejam conhecidos por inibir enzimas de citocromo P450, tais como aqueles revelados no documento US 5.567.823 e documento US 2006/0199851, mais inibidores e/ou inibidores melhorados para citocromo P450 monooxigenase são desejáveis. Particularmente, seria desejável ter inibidores de citocromo P450 monooxigenase que não têm atividade biológica apreciável exceto inibição de citocromo P450. Tais inibidores podem ser úteis para minimizar atividade biológica indesejável, por exemplo, efeitos secundários. Além disso, seria desejável ter inibidores de monooxigenase de P450 que não têm significante ou têm um nível reduzido de atividade de inibidor de protease. Tais inibidores podem ser úteis para realçar a eficácia de fármacos antirretrovirais, ao mesmo tempo em que minimizam a possibilidade de eliciar resistência virai, especialmente contra inibidores de protease.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspeto do presente pedido é direcionado a compostos e composições farmacêuticas que modificam, por exemplo, melhoram, a farmacocinética de um fármaco coadministrado, por exemplo, inibindo citocromo P450 monooxigenase.
Numa forma de realização, o presente pedido trata de um composto de acordo com Fórmula I,
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em que, X1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -C(0)-0-, -S(0)-, e -s(02)-, - C (0) NR6-; X2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -0-, -NR6-C (0)-NR6-, -0C (0) NR6-, -NR6-, e -NR6C(0)0-; L é selecionado a partir do grupo que consiste numa ligação covalente, alquileno, e - CHR7-; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em fenilo não substituído, fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano, heteroarilalquilo não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo, e heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano; um R2 é benzilo não substituído, e o outro R2 é H ou alquilo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furanilo não substituído; tetrahidrofuranilo não substituído; tiazolilo não substituído, tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano; tiazolilmetilo não substituído e tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano; R4 é H ou alquilo; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, e benzilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, benzilo, alcoxi, benziloxi, -0-CH2-piridilo, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano; cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, e cicloalquilo; e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, alquilo substituído, e heterociclilalquilo. Noutra forma de realização, o presente pedido trata de uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Noutra forma de realização, o presente pedido trata de uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, pelo menos um agente terapêutico adicional, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Noutra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco, o dito método que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Noutra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 mono-oxigenase para utilização num método para inibir citocromo P450 mono-oxigenase num paciente, o dito método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade do composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 mono-oxigenase.
Noutra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são metabolizados por citocromo P450 mono-oxigenase, e são adequados para tratar uma infeção virai, por exemplo, VIH para utilização num método para tratar uma infeção virai, por exemplo, VIH.
Noutra forma de realização, o presente pedido trata de um agente farmacêutico de combinação que compreende: a) uma primeira composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo; e b) uma segunda composição farmacêutica que compreende pelo menos um agente ativo adicional que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
Referência será agora feita em detalhes a certas reivindicações da invenção, exemplos das quais são ilustrados nas estruturas e fórmulas de acompanhamento. Definições A não ser que de outro modo estabelecido, os seguintes termos e frases como aqui utilizados pretende-se que tenham os seguintes significados:
Quando os nomes comerciais são utilizados no presente documento, os requerentes pretendem independentemente incluir o produto de nome comercial e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) do produto de nome comercial.
Como utilizado no presente documento, "um composto da invenção" ou "um composto de Fórmula (1)" significa um composto de Fórmula (I) ou um sal f armaceut icamente aceitável, solvato, éster ou estereoisómero deste, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo. De modo similar, com respeito aos intermediários isoláveis, a frase "um composto de Fórmula (número)" significa um composto daquela fórmula e sal farmaceuticamente aceitável, solvatos e derivados fisiologicamente funcional do mesmo. "Alquilo" é hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. Por exemplo, um grupo alquilo pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C2o alquila), 1 a 10 átomos de carbono (isto é, Ci-Ci0 alquila), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alquila) . Exemplos de grupos alquilo adequados incluem, mas não se limitam a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1- propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (jL-Pr, jl-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3) , 2- metil-l-propilo (^L-Bu, jL-butilo, CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2- met il-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3- pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3- metil-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-l-butilo (- CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-l-butilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1- hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3- hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo (- C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-meti 1-2-pentil (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4- metil-2-pentil (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (- C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3,3-dimetil-2- butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3, e octilo (-(CH2) 7CH3) . "Alcoxi" significa um grupo que tem a fórmula — 0-alquilo, em que um grupo alquilo, como definido acima, é ligado à molécula origem por meio de um átomo de oxigénio. A fração alquilo de um grupo alcoxi pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C20 alcoxi), 1 a 12 átomos de carbono (isto é, C2—Ci2 alcoxi) , ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alcoxi). Exemplos de grupos alcoxi adequados incluem, mas não se limitam a, metoxi (-0-CH3 ou -OMe) , etoxi (-OCH2CH3 ou -OEt), t-butoxi (-0-C(CH3)3 ou - OtBu) e semelhantes. "Haloalquilo" é um grupo alquilo, como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo é substituído com um átomo de halogénio. A fração alquilo de um grupo haloalquilo pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C20 haloalquilo), 1 a 12 átomos de carbono (isto é, Ci-Ci2 haloalquilo), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquilo). Exemplos de grupos haloalquilo adequados incluem, mas não se limitam a, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, e semelhantes. "Alquenilo" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação dupla sp2, carbono-carbono. Por exemplo, um grupo alquenilo pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C20 alquenilo) , 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-Ci2 alquenilo) , ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquenilo). Exemplos de adequados alquenilo grupos incluem, mas não se limitam a, etileno ou vinilo (-CH=CH2) , alilo (-CH2CH=CH2) , ciclopentenilo (-C5H7) , e 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) . "Alquinilo" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação tripla sp, carbono-carbono. Por exemplo, um grupo alquinilo pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C20 alquinilo) , 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-C22 alquinilo) , ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquinilo). Exemplos de grupos alquinilo adequados incluem, mas não se limitam a, acetilênicos (-C^CH), propargilo (-CH2C=CH), e semelhantes. "Alquileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto saturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclico tendo dois centros de radical monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alcano origem. Por exemplo, um alquileno grupo pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radical alquileno típicos incluem, mas não se limitam a, metileno (-CH2-) , 1, 1-etilo (-CH(CH3)-), 1,2-etilo (-CH2CH2-) , 1,1- propilo (-CH (CH2CH3)-) , 1,2-propilo (-CH2CH (CH3)-) , 1,3- propilo (-CH2CH2CH2-) , 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-) , e semelhantes. "Alquenileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclico tendo dois centros de radical monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alceno origem. Por exemplo, o grupo alquenileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Os radicais alquenileno típicos incluem, mas não se limitam a, 1,2-etileno (-CH=CH-). "Alquinileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclico tendo dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alcino de origem. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquinileno típicos incluem, mas não se limitam a, acetileno (-C=C-), propargilo (-CH2C^c-), e 4- pentinilo (-CH2CH2CH2C=CH-) . "Amino" significa um grupo -NH2 ou a -NR2 em que os grupos "R" são independentemente H, alquilo, carbociclilo (substituído ou não substituído, incluindo grupos cicloalquilo e arilo saturados ou parcialmente insaturados), heterociclilo (substituído ou não substituído, incluindo grupos heterocicloalquilo e heteroarilo saturados ou insaturados), arilalquilo (substituído ou não substituído) ou grupos arilalquilo (substituída ou não substituída). Exemplos não limitativos de grupos amino incluem -NH2, -NH(alquilo) , NH (carbociclilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo)2, N (carbocicli1)2, -N(heterociclil)2, N(alquilo) (carbociclilo), -N(alquilo) (heterociclilo), N (carbocicli1) (heterociclilo), etc., em que alquilo, carbociclilo, e heterociclilo podem ser substituídos ou não substituídos e como definido e descrito no presente documento. Amino "Substituído" ou "protegido" significa uma aminoalquilo como descrito e definido no presente documento em que um H do grupo amino é substituído com, por exemplo, grupos acilo, por exemplo grupos de proteção de amina convencionais tais como carbamato de 9-fluorenilmetilo ("Fmoc"), carbamato de t-butilo ("Boc"), carbamato de benzilo ("Cbz"), acetilo, trifluoracetilo, ftalimidilo, trifenilmetilo, p-Toluenossulfonilo ("Tosilo"), metilsulfonilo ("mesilo"), etc. "Aminoalquilo" significa um radical alquilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical amino como definido e descrito no presente documento. Exemplos não limitativos de aminoalquilo incluem -CH2-NH2, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2-NH2, -ch2ch2ch2ch2-nh2, -ch2ch (CH3) -nh2, -ch2ch2ch (CH3) -nh2, -ch2- NH(CH3), -ch2ch2-nh (CH3) , -ch2ch2ch2-nh (CH3) , -ch2ch2ch2ch2-NH(CH3), -ch2ch (CH3)-NH (CH3) , -ch2ch2ch (CH3) -nh (CH3) , -ch2- N(CH3)2, -ch2ch2-n (CH3) 2, -ch2ch2ch2-n (CH3) 2, -ch2ch2ch2ch2-N(CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -ch2- NH(CH2CH3), -ch2ch2-nh (CH2CH3) , -ch2ch2ch2-nh (CH2CH3) , ch2ch2ch2ch2-nh (CH2CH3) , -ch2ch (CH3) -nh (CH2CH3) , ch2ch2ch (ch3) -nh (CH2CH3) , -ch2-n (CH2CH3) 2, -ch2ch2-n (CH2CH3) 2, -ch2ch2ch2-n (CH2CH3) 2, -ch2ch2ch2ch2-n (CH2CH3) 2, -CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH (CH3)-N (CH2CH3) 2, etc. Aminoalquilo "substituído" ou "protegido" significa uma aminoalquilo como descrito e definido no presente documento em que o H do grupo amino é substituído com, por exemplo, grupos acilo, por exemplo grupos de proteção de amina convencionais tais como carbamato de 9-fluorenilmetilo ("Fmoc"), carbamato de t-butilo ("Boc"), carbamato de benzilo ("Cbz"), acetilo, trifluoracetilo, ftalimidilo, trifenilmetilo, p- toluenossulfonilo ("Tosilo"), metilsulfonilo ("mesilo"), etc. "Arilo" significa um radical de hidrocarboneto aromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático origem. Por exemplo, um grupo arilo pode ter 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, ou 6 a 12 átomos de carbono. Os grupos arilo típicos incluem, mas não se limitam a, radicais derivados de benzeno (por exemplo, fenilo), substituído benzeno, naftaleno, antraceno, bifenilo, e semelhantes. "Arilalquilo" refere-se a um radical alquilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arilo. Os grupos arilalquilo típicos incluem, mas não se limitam a, benzilo, 2-feniletan-1 -ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-1- ilo e semelhantes. 0 grupo arilalquilo pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquilo é 1 a 6 átomos de carbono e a fração arilo é 6 a 14 átomos de carbono. "Arilalquenilo" refere-se a um radical alquenilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical arilo. A fração arilo da arilalquenilo pode incluir, por exemplo, quaisquer dos grupos arilo descritos no presente documento, e a fração alquenilo da arilalquenilo pode incluir, por exemplo, qualquer dos grupos alquenilo descritos no presente documento. O grupo arilalquenilo pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquenilo é 1 a 6 átomos de carbono e a fração arilo é 6 a 14 átomos de carbono. "Arilalquinilo" refere-se a um radical alquinilo acíclica em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de carbono sp, é substituído com um radical arilo. A fração arilo da arilalquinilo pode incluir, por exemplo, qualquer dos grupos arilo descritos no presente documento, e a fração alquinilo da arilalquinilo pode incluir, por exemplo, qualquer dos grupos alquinilo descritos no presente documento. O grupo arilalquinilo pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquinilo é 1 a 6 átomos de carbono e a fração arilo é 6 a 14 átomos de carbono. 0 termo "substituído" em referência à alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilo, etc., por exemplo, "alquilo substituído", "alquileno substituído", "arilo substituído", "arilalquilo substituído", "heterociclilo substituído", e "carbociclilo substituído" significa alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respetivamente, em que um ou mais átomos de hidrogénio são cada qual independentemente substituídos com um substituinte de não-hidrogénio. Substituintes típicos incluem, mas não se limitam a, -X, -R, -0-, =0, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SON, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, - N3, - NHC (=0) R, -NHS(=0)2R, -C(=0)R, -C(=0)NRR -S (=0) 20-, - S(=0)20H, -S(=0)2R, - 0S(=0)20R, -S(=0)2NR, -S(=0)R, - OP (=0) (OR) 2, -P (=0) (OR) 2, -P (=0)(0-) 2, -P(=0)(0H)2, P (0) (OR) (O-) , -C (=0) R, -C (=0) OR, -C(=0)X, -C(S)R, -C (0) OR, -C(0)0-, -C(S)0R, -C (0) SR, -C (S) SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, - C(=NR)NRR, onde cada X é independentemente um halogénio: F, Cl, Br, ou I; e cada R é independentemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, um heterociclo, ou um grupo de proteção ou fração de pró-fármaco. Grupos alquileno, alquenileno, e alquinileno podem também ser de modo similar substituídos. Quando o número de átomos de carbono é designado para um grupo substituído, o número de átomos de carbono refere-se ao grupo, não ao substituinte (a não ser que de outro modo indicado) . Por exemplo, um C1-4 alquilo substituído refere-se a um C1-4 alquilo, que pode ser substituído com grupos que têm mais de, por exemplo, 4 átomos de carbono. 0 termo "pró-fármaco" Como utilizado no presente documento refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância de fármaco, isto é, ingrediente ativo, como um resultado de reação (ões) químicas espontâneas, reação (ões) químicas catalisadas por enzima, fotólise, e/ou reação (ões) químicas metabólicas. Um pró-fármaco é desse modo um análogo covalentemente modificado ou forma latente de um composto terapeuticamente ativo.
Alguém perito na especialidade reconhecerá que substituintes e outras frações dos compostos de fórmula I devem ser selecionados a fim de fornecer um composto que é suficientemente estável para fornecer um composto farmaceut icamente útil que pode ser Formulado numa composição farmacêutica aceitavelmente estável. Compostos de fórmula I que têm tal estabilidade são contemplados como incluídos no âmbito da presente invenção. "Heteroalquilo" refere-se a um grupo alquilo onde um ou mais átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo, tal como, 0, N, ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono do grupo alquilo que é ligado à molécula origem for substituído com a heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um grupo alcoxi (por exemplo, -0CH3, etc.), um grupo amina (por exemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), ou um tioalquilo (por exemplo, -SCH3) . Se um átomo de carbono não-terminal do grupo alquilo que não é ligado à molécula origem for substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um éter de alquilo (por exemplo, -CH2CH2-0-CH3, etc.), uma alquil amina (por exemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.), ou um éter de tioalquilo (por exemplo, -CH2-S-CH3) . Se um átomo de carbono terminal do grupo alquilo é substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) , os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um grupo hidroxialquilo (por exemplo, -CH2CH2-OH) , um grupo aminoalquilo (por exemplo, -CH2NH2) , ou um grupo alquil tiol (por exemplo, -CH2CH2-SH). Um grupo heteroalquilo pode ter, por exemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo Ci-C6 heteroalquilo significa um grupo heteroalquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono. "Heterociclo" ou "heterociclilo" Como utilizado no presente documento inclui a titulo de exemplo e não de limitação daqueles heterociclos descritos em Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds. A Series of Monoqraphs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até o presente), em particular os Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Numa forma de realização específica da invenção "heterociclo" inclui um "carbociclo" como no presente documento definido, em que um ou mais (por exemplo 1, 2, 3, ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo O, N, ou S). O termo "heterociclo" ou "heterociclilo" inclui anéis saturados, anéis parcialmente insaturados, e anéis aromáticos (isto é, anéis heteroaromáticos). Heterociclilos substituídos incluem, por exemplo, anéis heterocíclicos substituídos com qualquer dos substituintes descritos no presente documento incluindo grupos carbonilo. Um exemplo não-limitante de uma carbonil heterociclilo substituído é:
Exemplos de heterociclos incluem a título de exemplo e não limitação piridilo, diidroxipiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidada com enxofre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolnilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decaidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H- pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, (3-carbolinilo, fenantriidinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantriolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo, e bis-tetrahidrofuranilo:
A título de exemplo e não limitação, heterociclos ligados por carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de uma furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetrahidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de um isoquinolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados por carbono incluem 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4- piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5- pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2- pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, ou 5-tiazolilo. A título de exemplo e não limitação, os heterociclos ligados a azoto são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a azoto incluem 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1- pirrolilo, 1 imidazolilo, 1-pirazolilo, e 1 -piperidinilo. "Heterociclilalquilo" refere-se a um radical alquilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma fração heterociclil-alquileno). Grupos heterociclil alquilo típicos incluem, porém não limitados a heterociclil-CH2-, heterociclil- CH(CH3)-, heterociclil-CH2CH2-, 2-(heterociclil)etan-l-ilo, e semelhantes, em que a fração "heterociclilo" inclui quaisquer dos grupos heterociclilo descritos acima, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Alguém perito na especialidade também entenderá que o grupo heterociclilo pode ser ligado a uma fração alquilo da heterociclil alquilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante é quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalquilo compreende 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquilo do grupo heterociclilalquilo é de 1 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclilo é 1 a 14 átomos de carbono. Exemplos de heterociclilalquilos incluem a título de exemplo e não limitação enxofre, oxigénio, e/ou azoto de 5 membros, contendo heterociclos tais como tiazolilmetilo, 2-tiazoliletan-l-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etc., enxofre, oxigénio, e/ou azoto de 6 membros que contêm heterociclos tais como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc. "Heterociclilalquenilo" refere-se a um radical alquenilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma fração heterociclil-alquenileno). A fração heterociclilo do grupo heterociclil alquenilo inclui qualquer dos grupos heterociclilo descritos no presente documento, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, e a fração alquenilo do grupo heterociclil alquenilo inclui qualquer dos grupos alquenilo descritos no presente documento. Alguém perito na especialidade também entenderá que o grupo heterociclilo pode ser ligado à fração alquenilo da heterociclil alquenilo por meio de uma ligação de carbono-carbono ou uma ligação de carbono- heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante é quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalquenilo compreende 3 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquenilo do grupo heterociclil alquenilo é 2 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclilo é 1 a 14 átomos de carbono. "Heterociclilalquinilo" refere-se a um radical alquinilo acíclica em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de carbono sp, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma fração de heterociclil-alquinileno). A fração heterociclilo do grupo heterociclil alquinilo inclui qualquer dos grupos heterociclilo descritos no presente documento, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, e a fração alquinilo do grupo heterociclil alquinilo inclui qualquer dos grupos alquinilo descritos no presente documento. Alguém perito na especialidade também entenderá que o grupo heterociclilo podem ser ligado a uma fração alquinilo da heterociclil alquinilo por meio de uma ligação de carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalquinilo compreende 3 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquinilo do grupo heterociclilalquinilo é de 2 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclilo é 1 a 14 átomos de carbono. "Heteroarilo" refere-se a um heterociclilo aromático tendo pelo menos um heteroátomo no anel. Exemplos não limitativos de heteroátomos adequados que podem ser incluídos no anel aromático incluem oxigénio, enxofre, e azoto. Exemplos não limitativos de anéis heteroarilo incluem todos aqueles listados na definição de "heterociclilo", incluindo piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etc. "Carbociclo" ou "carbociclilo" refere-se a um anel aromático ou saturado (isto é, cicloalquilo) , parcialmente insaturado (por exemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) tendo 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos têm 3 a 6 átomos do anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos do anel. Carbociclos bicíclicos têm 7 a 12 átomos do anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos do anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6], ou anéis espiro-fundidos. Exemplos não limitativos de carbociclos monocíclicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, cicloexilo, 1-cicloex-l-enilo, l-cicloex-2-enilo, l-cicloex-3-enilo, e fenilo. Exemplos não limitativos de carbociclos biciclos incluem naftilo. "Cicloalquilalquilo" refere-se a um alquilo como foi definido no presente documento, no qual um átomo de hidrogénio tenha sido substituído com um cicloalquilo ou carbociclilo como foi definido no presente documento. "Arilheteroalquilo" refere-se a uma heteroalquilo como no presente documento definido, em que um átomo de hidrogénio (que podem ser ligados ou a um átomo de carbono ou um heteroátomo) foi substituído com um grupo arilo como no presente documento definido. Os grupos arilo podem ser ligados a um átomo de carbono do grupo heteroalquilo, ou a um heteroátomo do grupo heteroalquilo, contanto que o grupo arilheteroalquilo resultante proporciona uma fração quimicamente estável. Por exemplo, um grupo arilheteroalquilo pode ter as fórmulas gerais -alquileno-O-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-NH-arilo, -alquileno-NH-alquileno-arilo, -alquileno-S-arilo, alquileno-S-alquileno-arilo, etc. Além disso, quaisquer das frações de alquileno nas fórmulas gerais acima podem ser também substituídas com qualquer dos substituintes definidos ou exemplificados no presente documento. "Heteroarilalquilo" refere-se a um grupo alquilo, como no presente documento definido, em que um átomo de hidrogénio foi substituído com um grupo heteroarilo como no presente documento definido. Exemplos não limitativos de heteroarilo alquilo incluem -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2- benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo, -CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH (CH3) -piridinilo, -CH (CH3) -pirrolilo, -CH (CH3)-oxazolilo, -CH (CH3)-indolilo, -CH (CH3) -isoindolilo, -CH (CH3)-purinilo, -CH (CH3)-furanilo, -CH (CH3)-tienilo, CH (CH3) -benzofuranilo, -CH (CH3)-benzotiofenilo, -CH (CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, -CH (CH3)-tiazolilo, -CH (CH3)-isoxazolilo, -CH(CH3)- pirazolilo, -CH(CH3) -isotiazolilo, -CH (CH3)-quinolilo, -CH (CH3)-isoquinolilo, -CH(CH3)- piridazilo, -CH (CH3)-pirimidilo, -CH (CH3)-pirazilo, etc. 0 termo "opcionalmente substituído" em referência à uma fração particular do composto de fórmula I (por exemplo, um grupo arilo opcionalmente substituída) refere-se a uma fração tendo 0, 1, 2, ou mais substituintes. "Ac" significa acetilo (-C(0)CH3). "Ac20" significa anidrido acético. "DCM" significa diclorometano (CH2C12) . "DIBAL" significa hidreto de diisobutilalumínio. "DMAP" significa dimetilaminopiridina. "EDC" significa 1-(3-Dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida. "Et" significa etilo. "EtOAc" significa etilacetato. "HOBt" significa N-hidroxibenzotriazol. "Me" significa metilo (-CH3) . "MeOH" significa metanol. "MeCN" significa acetonitrilo. "Pr" significa propilo. "i-Pr" significa isopropilo (-CH(CH3)2). "i-PrOH" significa isopropanol. "rt" ou "RT" significa temperatura ambiente. "TFA" significa ácido trifluoroacético. "THF" significa tetrahidrofurano. 0 termo "quiral" refere-se à moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do parceiro de imagem de espelho, enquanto que o termo "aquiral" refere-se às moléculas que podem ser sobrepostas sobre seus parceiros de imagem de espelho. 0 termo "estereoisómeros" refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, porém diferem com respeito à disposição dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens de espelho uma da outra. Diastereómeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espetrais, e reatividades. Misturas de diastereómeros podem separar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução tais como eletroforese e cromatografia. "Enantiómeros" referem-se a dois estereoisómeros de um composto que não imagens de espelho que não se sobrepõem uma à outra. 0 modificador "cerca de" usado em conjunto com uma quantidade é inclusivo do valor indicado e tem o significado ditado pelo contexto (por exemplo, inclui o grau de erro associado à medição da quantidade particular).
Definições estereoquímicas e convenções usadas no presente documento de modo geral seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano de luz de plano polarizado. Na descrição de um composto oticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são utilizados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno de seu (s) centro (s) quirais. Os prefixos d e I ou (+) e (-) são utilizados para designar o sinal de rotação de luz de plano polarizado pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levorotatório. Um composto com prefixo de ( + ) ou d é dextrorotatório. Para uma determinada estrutura química, estes estereoisómeros são idênticos exceto que eles são imagens de espelho um do outro. Um estereoisómero específico pode também ser referido como um enantiómero, e uma mistura de tais isómeros é frequentemente chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiómeros é referida como uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer onde não existe nenhuma estereosseleção ou estereoespecificidade num processo ou reação química. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade ótica.
Grupos de proteção
No contexto da presente invenção, grupos de proteção incluem frações de pró-fármaco e grupos químicos de proteção.
Grupos de proteção são disponíveis, comumente conhecidos e utilizados, e são opcionalmente utilizados para prevenir reações colaterais com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, isto é, rotinas ou métodos para preparar os compostos da invenção. Em geral a decisão como a quais grupos proteger, quando fazer isso, e a natureza do grupo de proteção químico "GP" será dependente da química da reação a ser protegida contra (por exemplo, condições acídicas, básicas, oxidativas, redutivas ou outras) e a direção pretendida da síntese. Os grupos GP não precisam ser, e de modo geral não são, iguais se o composto for substituído com múltiplo GP. Em geral, os grupos GP serão utilizados para proteger grupos funcionais tais como grupos carboxilo, hidroxilo, tio, ou amino e para desse modo prevenir reações secundárias ou para de outro modo facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para produzir grupos desprotegidos, livres é dependente da direção pretendida da síntese e as condições de reação a serem encontradas, e pode ocorrer em qualquer ordem como determinado pelo técnico. Vários grupos funcionais dos compostos da invenção podem ser protegidos. Por exemplo, grupos de proteção para grupos -OH (seja hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ou outras funções) incluem "grupos formadores de éter ou éster". Grupos formadores de éter ou éster são capazes de funcionar como grupos químicos de proteção nos esquemas sintéticos mencionados no presente documento. Entretanto, alguns grupos de proteção hidroxilo e tio não são grupos formadores nem de éter nem de éster, como será entendido pelos peritos na especialidade, e são incluídos com amidas, descritas a seguir.
Um número muito grande de grupos de proteção hidroxilo e grupos formadores de amida e as correspondentes reações de clivagem química são descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN 0 - 471-16019-9) ("Greene"). Veja-se também Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Tieme Verlag Stuttgart, Nova Iorque, 1994) . Em particular o capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capitulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para os grupos de proteção para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico e outros grupos de proteção para ácidos, veja-se Greene como mencionado a seguir. Tais grupos incluem a titulo de exemplo e não limitação, ésteres, amidas, hidrazidas, e semelhantes.
Grupos de proteção formadores de Éter e Éster
Grupos formadores de éster incluem: (1) grupos formadores de éster de fosfonato, tais como ésteres fosfonamidato, ésteres fosforotioato, ésteres fosfonato, e fosfon-bis-amidatos; (2) grupos formadores de éster de carboxilo, e (3) grupos formadores de éster de enxofre, tais como sulfonato, sulfato, e sulfinato.
Metabólitos dos compostos da invenção
Também revelados estão os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos no presente documento. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e similares do composto administrado, primeiramente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, a revelação inclui compostos produzidos por um processo que compreende contatar um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico deste. Tais produtos tipicamente são identificados preparando um composto da invenção radiomarcado (por exemplo, Ci4 ou H3) , administrando-o parentericamente numa dose detetável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como rato, ratinho, cobaia, macaco, ou ao homem, permitindo suficiente tempo para o metabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolando seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados, visto que eles são rotulados (outros são isolados pelo utilização de anticorpos capazes de ligar epitopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas de metabólito são determinadas de modo convencional, por exemplo, por análise de MS ou RMN. Em geral, análise de metabólitos é feita da mesma maneira de estudos de metabolismo de fármaco convencional bem conhecido pelos peritos na especialidade. Os produtos de conversão, contanto que eles não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis nos ensaios diagnósticos para dosagem terapêutica dos compostos da invenção mesmo se eles não possuírem nenhuma atividade anti-infeciosa em si próprios.
Compostos de Fórmula I
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R1 é fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R1 é fenilo monossubstituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R1 é fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R1 é 4-aminofenilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R1 é tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é qualquer dos grupos alquileno definidos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é -CH2-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R1 é tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R1 é tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R1 é heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R1 é tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Numa forma de realização, o presente pedido proporciona compostos de acordo com Fórmula I, como foi descrito no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, pelo menos um R2 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, pelo menos um R2 é alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, um R2 é benzilo não substituído, e o outro R2 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, um R2 é benzilo não substituído, e o outro R2 é alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X1 é -C (0)-0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X1 é -S(0)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X1 é -S (02) -.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X1 é - C (0) NR6- .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X1 é -NR6C(0)- .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X1 é -C(0)NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X1 é - C(0)N(alquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -NR6-C (0)-NR6-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -NR6-C (0)-NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -NH-C (0)-NR6-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -N(alquil)-C(0)-N(alquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -N(alquil)-C(0)-NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -N(cicloalquil)-C(0)-NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -NH-C(0)-N(alquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -NH-C(0)-N(cicloalquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -NH-C(0)-NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -NR6-. Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é - N (alquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -N(cicloalquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é - OC (0) NR6- .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é - OC(0)NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -0C(0)N(alquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -0C (0)N(cicloalquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é - NR5C (0) 0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é - NHC(0)0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é -N(alquil)C(0)0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, X2 é - N(cicloalquil)C(0)0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, L é uma ligação covalente.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, L é -CHR7-, em que R7 é heterociclilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, L é -CHR7-, em que R7 é heterociclilalquilo, cuja porção alquilo é qualquer alquileno como foi definido ou descrito no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, L é -CHR7-, em que R7 é heterociclilalquilo, cuja porção heterociclilo é qualquer heterociclilo como foi definido no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, L é -CHR7-, em que R7 é heterociclilalquilo, cuja porção heterociclilo é um grupo morfolinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, L é -CHR7- e R7 é:
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, L é um alquileno.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R3 é tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furanilo não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R3 é tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furan-3-ilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R3 é tetrahidrofuranilo não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R3 é tetrahidrofuran-3-ilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R3 é tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R3 é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R3 é tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R3 é substituído ou não substituído tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R3 é tiazol-4-ilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R3 é tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R3 é tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R3 é 2-isopropiltiazol-4-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R3 é tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R4 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R4 é alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R4 é qualquer dos grupos alquilo descritos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R4 é 2-metilpropilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R4 é n-propilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R5 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R5 é alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R5 é qualquer dos grupos alquilo descritos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R5 é 2-metilpropilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R5 é n-propilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R5 é benzilo substituído com um ou mais subst ituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, benzilo, alcoxi, benziloxi, -0-CH2-piridilo, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R5 é benzilo halo substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R4 e R5 são diferentes.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R4 e R5 são os mesmos.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, um de R4 e R5 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, R4 é H e R5 é benzilo substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X1—R1 é -C(0)-O-fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -C(0)-O-fenilo monossubstituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X1—R1 é -C (0) -O-fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X1—R1 é -C (0)-0-(4-aminofenilo) .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X1—R1 é -C (0)-O-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X1—R1 é -C(0)-0-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X1—R1 é -C (0)-0-tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X1—R1 é -C(0)-O-heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X1—R1 é - C(0)-0-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X1—R1 é -S(0)-fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S (0)-fenilo substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S(0)-fenilo monossubstituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S (0) -fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S(0)-(4-aminofenilo).
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S(0)-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S (0)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S(0)-heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S (0) -tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S (O2) -fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S (02)-fenilo monossubstituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S (O2) -fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S (O2) - (4-aminofenilo) .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S (02) -heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S (02)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S (O2) -heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -S (O2) -tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -C (0) NR5-fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -C (0)NR6-fenilo monossubstituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é —C (0) NR6—fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -C(0)NR6-(4-aminofenilo) .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -C (0) NR6-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -C (0) NR5-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -C (0) NR6-heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X1-R1 é -C (0) NR6-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é —NR6—C (0) -NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X2-R3 é -NR6-C (0)-NR6-tiazol-5-ilmetilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X2-R3 é —NR6—C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-C (0) -NR6- (2-isopropiltiazolil-4-il) metilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NH-C (0) -NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NH—C (0) -NR6-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X2-R3 é -NH-C (0)-NR6-tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NH-C (0)-NR6-tiazolilmetilo substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NH-C (0)-NR5-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NH-C (0)-NR6-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NH-C(0)-NR6-(2-isopropiltiazolil-4-il)metilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -X2-R3 é -NR6-tiazolilmetilo substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-t iazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NH-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NH-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NH-tiazolilmetilo substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NH-tiazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NH-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é —N(alquil)-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -N(alquil)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -N(alquil)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -N(alquil)-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -N(cicloalquil)-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é —N(cicloalqui1)—tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -N(cicloalquil)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -N(cicloalquil)-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é —NR6—C (0) -NH- tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-C(0)-NH- tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-C (0) -NH-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-C(0)-NH-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é —N(alquil)—C (0)-NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -N(alquil)-C (0)-NR6-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -N(alquil)-C (0)-NR6-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é —N(alquil)—C (0)-NR6-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-C(0)-N(alquil)-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-C(0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-C(0)-N(alquil)-tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é - NR6-C(0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-C(0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-C (0)-N(alquil)-(2-isopropiltiazolil-4-il) metilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -N(alquil)-C(0)-N(alquil)-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -N(alquil)-C(0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -N(alquil)-C(0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é —N(alquil)—C(0)—N(alquil)—tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NH- C (0)-N (CH3)-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NH- C(0)-N(CH3)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é —NH—C (0) —N (CH3) — tiazol —5 —ilmetilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é - NH-C (0)-N (CH3)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NH-C(0)-N (CH3)-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NH-C(0)-N (CH3) -(2-isopropiltiazolil-4- il)metilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é —0—C (0) -NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é —0—C (0) -NR6-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é —0—C (0) -NR6-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -0-C (0)-NR6-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -O-C(0)-NH- tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -0-C (0)-NH- tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -0-C(0)-NH-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -0-C(0)-NH-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -0- C(0)-N(alquil)-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -0- C (0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -0-C(0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -0-C (0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é —NR6—C (0) -0- tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-C(0)-0- tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-C (0) -0-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -NR6-C(0)-0-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -0-(tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furan-3-ilo) .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -0-(tetrahidrofuran-3-ilo) .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -0-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -0-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -0-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, —X2—R3 é -0-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é —NR6—C (0) -NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é —NR6—C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é —NR6—C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -NR6-C (0) -NR6-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0)-NR6-tiazol-5-ilmetilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o tiazolilmetilo é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído em que o substituinte tiazolilmetilo é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é substituído -CHR7-NR6-C(0)-NR6-(2-isopropiltiazolil-4-il)metilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR5-C (0) -NR5-tiazolilo em que tiazolilo é substituído ou não substituído e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3-CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o tiazolilmetilo é substituído ou não substituído e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é —CHR7—NR6—C (0) —NR6—tiazolil —5 —ilmetilo em que R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-tiazolilmetilo em que o tiazolilmetilo é substituído e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o tiazolilmetilo é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano, e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o tiazolilmetilo é substituído, o substituinte é um grupo alquilo, e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0)-NR6-(2-isopropiltiazolil- 4-il)metilo e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-tiazolilo em que o tiazolilo é substituído ou não substituído e R7 é -CH2CH2-morfolinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o tiazolilmetilo é substituído ou não substituído e R7 é -CH2CH2-morf olinilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR5-C (0)-NRs-tiazol-5-ilmetilo em que R7 é -CH2CH2-morf olinilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é — CHR7—NR6—C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o tiazoilmetilo é substituído e R7 é -CH2CH2-morfolinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que tiazolilmetilo é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano e R7 é -CH2CH2-morf olinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-tiazolilmetilo em que o tiazolilmetilo é substituído, o substituinte é um grupo alquilo, e R7 é -CH2CH2- morfolinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula I, -L-X2-R3 é -CHR7-NR5-C (0)-NR5-(2-isopropiltiazolil- 4-il)metilo em que R7 é -CH2CH2-morf olinilo.
Noutra forma de realização, os compostos da Fórmula I têm a estrutura da Fórmula Ia:
em que X1, X2, L, R1, R2, R3, R4, e R5 são como foram definidos no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R2 é benzilo não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X1 é -C(0)-0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X1 é -S(0)- .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X1 é -S (02) - .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X1 é - C (0) NR6- .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X1 é - C(0)NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X1 é - C(0)N(alquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é -0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é -NR6-C (0)-NR6-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é -NR6-C(0)-NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é -NH-C(0)-NR6-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é -N(alquil)-C(0)-(alquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é -N(alquil)-C(0)-NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é -NH-C(0)-N(alquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é -NH-C(0)-NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é - OC (0) NR5- .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é - OC(0)NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é -OC(0)N(alquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é - NR6C (0) 0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é -NHC(0)0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é -N(alquil)C(0)0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é -NR6-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é -NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, X2 é -N(alquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, L é uma ligação covalente.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, L é -CHR7-, em que R7 é heterociclilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, L é -CHR7-, em que R7 é heterociclilalquilo, cuja porção alquilo é qualquer alquileno como foi definido ou descrito no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, L é -CHR7-, em que R7 é heterociclilalquilo, cuja porção heterociclilo é qualquer heterociclilo como foi definido no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, L é -CHR7-, em que R7 é heterociclilalquilo, cuja porção heterociclilo é um grupo morfolinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, L é -CHR7- e R7 é:
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R1 é fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R1 é fenilo monossubstituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R1 é fenilo substituído com um ou mais subst ituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R1 é 4-aminofenilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é qualquer dos grupos alquileno definidos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é -CH2-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R1 é tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R1 é tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R1 é heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R1 é tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R3 é tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furanilo não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R3 é tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furan-3-ilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R3 é tetrahidrofuranilo não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R3 é tetrahidrofuran-3-ilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R3 é tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R3 é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R3 é tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R3 é tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R3 é tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R3 é tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R3 é (2-isopropiltiazolil-4-il)metilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R4 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R4 é alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R4 é qualquer dos grupos alquilo descritos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R4 é 2-metilpropilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R5 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R5 é alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R5 é qualquer dos grupos alquilo descritos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R5 é 2-metilpropilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R5 é benzilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R5 é benzilo halo substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R4 e R5 são diferentes.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R4 e R5 são os mesmos.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, um de R4 e R5 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, R4 é H e R5 é benzilo substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, —X1—R1 é -C(0)-O-fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X4-R4 é -C(0)-O-fenilo monossubstituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X4-R4 é - C (0) -O-fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X4-R4 é -C (0)-0-(4-aminofenilo) .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X4-R4 é -C(0)-O-heteroarilalquilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X4-R4 é -C(0)-O-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é qualquer dos grupos alquileno definidos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ia, -X1-R1 é -C (0)-O-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é -CH2-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ia, -X1-R1 é -C (0)-O-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -C (0)-0-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -C (0)-0-tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -C (0)-O-heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é - C (0)-0-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S(0)-fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S(0)-fenilo monossubstituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S (0) -fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S(0)-(4-aminofenilo).
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S(0)-heteroarilalquilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S(0)-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é qualquer dos grupos alquileno definidos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S(0)-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é -CH2-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S(0)-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S (0)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S (0)-heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S(0)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S (02) -fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S(02)-fenilo monossubstituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é - S (02) -fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S (O2) - (4-aminofenilo) .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S (02)-heteroarilalquilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S (O2)-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é qualquer dos grupos alquileno definidos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S (O2)-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é -CH2-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S (02)-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S (02)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S (O2)-heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -S (02) -tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -C (0) NR6-fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -C (0) NR6-fenilo monossubstituído .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -C (0) NR5-fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -C (0) NR6- (4-aminofenilo) .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -C (0) NR6-heteroarilalquilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -C (0) NR6-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é qualquer dos grupos alquileno definidos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -C (0) NR6-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é -CH2-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -C (0) NR6-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -C (0) NR6-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -C (0) NR6-heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é qualquer dos grupos heteroarilo definidos ou revelados no presente documento, e o substituinte é um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ia, -X1-R1 é -C (0) NR6-heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X1-R1 é -C (0) NR6-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é —NR6—C (0) —NR6—tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é —NR6—C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NR6-C (0) -NR6-tiazol —5 —ilmetilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é —NR6—C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, —X2—R3 é -NR6-C (0) -NR6- (2 —isopropiltiazolil —4 — il) metilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NH- C (0) -NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ia, -X2-R3 é -NH- C (0) -NR6-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ia, -X2-R3 é -NH-C (0)-NR6-tiazol-5-ilmetilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NH-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NH-C (0)-NR6-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NH-C (0)-NR6-(2-isopropiltiazolil-4-il) metilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, —X2—R3 é —NR6—C (0) -NH- tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NR6-C (0)-NH- tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é —NR6—C (0) -NH-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NR6-C (0) -NH-t iazolilmet ilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -N(alquil)-C (0)-NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -N(alquil)-C (0)-NR6-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ia, -X2-R3 é —N(alquil)—C(0)-NR6-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -N (alquil) -C (0) -NR6-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NR6-C (0) -N (alquil) -tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NR6-C (0) -N (alquil) -tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NR6-C(0)-N(alquil)-tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NR6-C (0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NR6-C(0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NR6-C(0)-N(alquil)-(2-isopropiltiazolil-4-il) metilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, —X2—R3 é -N(alquil)-C(0)-N(alquil)-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, —X2—R3 é -N(alquil)-C(0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, —X2—R3 é -N(alquil)-C(0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, —X2—R3 é —N(alquil)—C(0)—N(alquil)—tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NH- C (0)-N (CH3)-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NH- C(0)-N(CH3)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NH-C(0)-N (CH3) -tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NH-C(0)-N(CH3) -tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula la, -X2-R3 é -NH-C(0)-N(CH3)-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, —X2—R3 é -NH-C(0)-N(CH3) -(2-isopropiltiazolil-4- il) metilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, —X2—R3 é -NR6-t iazolilmet ilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NR6-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, —X2—R3 é -NR6-t iazolilmet ilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é —NH—tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, —X2—R3 é -NH-t iazolilmet ilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -NH-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, —X2—R3 é -NH-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é —N(alquil)—tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -N(alquil)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -N(alquil)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -N(alquil)-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -N(cicloalquil)-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -N(cicloalquil)-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -N (cicloalquil)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -N (cicloalquil)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -N (cicloalquil)-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0-C (0) —NR6—tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0-C (0) -NR6-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0-C(0)-NH- tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0-C(0)-NH- tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0-C (0)-NH-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0-C(0)-NH-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0- C(0)-N(alquil)-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0- C (0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0-C(0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0-C (0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é —NR6—C (0) -0- tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, —X2—R3 é -NR5-C (0) -0- heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é —NR6—C(0)-0- tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é —NR6—C (0) -0-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ia, -X2-R3 é -NR6-C(0)-0-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0-(tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furan-3-ilo).
