JP5393665B2 - 治療剤の薬物動態特性の調整剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2007年7月6日に出願された、米国仮特許出願第60/958,716号(発明の名称「Modulators of Pharmacokinetic Properties of Therapeutics」)に対する優先権を主張する。この仮特許出願の内容は、本明細書においてすべての目的のためにその全体を参考として援用される。
本出願は、一般的に、共に投与された薬物の薬物動態を調整(例えば改良)する化合物および医薬組成物、ならびに本化合物と薬物とを共に投与することによって、薬物の薬物動態を調整(例えば改良)する方法に関する。
主要な薬物代謝機構の1つに、シトクロムP450酵素による酸化的代謝がある。シトクロムP450酵素によって容易に代謝される薬物では、治療的に有効な薬物血漿濃度を維持するのは困難な場合がある。したがって、シトクロムP450酵素によって分解を受け易い薬物は、シトクロムP450阻害剤を共に投与することによって血漿濃度を維持または高めることができ、これにより薬物の薬物動態を改良することができる。
本出願の一局面は、例えば、シトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害することによって、共に投与された薬物の薬物動態を調整(例えば改良)する化合物および医薬組成物に関する。本発明は代表的に以下を提供する。
(1) 式IVの化合物
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステル
〔式中、Aは、独立して、アリールまたはヘテロシクリルであり;
Z 1 およびZ 2 は、それぞれ独立して、−O−または−N(R 7 )−であり;
XおよびYは、それぞれ独立して、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R 1 、R 3 およびR 5 は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択され;
各R 7 は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 8 およびR 9 は、それぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリルおよびCNからなる群から選択される1つ以上の置換基であり;
R 24 は、−アルキレン−NR 5 −C(O)−R 25 、−アルキレン−C(O)−NR 5 −R 26 、−アルキレン−N(R 27 ) 2 、−CH 2 −ヘテロシクリルおよび置換−CH 2 −ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 25 は、アルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R 26 は、置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリルであるか;または
R 5 およびR 26 は、これらが両方とも結合していることが示されている窒素原子とともに、置換されているかまたは置換されていない二環ヘテロシクリルを形成し;
各R 27 は、独立して、同じであっても、異なっていてもよい置換アルキルであるか;または
各R 27 は、これらが両方とも結合していることが示されている窒素原子とともに、置換されているかまたは置換されていない二環ヘテロシクリルを形成し、
ただし、
(i)XおよびYは両方ともチアゾリルメチルであり、Z 1 が−N(R 7 )−であり、Z 2 が−O−であり、各Aがフェニルであり、R 24 が−CH 2 CH 2 −NR 5 −C(O)−アルキルである場合、R 8 およびR 9 は、それぞれHであり;
(ii)XおよびYは両方ともチアゾリルメチルであり、Z 1 が−N(R 7 )−であり、Z 2 が−O−であり、各Aがフェニルであり、R 24 が−CH 2 −C(O)−NR 5 −ピリジルまたは−CH 2 −C(O)−NR 5 −ピロリジニルである場合、R 5 は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり;
(iii)XおよびYは両方ともチアゾリルメチルであり、Z 1 が−N(R 7 )−であり、Z 2 が−O−であり、各Aがフェニルであり、R 24 が、置換されているかまたは置換されていない−CH 2 −ヘテロシクリルである場合、前記置換されているかまたは置換されていない−CH 2 −ヘテロシクリルは、ピリジルメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリジン−2,4−ジオン−5−イル−メチル、イミダゾリルメチルまたはモルホリニルメチルでない。〕。
(2) R 24 が、−(CH 2 ) 1〜4 NHC(O)−R 25 、−(CH 2 ) 1〜4 C(O)N
R 5 R 26 、−(CH 2 ) 1〜4 N(R 27 ) 2 または−CH 2 −ヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(3) 各Aがアリールである、項目1または2に記載の化合物。
(4) 各Aが、置換されていないフェニルである、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(5) R 1 、R 3 およびR 5 がHである、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(6) XおよびYが、ヘテロシクリルアルキルである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(7) 以下の式:
を有する、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(8) 以下の式:
を有する、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(9) 以下の式:
を有する、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(10) R 24 が、−(CH 2 ) 2 NHC(O)−アルキルである、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(11) R 24 が−CH 2 C(O)NR 5 R 26 である、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(12) R 24 が−(CH 2 ) 2 N(R 27 ) 2 である、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(13) R 24 が、置換されているかまたは置換されていない−(CH 2 )−ヘテロアリールである、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(14) 以下のもの
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよび/または立体異性体。
(15) 以下の構造
を有する化合物、およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステル。
(16) 項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルと、医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
(17) 少なくとも1つの付加的治療薬剤をさらに含む、項目16に記載の医薬組成物。
(18) 前記少なくとも1つの付加的治療薬剤が、シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される、項目17に記載の医薬組成物。
(19) 前記少なくとも1つの付加的治療薬剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、侵入阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、CCR8阻害剤、RNase H阻害剤、成熟阻害剤、HIVを治療する他の薬物、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、HCVを治療する他の薬物、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目16に記載の医薬組成物。