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0- (tetrahidrofuran-3-ilo) .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, —X2—R3 é -0-t iazolilmet ilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -X2-R3 é -0-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, —X2—R3 é -0-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é —NR6—C (0) -NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -NR5-C (0) -NR5-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é —NR6—C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -NR6-C (0)-NR6-t iazolilmet ilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ia, -L-X2-R3 é —CHR7—NR6—C (0) —NR6—tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0)-NR6-tiazol-5-ilmetilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o tiazolilmetilo é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o substituinte tiazolilmetilo é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0)-NR6-(2- isopropiltiazolil-4- il)metilo substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-tiazolilo em que tiazolilo é substituído ou não substituído e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR5-C (0) -NR5-t iazolilmet ilo em que o tiazolilmetilo é substituído ou não substituído e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-tiazolil-5-ilmetilo em que R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o tiazolilmetilo é substituído e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o tiazolilmetilo é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 -CHR7-NR5-C (0) -NR5-tiazolilmetilo em que o tiazolilmetilo é substituído, o substituinte é um grupo alquilo, e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0)-NR6-(2-isopropiltiazolil-4-il)metilo e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0)-NR6-tiazolilo em que o tiazolilo é substituído ou não substituído e R7 é -CH2CH2-morfolinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o tiazolilmetilo é substituído ou não substituído e R7 é - CH2CH2-morf olinilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0)-NR6-tiazol-5-ilmetilo em que R7 é -CH2CH2-morfolinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o tiazoilmetilo é substituído e R7 é -CH2CH2-morfolinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que tiazolilmetilo é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano e R7 é -CH2CH2-morf olinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ia, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o tiazolilmetilo é substituído, o substituinte é um grupo alquilo, e R7 é -CH2CH2-morfolinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula la, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0)-NR6-(2-isopropiltiazolil-4-il)metilo em que R7 é -CH2CH2-morf olinilo.
Noutra forma de realização, os compostos da Fórmula I têm a estrutura da Fórmula Ib:
em que XI, X2, L, R1, R2, R3, R4, e R5 são como foram definidos no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula lb, R2 é benzilo não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, X1 é -C(0)-0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, X1 é -S(0)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, X1 é -S (02) -.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, X1 é - C (0) NR6- .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, X1 é - C(0)NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, X1 é - C(0)N(alquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, X2 é -0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, X2 é -NR6- C (0) -NR6-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, X2 é -NR6-C(0)-NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, X2 é -NH-C(0)-NR6-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula lb, X2 é —N(alqui1)—C(0)—(alqui1)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula lb, X2 é - N(alquil)-C(0)-NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula lb, X2 é -NH-C(0)-N(alquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula lb, X2 é -NH-C(0)-NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula lb, X2 é - OC(0)NR6-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, X2 é - OC(0)NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula lb, X2 é - OC(0)N(alquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula lb, X2 é - NR6C (0) 0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula lb, X2 é -NHC(0)0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, X2 é - N(alquil)C(0)0-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, X2 é -NR6-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, X2 é -NH-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, X2 é -N(alquil)-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, L é uma ligação covalente.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, L é -CHR7-, em que R7 é heterociclilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, L é -CHR7-, em que R7 é heterociclilalquilo, cuja porção alquilo é qualquer alquileno como foi definido ou descrito no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, L é -CHR7-, em que R7 é heterociclilalquilo, cuja porção heterociclilo é qualquer heterociclilo como foi definido no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, L é -CHR7-, em que R7 é heterociclilalquilo, cuja porção heterociclilo é um grupo morfolinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, L é -CHR7-e R7 é:
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R1 é fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R1 é fenilo monossubstituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R1 é fenilo substituído com um ou mais subst ituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R1 é 4-aminofenilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é qualquer dos grupos alquileno definidos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é -CH2-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R1 é tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R1 é tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R1 é heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R1 é tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R3 é tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furanilo não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R3 é tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furanilo não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R3 é tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furan-3-ilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R3 é tetrahidrofuranilo não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R3 é tetrahidrofuran-3-ilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R3 é tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R3 é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R3 é tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R3 é tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R3 é tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R3 é tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R3 é (2-isopropiltiazolil-4-il)metilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R4 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R4 é alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R4 é qualquer dos grupos alquilo descritos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R4 é 2-metilpropilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R5 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R5 é alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R5 é qualquer dos grupos alquilo descritos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R5 é 2-metilpropilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, R4 e R5 são diferentes.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ib, R4 e R5 são os mesmos.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ib, um de R4 e R5 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X^R1 é —C (0) —0—fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X4-R4 é —C(0)—0—fenilo monossubstituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X4-R4 é -C (0) -0-fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X4-R4 é -C (0)-0-(4-aminofenilo) .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, —X1—R1 é -C (0)-O-heteroarilalquilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X4-R4 é -C(0)-O-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é qualquer dos grupos alquileno definidos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, —X1—R1 é -C (0)-O-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é -CH2-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X4-R4 é -C (0)-O-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X4-R4 é -C (0)-0-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X4-R4 é -C (0)-0-tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ib, -X1-R1 é -C (0)-O-heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -C (0) -0-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S(0)-fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S(0)-fenilo monossubstituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S (0) -fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S(0)-(4-aminofenilo).
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S(0)-heteroarilalquilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S(0)-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é qualquer dos grupos alquileno definidos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S(0)-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é -CH2-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S(0)-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S (0)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S (0)-heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é - S (0) -tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S (02) -fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S (O2) -fenilo monossubstituido.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S (02)-fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S (02) - (4-aminofenilo) .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S (02) -heteroarilalquilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S (02) -heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é qualquer dos grupos alquileno definidos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ib, -X1-R1 é -S (02) -heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é -CH2-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S (02) -heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S (O2) -tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S (02) -heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -S (02) -tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -C (0) NR6-fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -C (0) NR5-fenilo monossubstituído .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -C (0) NR6-fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -C(0)NR6-(4-aminofenilo).
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -C (0) NR6-heteroarilalquilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -C (0) NR6-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é qualquer dos grupos alquileno definidos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -C (0) NR6-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é -CH2-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -C (0) NR6-heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -C (0) NR5-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -C (0) NR6-heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X1-R1 é -C (0) NR6-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NR6-C (0)-NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é substituído ou não -NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é —NR6—C (0) —NR6—tiazol —5 —ilmetilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ib, -X2-R3 é —NR6—C (0) -NR6-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, —X2—R3 é —NR6—C (0) —NR6— (2—isopropiltiazolil—4— il) metilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NH- C (0) -NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NH- C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NH-C (0)-NR6-tiazol-5-ilmetilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NH-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NH-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NH-C (0)-NR6-(2-isopropiltiazolil-4-il) metilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NR6-C (0) -NH- tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é —NR6—C (0)-NH- tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ib, -X2-R3 é —NR6—C (0) —NH—tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é —NR6—C (0) -NH-t iazolilmet ilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é —N (alquil) —C (0) -NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -N(alquil)-C (0)-NR6-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -N(alquil)-C (0)-NR6-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -N (alquil) -C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NR6-C (0) -N (alquil) -tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NR6-C (0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula la, -X2-R3 é -NR6-C(0)-N(alquil)-tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula lb, -X2-R3 é -NR6-C (0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NR6-C(0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NR6-C(0)-N(alquil)-(2-isopropiltiazolil-4- il) metilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, —X2—R3 é -N(alquil)-C(0)-N(alquil)-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, —X2—R3 é -N(alquil)-C(0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, —X2—R3 é -N(alquil)-C(0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, —X2—R3 é -N(alquil)-C(0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NH- C (0)-N (CH3)-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, —X2—R3 é -NH- C (0) -N (CH3) -t iazolilmet ilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NH-C(0)-N (CH3) -tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NH-C (0) -N (CH3) -t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é —NH—C(0)—N (CH3) —tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, —X2—R3 é -NH-C(0)-N(CH3) -(2-isopropiltiazolil-4- il) metilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NR6-t iazolilmet ilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NR6-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, —X2—R3 é -NR6-t iazolilmet ilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NH-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NH-t iazolilmet ilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NH-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, —X2—R3 é -NH-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é —N(alquil)—tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ib, -X2-R3 é —N(alquil)—tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ib, -X2-R3 é - N (alquil)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -N(alquil)-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é —N(cicloalqui1)—tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -N (cicloalquil)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -N(cicloalquil)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -N (cicloalquil)-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -0-C (0) —NR6—tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -0-C (0) -NR6-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -0-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ib, -X2-R3 é -0-C(0)-NR6-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -0-C(0)-NH- tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -0-C(0)-NH- tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -0-C (0)-NH-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -0-C(0)-NH-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -0- C(0)-N(alquil)-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -0- C (0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -0-C(0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -0-C (0)-N(alquil)-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ib, -X2-R3 é —NR6—C (0) -0- tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é —NR6—C (0) -0- tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é - NR6-C (0) -O-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -NR6-C(0)-O-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -0-(tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furan-3-ilo) .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -0-(tetrahidrofuran-3-ilo) .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -0-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, —X2—R3 é -O-tiazolilmet ilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, —X2—R3 é -O-tiazolilmetilo substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -X2-R3 é -O-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, —X2—R3 é -O-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ib, -L-X2-R3 é —NR6—C (0) -NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula Ib, -L-X2-R3 é —NR6—C (0) -NR6-tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é - NR6-C (0) -NR6-tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -NR6-C (0)-NR6-tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é —CHR7—NR6—C (0) —NR6—tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0)-NR6-tiazol-5-ilmetilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-tiazolilmetilo em que o tiazolilmetilo é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-tiazolilmetilo em que o substituinte tiazolilmetilo é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0)-NR6-(2- isopropiltiazolil-4- il)metilo substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-tiazolilo em que tiazolilo é substituído ou não substituído e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-tiazolilmetilo em que o tiazolilmetilo é substituído ou não substituído e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-tiazolil-5-ilmetilo em que R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o tiazolilmetilo é substituído e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o tiazolilmetilo é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 -CHR7-NR6-C (0)-NR6-tiazolilmetilo em que o tiazolilmetilo é substituído, o substituinte é um grupo alquilo, e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR5-C (0)-NR5-(2-isopropiltiazolil-4-il)metilo e R7 é morfolinilalquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0)-NR6-tiazolilo em que o tiazolilo é substituído ou não substituído e R7 é -CH2CH2-morfolinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é - CHR7-NR6-C (0) -NR6-t iazolilmet ilo em que o tiazolilmetilo é substituído ou não substituído e R7 é - CH2CH2-morf olinilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0)-NR6-tiazol-5-ilmetilo em que R7 é -CH2CH2-morfolinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0) -NR6-tiazolilmetilo em que o tiazoilmetilo é substituído e R7 é -CH2CH2-morfolinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0)-NR6-tiazolilmetilo em que tiazolilmetilo é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano e R7 é -CH2CH2-morf olinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR5-C (0) -NR5-t iazolilmet ilo em que o tiazolilmetilo é substituído, o substituinte é um grupo alquilo, e R7 é -CH2CH2-morfolinilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula
Ib, -L-X2-R3 é -CHR7-NR6-C (0)-NR6-(2-isopropiltiazolil-4-il)metilo em que R7 é -CH2CH2-morf olinilo.
Noutra forma de realização, os compostos da Fórmula I têm a estrutura da Fórmula II:
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como foram definidos no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R1 é fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R1 é fenilo monossubstituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R1 é fenilo substituído com um ou mais subst ituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R1 é 4-aminofenilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é qualquer dos grupos alquileno definidos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é -CH2-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R1 é tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R1 é tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R1 é heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R1 é tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R2 é benzilo não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R3 é tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R3 é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R3 é tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R3 é tiazol-5-ilmetilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R3 é tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R3 é tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R3 é (2-isopropiltiazolil-4-il)metilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R4 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R4 é alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R4 é qualquer dos grupos alquilo descritos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R4 é 2-metilpropilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R5 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R5 é alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R5 é qualquer dos grupos alquilo descritos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R5 é 2-metilpropilo .
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R5 é benzilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R5 é benzilo halo substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R4 e R5 são diferentes.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R4 e R5 são os mesmos.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula 11, um de R4 e R5 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R4 é H e R5 é benzilo substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, pelo menos um R6 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, pelo menos um R6 é alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, um R6 é H e o outro R6 é alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R7 é heterociclilalquilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R7 é heterociclilalquilo não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R7 é heterociclilalquilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula II, R7 é:
Noutra forma de realização, os compostos da Fórmula I têm a estrutura da Fórmula III:
em que R1, R2, R3, R4, e R5 são como foram definidos no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R1 é fenilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R1 é fenilo monossubstituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R1 é fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R1 é 4-aminofenilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é qualquer dos grupos alquileno definidos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção alquilo do mesmo é -CH2-.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R1 é heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R1 é tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R1 é heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R1 é tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R2 é benzilo não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R3 é tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furanilo não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R3 é tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furan-3-ilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R3 é tetrahidrofuranilo não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R3 é tetrahidrofuran-3-ilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R3 é tiazolilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R3 é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R3 é tiazolilmetilo substituído ou não substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R3 é tiazolilmetilo substituído.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R3 é tiazolilmetilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R3 é tiazolilmetilo substituído, e o substituinte é um grupo alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R4 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R4 é alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R4 é qualquer dos grupos alquilo descritos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R4 é 2-metilpropilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R5 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R5 é alquilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R5 é qualquer dos grupos alquilo descritos ou revelados no presente documento.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R5 é 2-metilpropilo.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R4 e R5 são diferentes.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, R4 e R5 são os mesmos.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, um de R4 e R5 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, pelo menos um R6 é H.
Noutra forma de realização dos compostos da Fórmula III, pelo menos um R5 é alquilo.
Noutra forma de realização, os compostos da Fórmula I têm uma das sequintes estruturas:
e
incluindo estereoisómeros ou misturas de estereoisómeros dos mesmos.
Alguém perito na especialidade reconhecerá que estereoisómeros ou misturas de estereoisómeros dos compostos do presente pedido incluem enantiómeros, diastereómeros, e outros estereoisómeros. Por exemplo, para:
estereoisómeros contemplados incluem pelo menos:
bem como misturas de dois ou mais destes estereoisómeros.
Em ainda outra forma de realização, os compostos da Fórmula I são nomeados a seguir em formato tabular (Quadro 6) como compostos de Fórmula geral IV:
Os compostos de Fórmula geral IV são representados como uma estrutura de "núcleo" (Z) substituída com quatro frações ΤΙ, T2, Y1 e Y2. As estruturas de núcleo Z são representadas no Quadro 1. Os pontos de união de ΤΙ, T2, Y1 e Y2 são indicados em cada uma das estruturas de núcleo representadas no Quadro 1. Os Quadros 2-5, respetivamente, mostram as estruturas das frações ΤΙ, T2, Y1 e Y2. 0 ponto de união da estrutura de núcleo Z é indicado em cada uma das estruturas de ΤΙ, T2, Y1 e Y2. Cada estrutura de núcleo Z no Quadro 1, e cada substituinte ΤΙ, T2, Y1 e Y2 e Quadros 2-5 é representado por um "código" que compreende uma letra e um número. Cada estrutura de um composto da Fórmula I pode ser designada em forma tabular por meio da combinação do "código" que representa cada fração estrutural usando a seguinte sintaxe: Z . TI.T2.Y1.Y2. Assim, por exemplo, Z1.T1A.T2B.Y1A.Y2A representa a seguinte estrutura:
Nas estruturas representadas nos Quadros 1-5, o termo "Alq" significa um grupo alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo, ou alquileno, em que os termos "alquilo", "cicloalquilo", e "alquileno" são como foram definidos no presente documento. "Alq" significa um grupo alquilo ou cicloalquilo quando representado como monovalente, e um grupo alquileno quando representado como divalente. "Het" é um grupo heterociclilo ou heterociclileno substituído ou não substituído, em que o termo "heterociclilo" é como foi definido no presente documento, e o termo "heterociclileno" significa um grupo heterociclilo como foi definido no presente documento, no qual um átomo de hidrogénio tenha sido substituído por uma valência aberta (em analogia a alquileno), deste modo definindo um heterociclilo divalente. "Het" é um heterociclilo quando representado como monovalente, e heterociclileno quando representado como divalente. "Ar" é um grupo arilo ou arileno substituído ou não substituído, em que o termo "arilo" é como foi definido no presente documento, e o termo "arileno" significa um grupo arilo como foi definido no presente documento, no qual um átomo de hidrogénio tenha sido substituído por uma valência aberta (em analogia a alquileno), deste modo definindo um arilo divalente. "Ar" é arilo quando representado como monovalente, e arileno quando representado como divalente. Quando substituído, "Alq", "Het", e "Ar" podem ser substituídos com qualquer dos substituintes definidos ou exemplificados no presente documento. Por exemplo, substituintes de "Alq" podem incluir éter, halogénio, -OH, amide, amina, etc., substituintes de "Het" podem incluir alquilo, arilo, carbonilo, -OH, halogénio, e substituintes de "Ar" podem incluir alquilo, arilo, -OH, halogénio, etc., com a condição de que a estrutura resultante seja quimicamente razoável, e proporcionaria compostos que são suficientemente estáveis para formulação numa composição farmaceuticamente aceitável. Quando uma estrutura ou subestrutura mostrada nos quadros a seguir contém mais de um grupo "Alq", "Het" ou "Ar", estes grupos são independentemente selecionados e podem ser os mesmos ou diferentes. Assim, por exemplo, cada um dos grupos "Alq" de subestrutura T1A são independentemente selecionados e podem ser os mesmos ou diferentes. A invenção é definida pelas reivindicações apensas. Os compostos proporcionados nos Quadros 6 e 12 que não estão dentro do âmbito das reivindicações são listados para propósitos de referência somente.
Quadro 3: Estruturas T2 Código Estrutura T2 T2A -O-Alq-Het T2B -NH-Alq-Het T2C -N(Alq)-Alq-Het
Quadro 4: Estruturas Y1 Código Estrutura Yl
YlA -Alq
YlB -Alq-Ar Y1C -Alq-Het
YlD -Alq-Ar-O-Alq-Ar
YlE -Alq-Ar-O-Alq-Het
Quadro 5: Estruturas Y2 Código Estrutura Y2 Y2A -Alq Y2B -Alq-Ar Y2C -Alq-Het Y2D -Alq-Ar-O-Alq-Het
Quadro 6: Lista de Estruturas de Composto da Fórmula I Z1 ,T1 A.T2A.Y1 A.Y2A, Z1.T1A.T2AY1AY2B, Z1 ,T1 A.T2AY1AY2C, Z1.T1A.T2AY1AY2D, Z1.T1A.T2AY1BY2A, Z1 .T1A.T2AY1BY2B, Z1.T1A.T2AY1BY2C, Z1 ,T1 A.T2AY1 BY2D, Z1 T1 A.T2AY1CY2A, Z1.T1A.T2AY1CY2B, Z1.T1A.T2AY1CY2C, Z1 ,T1 A.T2AY1CY2D, Z1.T1A.T2AY1DY2A, Z1.T1A.T2AY1DY2B, Z1 ,T1 A.T2AY1 DY2C, Z1 ,T1 A.T2AY1DY2D, Z1.T1A.T2AY1EY2A, Z1 ,T1 A.T2AY1 E Y2B, Z1.T1A.T2AY1EY2C, Z1.T1A.T2AY1EY2D, Z1 ,T1 A.T2BY1AY2A, Z1.T1A.T2BY1AY2B, Z1 .T1 A.T2BY1 AY2C, Z1 ,T1 A.T2B Y1AY2D, Z1.T1A.T2BY1BY2A, Z1 .T1 A.T2BY1 B Y2B, Z1 ,T1 A.T2B Y1BY2C, Z1.T1A.T2BY1BY2D, Z1 ,T1 A.T2BY1CY2A, Z1 T1 A.T2BY1CY2B, Z1 ,T1 A.T2B Y1CY2C, Z1 .T1A.T2BY1C Y2D, Z1 T1A.T2B Y1DY2A, Z1.T1A.T2BY1DY2B, Z1.T1A.T2BY1DY2C, Z1 T1 A.T2BY1DY2D, Z1.T1A.T2BY1EY2A, Z1.T1A.T2BY1E Y2B, Z1 T1A.T2B Y1EY2C, Z1.T1A.T2BY1EY2D, Z1.T1A.T2CY1AY2A, Z1 ,T1 A.T2CY1 AY2B, Z1 .T1A.T2C.Y1A.Y2C, Z1 .T1A T2C.Y1 A.Y2D Z1 T1A.T2C.Y1 B.Y2A, Z1.T1A.T2C.Y1B.Y2B, Z1 T1A.T2C.Y1 B.Y2C, Z1.T1AT2C.Y1B.Y2D, Z1.T1A.T2C.Y1C.Y2A, Z1 .T1A T2C.Y1 C.Y2B Z1 T1A.T2C.Y1C.Y2C, Z1.T1A.T2C.Y1C.Y2D, Z1 .T1A.T2C.Y1 D.Y2A, Z1.T1AT2C.Y1D.Y2B, Z1.T1A.T2C.Y1D.Y2C, Z1 .T1A.T2C.Y1 D.Y2D, Z1 .T1A.T2C.Y1 E.Y2A, Z1.T1A.T2C.Y1E.Y2B, Z1.T1A.T2C.Y1E.Y2C, Z1.T1AT2C.Y1E.Y2D, Z1 .T1 B.T2A.Y1 A.Y2A, Ζ1Τ1Β.Τ2ΑΎ1Α.Υ2Β, Z1 T1B,T2A.Y1A,Y2C, Z1 T1 B.T2A.Y1 A.Y2D, Z1 .T1 B.T2A.Y1 B.Y2A, Z1 ,T1 B,T2A.Y1B,Y2B, Z1 T1 B.T2A.Y1 B.Y2C, Z1 .T1BT2A.Y1B.Y2D, Z1 T1 BT2A.Y1C Y2A, Z1 .T1 B.T2A.Y 10.Y2B, Z1 .T1 B.T2A.Y1C.Y2C, Z1 T1 B.T2A.Y1C.Y2D, Z1 .T1 B.T2A.Y 1 D.Y2A, Z1.T1B.T2A.Y1D.Y2B, Z1.T1BT2A.Y1D.Y2C, Z1.T1B.T2A.Y1D.Y2D, Z1.T1B Τ2ΑΎ1ΕΎ2Α, Z1.T1BT2A.Y1E.Y2B, Z1 ,T1 B.T2A.Y1 E.Y2C, Z1 .T1BT2A.Y1E.Y20, Z1 ,T1 B.T2B.Y1 A.Y2A, Z1.T1BT2B.Y1A.Y2B, Z1.T1B.T2B.Y1A.Y2C, Z1 ,T1 B.T2B.Y1A.Y2D, Z1.T1BT2B.Y1B.Y2A, Z1 ,T1 B.T2B.Y1 B.Y2B, Z1 T1 B.T2B.Y1B.Y2C, Z1 ,T1 B.T2B.Y1 B.Y2D, Z1 ,T1 B.T2B.Y1C.Y2A, Z1 T1 B.T2B.Y1C.Y2B, Z1 ,T1 B.T2B.Y1 C.Y2C, Z1 ,T1 B T2B.Y1C.Y2D Z1 T1B.T2B.Y1 D.Y2A, Z1.T1BT2B.Y1D.Y2B, Z1.T1BT2B.Y1D.Y2C, Z1 T1 B.T2B.Y1 D.Y2D, Z1.T1B.T2B.Y1E.Y2A, Z1.T1B.T2B.Y1E.Y2B, Z1 T1B,T2B.Y1E,Y2C. Z1.T1B.T2B.Y1E.Y2D, Z1.T1B.T2C.Y1A.Y2A, Z1.T1BT2C.Y1A Y2B, Z1 T1B.T2C.Y1A.Y2C, Z1.T1BT2C.Y1A.Y2D Z1 .T1B.T2C.Y1 B.Y2A, Z1.T1B.T2C.Y1B.Y2B, Z1.T1B.T2C.Y1B.Y2C, Z1T1 B.T2C.Y1 B.Y2D, Z1.T1B.T2C.Y1C.Y2A, Z1.T1B T2C.Y1C.Y2B Z1 .T1B.T2C.Y1C.Y2C, Z1 ,T1 B.T2C.Y 1 C.Y2D, Z1 ,T1 B.T2C.Y1 D.Y2A, Z1 T1B.T2C.Y1 D.Y2B, Z1 ,T1 B.T2C.Y 1 D.Y2C, Z1 ,T1 B.T2C.Y1 D.Y2D, Z1 T1B.T2C.Y1 E.Y2A, Z1.T1BT2C.Y1E.Y2B, Z1 ,T1 B.T2C.Y1 E.Y2C, Z1 ,T1 BT2C.Y1 E.Y2D, Z1 T1 C.T2A.Y1 A.Y2A, Z1 .T1C T2A.Y1 A.Y2B, Z1 ,T1 CT2A.Y1 A Y2C, Z1 ,T1 CT2A.Y1 A.Y2D, Z1 .T1C.T2A.Y1 B.Y2A, Z1 ,T1 CT2A.Y1B.Y2B, Z1 T1 C.T2A.Y1B.Y2C, Z1 T1C.T2A.Y1B.Y2D Z1 T1CT2A.Y1C.Y2A, Z1.T1C.T2A.Y1C.Y2B, Z1.T1C.T2A.Y1C.Y2C, Z1 T1CT2A.Y1C.Y2D, Z1.T1C.T2A.Y1D.Y2A, Z1.T1C.T2A.Y1D.Y2B Z1 T1CT2A.Y1 D.Y2C, Z1 T1 C.T2A.Y1D.Y2D, Z1 T1C.T2A.Y1E.Y2A, Z1 T1CT2A.Y1 E.Y2B, Z1 T1 C.T2A.Y1E.Y2C, Z1 .T1C.T2A.Y1E.Y2D Z1 T1C.T2B.Y1 A.Y2A, Z1T1C.T2B.Y1A.Y2B, Z1 .T1C T2B.Y1 A.Y2C, Z1 T1 C.T2B.Y1 A.Y2D, Z1.T1C.T2B.Y1B.Y2A, Z1.T1C T2B.Y1B.Y2B, Z1.T1C.T2B.Y1B Y2C, Z1.T1C.T2B.Y1B.Y2D, Z1.T1C.T2B.Y1C.Y2A, Z1 T1CT2B.Y1C.Y2B, Z1 T1 C.T2B.Y 1 C.Y2C, Z1 T1C.T2B.Y1 C.Y2D, Z1 .T1CT2B.Y1 D.Y2A, Z1T1C.T2B.Y1D.Y2B, Z1 T1C.T2B.Y1 D.Y2C, Z1 T1CT2B.Y1 D.Y2D, Z1 T1 C.T2B.Y 1 E.Y2A, Z1T1C T2B.Y1 E.Y2B, Z1T1C.T2B.Y1E.Y2C, ZITIC. T2B.Y1E.Y2D, Z1 T1C.T2C Y1A Y2A Z1 T1C.T2C.Y1 A.Y2B, Z1.T1C.T2C.Y1A.Y2C, Z1 T1C.T2C.Y1A.Y2D, Z1 .T1CT2C.Y1 B.Y2A, Z1.T1C.T2C.Y1B.Y2B, Z1.T1C.T2C.Y1B.Y2C, Z1 T1C.T2C.Y1B.Y2D, Z1T1 C.T2C.Y1C.Y2A, Z1 .T1C.T2C.Y1C.Y2B, Z1 ,T1C T2C.Y1C.Y2C, Z1T1 C.T2C.Y1C.Y2D, Z1 T1C.T2C.Y1D.Y2A, Z1.T1C.T2C.Y1D.Y2B, Z1 ,T1 C.T2C.Y1D.Y2C, Z1 .T1C.T2C.Y1D.Y2D, Z1.T1C.T2C.Y1E.Y2A, Z1.T1C.T2C.Y1E.Y2B, Z1.T1C.T2C.Y1E.Y2C, Z1 T1C.T2C.Y1E.Y2D, Z1.T1D.T2A.Y1A.Y2A, Z1.T1D T2A.Y1A.Y2B, Z1.T1D.T2A.Y1A Y2C, Z1 T1 D.T2A.Y1 A Y2D, Z1 T1 D.T2A Y1 B.Y2A, Z1 T1 DT2A.Y1 B.Y2B, ZITID. T2A.Y1B.Y2C, Z1T1 D.T2A.Y1 B.Y2D Z1 T1DT2A.Y1C.Y2A, Z1.T1D.T2A.Y1C.Y2B, Z1.T1D.T2A.Y1C.Y2C, Z1 T1DT2A.Y1C.Y2D, Z1T1D.T2A.Y1D.Y2A, Z1T1 D.T2A.Y1 D.Y2B Z1 T1DT2A.Y1 D.Y2C, Z1 ,T1D.T2A,Y1D.Y2D, Z1.T1DT2A.Y1E.Y2A, Z1 T1D.T2A.Y1 ΕΎ2Β, Z1.T1D T2A.Y1E Y2C, Z1 T1D.T2A Y1E.Y2D, Z1 T1D T2B Y1 A.Y2A, Z1 ,T1D.T2B,Y1A.Y2B, Z1.T1DT2B.Y1A,Y2C, Z1 ,T1 D.T2B.Y1 A.Y2D, Z1.T1DT2B.Y1B.Y2A, Z1T1DT2B.Y1B.Y2B, Z1.T1D.T2B.Y1B.Y2C, Z1 ,T1D.T2B,Y1B.Y2D, Z1T1D,T2B.Y1C.Y2AI Z1 T1DT2B.Y1C.Y2B, Z1 ,T1D.T2B,Y1C.Y2C, Z1.T1D,T2B.Y1C.Y2D, Z1,T1D,T2B.Y1D,Y2A, Z1.T1D.T2B.Y1D.Y2B, Z1.T1D.T2B.Y1D.Y2C, Z1 T1D.T2B.Y1 D.Y2D, Z1.T1D.T2B.Y1E.Y2A, Z1.T1D T2B.Y1E.Y2B, Z1.T1D.T2B.Y1E.Y2C, Z1.T1D.T2B.Y1E.Y2D, Z1.T1D.T2C.Y1A.Y2A, Z1 T1D.T2C.Y1 A Y2B, Z1.T1D.T2C.Y1A.Y2C, Z1.T1D.T2C.Y1A.Y2D, Z1 T1D.T2C.Y1 B.Y2A, Z1T1DT2C.Y1B.Y2B, Z1.T1DT2C.Y1B.Y2C, Z1 T1D.T2C.Y1 B.Y2D, Z1.T1D.T2C.Y1C.Y2A, Z1.T1D.T2C.Y1C.Y2B, Z1.T1D.T2C.Y1C.Y2C, Z1 ,T1D.T2C,Y1C.Y2D, Z1.T1DT2C.Y1D.Y2A, Z1.T1D.T2C.Y1D.Y2B, Z1 ,T1D.T2C,Y1D.Y2C, Z1.T1DT2C.Y1D.Y2D, Z1,T1D,T2C.Y1E,Y2A, Z1,T1D.T2C,Y1E.Y2B, Z1T1DT2C.Y1E.Y2C, Z1 T1DT2C.Y1 E.Y2D, Z1 T1E.T2A.Y1A.Y2A Z1 T1 E.T2A.Y1 ΑΎ2Β, Z1 ,T1 E.T2A,Y1A.Y2C, Z1.T1E.T2A.Y1A.Y2D, Z1.T1E.T2A.Y1B.Y2A, Z1 ,T 1 E.T2A.Y1B.Y2B, Z1.T1E.T2A.Y1B.Y2C, Z1.T1E.T2A.Y1B.Y2D, Z1T1 E.T2A,Y1C,Y2A, Z1.T1E.T2A.Y1C.Y2B, Z1.T1E.T2A.Y1C.Y2C, Z1 T1E.T2A.Y1C.Y2D, Z1.T1E.T2A.Y1D.Y2A, Z1.T1E.T2A.Y1D.Y2B, Z1.T1E.T2A.Y1D.Y2C, Z1.T1E.T2A.Y1D.Y2D, Z1.T1E T2A.Y1E.Y2A, Z1.T1E.T2A.Y1E.Y2B, Z1.T1E.T2A.Y1E.Y2C, Z1.T1E.T2A.Y1E.Y2D, Z1.T1E.T2B.Y1A.Y2A, Z1.T1E.T2B.Y1A.Y2B, Z1 ,T1 E.T2B.Y1 A.Y2C, Z1 ,T1 E.T2B.Y1A.Y2D, Z1.T1E T2B.Y1B Y2A, Z1 T1E.T2B Y1B.Y2B, Z1 T1E T2B.Y1B Y2C, Z1 ,T1E.T2B,Y1B.Y2D, Z1.T1E,T2B.Y1C,Y2A, Z1,T1E.T2B,Y1C,Y2B, Z1.T1E T2B.Y1C Y2C, Z1 T1E T2B Y1C.Y2D, Z1 T1E Τ2ΒΎ1 D.Y2A, Z1 ,T1E.T2B,Y1D.Y2B, Z1T1E,T2B.Y1D,Y2C, Z1,T1E.T2B,Y1D,Y2D, Z1.T1E.T2B.Y1E.Y2A, Z1.T1E.T2B.Y1E.Y2B, Z1 ,T1 E.T2B.Y1E.Y2C, Z1 ,T1E.T2B,Y1E.Y2D, Z1.T1E,T2C.Y1A,Y2A, Z1,T1E.T2C,Y1A,Y2B, Z1.T1E.T2C.Y1A.Y2C, Z1.T1E T2C.Y1A.Y2D, Z1 T1E.T2C.Y1 B.Y2A, Z1.T1E.T2C.Y1B.Y2B, Z1.T1E.T2C.Y1B.Y2C, Z1.T1E.T2C Y1B.Y2D, Z1.T1E.T2C.Y1C.Y2A, Z1.T1E T2C.Y1C.Y2B, Z1 T1E.T2C.Y1C Y2C, Z1.T1E.T2C.Y1C.Y2D, Z1.T1E.T2C.Y1D.Y2A, Z1 T1E.T2C.Y1 D.Y2B, Z1.T1E.T2C.Y1D.Y2C, Z1.T1E.T2C.Y1D.Y2D, Z1 T1E.T2C.Y1 E.Y2A, Z1.T1E.T2C.Y1E.Y2B, Z1.T1E.T2C.Y1E.Y2C, Z1 T1 E.T2C Y1 E.Y2D, Z1 ,T1F.T2A,Y1A.Y2A, Z1.T1F,T2A.Y1A,Y2B, Z1 T1FT2A,Y1A.Y2C, Z1 ,T1 FT2A.Y1 A.Y2D, Z1 T1 F.T2A.Y1 B.Y2A, Z1 ,T1 FT2A.Y1 B.Y2B Z1 ,T1 FT2A.Y1 B.Y2C Z1 .T1 F.T2A.Y1 B.Y2D, Z1 ,T1 FT2A.Y1 C.Y2A, Z1 ,T1 FT2A.Y1 C.Y2B Z1 T1 F.T2A.Y1C.Y2C, Z1 ,T1 F.T2A.Y1 C.Y2D, Z1 ,T1 FT2A.Y1 D.Y2A Z1 T1 F.T2A.Y1 D.Y2B, Z1 ,T1 FT2A.Y1 D.Y2C, Z1 ,T1 FT2A.Y1 D.Y2D, Z1T1 F.T2A.Y1 ΕΎ2Α, Z1 ,T1 FT2A.Y1 E.Y2B, Z1.T1F.T2A.Y1E.Y2C, Z1 ,T1 F.T2A.Y1 E.Y2D, Z1 ,T1 F.T2B.Y1 A.Y2A, Z1.T1F.T2B.Y1A.Y2B, Z1.T1F.T2B.Y1A.Y2C, Z1.T1F.T2B.Y1A.Y2D, Z1.T1F.T2B.Y1B.Y2A, Z1.T1F.T2B.Y1B.Y2B, Z1 T1F.T2B.Y1B.Y2C Z1.T1F.T2B.Y1B.Y2D, Z1 ,T1 F.T2B.Y1C.Y2A, Z1 ,T1 F.T2B.Y1 C.Y2B, Z1.T1F.T2B.Y1C.Y2C, Z1.T1F.T2B.Y1C.Y2D, Z1.T1F.T2B.Y1D.Y2A, Z1.T1F.T2B.Y1D.Y2B, Z1 ,T1 F.T2B.Y1 D.Y2C, Z1.T1F.T2B.Y1D.Y2D, Z1.T1FT2B.Y1E.Y2A, Z1.T1F.T2B.Y1E.Y2B, Z1 T1F.T2B.Y1E.Y2C Z1 ,T1F.T2B,Y1E.Y2D Z1 T1 F.T2C.Y1 ΑΎ2Α, Z1 ,T 1 F.T2CY 1 A.Y2B, Z1.T1FT2C.Y1A.Y2C, Z1.T1 F.T2C.Y1A.Y2D, Z1 ,T1 F.T2C.Y1B.Y2A, Z1 ,T1F.T2C,Y1B.Y2B Z1.T1F,T2C.Y1B,Y2C, Z1 ,T 1 F.T2C.Y1B.Y2D, Z1 ,Τ 1 F.T2C.Y1 C.Y2A Z1.T1F.T2C.Y1C.Y2B, Z1 ,T1 F.T2C.Y1C.Y2C, Z1 ,T1 F.T2C.Y1 C.Y2D, Z1.T1.F.T2C.Y1D.Y2A, Z1 ,T1 F.T2C.Y1 D.Y2B, Z1 ,T1 F.T2C.Y1 D.Y2C, Z1 ,T1 F.T2C.Y1 D.Y2D, Z1 ,T1 F.T2C.Y1 E Y2A, Z1 ,T1 F.T2C.Y1 E.Y2B, Z1 ,T1 F.T2C.Y1 E Y2C, Z1 T1 FT2C.Y1E.Y2D, Z1 ,T1 G.T2A.Y1A.Y2A, Z1.T1G T2A.Y1A.Y2B, Z1T1GT2A.Y1A.Y2C, Z1.T1G.T2A.Y1A.Y2D, Z1 .T1G.T2A.Y1 B.Y2A, Z1 T1G.T2A.Y1 B.Y2B, Z1 .T1 G.T2A.Y1B.Y2C, Z1 T1G.T2A.Y1B.Y2D Z1.T1G T2A.Y1C.Y2A, Z1.T1G.T2A.Y1G.Y2B, Z1.T1G.T2A.Y1C.Y2C, Z1 .T1G.T2A,Y1C.Y2D, Z1 .T1 G.T2A.Y1D.Y2A, Z1 T1G.T2A.Y1D.Y2B Z1.T1G T2A.Y1D.Y2C, Z1.T1G.T2A.Y1D.Y2D, Z1.T1G.T2A.Y1E.Y2A, Z1.T1G T2A.Y1E.Y2B, Z1.T1G.T2A.Y1E.Y2C, Z1.T1G.T2A.Y1E.Y2D, Z1.T1G Τ2ΒΎ1ΑΎ2Α, Z1 ,T1 G.T2B.Y1A.Y2B, Z1.T1G T2B.Y1 A.Y2C, Z1.T1G.T2B.Y1A.Y2D, Z1T1GT2B.Y1B.Y2A, Z1.T1G T2B.Y1B.Y2B, Z1T1GT2B.Y1B.Y2C, Z1.T1GT2B.Y1B.Y2D, Z1 .T1G.T2B.Y1 C.Y2A, Z1T1GT2B.Y1C.Y2B, Z1.T1GT2B.Y1C.Y2C, Z1 .T1G.T2B.Y1 C.Y2D, Z1 .T1G.T2B.Y1 D.Y2A, Z1.T1GT2B.Y1D.Y2B, Z1 .T1G.T2B.Y1 D.Y2C, Z1 .T1G.T2B.Y1 D.Y2D, Z1.T1GT2B.Y1E.Y2A, Z1.T1G T2B.Y1E.Y2B, Z1 T1G.T2B.Y1 E.Y2C, Z1.T1GT2B.Y1E.Y2D, Z1.T1G.T2C.Y1A.Y2A, Z1.T1G T2C.Y1A.Y2B, Z1 .T1 G.T2C.Y1A.Y2C, Z1 T1G.T2C.Y1A.Y2D, Z1,T1G.T2C,Y1B.Y2A, Z1T1GT2C.Y1B.Y2B, Z1T1G.T2C.Y1B.Y2C, Z1,T1G.T2C,Y1B.Y2D, Z1.T1G.T2C.Y1C.Y2A, Z1.T1G.T2C.Y1C.Y2B, Z1 J1G.T2C.Y1C.Y2C, Z1 .T1 G.T2C.Y1C Y2D, Z1 .T1G.T2C.Y1D.Y2A, Z1.T1G.T2C.Y1D Y2B, Z1 .T1 G.T2C.Y1D.Y2C, Z1 .T1G.T2C.Y1D.Y2D, Z1 ,T1G.T2C,Y1 E Y2A, Z1.T1GT2C.Y1E.Y2B, Z1 .T1G.T2C.Y1 E.Y2C, Z1 .T1G.T2C.Y1 E.Y2D, Z2.T 1Α.Τ2Α.Υ1ΑΎ2Α, Z2.T1 A.T2A.Y1 A Y2B, Z2.T1 A.T2A.Y1A.Y2C, Z2.T 1A.T2A.Y1A.Y2D Z2.T1 A.T2A.Y1 B.Y2A, Z2T1AT2A.Y1B.Y2B, Z2.T1AT2A.Y1B.Y2C Z2.T1AT2A.Y1B.Y2D, Z2T1AT2A.Y1C.Y2A, Z2T1AT2A.Y1C.Y2B, Z2.T1AT2A.Y1C.Y2C, Z2.T1 AT2A.Y1C Y2D, Z2T1AT2A.Y1D.Y2A, Z2T1AT2A.Y1D.Y2B, Z2T1A.T2A.Y1D.Y2C, Z2.T 1A.T2A.Y1D.Y2D, Z2.T1A.T2A.Y1E.Y2A, Z2.T1AT2A.Y1E.Y2B, Z2T1A.T2A.Y1E.Y2C Z2.T1AT2A.Y1 E.Y2D, Z2.T1 AT2B.Y1A.Y2A, Z2T1A.T2B.Y1A.Y2B, Z2.T1AT2B.Y1 A Y2C, Z2.T1 A.T2B.Y1A.Y2D, Z2T1A.T2B.Y1B.Y2A, Z2.T1 A.T2B.Y1 B Y2B, Z2.T1 A.T2B.Y1B.Y2C, Z2.T1A.T2B.Y1B.Y2D, Z2.T1A.T2B.Y1C.Y2A, Z2.T1A.T2B.Y1C.Y2B, Z2T1A.T2B.Y1C.Y2C, Z2.T1A.T2B.Y1C.Y2D, Z2.T1A.T2B.Y1 D.Y2A, Z2T1AT2B.Y1D.Y2B, Z2T1AT2B.Y1D.Y2C, Z2.T1AT2B.Y1D Y2D, Z2T1AT2B.Y1E.Y2A, Z2.T1 A.T2B.Y1 E Y2B, Z2T1AT2B.Y1E.Y2C, Z2T1AT2B.Y1E.Y2D, Z2.T1AT2C.Y1 A.Y2A, Z2T1A.T2C.Y1A.Y2B, Z2T1AT2C.Y1A.Y2C, Z2.T1A.T2C Y1A.Y20, Z2T1A.T2C.Y1B.Y2A, Z2.T 1AT2C.Y1B.Y2B Z2.T1AT2C.Y1B.Y2C, Z2.T1 AT2C.Y1 B Y2D, Z2.T 1AT2C.Y1C.Y2A, Z2.T1AT2C.Y1C.Y2B, Z2T1AT2C.Y1C.Y2C, Z2T1A.T2C.Y1C.Y2D, Z2.T1A.T2C.Y1D.Y2A, Z2.T1A.T2C.Y1 D.Y2B, Z2.T1A.T2C.Y1D.Y2C, Z2.T1A.T2C.Y1D.Y2D, Z2.T1A.T2C.Y1 E.Y2A, Z2T1A.T2C.Y1E.Y2B, Z2.T1AT2C.Y1 E.Y2C, Z2.T1 A.T2C.Y1 E Y2D, Z2T1B.T2A.Y1A.Y2A, Z2.T1BT2A.Y1A Y2B, Z2T1B.T2A.Y1A.Y2C, Z2T1B.T2A.Y1A.Y2D, Z2.T1BT2A.Y1B.Y2A, Z2.T1 B.T2A.Y1B.Y2B, Z2T1B.T2A.Y1B.Y2C, Z2.T1BT2A.Y1B.Y2D, Z2.T1 B.T2A.Y1C.Y2A, Z2T1BT2A.Y1C.Y2B, Z2.T1BT2A.Y1C.Y2C, Z2.T1 B.T2A.Y1C Y2D, Z2.T 1 B.T2A.Y1D.Y2A Z2.T1BT2A.Y1D.Y2B, Z2.T1 B.T2A.Y1 D.Y2C, Z2T1B.T2A.Y1D.Y2D, Ζ2.Τ1Β.Τ2ΑΎ1Ε.Υ2Α. Z2T1B.T2A.Y1E.Y2B, Z2.T 1 B.T2A.Y1E.Y2C Z2.T1BT2A.Y1E.Y2D, Z2.T1 B.T2B.Y1 A.Y2A, Z2.T1 B.T2B.Y1 A.Y2B, Z2.T1B.T2B.Y1A.Y2C, Z2.T1B.T2B.Y1A.Y2D, Z2.T1 B.T2B.Y 1 B.Y2A, Z2.T1B.T2B.Y1B.Y2B, Z2.T1 B.T2B.Y1B.Y2C, Z2.T1 B.T2B.Y 1 B.Y2D, Z2.T1B.T2B.Y1C.Y2A, Z2 T1B.T2B.Y1C.Y2B, Z2.T1 B.T2B.Y 1 C.Y2C, Z2.T1B T2B.Y1C.Y2D, Z2.T 1B.T2B.Y1 D.Y2A, Z2.T1 B.T2B.Y 1 D.Y2B, Z2.T1 B.T2B.Y1 D.Y2C, Z2.T1 B.T2B.Y1 D.Y2D, Z2.T1B.T2B.Y 1 E.Y2A, Z2.T1B.T2B.Y1E.Y2B, Z2.T1 B.T2B.Y1E.Y2C, Z2.T 1 B.T2BΎ1 E.Y2D, Z2.T1B.T2C.Y1A.Y2A, Z2T1B.T2C.Y1 A.Y2B, Z2.T1B.T2C.Y1A.Y2C, Z2 T1B T2C Y1A.Y2D, Z2.T1B.T2C.Y1B.Y2A, Z2.T1B.T2C.Y1B.Y2B, Z2T1B.T2C.Y1B.Y2C, Z2.T1B.T2C.Y1B.Y2D, Z2.T 1 B.T2CΎ1 C.Y2A, Z2.T1B T2C.Y1C.Y2B, Z2.T1B.T2C.Y1C.Y2C, Z2.T1B.T2C.Y1C.Y2D, Z2.T1B.T2C.Y1D.Y2A, Z2.T1B.T2C.Y1D.Y2B, Z2.T1B.T2C.Y1D.Y2C, Z2.T1B.T2C.Y1D.Y2D, Z2.T1B.T2C.Y1E.Y2A, Z2.T1 B.T2C.Y 1 E.Y2B, Z2.T1 B.T2C.Y1 E.Y2C, Z2.T1 B.T2C.Y1 E.Y2D, Z2.T1 C.T2A.Y1 A.Y2A, Z2.T1C T2A.Y1A.Y2B, Z2 T1 C.T2A.Y1 A.Y2C, Z2.T1C.T2A.Y1 A.Y2D, Z2.T1C.T2A.Y1 B.Y2A, Z2.T1C.T2A.Y1B.Y2B, Z2.T1 C.T2A.Y 1 B.Y2C, Z2.T1C.T2A.Y1 B.Y2D, Z2.T1C.T2A.Y1C.Y2A, Z2.T1 C.T2A.Y 1 C.Y2B, Z2.T1C.T2A.Y1 C.Y2C, Z2.T1C.T2A.Y1C.Y2D, Z2.T1 C.T2A.Y1 D.Y2A, Z2.T1C.T2A.Y1 D.Y2B, Z2.T1C.T2A.Y1 D.Y2C, Z2.T1C.T2A.Y1D.Y2D, Z2.T1C.T2A.Y1E.Y2A, Z2.T1C,T2A,Y1E.Y2B, Z2.T 10.T2A.Y 1 E.Y2C, Z2.T1C.T2A.Y1 E.Y2D, Z2.T 1C,T2B,Y1 A.Y2A, Z2.T10.T2B.Y1 A.Y2B, Z2.T1CT2B.Y1A.Y2C, Z2.T1 C,T2B.Y1A,Y2D, Z2.T1C.T2B.Y 1 B.Y2A, Z2.T1C T2B.Y1B.Y2B, Z2 T1C.T2B.Y1B.Y2C, Z2.T1C.T2B.Y 1 B.Y2D, Z2.T1C.T2B.Y1 C.Y2A, Z2.T1C.T2B.Y1C.Y2B, Z2.T 1 G.T2B.Y 1 C.Y2C, Z2.T1C.T2B.Y1 C.Y2D, Z2.T 1C.T2B.Y1D Y2A, Z2.T1C.T2B.Y 1 D.Y2B, Z2.T1C.T2B.Y1 D.Y2C, Z2.T 1CT2B.Y1D.Y2D, Z2.T1C.T2B.Y 1ΕΎ2Α, Z2.T1C T2B.Y1 E.Y2B, Z2T1 C.T2B.Y1 E.Y2C, Z2.T1C.T2B.Y 1 E.Y2D, Z2.T1C.T2C.Y1 A.Y2A, Z2.T1C.T2C.Y1A.Y2B, Z2.T 1 C.T2C.Y1A.Y2C, Z2.T1C.T2C.Y1 A.Y2D, Z2.T 1C.T2C.Y1B Y2A, Z2.T 1 C.T2C.Y1B.Y2B, Z2.T1C.T2C.Y1B.Y2C, Z2.T1C.T2C.Y1B.Y2D, Z2.T1C.T2C.Y1C.Y2A, Z2.T1C.T2C.Y1C.Y2B, Z2.T1C.T2C,Y1C.Y2C, Z2.T1C.T2C.Y1C.Y2D, Z2.T1C.T2C.Y1D.Y2A, Z2.T1C.T2C,Y1D.Y2B, Z2.T1C.T2C.Y1D.Y2C, Z2.T1C.T2C.Y1D.Y2D, Z2.T1C.T2C.Y1 ΕΎ2Α, Z2.T1C.T2C.Y1E.Y2B, Z2.T1C.T2C.Y1E.Y2C, Z2.T1C.T2C.Y1E.Y2D, Z2.T1D.T2A.Y1 A.Y2A, Z2.T1D T2A.Y1A.Y2B, Z2 T1D.T2A.Y1A.Y2C, Z2.T1D.T2A.Y1 A.Y2D, Z2.T1D.T2A.Y1 B.Y2A, Z2.T1D.T2A.Y1B.Y2B, Z2.T1D.T2A.Y1B.Y2C, Z2.T10.T2A.Y1B.Y2D, Z2.T1D.T2A.Y1C.Y2A, Z2.T 1 D.T2A.Y 1 C.Y2B, Z2.T1 D.T2A Y1 C.Y2C, Z2.T1D.T2A.Y1C.Y2D, Z2.T 1 D.T2A.Y 1 D.Y2A, Z2.T1 D.T2A.Y1 D.Y2B, Z2.T1D.T2A.Y10.Y2C, Z2.T 1 D.T2A.Y 1 D.Y2D, Z2.T1 D.T2A.Y1 E.Y2A, Z2.T1D.T2A.Y1E.Y2B, Z2.T 1 D.T2A.Y 1 E.Y2C, Z2.T1 D.T2A.Y1 E.Y2D, Z2.T 1D.T2B.Y1 A.Y2A, Z2.T 1 D.T2B.Y1 A.Y2B, Z2.T1D T2B.Y1A.Y2C, Z2.T1D.T2B.Y1A.Y2D, Z2.T1D.T2B.Y 1 B.Y2A, Z2.T1DT2B.Y 1 B.Y2B, Z2T1D.T2B.Y1 B.Y2C, Z2.T 1 D.T2B.Y 1 B.Y2D, Z2.T 1 D.T2B.Y 1 C.Y2A, Z2.T1D.T2B.Y1C.Y2B, Z2.T1D.T2B.Y 1 C.Y2C, Z2.T1D.T2B.Y1C.Y2D, Z2.T 1D.T2B.Y1D Y2A, Z2.T1 D.T2B.Y 1 D.Y2B, Z2.T 1 D.T2B.Y 1 D.Y2C, Z2.T1D.T2B.Y1D.Y2D, Z2.T1D.T2B.Y 1 E.Y2A, Z2.T1DT2B.Y1E.Y2B, Z2T1D.T2B.Y1E.Y2C, Z2.T1D.T2B.Y 1 E.Y2D, Z2.T1D.T2C.Y1A.Y2A, Z2.T1D.T2C.Y1A.Y2B, Z2.T 1 D.T2C.Y1A.Y2C, Z2.T1 D.T2C.Y1 A.Y2D, Z2.T 1D.T2C.Y1B Y2A, Z2.T 1 D.T2C.Y1B.Y2B, Z2.T1 D.T2C.Y1 B.Y2C, Z2.T1D.T2C.Y1B.Y2D, Z2.T1D.T2C.Y1C.Y2A, Z2.T1D.T2C.Y1C.Y2B, Z2.T1D.T2C.Y1C.Y2C, Z2.T 1 D.T2C.Y1C.Y2D, Z2.T1 D.T2C.Y1 D.Y2A, Z2.T1 D.T2C.Y1 D.Y2B, Z2.T1 D.T2C.Y1D.Y2C, Z2.T1 D.T2C.Y1 D.Y2D, Z2.T1D.T2C.Y1E.Y2A, Z2.T1 D.T2C.Y1E.Y2B, Z2.T1 D T2C.Y1 E.Y2C Z2.T1DT2C.Y1 E.Y2D, Z2,Τ 1 Ε.Τ2ΑΎ1 A.Y2A, Z2.T1 E,T2A.Y1A,Y2B, Z2,T1E.T2A,Y1A.Y2C, Z2,T 1 E.T2A.Y1 A.Y2D, Z2.T1E,T2A.Y1B,Y2A, Z2,T1E.T2A,Y1B.Y2B, Z2,T1E.T2A,Y1B.Y2C, Z2.T1E,T2A.Y1B,Y2D1 Z2.T1 E.T2A,Y1C,Y2A, Z2.T1E.T2A.Y1C.Y2B, Z2.T1 E.T2A.Y1C.Y2C, Z2.T1 E.T2A.Y1C Y2D, Z2.T1 E.T2A.Y1D.Y2A, Z2.T1E.T2A.Y1D.Y2B, Z2.T1E.T2A.Y1DY2C, Z2.T1 E.T2A.Y1D.Y2D, Z2.T1E.T2A.Y1E.Y2A, Z2.T1E.T2A.Y1E.Y2B, Z2.T1 E.T2A.Y1E.Y2C, Z2.T1E.T2A.Y1E.Y2D, Z2.T1 E.T2B.Y1A.Y2A, Z2.T1 E.T2B.Y1A.Y2B, Z2.T1 E.T2B.Y1A.Y2C, Z2.T1E.T2B.Y1A.Y2D, Z2.T1 E.T2B.Y 1 B.Y2A, Z2.T1 E.T2B.Y1B.Y2B, Z2.T1E.T2B.Y1BY2C, Z2.T1 E.T2B.Y1B.Y2D, Z2.T1 E.T2B.Y1C.Y2A, Z2.T1 E.T2B.Y1CY2B, Z2,T1E.T2B,Y1C.Y2C, Z2.T1 E,T2B.Y1C,Y2D, Z2,T1E.T2B,Y1D,Y2A, Z2,T1E.T2B,Y1D.Y2B, Z2.T1E,T2B.Y1D,Y2CI Z2,T1E.T2B,Y1D Y2D, Z2,T 1 E.T2B.Y 1 E.Y2A, Z2.T1E,T2B.Y1E,Y2B, Z2,T1E.T2B,Y1EY2C, Z2.T1E T2B.Y1E Y2D, Z2 T1 E.T2C Y1A.Y2A, Z2.T1 E T2C.Y1A.Y2B, Z2,T 1 E.T2C,Y 1 A.Y2C, Z2.T1 E,T2C.Y1A,Y2D, Z2,T1E.T2C.Y1B,Y2A, Z2,T1E.T2C,Y1B.Y2B, Z2.T1 E,T2C.Y1B,Y2C, Z2.T1 E.T2C.Y1B Y2D, Z2.T1 E.T2C.Y 1 C.Y2A, Z2.T1E.T2C.Y1C.Y2B, Z2.T1E.T2C.Y1C.Y2C, Z2.T1 E.T2C.Y 1 C.Y2D, Z2.T1 E T2C.Y1 D.Y2A, Z2.T1E.T2C.Y1 D.Y2B, Z2.T1 E.T2C.Y 1 D.Y2C, Z2.T1 E T2C.Y1 D.Y2D, Z2.T1E.T2C.Y1 E.Y2A, Z2.T1 E.T2C.Y 1 E.Y2B, Z2.T1E.T2C.Y1E.Y2C, Z2.T1E.T2C Y1E Y2D, Z2.T1 F.T2A.Y1A.Y2A, Z2.T1 F.T2A.Y1 A.Y2B, Z2.T1F.T2A.Y1A.Y2C, Z2,T 1 F.T2A.Y1 A.Y2D, Z2.T1F,T2A.Y1B,Y2A, Z2,T1F.T2A,Y1B.Y2B, Z2.T1F T2A.Y1B.Y2C, Z2T1F.T2A.Y1B.Y2D, Z2.T1FT2A.Y1C Y2A, Z2,T1F.T2A,Y1C.Y2B, Z2.T1 F,T2A.Y1C,Y2C, Z2,T1F.T2A,Y1C.Y2D, Z2,T 1 F.T2A.Y 1 D.Y2A, Z2.T1F,T2A.Y1D,Y2B, Z2,T1F.T2A,Y1D.Y2C, Z2,T1F.T2A,Y1D.Y2D, Z2.T1F,T2A.Y1E,Y2A, Z2,T1F.T2A,Y1E.Y2B, Z2,T1F.T2A,Y1E.Y2C, Z2.T1F,T2A.Y1E,Y2D, Z2,T1F.T2B,Y1A.Y2A, Z2.T1 F.T2B.Y1A.Y2B, Z2.T1 F.T2B.Y1 A.Y2C, Z2.T1F.T2B.Y1A.Y2D, Z2.T1 F.T2B.Y 1 B.Y2A, Z2.T1 F.T2B.Y1 B.Y2B, Z2.T1F.T2B.Y1B.Y2C, Z2.T1 F.T2B.Y1B.Y2D, Z2.T1 F.T2B.Y1C.Y2A, Z2.T1F.T2B.Y1CY2B, Z2.T1 F.T2B.Y1C.Y2C, Z2.T1 F.T2B.Y1C.Y2D, Z2.T1 F.T2B.Y1D.Y2A, Z2.T1 F.T2B.Y1D.Y2B, Z2.T1F.T2B.Y1D.Y2C, Z2.T1F.T2B.Y1D.Y2D, Z2.T1 F.T2B.Y 1 E.Y2A, Z2.T1 F.T2B.Y1 E.Y2B, Z2.T1F.T2B.Y1E.Y2C, Z2,T1F.T2B,Y1E.Y2D, Z2.T1 F,T2C.Y1A,Y2A, Z2,T1F.T2C,Y1A.Y2B, Z2,T1F.T2C,Y1A.Y2C, Z2.T1 F,T2C.Y1A,Y2D, Z2.T1 FT2C.Y1B.Y2A, Z2,T1F.T2C,Y1B.Y2B, Z2.T1F,T2C.Y1B,Y2C, Z2,T1F.T2C,Y1B.Y2D, Z2,T 1 F.T2C.Y 1 C.Y2A, Z2.T1 F.T2C.Y1C.Y2B, Z2.T1 FT2C.Y1C.Y2C, Z2,T1F.T2C,Y1C.Y2DI Z2-T1F,T2C-Y1D,Y2AI Z2T1 F.T2C.Y1D Y2B, Z2,T1F.T2C,Y1D.Y2C Z2.T1 F,T2C.Y1D,Y2D, Z2.T1 FT2C.Y1E Y2A, Z2.T1 F.T2C.Y 1 E.Y2B, Z2.T1 F.T2C.Y1 E.Y2C, Z2.T1F.T2C.Y1E.Y2D, Z2.T1 G.T2A.Y1A.Y2A, Z2.T1G.T2A.Y1 A.Y2B, Z2.T1G T2A.Y1 A.Y2C, Z2.T1 G.T2A.Y1A.Y2D, Z2.T1G.T2A.Y1 B.Y2A, Z2.T1G.T2A.Y1 B.Y2B, Z2.T1 G.T2A.Y1B.Y2C, Z2.T1G.T2A.Y1 B.Y2D, Z2.T1G.T2A.Y1C.Y2A, Z2.T1 G.T2A.Y1C.Y2B, Z2.T1G.T2A.Y1 C.Y2C, Z2.T1G.T2A.Y1C.Y2D, Z2.T1 G.T2A.Y1D.Y2A, Z2.T1G.T2A.Y1 D.Y2B, Z2.T1G.T2A.Y1 D.Y2C, Z2.T1 G.T2A,Y1D.Y2D, Z2.T1G,T2A,Y1 ΕΎ2Α, Z2,T1G,T2A.Y1 ΕΎ2Β, Z2.T1G Τ2ΑΎ1Ε Y2C, Z2 T1G.T2A Y1E Y2D, Z2.T1G.T2B Y1 A.Y2A, Z2.T1 G.T2B,Y1A.Y2B, Z2.T1G.T2B.Y1 A.Y2C Z2,T1G,T2B.Y1 A.Y2D, Z2.T1 G.T2B,Y1B.Y2A, Z2.T1G.T2B.Y1 ΒΎ2Β, Z2T1GT2B.Y1 B.Y2C, Z2.T1 GT2B.Y1B.Y2D, Z2.T1G.T2B.Y1 C.Y2A, Z2.T1G.T2B.Y1C.Y2B, Z2.T1 G.T2B,Y1C.Y2C, Z2.T1G,T2B,Y1 C.Y2D, Z2.T1G.T2B.Y1 D.Y2A, Z2.T1 G.T2B.Y1D.Y2B, Z2.T1G,T2B.Y1 D.Y2C, Z2.T1G.T2B.Y1 D.Y2D, Σ2.Τ1 G.T2B.Y1E.Y2A, Z2.T1GT2B.Y1E.Y2B, Z2,T1G,T2B.Y1E,Y2C, Z2.T1 GT2B.Y1E.Y2D, Z2.T1G.T2C.Y1 ΑΎ2Α, Z2.T1G.T2C.Y1 A.Y2B, Z2.T1 G.T2C.Y1A.Y2C, Z2.T1G.T2C.Y1 A.Y2D, Z2T1G.T2C.Y1 B.Y2A, Z2.T1 G.T2C.Y1B.Y2B, Z2.T1G.T2C.Y1 B.Y2C, Z2.T1G.T2C.Y1 B.Y2D, Z2.T1 G.T2C.Y1C.Y2A, Z2.T1G.T2C.Y1 C.Y2B, Z2.T1G.T2C.Y1C.Y2C, Z2.T1G.T2C.Y1C.Y2D, Z2.T1G.T2C.Y1D.Y2A, Z2.T1G.T2C.Y1D Y2B, Z2.T1 G.T2C.Y1D.Y2C, Z2.T1G.T2C.Y1 D.Y2D, Z2.T1G.T2C.Y1 E Y2A, Z2.T1 G.T2C.Y1E.Y2B, Z2.T1G.T2C.Y1 E.Y2C, Z2.T1G.T2C.Y1 E.Y2D, Z3.T1 A.T2A.Y1A.Y2A, Z3.T1A.T2A.Y1 A.Y2B, Z3.T1A.T2A.Y1A.Y2C, Z3,T 1 Α.Τ2ΑΎ1 A.Y2D, Z3.T1A,T2A.Y1B,Y2A, Z3,T1A.T2A,Y1B.Y2B, Z3.T1AT2A.Y1B.Y2C, Z3.T1A.T2A.Y1B.Y2D, Z3.T1A.T2A.Y1C.Y2A, Z3,T1A.T2A,Y1C.Y2B, Z3.T1 A,T2A.Y1C,Y2C, Z3.T1 A.T2A,Y1C,Y2D, Z3,T 1 Α.Τ2ΑΎ 1 D.Y2A, Z3.T1A,T2A.Y1D,Y2B, Z3,T1A.T2A,Y1D,Y2C, Z3,T1A.T2A,Y1D.Y2D, Z3.T1A.T2A.Y1E.Y2A, Z3,T1A.T2A,Y1E,Y2B, Z3,T1A.T2A,Y1E.Y2C, Z3.T1A.T2A.Y1E.Y2D, Ζ3Τ1Α.Τ2ΒΎ1 A.Y2A, Z3.T1 A.T2B.Y1A.Y2B, Z3.T 1A.T2B.Y1 A.Y2C, Z3.T1A.T2B.Y1A.Y2D, Z3.T1A.T2B.Y1B.Y2A, Z3.T1A.T2B.Y1B.Y2B, Z3.T1A.T2B.Y1B.Y2C, Z3.T1A.T2B.Y1B.Y2D, Z3.T1A.T2B.Y1C.Y2A, Z3.T1A.T2B.Y1C.Y2B, Z3.T1 A.T2B.Y1C.Y2C, Z3.T1A.T2B.Y1C.Y2D, Z3.T1A.T2B.Y1D.Y2A, Z3.T1 A.T2B.Y1D.Y2B, Z3.T1A.T2B.Y1D.Y2C, Z3.T1A.T2B.Y1D.Y2D, Z3,T 1 Α.Τ2ΒΎ 1 E.Y2A, Z3.T1A,T2B.Y1E,Y2B, Z3,T1A.T2B,Y1E.Y2C, Z3,T1A.T2B,Y1E.Y2D, Z3.T1 A,T2C.Y1A,Y2A, Z3,T1A.T2C,Y1A,Y2B, Z3,T1A.T2C,Y1A.Y2C, Z3.T1 A,T2C.Y1A,Y2D, Z3,T1A.T2C.Y1B,Y2A, Z3,T1A.T2C,Y1B.Y2B, Z3.T1A,T2C.Y1B,Y2C, Z3,T1A.T2C,Y1B,Y2D, Z3.T 1 A.T2C.Y 1 C.Y2A, Z3.T1A.T2C.Y1C.Y2B, Z3.T1A.T2C.Y1C.Y2C, Z3,T1A.T2C,Y1C.Y2D, Z3.T1A,T2C.Y1D.Y2AI Z3,T1A.T2C.Y1D,Y2B, Z3.T1A.T2C.Y1D.Y2C, Z3.T1A.T2C.Y1D.Y2D, Z3.T1A.T2C.Y1 E.Y2A, Z3.T1 A.T2C.Y1E.Y2B, Z3.T1A.T2C.Y1E.Y2C, Z3.T1A.T2C.Y1E.Y2D, 23.T1 B.T2A.Y1 A.Y2A, Z3.T1 B.T2A.Y1 A.Y2B, Z3.T1B.T2A.Y1A.Y2C, Z3.T1 B.T2A.Y1 A.Y2D, Z3.T1B.T2A.Y1B.Y2A, Z3.T1B.T2A.Y1B.Y2B, Z3.T1 B.T2A.Y1B.Y2C, Z3.T1B.T2A.Y1B.Y2D, Z3.T1B.T2A.Y1C.Y2A, Z3.T1 B.T2A.Y1C.Y2B, Z3.T1 B.T2A.Y1C.Y2C, Z3.T1 B.T2A.Y1C.Y2D, Z3,T 1 Β.Τ2ΑΎ 1 D.Y2A, Z3T1B,T2A.Y1D,Y2B, Z3,T1B.T2A,Y1D,Y2C, Z3.T 1 Β.Τ2ΑΎ 1 D.Y2D, Z3.T1B.T2A.Y1E.Y2A, Z3.T1B.T2A.Y1E.Y2B, Z3,T 1 Β.Τ2ΑΎ 1 E.Y2C, Z3.T1B,T2A.Y1E,Y2D, Ζ3Τ1ΒΤ2ΒΎ1ΑΎ2Α, Z3,T1B.T2B,Y1A.Y2B, Z3.T1 B.T2B.Y1 A.Y2C, Z3,T1B.T2B,Y1A.Y2D, Z3,T1B.T2B,Y1B.Y2A, Z3.T1B,T2B.Y1B,Y2B, Z3,T1B.T2B,Y1B.Y2C, Z3,T1B.T2B,Y1B.Y2D, Z3.T1 B,T2B.Y1C,Y2A, Z3,T1B.T2B,Y1C,Y2B, Z3.T1 B.T2B.Y1C.Y2C, Z3.T1 B.T2B.Y1C.Y2D, Z3.T1B.T2B.Y1D.Y2A, Z3.T1 B.T2B.Y1D.Y2B, Z3.T1B.T2B.Y1D.Y2C, Z3.T1B.T2B.Y1D.Y2D, Z3.T1 B.T2B.Y1E.Y2A, Z3.T1B.T2B.Y1E.Y2B, Z3.T1B.T2B.Y1E.Y2C, Z3.T1 B.T2B.Y1E.Y2D, Z3.T1 B.T2C.Y1A.Y2A, Z3.T1B.T2C.Y1A.Y2B, Z3.T1 B.T2C.Y1A.Y2C, Z3.T1 B.T2C.Y1A.Y2D, Z3.T1B.T2C.Y1B.Y2A, Z3.T1 B.T2C.Y1B.Y2B, Z3.T1B.T2C.Y1B.Y2C, Z3.T1B.T2C.Y1B.Y2D, Z3,T 1 B.T2C.Y 1 C.Y2A, Z3.T1B,T2C.Y1C.Y2BI Z3,T1B.T2C.Y1C,Y2C, Z3,T1B.T2C,Y1C.Y2D, Z3.T1BT2C.Y1D.Y2A, Z3,T1B.T2C.Y1D,Y2B, Z3,T1B.T2C,Y1D.Y2C, Z3.T1B.T2C.Y1D.Y2D, Z3T1BT2C.Y1 ΕΎ2Α, Z3.T1B T2C.Y1E Y2B, Z3 T1B.T2C Y1E.Y2C, Z3.T1B T2C.Y1E.Y2D, Z3.T1C Τ2ΑΎ1ΑΎ2Α, Z3.T1C.T2A.Y1A.Y2B, Z3.T1 C.T2A,Y1A,Y2C, Z3,T1C.T2A,Y1A.Y2D, Z3.T1CT2A.Y1 B.Y2A, Z3,T1C.T2A,Y1B,Y2B, Z3,T1C.T2A,Y1B.Y2C, Z3.T1C T2A.Y1 B.Y2D Z3,T1C.T2A.Y1C,Y2A, Z3.T1C T2A.Y1Q Y2B, Z3T1C.T2A Y1C Y2C, Z3.T1C T2A Y1C.Y2D, Z3,T 1 C.T2A.Y 1 D.Y2A, Z3.T1C T2A.Y1 D.Y2B Z3.T1C.T2A.Y1 D.Y2C, Z3,T 1 C.T2A.Y 1 D.Y2D, Z3.T1C.T2A.Y1E.Y2A, Z3.T1C.T2A.Y1 E.Y2B, Z3.T1 C.T2A.Y 1 E.Y2C, Z3.T1C T2A.Y1 E.Y2D, Z3.T1C.T2B.Y1 A.Y2A, Z3.T1 C.T2B.Y1 A.Y2B, Z3.T1C.T2B.Y1A.Y2C, Z3.T1 C.T2B.Y1A.Y2D, Z3,T1C.T2B,Y1B.Y2A, Ζ3.Τ10Τ2Β.Υ1ΒΎ2Β, Z3,T1C.T2B,Y1B,Y2C, Z3.T1 C.T2B.Y 1 B.Y2D, Z3.T1C T2B.Y1 C.Y2A, Z3.T1C.T2B.Y1C.Y2B, Z3.T1 C.T2B.Y 1 C.Y2C, Z3.T1C.T2B.Y1 C.Y2D, Z3.T1C.T2B.Y1 D.Y2A, Z3.T1 C.T2B.Y 1 D.Y2B, Z3.T1C T2B.Y1 D.Y2C, Z3.T1C.T2B.Y1 D.Y2D, Z3.T1C.T2B.Y1E.Y2A, Z3.T1C.T2B.Y1E.Y2B, Z3.T1C.T2BY1E.Y2C, Z3,T1C.T2B,Y1E.Y2D, Z3.T1CT2C.Y1 A.Y2A Z3.T1C.T2C.Y1 ΑΎ2Β, Z3.T1 C.T2C.Y1A.Y2C, Z3.T1C,T2C.Y1 A.Y2D, Z3,T1C,T2C.Y1 B.Y2A, Z3.T1 C.T2C.Y1B.Y2B, 23.T1CT2C.Y1 B.Y2C, Z3.T1C.T2C.Y1 B.Y2D, Z3.T1 C.T2C.Y1C.Y2A, Z3.T1C.T2C.Y1 C.Y2B, Z3.T1C.T2C.Y1C.Y2C, Z3.T1 C.T2C.Y1C.Y2D, Z3.T1C.T2C.Y1 D.Y2A, Z3.T1C.T2C.Y1 D.Y2B, Z3.T1 C.T2C.Y1D.Y2C, Z3.T1C.T2C.Y1 D.Y2D, Z3 T1C.T2C.Y1 E.Y2A, Z3.T1 C.T2C.Y1E.Y2B, Z3.T1C T2C.Y1 E.Y2C, Z3.T1C.T2C.Y1 E.Y2D, Z3.T1 D.T2A.Y1 A.Y2A, Z3.T1 D.T2A.Y1A.Y2B, Z3.T1 D.T2A Y1A.Y2C, Z3.T1 D.T2A.Y1 A.Y2D, Z3.T1 D T2A.Y1 B.Y2A, Z3.T1D.T2A.Y1B.Y2B, Z3.T1 D.T2A.Y 1 B.Y2C, Z3.T1D T2A.Y1B.Y2D Z3.T1D.T2A.Y1C.Y2A, Z3.T1D T2A,Y1C.Y2B, Z3.T1 D T2A.Y1 C.Y2C, Z3,T1D.T2A.Y1C,Y2D, Z3,T 1 D.T2A.Y 1 D.Y2A, Z3.T1 D T2A.Y1 D.Y2B Z3T1D.T2A.Y1 D.Y2C, Z3,T 1 D.T2A.Y 1 D.Y2D, Z3.T1 DT2A.Y1 E.Y2A, Z3T1D.T2A.Y1 ΕΎ2Β, Z3.T1D.T2A.Y1E.Y2C, Z3.T1 DT2A.Y1 E.Y2D Z3.T1D.T2B.Y1 A.Y2A, Z3,T1D.T2B,Y1A.Y2B, Z3.T1 D,T2B.Y1A,Y2C, Z3.T1 D.T2B,Y1A,Y2D, Z3,T1D.T2B,Y1B.Y2A, Z3.T1D,T2B.Y1B,Y2B, Z3,T1D.T2B,Y1B,Y2C, Z3.T1 D.T2B.Y 1 B.Y2D, Z3.T1 D T2B.Y1 C.Y2A, Z3.T1D.T2B.Y1C.Y2B, Z3.T1 D.T2B.Y 1 C.Y2C, Z3.T1 D.T2B.Y1 C.Y2D, Z3.T1D.T2B.Y1 D.Y2A, Z3.T1 D.T2B.Y 1 D.Y2B, Z3.T1D T2B.Y1D.Y2C, Z3.T1D.T2B.Y1 D.Y2D, Z3.T1 D.T2B.Y 1 E.Y2A, Z3.T1D.T2B.Y1E.Y2B, Z3.T1D.T2B Y1E.Y2C, Z3.T1 D.T2B.Y 1 E.Y2D, Z3.T1 D T2C.Y1 A.Y2A, Z3.T1D.T2C.Y1 A.Y2B, Z3.T1 D.T2C.Y1A.Y2C, Z3.T1 D.T2C.Y1 A.Y2D, Z3.T1D.T2C.Y1 B.Y2A, Z3.T1 D.T2C.Y1B.Y2B, Z3.T1 D T2C.Y1 B.Y2C, Z3.T1D.T2C.Y1 B.Y2D, Z3.T1 D.T2C,Y1C.Y2A, Z3.T1 DT2C.Y1 C.Y2B, Z3,T1D,T2C.Y1C,Y2C, Z3.T1 D.T2C.Y1C.Y2D, Z3.T1 DT2C.Y1 D.Y2A, Z3,T1D,T2C.Y1D,Y2B, Z3.T1 D.T2C.Y1D.Y2C, Z3.T1 DT2C.Y1 D.Y2D, Z3,T1D,T2C.Y1E,Y2A, Z3.T1 D.T2C.Y1E.Y2B, Z3.T1 D T2C.Y1 E.Y2C, Z3.T1D.T2C.Y1 E.Y2D, Z3.T 1 Ε.Τ2ΑΎ1 A.Y2A, Z3.T1 E.T2A.Y1A.Y2B, Z3.T1E.T2A.Y1A.Y2C, Z3.T1 E.T2A.Y1A.Y2D, Z3.T1E.T2A.Y1B.Y2A, Z3.T1 E.T2A.Y1B.Y2B, Z3.T1 E.T2A.Y1B.Y2C, Z3.T1E.T2A.Y1B.Y2D, Z3.T1 E.T2A.Y1C.Y2A, Z3.T1 E.T2A.Y1C.Y2B, Z3.T1 E.T2A.Y1C.Y2C, Z3.T1 E.T2A Y1C.Y2D. Z3.T1 E.T2A.Y 1 D.Y2A, Z3.T1E.T2A.Y1D.Y2B, Z3.T1E.T2A.Y1D.Y2C, Z3.T1 E.T2A.Y1D.Y2D, Z3.T1E.T2A.Y1E.Y2A, Z3.T1E.T2A.Y1E.Y2B, Z3.T1 E.T2A.Y1E.Y2C, Z3.T1E.T2A.Y1E.Y2D, Z3.T1 Ε.Τ2Β.Υ1ΑΎ2Α, Z3,T1E.T2B,Y1A.Y2B, Z3.T1 E,T2B.Y1A,Y2C, Z3.T1 E.T2B.Y1A.Y2D, Z3,T1E.T2B,Y1B.Y2A, Ζ3.Τ1ΕΤ2Β.Υ1ΒΎ2Β, Z3,T1E.T2B,Y1B.Y2C, Z3,T1E.T2B,Y1B.Y2D, Z3.T1 E,T2B.Y1C,Y2A, Z3.T1 E.T2B,Y1C,Y2B, Z3,T 1 Ε.Τ2ΒΎ 1 C.Y2C, Z3.T1 E,T2B.Y1C,Y2D, Z3,T1E.T2B,Y1D,Y2A, Z3.T1E.T2B.Y1D.Y2B, Z3.T1E,T2B.Y1D,Y2C, Z3,T1E.T2B,Y1D,Y2D, Z3,T1E.T2B,Y1E.Y2A, Z3.T1E,T2B.Y1E,Y2B, Z3,T1E.T2B,Y1E.Y2C, Z3,T1E.T2B,Y1E.Y2D, Z3.T1E,T2C.Y1A,Y2A, Z3.T1 E.T2C,Y1A,Y2B, Z3,T1E.T2C,Y1A.Y2C, Z3.T1 E,T2C.Y1A,Y2D, Z3,T1E.T2C.Y1B,Y2A, Z3.T1E.T2C.Y1B.Y2B, Z3.T1E.T2C.Y1B.Y2C, Z3.T1E.T2C.Y1B.Y2D. Z3,T 1 E.T2C.Y 1 C.Y2A, Z3.T1E,T2C.Y1C.Y2B, Z3,T1E.T2C.Y1C,Y2C, Z3.T1E.T2C.Y1C.Y2D, Z3.T1 .E.T2C.Y1 D.Y2A, Z3.T1E.T2C.Y1D.Y2B, Z3.T1E.T2C.Y1D.Y2C, Z3.T1E.T2C.Y1D.Y2D, Z3.T1E.T2C.Y1 E.Y2A, Z3.T1E.T2C.Y1E.Y2B, Z3.T1E.T2C.Y1E.Y2C, Z3.T1E.T2C.Y1E.Y2D, Z3.T1F.T2A.Y1 A.Y2A, Z3.T1F.T2A.Y1A.Y2B, Z3.T1F.T2A.Y1A.Y2C, Z3.T1F.T2A.Y1 A.Y2D, Z3.T1F.T2A.Y1B Y2A, Z3.T1F.T2A.Y1B.Y2B, Z3.T1F.T2A.Y 1 B.Y2C, Z3.T1F.T2A.Y1B Y2D, Z3T1 F.T2A.Y1 C.Y2A, Z3,T1F.T2A,Y1C.Y2B, Z3.T1F,T2A.Y1C,Y2C, Z3,T1F.T2A,Y1C.Y2D, Z3.T 1 F.T2A.Y 1 D.Y2A, Z3.T1F.T2A.Y1D.Y2B, Z3T1FT2A.Y1D.Y2Q Z3.T1FT2A.Y1D.Y2D, Z3.T1F,T2A.Y1E,Y2A, Z3T1F.T2A,Y1E.Y2B, Z3.T1F T2A.Y1E Y2C, Z3 T1F.T2A Y1E Y2D, Z3T1F Τ2ΒΎ1Α Y2A, Z3,T1F.T2B,Y1A.Y2B, Z3.T1F,T2B.Y1A,Y2C, Z3,T1F.T2B,Y1A.Y2D, Z3,T1F.T2B,Y1B.Y2A, Z3.T1F,T2B.Y1B,Y2B, Z3,T1F.T2B,Y1B.Y2C, Z3.T1F.T2B.Y1 B.Y2D, Z3.T1F.T2B.Y1C.Y2A, Z3T1F.T2B.Y1C.Y2B Z3.T1F.T2B.Y1 C.Y2C, Z3.T1F.T2B.Y1C.Y2D, Z3.T1 F.T2B.Y1D.Y2A, Z3.T1F.T2B.Y1 D.Y2B, Z3.T1F.T2B.Y1D.Y2C, Z3.T1F.T2B.Y1D.Y2D, Z3.T1F.T2B.Y1 E.Y2A, Z3.T1F.T2B.Y1E.Y2B, Z3.T1F.T2B.Y1E.Y2C, Z3.T1F.T2B.Y 1 E.Y2D, Z3.T1F.T2C.Y1A.Y2A, Z3T1F.T2C.Y1 A.Y2B Z3,T1F.T2C,Y1A.Y2C, Z3.T1F,T2C.Y1A,Y2D, Z3.T1 F.T2C,Y1B.Y2A, Z3.T1F T2C.Y1B Y2B, Z3 T1F.T2C Y1B.Y2C, Z3.T1F T2C.Y1B Y2D, Z3,T 1 F.T2C.Y 1 C.Y2A, Z3.T1F,T2C.Y1C,Y2B, Z3.T1 F.T2C,Y1C.Y2C, Z3.T1FT2C.Y1C.Y2D, Z3.T1F,T2C.Y1D,Y2A, Z3.T1 F.T2C,Y1D,Y2B, Z3.T1 FT2C.Y1 D.Y2C Z3.T1 F.T2CY1 D.Y2D, Z3.T1 FT2C.Y1 E.Y2A, Z3,T1F.T2C,Y1E.Y2B, Z3.T1F,T2C.Y1E,Y2C, Z3,T1F.T2C,Y1E.Y2D, Z3.T1G.T2A.Y1A.Y2A, Z3.T1G T2A.Y1A.Y2B, Z3.T1G.T2A.Y1 A.Y2C, Z3.T1G.T2A.Y1A.Y2D, Z3.T1G.T2A.Y1B.Y2A, Z3.T1G.T2A.Y1 B.Y2B, Z3.T1G.T2A.Y1B.Y2C, Z3.T1G.T2A.Y1B.Y2D, Z3.T1G.T2A.Y1C.Y2A, Z3.T1G.T2A.Y1C.Y2B, Z3.T1G.T2A.Y1C.Y2C, Z3.T1G.T2A.Y1C.Y2D, Z3.T1G.T2A.Y1D.Y2A, Z3.T1G.T2A.Y1D.Y2B, Z3.T1G.T2A.Y1 D.Y2C, Z3.T1G.T2A.Y1D.Y2D, Z3.T1G.T2A.Y1E.Y2A, Z3.T1G.T2A.Y1 E Y2B, Z3,T1G.T2A,Y1E.Y2C, Z3.T1G,T2A.Y1E.Y2DI Z3,T1G,T2B.Y1 A.Y2A, Z3,T1G.T2B,Y2A.Y2B, Z3.T1GJ2B.Y1A.Y2C, Z3,T1G,T2B.Y1 A.Y2D, Z3,T1G.T2B,Y1B.Y2A, Z3.T1GJ2B.Y1B.Y2B, Z3T1GT2B Y1 B.Y2C, Z3,T1G.T2B,Y1B.Y2D, Z3.T1G,T2B.Y1C.Y2A1 Z3,T1G,T2B.Y1C,Y2B, Z3,T1G.T2B,Y1C.Y2C, Z3.T1G,T2B,Y1C.Y2DI Z3.T1G,T2B.Y1 D.Y2A, Z3.T1G.T2B.Y1D.Y2B, Z3.T1G.T2B.Y1D.Y2C, Z3.T1G.T2B.Y1 D.Y2D. Z3.T1G.T2B.Y1E.Y2A, Z3.T1G T2B.Y1E.Y2B, Z3.T1G.T2B.Y1 E.Y2C. Z3.T1G.T2B.Y1E.Y2D, Z3.T1G.T2C.Y1A.Y2A, Z3.T1G.T2C.Y1 A.Y2B, Z3.T1G.T2C.Y1A.Y2C, Z3.T1G.T2C Y1A.Y2D, Z3.T1G.T2C.Y1B.Y2A, Z3.T1G.T2C.Y1B.Y2B, Z3.T1G.T2C.Y1B.Y2C, Z3.T1G.T2C.Y2B.Y2D, Z3.T1G.T2C.Y1C.Y2A, Z3.T1G.T2C Y1 C.Y2B, Z3.T1G.T2C.Y1C.Y2C, Z3.T1G.T2C.Y1C.Y2D, Z3.T1G.T2C.Y1 D.Y2A, Z3.T1G.T2C.Y1D.Y2B, Z3.T1G.T2C.Y1D.Y2C, Z3.T1GT2C.Y1 D.Y2D, Z3.T1G.T2C.Y1E.Y2A, Z3,T1G.T2C,Y1E.Y2B, Z3.T1G,T2C,Y1E.Y2C, Z3.T1G,T2C.Y1 E.Y2D, Z4.T1 Α.Τ2ΑΎ 1 A.Y2A, Z4.T1A.T2A.Y1 A.Y2B, Z4T1 A.T2A.Y1A.Y2C, Z4.T1 Α.Τ2ΑΎ 1 A.Y2D, Z4.T1A.T2A.Y1 B.Y2A, Z4,T1A.T2A,Y1B.Y2B, Z4,T1A.T2A,Y1B.Y2C Z4.T1A,T2A.Y1B,Y2D, Z4.T1 A.T2A,Y1C,Y2A, Z4,T1A.T2A,Y1C.Y2B Z4.T1 A,T2A.Y1C,Y2C, Z4.T1 A.T2A,Y1C,Y2D, Z4.T 1 A.T2A.Y 1 D.Y2A Z4.T1A,T2A.Y1D,Y2B1 Z4,T1A.T2A,Y1D,Y2C, Z4.T 1A T2A.Y 1D Y2D, Z4 T1AT2A Y1E.Y2A, Z4.T1 A.T2A.Y1E.Y2B, Z4,T1A.T2A,Y1E.Y2C Z4.T1A,T2A.Y1E,Y2D, Z4.T1 ΑΤ2Β.Υ1ΑΎ2Α, Z4,T1A.T2B,Y1A.Y2B, Z4.T1 A,T2B.Y1A,Y2C, Z4.T1 A.T2B.Y1A.Y2D, Z4.T1 A.T2B.Y 1 B.Y2A, Z4.T1A.T2B.Y1B.Y2B, Z4.T1A.T2B.Y1B.Y2C, Z4.T1 A.T2B.Y 1 B.Y2D Z4.T1A.T2B.Y1C.Y2A, Z4.T1 A.T2B.Y1C.Y2B, Z4.T1 A.T2B.Y 1 C.Y2C, Z4.T1A T2B.Y1C.Y2D Z4.T1A.T2B.Y1D.Y2A, Z4.T1 A.T2B.Y 1 D.Y2B Z4.T1A.T2B.Y1D.Y2C, Z4.T1A.T2B Y1D.Y2D, Z4.T1 A.T2B.Y 1 E.Y2A, Z4.T1A.T2B.Y1E.Y2B, Z4.T1A.T2B.Y1E.Y2C, Z4.T1 A.T2B.Y 1 E.Y2D Z4.T1A.T2C.Y1A.Y2A, Z4.T1 A.T2C Y1A.Y2B, Z4,T 1 A.T2C,Y 1 A.Y2C, Z4.T1 AT2C.Y1 A.Y2D Z4T1A.T2C.Y1 ΒΎ2Α, Z4T1A.T2C.Y1B.Y2B, Z4T1A.T2C.Y1B.Y2C, Z4T1A.T2C.Y1B.Y2D, Z4.T 1 A.T2C,Y 1 C.Y2A, Z4.T1 A.T2C.Y1 C.Y2B Z4,T1A.T2C.Y1C,Y2C, Z4,T1A.T2C,Y1C.Y2D, Z4.T1 A.T2C.Y1 D.Y2A, Z4T1A.T2C.Y1 D.Y2B. Z4,T1A.T2C,Y1D.Y2C, Z4.T1 A.T2C.Y1 D.Y2D, Z4T1A.T2C.Y1 ΕΎ2Α, Z4.T1A.T2C.Y1E.Y2B, Z4T1A.T2C.Y1E.Y2C, Z4.T1A.T2C.Y1E.Y2D, Z4.T1 B.T2A.Y1 A.Y2A, Z4.T1 B.T2A.Y1A.Y2B, Z4.T1B.T2A.Y1A.Y2C, Z4.T1 B.T2A.Y1 A.Y2D Z4.T1B.T2A.Y1B.Y2A, Z4.T1 B.T2A.Y1B.Y2B, Z4.T1 B.T2A.Y 1 B.Y2C Z4.T1B.T2A.Y1B.Y2D, Z4.T1 B.T2A.Y1C.Y2A, Z4.T1 B.T2A.Y 1 C.Y2B Z4.T3B.T2A.Y1C.Y2C, Z4.T1 B.T2A Y1C.Y2D, Z4.T1 B.T2A.Y 1 D.Y2A Z4.T1B.T2A.Y1D.Y2B, Z4.T2B.T2A.Y1D.Y2C, Z4.T1 Β.Τ2ΑΎ1 D.Y2D, Z4.T1 Β.Τ2ΑΎ1 E.Y2A, Z4.T1 B.T2A.Y1 ΕΎ2Β, Z4,T1B.T2A,Y1E.Y2C Z4.T1B,T2A.Y1E,Y2D, Z4.T1 B.T2B,Y1A,Y2A, Z4,T1B.T2B,Y1A.Y2B, Z4.T1 B.T2B.Y1A.Y2C, Z4.T 1 B.T2B.Y1A.Y2D, Z4,T1B.T2B,Y1B.Y2A, Z4.T1B,T2B.Y1B,Y2B, Z4,T1B.T2B,Y1B.Y2C, Z4.T1B T2B.Y1B Y2D, Z4 T1 B.T2B Y1C.Y2A, Z4.T1 B T2B.Y1C.Y2B, Z4,T1B.T2B,Y1C.Y2C, Z4.T1 B,T2B.Y1C,Y2DI Z4,T1B.T2B,Y1D,Y2A, Z4.T1 B.T2B.Y 1 D.Y2B Z4.T1B.T2B.Y1D.Y2C, Z4.T1B.T2B Y1D.Y2D, Z4.T1 B.T2B.Y 1 E.Y2A, Z4.T1B.T2B.Y1E.Y2B, Z4.T1B.T2B.Y1E.Y2C, Z4.T1 B.T2B.Y 1 E.Y2D Z4.T1 B.T2C.Y1A.Y2A, Z4.T1 B.T2C Y1A.Y2B, Z4.T1 B.T2C.Y1 A.Y2C, Z4.T1 B T2C.Y1 A.Y2D, Z4.T1B.T2C.Y1 ΒΎ2Α, Z4.T1 B.T2C.Y 1 B.Y2B Z4.T1B.T2C.Y1B.Y2C, Z4.T1B.T2C.Y1B.Y2D, Z4.T1 B.T2C.Y 1 C.Y2A, Z4.T1 B T2C.Y1 C.Y2B, Z4.T1B.T2C.Y1C.Y2C, Z4.T 1 B.T2C.Y 1 C.Y2D, Z4.T1 BT2C.Y1 D.Y2A, Z4T1B.T2C.Y1 D.Y2B, Z4.T1B T2C.Y1D Y2C, Z4 T1 B.T2C Y1D Y2D, Z4.T1B T2C Y1ΕΎ2Α, Z4,T1B.T2C,Y1E.Y2B Z4.T1B,T2C.Y1E,Y2CI Z41T1B.T2C,Y1E,Y2D, Z4.T 1 C.T2A.Y 1 A.Y2A Z4T1C,T2A.Y1A,Y2B, Z4.T1 C.T2A,Y3A,Y2C, Z4.T 1 C.T2A.Y 1 A.Y2D, Z4T1C.T2A.Y1 ΒΎ2Α, Z4,T1C.T2A,Y1B,Y2B, Z4.T 1 C.T2A.Y 1 B.Y2C, Z4T1C.T2A.Y1 B.Y2D, Z4,T1C.T2A.Y1C,Y2A, Z4.T1 C.T2A.Y 1 C.Y2B, Z4.T1C.T2A.Y2C.Y2C, Z4.T1C.T2A.Y1C.Y2D, Z4.T1 C.T2A.Y 1 D.Y2A, Z4.T1C.T2A.Y1 D.Y2B, Z4.T1C.T2A.Y1 D.Y2C, Z4.T1 C.T2A.Y 1 D.Y2D, Z4.T1C.T2A.Y1 E.Y2A, Z4.T1C.T2A.Y1 ΕΎ2Β, Z4.T1 C.T2A.Y 1 E.Y2C, Z4.T1C.T2A.Y1 E.Y2D, Z4.T1C.T2B.Y1 ΑΎ2Α, Z4.T1 C.T2B.Y1 A.Y2B Z4.T1C T2B.Y1A.Y2C, Z4.T1 C.T2B.Y2A.Y2D, Z4.T1 C.T2B.Y 1 B.Y2A Z4.T1C T2B.Y1B.Y2B, Z4.T1 C.T2B Y1B.Y2C, Z4,T1C.T2B,Y1B.Y2D, Z4T1C.T2B.Y1 C.Y2A, Z4,T1C.T2B.Y1C,Y2B, Z4,T1C.T2B,Y1C.Y2C, Z4.T1C,T2B.Y1 C.Y2D, Z4,T1C,T2B.Y1 D.Y2A, Z4,T1C.T2B,Y1D.Y2B, Z4T1C.T2B.Y1 D.Y2C, Z4T1C.T2B.Y1 D.Y2D, Z4,T1C.T2B,Y1E.Y2A Z4.T1C,T2B.Y1E,Y2B1 Z4,T1C.T2B,Y1E,Y2C, Z4T1CT2B.Y1E.Y2D, Z4T1CT2C.Y1 ΑΎ2Α Z4T1C.T2C.Y1 A.Y2B, Z4.T1 CT2C.Y1A.Y2C, Z4.T1C,T2C.Y1 A.Y2D, Z4,T1C,T2C.Y1 ΒΎ2Α, Z4.T1 CT2C.Y1B.Y2B, Z4T1CT2C.Y1 B.Y2C, Z4T1C.T2C.Y1 B.Y2D, Z4.T1 CT2C.Y1C.Y2A, Z4.T1C,T2C.Y1 C.Y2B, Z4,T1C,T2C.Y1C,Y2C, Z4.T1 CT2C.Y1C.Y2D, Z4.T1C.T2C.Y1 D.Y2A, Z4.T1C.T2C.Y1 D.Y2B, Z4.T1CT2C.Y1D.Y2C, Z4.T1C.T2C.Y1 D.Y2D, Z4T1C.T2C.Y1 E.Y2A, Z4.T1 C.T2C.Y1E.Y2B, Z4.T1C T2C.Y1 E.Y2C, Z4.T1C.T2C.Y1 E.Y2D, Z4.T1 D.T2A.Y1 A.Y2A, Z4.T1 D.T2A.Y1A.Y2B, Z4.T1 D.T2A Y1A.Y2C, Z4.T1 D.T2A.Y1 A.Y2D, Z4.T1 D T2A.Y1 B.Y2A, Z4.T1D.T2A.Y1B.Y2B, Z4.T1 D.T2A.Y 1 B.Y2C, Z4T1DT2A.Y1B.Y2D Z4.T1D.T2A.Y1C.Y2A, Z4.T1 D.T2A.Y 1 C.Y2B, Z4.T1D T2A.Y1C.Y2C, Z4.T1D.T2A.Y1C.Y2D, Z4.T1 D.T2A.Y 1 D.Y2A, Z4.T1D T2A.Y1D.Y2B Z4.T1D.T2A.Y1 D.Y2C, Z4.T 1 D.T2A.Y 1 D.Y2D, Z4.T1 D.T2A.Y1 ΕΎ2Α Z4T1D.T2A.Y1 ΕΎ2Β, Z4,T1D.T2A,Y1E.Y2C, Z4.T1 D T2A.Y1 E.Y2D Z4T1D.T2B.Y1 ΑΎ2Α, Z4T1D.T2B.Y1A.Y2B, Z4.T1 DT2B.Y1A.Y2C, Z4.T1 DT2B.Y1A.Y2D, Z4,T1D.T2B,Y1B.Y2A, Z4T1D,T2B.Y1B,Y2B, Z4,T1D.T2B,Y1B,Y2Q Z4,T1D.T2B,Y1B.Y2D, Z4.T1 D T2B.Y1 C.Y2A Z4,T1D.T2B.Y1C,Y2B, Z4,T1D.T2B,Y1C.Y2C, Z4.T1 D.T2B.Y1 C.Y2D, Z4,T1D,T2B.Y1 D.Y2A, Z4.T1 D.T2B.Y 1 D.Y2B, Z4.T1D T2B.Y1D.Y2C, Z4.T1D.T2B.Y1 D.Y2D, Z4.T1 D.T2B.Y 1 E.Y2A, Z4.T1D.T2B.Y1E.Y2B, Z4.T1D.T2B Y1E.Y2C, Z4.T1 D.T2B.Y 1 E.Y2D, Z4.T1 D T2C.Y1 A.Y2A, Z4.T1D.T2C.Y1 A.Y2B, Z4.T1 D.T2C.Y1A.Y2C, Z4.T1 D.T2C.Y1 A.Y2D, Z4.T1D.T2C.Y1 B.Y2A, Z4.T1 D.T2C.Y1B.Y2B, Z4.T1D T2C.Y1B.Y2C, Z4.T1D.T2C.Y1 B.Y2D, Z4.T1D T2C.Y1C Y2A, Z4 T1 D.T2C Y1C Y2B, Z4.T1D.T2C Y1C.Y2C, Z4.T1 D.T2C,Y1C.Y2D, Z4.T1 D.T2C.Y1 D.Y2A, Z4,T1D,T2C.Y1D,Y2B, Z4.T1 D.T2C.Y1D.Y2C, Z4.T1 D.T2C.Y1 D.Y2D, Z4,T1D,T2C.Y1E,Y2A, Z4.T1 D.T2C,Y1E.Y2B, Z4.T1 D T2C.Y1 E.Y2C, Z4T1D.T2C.Y1 E.Y2D, Z4.T 1 E.T2A.Y1 A.Y2A, Z4.T1 ET2A.Y1A.Y2B, Z4,T1E.T2A,Y1A.Y2C, Z4T1E T2A.Y1A Y2D, Z4 T1E.T2A Υ1ΒΎ2Α, Z4.T1E T2A.Y1B Y2B, Z4.T1 E.T2A.Y1B.Y2C, Z4.T1E.T2A.Y1B.Y2D, Z4.T1 E.T2A.Y1C.Y2A, Z4.T1 E.T2A.Y1C.Y2B, Z4.T1 E.T2A.Y1C.Y2C, Z4.T1 E.T2A Y1C.Y2D, Z4.T1 E.T2A.Y 1 D.Y2A, Z4.T1E.T2A.Y1D.Y2B. Z4.T1E.T2A.Y1D.Y2C, Z4.T1 E.T2A.Y1D.Y2D, Z4.T1E.T2A.Y1E.Y2A, Z4.T1E.T2A.Y1E.Y2B, Z4.T1 E.T2A.Y1E.Y2C, Z4.T1E.T2A.Y1E.Y2D, Z4.T1 E.T2B.Y1A.Y2A, Z4.T1 E.T2B.Y1A.Y2B, Z4.T1 E.T2B.Y1A.Y2C, Z4.T1 E.T2B.Y1A.Y2D, Ζ4,Τ1Ε.