(20) (1)前記HIVプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、DG17、GS−8374、MK−8122(PPL−100)、DG35、AG1859、SPI−256、TMC52390、PL−337、SM−322377、SM−309515、GRL−02031、CRS−074、CRS−075、KB−98およびA−790742からなる群から選択され;
(2)前記逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤が、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノライドA、カラノライドB、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、MIV−160、TMC−120(ダピラビン)、TMC−278(リルピビリン)、BILR355BS、VRX840773、UK−453061、RDEA806、RDEA806、RDEA427、RDEA640、IDX899、ANX−201、R−1206、LOC−dd、IQP−0410(SJ−3366)、YM−215389、YM−228855、CMX−052およびCMX−182からなる群から選択され;
(3)前記逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤が、ジドブジン、エムトリシタビン、ディダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(±−FTC)、D−d4FC、フォスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン(AVX754)、GS−7340、KP−1461、OBP−601、ジオキソランチミン、TMC−254072、INK−20、PPI−801、PPI−802、MIV−410、4’−Ed4T、B−108およびフォサルブジンチドキシル(以前はHDP 99.0003)からなる群から選択され;
(4)前記逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤が、テノホビル、フマル酸ジソプロキシルおよびアデホビルジピボキシルからなる群から選択され;
(5)前記HIVインテグラーゼ阻害剤が、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、L−870812、L−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、エルビテグラビル(GS−9137)、GSK−349572(S−349572)、GSK−265744(S−265744)、GSK−247303(S−247303)、S−1360(GW810871)、1,5−DCQA、INH−001、INT−349、V−165、RIN−25、BFX−1001、BFX−1002、BFX−1003、RSC−1838、BCH−33040BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048およびBA011からなる群から選択され;
(6)前記gp41阻害剤が、エンフビルチド、シフビルチド、MPI−451936、FB006M、Z−329029およびTRI−1144からなる群から選択され;
(7)前記CXCR4阻害剤が、AMD−070、KRH−3955(CS−3955)、AMD−9370、AMD−3451、RPI−MN、MSX−122およびPOL−2438からなる群から選択され;
(8)前記侵入阻害剤が、SP01A、PA−161、SPC3、TNX−355、DES6、SP−10、SP−03、CT−319およびCT−326からなる群から選択され;
(9)前記gp120阻害剤が、BMS−488043、BMS−488043のプロドラッグ、BlockAide/CR、KPC−2およびMNLP62からなる群から選択され;
(10)前記G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤が、イムニチンであり;
(11)前記CCR5阻害剤が、アプラビロック、ニフェビロック、ビクリビロック(SCH−417690)、マラビロック、PRO−140、PRO−542、INCB15050、INCB9471、PF−232798、SCH−532706、GSK−7
06769、TAK−652、TAK−220、ESN−196、RO−1752、ZM−688523、AMD−887、YM−370749、NIBR−1282、SCH−350634、ZM−688523およびCCR5mAb004からなる群から選択され;
(12)前記CCR8阻害剤がZK−756326であり、
(13)前記RNase H阻害剤が、ODN−93またはODN−112であり、
(14)成熟阻害剤が、ベビリマート(PA−457)、PA−040、MPC−9055(ビセコン、MPI−49839)、ACH−100703およびACH−100706からなる群から選択され;
(15)前記HIVを治療する他の薬物が、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマート)、アンプリゲン、HRG214、シトリン、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、BIT−225、UBT−8147、ITI−367、AFX−400、BL−1050、GRN−139951、GRN−140665、AX−38679、RGB−340638、PPI−367およびALG889からなる群から選択され;
(16)前記インターフェロンが、ペグ化rIFN−α2b、ペグ化rIFN−α2a、rIFN−α2b、rIFN−α2a、インターフェロンα、インターフェロンαcon−1、インターフェロンα−n1、インターフェロンα−n3(アルフェロン)、インターフェロン−β、インターフェロン−ω、アルブインターフェロンα−2b、IFNα−2bXL、BLX−883、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b、PEG−インフェルゲン、ペグ化インターフェロンλ−1およびベレロフォンからなる群から選択され;
(17)前記リバビリン類似体が、リバビリンおよびタリバビリンからなる群から選択され;
(18)前記HCV NS3プロテアーゼ阻害剤が、ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531およびITMN−191からなる群から選択され、
(19)前記α−グルコシダーゼ1阻害剤が、セルゴシビル(MX−3253)、ミグリトールおよびUT−231Bからなる群から選択され、
(20)前記肝保護剤が、IDN−6556、ME3738、LB−84451、シリビンおよびMitoQからなる群から選択され、
(21)前記HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤が、R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)およびMK−0608からなる群から選択され、
(22)前記HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤が、PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125およびGS−9190からなる群から選択され、
(23)前記HCV NS5A阻害剤が、AZD−2836(A−831)およびA−689からなる群から選択され、
(24)前記TLR−7アゴニストが、ANA−975およびSM−360320からなる群から選択され、
(25)前記シクロフィリン阻害剤が、DEBIO−025、SCY−635およびN
IM811からなる群から選択され、
(26)前記HCV IRES阻害剤が、MCI−067であり、
(27)HCVを治療する他の薬物が、チモシンα1、ニタゾキサニド(NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、バビツクシマブ、MDX−1106(ONO−4538)、オグルファニドおよびVX−497(メリメポジブ)からなる群から選択される、項目19に記載の医薬組成物。
(21) 本明細書に実質的に記載される新規化合物。
(22) 本明細書に実質的に記載され、図示される、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(23) 本明細書に実質的に記載される、新規医薬組成物、または医薬を調製するための使用。
(24) 治療基質としての項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(25) 患者において、シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態を改良し、シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の血漿濃度を上げ、シトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害し、HIV感染を治療するか、またはHCV感染を治療するための医薬の製造のための、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(26) シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される前記薬物が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、侵入阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、CCR8阻害剤、RNase H阻害剤、成熟阻害剤、HIVを治療する他の薬物、インターフェロン、リバビリン、リバビリン類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、HCVを治療する他の薬物、およびこれらの混合物である、項目25に記載の使用。
(27) 前記医薬が、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物と、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、侵入阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、CCR8阻害剤、RNase H阻害剤、成熟阻害剤、HIVを治療する他の薬物、インターフェロン、リバビリンまたはリバビリン類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、HCVを治療する他の薬物、およびこれらの混合物からなる群から選択される1つ以上の付加的治療薬剤との組み合わせである、項目26に記載の使用。
(28) (1)前記HIVプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、DG17、GS−8374、MK−8122(PPL−100)、DG35、AG1859、SPI−256、TMC52390、PL−337、SM−322377、SM−309515、GRL−02031、CRS−074、CRS−075、KB−98およびA−790742からなる群から選択され;
(2)前記逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤が、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノライドA、カラノライドB、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、MIV−160、TMC−120(ダピラビン)、TMC−278(リルピビリン)、BILR355BS、VRX840773、UK−453061、RDEA806、RDEA806、RDEA427、RDEA640、IDX899、ANX−201、R−1206、LOC−dd、IQP−0410(SJ−3366)、YM−215389、YM−228855、CMX−052およびCMX−182からなる群から選択され;
(3)前記逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤が、ジドブジン、エムトリシタビン、ディダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(±−FTC)、D−d4FC、フォスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン(AVX754)、GS−7340、KP−1461、OBP−601、ジオキソランチミン、TMC−254072、INK−20、PPI−801、PPI−802、MIV−410、4’−Ed4T、B−108およびフォサルブジンチドキシル(以前はHDP 99.0003)からなる群から選択され;
(4)前記逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤が、テノホビル、フマル酸ジソプロキシルおよびアデホビルジピボキシルからなる群から選択され;
(5)前記HIVインテグラーゼ阻害剤が、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、L−870812、L−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、エルビテグラビル(GS−9137)、GSK−349572(S−349572)、GSK−265744(S−265744)、GSK−247303(S−247303)、S−1360(GW810871)、1,5−DCQA、INH−001、INT−349、V−165、RIN−25、BFX−1001、BFX−1002、BFX−1003、RSC−1838、BCH−33040BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048およびBA011からなる群から選択され;
(6)前記gp41阻害剤が、エンフビルチド、シフビルチド、MPI−451936、FB006M、Z−329029およびTRI−1144からなる群から選択され;
(7)前記CXCR4阻害剤が、AMD−070、KRH−3955(CS−3955)、AMD−9370、AMD−3451、RPI−MN、MSX−122およびPOL−2438からなる群から選択され;
(8)前記侵入阻害剤が、SP01A、PA−161、SPC3、TNX−355、DES6、SP−10、SP−03、CT−319およびCT−326からなる群から選択され;
(9)前記gp120阻害剤が、BMS−488043、BMS−488043のプロ
ドラッグ、BlockAide/CR、KPC−2およびMNLP62からなる群から選択され;
(10)前記G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤が、イムニチンであり;
(11)前記CCR5阻害剤が、アプラビロック、ニフェビロック、ビクリビロック(SCH−417690)、マラビロック、PRO−140、PRO−542、INCB15050、INCB9471、PF−232798、SCH−532706、GSK−706769、TAK−652、TAK−220、ESN−196、RO−1752、ZM−688523、AMD−887、YM−370749、NIBR−1282、SCH−350634、ZM−688523およびCCR5mAb004からなる群から選択され;
(12)前記CCR8阻害剤がZK−756326であり、
(13)前記RNase H阻害剤が、ODN−93またはODN−112であり、
(14)成熟阻害剤が、ベビリマート(PA−457)、PA−040、MPC−9055(ビセコン、MPI−49839)、ACH−100703およびACH−100706からなる群から選択され;
(15)前記HIVを治療する他の薬物が、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマート)、アンプリゲン、HRG214、シトリン、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、BIT−225、UBT−8147、ITI−367、AFX−400、BL−1050、GRN−139951、GRN−140665、AX−38679、RGB−340638、PPI−367およびALG889からなる群から選択され;