Τ2Β,Υ1ΒΎ2Α, Z4.T1 Ε.Τ2Β.Υ1ΒΎ2Β, Z4,T1E.T2B,Y1B.Y2C, Z4,T1E.T2B,Y1B.Y2D, Z4.T1 EX2B.Y1C.Y2A, Z4.T1 E.T2B,Y1C,Y2B, Z4.T1E T2B.Y1C Y2C, Z4 T1E.T2B Y1C.Y2D Z4.T1E T2B.Y1D.Y2A, Z4,T1E.T2B,Y1D.Y2B, Z4.T1E,T2B.Y1D,Y2CI Z4,T1E.T2B,Y1D,Y2D, Z4,T1E.T2B,Y1E.Y2A, Ζ4.Τ1ΕΤ2Β.Υ1ΕΎ2Β, Z4,T1E.T2B,Y1E.Y2C, Z4,T1E.T2B,Y1E.Y2D, Z4.T1 E,T2C.Y1A,Y2A, Z4.T1 E.T2C,Y1A,Y2B, Z4.T1 E.T2C.Y1 A.Y2C, Z4.T1 E.T2C.Y1 A.Y2D, Z4.T3E.T2C.Y1 B.Y2A, Z4.T1 E.T2C.Y 1 B.Y2B, Z4.T1E.T2C.Y1B.Y2C, Z4.T1E.T2C.Y1B.Y2D, Z4.T1 E.T2C.Y 1 C.Y2A, Z4.T1 E.T2C.Y1 C.Y2B, Z4.T1E.T2C.Y1C.Y2C, Z4.T1 E.T2C.Y 1 C.Y2D, Z4.T1ET2C.Y1D.Y2A, Z4.T1E.T2C.Y1 D.Y2B, Z4.T1 E.T2C.Y 1 D.Y2C, Z4.T1ET2C.Y1D.Y2D, Z4T1E.T2C.Y1E.Y2A, Z4.T1ET2C.Y1E.Y2B, Z4.T1ET2C.Y1E.Y2C, Z4.T1E.T2C.Y1E.Y2D, Z4.T 1 FT2A.Y1 A.Y2A, Z4.T1 F.T2A.Y1 A.Y2B, Z4T1FT2A.Y1A.Y2C, Z4T1FT2A.Y1A.Y2D, Z4.T1FT2A.Y1B.Y2A, Z4,T1F.T2A,Y1B.Y2BI Z4.T 1 FT2A.Y 1 B.Y2C, Z4.T1 FT2A.Y1B.Y2D, Z4.T1FT2A.Y1 C.Y2A, Z4.T1 FT2A.Y1 C.Y2B, Z4.T1 F.T2A.Y1C.Y2C, Z4.T1 FT2A.Y1 C.Y2D, Z4.T 1 F.T2A.Y 1 D.Y2A, Ζ4.Τ1 FT2A.Y1 D.Y2B, Z4,T1FT2A,Y1D.Y2C, Ζ4.Τ 1 F.T2A.Y 1 D.Y2D, Ζ4.Τ1 F Τ2Α.Υ1 Ε.Υ2Α, Ζ4.Τ1 F.T2A. Y1Ε Υ2Β, Ζ4.Τ1 FT2A.Y1E.Y2C, Ζ4.Τ1 FT2A.Y1 E.Y2D, Z4,T1FT2B,Y1A.Y2A, Ζ4.Τ1 FT2B.Y1A.Y2B, Ζ4.Τ1 F Τ2ΒΎ1A Y2C, Z4.T1 F.T2B.Y1 A.Y2D, Z4.T1 FT2B.Y1B.Y2A, Z4.T1 FT2B.Y1 B.Y2B, Z4,T1F.T2B,Y1B.Y2C, Z4.T1 FT2B.Y1B.Y2D, Z4.T1 F,T2B.Y1C,Y2A, Z4,T1F.T2B,Y1C.Y2B, Z4.T1F.T2B.Y1C.Y2C, Z4.T1 F.T2B.Y1C.Y2D, Z4.T1F.T2B.Y1D.Y2A. Z4.T1F.T2B.Y1D.Y2B, Z4.T1 F.T2B.Y1 D.Y2C, Z4.T1F.T2B.Y1D.Y2D, Z4.T1 F.T2B.Y1E.Y2A, Z4.T1 F.T2B.Y1 ΕΎ2Β, Z4T1F.T2B.Y1E.Y2C, Z4.T1 F.T2B.Y1E.Y2D, Z4.T1 F.T2C.Y1 A.Y2A, Z4.T1F.T2C.Y1A.Y2B, Z4.T1F.T2C.Y1A.Y2C, Z4.T1F.T2C.Y1A.Y2D, Z4.T1F.T2C.Y1B.Y2A, Z4.T1F.T2C.Y1B.Y2B, Z4.T1F.T2C.Y1B.Y2C, Z4.T1F.T2C.Y1B.Y2D, Z4.T1 FT2C.Y1C.Y2A, Z4.T1 F,T2C.Y1C,Y2B, Z4,T1F.T2C,Y1C.Y2C, Z4.T1 FT2C.Y1C.Y2D, Z4.T1F,T2C.Y1D,Y2A, Z4.T1 F.T2C,Y1D,Y2B, Z4.T1 FT2C.Y1D.Y2C, Z4.T1F,T2C.Y1D,Y2D, Z4,T1F.T2C,Y1E,Y2A, Z4.T1 FT2C.Y1E.Y2B, Z4.T1 F,T2C.Y1E,Y2C, Z4.T1FT2C.Y1E.Y2D, Z4.T1G T2A.Y1A Y2A, Z4 T1G T2A Y1A Y2B, Z4.T1G.T2A Y1 A.Y2C Z4.T1 G.T2A.Y1A.Y2D, Z4.T1G,T2A.Y1 ΒΎ2Α, Z4,T1G,T2A.Y1B,Y2B, Z4.T1 G.T2A.Y1B.Y2C, Z4.T1G.T2A.Y1 B.Y2D Z4.T1G.T2A.Y1C.Y2A, Z4.T1 C.T2A.Y1C.Y2B, Z4.T1G T2A.Y1C.Y2C Z4.T1G.T2A.Y1C.Y2D, Z4.T1 G.T2A.Y1D.Y2A, Z4.T1G.T2A.Y1 D.Y2B Z4.T1G.T2A.Y1 D.Y2C, Z4.T1 G.T2A.Y1D.Y2D, Z4.T1G.T2A.Y1 E.Y2A, Z4.T1G.T2A.Y1 E.Y2B, Z4.T1 G.T2A.Y1E.Y2C. Z4.T1G.T2A.Y1 E.Y2D Z4.T1G.T2B.Y1 A.Y2A, Z4.T1 G.T2B.Y1A.Y2B, Z4.T1G,T2B.Y1A.Y2CI Z4T1GT2B.Y1 A.Y2D, Z4.T1 G.T2B.Y1B.Y2A, Z4.T1G T2B.Y1B.Y2B, Z4T1GT2B.Y1 B.Y2C, Z4.T1 G.T2B.Y1B.Y2D, Z4.T1G.T2B.Y1 C.Y2A, Z4.T1G.T2B.Y1C.Y2B, Z4.T1 G.T2B.Y1C.Y2C, Z4.T1G,T2B,Y1 C.Y2D, Z4.T1G.T2B.Y1 D.Y2A, Z4.T1 G.T2B.Y1D.Y2B, Z4.T1G,T2B.Y1 D.Y2C, Z4.T1G.T2B.Y1 D.Y2D, Z4.T1 G.T2B.Y1E.Y2A, Z4.T1G,T2B.Y1E.Y2BI Z4T1GT2B.Y1 E.Y2C, Z4.T1 G.T2B.Y1E.Y2D, Z4.T1G.T2C.Y1 A.Y2A Z4.T1G.T2C.Y1 A.Y2B, Z4.T1G.T2C.Y1A.Y2C, Z4.T1G.T2C.Y1 A.Y2D, Z4.T1G.T2C.Y1 B.Y2A, Z4.T1 G.T2C.Y1B.Y2B, Z4.T1G.T2C.Y1 B.Y2C, Z4.T1G.T2C.Y1 B.Y2D, Z4.T1 G.T2C.Y1C.Y2A, Z4.T1G.T2C.Y1C.Y2B, Z4.T1G.T2C.Y1C Y2C, Z4.T1 G.T2C.Y1C.Y2D, Z4.T1G.T2C.Y1 D.Y2A, Z4.T1G.T2C.Y1 D.Y2B, Z4.T1 G.T2C.Y1D.Y2C, Z4.T1G.T2C.Y1 D.Y2D, Z4.T1G.T2C.Y1E.Y2A, Z4.T1 G.T2C,Y1E.Y2B, Z4.T1G,T2C,Y1 E.Y2C, Z4.T1G.T2C.Y1 E.Y2D, Z5,T 1 A.T2A.Y1 A.Y2A, Z5.T1 A.T2A.Y1 A.Y2B, Z5.T1A.T2A, Y1A.Y2C, Z5.T1 A.T2A.Y1A.Y2D, Z5T1A.T2A.Y1B.Y2A, Z5,T1A.T2A.Y1B.Y2B, Z5.T 1 Α.Τ2ΑΎ 1 B.Y2C, Z5T1A.T2A.Y1B.Y2D, Z5.T1A.T2A.Y1C.Y2A, Z5.T 1 A.T2A.Y 1 C.Y2B, Z5.T1 A.T2A.Y1C.Y2C, Z5.T1 AT2A.Y1C.Y2D, Z5.T 1 A.T2A.Y 1 D.Y2A, Z5.T1A.T2A.Y1D.Y2B, Z5.T1A.T2A.Y1D.Y2C, Z5.T1 A.T2A.Y1D.Y2D, Z5.T1A.T2A.Y1E.Y2A, Z5.T1A.T2A.Y1E.Y2B, Z5.T1 A.T2A.Y1E.Y2C, Z5.T1A.T2A.Y1E.Y2D, Z5.T1A.T2B .Y1A.Y2A, Z5.T1 A.T2B.Y1A.Y2B, Z5.T1A.T2B.Y1 A.Y2C, Z5.T1A.T2B.Y1A.Y2D, Z5.T1A.T2B.Y1B.Y2A, Z5.T1A.T2B.Y1B.Y2B, Z5.T1A.T2B.Y1B.Y2C, Z5.T1 A.T2B.Y1B.Y2D, Z5.T1A.T2B.Y1C.Y2A, Z5.T1A.T2B .Y1C.Y2B, Z5.T1 A.T2B.Y1C.Y2C, Z5.T1A.T2B.Y1C.Y2D, Z5.T1A.T2B Y1D.Y2A, Z5.T 1 A.T2B.Y 1 D.Y2B, Z5.T1A.T2B.Y1D.Y2C, Z5,T1A.T2B,Y1D,Y2D, Z5,T 1 A.T2B.Y 1 E.Y2A, Z5T1A,T2B.Y1E,Y2B, Z5T1AT2B,Y1E.Y2C, Z5.T1 A.T2B.Y1E.Y2D, Z5.T1 A,T2C.Y1A,Y2A, Z5,T1A.T2C,Y1A,Y2B, Z5.T1 A.T2C.Y1A.Y2C, Z5.T1 A.T2C.Y1A.Y2D, Z5,T1A.T2C.Y1B,Y2A, Z5.T1A.T2C.Y1B.Y2B, Z5.T1 A.T2C.Y1 B.Y2C, Z5,T1A.T2C,Y1B,Y2D, Z5.T1 A T2C.Y 1C Y2A, Z5 T1 A.T2C Y1C Y2B, Z5.T1A T2C Y1C.Y2Q Z5,T 1 A.T2C.Y 1 C.Y2D, Z5.T1 AT2C.Y1 D.Y2A, Z5.T1A.T2C.Y1D.Y2B, Z5.T1 A.T2C.Y1D.Y2C, Z5.T1 A T2C.Y1 D.Y2D, Z5,T1A.T2C.Y1E,Y2A, Z5,T1A.T2C,Y1E.Y2B, Z5.T1 A.T2C.Y1 E.Y2C, Z5,T1A.T2C,Y1E,Y2D, Z5,T 1 Β.Τ2ΑΎ1 A.Y2A, Z5.T1 B.T2A.Y1 A.Y2B, Z5,T1B.T2A,Y1A.Y2C, Z5.T1 B.T2A.Y1 A.Y2D, Z5.T1 B.T2A.Y1 B.Y2A, Z5.T1B.T2A Y1B.Y2B, Z5.T1 B.T2A.Y1B.Y2C, Z5.T1 B.T2A.Y1 B.Y2D, Z5.T1B.T2A.Y1C.Y2A, Z5.T1 B.T2A.Y1C.Y2B, Z5.T1 B.T2A.Y1C.Y2C, Z5.T1 B.T2A.Y1C Y2D, Z5.T1 B.T2A.Y 1 D.Y2A, Z5.T1 B.T2A.Y1 D.Y2B, Z5.T1B.T2A.Y1D.Y2C, Z5.T1 B.T2A.Y1D.Y2D, Z5.T1 B.T2A.Y1 E.Y2A, Z5.T1B.T2A.Y1E.Y2B, Z5.T1 B.T2A.Y1E.Y2C, Z5.T1 B.T2A.Y1 E.Y2D, Z5.T1B.T2B.Y1A.Y2A, Z5,T 1 Β.Τ2ΒΎ1 A.Y2B, Z5.T1 Β.Τ2ΒΎ1 A.Y2C, Z5,T1B.T2B,Y1A.Y2D, Z5,T1B.T2B,Y1B.Y2A, Z5.T1 B.T2B.Y1 B.Y2B, Z5,T1B.T2B,Y1B.Y2C, Z5,T1B.T2B,Y1B.Y2D, Z5.T1 B,T2B.Y1C,Y2A, Z5,T1B.T2B,Y1C,Y2B, Z5,T1B.T2B,Y1C.Y2C, Z5.T1 B,T2B.Y1C,Y2D, Z5,T1B.T2B,Y1D,Y2A, Z5,T1B.T2B,Y1D.Y2B, Z5.T1 B.T2B.Y1 D.Y2Q Z5,T1B.T2B,Y1D.Y2D, Z5.T1B T2B.Y1E Y2A, Z5T1 Β.Τ2ΒΎ1 E.Y2B, Z5.T1B T2B.Y1E Y2C, Z5.T1 B.T2B.Y1E.Y2D, Z5.T1 B.T2C.Y1 A.Y2A, Z5.T1B.T2C.Y1A.Y2B, Z5.T1 B.T2C.Y1A.Y2C, Z5.T1 B.T2C.Y1 A.Y2D, Z5.T1B.T2C.Y1B.Y2A, Z5.T1 B.T2C.Y1B.Y2B, Z5.T1 B.T2C.Y1 B.Y2C, Z5.T1B.T2C.Y1B Y2D, Z5.T1 B.T2C.Y1C.Y2A, Z5.T1 B.T2C.Y1 C.Y2B, Z5.T1B.T2C.Y1C.Y2C, Z5.T1 B.T2C.Y1C.Y2D, Z5.T1B T2C.Y1D.Y2A, Z5.T1B.T2C.Y1D.Y2B, Z5,T1B.T2C,Y1D.Y2C, Z5.T1B,T2C.Y1D.Y2DI Z5,T1B.T2C.Y1E,Y2A, Z5,T1B.T2C,Y1E.Y2B, Z5.T1 B.T2C.Y1 E.Y2C, Z5,T1B.T2C,Y1E,Y2D, Z5.T 1 C.T2A.Y1 A.Y2A, Z5.T1C.T2A.Y1 A.Y2B, Z5.T1C.T2A.Y1A.Y2C, Z5.T 1 C.T2A.Y1 A.Y2D, Z5.T1CT2A.Y1 B.Y2A, Z5.T1 C.T2A.Y1B Y2B, Z5,T1C.T2A,Y1B.Y2C, Z5.T1CT2A.Y1 B.Y2D, Z5,T1C.T2A.Y1C,Y2A, Z5,T1C.T2A,Y1C.Y2B, Z5.T1CT2A.Y1 C.Y2C, Z5,T1C.T2A.Y1C,Y2D, Z5.T1 C.T2A.Y 1 D.Y2A, Z5.T1C T2A.Y1 D.Y2B, Z5.T1C.T2A.Y1D.Y2C, Z5.T1 C.T2A.Y1D.Y2D, Z5.T1C.T2A.Y1 E.Y2A, Z5.T1C.T2A.Y1E.Y2B, Z5.T1 C.T2A.Y1E.Y2C, Z5.T1C T2A.Y1 E.Y2D, Z5.T1C.T2B.Y1A.Y2A, Z5.T1 C.T2B.Y1A.Y2B, Z5.T1C.T2B.Y1 A.Y2C, Z5.T1 C.T2B.Y1A Y2D, Z5.T1 C.T2B.Y1B.Y2A, Z5.T1C.T2B.Y1 B.Y2B, Z5.T1C.T2B.Y1B.Y2C, Z5.T1 C.T2B.Y1B.Y2D, Z5.T1C T2B.Y1 C.Y2A, Z5.T1C.T2B.Y1C.Y2B, Z5.T1CT2B.Y1C.Y2C, Z5.T1C.T2B.Y1 C.Y2D, Z5.T1C.T2B.Y1D.Y2A, Z5,T1C.T2B,Y1D.Y2B, Z5.T1C T2B.Y1 D.Y2C, Z5,T1C.T2B.Y1D,Y2D, Z5,T1C.T2B,Y1E.Y2A, Z5.T1C,T2B.Y1E,Y2B, Z5,T1C.T2B,Y1E,Y2C, Z5,T1C.T2B,Y1E.Y2D, Z5.T1C T2C.Y1 A.Y2A, Z5,T1C.T2C.Y1A,Y2B, Z5,T 1 C-T2C.Y1A.Y2C, Z5.T1CJ2C.Y1 A.Y2D, Z5,T1C,T2C.Y1 ΒΎ2Α, Z5,T 1 C.T2C.Y1B.Y2B, Z5.T1C T2C.Y1 B.Y2C, Z5,T1C.T2C.Y1B,Y2D, Z5.T1 C.T2C.Y1C.Y2A, Z5.T1C.T2C.Y1 C.Y2B, Z5.T1C.T2C.Y1C.Y2C, Z5.T1 C.T2C.Y1C.Y2D, Z5.T1C.T2C.Y1 D.Y2A, Z5.T1C.T2C.Y1 D.Y2B, Z5.T1 C.T2C.Y1D.Y2C, Z5.T1C.T2C.Y1 D.Y2D, Z5 T1C.T2C.Y1 E.Y2A, Z5.T1 C.T2C.Y1E.Y2B, Z5.T1C T2C.Y1 E.Y2C, Z5.T1C.T2C.Y1E.Y2D, Z5.T1 D.T2A.Y1A.Y2A, Z5.T1 D.T2A.Y1 A.Y2B, Z5.T1D.T2A.Y1A.Y2C, Z5.T1 D.T2A.Y1A.Y2D, Z5.T1 D T2A.Y1 B.Y2A, Z5.T1D.T2A.Y1B Y2B, Z5,T1D.T2A,Y1B.Y2C, Z5.T1 D T2A.Y1 B.Y2D, Z5,T1D.T2A.Y1C,Y2A, Z5,T1D.T2A,Y1C.Y2B, Z5.T1 DT2A.Y1 C.Y2C, Z5,T1D.T2A.Y1C,Y2D, Z5,T 1 D.T2A.Y 1 D.Y2A, Z5.T1 D T2A.Y1 D.Y2B, Z5,T1D.T2A.Y1D,Y2C, Z5.T1DT2A.Y1D.Y2D, Z5.T1D.T2A.Y1 ΕΎ2Α, Z5.T1D.T2A.Y1E.Y2B, Z5.T1D T2A.Y1E.Y2C, Z5.T1 D T2A.Y1 E.Y2D Z5.T1D.T2B.Y1 A.Y2A, Z5,T1D.T2B,Y1A.Y2B, Z5.T1 D,T2B.Y1A,Y2C, Z5.T1 D.T2B,Y1A,Y2D, Z5,T1D.T2B,Y1B.Y2A, Z5T1D,T2B.Y1B,Y2B, Z5,T1D.T2B,Y1B,Y2C, Z5.T1D T2B.Y1B.Y2D, Z5.T1 DT2B.Y1 C.Y2A Z5,T1D.T2B.Y1C,Y2B, Z5.T1D.T2B.Y1C.Y2C, Z5.T1 D.T2B.Y1 C.Y2D, Z5.T1D.T2B.Y1 D.Y2A, Z5.T1D T2B.Y1D.Y2B, Z5.T1 DT2B.Y1 D.Y2C, Z5.T1D.T2B.Y1 D.Y2D, Z5.T1 D.T2B.Y 1 E.Y2A, Z5.T1D.T2B.Y1E.Y2B, Z5.T1D.T2B Y1E.Y2C, Z5.T1 D.T2B.Y 1 E.Y2D, Z5.T1 D T2C.Y1 A.Y2A, Z5.T1D.T2C.Y1 A.Y2B, Z5.T1D.T2C.Y1A.Y2C, Z5.T1D.T2C.Y1A.Y2D, Z5.T1D.T2C.Y1B.Y2A, Z5.T1 D.T2C.Y1B.Y2B, Z5.T1 D T2C.Y1 B.Y2C, Z5.T1D.T2C.Y1 B.Y2D, Z5.T1 D.T2C.Y1C.Y2A, Z5.T1 D.T2C.Y1 C.Y2B, Z5.T1D.T2C.Y1C.Y2C, Z5.T1 D.T2C.Y1C.Y2D, Z5.T1 D.T2C.Y1 D.Y2A, Z5.T1D.T2C.Y1D.Y2B, Z5.T1 D.T2C,Y1D.Y20, Z5.T1 D.T2C.Y1 D.Y2D, Z5,T1D,T2C.Y1E,Y2A, Z5.T1 D.T2C.Y1E.Y2B, Z5.T1 DT2C.Y1 E.Y2C, Z5.T1D.T2C.Y1 E.Y2D, Z5,T 1 E.T2A.Y1 A.Y2A, Z5.T1 E,T2A.Y1A,Y2B, Z5,T1E.T2A,Y1A.Y2C, Z5,T1E.T2A,Y1A.Y2D, Z5T1E,T2A.Y1B,Y2A, Z5,T 1 E.T2A,Y1B.Y2B, Z5,T 1 E.T2A.Y 1 B.Y2C, Z5.T1E,T2A.Y1B,Y2D, Z5.T1 E.T2A,Y1C,Y2A, Z5,T1E.T2A,Y1C.Y2B, Z5.T1 E,T2A.Y1C,Y2C, Z5.T1 E.T2A,Y1C,Y2D, Z5.T1 E.T2A.Y 1 D.Y2A, Z5.T1E.T2A.Y1D.Y2B, Z5.T1E.T2A.Y1D.Y2C, Z5.T1 E.T2A.Y1D.Y2D, Z5.T1E.T2A.Y1E.Y2A, Z5.T1E.T2A.Y1E.Y2B, Z5.T1 E.T2A.Y1E.Y2C, Z5.T1E.T2A.Y1E.Y2D, Z5.T1 E.T2B.Y1A.Y2A, Z5.T1 E.T2B.Y1A.Y2B, 25.T1 E.T2B.Y1A.Y2C, Z5.T1E.T2B.Y1A.Y2D, Z5.T1 E.T2B.Y1B.Y2A, Z5.T1E.T2B.Y1B.Y2B, Z5.T1E.T2B.Y1B.Y2C, Z5,T1E.T2B,Y1B.Y2D, Z5.T1 E.T2B.Y1C.Y2A, Z5.T1 E.T2B,Y1C,Y2B, Z5,T 1 Ε.Τ2ΒΎ 1 C.Y2C, Z5.T1 E,T2B.Y1C,Y2D, Z5,T1E.T2B,Y1D,Y2A, Z5,T1E.T2B,Y1D.Y2B, Z5T1E,T2B.Y1D,Y2C, Z5,T1E.T2B,Y1D,Y2D, Z5,T1E.T2B,Y1E.Y2A, Z5.T1E,T2B.Y1E,Y2B, Z5,T1E.T2B,Y1E.Y2C, Z5.T1E.T2B.Y1E.Y2D, Z5.T1 E.T2C.Y1A.Y2A, Z5.T1 E.T2C Y1A.Y2B, Z5.T1E T2C,Y1A.Y2C, Z5.T1 ET2C.Y1 A.Y2D Z5T1ET2C.Y1 ΒΎ2Α, Z5.T1 E.T2C.Y 1 B.Y2B, Z5.T1E.T2C.Y1B.Y2C, Z5.T1E.T2C.Y1B.Y2D, Z5.T1 E.T2C.Y 1 C.Y2A, Z5.T1 E.T2C.Y1 C.Y2B, Z5.T1E.T2C.Y1C.Y2C, Z5.T1 E.T2C.Y 1 C.Y2D, Z5.T1 E T2C.Y1 D.Y2A, Z5.T1E.T2C.Y1 D.Y2B, Z5.T1 E.T2C.Y 1 D.Y2C, Z5.T1 E T2C.Y1 D.Y2D, Z5.T1E.T2C.Y1 ΕΎ2Α, Z5.T1 E.T2C.Y 1 E.Y2B, Z5.T1E.T2C.Y1E.Y2C, Z5.T1E.T2C.Y1E.Y2D, Z5.T1 F.T2A.Y1 A.Y2A, Z5.T1 F.T2A.Y1 A.Y2B, Z5.T1F.T2A.Y1A.Y2C, Z5,T1F.T2A,Y1A.Y2D, Z5.T1F,T2A.Y1B,Y2A, Z5,T1F.T2A,Y1B.Y2B, Z5.T 1 F.T2A.Y 1 B.Y2C, Z5T1F.T2A.Y1B.Y2D, Z5.T1FT2A.Y1C.Y2A, Z5,T1F.T2A,Y1C.Y2B, Z5.T1 F,T2A.Y1C,Y2C, Z5.T1 FT2A.Y1 C.Y2D, Z5,T 1 F.T2A.Y 1 D.Y2A, Z5.T1F.T2A.Y1D.Y2B, Z5,T1F.T2A,Y1D.Y2C, Z5,T 1 F.T2A.Y 1 D.Y2D, Z5.T1F,T2A.Y1E,Y2A, Z5,T1F.T2A,Y1E.Y2B, Z5,T 1 F.T2A.Y 1 E.Y2C, Z5.T1F,T2A.Y1E,Y2D, Z5,T1F.T2B,Y1A.Y2A, Z5.T1 F.T2B.Y1A.Y2B, Z5.T1 F.T2B.Y1 A.Y2C, Z5.T1F.T2B.Y1A.Y2D, Z5.T1 F.T2B.Y1B.Y2A, Z5.T1F.T2B.Y1B.Y2B, Z5.T1F.T2B.Y1B.Y2C, Z5.T1 F.T2B.Y1B.Y2D, Z5.T1 F.T2B.Y1C.Y2A, Z5.T1F.T2B.Y1C.Y2B, Z5.T1 F.T2B.Y1C.Y2C, Z5.T1 F.T2B.Y1C.Y2D, Z5.T1 F.T2B.Y1D.Y2A, Z5.T1 F.T2B.Y1D.Y2B, Z5.T1F.T2B.Y1D.Y2C, Z5.T1 F.T2B.Y1 D.Y2D, Z5.T1 F.T2B.Y1E.Y2A, Z5.T1F.T2B.Y1E.Y2B, Z5.T1F.T2B.Y1E.Y2C, Z5,T1F.T2B,Y1E.Y2D, Z5.T1 F,T2C.Y1A,Y2A, Z5,T1F.T2C,Y1A.Y2B, Z5,T1F.T2C,Y1A.Y2C, Z5.T1 F,T2C.Y1A,Y2D, Z5,T 1 FT2C.Y1B.Y2A, Z5,T1F.T2C,Y1B.Y2B, Z5.T1F,T2C.Y1B,Y2C, Z5,T 1 FT2C.Y1B.Y2D, Z5.T1F T2C.Y1C Y2A, Z5 T1 F.T2C Y1C.Y2B, Z5.T1 F T2C.Y1C Y2C, Z5.T1 F.T2C.Y 1 C.Y2D, Z5.T1 F.T2C.Y1 D.Y2A, Z5.T1 F.T2C.Y1D.Y2B, Z5.T1 F.T2C.Y 1 D.Y2C, Z5.T1 F.T2C.Y1 D.Y2D, Z5.T1 F.T2C.Y1 E.Y2A, Z5.T1 F.T2C.Y 1 E.Y2B, Z5.T1 F.T2C.Y1 E.Y2C, Z5.T1F.T2C.Y1E.Y2D, Z5.T1 GT2A.Y1A.Y2A, Z5.T1G T2A.Y1A.Y2B, Z5.T1G.T2A.Y1A.Y2C, Z5.T1 G.T2A.Y1A.Y2D, Z5.T1G.T2A.Y1 B.Y2A, Z5.T1G T2A.Y1 B.Y2B, Z5.T1 G.T2A.Y1B.Y2C, Z5.T1G.T2A.Y1 B.Y2D, Z5.T1 G.T2A.Y1 C.Y2A, Z5.T1 G.T2A.Y1C.Y2B, Z5T1G.T2A.Y1 C.Y2C, Z5T1G.T2A,Y1C.Y2D, Z5.T1 G.T2A.Y1D.Y2A, Z5T1G.T2A.Y1 D.Y2B, Z5.T1G.T2A.Y1 D.Y2C, Z5.T1 G.T2A.Y1D.Y2D, Z5.T1G.T2A.Y1 ΕΎ2Α Z5.T1G.T2A.Y1 E.Y2B, Z5.T1 G.T2A.Y1E.Y2G, Z5.T1G.T2A.Y1 E.Y2D, Z5.T1G.T2B.Y1 A.Y2A, Z5.T1G.T2B.Y1A.Y2B, Z5.T1G T2B.Y1A.Y2C, Z5.T1G T2B.Y1 A.Y20, Z5.T1 G.T2B.Y1B.Y2A, Z5.T1G Τ2Β.Υ1ΒΎ2Β, Z5.T1G.T2B.Y1B.Y2C, Z5.T1G.T2B.Y1B.Y2D, Z5.T1G.T2B.Y1 C.Y2A, Z5.T1G.T2B.Y1C.Y2B, Z5.T1 G.T2B.Y1C.Y2C, Z5.T1G.T2B.Y1 C.Y2D, Z5.T1G.T2B.Y1 D.Y2A, Z5.T1 G.T2B.Y1D.Y2B, Z5.T1G.T2B.Y1 D.Y2C, Z5.T1G.T2B.Y1 D.Y2D, Z5.T1 G.T2B.Y1E.Y2A, Z5.T1G T2B.Y1E.Y2B, Z5.T1G.T2B.Y1E.Y2C, Z5.T1 G.T2B.Y1E.Y2D, Z5T1G.T2C.Y1 A. Y2A Z5.T1G.T2C.Y1 A.Y2B, Z5.T1 G.T2C.Y1A.Y2C, Z5.T1G.T2C.Y1 A.Y2D, Z5.T1G.T2C.Y1 B.Y2A, Z5.T1G.T2C.Y1B.Y2B, Z5.T1G.T2C.Y1B,Y2C, Z5,T1G.T2C,Y1B.Y2D, Z5.T1G.T2C.Y1C.Y2A, Z5.T1G.T2C.Y1 C.Y2B, Z5.T1G.T2C.Y1C.Y2C, Z5.T1 G.T2C.Y1C.Y2D, Z5.T1G.T2C.Y1 D.Y2A, Z5.T1G.T2C.Y1 D Y2B, Z5.T1 G.T2C.Y1D.Y2C, Z5.T1G.T2C.Y1 D.Y2D, Z5.T1G.T2C.Y1 E Y2A, Z5.T1 G.T2C.Y1E.Y2B, Z5.T1G.T2C.Y1 E.Y2C, Z5T1G.T2C.Y1 E.Y2D, Ζ6.Τ1Α.Τ2Α.Υ1ΑΎ2Α, Z6.T1 A.T2A.Y1 A.Y2B, Z6.T1AT2A.Y1A.Y2C, Z6.T1 A.T2A.Y1 A.Y2D, Z6.T1A.T2A.Y1B.Y2A, Z6.T1A.T2A.Y1B.Y2B, Z6.T1AT2A.Y1B.Y2C, Z6.T1A.T2A.Y1B.Y2D, Z6.T1AT2A.Y1C.Y2A, Z6.T1AT2A.Y1C.Y2B, Z6.T1 A.T2A.Y1C.Y2C, Z6.T1 AT2A.Y1C.Y2D, Z6.T 1 A.T2A.Y 1 D.Y2A, Z6.T1A.T2A.Y10.Y2B, Z6.T1 AT2A.Y1 D.Y2C, Z6.T 1 A.T2A.Y 1 D.Y2D, Z6T1A.T2A.Y1E.Y2A, Z6.T1AT2A.Y1E.Y2B, Z6.T1A.T2A.Y1E.Y2C, Z6.T1A.T2A.Y1E.Y2D, Z6.T1AT2B.Y1 A.Y2A, Z6.T1 A.T2B.Y1A.Y2B, Z6.T1 A.T2B.Y1 A.Y2C, Z6.T1AT2B.Y1A.Y2D, Z6.T1A.T2B.Y1B.Y2A, Z6.T1A.T2B.Y1B.Y2B, Z6.T1A.T2B.Y1B.Y2C, Z6.T1A.T2B.Y1B.Y2D, Z6.T1 A.T2B.Y1C.Y2A, Z6.T1A.T2B.Y1C.Y2B, Z6.T1A.T2B.Y1C.Y2C, Z6.T1 A.T2B.Y1C.Y2D, Z6.T1AT2B.Y1D.Y2A, Z6.T1A.T2B.Y1D.Y2B, Z6.T1A.T2B.Y1D.Y2C, Z6.T1A.T2B.Y10.Y2D, Z6.T 1 A.T2B.Y 1 E.Y2A, Z6.T1 A.T2B.Y1 E.Y2B, Z6.T1AT2B.Y1E.Y2C, Z6.T1AT2B.Y1E.Y2D, Z6.T1 A.T2C.Y1 A.Y2A, Z6.T1 AT2C.Y1 A.Y2B, Z6.T1AT2C.Y1A.Y2C, Z6.T1 A.T2C.Y1A.Y2D, Z6.T 1AT2C.Y1B.Y2A, Z6.T1AT2C.Y1B.Y2B, Z6.T1 A.T2C.Y1 B.Y2C, Z6.T1AT2C.Y1B.Y2D, Z6.T 1 A.T2C.Y 1 C.Y2A, Z6.T1AT2C.Y1C.Y2B, Z6.T 1AT2C.Y1C.Y2C, Z6.T1AT2C.Y1C.Y2D, Z6T1A.T2C.Y1D.Y2A, Z6.T1AT2C.Y1 D.Y2B, Z6.T1A.T2C.Y1D.Y2C, Z6.T1A.T2C.Y1D.Y2D, Z6.T1AT2C.Y1 ΕΎ2Α, Z6.T1A.T2C.Y1E.Y2B, Z6.T1A.T2C.Y1E.Y2C, Z6.T1AT2C.Y1E.Y2D, Z6.T 1 B.T2A.Y1 A.Y2A, Z6.T1 B.T2A.Y1 A.Y2B, Z6.T1B.T2A.Y1A.Y2C, Z6.T1 B.T2A.Y1A.Y2D, Z6.T1B.T2A.Y1B.Y2A, Z6.T1B.T2A.Y1B.Y2B, Z6.T1 B.T2A.Y1B.Y2C, Z6.T1B.T2A.Y1B.Y2D, Z6.T1B.T2A.Y1C.Y2A, Z6.T1 B.T2A.Y1C.Y2B, Z6.T1 B.T2A.Y1C.Y2C, Z6.T1 B.T2A.Y1C.Y2D, Z6.T 1 B.T2A.Y 1 D.Y2A, Z6.T1 B.T2A.Y1 D.Y2B, Z6.T1 BT2A.Y1 D.Y2C, Z6.T 1 B.T2A.Y 1 D.Y2D, Z6.T1BT2A.Y1E.Y2A, Z6T1BT2A.Y1E.Y2B, Z6.T 1 B.T2A.Y 1 E.Y2C, Z6.T1 B.T2A.Y1 E.Y2D, Z6.T1 BT2B.Y1 A.Y2A, Z6.T1BT2B.Y1A.Y2B, Z6.T1 B.T2B.Y1 A.Y2C, Z6.T1 BT2B.Y1A.Y2D, Z6.T1B.T2B.Y1B.Y2A, Z6.T1 Β.Τ2ΒΎ1 B.Y2B, Ze,T1B.T2B,Y1B.Y2C, Z6.T1BT2B.Y1B.Y2D, Z6 T1 B.T2B Y1C.Y2A, Z6.T1B T2B Y1C.Y2B, Z6,T1B.T2B,Y1C.Y2C, Z6.T1 B,T2B.Y1C,Y2D, Z6,T1B.T2B,Y1D,Y2A, Z6,T 1 B.T2B.Y1D.Y2B, Z6.T1 Β.Τ2ΒΎ1 D.Y2C, Z5,T1B.T2B,Y1D,Y2D, Z6,T1B.T2B,Y1E.Y2A, Z6.T1 Β.Τ2ΒΎ1 E.Y2B, Ze,T1B.T2B,Y1E.Y2C, Z6,T1B.T2B,Y1E.Y2D, Z6.T1 BT2C.Y1 A.Y2A, Zb,TIB.T2C,Y1 A.Y2B, Z6.T1 B.T2C.Y1A.Y2C, Z6.T1 B.T2C.Y1 A.Y2D, Z6.T1B.T2C.Y1B Y2A, Z6.T1 B.T2C.Y1B.Y2B, Z6.T1 B.T2C.Y1 B.Y2C, ZÔ.T1B.T2C.Y1B.Y2D, Z6.T1 B.T2C.Y1C.Y2A, Z6.T1 B.T2C.Y1 C.Y2B, Z6.T1B.T2C.Y1C.Y2C, Z6.T1 B.T2C.Y1C.Y2D, Z6.T1B T2C.Y1D.Y2A, Z6.T1B.T2C.Y10.Y2B, Z6.T1 B.T2C.Y1D.Y2C, Z6.T1B T2C.Y1D.Y2D, Z6.T1B.T2C.Y1E.Y2A, Z6.T1 B.T2C.Y1E.Y2B, Z6.T1 B.T2C.Y1 E.Y2C, Z3.T1B.T2C.Y1E.Y2D, Z6,T 1 C.T2A.Y1 A.Y2A, Z6.T1C.T2A.Y1 A.Y2B, Z6,T1C.T2A,Y1A,Y2C, Z6,T 1 C.T2A.Y1 A.Y2D, Z6.T1C T2A.Y1 ΒΎ2Α, ZS,T1C.T2A,Y1B,Y2B, Z6,T1C.T2A,Y1B.Y2C. Z6.T1C T2A.Y1 B.Y2D, Z6,T1C.T2A.Y1C,Y2A, Z6,T1C.T2A,Y1C.Y2B, Z6.T1C T2A.Y1 C.Y2C, Z6,T1C.T2A.Y1C,Y2D, Z6.T 1 C.T2A.Y 1 D.Y2A, Z6.T1CT2A.Y1 D.Y2B, Z6.T1C.T2A.Y1D.Y2C, Z6.T1CT2A.Y1D.Y2D, Z6.T1C.T2A.Y1 ΕΎ2Α, Z6T1C.T2A.Y1E Y2B, Z6.T1 C.T2A.Y1E.Y2C, Z6.T1C T2A.Y1 E.Y2D, Z6.T1C.T2B.Y1A Y2A, Z6.T1 C.T2B.Y1A.Y2B, Z6.T1C.T2B.Y1 A.Y2C, Z3.T1C.T2B.Y1A.Y2D, Z6.T1 C.T2B.Y1B.Y2A, Z6.T1C.T2B.Y1 B.Y2B, Z6.T1C.T2B.Y1B.Y2C, Z6.T1 C.T2B.Y1B.Y2D, Z6.T1C T2B.Y1 C.Y2A, Z6.T1C.T2B.Y1C.Y2B, Z6.T1 C.T2B.Y1C.Y2C, Zb.TIC.T2B.Y1C.Y2D, Z6.T1C.T2B Y1D.Y2A, Z6,T1C.T2B,Y1D.Y2B, Z6.T1C T2B.Y1 D.Y2C, Z6,T1C.T2B.Y1D,Y2D, Z6,T1C.T2B,Y1E.Y2A, Z6.T1CT2B.Y1 E.Y2B, Z6,T1C.T2B,Y1E,Y2C, Z6.T1C T2B.Y1E Y2D, Z6 T1CT2C Y1A Y2A, Z6.T1C T2C Y1A.Y2B, Σ6.Τ 1 C.T2C.Y1A.Y2C, Z6.T1C.T2C.Y1 A.Y2D, Z6,T1C,T2C.Y1B,Y2A, Z6,T 1 C.T2C.Y1B.Y2B, Z6.T1C T2C.Y1 B.Y2C, Z6,T1C.T2C.Y1B,Y2D, Z6,T 1 C.T2C.Y1C.Y2A, Z6.T1CJ2C.Y1 C.Y2B, Z6,T1C,T2C.Y1C,Y2C, Z6.T1 C.T2C.Y1C.Y2D, Z6.T1C.T2C.Y1 D.Y2A, Z6.T1C.T2C.Y1 D.Y2B, Z6.TIC.T2C Y1D.Y2C, Z6.T1C.T2C.Y1 D.Y2D, Z3.T1C.T2C.Y1E Y2A, Z6.T1 C.T2C.Y1E.Y2B, Z6.T1C T2C.Y1 E.Y2C, Z6.T1C.T2C.Y1E.Y2D, Z6.T1 D.T2A.Y1A.Y2A, Z6.T1 D.T2A.Y1 A.Y2B, Z6.T1D.T2A.Y1A.Y2C, Z6.T1 D.T2A.Y1A.Y2D, Z6.T1 D T2A.Y1 B.Y2A, Z3.T1D.T2A.Y1B.Y2B, Z6.T1 D.T2A.Y1B.Y2C, Z6.T1 D T2A.Y1 B.Y2D, Z6.T1D.T2A.Y1C.Y2A, Z6,T1D.T2A,Y1C.Y2B, Z6.T1 D T2A.Y 1 C.Y2C, Z6,T1D.T2A.Y1C,Y2D, Z6,T 1 D.T2A.Y 1 D.Y2A, Z6.T1 D T2A.Y1 D.Y2B, Z6,T1D.T2A.Y1D,Y2C, Z6,T1D.T2A,Y1D.Y2D, Ζ6.Τ10,Τ2ΑΎ1ΕΎ2Α, Z6,T1D.T2A.Y1E,Y2B, Z6,T1D.T2A,Y1E.Y2C, Z6.T1 D T2A.Y1 E.Y2D, Z6,T1D.T2B.Y1A,Y2A, Z6,T 1 DT2B.Y1 A.Y2B, Z6.T1 DT2B.Y1 A.Y2C, Z3,T1D.T2B,Y1A,Y2D, Z6,T1D.T2B,Y1B.Y2A, Z6.T1 DT2B.Y1 B.Y2B, Z6,T1D.T2B,Y1B,Y2C, Z6.T1 D.T2B.Y1B.Y2D, Z6.T1 D T2B.Y1 C.Y2A, Z6.T1D.T2B.Y1C.Y2B, Z6.T1 D.T2B.Y1C.Y2C, Z6.T1D.T2B.Y1C.Y2D, Z6.T1D.T2B.Y1D.Y2A, Z6.T1 D.T2B.Y1D.Y2B, Z6.T1 D T2B.Y1 D.Y2C, Z6.T1D.T2B.Y1D.Y2D, Z6.T1D.T2B.Y1E.Y2A, Z6.T1D.T2B.Y1E.Y2B, Z3.T1D.T2B.Y1E.Y2C, Z6.T1 D.T2B.Y1E.Y2D, Z6.T1 D T2C.Y1 A.Y2A, Z3.T1D.T2C.Y1A.Y2B, Z6.T1 D.T2C.Y1A.Y2C, Z6.T1D.T2C.Y1A.Y2D, Z6.T1D.T2C.Y1B.Y2A, Z6.T 1 D.T2C.Y1B.Y2B, Z6.T1 D T2C.Y1 B.Y2C, Z6.T1D.T2C.Y1B.Y2D, Z6,T1D.T2C,Y1C.Y2A, Z6.T1D,T2C.Y1C.Y2B, Z6,T1D,T2C-Y1C,Y2C, Z6.T 1 D.T2C.Y1C.Y2D, Z6.T1D.T2C.Y1D.Y2A, Z6.T1 D.T2C.Y1 D.Y2B, Z6.T 1 D.T2C.Y1D.Y2C, Z6.T1D,T2C.Y1D.Y2D, Z6.T1 D.T2C.Y1 E.Y2A, Z6,T1D.T2C,Y1E.Y2B, Z6.T1D,T2C.Y1E.Y2CI Z6.T1D.T2C.Y1 E.Y2D, Z6.T1E T2A.Y1A Y2A, Z6 T1E.T2A Y1A.Y2B, Z6.T1E T2A.Y1A Y2C, Z6.T1E.T2A.Y1A.Y2D, Ζ6.Τ1ΕΤ2ΑΎ1ΒΎ2Α, Z6.T1 Ε.Τ2ΑΎ1ΒΎ2Β, Z6.T 1 Ε.Τ2ΑΎ 1 B.Y2C ZS.T1E.T2A.Y1B.Y2D, Z6.T1 E.T2A.Y1C.Y2A, Z6.T1E.T2A.Y1C.Y2B, Z6.T1 E,T2A.Y1C,Y2C, Z6.T1 E.T2A,Y2C,Y2D, Z6,T 1 E.T2A.Y 1 D.Y2A Z6.T1E,T2A.Y1D,Y2B, Z6,T1E.T2A,Y1D,Y2C, Z6.T1E.T2A.Y1D.Y2D, Z6.T1E.T2A.Y1E.Y2A, Z6.T1E.T2A.Y1E.Y2B, Z6.T1E.T2A.Y1E.Y2C Z6.T1E.T2A.Y1E.Y2D, Z6.T1 E.T2B.Y1A.Y2A, Z6.T1E.T2B.Y1A.Y2B, Z6.T1E.T2B.Y1A.Y2C, Z6.T1 E.T2B.Y1A.Y2D, Z6.T1E.T2B.Y1B.Y2A, Z6.T1E.T2B.Y1B.Y2B, Z6.T1E.T2B.Y1B.Y2C, Z6.T1E.T2B.Y1B.Y2D ZS.T1 E.T2B.Y1C.Y2A, Z6.T1 E.T2B.Y1C.Y2B, Z6.T1E.T2B.Y1C.Y2C, Z6.T1 E.T2B.Y1C.Y2D, Z6.T1E.T2B.Y1D.Y2A, Z6.T1E.T2B.Y1D.Y2B, Z6.T1E.T2B.Y1D.Y2C, Z6.T1E.T2B.Y1D.Y2D, Z6.TIE.T2B,Y 1 E.Y2A, Z6.T1E,T2B.Y1E,Y2B, Z6.T1 E.T2B Y1 E.Y2C, Z6,T1E-T2B,Y1E.Y2D Z6.T1 E,T2C.Y1A,Y2A, Z6T1 ET2C.Y1A.Y2B, Z6,T1E.T2C,Y1 A.Y2C, Z6.T1 E,T2C.Y1A,Y2D, Z6.T1E.T2C.Y1 ΒΎ2Α, Z6,T1E.T2C,Y1 B.Y2B ZS.T1E,T2C.Y1B,Y2C, Z6,T1E.T2C,Y1B,Y2D, Z6,T1E.T2C,Y1 C.Y2A, Ζδ.ΤΙΕ,ΤΣΟ.ΥΙΟΎΖΒ, Z6,T1E.T2C.Y1C,Y2C, Z6.T1E.T2C.Y1C.Y2D, Z6.T1E T2C.Y1D.Y2A, Z6.T1E.T2C.Y1D Y2B, Z6.T1E.T2C.Y1D.Y2C, Z6.T1E T2C.Y1D.Y2D, Z6.T1E.T2C.Y1 E Y2A, Z6.T1E.T2C.Y1E.Y2B ZS.T1E.T2C.Y1E.Y2C, Z6.T1E.T2C.Y1E.Y2D, Z6.T1F.T2A.Y1 A.Y2A, Z6.T1F.T2A.Y1A Y2B, Z6.T1F.T2A.Y1A.Y2C, Z6.T1F.T2A.Y1 A.Y2D, Z6.T1F.T2A.Y1B.Y2A, Z6T1F.T2A.Y18.Y2B, Z6.T 1 F.T2A.Y 1 B.Y2C, Z6.T1F.T2A.Y1B.Y2D, Z6.T 1 F.T2A.Y1 C.Y2A, Z6,T1F.T2A,Y1C.Y2B, Z6.T1F,T2A.Y1C,Y2C, Z6.T1 FT2A.Y1 C.Y2D, Z6.T 1 F.T2A.Y 1 D.Y2A, Z6.T1F.T2A.Y1D.Y2B, Z6.T 1 F.T2A.Y1 D.Y2C, Z6,T 1 F.T2A.Y 1 D.Y2D Z6.T1 F.T2A.Y1 E.Y2A, Z6.T1F.T2A.Y1E.Y2B, Z6,T 1 F.T2A.Y 1 E.Y2C, Z6.T1F,T2A.Y1E,Y2D, Z6,T1F.T2B,Y1A.Y2A, Z6,T1F.T2B,Y1A.Y2B, Z6.T1F,T2B.Y1A,Y2C, Z6,T1F.T2B,Y1A.Y2DI Z6.T1F.T2B.Y1 B.Y2A, Z6.T1F.T2B.Y1B Y2B, Z6.T1F.T2B.Y1B.Y2C, Z6.T1F.T2B.Y1 B.Y2D, Z6.T1F.T2B.Y1C.Y2A, Z6.T1F.T2B.Y1C.Y2B, Z6.T1F.T2B.Y1 C.Y2C ZS.T1 F.T2B.Y1C.Y2D, Z6.T1 F.T2B.Y1D.Y2A, Z6.T1F.T2B.Y 1 D.Y2B, Z6.T1F.T2B.Y1D.Y2C, Z6.T1 F.T2B.Y1 D.Y2D, Z6.T1F.T2B.Y1E.Y2A. Z6.T1F.T2B.Y1E Y2B, Z6.T1F.T2B.Y1E.Y2C, Z6.T1F.T2B.Y 1 E.Y2D, Z6.T1F.T2C.Y1A.Y2A, Z6.T1F.T2C.Y1A.Y2B, Z6,T1F.T2C,Y1A.Y2C Z6.T1 F.T2C.Y1 A.Y2D, Z6,T 1 F.T2C.Y1B.Y2A, Z6,T1F.T2C,Y1B.Y2B, Z6.T1F,T2C.Y1B,Y2C, Z6.T1 F.T2C,Y1B.Y2D, Z6,T 1 F.T2C.Y 1 C.Y2A Z6.T1 F,T2C.Y1C,Y2B, Z6.T1 F.T2C,Y1C.Y2C, Z6.T1F.T2C.Y1C.Y2D, Z6T1F,T2C.Y1D,Y2A, Z6.T1 F.T2C,Y1D,Y2B, Z6,TIF T2C,Y1D.Y2C, Z6.T1F,T2C.Y1D,Y2D, Z6,T1F.T2C,Y1E.Y2AI Z6,T1F.T2C,Y1E.Y2B, Z6.T1F,T2C.Y1E,Y2C, Z6.T1 F.T2C,Y1E.Y2D, Z6.T1G.T2A.Y1A.Y2A. 