(16)前記インターフェロンが、ペグ化rIFN−α2b、ペグ化rIFN−α2a、rIFN−α2b、rIFN−α2a、インターフェロンα、インターフェロンαcon−1、インターフェロンα−n1、インターフェロンα−n3(アルフェロン)、インターフェロン−β、インターフェロン−ω、アルブインターフェロンα−2b、IFNα−2bXL、BLX−883、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b、PEG−インフェルゲン、ペグ化インターフェロンλ−1およびベレロフォンからなる群から選択され;
(17)前記リバビリン類似体が、リバビリンおよびタリバビリンからなる群から選択され;
(18)前記HCV NS3プロテアーゼ阻害剤が、ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531およびITMN−191からなる群から選択され、
(19)前記α−グルコシダーゼ1阻害剤が、セルゴシビル(MX−3253)、ミグリトールおよびUT−231Bからなる群から選択され、
(20)前記肝保護剤が、IDN−6556、ME3738、LB−84451、シリビリンおよびMitoQからなる群から選択され、
(21)前記HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤が、R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)およびMK−0608からなる群から選択され、
(22)前記HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤が、PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125お
よびGS−9190からなる群から選択され、
(23)前記HCV NS5A阻害剤が、AZD−2836(A−831)およびA−689からなる群から選択され、
(24)前記TLR−7アゴニストが、ANA−975およびSM−360320からなる群から選択され、
(25)前記シクロフィリン阻害剤が、DEBIO−025、SCY−635およびNIM811からなる群から選択され、
(26)前記HCV IRES阻害剤が、MCI−067であり、
(27)HCVを治療する他の薬物が、チモシンα1、ニタゾキサニド(NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、バビツクシマブ、MDX−1106(ONO−4538)、オグルファニドおよびVX−497(メリメポジブ)からなる群から選択される、項目27に記載の使用。
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、−O−または−N(R7)−であり;
XおよびYは、それぞれ独立して、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R1、R3およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択され;
各R7は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R8およびR9は、それぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリルおよびCNからなる群から選択される1つ以上の置換基であり;
R24は、−アルキレン−NR5−C(O)−R25、−アルキレン−C(O)−NR5−R26、−アルキレン−N(R27)2、−CH2−ヘテロシクリルおよび置換−CH2−ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R25は、アルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R26は、置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリルであるか;または
R5およびR26は、これらが両方とも結合していることが示されている窒素原子とともに、置換されているかまたは置換されていない二環ヘテロシクリルを形成し;
各R27は、独立して、同じであっても、異なっていてもよい置換アルキルであるか;または
各R27は、これらが両方とも結合していることが示されている窒素原子とともに、置換されているかまたは置換されていない二環ヘテロシクリルを形成し、
ただし、
(i)XおよびYは両方ともチアゾリルメチルであり、Z1が−N(R7)−であり、Z2が−O−であり、各Aがフェニルであり、R24が−CH2CH2−NR5−C(O)−アルキルである場合、R8およびR9は、それぞれHであり;
(ii)XおよびYは両方ともチアゾリルメチルであり、Z1が−N(R7)−であり、Z2が−O−であり、各Aがフェニルであり、R24が−CH2−C(O)−NR5−ピリジルまたは−CH2−C(O)−NR5−ピロリジニルである場合、R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり;
(iii)XおよびYは両方ともチアゾリルメチルであり、Z1が−N(R7)−であり、Z2が−O−であり、各Aがフェニルであり、R24が、置換されているかまたは置換されていない−CH2−ヘテロシクリルである場合、前記置換されているかまたは置換されていない−CH2−ヘテロシクリルは、ピリジルメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリジン−2,4−ジオン−5−イル−メチル、イミダゾリルメチルでもモルホリニルメチルでもない。〕
別の実施形態では、本出願は、式IVの化合物と、医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
(a)式IVの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルを含む第1の医薬組成物と、
(b)シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される少なくとも1つの付加的活性薬剤を含む第2の医薬組成物とを含む、組み合わせ医薬品を提供する。
本発明の特定の特許請求の範囲を参照して詳細を以下に記載し、例を添付の構造式および式で示す。列挙した特許請求の範囲と合わせて本発明を記載するが、本発明がこれらの特許請求の範囲を限定することを意図したものではないことを理解されたい。対照的に、本発明は、特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内に含まれると考えられるあらゆる代替物、改変例および等価物も包含することを意図している。
他に言及されない限り、本明細書で使用される以下の用語および句は、以下の意味を有するものとする。
本発明の本文では、保護基は、プロドラッグ部分および化学保護基を含む。
エステルを形成する基としては、以下のものが挙げられる。(1)ホスホン酸エステルを形成する基、例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホン酸エステルおよびホスホン−ビス−アミデート;(2)カルボン酸エステルを形成する基、および(3)硫黄エステルを形成する基、例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート。
本明細書に記載の化合物の生体内代謝物も本発明の範囲内に含まれる。このような生成物は、例えば、主に酵素プロセスによって、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などによって生じることがある。したがって、本発明は、本発明の化合物と、哺乳動物とを、代謝産物が得られるのに十分な時間接触させる工程を含むプロセスによって産生された化合物を含む。このような産物は、典型的には、放射能標識された(例えば、C14またはH3)本発明の化合物を調製し、検出される用量(例えば、約0.5mg/kgより多い量)で動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、サル)またはヒトに非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間(典型的には、約30秒〜約30時間)経過させ、尿、血液または他の生体サンプルから変換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているため、容易に単離される(それ以外の物質は、代謝物中に存在するエピトープと結合可能な抗体を使用することによって単離される)。代謝物の構造は、従来の様式(例えば、MS分析またはNMR分析)によって決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ様式で行われる。変換産物は、他にも生体内で発見されない限り、その産物自体が抗感染活性を有していなくても、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイに有用である。
一実施形態では、本出願は、本明細書に記載される式Iの化合物を提供する。
各Aが、独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルであり;
R1がHまたはアルキルであり;
各R2が、独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはヘテロアルキルであり;
R3、R4、R5およびR6がそれぞれHであり;
各R7が、独立して、H、アルキルまたはカルボシクリルであり;
R8がHまたはアルキルであり;
R9がHであり;
XおよびYが両方ともヘテロシクリルアルキルであり;
Z2が−O−であり;
pが0である。
R1がHまたは−CH3であり;
各R2が、H、メチル、エチル、2−プロピル、−CH2−O−ベンジル、−CH(CH3)−OHまたは−CH(CH3)(O−t−Bu)であり;
各R7が、H、メチルまたはシクロプロピルであり;
R8がHまたは2−プロピルであり;
Xが
Yが
式IIAの化合物のさらに別の実施形態では、R13は、H、−C1〜4アルキル、−(CH2)0〜1CR17R18OR19、−(CH2)0〜3CR17R18NR20R21、−(CH2)0〜3CR17R18NR17C(O)NR20R21、−(CH2)1〜3C(O)R22、−(CH2)1〜3S(O)2R22または−(CH2)1〜3−R23であり;R14およびR15は、それぞれ独立して、H、−C1〜4アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり;R17およびR18は、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり;R19は、H、−C1〜4アルキルまたはアリールアルキルであり;R20およびR21は、それぞれ独立して、H、−C1〜3アルキル、−C(O)R17または−S(O)2R17であるか;またはR20およびR21は、これらが結合する窒素原子とともに、NおよびOからなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環を形成し;R22は、H、−C1〜3アルキル、−OR19または−NR20R21であり;R23は、NおよびOからなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環である。
式IICの化合物のさらに別の実施形態では、R13は、−(CH2)0〜3CR17R18NR20R21、−(CH2)0〜3CR17R18NR17C(O)−NR20R21または−(CH2)1〜3−R23であり、R20およびR21は、NおよびOからなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する5〜6員環ヘテロシクリル環を形成するか、またはR23は、NおよびOからなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、置換されていないかまたは置換されている5〜6員環ヘテロシクリル環であり、5〜6員環ヘテロシクリル環は、場合により、C1〜2アルキルで置換されている。
各L3は、独立して、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
各L4は、独立して、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、−O−、−CH2−O−および−NH−からなる群から選択され;
各Aは、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、AがHの場合、pは0であり;
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、−O−または−N(R7)−であり;
YおよびXは、独立して、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
各Arは、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R1、R3およびR5はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択され;
各R2は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、−アルキレン−C(O)−OH、−アルキレン−C(O)−Oアルキル、−アルキレン−C(O)アミノ、−アルキレン−C(O)−アルキルからなる群から選択され;
R4およびR6は、独立して、H、アルキル、置換アルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択され;
各R7は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R8およびR9はそれぞれ、H、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルおよび−CNからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基であり;
各pは、独立して、0または1である。〕
式IIDの化合物の別の実施形態では、L1は−C(R6)2−である。
Z1.T1A.T2A.X1A.X2A, Z2.T1A.T2A.X1A.X2A, Z3.T1A.T2A.X1A.X2A, Z4.T1A.T2A.X1A.X2A, Z5.T1A.T2A.X1A.X2A, Z6.T1A.T2A.X1A.X2A,
Z1.T1B.T2A.X1A.X2A, Z2.T1B.T2A.X1A.X2A, Z3.T1B.T2A.X1A.X2A, Z4.T1B.T2A.X1A.X2A, Z5.T1B.T2A.X1A.X2A, Z6.T1B.T2A.X1A.X2A,
Z1.T1C.T2A.X1A.X2A, Z2.T1C.T2A.X1A.X2A, Z3.T1C.T2A.X1A.X2A, Z4.T1C.T2A.X1A.X2A, Z5.T1C.T2A.X1A.X2A, Z6.T1C.T2A.X1A.X2A,
Z1.T1D.T2A.X1A.X2A, Z2.T1D.T2A.X1A.X2A, Z3.T1D.T2A.X1A.X2A, Z4.T1D.T2A.X1A.X2A, Z5.T1D.T2A.X1A.X2A, Z6.T1D.T2A.X1A.X2A,
Z1.T1A.T2B.X1A.X2A, Z2.T1A.T2B.X1A.X2A, Z3.T1A.T2B.X1A.X2A, Z4.T1A.T2B.X1A.X2A, Z5.T1A.T2B.X1A.X2A, Z6.T1A.T2B.X1A.X2A,
Z1.T1B.T2B.X1A.X2A, Z2.T1B.T2B.X1A.X2A, Z3.T1B.T2B.X1A.X2A, Z4.T1B.T2B.X1A.X2A, Z5.T1B.T2B.X1A.X2A, Z6.T1B.T2B.X1A.X2A,
Z1.T1C.T2B.X1A.X2A, Z2.T1C.T2B.X1A.X2A, Z3.T1C.T2B.X1A.X2A, Z4.T1C.T2B.X1A.X2A, Z5.T1C.T2B.X1A.X2A, Z6.T1C.T2B.X1A.X2A,
Z1.T1D.T2B.X1A.X2A, Z2.T1D.T2B.X1A.X2A, Z3.T1D.T2B.X1A.X2A, Z4.T1D.T2B.X1A.X2A, Z5.T1D.T2B.X1A.X2A, Z6.T1D.T2B.X1A.X2A,