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Z7.T 1 D.T2B.Y1 E.Y2D, Z7.T1D.T2C.Y1 A.Y2A, Z7.T1D.T2C.Y1A.Y2B, Z7.T1D.T2C.Y1A.Y2C, Z7.T1D.T2C.Y1 A.Y2D, Z7.T1D.T2C.Y1B.Y2A, Z7.T1D.T2C.Y1B.Y2B, Z7.T1D.T2C.Y2B.Y2C, Z7.T1D.T2C.Y1B.Y2D, Z7.T 1 D.T2C.Y1C.Y2A, Z7.T1D.T2C.Y1C.Y2B, Z7.T1D.T2C.Y1C.Y2C, Z7.T 1 D.T2C.Y1C.Y2D, Z7.T1D.T2C.Y1 D.Y2A, Z7.T1D.T2C.Y1D.Y2B, Z7.T1D.T2C.Y1D.Y2C, Z7.T1D.T2C.Y1D.Y2D, Z7.T1D.T2C.Y1E.Y2A, Z7.T1D.T2C.Y1E.Y2B, Z7.T1D.T2C.Y2E.Y2C, Z7.T1D.T2C.Y1E.Y2D, Z7.T1 ET2A.Y1 A.Y2A, Z7.T1E.T2A.Y1A.Y2B, Z7.T1E.T2A.Y1A.Y2C, Z7.T1 ET2A.Y1 A.Y2D, Z7.T1E.T2A.Y1B.Y2A, Z7.T1E.T2A.Y1B.Y2B, Z7.T1E.T2A.Y1B.Y2C, Z7.T1E.T2A.Y1B.Y2D, Z7.T1 E.T2A.Y1C.Y2A, Z7T1E.T2A.Y1C.Y2B, Z7T1ET2A.Y1C.Y2C, Z7.T1ET2A.Y1C.Y2D, Z7.T1E.T2A.Y1D.Y2A, Z7.T1E.T2A.Y1D.Y2B, Z7.T1 E.T2A.Y1D.Y2C, Z7.T1E.T2A.Y1D.Y2D, Z7.T1E.T2A.Y1E.Y2A, Z7.T1 E.T2A.Y1E.Y2B, Z7.T1E.T2A.Y1E.Y2C, Z7.T1E.T2A.Y1E.Y2D, Z7.T1 E.T2B.Y1A.Y2A, Z7.T 1 E.T2B.Y 1 A.Y2B, Z7.T1E.T2B.Y1A.Y2C, Z7.T1E.T2B.Y1A.Y2D, Z7.T 1 E.T2B.Y1 B.Y2A, Z7.T1E.T2B.Y1B.Y2B, Z7.T1E.T2B.Y1B.Y2C, Z7.T 1 ET2B.Y1 B.Y2D, Z7.T1E.T2B.Y1C.Y2A, Z7.T1 ET2B.Y1C.Y2B, Z7.T1E.T2B.Y1C.Y2C, Z7.T1E.T2B.Y1C.Y2D, Z7.T1E.T2B.Y1D.Y2A, Z7.T 1 E.T2B.Y1 D.Y2B, Z7.T1E.T2B.Y1D.Y2C, Z7.T1 E.T2B.Y1D.Y2D, Z7.T 1 E.T2B.Y1 E.Y2A, Z7.T1 E.T2B.Y1 E Y2B, Z7.T1 E.T2B.Y1E.Y2C, Z7.T 1 E.T2B.Y1 E.Y2D Z7.T1E.T2C.Y1A.Y2A, Z7.T1 E.T2C.Y1 A.Y2B, Z7.T 1 E.T2C.Y1 A.Y2C, Z7.T1E.T2C.Y1A.Y2D, Z7.T1E.T2C.Y1 B.Y2A, Z7.T 1 E.T2C.Y1 B.Y2B Z7.T1 E.T2C.Y1 B.Y2C, Z7.T1 E.T2C.Y1 B.Y2D, Z7.T 1 E.T2C.Y1 C.Y2A, Z7.T1 E.T2C.Y1 C.Y2B, Z7.T1E.T2C.Y1C.Y2C, Z7.T1E.T2C.Y1C.Y2D, Z7.T1E.T2C.Y1D.Y2A, Z7.T1E.T2C.Y1 D.Y2B, Z7.T1E.T2C.Y1D.Y2C, Z7.T1E.T2C.Y1D.Y2D, Z7.T1ET2C.Y1 E.Y2A, Z7.T 1 E.T2C.Y1E.Y2B Z7T1E.T2C.Y1E.Y2C, Z7.T1ET2C.Y1E Y2D, Z7.T 1 F.T2A.Y1 A.Y2A, Z7.T1 F.T2A.Y1A.Y2B, Z7.T1F,T2A.Y1A,Y2C, Z7.T 1 F.T2A.Y1 A.Y2D, Z7.T1F.T2A.Y1B.Y2A, Z7.T1FJ2A Υ1ΒΎ2Β, Z7.T 1 F.T2A.Y1B.Y2C, Z7.T1F.T2A.Y1B.Y2D, Z7.T1 F.T2A.Y1 C.Y2A, Z7.T 1 F.T2A.Y1C.Y2B, Z7.T1F.T2A.Y1C Y2C, Z7T1F.T2A.Y1C.Y2D, Z7.T1F.T2A.Y1D.Y2A, Z7.T1F.T2A.Y1D Y2B, Z7.T1 F.T2A.Y1 D.Y2C, Z7.T 1 F.T2A.Y1 D.Y2D Z7.T1 F.T2A.Y1 E Y2A, Z7.T1 F.T2A.Y1 E.Y2B, Z7.T 1 F.T2A.Y1 E.Y2C, Z7.T1F.T2A.Y1E.Y2D, Z7.T1 F.T2B.Y1 A.Y2A, Z7.T 1 F.T2B.Y1 A.Y2B, Z7.T1 F.T2B.Y1 A.Y2C, Z7.T1F.T2B Y1A.Y2D, Z7.T 1 F.T2B.Y1 B.Y2A, Z7.T1 F.T2B.Y1 B.Y2B, Z7.T1 F.T2B.Y1 B.Y2C, Z7.T 1 F.T2B.Y1 B.Y2D, Z7.T1 F.T2B.Y1C Y2A, Z7.T1 F.T2B.Y1 C.Y2B, Z7.T1F.T2B.Y1C.Y2C Z7.T1F.T2B.Y1C.Y2D, Z7.T1 F,T2B.Y1D,Y2A, Z7.T1F.T2B.Y1D.Y2B, Z7.T1F.T2B.Y1D Y2C, Z7 T1F.T2B.Y1D.Y2D, Z7.T 1F.T2B.Y1E.Y2A, Z7.T1F.T2B.Y1E.Y2B, Z7.T1F,T2B.Y1E,Y2C, Z7.T 1F.T2B.Y1E.Y2D, Z7.T1F.T2C.Y1A Y2A, Z7.T1 F.T2C.Y1 ΑΎ2Β, Z7.T 1 F.T2C.Y1A.Y2C Z7.T1F.T2C.Y1A.Y2D, Z7.T1 F.T2C.Y1B.Y2A, Z7.T 1 F.T2C.Y 1ΒΎ2Β, Z7.T1 F.T2C.Y1 B Y2C, Z7 T1 F.T2C.Y1B.Y2D, Z7.T 1 F.T2C.Y 1 C.Y2A Z7.T1F.T2C.Y1C.Y2B, Z7.T1 F.T2C.Y1C.Y2C, Z7.T 1 F.T2C.Y 1 C.Y2D, Z7.T1 F.T2C.Y1 D.Y2A, Z7.T1 FT2C.Y1D Y2B, Z7.T1 F.T2C.Y1 D.Y2C, Z7.T1 F.T2C.Y1 D.Y2D, Z7.T1 F.T2C.Y1 E Y2A, Z7.T 1 F.T2C.Y 1 E.Y2B, Z7.T1 F.T2C.Y1 E Y2C, Z7 T1 F.T2C.Y1E.Y2D, Z7.T 1 G.T2A.Y1A.Y2A, Z7.T1G Τ2Α.Υ1ΑΎ2Β, Z7.T1G.T2A.Y1 A.Y2C, Z7.T 1 G.T2A.Y1A.Y2D, Z7.T1G.T2A.Y1B.Y2A, Z7.T1G.T2A.Y1 B.Y2B, Z7.T 1 G.T2A.Y1B.Y2C, Z7.T1G.T2A.Y1B.Y2D, Z7.T1G T2A.Y1C.Y2A, Z7.T 1 G.T2A.Y1C.Y2B, Z7.T1G.T2A.Y1C.Y2C, Z7.T1G.T2A.Y1C.Y2D, Z7.T 1 G.T2A.Y1D.Y2A, Z7.T1G.T2A.Y1D.Y2B, Z7.T1G T2A,Y1D.Y2C, Z7.T1G.T2A.Y1D.Y2D, Z7.T1G.T2A.Y1E.Y2A, Z7.T1G T2A.Y1E.Y2B, Z7.T 1 G.T2A.Y1E.Y2C, Z7.T1G.T2A.Y1E.Y2D, Z7.T1G Τ2ΒΎ1 A.Y2A, Z7.T1GT2B.Y1A.Y2B, Z7.T1G T2B.Y1A.Y2C, Z7.T1G.T2B.Y1 A.Y2D, Z7.T 1 GT2B.Y1B.Y2A, Z7.T1G T2B.Y1B.Y2B, Z7.T1G.T2B.Y1 B.Y2C, Z7.T 1 G.T2B.Y1B.Y2D, Z7.T1G.T2B.Y1 C.Y2A, Z7.T1G T2B.Y1C.Y2B, Z7.T 1 G.T2B.Y1C.Y2C, Z7.T1G.T2B.Y1 C.Y2D, Z7.T1G.T2B.Y1 D.Y2A, Z7.T 1 G.T2B.Y1D.Y2B, Z7 T1G.T2B Y1D Y2C, Z7.T1G.T2B.Y1 D.Y2D, Z7.T 1 GT2B.Y1E.Y2A, Z7.T1G T2B.Y1E.Y2B, Z7.T1G.T2B.Y1 E.Y2C, Z7.T 1 G.T2B.Y1E.Y2D, Z7.T1G.T2C.Y1A.Y2A, Z7.T1G T2C.Y1A.Y2B, Z7.T1 G.T2C.Y1A.Y2C, Z7.T1G.T2C.Y1A.Y2D, Z7.T1G.T2C.Y1B.Y2A, Z7.T1 G.T2C.Y1B.Y2B, Z7.T1G.T2C.Y1B.Y2C, Z7.T1G.T2C.Y1B.Y2D, Z7.T1 G.T2C.Y1C.Y2A, Z7.T1G.T2C.Y1C.Y2B, Z7.T1G.T2C.Y1C,Y2C, Z7.T1 G.T2C.Y1C.Y2D, Z7.T1G.T2C.Y1D.Y2A, Z7.T1G.T2C.Y1D Y2B, Z7.T1 G.T2C.Y1D.Y2C, Z7.T1G.T2C.Y1D.Y2D, Z7.T1G.T2C.Y1 E Y2A, Z7.T 1 G.T2C.Y1E.Y2B, Z7.T1G.T2C.Y1 E.Y2C, Z7.T1G.T2C.Y1E.Y2D,
Em ainda outra forma de realização, os compostos selecionados da Formula I são nomeados a seguir em formato tabular (Quadro 12) como compostos de Fórmula geral V (a seguir):
onde 1,2, 3, 4 e 5 são definidos nos Quadros 7-11, a seguir. Cada composto é designado em forma tabular por meio da combinação do "código" que representa cada fração estrutural usando a seguinte sintaxe: 1.2.3.4.5. Assim, por exemplo, la.2a.3a.4a.5a representa a seguinte estrutura:
Quadro 12; Lista de Estruturas de Composto da Fórmula II 1a.2a.3a.4a.5a, 1a.2a.3a.4a.5b, 1a.2a.3a.4a.5d, 1a.2a.3a.4a.5f, 1a.2a.3a.4a.5h, 1a,2a,3a,4a,5i, 1a,2a,3a,4a,5n, 1a.2a.3a.4b.5a, 1a.2a.3a.4b.5b, 1a,2a,3a,4b,5d, 1a,2a,3a,4b,5f, 2a,2a3a,4b,5h, 1a,2a,3a,4b,5i, 1a,2a,3a,4b,5n, 1a,2a,3a,4d,5a, 1a,2a,3a,4d,5b, 1a,2a,3a,4d,5d, 1a,2a,3a,4d,5f, 1a,2a,3a,4d,5h, 1a,2a,3a,4d,5i, 1a,2a,3a,4d,5n, 1a,2a,3a,4f,5a, 1a,2a,3a,4f,5b, 1a,2a,3a,4f,5d, 1a,2a,3a,4f,5f, 1a,2a,3a,4f,5h, 1a,2a,3a,4f,5i, 1a,2a,3a,4f,5n, 1a,2a,3a,4i,5a, 1a,2a,3a,4i,5b, 1a,2a,3a,4i.5d, 1a,2a,3a,4i,5f, 1a,2a,3a,4i,5h, 1a,2a,3a,4i,5i, 1a,2a,3a,4i,5n, 1a.2a.3a.4n.5a, 1a.2a.3a.4n.5b, 1a.2a.3a.4n.5d, 1a.2a.3a.4n.5f, 1a.2a.3a.4n.5h, 1a.2a.3a.4n.5i, 1a.2a.3a.4n.5n, 1a.2a.3a.4p.5a, 1a.2a.3a.4p.5b, 1a.2a.3a.4p.5d, 1a.2a.3a.4p.5f, 1a.2a.3a.4p.5h, 1a.2a.3a.4p.5i, 1a.2a.3a.4p.5n, 1a.2a.3c.4a.5a, 1a.2a.3c.4a.5b, 1a.2a.3c.4a.5d, 1a.2a.3c.4a.5f, 1a.2a.3c.4a.5h, 1a.2a.3c.4a.5i, 1a.2a.3c.4a.5n, 1a.2a.3c.4b.5a, 1a.2a.3c.4b.5b, 1a.2a.3c.4b.5d, 1a.2a.3c.4b.5f, 1a.2a.3c.4b.5h, 1a.2a.3c.4b.5i, 1a.2a.3c.4b.5n, 1a.2a.3c.4d.5a, 1a.2a.3c.4d.5b, 1a.2a.3c.4d.5d, 1a.2a.3c.4d.5f, 1a.2a.3c.4d.5h, 1a.2a.3c.4d.5i, 1a.2a.3c.4d.5n, 1a.2a.3c.4f.5a, 1a.2a.3c.4f.5b, 1a.2a.3c.4f.5d, 1a.2a.3c.4f.5f, 1a.2a.3c.4f.5h, 1a.2a.3c.4f.5i, 1a.2a.3c.4f.5n, 1a.2a.3c.4i.5a, 1a.2a.3c.4i.5b, 1a.2a.3c 4i.5d, 1a.2a.3c.4i.5f, 1a.2a.3c.4i.5h, 1a.2a.3c.4i.5i, 1a.2a.3c.4i.5n, 1a.2a.3c.4n.5a, 1a.2a.3c.4n.5 1a.2a.3c.4n.5d, 1a.2a.3c.4n.5f, 1a.2a.3c.4n.5h, 1a.2a.3c.4n.5i, 1a.2a.3c.4n.5n, 1a.2a.3c.4p.5a, 1a.2a.3c.4p.5b, 1a.2a.3c.4p.5d, 1a.2a.3c.4p.5f, 1a.2a.3c.4p.5h, 1a.2a.3c.4p.5i, 1a.2a.3c.4p.5n, 1a.2a.3e.4a.5a, 1a.2a.3e.4a.5b, 1a.2a.3e.4a.5d, 1a.2a.3e.4a.5f, 1a.2a.3e.4a.5h, 1a.2a.3e.4a.5i, 1a.2a.3e.4a.5n, 1a.2a.3e.4b.5a, 1a.2a.3e.4b.5b, 1a.2a.3e.4b.5d, 1a.2a.3e.4b.5f, 1a.2a.3e.4b.5h, 1a.2a.3e.4b.5i, 1a,2a.3e.4b.5n, 1a.2a.3e.4d.5a, 1a.2a.3e.4d.5b, 1a.2a.3e.4d.5d, 1a.2a.3e.4d.5f, 1a.2a.3e.4d.5h, 1a.2a.3e.4d.5i, 1a.2a.3e.4d.5n, 1a.2a.3e.4f.5a, 1a.2a.3e.4f.5b, 2a.2a.3e.4f.5d, 1a.2a.3e.4f.5f, 1a.2a.3e.4f.5h, 1a.2a.3e.4f.5i, 1a.2a.3e.4f.5n, 1a.2a.3e.4i.5a, 1a.2a.3e.4i.5b, 1a.2a.3e.4i.5d, 1a.2a.3e.4i.5f, 1a.2a.3e.4i.5h, 1a.2a.3e.4i.5i, 1a.2a.3e.4i.5n, 1a.2a.3e.4n.5a, 1a.2a.3e.4n.5b, 1a.2a.3e.4n.5d, 1a.2a.3e.4n.5f, 1a.2a.3e.4n.5h, 1a.2a.3e,4n.5i, 1a.2a.3e.4n.5n, 1a.2a.3e.4p.5a, 1a.2a.3e.4p.5b, 1a.2a.3e.4p.5d, 1a.2a.3e.4p.5f, 1a.2a.3e.4p.5h, 1a.2a.3e.4p.5i, 1a.2a.3e.4p.5n, 1a.2a.3g.4a.5a, 1a.2a.3g.4a.5b, 1a.2a.3g.4a.5d, 1a.2a.3g.4a.5f, 1a.2a.3g.4a.5h, 1a.2a.3g.4a.5i, 1a.2a.3g.4a.5n, 1a.2a.3g.4b.5a, 1a,2a.3g ,4b,5b, 1a.2a.3g.4b.5d, 1a.2a.3g.4b.5f, 1a.2a.3g.4b.5h, 1a2a.3g.4b.5i, 1a.2a.3g.4b.5n, 1a.2a.3g.4d.5a, 1a.2a.3g.4d.5b, 1a.2a.3g.4d.5d, 1a.2a.3g.4d.5f, 1a.2a.3g.4d.5h, 1a.2a.3g.4d.5i, 1a.2a.3g.4d.5n, 1a.2a.3g.4f.5a, 1a.2a.3g.4f.5b, 1a.2a.3g.4f.5d, 1a.2a.3g.4f.5f, 1a.2a.3g.4f.5h, 1a.2a.3g.4f.5i, 1a.2a.3g.4f.5n, 1a.2a.3g.4i.5a, 1a.2a.3g.4i.5b, 1a.2a.3g.4-i.5d, 1 a.2a.3g.4i.5f, 1 a.2a.3g.4i.5h, 1a.2a.3g.4i.5i, 1a.2a.3g.4i.5n, 1a.2a.3g.4n.5a, 1a.2a.3g.4n.5b, 1a.2a.3g.4n.5d, 1a.2a.3g.4n.5f, 1a.2a.3g.4n.5h, 1a.2a.3g.4n.5i, 1a.2a.3g.4n.5n, 1a.2a.3g.4p.5a, 1a.2a.3g.4p.5b, 1a.2a.3g.4p.5d, 1a.2a.3g.4p.5f, 1a.2a.3g.4p.5h, 1a.2a.3g.4p.5i, 1a.2a.3g.4p.5n, 1a.2b.3a.4a.5a, 1a.2b.3a.4a.5b, 1a.2b.3a.4a.5d, 1a.2b.3a.4a.5f, 1a.2b.3a.4a.5h, 1a.2b.3a.4a.5i, 1a.2b.3a.4a.5n, 1a.2b.3a.4b.5a, 1a.2b.3a.4b.5b, 1a.2b.3a.4b.5d, la.2b.3a.4b.5f, 1a.2b.3a.4b.5h, 1a.2b.3a.4b.5i, 1a.2b.3a.4b.5n, 1a.2b.3a.4d.5a, 1a.2b.3a.4d.5b, 1a.2b.3a.4d.5d, 1a.2b.3a.4d.5f, 1a.2b.3a.4d.5h, 1a.2b.3a.4d.5i, 1a.2b.3a.4d.5n, 1a.2b.3a.4f.5a, 1a.2b.3a.4f.5b, 1a.2b.3a.4f.5d, 1a.2b.3a.4f.5f, 1a.2b.3a.4f.5h, 1 a.2b.3a.4f.5i, 1a.2b.3a.4f.5n, 1a.2b.3a.4i.5a, 1a.2b.3a.4i.5b, 1a.2b.3a.4i.5d, 1a.2b.3a.4-i.5f, 1 a.2b.3a.4i.5h, 1a.2b.3a.4i.5i, 1a.2b.3a.4i.5n, 1a.2b.3a.4n.5a, 1a.2b.3a.4n.5b, 1a.2b.3a.4n.5d, 1a.2b.3a.4n.5f, 1a,2b.3a,4n,5h, 1a.2b.3a.4n.5i, 1a.2b.3a.4n.5n, 1a.2b.3a.4p.5a, 1a.2b.3a.4p.5b, 1a.2b.3a.4p.5d, 1a.2b.3a.4p.5f, 1a.2b.3a.4p.5h, 1a.2b.3a.4p.5i, 1a.2b.3a.4p.5n, 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1b,2n,3e,4d,5n, 1b.2n.3e.4f.5a, 1b.2n.3e.4f.5b. 1b.2n.3e.4f.5d. 1b,2n,3e,4f,5f, 1b.2n.3e.4f.5h. 1 b.2n.3e.4f,5i, 1 b.2n .3e.4f.5n, 1b.2n.3e.4i.5a, 1 b.2n .3e.4i.5b, 1b,2n,3e,4i,5d, 1 b.2n.3e.4i.5f, 1 b.2n.3e.4i.5h, 1 b.2n.3e,4i.5i, 1b,2n,3e,4i.5n, 1b,2n,3e,4n,5a. 1b.2n.3e.4n.5b. 1b.2n.3e.4n.5d, 1b,2n,3e,4n,5f, lb,2n,3e,4n,5h, 1b,2n.3e.4n.5i, 1 ,b.2n.3e.4n.5n, 1 b.2n .3e.4p.5a, 1b,2n,3e.4p.5b, 1b.2n,3e.4p.5d, 1b.2n.3e.4p.5f, 1b.2n.3e.4p.5h, 1 b.2n.3e.4p.5i, 1b.2n.3e.4p.5n, 1b.2n.3g.4a.5a, 1b.2n.3g.4a.5b, 1b.2n.3g.4a.5d, 1b.2n.3g.4a.5f, 1 b.2n.3g.4a.5h, 1b.2n.3g.4a.5i, 1 b.2n.3g.4a.5n 1b.2n.3g.4b.5a, 1b.2n.3g.4b.5b, 1 b,2n.3g.4b.5d 1b.2n.3g.4b.5f, 1 b,2n.3g.4b.5h, 1b.2n.3g.4b.5i, 1 b.2n.3g.4b.5n, 1b.2n.3g.4d.5a, 1b.2n.3g.4d.5b, 1b.2n.3g.4d.5d, 1b.2n.3g.4d.5f, 1b.2n.3g.4d.5h, 1b.2n.3g.4d.5i, 1b.2n3g.4d.5n, 1b.2n.3g.4f.5a, 1b.2n.3g.4f.5b, 1b.2n.3g.4f.5d, 1b.2n.3g.4f.5f, 1b.2n.3g.4f.5h. 1b,2n.3g.4£5i, 1b.2n.3g.4f.5n, 1b.2n.3g.4i.5a, 1b.2n.3g.4i.5b, 1b.2n.3g.4i.5d, 1 b.2n.3g.4i.5f, 1 b.2n.3g.4i.5h, 1b,2n,3g,4i,5i, 1 b.2n.3g.4i.5n, 1b,2n,3g,4n,5a, 1b,2n.3g.4n.5b, 1b.2n.3g.4n.5d, 1b.2n.3g.4n.5f, 1b,2n,3g,4n,5h, 1b,2n,3g,4n,5i, 1b,2n,3g,4n,5n, 1b.2n.3g.4p.5a, 1b.2n.3g.4p.5b, 1b,2n,3g,4p,5d 1b,2n,3g,4p,5f, 1b,2n,3g,4p,5h, 1b.2n.3g.4p.5i, 1b.2n.3g.4p.5n, 1b, 2q, 3a, 4a, 5a, 1b, 2q, 3a, 4a, 5b, 1b,2q.3a.4a.5d, 1b.2q.3a.4a.5f, 1b.2q.3a.4a.5h, 1 b,2q ,3a,4a, 5i, 1b.2q.3a.4a.5n, 1b.2q.3a.4b.5a, 1b.2q.3a.4b.5b, 1b.2q.3a.4b.5d, 1b.2q.3a.4b.5f, 1b.2q.3a.4b.5h, 1b.2q.3a.4b.5i, 1b.2q.3a.4b.5n, 1b.2q.3a.4d.5a, 1b.2q.3a.4d.5b, 1b.2q.3a.4d.5d, 1b.2q.3a.4d.5f, 1b.2q.3a.4d.5h, 1 b.2g.3a.4d.5i, 1b.2q.3a.4d.5n, 1b.2q,3a.4f,5a, 1 b 2q.3a.4f.5b, 1b.2q.3a.4f.5d, 1b.2q.3a.4f.5f, 1b.2q.3a.4f.5h, 1b.2q,3a.4f,5i, 1b.2q.3a.4f.5n, 1 b.2q 3a.4i.5a, 1 b.2q.3a.4i.5b, 1b.2q.3a.4i.5d 1b,2q,3a,4i.5f, 1 b,2q,3a,4i 5h, 1 b.2q.3a.4i.5i, 1b.2q.3a,4i.5n, 1 b,2q,3a,4n,5a, 1 b.2q ,3a ,4n ,5b, 1b,2q.3a.4n.5d, 1b.2q.3a.4n.5f, 1b.2q.3a,4n,5h, 1b,2q,3a,4n,5i, 1b,2q,3a,4n,5n, 1b,2q.3a.4p.5a, 1b.2q.3a.4p.5b, 1b,2q,3a,4p,5d, 1b.2q.3a.4p.5f, 1b,2q,3a,4p,5h, 1b.2q.3a.4p.5i, 1b.2q.3a.4p.5n, 1b.2q.3c.4a.5a, 1b, 2q, 3c, 4a, 5b, 1b,2q,3c,4a,5d, 1b.2q.3c.4a.5f, 1b.2q.3c.4a.5h, 1b-2q.3c.4a.5i, 1b.2q.3c.4a.5n, 1b,2q,3c,4b,5a, 1b.2q.3c.4b.5b, 1b.2q.3c.4b.5d, 1b,2q,3c,4b,5f, 1b.2q.3c.4b.5h, 1b.2q,3c.4b.5i, 1 b.2q.3c.4b,5n, 1 b 2q.3c.4d.5a, 1b.2q.3c.4d.5b, 1b.2q.3c.4d.5d, 1b.2q.3c.4d.5f, 1 b.2q.3c.4d.5h, 1 b.2q.3c.4d.5i, 1b.2q.3c.4d.5n, 1b.2q.3c.4f.5a, 1b.2q.3c.4f.5b, 1 b.2q.3c.4f.5d, 1b.2q.3c,4f.5f, 1 b.2q .3c.4f.5h, 1b.2q.3c.4f.5i, 1b.2q.3c.4f.5n, 1 b.2q.3c.4i.5a, 1b.2q.3c.4i.5b, 1 b.2q.3c.4i.5d, 1b.2q.3c.4i.5f, 1b.2q,3c.4i.5h, 1b.2q.3c.4i.5i, 1b.2q.3c.4i.5n, 1b.2q.3c.4n.5a, 1b.2q.3c.4n.5b, 1b.2q3c.4n.5d, 1b.2q.3c.4n.5f, 1 b.2q.3c.4n.5h, 1b.2q.3c.4n.5i, 1b.2q.3c.4n.5n, 1b,2q,3c,4p,5a, 1b,2q,3c,4p,5b, 1b.2q.3c.4p.5d, 1b,2q,3c,4p,5f, 1 b,2q ,3c,4p,5h, 1b,2q,3c,4p,5i, 1b,2q,3c,4p,5n, 1b,2q.3e.4a.5a, 1b.2q.3e.4a.5b, 1b,2q,3e,4a,5d, 1b.2q,3e,4a,5f, 1b,2q,3e,4a,5h, 1b.2q.3e.4a.5i, 1b.2q.3e.4a.5n, 1 b.2q .3e,4b.5a. 1b,2q,3e,4b,5b, 1b,2q.3e.4b.5d, 1b.2q.3e.4b.5f, 1b.2q.3e.4b.5h, 1 b,2q ,3e,4b, Si, 1b,2q,3e,4b,5n, 1b,2q.3e.4d.5a, 1b.2q.3e.4d.5b, 1 b,2q ,3e,4d ,5d, 1b.2q.3e.4d.5f, 1b,2q,3e,4d,5h, 1b.2q.3e.4d.5i, 1b.2q.3e.4d.5n, 1b.2q.3e.4f.5a, 1b.2q.3e.4f.5b, 1b.2q.3e.4f.5d, 1b,2q.3e.4f.5f, 1b.2q.3e.4f.5h, 1 b.2q.3e.4f.5i, 1b.2q.3e.4f.5n, 1b.2q.3e.4i.5a, 1b.2q.3e.4i.5b, 1b.2q.3e.4i.5d, 1b.2q.3e.4i.5f, 1b.2q.3e.4i.5h, 1b.2q.3e.4i.5i, 1b.2q.3e.4i.5n, 1 b.2q.3e.4n.5a 1b.2q.3e.4n.5b, 1b.2q.3e.4n.5d, 1b.2q,3e.4n.5f, 1b.2q.3e.4n.5h, 1b.2q.3e.4n.5i, 1 b.2q.3e.4n.5n, 1b.2q.3e.4p.5a, 1b.2q.3e.4p.5b, 1b.2q.3e.4p.5d, 1b.2q.3e.4p.5f, 1b.2q.3e.4p.5h, 1b.2q.3e.4p.5i, 1b.2q.3e.4p.5n, 1b.2q.3g.4a.5a, 1b.2q.3g.4a.5b, 1b.2q.3g.4a.5d, 1b.2q.3g.4a.5f, 1b,2q,3g,4a,5h, 1b,2q.3g.4a.5i, 1b.2q.3g.4a.5n, 1b.2q.3g.4b.5a, 1 b,2q ,3g ,4b, 5b 1b,2q,3g,4b,5d, 1b.2q.3g.4b.5f, 1b.2q.3g.4b.5h, 1 b.2q.3g,4b,5i, 1 b,2q ,3g ,4b,5n, lb.2q 3g.4d.5a, 1b.2q 3g 4d 5b, 1b 2q 3g 4d 5d, lb.2q.3g.4d.5f, lb.2q.3g.4d.5h, 1b,2g,3g,4d,5i, 1b.2q.3g.4d.5n, 1b.2q.3g.4f.5a, 1b.2q.3g.4f.5b. 1b.2q.3g.4f.5d. 1b,2q,3g,4f,5f, 1b.2q.3g.4f.5h, 1 b,2q.3g.4f.5i. 1b.2q.3g.4f.5n, 1 b.2q.3g.4i.5a, 1b.2q.3g.4i.5b, 1 b,2q.3g.4i.5d, 1b,2q,3g,4i,5f, 1b,2q,3g,4i,5h, 1 b.2q.3g.4i.5i, 1 b.2q.3g.4i.5n, 1 b.2q.3g.4n.5a, 1b.2q.3g.4n.5b, 1b.2q.3g.4n.5d, 1b.2q.3g.4n.5f, 1b,2q,3g,4n,5h, 1b.2q.3g.4n.5i, 1b.2q.3g.4n.5n, 1b.2q-3g.4p.5a, 1b,2q,3g,4p,5b, 1 b.2q ,3g ,4p,5d. 1b.2q.3g.4p.5f, 1 b.2q.3g.4p.5h. 1 b.2q.3g,4p,5i. 1b,2q,3g,4p,5n 1b, 2v, 3a, 4a, 5a 1b, 2v, 3a, 4a, 5b, 1b.2v.3a.4a.5d. 1b,2v,3a,4a,5f, 1b,2v.3a.4a.5h, 1b.2v.3a.4a.5i, 1b.2v.3a.4a5n, 1b. 2v. 3a. 4b. 5a, 1b.2v.3a.4b.5b, 1b.2v.3a.4b.5d, 1b.2v.3a.4b.5f, 1 b,2v,3a,4b.5h, 1b.2v.3a.4b.5i, 1 b.2v.3a.4b.5n, 1b.2v.3a.4d.5a, 1b.2v.3a.4d.5b, 1b.2v.3a.4d.5d, 1b.2v.3a.4d.5f, 1b.2v.3a.4d.5h, 1b.2v.3a.4d.5i, 1b.2v.3a.4d.5n 1b.2v.3a.4f.5a, 1b.2v.3a.4f.5b, 1b.2v.3a.4f.5d, 1b.2v.3a.4f.5f, 1b.2v.3a.4f.5h, 1b,2v,3a,4f.5i, 1b.2v.3a.4f.5n, 1b.2v.3a,4i.5a, 1b.2v,3a.4i.5b, 1b.2v.3a.4i.5d, 1b.2v.3a.4i.5f, 1b.2v.3a.4i.5h, 1b.2v.3a.4i.5i, 1b.2v.3a.4i.5n, 1 b.2v.3a ,4n ,5a 1b,2v,3a,4n,5b, 1b.2v.3a.4n.5d, 1b,2v,3a,4n,5f, 1 b,2v,3a,4n ,5h, 1b,2v,3a,4n,5i, 1b,2v,3a,4n,5n, 1b,2v,3a,4p.5a, 1b.2v.3a.4p. 5b, 1b,2v,3a,4p,5d 1b,2v,3a,4p,5f, 1 b,2v,3a,4p,5h, 1b.2v.3a.4p.5i, 1b.2v.3a.4p.5n. 1b.2v.3c.4a5a, 1b, 2v, 3c, 4a, 5b, 1b,2v,3c,4a,5d, 1b.2v.3c.4a.5f, 1b.2v.3c.4a.5h. 1 b.2v.3c.4a.5i. 1b,2v,3c,4a,5n, 1.b.2v.3c.4b.5a, 1b.2v.3c.4b.5b. 1 b,2v,3c,4b,5d, 1 b,2v, 3c,4b, 5f, 1b,2v,3c,4b,5h, 1 b.2v.3c.4b. 5i, 1b.2v.3c.4b.5n, 1b.2v.3c.4d.5a. 1b.2v.3c.4d.5b. 1b.2v.3c.4d.5d, 1b.2v.3c.4d.5f, 1b.2v.3c.4d.5h, 1b.2v.3c.4d.5i, 1b.2v.3c.4d.5n, 1b.2v.3c.4f.5a, 1b.2v.3c.4f.5b, 1b.2v.3c.4f.5d, 1b.2v.3c.4f.5f, 1b.2v.3c.4f.5h, 1b.2v.3c.4f.5i, 1b.2v.3c.4f.5n, 1b.2v.3c.4i.5a, 1b.2v.3c.4i.5b, 1b.2v.3c.4i.5d, 1b.2v.3c.4i.5f, 1b.2v.3c.4i.5h, 1b.2v.3c.4i.5i, 1b.2v.3c.4i.5n, 1b.2v.3c.4n.5a, 1b.2v.3c.4n.5b, 1b.2v.3c.4n.5d, 1b.2v.3c.4n.5f, 1b.2v.3c.4n.5h, 1 b.2v.3c.4n.5i, 1b.2v.3c.4n.5n, 1b.2v.3c.4p,5a, 1 b.2v.3c.4p.5b, 1b.2v.3c.4p.5d, 1b.2v.3c.4p.5f, 1b,2v,3c,4p,5h, 1b,2v,3c,4p,5i, 1b,2v,3c,4p,5n, 1b.2v.3e.4a.5a, 1b.2v.3e.4a.5b, 1b,2v,3e,4a,5d, 1b,2v,3e,4a,5f, 1b.2v.3e.4a.5h, 1b.2v.3e.4a.5i, 1b.2v.3e.4a.5n, 1b,2v,3e,4b,5a 1 b,2v,3e,4b,5b, 1b.2v.3e.4b.5d, 1b,2v,3e,4b,5f, 1 b,2v,3e,4b,5h, 1b,2v,3e,4b,5i, 1b,2v,3e,4b,5n, 1b,2v,3e,4d.5a, 1b.2v.3e.4d.5b, 1b,2v,3e,4d,5d, 1b.2v.3e.4d.5f, 1 b,2v,3e,4d.5h, 1b.2v.3e.4d.5i, 1b.2v.3e.4d.5n, 1b.2v.3e.4f.5a, 1b.2v.3e.4f.5b, 1b,2v,3e,4f.5d, 1 b.2v.3e.4f.5f, 1b.2v.3e.4f.5h, 1 b.2v.3e.4f.5i, 1b.2v.3e.4f.5n, 1 b,2v,3e,4i.5a, 1 b.2v.3e.4i.5b, 1b.2v.3e.4i.5d, 1b.2v.3e.4i.5f, 1b.2v.3e.4i.5h, 1b.2v.3e.4i.5i, 1b.2v.3e.4i.5n, 1b.2v.3e.4n.5a, 1b.2v.3e.4n.5b, 1b.2v.3e.4n.5d, 1b.2v.3e.4n.5f, 1b.2v.3e.4n.5h, 1b.2v.3e.4n.5i, 1b.2v.3e.4n.5n, 1b.2v.3e.4p.5a, 1b.2v.3e.4p.5b, 1b.2v.3e.4p.5d, 1b.2v.3e.4p.5f, 1b.2v.3e.4p.51v, 1b.2v.3e.4p.5i, 1b.2v.3e.4p.5n, 1b.2v.3g.4a.5a, 1b.2v.3g.4a.5b, 1b.2v.3g.4a.5d 1 b.2v.3g ,4a ,5f, 1b,2v,3g,4a,5h, 1b.2v.3g.4a.5i, 1b.2v.3g.4a.5n, 1b.2v.3g.4b.5a, 1b,2v,3g,4b,5b, 1 b,2v,3g,4b,5d. 1b.2v.3g.4b.5f, 1b.2v.3g.4b.5h, 1 b,2v,3g ,4b,5i, 1b,2v,3g,4b,5n 1b,2v,3g,4d,5a, 1b.2v.3g.4d.5b, 1b,2v,3g,4d,5d, 1b,2v,3g,4d,5f, 1 b.2v.3g.4d.5h 1 b.2v.3g.4d.5i, 1b.2v.3g.4d.5n, 1b.2v.3g.4f.5a, 1b.2v.3g.4f.5b, 1b,2v,3g,4f-5d, 1b,2v,3g,4f,5f, 1b,2v,3g,4f-5h, 1t>,2v,3g,4f,5i, 1b,2v,3g,4f.5n, 1b,2v,3g,4i.5a, 1b,2v,3g,4i.5b, 1 b,2v,3g ,4i ,5d, 1b,2v,3g,4i,5f, 1b,2v,3g,4i.5h, 1b.2v.3g.4i.5i. 1b.2v.3g.4i.5n. 1b.2v.3g.4n.5a, 1 b.2v.3g.4n.5b, 1 b.2v.3g.4n.5d, 1b.2v.3g.4n.5f, 1b.2v.3g.4n.5h, 1b.2v.3g.4n.5i, 1 b.2v.3g.4n.5n, 1b.2v.3g.4p.5a, 1b.2v.3g.4p.5b 1b.2v.3g.4p.5d, 1b.2v.3g.4p.5f, 1b.2v.3g.4p.5h, 1b.2v.3g.4p.5i, 1b.2v.3g.4p.5n, 1b. 2y. 3a. 4a. 5a, 1b.2y.3a.4a.5b, 1b.2y.3a.4a.5d, 1b.2y.3a.4a.5f, 1b.2y.3a.4a.5h, 1b.2y.3a.4a.5i, 1b.2y.3a.4a.5n, 1b.2y.3a.4b.5a, 1b.2y.3a.4b.5b 1b.2y.3a.4b.5d 1b.2y.3a.4b.5f, 1b.2y.3a.4b.5h, 1b.2y.3a.4b.5i, 1b.2y.3a.4b.5n, 1 b.2y ,3a ,4d ,5a 1 b.2y.3a.4d.5b, 1b-2y.3a.4d.5d, 1b,2y,3a,4d,5f, 1 b.2y ,3a.4d ,5h, 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1d.2y.3g.4a.5d, 1d.2y.3g.4a.5f, 1d.2y.3g.4a.5h, 1d.2y.3g.4a.5i, 1d.2y.3g.4a.5n, 1d.2y.3g.4b.5a, 1d.2y.3g.4b.5b, 1d.2y.3g.4b.5d, 1d.2y.3g.4b.5f, 1d.2y.3g.4b.5h, 1d.2y.3g.4b.5i, 1d.2y.3g.4b.5n, 1d.2y.3g.4d.5a, 1d.2y.3g.4d.5b, 1d.2y.3g.4d.5d, 1d.2y.3g.4d.5f, 1d.2y.3g.4d.5h, 1d.2y.3g.4d.5i, 1d.2y.3g.4d.5n, 1d.2y.3g.4f.5a, 1d.2y.3g.4f.5b, 1d.2y.3g.4f.5d, 1d.2y.3g.4f.5f, 1d.2y.3g.4f.5h, 1d.2y.3g.4f.5i, 1d.2y.3g.4f.5n, 1d.2y.3g.4i.5a, 1d.2y.3g.4i.5b, 1d.2y.3g.4i.5d, 1d.2y.3g.4i.5f, 1d.2y.3g.4i.5h, 1d.2y.3g.4i.5i, 1d.2y.3g.4i.5n, 1d.2y.3g.4n.5a, 1d.2y.3g.4n.5b, 1d.2y.3g.4n.5d, 1d.2y.3g.4n.5f, 1d.2y.3g.4n.5h, 1d.2y.3g.4n.5i, 1d.2y.3g.4n.5n, 1d.2y.3g.4p.5a, 1d.2y.3g.4p.5b, 1d.2y.3g.4p.5d, 1d.2y.3g.4p.5f, 1d.2y.3g.4p.5h, 1d.2y.3g.4p.5i, 1d.2y.3g.4p.5n, 1d.2z.3a.4a.5a, 1d.2z.3a.4a.5b, 1d.2z.3a.4a.5d, 1d.2z.3a.4a.5f, 1d.2z.3a.4a.5h, 1d.2z.3a.4a.5i, 1d.2z.3a.4a.5n, 1d.2z.3a.4b.5a, 1d.2z.3a.4b.5b, 1d.2z.3a.4b.5d, 1d.2z.3a.4b.5f, 1d.2z,3a.4b.5h, 1d.2z.3a.4b.5i, 1d.2z.3a.4b.5n, 1d.2z.3a.4d.5a, 1d.2z.3a.4d.5b, 1d.2z.3a.4d.5d, 1d.2z.3a.4d.5f, 1d.2z.3a.4d.5h, 1d.2z.3a.4d.5i, 1d.2z.3a.4d.5n, 1d.2z.3a.4f.5a, 1d.2z.3a.4f.5b, 1d.2z.3a.4f.5d, 1d.2z.3a.4f.5f, 1d.2z.3a.4f.5h, 1d.2z.3a.4f.5i, 1d.2z.3a.4f.5n , 1d.2z.3a.4i.5a, 1d.2z.3a.4i.5b, 1d,2z,3a,4i.5d, 1d.2z.3a.4i.5f, 1d.2z.3a.4i.5h, 1d.2z.3a.4i.5i, 1d.2z.3a.4i.5n, 1d.2z.3a.4n.5a, 1d.2z.3a.4n.5b, 1d.2z.3a.4n.5d, 1d.2z.3a.4n.5f, 1d,2z,3a.4n.5h, 1d.2z.3a.4n.5i, 1d.2z.3a.4n.5n, 1d.2z.3a.4p.5a, 1d.2z.3a.4p.5b, 1d.2z.3a.4p.5d, 1d.2z.3a.4p.5f, 1d.2z.3a.4p.5h, 1d.2z.3a.4p.5i, 1d.2z.3a.4p.5n, 1d.2z.3c.4a.5a, 1d.2z.3c.4a.5b, 1d.2z.3c.4a.5d, 1d.2z.3c.4a.5f, 1d.2z.3c.4a.5h, 1d.2z.3c.4a.5i, 1d.2z.3c.4a.5n, 1d.2z.3c.4b.5a, 1d.2z.3c.4b.5b, 1d.2z.3c.4b.5d, 1d.2z.3c.4b.5f, 1d.2z.3c.4b.5h, 1d.2z.3c.4b.5i, 1d.2z.3c.4b.5n, 1d.2z.3c.4d.5a, 1d.2z.3c.4d.5b, 1d.2z.3c.4d.5d, 1d.2z.3c.4d.5f, 1d.2z.3c.4d.5h, 1d.2z.3c.4d.5i, 1d.2z.3c.4d.5n, 1d.2z.3c.4f.5a, 1d.2z.3c.4f.5b, 1d.2z.3c.4f.5d, 1d.2z.3c.4f.5f, 1d.2z.3c.4f.5h, 1d.2z.3c.4f.5i, 1d.2z.3c.4f.5n, 1d.2z.3c.4i.5a 1d.2z.3c.4i.5b, 1d.2z.3c.4i.5d, 1d.22.3c.4i.5f, 1d.2z.3e.4i.5h, 1d.22.3c.4i.5i, 1d.2z.3c.4i.5n, 1d.2z.3c.4n.5a, 1d.2z.3c.4n.5b, 1d.2z.3c.4n.5d, 1d.2z.3c.4n.5f, 1d.2z.3c.4n.5h, 1d.2z.3c.4n.5i, 1d.2z.3c.4n.5n, 1d.2z.3c.4p.5a, 1d.2z.3c.4p.5b, 1d.2z.3c.4p.5d, 1d.2z.3c.4p.5f, 1d.2z.3c.4p.5h, 1d.2z.3c.4p.5i, 1d.2z.3c.4p.5n, 1d.2z.3e.4a.5a, 1d.2z.3e.4a.5b, 1d.2z.3e.4a.5d, 1d.2z.3e.4a.5f, 1d.2z.3e.4a.5h, 1d.2z.3e.4a.5i, 1d.2z.3e.4a.5n, 1d.2z.3e.4b.5a, 1d.2z.3e.4b.5b, 1d.2z.3e.4b.5d, 1d.2z.3e.4b.5f, 1d.2z.3e.4b.5h, 1d.2z.3e.4b.5i, 1d.2z.3e.4b.5n, 1d.2z.3e.4d.5a, 1d.2z.3e.4d.5b, 1d.2z.3e.4d.5d, 1d.2z.3e.4d.5f, 1d.2z.3e.4d.5h, 1d.2z.3e.4d.5i, 1d.2z.3e.4d.5n, 1d.2z.3e.4f.5a, 1d.2z.3e.4f.5b, 1d.2z.3e.4f.5d, 1d.2z.3e.4f.5f, 1d.2z.3e.4f.5h, 1d.2z.3e.4f.5i, 1d.2z.3e.4f.5n, 1d.2z,3e.4i.5a, 1d.2z.3e.4i.5b, 1d,2z,3e.4i.5d, 1d.2z.3e.4i.5f, 1d.2z.3e.4i.5h, 1d.2z.3e.4i.5i, 1d.2z.3e.4i.5n, 1d.2z.3e.4n.5a, 1d.2z.3e.4n.5b, 1d.2z.3e.4n.5d, 1d.2z.3e.4n.5f, 1d.2z.3e.4n.5h, 1d.2z.3e.4n.5i, 1d.2z.3e.4n.5n, 1d.2z.3e.4p.5a, 1d.2z.3e.4p.5b, 1d.2z.3e.4p.5d, 1d.2z.3e.4p.5f, 1d.2z.3e.4p.5h, 1d,2z,3e,4p,5i, 1d.2z.3e.4p.5n, 1d.2z.3g.4a.5a, 1d.2z.3g.4a.5b, 1d.2z.3g.4a.5d, 1d.2z.3g.4a.5f, 1d.2z,3g.4a.5h, 1d.2z.3g.4a.5i, 1d.2z.3g.4a.5n, 1d.2z.3g.4b.5a, 1d.2z.3g.4b.5b, 1d.2z.3g.4b.5d, 1d.2z.3g.4b.5f, 1d.2z.3g.4b.5h, 1d.22.3g.4b.5i, 1d.2z.3g.4b.5n, 1d.2z.3g.4d.5a, 1d.2z.3g.4d.5b, 1d.2z.3g.4d.5d, 1d.2z.3g.4d.5f, 1d.2z.3g.4d.5h, 1d.2z.3g.4d.5i, 1d.2z.3g.4d.5n, 1d.2z.3g.4f.5a, 1d.2z.3g.4f.5b, 1d.2z.3g.4f.5d, 1d.2z.3g.4f.5f, 1d.2z.3g.4f.5h, 1d.2z.3g.4f.5i, 1d.2z.3g.4f.5n, 1d.2z.3g.4i.5a, 1d.2z.3g.4i.5b, 1d.2z.3g.4i.5d, 1d.2z.3g.4i.5f, 1d.2z.3g.4i.5h, 1d.2z.3g.4i.5i, 1d.2z.3g.4i.5n, 1d.22.3g.4n.5a, 1d.22.3g.4n.5b, 1d.22.3g.4n.5d, 1d.2z.3g.4n.5f, 1d.2z.3g.4n.5h, 1d.2z.3g.4n.5i, 1d.2z.3g.4n.5n, 1d.2z.3g.4p.5a, 1d.2z.3g.4p.5b, 1d.2z.3g.4p.5d, 1d.2z.3g.4p.5f, 1d.2z.3g.4p.5h, 1d 2z 3g.4p.5i, 1d.2z.3g.4p.5n
Em ainda outra forma de realização adicional, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição contra P450 num nível igual a ou melhor que a atividade de inibição de um composto como representado por uma IC50 de menos de cerca de 2000 nM, menos de cerca de 1500 nM, menos de cerca de 1000 nM, menos de cerca de 900 nM, menos de cerca de 800 nM, menos de cerca de 700 nM, menos de cerca de 650 nM, menos de cerca de 600 nM, menos de cerca de 550 nM, menos de cerca de 500 nM, menos de cerca de 400 nM, menos de cerca de 350 nM, menos de cerca de 300 nM, menos de cerca de 250 nM, menos de cerca de 200 nM, menos de cerca de 100 nM, ou menos de cerca de 50 nM.