Z1.T1A.T2C.X1A.X2A, Z2.T1A.T2C.X1A.X2A, Z3.T1A.T2C.X1A.X2A, Z4.T1A.T2C.X1A.X2A, Z5.T1A.T2C.X1A.X2A, Z6.T1A.T2C.X1A.X2A,
Z1.T1B.T2C.X1A.X2A, Z2.T1B.T2C.X1A.X2A, Z3.T1B.T2C.X1A.X2A, Z4.T1B.T2C.X1A.X2A, Z5.T1B.T2C.X1A.X2A, Z6.T1B.T2C.X1A.X2A,
Z1.T1C.T2C.X1A.X2A, Z2.T1C.T2C.X1A.X2A, Z3.T1C.T2C.X1A.X2A, Z4.T1C.T2C.X1A.X2A, Z5.T1C.T2C.X1A.X2A, Z6.T1C.T2C.X1A.X2A,
Z1.T1D.T2C.X1A.X2A, Z2.T1D.T2C.X1A.X2A, Z3.T1D.T2C.X1A.X2A, Z4.T1D.T2C.X1A.X2A, Z5.T1D.T2C.X1A.X2A, Z6.T1D.T2C.X1A.X2A,
Z1.T1A.T2D.X1A.X2A, Z2.T1A.T2D.X1A.X2A, Z3.T1A.T2D.X1A.X2A, Z4.T1A.T2D.X1A.X2A, Z5.T1A.T2D.X1A.X2A, Z6.T1A.T2D.X1A.X2A,
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Z1.T1B.T2B.X1E.X2B, Z2.T1B.T2B.X1E.X2B, Z3.T1B.T2B.X1E.X2B, Z4.T1B.T2B.X1E.X2B, Z5.T1B.T2B.X1E.X2B, Z6.T1B.T2B.X1E.X2B,
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Z1.T1D.T2D.X1B.X2E, Z2.T1D.T2D.X1B.X2E, Z3.T1D.T2D.X1B.X2E, Z4.T1D.T2D.X1B.X2E, Z5.T1D.T2D.X1B.X2E, Z6.T1D.T2D.X1B.X2E,
Z1.T1A.T2A.X1C.X2E, Z2.T1A.T2A.X1C.X2E, Z3.T1A.T2A.X1C.X2E, Z4.T1A.T2A.X1C.X2E, Z5.T1A.T2A.X1C.X2E, Z6.T1A.T2A.X1C.X2E,
Z1.T1B.T2A.X1C.X2E, Z2.T1B.T2A.X1C.X2E, Z3.T1B.T2A.X1C.X2E, Z4.T1B.T2A.X1C.X2E, Z5.T1B.T2A.X1C.X2E, Z6.T1B.T2A.X1C.X2E,
Z1.T1C.T2A.X1C.X2E, Z2.T1C.T2A.X1C.X2E, Z3.T1C.T2A.X1C.X2E, Z4.T1C.T2A.X1C.X2E, Z5.T1C.T2A.X1C.X2E, Z6.T1C.T2A.X1C.X2E,
Z1.T1D.T2A.X1C.X2E, Z2.T1D.T2A.X1C.X2E, Z3.T1D.T2A.X1C.X2E, Z4.T1D.T2A.X1C.X2E, Z5.T1D.T2A.X1C.X2E, Z6.T1D.T2A.X1C.X2E,
Z1.T1A.T2B.X1C.X2E, Z2.T1A.T2B.X1C.X2E, Z3.T1A.T2B.X1C.X2E, Z4.T1A.T2B.X1C.X2E, Z5.T1A.T2B.X1C.X2E, Z6.T1A.T2B.X1C.X2E,
Z1.T1B.T2B.X1C.X2E, Z2.T1B.T2B.X1C.X2E, Z3.T1B.T2B.X1C.X2E, Z4.T1B.T2B.X1C.X2E, Z5.T1B.T2B.X1C.X2E, Z6.T1B.T2B.X1C.X2E,
Z1.T1C.T2B.X1C.X2E, Z2.T1C.T2B.X1C.X2E, Z3.T1C.T2B.X1C.X2E, Z4.T1C.T2B.X1C.X2E, Z5.T1C.T2B.X1C.X2E, Z6.T1C.T2B.X1C.X2E,
Z1.T1D.T2B.X1C.X2E, Z2.T1D.T2B.X1C.X2E, Z3.T1D.T2B.X1C.X2E, Z4.T1D.T2B.X1C.X2E, Z5.T1D.T2B.X1C.X2E, Z6.T1D.T2B.X1C.X2E,
Z1.T1A.T2C.X1C.X2E, Z2.T1A.T2C.X1C.X2E, Z3.T1A.T2C.X1C.X2E, Z4.T1A.T2C.X1C.X2E, Z5.T1A.T2C.X1C.X2E, Z6.T1A.T2C.X1C.X2E,
Z1.T1B.T2C.X1C.X2E, Z2.T1B.T2C.X1C.X2E, Z3.T1B.T2C.X1C.X2E, Z4.T1B.T2C.X1C.X2E, Z5.T1B.T2C.X1C.X2E, Z6.T1B.T2C.X1C.X2E,
Z1.T1C.T2C.X1C.X2E, Z2.T1C.T2C.X1C.X2E, Z3.T1C.T2C.X1C.X2E, Z4.T1C.T2C.X1C.X2E, Z5.T1C.T2C.X1C.X2E, Z6.T1C.T2C.X1C.X2E,
Z1.T1D.T2C.X1C.X2E, Z2.T1D.T2C.X1C.X2E, Z3.T1D.T2C.X1C.X2E, Z4.T1D.T2C.X1C.X2E, Z5.T1D.T2C.X1C.X2E, Z6.T1D.T2C.X1C.X2E,
Z1.T1A.T2D.X1C.X2E, Z2.T1A.T2D.X1C.X2E, Z3.T1A.T2D.X1C.X2E, Z4.T1A.T2D.X1C.X2E, Z5.T1A.T2D.X1C.X2E, Z6.T1A.T2D.X1C.X2E,
Z1.T1B.T2D.X1C.X2E, Z2.T1B.T2D.X1C.X2E, Z3.T1B.T2D.X1C.X2E, Z4.T1B.T2D.X1C.X2E, Z5.T1B.T2D.X1C.X2E, Z6.T1B.T2D.X1C.X2E,
Z1.T1C.T2D.X1C.X2E, Z2.T1C.T2D.X1C.X2E, Z3.T1C.T2D.X1C.X2E, Z4.T1C.T2D.X1C.X2E, Z5.T1C.T2D.X1C.X2E, Z6.T1C.T2D.X1C.X2E,
Z1.T1D.T2D.X1C.X2E, Z2.T1D.T2D.X1C.X2E, Z3.T1D.T2D.X1C.X2E, Z4.T1D.T2D.X1C.X2E, Z5.T1D.T2D.X1C.X2E, Z6.T1D.T2D.X1C.X2E,
Z1.T1A.T2A.X1D.X2E, Z2.T1A.T2A.X1D.X2E, Z3.T1A.T2A.X1D.X2E, Z4.T1A.T2A.X1D.X2E, Z5.T1A.T2A.X1D.X2E, Z6.T1A.T2A.X1D.X2E,
Z1.T1B.T2A.X1D.X2E, Z2.T1B.T2A.X1D.X2E, Z3.T1B.T2A.X1D.X2E, Z4.T1B.T2A.X1D.X2E, Z5.T1B.T2A.X1D.X2E, Z6.T1B.T2A.X1D.X2E,
Z1.T1C.T2A.X1D.X2E, Z2.T1C.T2A.X1D.X2E, Z3.T1C.T2A.X1D.X2E, Z4.T1C.T2A.X1D.X2E, Z5.T1C.T2A.X1D.X2E, Z6.T1C.T2A.X1D.X2E,
Z1.T1D.T2A.X1D.X2E, Z2.T1D.T2A.X1D.X2E, Z3.T1D.T2A.X1D.X2E, Z4.T1D.T2A.X1D.X2E, Z5.T1D.T2A.X1D.X2E, Z6.T1D.T2A.X1D.X2E,
Z1.T1A.T2B.X1D.X2E, Z2.T1A.T2B.X1D.X2E, Z3.T1A.T2B.X1D.X2E, Z4.T1A.T2B.X1D.X2E, Z5.T1A.T2B.X1D.X2E, Z6.T1A.T2B.X1D.X2E,
Z1.T1B.T2B.X1D.X2E, Z2.T1B.T2B.X1D.X2E, Z3.T1B.T2B.X1D.X2E, Z4.T1B.T2B.X1D.X2E, Z5.T1B.T2B.X1D.X2E, Z6.T1B.T2B.X1D.X2E,
Z1.T1C.T2B.X1D.X2E, Z2.T1C.T2B.X1D.X2E, Z3.T1C.T2B.X1D.X2E, Z4.T1C.T2B.X1D.X2E, Z5.T1C.T2B.X1D.X2E, Z6.T1C.T2B.X1D.X2E,
Z1.T1D.T2B.X1D.X2E, Z2.T1D.T2B.X1D.X2E, Z3.T1D.T2B.X1D.X2E, Z4.T1D.T2B.X1D.X2E, Z5.T1D.T2B.X1D.X2E, Z6.T1D.T2B.X1D.X2E,
Z1.T1A.T2C.X1D.X2E, Z2.T1A.T2C.X1D.X2E, Z3.T1A.T2C.X1D.X2E, Z4.T1A.T2C.X1D.X2E, Z5.T1A.T2C.X1D.X2E, Z6.T1A.T2C.X1D.X2E,
Z1.T1B.T2C.X1D.X2E, Z2.T1B.T2C.X1D.X2E, Z3.T1B.T2C.X1D.X2E, Z4.T1B.T2C.X1D.X2E, Z5.T1B.T2C.X1D.X2E, Z6.T1B.T2C.X1D.X2E,
Z1.T1C.T2C.X1D.X2E, Z2.T1C.T2C.X1D.X2E, Z3.T1C.T2C.X1D.X2E, Z4.T1C.T2C.X1D.X2E, Z5.T1C.T2C.X1D.X2E, Z6.T1C.T2C.X1D.X2E,
Z1.T1D.T2C.X1D.X2E, Z2.T1D.T2C.X1D.X2E, Z3.T1D.T2C.X1D.X2E, Z4.T1D.T2C.X1D.X2E, Z5.T1D.T2C.X1D.X2E, Z6.T1D.T2C.X1D.X2E,
Z1.T1A.T2D.X1D.X2E, Z2.T1A.T2D.X1D.X2E, Z3.T1A.T2D.X1D.X2E, Z4.T1A.T2D.X1D.X2E, Z5.T1A.T2D.X1D.X2E, Z6.T1A.T2D.X1D.X2E,
Z1.T1B.T2D.X1D.X2E, Z2.T1B.T2D.X1D.X2E, Z3.T1B.T2D.X1D.X2E, Z4.T1B.T2D.X1D.X2E, Z5.T1B.T2D.X1D.X2E, Z6.T1B.T2D.X1D.X2E,
Z1.T1C.T2D.X1D.X2E, Z2.T1C.T2D.X1D.X2E, Z3.T1C.T2D.X1D.X2E, Z4.T1C.T2D.X1D.X2E, Z5.T1C.T2D.X1D.X2E, Z6.T1C.T2D.X1D.X2E,
Z1.T1D.T2D.X1D.X2E, Z2.T1D.T2D.X1D.X2E, Z3.T1D.T2D.X1D.X2E, Z4.T1D.T2D.X1D.X2E, Z5.T1D.T2D.X1D.X2E, Z6.T1D.T2D.X1D.X2E,
Z1.T1A.T2A.X1E.X2E, Z2.T1A.T2A.X1E.X2E, Z3.T1A.T2A.X1E.X2E, Z4.T1A.T2A.X1E.X2E, Z5.T1A.T2A.X1E.X2E, Z6.T1A.T2A.X1E.X2E,
Z1.T1B.T2A.X1E.X2E, Z2.T1B.T2A.X1E.X2E, Z3.T1B.T2A.X1E.X2E, Z4.T1B.T2A.X1E.X2E, Z5.T1B.T2A.X1E.X2E, Z6.T1B.T2A.X1E.X2E,
Z1.T1C.T2A.X1E.X2E, Z2.T1C.T2A.X1E.X2E, Z3.T1C.T2A.X1E.X2E, Z4.T1C.T2A.X1E.X2E, Z5.T1C.T2A.X1E.X2E, Z6.T1C.T2A.X1E.X2E,
Z1.T1D.T2A.X1E.X2E, Z2.T1D.T2A.X1E.X2E, Z3.T1D.T2A.X1E.X2E, Z4.T1D.T2A.X1E.X2E, Z5.T1D.T2A.X1E.X2E, Z6.T1D.T2A.X1E.X2E,
Z1.T1A.T2B.X1E.X2E, Z2.T1A.T2B.X1E.X2E, Z3.T1A.T2B.X1E.X2E, Z4.T1A.T2B.X1E.X2E, Z5.T1A.T2B.X1E.X2E, Z6.T1A.T2B.X1E.X2E,
Z1.T1B.T2B.X1E.X2E, Z2.T1B.T2B.X1E.X2E, Z3.T1B.T2B.X1E.X2E, Z4.T1B.T2B.X1E.X2E, Z5.T1B.T2B.X1E.X2E, Z6.T1B.T2B.X1E.X2E,
Z1.T1C.T2B.X1E.X2E, Z2.T1C.T2B.X1E.X2E, Z3.T1C.T2B.X1E.X2E, Z4.T1C.T2B.X1E.X2E, Z5.T1C.T2B.X1E.X2E, Z6.T1C.T2B.X1E.X2E,
Z1.T1D.T2B.X1E.X2E, Z2.T1D.T2B.X1E.X2E, Z3.T1D.T2B.X1E.X2E, Z4.T1D.T2B.X1E.X2E, Z5.T1D.T2B.X1E.X2E, Z6.T1D.T2B.X1E.X2E,
Z1.T1A.T2C.X1E.X2E, Z2.T1A.T2C.X1E.X2E, Z3.T1A.T2C.X1E.X2E, Z4.T1A.T2C.X1E.X2E, Z5.T1A.T2C.X1E.X2E, Z6.T1A.T2C.X1E.X2E,
Z1.T1B.T2C.X1E.X2E, Z2.T1B.T2C.X1E.X2E, Z3.T1B.T2C.X1E.X2E, Z4.T1B.T2C.X1E.X2E, Z5.T1B.T2C.X1E.X2E, Z6.T1B.T2C.X1E.X2E,
Z1.T1C.T2C.X1E.X2E, Z2.T1C.T2C.X1E.X2E, Z3.T1C.T2C.X1E.X2E, Z4.T1C.T2C.X1E.X2E, Z5.T1C.T2C.X1E.X2E, Z6.T1C.T2C.X1E.X2E,
Z1.T1D.T2C.X1E.X2E, Z2.T1D.T2C.X1E.X2E, Z3.T1D.T2C.X1E.X2E, Z4.T1D.T2C.X1E.X2E, Z5.T1D.T2C.X1E.X2E, Z6.T1D.T2C.X1E.X2E,
Z1.T1A.T2D.X1E.X2E, Z2.T1A.T2D.X1E.X2E, Z3.T1A.T2D.X1E.X2E, Z4.T1A.T2D.X1E.X2E, Z5.T1A.T2D.X1E.X2E, Z6.T1A.T2D.X1E.X2E,
Z1.T1B.T2D.X1E.X2E, Z2.T1B.T2D.X1E.X2E, Z3.T1B.T2D.X1E.X2E, Z4.T1B.T2D.X1E.X2E, Z5.T1B.T2D.X1E.X2E, Z6.T1B.T2D.X1E.X2E,
Z1.T1C.T2D.X1E.X2E, Z2.T1C.T2D.X1E.X2E, Z3.T1C.T2D.X1E.X2E, Z4.T1C.T2D.X1E.X2E, Z5.T1C.T2D.X1E.X2E, Z6.T1C.T2D.X1E.X2E,
Z1.T1D.T2D.X1E.X2E, Z2.T1D.T2D.X1E.X2E, Z3.T1D.T2D.X1E.X2E, Z4.T1D.T2D.X1E.X2E, Z5.T1D.T2D.X1E.X2E, および Z6.T1D.T2D.X1E.X2E.
さらに別の実施形態では、式Iの化合物の中で厳選された化合物は、一般式IIIの化合物(以下)として、表形式(表12)で命名されている。
1a.2a.3a.4a.5a., 1b.2a.3a.4a.5a., 1f.2a.3a.4a.5a., 1h.2a.3a.4a.5a., 1j.2a.3a.4a.5a., 1p.2a.3a.4a.5a., 1a.2b.3a.4a.5a., 1b.2b.3a.4a.5a., 1f.2b.3a.4a.5a., 1h.2b.3a.4a.5a., 1j.2b.3a.4a.5a., 1p.2b.3a.4a.5a., 1a.2e.3a.4a.5a., 1b.2e.3a.4a.5a., 1f.2e.3a.4a.5a., 1h.2e.3a.4a.5a., 1j.2e.3a.4a.5a., 1p.2e.3a.4a.5a., 1a.2f.3a.4a.5a., 1b.2f.3a.4a.5a., 1f.2f.3a.4a.5a., 1h.2f.3a.4a.5a., 1j.2f.3a.4a.5a., 1p.2f.3a.4a.5a., 1a.2i.3a.4a.5a., 1b.2i.3a.4a.5a., 1f.2i.3a.4a.5a., 1h.2i.3a.4a.5a., 1j.2i.3a.4a.5a., 1p.2i.3a.4a.5a., 1a.2m.3a.4a.5a., 1b.2m.3a.4a.5a., 1f.2m.3a.4a.5a., 1h.2m.3a.4a.5a., 1j.2m.3a.4a.5a., 1p.2m.3a.4a.5a., 1a.2o.3a.4a.5a., 1b.2o.3a.4a.5a., 1f.2o.3a.4a.5a., 1h.2o.3a.4a.5a., 1j.2o.3a.4a.5a., 1p.2o.3a.4a.5a., 