Em ainda outra forma de realização adicional, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição contra uma isozima de P450, por exemplo, 3A num intervalo representado por IC50 de cerca de 2000 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 1000 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 900 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 800 nM a cerca de 300 nM, de cerca de 700 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 600 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 500 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 700 nM a cerca de 300 nM, de cerca de 600 nM a cerca de 300 nM, de cerca de 700 nM a cerca de 400 nM, de cerca de 600 nM a cerca de 400 nM, de cerca de 400 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 300 nM a cerca de 100 nM, ou de cerca de 600 nM a cerca de 150 nM.
Em ainda outra forma de realização adicional, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição contra P450 num nível igual a ou melhor que a atividade de inibição de um composto como representado por uma IC50 de menos de cerca de 2000 nM, menos de cerca de 1500 nM, menos de cerca de 1000 nM, menos de cerca de 900 nM, menos de cerca de 800 nM, menos de cerca de 700 nM, menos de cerca de 650 nM, menos de cerca de 600 nM, menos de cerca de 550 nM, menos de cerca de 500 nM, menos de cerca de 400 nM, menos de cerca de 350 nM, menos de cerca de 300 nM, menos de cerca de 250 nM, menos de cerca de 200 nM, menos de cerca de 100 nM, ou menos de cerca de 50 nM, com a condição de que tal composto também não exiba substancialmente atividades biológicas diferentes de sua atividade de inibição contra P450. Por exemplo, o composto da presente invenção pode ter uma atividade reduzida ou não significativa de inibição de protease, incluindo sem qualquer limitação um nível de inibição de protease como representado por EC50 de VIH de mais de cerca de 1000 nM, mais de cerca de 900 nM, mais de cerca de 800 nM, mais de cerca de 700 nM, mais de cerca de 600 nM, mais de cerca de 500 nM, mais de cerca de 400 nM, mais de cerca de 300 nM, mais de cerca de 200 nM, mais de cerca de 100 nM, mais de cerca de 50 nM, mais de cerca de 40 nM, mais de cerca de 30 nM, mais de cerca de 20 nM, mais de cerca de 10 nM, mais de cerca de 5 nM, ou mais de cerca de 1 nM.
Em ainda outra forma de realização, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição especificamente contra uma ou mais isozimas de P450 incluindo sem limitação 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, e 3A4, 5, 7, etc.
Em ainda outra forma de realização, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição especificamente contra uma isozima de P450 que é envolvida em metabolização de fármacos antivirais, por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir etc.
Todavia, em ainda outra forma de realização, 0 composto da presente invenção tem uma atividade de inibição especificamente contra uma ou mais isozimas de P450, porém não a(s) outra(s). Por exemplo, o composto da presente invenção pode ter uma atividade de inibição especificamente contra P450 3A, porém uma atividade de inibição reduzida, não substancial, ou mínima contra outras isozimas de P450, por exemplo, P450 2C9.
Formulações Farmacêuticas
Os compostos desta invenção são formulados com veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática ordinária. Comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e semelhantes. Formulações aquosas são preparadas em forma estéril, e quando pretendidas para libertação por exceto a administração oral, de modo geral serão isotónicas. Todas as Formulações conterão opcionalmente excipientes tais como aqueles mencionados no Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986) . Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tal como EDTA, hidratos de carbono tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e semelhantes. 0 pH das Formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, porém é ordinariamente em torno de 7 a 10.
Ao mesmo tempo que é possível para os ingredientes ativos serem administrados sozinhos, pode ser preferível apresentá-los como formulações farmacêuticas. As Formulações da invenção, tanto para utilização veterinário quanto para humano, compreendem pelo menos um ingrediente ativo, por exemplo um composto da presente invenção, juntamente com um ou mais veículos aceitáveis e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo(s) devem ser "aceitáveis" no sentido de ser compatíveis com os outros ingredientes da Formulação e fisiologicamente inócuo ao recebedor do mesmo.
As Formulações incluem aquelas adequadas para as rotinas de administração anteriores. As Formulações podem convenientemente ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Técnicas e Formulações de modo geral são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Tais métodos incluem a Etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes auxiliares. Em geral as formulações são preparadas uniformemente e intimamente trazendo em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se for necessário, moldando o produto.
Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, selos ou comprimidos, cada qual contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. 0 ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolo, electuário ou pasta.
Um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados prensando-se numa máquina adequada o ingrediente ativo numa forma de fluxo livre tal como um pó ou contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, preservativo, agente tensioativo ou de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se numa máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e opcionalmente são formulados a fim de fornecer libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo.
Para administração ao olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como um unguento tópico ou creme contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20 % em peso/peso (incluindo ingrediente(s) ativo(s) num intervalo entre 0,1 % e 20 % em incrementos de 0,1 % em peso/peso tais como 0,6 % em peso/peso, 0,7 % em peso/peso, etc.), preferivelmente 0,2 a 15 % em peso/peso e mais preferivelmente 0,5 a 10 % em peso/peso. Quando formulados num unguento, os ingredientes ativos podem ser utilizados ou com uma base de unguento parafinica ou uma miscivel em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme com uma base de creme de óleo-em-água.
Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30 % em peso/peso de um álcool poliidrico, isto é, um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxilo tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas destes. As Formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que realça a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais realçadores de penetração dérmicos incluem sulfóxido de dimetilo e análogos relacionados. A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Ao mesmo tempo que a fase pode compreender simplesmente um emulsificante (de outro modo conhecido como um emulgente), ela desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsif icante com uma gordura ou um óleo ou com ambos, uma gordura e um óleo. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir ambos, um óleo e uma gordura. Ao mesmo tempo, o(s) emulsif icante (s) com ou sem estabilizante (s) formam a assim chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura formam a assim chamada base de unguento emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das Formulações de creme.
Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para utilização na Formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetostearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerilo e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequados para a Formulação é com base na obtenção das propriedades cosméticas desejadas. O creme deve preferivelmente ser um produto não oleoso, não manchante e lavável com consistência adequada para evitar o vasamento de tubos ou outros recipientes. Ésteres de alquilo mono- ou dibásica, de cadeia linear ou ratificada, tais como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propileno glicol de ácidos graxos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser utilizados, os últimos três sendo os ésteres preferidos. Estes podem ser utilizados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipídeos de ponto de fusão elevado tais como parafina macia branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais são utilizados.
Formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Formulações farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem ser em qualquer forma adequada para o método de administração pretendido. Quando utilizado para utilização oral, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cápsulas duras ou macias, xaropes ou elixires podem ser preparados. Composições pretendidas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido para a técnica para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes, a fim de fornecer uma preparação saborosa. Comprimidos que contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, que são adequados para o fabrico de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, monoidrato de lactose, croscarmelose sódica, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e desintegrantes, tais como amido de milho, ou ácido alginico; agentes de ligação, tais como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para retardar a disintegração e adsorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecem uma ação prologada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo do tempo tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo sozinhos ou com uma cera podem ser utilizados.
Formulações para utilização oral podem ser também apresentadas como cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, tais como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
Suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes de dispersão ou umectação tais como um fosfátido de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol) , um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitan de polioxietileno). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais preservativos tais como etil ou n-propil p-hidroxi-benzoato, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões orais podem conter um agente de espessamento, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Agentes adoçantes, tais como aqueles mencionados no presente documento, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Pós dispersiveis e grânulos da invenção adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou umectação, um agente de suspensão, e um ou mais preservativos. Agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles descritos acima. Excipientes adicionais, por exemplo agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também ser na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tais como parafina liquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tais como goma acácia e goma tragacanto, fosfátidos de ocorrência natural, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitan, e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tais como monooleato de sorbitan de polioxietileno. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tal como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais Formulações podem também conter um agente demulcente, um preservativo, um aromatizante ou um colorante.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando aqueles agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados no presente documento. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónico. Além disso, óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser utilizados como um meio solvente ou de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser utilizado incluindo mono- e diglicéridos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oleico podem igualmente ser utilizados na preparação de injetáveis. A quantidade de ingrediente ativo que podem ser combinada com o material portador para produzir uma forma farmacêutica única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de libertação com o tempo pretendida para administração oral a humanos pode conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material portador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 % das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa pretendida para infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro de solução a fim de que a infusão de um volume adequado numa taxa de cerca de 30 ml/h possa ocorrer.
Formulações adequadas para administração ao olho incluem colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferivelmente presente em tais formulações numa concentração de 0,5 a 20 %, vantajosamente 0,5 a 10 % particularmente cerca de 1,5 % em peso/peso.
Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e antissépticos bucais que compreendem o ingrediente ativo num veículo líquido adequado.
Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada que compreende por exemplo manteiga de cacau ou um salicilato.
Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de 0,1 a 500 pm (incluindo tamanhos de partícula num intervalo entre 0,1 e 500 pm em incrementos tais como 0,5 pm, 1 pm, 30 pm, 35 pm, etc.), que é administrado por rápida inalação através da passagem nasal ou por inalação através da boca, a fim de alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração por aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser libertadas com outros agentes terapêuticos tais como compostos até agora utilizados no tratamento ou profilaxia de infeções como descrito no presente documento.
Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a Formulação isotónica com o sangue do recebedor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento.
As Formulações são apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e viais selados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do veiculo liquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões de injeção feitas de improviso são preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito. As Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose diária unitária, como no presente documento acima mencionado, ou uma fração apropriada deste, do ingrediente ativo.
Deve ser entendido que além dos ingredientes fornecidos pela presente invenção as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica levando em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes. A invenção também proporciona composições veterinárias que compreendem pelo menos um ingrediente ativo, por exemplo, um composto da presente invenção juntamente com um veiculo veterinário.
Os veículos veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outro modo inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas oralmente, parentericamente ou por quaisquer outras rotinas desejadas.
Os compostos da invenção podem também ser formulados para fornecer libertação controlada do ingrediente ativo para permitir dosagem menos frequente ou para melhorar o farmacocinético ou perfil de toxicidade do ingrediente ativo. Consequentemente, a invenção também proporciona composições que compreendem um ou mais compostos da invenção formulados para libertação sustentada ou controlada. A dose eficaz de um ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição que está a ser tratada, toxicidade, se o composto está a ser utilizado profilaticamente (doses menores) ou contra uma doença ou condição ativa, método de libertação, e a Formulação farmacêutica, e será determinada pelo médico utilizando estudos de escala de dose convencional. A dose eficaz pode ser esperada ser de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. Tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. Mais tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia. Mais tipicamente, de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, a dose candidata diária para um humano adulto de aproximadamente 7 0 kg de peso corporal variará de 1 mg a 1000 mg, ou entre 5 mg e 500 mg, e pode tomar a forma de dose única ou múltiplas doses.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido descreve composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido descreve composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
De acordo com a presente invenção, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente que tenha um efeito terapêutico quando utilizado em combinação com o composto da presente invenção. Por exemplo, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente que seja acessível ao metabolismo oxidativo por enzimas de citocromo P450, especialmente citocromo P450 monooxigenase, por exemplo, 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7, etc.
Noutros exemplos, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente antiviral, por exemplo, anti-VIH, anti-VHC, etc., agente antibacteriano, agente antifúngico, imunomodulador, por exemplo, imunossupressor, agente antineoplásico, agente quimioterápico, agentes úteis para tratar condições cardiovasculares, condições neurológicas, etc.
Todavia, noutro exemplo, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer iniciador de bomba de protão, anti-epilépticos, ΑΙΝΕ, agente hipoglicémico oral, angiotensina II, suitonilureias, beta bloqueador, antidepressivo, antipsicóticos, ou anestésicos, ou uma combinação dos mesmos.
Em ainda outro exemplo, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer 1) antibióticos macrolídeos, por exemplo, claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) antiarrítmicos, por exemplo, quinidina=>3-0H, 3) benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imunomoduladores, por exemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antivirais de VIH, por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinéticos, por exemplo, cisaprida, 7) antihistaminas, por exemplo, astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo, anlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, 9) inibidores de HMG CoA redutase, por exemplo, atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, sinvastatina, ou 10) esteroide 6beta-OH, por exemplo, estradiol, hidrocortisona, proqesterona, testosterona.
Em ainda outro exemplo, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer daqueles selecionados a partir de alfentanil, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeína, TMU, cilostazol, cocaína, codeína-N-desmetilacão, dapsona, dextrometorfan, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanil, finasterida, qleevec, haloperidol, irinotecan, LAAM, lidocaina, metadona, nateqlinida, ondansetron, pimozida, propranolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoxifen, taxol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon, ou zolpidem ou uma combinação dos mesmos.
Numa forma de realização, o presente pedido descreve composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em compostos inibidores de protease de VIH, inibidores de transcriptase reversa de não nucleósido de VIH, inibidores de transcriptase reversa de nucleósido de VIH, inibidores de transcriptase reversa de nucleótido de VIH, inibidores de integrase de VIH, inibidores de não nucleósido de VHC, inibidores de CCR5, e combinações dos mesmos, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Noutra forma de realização, o presente pedido proporciona composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC- 114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI- 272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC- 961, DPC-963, MIV-150, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, apricitibina (AVX754), fosfazida, tidoxilo de fozivudina, fumarato de disoproxilo de tenofovir, adefovir, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquinico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxilico, derivados de ácido aurintricarboxilico, éster fenetilico de ácido cafeico, derivados de éster fenetilico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S- 1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS- 707035, MK-2048, BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/CR, imunitina, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-832, A-689, aplaviroc, vicriviroc, e maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-2332798, CCR5mAB004, BAS-100, SPI-452, REP 9, TNX-355, DES 6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, PA1050040, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega com DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, Interferão alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado, rebetol, copegus, viramidina (taribavirin), NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, e GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, e ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL- 6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, e VX-497 (merimepodib), ciclosporina, FK-506, rapamicina, taxol, taxotere, claritromicina, A-77003, A- 80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG134 3, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N- dimetilglycil-N-(2-hidroxi-3-(((4-metoxifenil)sulfonil)(2-metil- propil)amino)-1-(fenilmetil)propil)-3-metil-L- valinamida), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 e U-103017 e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um agente farmacêutico de combinação que compreende: a) uma primeira composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo; e b) uma segunda composição farmacêutica que compreende pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em Compostos inibidores de protease de VIH, inibidores de transcriptase reversa de não nucleósido de VIH, inibidores de transcriptase reversa de nucleósido de VIH, inibidores de transcriptase reversa de nucleótido de VIH, inibidores de integrase de VIH, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de CCR5, interferões, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 protease, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não nucleósido de VHC, e outros fármacos para tratar VHC, e combinações dos mesmos.
Vias de Administração
Um ou mais compostos da invenção (no presente documento referidos como os ingredientes ativos) são administrados por qualquer rotina apropriada à condição a ser tratada. As rotinas adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e semelhantes. Será apreciado que a rotina preferida possa variar com, por exemplo, a condição do recebedor. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que eles sejam oralmente biodisponiveis e possam ser dosados oralmente. Terapêutica de Combinação
Numa forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser utilizados sozinhos, por exemplo, para inibir citocromo P450 monooxigenase. Noutra forma de realização, os compostos da presente invenção são utilizados em combinação com outros ingredientes ou agentes terapêuticos ativos. Preferivelmente, os outros ingredientes ou agentes terapêutico ativos são metabolizados ou acessíveis ao metabolismo oxidativo por enzimas de citocromo P450, por exemplo, enzimas monooxigenase tais como 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7, etc.
Combinações dos compostos da presente invenção são tipicamente selecionados com base na condição a ser tratada, interreatividades de ingredientes e fármaco-propriedades da combinação. Por exemplo, quando tratando uma infeção (por exemplo, VIH ou VHC), as composições da invenção são combinadas com agentes anti-infeciosos (tais como aqueles descritos no presente documento).
Numa forma de realização, exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais agentes antivirais, por exemplo, anti-VIH, anti- VHC, etc., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, imunomoduladores, por exemplo, imunossupressores, agentes antineoplásicos, agentes quimioterápicos, agentes úteis para tratar condições cardiovasculares, condições neurológicas, etc.
Noutra forma de realização, exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais inibidores de bomba de protão, anti-epilépticos, ΑΙΝΕ, agentes hipoglicémicos orais, angiotensina II, sulfonilureias, beta bloqueadores, antidepressivos, antipsicóticos, ou anestésicos, ou uma combinação dos mesmos.
Em ainda outra forma de realização, exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais 1) antibióticos macrolídeos, por exemplo, claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) antiarrítmicos, por exemplo, quinidina=>3-0H, 3) benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imunomoduladores, por exemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antivirais de VIH, por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinéticos, por exemplo, cisaprida, 7) antihistaminas, por exemplo, astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo, anlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, 9) Inibidores de HMG CoA redutase, por exemplo, atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina, ou 10) esteroide 6beta-OH, por exemplo, estradiol, hidrocortisona, progesterona, testosterona.
Todavia, em ainda outra forma de realização, exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais Compostos da presente invenção com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em alfentanil, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeina=>TMU, cilostazol, cocaína, codeína- N-desmetilacão, dapsona, dextro- metorfan, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanil, finasterida, gleevec, haloperidol, irinotecan, LAAM, lidocaína, metadona, nateqlinida, odanestron, pimozida, propranolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoxifen, taxol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon, e zolpidem ou uma combinação dos mesmos.
Todavia, em ainda outra forma de realização, exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais compostos inibidores de protease de VIH, inibidores de transcriptase reversa de não nucleósido de VIH, inibidores de transcriptase reversa de nucleósido de VIH, inibidores de transcriptase reversa de nucleótido de VIH, inibidores de integrase de VIH, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de CCR5, e outros fármacos para tratar VIH, interferões, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 protease de VHC, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, nucleósido ou inibidores de nucleósido de VHC, inibidores de não nucleósido de VHC, e outros fármacos para tratar VHC.
Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em 1) amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, GS-8374, PPL-100, DG35, e AG 1859, 2) um inibidor de não nucleósido de VIH de transcriptase reversa, por exemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806, 3) um inibidor de nucleósido de VIH de transcriptase reversa, por exemplo, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, tidoxilo de fozivudina, apricitibina (AVX754), GS-7340, KP-1461, e tidoxilo de fosalvudina (anteriormente HDP 99, 0003), 4) um inibidor de nucleótido de VIH de transcriptase reversa, por exemplo, tenofovir e adefovir, 5) um inibidor de VIH integrase, por exemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquinico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquinico, ácido aurintricarboxilico, derivados de ácido aurintricarboxilico, éster fenetilico de ácido cafeico, derivados de éster fenetilico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), elvitegravir, L-870812, e L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011, 6) um inibidor de gp41, por exemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144, 7) um inibidor de CXCR4, por exemplo, AMD-070, 8) um inibidor de entrada, por exemplo, SP01A, 9) um inibidor de gpl20, por exemplo, BMS-488043 ou BlockAide/ CR, 10) um inibidor de G6PD e NADH- oxidase, por exemplo, imunitina, 11) um inibidor de CCR5, por exemplo, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), e CCR5mAb004, 12) outros fármacos para tratar VIH, por exemplo, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES 6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA- 457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 VIH, DEBIO-025, BAY 50 - 4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040), 13) um interferão, por exemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rlFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, Interferão alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado, 14) a análogo de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina) , 15) um inibidor de NS5b polimerase, por exemplo, NM- 283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, XTL- 2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, e GSK625433, 16) um inibidor de NS3 protease, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, e ITMN-191, 17) um inibidor de alfa-glucosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, 18) hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, e MitoQ, 19) um inibidor de não nucleósido de VHC, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A- 831, GS-9190, e A-689; e 20) outros fármacos para tratar VHC, por exemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, e VX-497 (merimepodib). É também contemplado que os compostos da presente invenção podem ser utilizados com quaisquer outros agentes ou ingredientes terapêuticos ativos que são apreciavelmente metabolizados por enzimas citocromo P450 monooxigenase, por exemplo citocromo P450 monooxigenase 3A, desse modo reduzindo a quantidade ou taxa na qual o outro agente ou ingrediente terapêutico ativo é metabolizado, pelo qual a farmacocinética do outro agente ou ingrediente terapêutico ativo é melhorado. A farmacocinética de um fármaco determinará a concentração do fármaco ao seu local pretendido de atividade terapêutica num organismo. Parâmetros farmacocinéticos típicos, mas não limitativos, medidos são a semivida (11/2) , concentração máxima (Cmax) , tempo de residência médio (MRT) , taxa de depuração (CL) e volume de distribuição (VD). Exemplos não limitativos de parâmetros farmacocinéticos melhorados seriam ti/2 aumentada, MRT aumentado, CmáX aumentada e CL diminuída. Em mamíferos, estes parâmetros são usualmente determinados por meio da medição da concentração do fármaco no sangue ao longo de um período de tempo usando técnicas analíticas convencionais. Melhoras farmacocinéticas usualmente incluem elevar os níveis de plasma sanguíneo do outro agente terapêutico ou ingrediente num dado ponto de tempo ou manter um nível de plasma sanguíneo terapeuticamente eficaz do outro agente terapêutico ativo ou ingrediente por um período de tempo mais longo em comparação com níveis de plasma sanguíneo do outro agente terapêutico ou ingrediente administrado sem o composto de a presente invenção. Embora o sangue possa não ser o local ótimo de atividade terapêutica para o fármaco, a concentração no local de atividade terapêutica é usualmente proporcional à concentração no sangue num ponto de tempo particular para uma dada dose de fármaco. É também possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos numa forma farmacêutica unitária para administração simultânea ou sequencial a um paciente. A terapêutica de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.
Coadministração de um composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos de modo geral refere-se à administração simultânea ou sequencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, de modo que as quantidades terapeuticamente eficazes do composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos estejam ambos presentes no corpo do paciente. A coadministração inclui administração de dosagens unitárias dos compostos da invenção antes ou após a administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, por exemplo, administração dos compostos da invenção dentro de segundos, minutos, ou horas da administração de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser administrada primeiro, seguido dentro de segundos ou minutos pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos pode ser administrada primeiro, seguido por administração de uma dose unitária de um composto da invenção dentro de segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Noutros cases, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos primeiro, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um composto da invenção. A terapêutica de combinação pode fornecer "sinergia" e "efeito sinérgico", isto é, o efeito obtido quando os ingredientes ativos utilizados juntos é maior do que a soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser obtido quando os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou libertados simultaneamente numa formulação combinada; (2) libertado por alternação ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por alguns outros regimes. Quando libertado em terapêutica de alternação, um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os compostos são administrados ou libertados sequencialmente, por exemplo, em comprimidos separados, pílulas ou cápsulas, ou por diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, durante a terapêutica de alternação, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, isto é, serialmente, ao passo que em terapêutica de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo. Noutro aspeto desta forma de realização, a ti/2 é aumentada. Noutro aspeto desta forma de realização, a CmáX é aumentada. Noutro aspeto desta forma de realização, o MRT é aumentado. Noutro aspeto desta forma de realização, a CL é diminuída. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 10 % a cerca de 500 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 10 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 25 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 50 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 100 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 200 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 500 %.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona uma combinação que compreende um fármaco e um composto da presente invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética do dito fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação que compreende o dito fármaco e um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo. Noutro aspeto desta forma de realização, a ti/2 é aumentada. Noutro aspeto desta forma de realização, a CmáX é aumentada. Noutro aspeto desta forma de realização, o MRT é aumentado. Noutro aspeto desta forma de realização, a CL é diminuída. Noutro aspeto desta forma de realização, a terapeuticamente eficaz quantidade da combinação melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 10 % a cerca de 500 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a terapeuticamente eficaz quantidade da combinação melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 10 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a terapeuticamente eficaz quantidade da combinação melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 25 %.
Noutro aspeto desta forma de realização, a terapeuticamente eficaz quantidade da combinação melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 50 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a terapeuticamente eficaz quantidade da combinação melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 100 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a terapeuticamente eficaz quantidade da combinação melhora pelo menos um dos parâmetros f armacocinét icos do fármaco em pelo menos cerca de 200 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a terapeuticamente eficaz quantidade da combinação melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 500 %.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da presente invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase 3A, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo. Noutro aspeto desta forma de realização, a ti/2 é aumentada. Noutro aspeto desta forma de realização, a CmáX é aumentada. Noutro aspeto desta forma de realização, o MRT é aumentado. Noutro aspeto desta forma de realização, a CL é diminuída. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I melhora pelo menos um dos parâmetros f armacocinét icos do fármaco em pelo menos cerca de 10 % a cerca de 500 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 10 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 25 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 50 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 100 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 200 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I melhora pelo menos um dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco em pelo menos cerca de 500 %.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da invenção para utilização num método para aumentar níveis de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 10 % a cerca de 500 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 10 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 25 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 50 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 100 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 200 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 500 %.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona uma combinação que compreende um fármaco e um composto da presente invenção para utilização num método para aumentar níveis de plasma sanguíneo do dito fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação que compreende o dito fármaco e um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo. Noutro aspeto desta forma de realização, a terapeuticamente eficaz quantidade da combinação aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 10 % a cerca de 500 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a terapeuticamente eficaz quantidade da combinação aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 10 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a terapeuticamente eficaz quantidade da combinação aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 25 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a terapeuticamente eficaz quantidade da combinação aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 50 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a terapeuticamente eficaz quantidade da combinação aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 100 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a terapeuticamente eficaz quantidade da combinação aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 200 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a terapeuticamente eficaz quantidade da combinação aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 500 %.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da presente invenção para utilização num método para aumentar níveis de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase 3A, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 10 % a cerca de 500 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 10 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 25 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 50 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 100 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 200 %. Noutro aspeto desta forma de realização, a coadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I aumenta pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco em pelo menos cerca de 500 %.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da presente invenção para utilização num método para aumentar níveis de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e em que a quantidade do composto da presente invenção administrado é eficaz para inibir citocromo P450 mono-oxigenase. Noutro aspeto desta forma de realização, pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco é aumentado em pelo menos cerca de 10 % a cerca de 500 %.
Noutro aspeto desta forma de realização, pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco é aumentado em pelo menos cerca de 10 %. Noutro aspeto desta forma de realização, pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco é aumentado em pelo menos cerca de 25 %. Noutro aspeto desta forma de realização, pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco é aumentado em pelo menos cerca de 50 %. Noutro aspeto desta forma de realização, pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco é aumentado em pelo menos cerca de 100 %. Noutro aspeto desta forma de realização, pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco é aumentado em pelo menos cerca de 200 %. Noutro aspeto desta forma de realização, pelo menos um dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco é aumentado em pelo menos cerca de 500 %.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da presente invenção para utilização num método para inibir citocromo P450 mono-oxigenase num paciente que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade do composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 mono-oxigenase.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da presente invenção para utilização num método para inibir citocromo P450 mono-oxigenase 3A num paciente que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade do composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 mono-oxigenase 3A.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da presente invenção para utilização num método para inibir citocromo P450 mono-oxigenase que compreende colocar em contato citocromo P450 mono-oxigenase com uma quantidade do composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 mono-oxigenase.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da presente invenção para utilização num método para inibir citocromo P450 mono-oxigenase 3A que compreende colocar em contato citocromo P450 mono-oxigenase 3A com uma quantidade do composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 mono-oxigenase 3A.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em compostos que inibem a protease do VIH, inibidores não nucleosidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleosidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleotidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores de integrase do VIH, e inibidores de CCR5, para utilização no tratamento de uma infeção por VIH.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, ROO 334 64 9, KNI-272, DPC-681, DPC-684, e GW640385X, DG17, PPL- 100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK- 453061, RDEA806, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir ( + -FTC) , D-d4FC, entricitabina, fosfazida, tidoxilo de fozivudina, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, tidoxilo de fosalvudina (anteriormente HDP 99.0003), tenofovir, adefovir, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquinico, ácido aurintricarboxilico, derivados de ácido aurintricarboxilico, éster fenetilico de ácido cafeico, derivados de éster fenetilico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L- 870812, L-870810, elvitegravir, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144, AMD-070, um inibidor de entrada, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, um inibidor de G6PD e NADH-oxidase, imunitina, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF- 232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES 6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA- 457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040) para utilização num método para tratar uma infeção por VIH.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN- alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega com DUROS, locteron, albuferon, rebif, Interferão alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI- 005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina), NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, A-689, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, e VX-497 (merimepodib), para utilização num método para tratar um VHC infeção.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, para utilização na inibição de citocromo P450 mono-oxigenase num paciente.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, para utilização no tratamento de uma infeção por VIH.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, para utilização no aumento de níveis de plasma sanguíneo do fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, para utilização na melhora da farmacocinética de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase. Exemplos Métodos exemplares para preparar os compostos da Fórmula (I) são proporcionados a seguir. Estes métodos são destinados a ilustrar a natureza de tais preparações e não se destinam a limitar o âmbito de métodos aplicáveis. Embora os exemplos especifiquem certas condições de reação, um perito na especialidade entenderá como variar as condições de reação especificas para obter o âmbito completo da invenção.
Em cada um dos esquemas exemplares, pode ser vantajoso separar os produtos da reação uns dos outros, e/ou dos materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa, ou série de etapas, são separados e/ou purificados (daqui em diante separados) até ao grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na tecnologia. Tipicamente, ditas separações envolvem a extração de múltiplas fases, cristalização a partir de um solvente ou mistura de solvente, destilação, sublimação ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: de fase reversa e de fase normal, de exclusão por tamanho, de permuta iónica, métodos e aparelhos de cromatografia liquida de alta, média e baixa pressão, analítica em pequena escala, de leito móvel simulado (SMB) e cromatografia preparativa em camada fina ou espessa, bem como técnicas de cromatografia flash e em camada fina em pequena escala.
Uma outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura com um reagente selecionado para ligar, ou tornar de outro modo separável, um produto desejado, material de partida que não reagiu, reação por produto, ou semelhantes. Tais reagentes incluem adsorventes ou absorventes tais como o carvão ativado, as peneiras moleculares, os meios de troca de iões, ou similares. Em alternativa, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no caso de um material ácido, reagentes de ligação tais como anticorpos, proteínas de ligação, quelantes seletivos tais como éteres de coroa, reagentes de extração iónica de líquido/líquido (LIX), ou semelhantes.
Seleção de métodos de separação apropriados depende da natureza dos materiais envolvidos. Por exemplo; ponto de ebulição e peso molecular para destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares para cromatografia, estabilidade de materiais em meios ácidos e básicos em extrações em múltiplas fases; e semelhantes. Um perito na especialidade aplicará técnicas mais prováveis a alcançar a separação desejada.
Lista de abreviaturas e acrónimos.
Exemplos Esquema 1
!. KHC03, Mel, DMF; tl. LiAIH4, THF, 0°C; III. a. DMSO, TEA, PyrS03; b. CHjCN,
BnNH2, HOAc, NaBH(OAc)3
Composto 1 O Composto 1 está comercialmente disponível junto à Peptech.
Composto 2
0 Composto 1 (10 mmol) foi dissolvido em 10 ml de DMF anidro. À solução resultante foi adicionado bicarbonato de potássio (20 mmol) numa porção. Iodeto de metilo (12 mmol) foi adicionado gota a gota após o qual a mistura de reação foi agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi, em seguida, diluída com acetato de etilo e lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado duas vezes. O extrato orgânico resultante foi seco em sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida e seco sob alto vácuo para dar o composto 2 (2,9 g).
Composto 3
Hidreto de alumínio e lítio a 1 M em THF (10 mmol) foi agitado sob gás azoto e arrefecido num banho de gelo. O Composto 2 (10 mmol) foi dissolvido em 10 ml de THF anidro e adicionado gota a gota à solução de LiAlH4 fria ao longo de 60 minutos. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante uns 60-90 minutos adicionais, após a conclusão da adição. Metanol (3 ml) foi adicionado lentamente para extinguir a reação. Então, bicarbonato de sódio (3 g) seguido de uma solução saturada aquosa de tartarato de sódio e potássio e, em seguida, acetato de etilo foram adicionados. A mistura foi agitada durante 30 minutos. O extrato orgânico foi colhido e extraído, e a fase aquosa foi de novo extraída com outra porção de acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram, em seguida, lavados duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso, seguido com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi, em seguida, seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi seco sob alto vácuo para dar o Composto sólido 3 (2,6 g) . Composto 4 O Composto 3 (3,9 mmol) foi dissolvido em DMSO anidro (13 ml) . A solução foi agitada sob gás azoto a 5-10 °C. Trietilamina (13,7 mmol) foi, em seguida, adicionada, seguido da adição de complexo de piridina trióxido de enxofre (14,8 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 60-90 minutos. Gelo foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi, em seguida, lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso seguido com água e finalmente com solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi seco sob alto vácuo para dar um sólido, que foi, em seguida, dissolvido em acetonitrilo anidro (20 ml) . Esta solução foi agitada a temperatura ambiente, e, em seguida, benzilamina (7,8 mmol) e ácido acético (7,8 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 20-30 minutos, e, em seguida, borohidreto de triacetoxi de sódio (11,7 mmol) foi adicionado numa porção. A mistura resultante foi agitada durante umas 3 horas adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, então dissolvida em acetato de etilo e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso duas vezes seguido com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, e purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel (0-3 % de MeOH em diclorometano) para dar o composto 4 (464 mg).
Composto 5 O Composto 3 foi dissolvido em diclorometano anidro (5 ml) e agitado sob gás azoto num banho de gelo. Piridina (3 mmol) foi, em seguida, adicionada. Cloreto de metanossulfonilo (1,2 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi, em seguida, adicionado gota a gota à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e, em seguida, removida do banho de gelo. A mistura de reação foi, em seguida, agitada a temperatura ambiente durante 2-3 horas, diluída com diclorometano e lavada duas vezes com solução de ácido cítrico aquoso a 5 % seguido duas vezes com uma lavagem de água. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, e seca sob alto vácuo para dar o Composto sólido 5 (312 mg).
Composto 6a O Composto 5 (0,91 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (5 ml), isobutilamina (45,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. Isobutilamina em excesso foi removida sob pressão reduzida. 0 material resultante foi diluído com acetato de etilo e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso duas vezes seguido com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto resultante foi seco sob alto vácuo para dar o Composto sólido 6a (293 mg) .
Composto 6b 0 Composto 5 (0,5 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (5 ml), 4-cloro benzilamina (2,5 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas. A mistura foi, em seguida, diluída com acetato de etilo e lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado duas vezes. A camada orgânica foi misturada com água e solução de ácido cítrico aquoso a 5 % foi adicionada para dar um pH de 7-8. A camada orgânica foi colhida e lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado com cromatografia flash em coluna de sílica gel (0-10 % de MeOH em DCM) para dar o composto 6b (-100 mg).
Composto 6c O Composto 5 (1 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (10 ml) , então 2-clorobenzilamina (5 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 20 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante umas 48 h adicionais, diluída com acetato de etilo, lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturada duas vezes, e, em seguida, lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado com cromatografia flash em coluna de sílica gel (0-10 % de MeOH em DCM) para dar o composto 6c (-210 mg).
Composto 9 A uma solução de Composto 8 (obtido comercialmente junto à Molekula) (17 mmol) em DCM (40 ml) foi adicionado o Composto 7 (19 mmol; comprado de Sigma-Aldrich) seguido de trietilamina (26 mmol). A mistura resultante de reação foi agitada durante 12 horas e concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com Na2C03 saturado aquoso, água, e salmoura. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por meio de cromatografia flash em coluna (sílica gel, eluente: hexanos/EtOAc = 1/1) deu o
Composto 9 (4,7 g).
I. a. CDl, DIPEA, MeCN; b. composto 11, MeCN.
Composto 10 O Composto 10 foi preparado de acordo com os procedimentos de J. Med. Chem. 1998, 41,602.
Composto 11 O Composto 11 está comercialmente disponível junto à Aldrich, e foi usado conforme recebido.
Composto 12 A uma suspensão de Composto 11 (2,05 g, 11,3 mmol) em
CH2CI2 (40 ml) foi adicionado iPr2NEt (5,87 ml, 33,9 mmol) seguido de CDI (carbonildiimidazol; 1,86 g, 11,3 mmol) . A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 6 h, em seguida, o Composto 10 (2,33g, 11,3 mmol)
foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante outras 10 h antes de ter sido evaporada até a secura. A mistura foi redissolvida em CH2CI2 e o sólido foi removido por meio de filtração. O filtrado foi evaporado até a secura e purificado por meio de CombiFlash (eluido com 20-80 % de EtOAc/hexanos) para dar 3,2 g do Composto 12 como um óleo amarelo pálido, m/z 298,0 (M+H)+.
I. a. NaOH/H20; b. BnBr; II. S03/piridina; III.
morfolina/NaBH (OAc) 3; IV. a. NaOH; b. HCI c. KOH
Composto 13 A uma solução do Composto 12 (33 g, 112 mmol) em etanol (366 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (4,7 g, 117 mmol) em água (62 ml) . A mistura foi agitada durante uma hora a 25 °C, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi coevaporada com etanol (3x400 ml) , e seca a 60 °C durante duas horas sob alto vácuo para dar um sólido branco. À solução do sólido acima em DMF (180 ml) foi adicionado brometo de benzilo (16,2 ml, 136 mmol). A mistura foi agitada durante 16 horas no escuro, e foi extinta com água (300 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (4x300 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada cinco vezes com água e salmoura, e seca em Na2S04. A concentração deu o Composto 13 (48 g) , que foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional.
Composto 14
Uma mistura do Composto 13 (33 g, 74 mmol) em DMSO (225 ml) e Et3N (36 ml) foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida até 0-10 °C, S03-piridina (45 g) foi adicionado, e a agitação foi continuada durante 60 minutos. Gelo (300 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. EtOAc (300 ml) foi adicionado e Na2C03 sat. foi adicionado até o pH ter sido 9~ 10. A fase orgânica foi separada da fase aquosa, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x300 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com Na2C03 sat., três vezes com água, e, em seguida, com salmoura. A mistura foi seca em Na2S04 e concentrada para dar o composto 14 (32 g), que foi usado diretamente na seguinte etapa sem purificação adicional.
Composto 15 A uma solução do Composto 14 (32 g) em CH3CN (325 ml) foi adicionado morfolina (12,9 ml, 148 mmol), com um banho de água ao redor do recipiente de reação, seguido de HOAc (8,9 ml, 148 mmol) , e NaBH (OAc) 3 (47 g, 222 mmol) . A mistura foi agitada durante 12 horas. CH3CN foi removido sob pressão reduzida, e a mistura foi diluída com EtOAc (300 ml) . Na2C03 sat. foi adicionado até o pH foi 9~ 10. A fase orgânica foi separada da fase aquosa, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x300 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com Na2C03 sat, seguido de água, e por último com salmoura. A mistura foi seca em Na2S04. O resíduo resultante foi concentrado e purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc a DCM/iPrOH =10/1) para dar o composto 15 (30 g) .
Composto 16 A uma solução do Composto 15 (26,5 g, 56 mmol) em etanol (160 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de
hidróxido de sódio (2,5 g, 62 mmol) em água (30 ml) . A mistura foi agitada durante uma hora a 25 °C, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com água (200 ml) , e, em seguida, lavada seis vezes com 100 ml de CH2C12. A fase de água foi acidificada com HC1 a 12 N (5,2 ml), e foi seca sob pressão reduzida para dar um ácido carboxílico (22 g).
Ao ácido carboxílico (384 mg, 1 mmol) em EtOH (5 ml) foi adicionado solução de hidróxido de potássio aquoso a -17,8 M (56ul, 1 mmol). O precipitado foi retirado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e foi redissolvido óleo em EtOH e concentrado. O óleo resultante foi dissolvido em DCM e concentrado para dar a espuma 16 (224 mg), que foi usada na seguinte reação sem purificação.
I. DMF; II. HC1 a 4 N em dioxano; III. EDC, HOBt, TEA, DMF
Compostos 17, 17a, 17b e 17c
0 Composto 4, 6a, 6b, 6c ou 7 foi dissolvido em DMF anidro (5 ml). 0 Composto 9 (1,5-5 mol eq) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3-48 horas. A mistura de reação foi, em seguida, diluída com acetato de etilo e lavada duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso seguido de uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi, em seguida, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 concentrado resultante foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel (10-30 % de
EtOAc em diclorometano) para dar o produto desejado (isto é, composto 17, 17a, 17b ou 17c, respetivamente).
Compostos 18, 19, 20 e 21
O Composto 17, 17a, 17b ou 17c foi dissolvido em HC1 a 4 N em dioxano (5-10 ml) e agitado durante 60-90 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. THF foi adicionado, e a mistura foi de novo concentrada sob pressão reduzida. 0 Composto 12 (1 mol eq) foi dissolvido em DMF anidro e adicionado ao material concentrado. Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,5 mol eq) , e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida ("EDC"; 1,5 mol eq) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 30-60 minutos. Trietilamina ("TEA"; 1,5 mol eq) foi, em seguida, adicionada, e a mistura foi agitada durante 2-3 horas. EDC adicional (1,5 mol eq) e TEA (1,5 mol eq) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 12-16 horas, então diluída com acetato de etilo e lavada duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso seguido com solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi, em seguida, purificado por meio de HPLC prep Ci8 para produzir o composto desejado (isto é, composto 18, 19, 20 ou 21, respetivamente). Composto 18 ΤΗ RMN (CD3OD) : δ 8,99 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,23 (m, 10H), 5,38 (s, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,18 (s 1, 1H) , 4,05 (s 1, 1H) , 3,58 (s, 4H) , 3,22 (m, 2H) , 2,97 (s, 3H) , 2,76 (m, 2H) , 2,32 (m, 6H) , 1,73 (m, 4H) , 1,38 (d, J=6, 9 Hz, 6H) ; Espetro de Massa (m/e): (M+H)+ 762,3, (M-H)- 760,3
Exemplo 19 ΤΗ RMN (CD3OD) : δ 8,99 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,20 (m, 6H) , 5,33 (s 1, 2H), 4,58 (m, 2H), 4,21. (m, 1H), 4,08 (m, 1H) , 4,05 (s 1, 1H) , 3,61 (s, 4H) , 3,31 (m, 4H) , 2,99 (s, 3H) , 2,80 (m, 2H) , 2,40 (m, 6H) , 1,80 (m, 5H) , 1,38 (d, J=6,9 Hz, 6H), 0,79 (m, 6H); Espetro de Massa (m/e): (M+H)+ 728,3, (M-H) - 726,3
Exemplo 20 TH RMN (CD3OD) : δ 8,99 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7,19 (m, 10H), 5,37 (s, 2H) , 4,51 (m, 4H) , 4,18 (s 1, 1H) , 4,03 (s 1, 1H) , 3,63 (m, 4H) , 3,32 (m, 4H) , 2,97 (m, 3H) , 2,76 (m, 2H) , 2,42 (m, 6H) , 1,78 (m, 4H) , 1,37 (m, 6H) ; Espetro de
Massa (m/e): (M+H)+ 796,2, (M-H)- 794,2.
Exemplo 21 ΤΗ RMN (CD3OD) : δ 8,96 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7,19 (m, 9H) , 5,37 (s, 2H) , 4,52 (m, 4H) , 4,17 (m, 2H) , 3,57 (m, 4H) , 3,31 (m, 4H) , 2,96 (s, 3H) , 2,77 (m, 2H) , 2,31 (m, 6H), 1,82 (m, 4H), 1,36 (m, 6H)
Espetro de Massa (m/e): (M+H)+ 796,2, (M-H)~ 794,2.
Composto 23 A uma solução de composto 6 (593 mg, 1,85 mmol) em diclorometano (12,0 ml) a temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (280 ml, 2,04 mmol) e cloreto de 4-nitrobenzenosulfonilo (430 mg, 1,94 mmol, obtido junto à
Aldrich), sequencialmente. Após a agitação durante 3 h, a mistura de reação foi deitada em água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SC>4 e concentrada para dar um sólido laranja claro. 0 sólido foi precipitado a partir de acetato de etilo com hexanos para dar o composto 23 (694 mg, 74 %) como um sólido pálido.
Composto 24 A uma solução de composto 23 (350 mg, 0,70 mmol) em metanol (15,0 ml) e acetato de etilo (1,0 ml) foi adicionado Pd em carbono (10 % em peso, 300 mg). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio (via um balão) durante 2 h. A mistura de reação foi, em seguida, filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada para dar uma espuma de cor branco pérola (Composto 24) que foi usada na seguinte etapa sem purificação adicional.
Composto 25 O Composto sólido 24 da etapa de reação anterior foi tratado a 0 °C com HC1 em 1,4-dioxano (12,0 ml de uma solução a 4,0 M) . A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h, após o qual um precipitado se formou. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para dar o composto 25 (300 mg, 95 % para 2 etapas) como um pó de fluxo livre branco pérola.
Composto 27 A uma suspensão do composto 25 (80 mg, 0,18 mmol) e carbonato de 1-(4-nitro-fenil)-3- hexahidro-furo[2,3- b]furan-3-ilo (Composto 26, 63 mg, 0,21 mmol), preparada de acordo com os procedimentos descritos em Bioorg. Med. Chem. Lett., (2005), 3496, em acetonitrilo seco (3,0 ml) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (95,0 ml, 0,53 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite, deitada em salmoura e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2S04, concentrada e purificada por meio de cromatografia flash em coluna usando 5 % de metanol em diclorometano para dar um sólido. A análise de 2H RMN indicou a presença de 4-nitrofenol juntamente com o produto desejado. 0 sólido que foi isolado foi dissolvido em acetato de etilo e lavado três vezes com NaOH aquoso a 1,0 N, água, salmoura, seco em Na2S04 e concentrado para dar o composto 27 (53 mg, 56 %) como uma espuma branco pérola. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 0,86 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , O, 87 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 1, 65 -1, 98 (m, 4H) , 2,74 - 2,90 (m, 4H), 2,94 - 3,16 (m, 6H) , 3,70 - 4,18 (m, 5H) , 4,80 (d 1, J = 9,0 Hz, 1H), 5,04 - 5,15 (m, 1H), 5,71 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,10 - 7,35 (m, 5H) , 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H). LC/MS: 532 (M+l).
Composto 20 A uma suspensão do composto 25 (90 mg, 0,20 mmol) e éster 2,5-dioxo-pirrolidin-l-ílico do ácido carbónico éster tetrahidro-furan-3-ίlico (46 mg, 0,20 mmol), preparado de acordo com os procedimentos descritos nos documentos US 5585397, WO 94/05639, e W096/33184, em acetonitrilo seco (3,0 ml) foi adicionada trietilamina (90,0 ml, 0,64 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante lhe, em seguida, diluída com acetato de etilo. A mistura de reação foi, em seguida, lavada com água, salmoura, seca em Na2S04 e concentrada para dar um sólido. A purificação por meio de cromatografia flash em coluna usando 5 % metanol em diclorometano proporcionou o composto 28 (41 mg, 42 %) como uma espuma incolor. TH RMN (300 MHz, CDC13) : δ 0,85 (d, J = 6,3 Hz, 6H) , 1,54 - 2,20 (m, 5H) , 2,70 - 2,86 (m, 4H) , 2,96 - 3,18 (m, 2H) , 3, 62 - 3, 96 (m, 5H) , 4,14 (s 1, 2H) , 4,72 (d 1, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,18 (s 1, 1H) , 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,10 - 7,35 (m, 5H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H). LC/MS: 490 (M+l).
I. EDC, HOBt, TEA, DMF; II. HC1 a 4 N em dioxano; III. Composto 8, DMF, TEA
Exemplo 29
Amina 6a (1 mmol) foi misturada com hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,2 mol eq) e foi adicionado 0 Composto 12 (1 mol eq) dissolvido em DMF anidro (5 ml), e N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida (1,2 mol eq). A mistura resultante foi agitada durante 12-16 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso duas vezes seguido com solução de cloreto de sódio aquoso saturado. Foi, em seguida, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado com cromatografia flash em coluna de sílica gel (0-10 % de MeOH em DCM) para produzir o composto desejado 29 (470 mg) .
Exemplo 30
O Composto 29 (0,68 mmol) foi dissolvido em HC1 a 4 N
em dioxano (5-10 ml) e agitado durante 45 minutos. A mistura foi, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo. O óleo resultante foi redissolvido em DCM e concentrado sob pressão reduzida. O material resultante foi dissolvido em DMF anidro (5 ml), composto 8 (1,1 mol eq) e TEA (3 mol. eq) foram adicionados, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi, em seguida, diluída com acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso duas vezes seguido com cinco vezes com solução de carbonato de sódio aquoso a 10 %. O orgânico foi lavado com solução saturada de cloreto de sódio aquoso e, em seguida, seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. A purificação de o material bruto com cromatografia flash em coluna de sílica gel (0-10 % de MeOH em DCM) e, em seguida, com HPLC prep Cis para produzir o composto 30 (110 mg). ΤΗ RMN (CD3OD): δ 8,98 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,20 (m, 6H) , 5,24 (m, 2H) , 4,70 (m, 1H) , 4,52 (m, 2H) , 3,63 (m, 6H) , 3,31 (m, 4H) , 2,98 (s, 3H) , 2,76 (m, 3H) , 2,43 (m, 5H), 1,76 (m, 5H), 1,39 (m, 6H), 0,84 (m, 6H)
Espetro de Massa (m/e): (M+H)+ 728,2, (M-H+HOAc)~ 785, 8
I. HC1 a 4 N em dioxano; II. EDC-HCI, HOBt, DIPEA, DMF
Exemplo 103 O Composto (101) foi dissolvido em HC1 a 4 N em dioxano (lOml) e agitado durante 60 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com THF e concentrado sob pressão reduzida. Uma solução de composto 102 (1 mol eq) em DMF anidro e adicionou-se à mistura de reação concentrada.
Sequencialmente, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,5 mol eq) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida (1,2 mol eq) foram adicionados à mistura de reação. Após 30 minutos, diisopropiletilamina (2 mol eq) foi adicionada e a reação foi agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso duas vezes seguido de lavagem com solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com HPLC prep Cis para produzir desejado composto 103.
Exemplo 103 ΤΗ RMN (CD3OD): δ 9,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,20 (m, 11H), 6,17 (d, J=8,4Hz, 1H) , 5,38 (s, 2H) , 4,47 (m, 4H) , 3,98 (m, 2H) , 3,26 (m, 4H) , 2,96 (s, 3H) , 2,74 (m, 2H) , 1, 90-1, 60 (m, 3H) , 1,36 (d, J=6,9Hz, 6H) , 0,83 (s 1, 6H) Espetro de Massa (m/e): (M+H)+ 691,2, (M-H)- 689,2
I. HC1 a 4 N em dioxano; II. EDC, HOBt, TEA, DMF; III. HC1 a 4 N em dioxano; IV. CDI, DIPEA, DMF
Exemplo 107 O Composto (101) (133 mg, 0,337 mmol) foi dissolvido em HC1 a 4 N em dioxano (5 ml) e agitado durante 60 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso duas vezes seguido de lavagem com solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em DMF anidro (5 ml). Sequencialmente, o composto 104 (116 mg, 0,404 mol), hidrato de 1-hidroxiben- zotriazol (62 mg, 0,404 mol) e N-(3-dimetilaminoprapil)-Ν'-etilcarbodiimida (60 uL, 0,404 mol) foram adicionados e a mistura agitada durante 15 minutos. Trietilamina (94 uL, 0,674 mol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso duas vezes seguido de lavagem com solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com coluna Combiflash (0-10 % de MeOH em DCM) e, em seguida, com HPLC prep Cis para produzir o composto desejado (105, 84 mg, 0,126 mmol) . O Composto 105 foi dissolvido em HC1 a 4 N em dioxano (5 ml) e agitado durante 60 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso duas vezes seguido de lavagem com solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF anidro (5 ml) e, sequencialmente, CDI (19 mg, 0,119 mmol) e DIPEA (34 uL, 0,198 mmol) foram adicionados. Após 16 horas, CDI adicional (19 mg, 0,119 mmol) e DIPEA (34 uL, 0,198 mmol) foram
adicionados e a reação agitada durante 2 horas. CDI adicional (19 mg, 0,119 mmol) e DIPEA (34 uL, 0,198 mmol) foram adicionados e a reação agitada durante 4 horas. Uma solução de 106 em DMF anidro (1 ml) foi adicionada à reação. Após 16 horas, a mistura de reação foi diluída com acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso duas vezes seguido de lavagem com solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado com HPLC prep Cis para produzir o composto desejado (107, 36 mg, 0,05 mmol).
Exemplo 107 RMN (CD3OD) : δ 8,98 (m, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 7,86 (m, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,21 (m, 10H), 5,37 (s, 2H) , 4,71 (m, 2H) , 4,46 (m, 2H) , 4,21 (s 1, 1H) , 4,04 (s 1, 1H) , 3,62 (m, 4H) , 3,22 (m, 2H) , 2,93 (s, 3H) , 2,76 (m, 2H) , 2,32 (m, 6H), 1,78 (m, 4H) Espetro de Massa (m/e): (M+H)+ 720,3, (Μ Η)- 718,2
Determinações de IC50 para Citocromo P450 de Fígado Humano
Materiais e Métodos Gerais A fração microssómica hepática humana agrupada (n > 15 dadores) foi obtida de BD-Gentest (Woburn, MA) que também forneceu hidroxiterfenadina, 4'-hidroxidiclofenaco e sistema de regeneração de NADPH. Ritonavir foi preparado de solução oral Norvir® comercial (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) . Outros reagentes foram de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) e incluíram terfenadina, fexofenadina, BRL 15572, diclofenaco e ácido mefenámico.
As incubações foram realizadas em duplicata em 50 mM tampão de fosfato de potássio, pH 7,4 com sistema de regeneração de NADPH utilizado como descrito pelo fabricante. As concentrações de proteína microssómica finais foram previamente determinadas incluírem-se no intervalo linear para atividade e resultaram em menos do que 20 % de consumo de substrato durante o curso da incubação. As concentrações de substrato final utilizadas foram iguais aos valores Km aparentes para as atividades determinadas sob as mesmas condições. Os inibidores foram dissolvidos em DMSO, e a concentração final de DMSO, tanto de substrato quanto veículos inibidores, foi de 1 % (v/v).
As incubações foram realizadas a 37 °C com agitação e foram iniciadas pela adição de substrato. Alíquotas foram então removidas a 0, 7 e 15 minutos. As amostras foram extintas por tratamento com uma mistura de acetonitrilo, ácido fórmico, água (94,8 % / 0,2 % / 5 %, v/v/v) contendo padrão interno. Proteína precipitada foi removida por centrifugação a 3000 rpm durante 10 minutos e alíquotas do sobrenadante foram então submetidas à análise de LC-MS. O sistema de LC-MS consistiu num Waters Acquity UPLC, com um administrador de solvente binário e um organizador de amostra refrigerada (8 °C) e administrador de amostra, em interface com um espetrómetro de massa tandsem Micromass Quattro Premier operando em modo de ionização de eletrovaporização. A coluna foi uma Waters Acquity UPLC BEH Cis 2,1 x 50 mm, 1,7 pm de tamanho de poro. As fases móveis consistiram em misturas de acetonitrilo, ácido fórmico e água, a composição para fase móvel A sendo 1 % / 0,2 % / 98,8 % (v/v/v) e que para a fase móvel B sendo 94,8 % / 0,2 % / 5 % (v/v/v) . Os volumes de injeção foram de 5 μΐ e a taxa de fluxo foi de 0,8 ml/minuto. Concentrações de metabólitos foram determinadas por referência às curvas padrão geradas com analisados autênticos sob as mesmas condições das incubações.
Os valores IC50 (a concentração de atividade de CYP3A redutora de inibidor em 50 %) foram calculados por regressão não linear utilizando o software GraphPad Prism 4,0 e um modelo sigmoidal.
Ensaio de Inibição de CYP3A
As potências dos compostos como inibidores de citocromos hepáticos humanos P450 da subfamilia CYP3A (particularmente CYP3A4) foram estimadas utilizando terfenadina oxidase, uma atividade seletiva de CYP3A bem caraterizada descrita em Ling, K.-H.J., et al., Drug Metab. Dispôs. 23, 631-636, (1995) e Jurima-Romet, et al. , Drug Metab. Pispos. 22, 849-857, (1994) . As concentrações finais de proteína microssómica e substrato de terfenadina foram 0,25 mg/ml e 3 μΜ, respetivamente. As reações metabólicas foram terminadas por tratamento com sete volumes de solução de extinção contendo 0,1 μΜ de BRL 15572 como padrão interno padrão. Mais 8 volumes de água foram adicionados antes da centrifugação e alíquotas do sobrenadante foram removidas para análise.
Para análise de LC-MS eluição cromatográfica foi obtida por uma série de gradientes lineares iniciando em 20 % de B e mantendo durante 0,1 minuto, em seguida aumentando para 80 % de B durante 1,5 minutos, mantendo durante 0,4 minutos e em seguida retomando às condições iniciais durante 0,05 minutos. O sistema foi deixado reequilibrar durante pelo menos 0,25 minutos antes da injeção seguinte. 0 espetrómetro de massa foi operado em modo de ião positivo e os seguintes ([M+H]+) precursor / pares de ião produto foram monitorizados e quantificados utilizando o software MassLynx 4,0 (SP4, 525) : hidroxi-terfenadina 488,7 / 452,4, fexofenadina 502,7/466,4 e BRL 15572 407,5/209,1. A atividade de terfenadina oxidase foi determinada da soma de metabólitos de hidroxi-terfenadina e carboxiterfenadina (fexofenadina).
Ensaio de Inibição de CYP2C9
As potências dos compostos como inibidores de CYP2C9 hepático humano foram estimadas utilizando diclofenaco 4'-hidroxilase, uma atividade especifica para esta enzima, como descrito em Leeman, T., et al., Life Sei. 52, 29 - 34, (1992). As concentrações finais de proteína microssómica e substrato de diclofenaco foram de 0,08 mg/ml e 4 μΜ, respetivamente. Reações metabólicas foram terminadas por tratamento com três volumes de solução de extinção contendo 1 μΜ de ácido mefenámico como padrão interno. Após centrifugação mais 4 volumes de água foram adicionados. Alíquotas do sobrenadante foram então submetidas à análise de LCMS.
Para análise de LC-MS eluição cromatográfica foi obtida por uma série de gradientes lineares iniciando a 20 % de B e mantendo durante 0,3 minutos, em seguida aumentando para 99 % de B durante 1,2 minutos, mantendo durante 0,5 minutos e em seguida retornando para as condições iniciais durante 0,25 minutos. O sistema foi deixado reequilibrar durante pelo menos 0,25 minutos antes da injeção seguinte. O espetrómetro de massa foi operado em modo de ião negativo e os seguintes ([M-H]-) precursor / pares de ião de produto foram monitorizados e quantificados: 4'-hidroxi- diclofenaco 312,4/294,2 e ácido mefenámico 242,4/224,2.
Ensaios Biológicos Utilizados para a Caraterização de Inibidores de protease de VIH Ensaio de Enzima Protease de VIH-1 (Ki) O ensaio é baseado na deteção fluorimétrica de clivagem de substrato de hexapéptido sintético por VIH-1 protease num tampão de reação definido como inicialmente descrito por M.V. Toth e G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990). O ensaio utilizou (2-aminobenzoil)Thr-lle-Nle-(p-nitro)Phe- Gln-Arg como o substrato e a VIH-1 protease recombinante expressa em E.Coli como a enzima. Ambos os reagentes foram fornecidos por Bachem Califórnia, Inc. (Torrance, CA; Cat. N° H-2992) . O tampão para esta reação foi de 100 mM de acetato de amónio, pH 5,3, 1 M de cloreto de sódio, 1 mM de ácido etilendiaminatetraacético, 1 mM de ditiotreitol, e 10 % de dimetilsulfóxido.
Para determinar a constante de inibição Kx, uma série de soluções foi preparada contendo quantidade idêntica da enzima (1 a 2,5 nM) e o inibidor a ser testado em diferentes concentrações no tampão de reação. As soluções foram subsequentemente transferidas para dentro de uma placa de 96 cavidades brancas (190 μΐ cada) e pré-incubadas durante 15 minutos a 37 °C. O substrato foi solubilizado em 100 % de dimetilsulfóxido numa concentração de 800 μΜ e 10 μΐ de 800 μΜ de substrato e foi adicionado em cada cavidade para atingir uma concentração de substrato final de 40 μΜ. Os cinéticos de reação de tempo real foram medidos a 37 °C utilizando um fluorimetro de placa de 96 cavidades Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) em λ(Εχ) = 330 nm e D(Em) = 420 nm. Velocidades iniciais das reações com diferentes concentrações inibidoras foram determinadas e o valor de Kx (em unidades de concentração picomolar) foram calculadas utilizando o programa EnzFitter (Biosoft, Cambridge, U.K.) de acordo com um algoritmo para inibição competitiva de firme ligação descrita por Ermolieff J., Lin X., e Tang J., Biochemistry 36, 12364 (1997).
Ensaio de Enzima VIH-1 Protease (IC50)
Como para o ensaio de Kx, acima, o ensaio IC50 é com base na deteção fluorimétrica de clivagem de substrato de hexapéptido sintético por VIH-1 protease num tampão de reação definido como inicialmente descrito por M.V. Toth e G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990) . O ensaio utilizado (2-aminobenzoil) Thr-lle-Nle-(p-nitro) Phe- Gln-Arg como o substrato e VIH-1 protease recombinante expressa em E.Coli como a enzima. Ambos os reagentes foram fornecidos por Bachem Califórnia, Inc. (Torrance, CA; Cat. N° H-2992 e H-9040, respetivamente). O tampão para esta reação foi de 100 mM de acetato de amónio, pH 5,5, 1 M de cloreto de sódio, 1 mM de ácido etilendiaminatetraacético, e 1 mM de ditiotreitol, e 10 % dimetilsulfóxido.
Para determinar o valor de IC50, 170 μΐ de tampão de reação foram transferidos para dentro das cavidades de uma placa de microtitulo de 96 cavidades branca. Uma série de diluições de 3 vezes em DMSO do inibidor a ser testado foi preparada, e 10 μΐ das diluições resultantes foram transferidos para dentro das cavidades da placa de microtitulo. 10 μΐ de uma solução de matéria-prima de enzima de 20-50 nM em tampão de reação foram adicionados a cada cavidade da placa de 96 cavidades para fornecer uma concentração de enzima final de 1-2,5 nM. As placas foram em seguida pré-incubadas durante 10 minutos a 37 °C. O substrato foi solubilizado em 100 % de dimetilsulfóxido numa concentração de 400 μΜ e 10 μΐ de 400 μΜ de substrato foram adicionados a cada cavidade para alcançar uma concentração de substrato final de 20 μΜ. Os cinéticos de reação de tempo real foram medidos utilizando-se um fluorimetro de placa de 96 cavidades Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) em À(Ex) = 330 nm e λ(Em) = 420 nm. As velocidades iniciais das reações com diferentes concentrações inibidoras foram determinadas e o valor IC5o (em unidades de concentração nanomolar) foi calculado utilizando-se o software GraphPad Prism™ para ajustar curvas de regressão não linear.
Ensaio de Cultura de Célula Anti-VIH-1 (EC50) O ensaio é com base na quantificação do efeito citopático associado com VIH-1 por uma deteção colorimétrica da viabilidade de células infetadas por vírus na presença ou ausência de inibidores testados. A morte celular induzida por VIH-1 foi determinada utilizando-se um substrato metabólico 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazólio-5-carboxanilida (XTT) que é convertido apenas por células intatas num produto com caraterísticas de absorção específicas como descrito por Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH e Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989).
As células MT2 (programa de reagente NIH AIDS, Cat # 237) mantidas em meio de RPMI-1640 suplementado com 5 % de soro bovino fetal e antibióticos foram infetadas com a estirpe IIIB de VIH-1 tipo selvagem (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD) durante 3 horas a 37 °C utilizando o inócuo do vírus correspondendo a uma multiplicidade de infeção igual a 0,01. As células infetadas em meios de cultura foram distribuídas em placa de 96 cavidades (20.000 células em 100 μΐ/cavidade) , e incubadas na presença de uma série de soluções que contêm diluições seriais de 5 vezes do inibidor testado (100 μΐ/cavidade) durante 5 dias a 37 °C. As amostras com células de controlo infetadas por simulação não tratadas e infetadas não tratadas foram também distribuídas para a placa de 96 cavidades e incubadas sob as mesmas condições.
Para determinar a atividade antiviral dos inibidores testados, uma solução de XTT de substrato (6 ml por placa de ensaio) numa concentração de 2 mg/ml numa salina tamponada por fosfato pH 7,4, foi aquecida em banho de água durante 5 minutos a 55 °C antes de 50 μΐ de metassulfato de N-met ilf enazónio (5 pg/ml) serem adicionados durante 6 ml de solução de XTT. Após remover 100 μΐ de meios de cada cavidade na placa de ensaio, 100 μΐ da solução de substrato de XTT foram adicionados a cada cavidade. As células e a solução de XTT foram incubadas a 37 °C durante 45 a 60 min num incubador de C02. Para inativar o vírus, 20 μΐ de 2 % de Triton X-100 foram adicionados a cada cavidade. Viabilidade, como determinado por uma quantidade de metabólitos de XTT produzidos, foi quantificada espetrofotometricamente pela absorvência a 450 nm (com subtração da absorvência de base a 650 nm) . Os dados do ensaio foram expressos como a percentagem de absorvência com relação ao controlo não tratado e os cinquenta por cento de concentração efetiva (EC50) foram calculados como a concentração de composto que realizou um aumento na percentagem de produção de metabólito de XTT em células tratadas com o composto, infetadas, para 50 % daquela produzida por células livres de composto, não infetadas. Ensaio de Cultura Celular Anti-VIH-1 (EC50) na presença de 40 % de Soro Humano ou Proteínas de Soro Humano
Este ensaio é quase idêntico ao Ensaio de Cultura de Célula Anti-VIH-1 descrito acima, exceto que a infeção foi feita na presença ou ausência de 40 % de soro humano (Cambrex 14-498E Macho Tipo AB) ou proteínas de soro humano (Glicoproteína de α-ácido Humana, Sigma G-9885; Albumina de Soro Humana, Sigma A1653, 96-99 %) em concentração fisiológica. A morte celular induzida por VIH-1 foi determinada como descrito acima, exceto que as células infetadas distribuídas na placa de 96 cavidades foram incubadas em 80 % Soro Humano (concentração de 2X) ou em 2 mg/ml de Glicoproteína de α-ácido Humana + 70 mg/ml de HSA (concentração de 2X) em vez de em meios de cultura.
Ensaio de Cultura de Célula de Citotoxicidade (CC50) O ensaio é com base na avaliação de efeito citotóxico de compostos testados utilizando um substrato metabólico 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro- 5-sulfofenil)-2H-tetrazólio-5-carboxanilida (XTT) como descrito por Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH e Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989) . Este ensaio é quase idêntico ao ensaio anterior descrito (Ensaio de Cultura de Célula Anti-VIH-1), exceto que as células não foram infetadas. A morte celular induzida pelo composto (ou redução de crescimento) foi determinada como previamente descrito.
As células MT-2 mantidas em meio RPMI-1640 suplementado com 5 % de soro bovino fetal e antibióticos foram distribuídos numa placa de 96 cavidades (20.000 células em 100 μΐ/cavidade) e incubadas na presença ou ausência de diluições seriais de 5 vezes do inibidor testado (100 μΐ/cavidade) durante 5 dias a 37 °C. Controlos incluíram células infetadas não tratadas e células infetadas protegidas durante 1 μΜ de P4405 (Podofilotoxina, Sigma Cat # P4405) .
Para determinar a citotoxicidade, uma solução de XTT (6 ml por placa de ensaio) numa concentração de 2 mg/ml em salina tamponada por fosfato pH 7,4 foi aquecida no escuro num banho de água durante 5 minutos a 55 °C antes de 50 μΐ de metassulfato de N-metilfenazónio (5 ng/ml) serem adicionados durante 6 ml de solução de XTT. Após remover 100 pL de meios de cada cavidade na placa de ensaio, 100 (yL da solução de substrato de XTT foram adicionados a cada cavidade. As células e a solução de XTT foram incubadas a 37 °C durante 45 a 60 minutos numa incubadora de CO2. Para inativar 0 vírus, 20 μΐ de 2 % de Triton X-100 foram adicionados a cada cavidade. A viabilidade, como
determinado por uma quantidade de metabólitos de XTT produzida, é quantificada espetrofotometricamente pela absorvência a 450 nm (com subtração da absorvência de base a 650 nm). Os dados do ensaio são expressos como a percentagem de absorvência relativa ao controlo não tratado, e os cinquenta por cento de concentração de citotoxicidade (EC50) foram calculados como a concentração de composto que realizou um aumento na percentaqem de crescimento celular em células tratadas com o composto, para 50 % do crescimento celular fornecido pelas células livres de composto, não infetadas.
Os dados experimentais com base nos Exemplos representativos demonstram que os compostos de Fórmula (I) da presente invenção podem ter uma atividade de inibição de CYP450 3A4 num intervalo representado por uma IC50 de cerca de 100 nM a cerca de 4700 nM, e uma atividade de inibição de CYP450 2C9 num intervalo representado por uma IC50 de cerca de 100 nM a cerca de 4200 nM. O Quadro 20 mostra a atividade de exemplos representativos dos compostos da invenção contra CYP450 3A4 onde categoria A representa IC50' s entre 100 e 200 nM, categoria B representa IC5o's entre 201 e 500 nM e categoria C representa IC50's entre 501 e 1000 nM.
Os dados experimentais com base nos Exemplos representativos demonstram que os compostos de fórmula (IIB) da presente invenção podem ter uma atividade de inibição de protease num intervalo representado pela EC50 de VIH de cerca de 140 nM a mais do que cerca de 1000 nM.
Os dados experimentais com base nos Exemplos representativos têm uma atividade de inibição de CYP450 3A4 num intervalo representado por uma IC50 de menos de ou igual a cerca de 150 nM, uma atividade de inibição de CYP450 2C9 num intervalo representado por uma IC50 de cerca de 1000-10.000 nM, e uma atividade de inibição de protease num intervalo representado pela EC50 de VIH maior do que cerca de 20.000 nM.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 5567823 A [0003] • US 20060199851 A [0003] • US 5585397 A [0898] • WO 9405639 A [0898] • WO 9633184 A [0898]
Documentos de não patente citados na descrição • PAQUETTE, LEO A. Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. W.A. Benjamin, 1968 [0034] • The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs. John Wiley & Sons, 1950, vol. 13, 14, 16, 19, 28 [0034] • J. Am. Chem. Soc., 1960, vol. 82, 5566 [0034] • McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms. Mc-Graw-Hill Book Company, 1984 [0052] • ELIEL, E.; WILEN, S. St ereochemistry of Organic Compounds. John Wiley & Sons, Inc, 1994 [0052] • THEODORA W. GREENE; PETER G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, Inc, 1999 [0056] • KOCIENSKI, PHILIP J. Protecting Groups. Georg Thieme Verlag, 1994 [0056] • Protecting Groups: An Overview. PROTECTING GROUPS. 1-20 [0056] • Hydroxyl Protecting Groups. PROTECTING GROUPS. 21-94 [0056] • Diol Protecting Groups. PROTECTING GROUPS. 95-117 [0056] • Carboxyl Protecting Groups. PROTECTING GROUPS. 118-154 [0056] • Carbonyl Protecting Groups. PROTECTING GROUPS. 155-184 [0056] • J. Med. Chem., 1998, vol. 41, 602 [0879] • LING, K.-H.J. et al. Drug Metab. Dispos., 1995, vol. 23, 631-636 [0914] • JURIMA-ROMET et al. Drug Metab. Dispos, 19 94, vol. 22, 849-857 [0914] • LEEMAN, T. et al. Life Sci., 1992, vol. 52, 29-34 [0916] • M.V. TOTH; G.R.MARSHALL. Int. J. Peptide Protein Res., 1990, vol. 36, 544 [0918] [0921] • ERMOLIEFF J. ; LIN X.; TANG J. Biochemistry, 19 97, vol. 36, 12364 [0920]
• WEISLOW OS; KISER R; FINE DL; BADER J; SHOEMAKER RH; BOYD MR. J. Natl. Cancer Inst., 1989, vol. 81, 577 [0924] [0928]
Lisboa, 2 de Dezembro de 2015

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da Fórmula I,
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em que, X1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -C(0)-0-, -S(0)-, e -S (02)-,-C(0)NR6-; X2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -0-, -NRS-C (0)-NR6-, -0C(0)NR6-, -NR6-, e -NR6C(0)0-; L é selecionado a partir do grupo que consiste numa ligação covalente, alquileno, e - CHR7-; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em fenilo não substituído, fenilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano, heteroarilalquilo não substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo, e heteroarilalquilo substituído, em que a porção heteroarilo do mesmo é tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano; um R2 é benzilo não substituído, e o outro R2 é H ou alquilo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furanilo não substituído; tetrahidrofuranilo não substituído; tiazolilo não substituído, tiazolilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano; tiazolilmetilo não substituído e tiazolilmetilo substituído com urn ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano; R1 é H ou alquilo; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, e benzilo substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, benzilo, alcoxi, benziloxi, -0-CH2-piridilo, halo, hidroxilo, amino, haloalquilo, e ciano; cada R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, e cicloalquilo; e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, alquilo substituído, e heterociclilalquilo; em que cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, e heteroarilalquilo de R1, R2, R3, R1, R2, R3 e R7 é não substituído ou substituído. 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que X1 é -C (0) -0- ou -S (02) 3. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que -L-X2- é -CHR7-NR3-C (0) -NR3- ou -0-. 1 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 2 que tem a estrutura da Fórmula II ou da Fórmula III, 3
    5. 0 composto de acordo com a reivindicação 4, em que R1 da Fórmula II é tiazolilmetilo não substituído ou substituído. 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 4, em que R7 é heterociclilalquilo não substituído ou substituído. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 5, em que R1 da Fórmula III é fenilo substituído ou não substituído.
  2. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir do grupo que consiste em:
    ou
    sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ésteres, e/ou estereoisómeros dos mesmos.
  3. 9. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  4. 10. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, que compreende ainda pelo menos um agente terapêutico adicional.
  5. 11. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que o pelo menos um agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em compostos que inibem a protease do VIH, inibidores não nucleosidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleosidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleotidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores de integrase do VIH, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de CCR5, inibidores de polimerização de capsideo, interferões, análogos de ribavirina, inibidores de protease NS3, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores não nucleosidicos de VHC, outros fármacos para tratar VHC, e combinações dos mesmos.
  6. 12. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, em que: (1) os ditos inibidores de protease do VIH são selecionados a partir do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, ROO 334 64 9, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, e AG 1859; (2) os ditos inibidores não nucleosídicos do VIH de transcritase reversa são selecionados a partir do grupo que consiste em capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806; (3) os ditos inibidores nucleosídicos do VIH de transcritase reversa são selecionados a partir do grupo que consiste em zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, tidoxilo de fozivudina, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, e tidoxilo de fosalvudina (anteriormente HDP 99.0003),; (4) os ditos inibidores nucleotidicos do VIH de transcritase reversa são selecionados a partir do grupo que consiste em tenofovir e adefovir; (5) os ditos inibidores de integrase do VIH são selecionados a partir do grupo que consiste em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico de ácido cafeico, derivados de éster fenetílico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR- 177), L-870812, e L-870810, elvitegravir, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011; (6) os ditos inibidores de gp41 são selecionados a partir do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144; (7) o dito inibidor de CXCR4 é AMD-070; (8) o dito inibidor de entrada é SP01A; (9) o dito inibidor de gpl20 é BMS-488043 ou BlockAide/ CR; (10) o dito inibidor de G6PD e NADH-oxidase é imunitina; (11) os ditos inibidores de CCR5 são selecionados a partir do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), e CCR5mAb0 0 4; (12) os ditos outros fármacos para tratar VIH são selecionados a partir do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, REP 9, SP- 01A, TNX-355, DES 6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040); (13) os ditos interferões são selecionados a partir do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega com DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, Interferão alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado; (14) os ditos análogos de ribavirina são selecionados a partir do grupo que consiste em rebetol, copegus, e viramidina (taribavirina); (15) os ditos inibidores de polimerase NS5b são selecionados a partir do grupo que consiste em NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-
  7. 759, PF-868554, e GSK625433; (16) os ditos inibidores de protease NS3 são selecionados a partir do grupo que consiste em SCH- 503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, e ITMN-191; (17) os ditos inibidores de alfa-glucosidase 1 são selecionados a partir do grupo que consiste em MX-3253 (celgosivir) e UT- 231B; (18) os ditos hepatoprotetores são selecionados a partir do grupo que consiste em IDN-6556, ME 3738, LB-84451, e MitoQ; (19) os ditos inibidores não nucleosidicos de VHC são selecionados a partir do grupo que consiste em derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, e A-689; e (20) os ditos outros fármacos para tratar VHC são selecionados a partir do grupo que consiste em zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA- 975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, e VX-497 (merimepodib).
  8. 13. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para utilização na melhora da farmacocinética de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase, aumento do nível de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase, inibição de citocromo P450 monooxigenase, tratamento de uma infeção por VIH, ou tratamento de uma infeção por VHC num paciente.
  9. 14. O composto para utilização de acordo com a reivindicação 13, em que um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 8 é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em compostos que inibem a protease do VIH, inibidores não nucleosidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleosidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleotidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores de integrase do VIH, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, inibidores de CCR5, outros fármacos para tratar VIH, interferões, análogos de ribavirina, inibidores de polimerase NS5b, inibidores de protease NS3, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores não nucleosidicos de VHC, e outros fármacos para tratar VHC, e misturas do mesmo. 15. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 14, em que: (1) os ditos inibidores de protease do VIH são selecionados a partir do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, ROO 334 64 9, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, e AG 1859; (2) os ditos inibidores não nucleosidicos do VIH de transcritase reversa são selecionados a partir do grupo que consiste em capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806; (3) os ditos inibidores nucleosidicos do VIH de transcritase reversa são selecionados a partir do grupo que consiste em zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV- 210, racivir (±-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, tidoxilo de fozivudina, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, e tidoxilo de fosalvudina (anteriormente HDP 99.0003),; (4) os ditos inibidores nucleotidicos do VIH de transcritase reversa são selecionados a partir do grupo que consiste em tenofovir e adefovir; (5) os ditos inibidores de integrase do VIH são selecionados a partir do grupo que consiste em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxilico, derivados de ácido aurintricarboxilico, éster fenetilico de ácido cafeico, derivados de éster fenetilico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR- 177), L-870812, e L-870810, elvitegravir, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011; (6) os ditos inibidores de gp41 são selecionados a partir do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144; (7) o dito inibidor de CXCR4 é AMD-070; (8) o dito inibidor de entrada é SP01A; (9) o dito inibidor de gpl20 é BMS-488043 ou BlockAide/ CR; (10) o dito inibidor de G6PD e NADH-oxidase é imunitina; (11) os ditos inibidores de CCR5 são selecionados a partir do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), e CCR5mAb0 0 4; (12) os ditos outros fármacos para tratar VIH são selecionados a partir do grupo que consiste em BAS-
  10. 100, SPI-452, REP 9, SP- 01A, TNX-355, DES 6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040); (13) os ditos interferões são selecionados a partir do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega com DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, Interferão alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado; (14) os ditos análogos de ribavirina são selecionados a partir do grupo que consiste em rebetol, copegus, e viramidina (taribavirina); (15) os ditos inibidores de polimerase NS5b são selecionados a partir do grupo que consiste em NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, e GSK625433; (16) os ditos inibidores de protease NS3 são selecionados a partir do grupo que consiste em SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, e ITMN-191; (17) os ditos inibidores de alfa-glucosidase 1 são selecionados a partir do grupo que consiste em MX-3253 (celgosivir) e UT- 231B; (18) os ditos hepatoprotetores são selecionados a partir do grupo que consiste em IDN-6556, ME 3738, LB-84451, e MitoQ; (19) os ditos inibidores não nucleosidicos de VHC são selecionados a partir do grupo que consiste em derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4- tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, e A-689; e (20) os ditos outros fármacos para tratar VHC são selecionados a partir do grupo que consiste em zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA- 975, XTL-6865, ANA
  11. 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, e VX-497 (merimepodib). Lisboa, 2 de Dezembro de 2015
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