1a.2u.3a.4a.5a., 1b.2u.3a.4a.5a., 1f.2u.3a.4a.5a., 1h.2u.3a.4a.5a., 1j.2u.3a.4a.5a., 1p.2u.3a.4a.5a., 1a.2y.3a.4a.5a., 1b.2y.3a.4a.5a., 1f.2y.3a.4a.5a., 1h.2y.3a.4a.5a., 1j.2y.3a.4a.5a., 1p.2y.3a.4a.5a., 1a.2a.3b.4a.5a., 1b.2a.3b.4a.5a., 1f.2a.3b.4a.5a., 1h.2a.3b.4a.5a., 1j.2a.3b.4a.5a., 1p.2a.3b.4a.5a., 1a.2b.3b.4a.5a., 1b.2b.3b.4a.5a., 1f.2b.3b.4a.5a., 1h.2b.3b.4a.5a., 1j.2b.3b.4a.5a., 1p.2b.3b.4a.5a., 1a.2e.3b.4a.5a., 1b.2e.3b.4a.5a., 1f.2e.3b.4a.5a., 1h.2e.3b.4a.5a., 1j.2e.3b.4a.5a., 1p.2e.3b.4a.5a., 1a.2f.3b.4a.5a., 1b.2f.3b.4a.5a., 1f.2f.3b.4a.5a., 1h.2f.3b.4a.5a., 1j.2f.3b.4a.5a., 1p.2f.3b.4a.5a., 1a.2i.3b.4a.5a., 1b.2i.3b.4a.5a., 1f.2i.3b.4a.5a., 1h.2i.3b.4a.5a., 1j.2i.3b.4a.5a., 1p.2i.3b.4a.5a., 1a.2m.3b.4a.5a., 1b.2m.3b.4a.5a., 1f.2m.3b.4a.5a., 1h.2m.3b.4a.5a., 1j.2m.3b.4a.5a., 1p.2m.3b.4a.5a., 1a.2o.3b.4a.5a., 1b.2o.3b.4a.5a., 1f.2o.3b.4a.5a., 1h.2o.3b.4a.5a., 1j.2o.3b.4a.5a., 1p.2o.3b.4a.5a., 1a.2u.3b.4a.5a., 1b.2u.3b.4a.5a., 1f.2u.3b.4a.5a., 1h.2u.3b.4a.5a., 1j.2u.3b.4a.5a., 1p.2u.3b.4a.5a., 1a.2y.3b.4a.5a., 1b.2y.3b.4a.5a., 1f.2y.3b.4a.5a., 1h.2y.3b.4a.5a., 1j.2y.3b.4a.5a., 1p.2y.3b.4a.5a., 1a.2a.3e.4a.5a., 1b.2a.3e.4a.5a., 1f.2a.3e.4a.5a., 1h.2a.3e.4a.5a., 1j.2a.3e.4a.5a., 1p.2a.3e.4a.5a., 1a.2b.3e.4a.5a., 1b.2b.3e.4a.5a., 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1h.2e.3b.4i.5i., 1j.2e.3b.4i.5i., 1p.2e.3b.4i.5i., 1a.2f.3b.4i.5i., 1b.2f.3b.4i.5i., 1f.2f.3b.4i.5i., 1h.2f.3b.4i.5i., 1j.2f.3b.4i.5i., 1p.2f.3b.4i.5i., 1a.2i.3b.4i.5i., 1b.2i.3b.4i.5i., 1f.2i.3b.4i.5i., 1h.2i.3b.4i.5i., 1j.2i.3b.4i.5i., 1p.2i.3b.4i.5i., 1a.2m.3b.4i.5i., 1b.2m.3b.4i.5i., 1f.2m.3b.4i.5i., 1h.2m.3b.4i.5i., 1j.2m.3b.4i.5i., 1p.2m.3b.4i.5i., 1a.2o.3b.4i.5i., 1b.2o.3b.4i.5i., 1f.2o.3b.4i.5i., 1h.2o.3b.4i.5i., 1j.2o.3b.4i.5i., 1p.2o.3b.4i.5i., 1a.2u.3b.4i.5i., 1b.2u.3b.4i.5i., 1f.2u.3b.4i.5i., 1h.2u.3b.4i.5i., 1j.2u.3b.4i.5i., 1p.2u.3b.4i.5i., 1a.2y.3b.4i.5i., 1b.2y.3b.4i.5i., 1f.2y.3b.4i.5i., 1h.2y.3b.4i.5i., 1j.2y.3b.4i.5i., 1p.2y.3b.4i.5i., 1a.2a.3e.4i.5i., 1b.2a.3e.4i.5i., 1f.2a.3e.4i.5i., 1h.2a.3e.4i.5i., 1j.2a.3e.4i.5i., 1p.2a.3e.4i.5i., 1a.2b.3e.4i.5i., 1b.2b.3e.4i.5i., 1f.2b.3e.4i.5i., 1h.2b.3e.4i.5i., 1j.2b.3e.4i.5i., 1p.2b.3e.4i.5i., 1a.2e.3e.4i.5i., 1b.2e.3e.4i.5i., 1f.2e.3e.4i.5i., 1h.2e.3e.4i.5i., 1j.2e.3e.4i.5i., 1p.2e.3e.4i.5i., 1a.2f.3e.4i.5i., 1b.2f.3e.4i.5i., 1f.2f.3e.4i.5i., 1h.2f.3e.4i.5i., 1j.2f.3e.4i.5i., 1p.2f.3e.4i.5i., 1a.2i.3e.4i.5i., 1b.2i.3e.4i.5i., 1f.2i.3e.4i.5i., 1h.2i.3e.4i.5i., 1j.2i.3e.4i.5i., 1p.2i.3e.4i.5i., 1a.2m.3e.4i.5i., 1b.2m.3e.4i.5i., 1f.2m.3e.4i.5i., 1h.2m.3e.4i.5i., 1j.2m.3e.4i.5i., 1p.2m.3e.4i.5i., 1a.2o.3e.4i.5i., 1b.2o.3e.4i.5i., 1f.2o.3e.4i.5i., 1h.2o.3e.4i.5i., 1j.2o.3e.4i.5i., 1p.2o.3e.4i.5i., 1a.2u.3e.4i.5i., 1b.2u.3e.4i.5i., 1f.2u.3e.4i.5i., 1h.2u.3e.4i.5i., 1j.2u.3e.4i.5i., 1p.2u.3e.4i.5i., 1a.2y.3e.4i.5i., 1b.2y.3e.4i.5i., 1f.2y.3e.4i.5i., 1h.2y.3e.4i.5i., 1j.2y.3e.4i.5i., 1p.2y.3e.4i.5i., 1a.2a.3g.4i.5i., 1b.2a.3g.4i.5i., 1f.2a.3g.4i.5i., 1h.2a.3g.4i.5i., 1j.2a.3g.4i.5i., 1p.2a.3g.4i.5i., 1a.2b.3g.4i.5i., 1b.2b.3g.4i.5i., 1f.2b.3g.4i.5i., 1h.2b.3g.4i.5i., 1j.2b.3g.4i.5i., 1p.2b.3g.4i.5i., 1a.2e.3g.4i.5i., 1b.2e.3g.4i.5i., 1f.2e.3g.4i.5i., 1h.2e.3g.4i.5i., 1j.2e.3g.4i.5i., 1p.2e.3g.4i.5i., 1a.2f.3g.4i.5i., 1b.2f.3g.4i.5i., 1f.2f.3g.4i.5i., 1h.2f.3g.4i.5i., 1j.2f.3g.4i.5i., 1p.2f.3g.4i.5i., 1a.2i.3g.4i.5i., 1b.2i.3g.4i.5i., 1f.2i.3g.4i.5i., 1h.2i.3g.4i.5i., 1j.2i.3g.4i.5i., 1p.2i.3g.4i.5i., 1a.2m.3g.4i.5i., 1b.2m.3g.4i.5i., 1f.2m.3g.4i.5i., 1h.2m.3g.4i.5i., 1j.2m.3g.4i.5i., 1p.2m.3g.4i.5i., 1a.2o.3g.4i.5i., 1b.2o.3g.4i.5i., 1f.2o.3g.4i.5i., 1h.2o.3g.4i.5i., 1j.2o.3g.4i.5i., 1p.2o.3g.4i.5i., 1a.2u.3g.4i.5i., 1b.2u.3g.4i.5i., 1f.2u.3g.4i.5i., 1h.2u.3g.4i.5i., 1j.2u.3g.4i.5i., 1p.2u.3g.4i.5i., 1a.2y.3g.4i.5i., 1b.2y.3g.4i.5i., 1f.2y.3g.4i.5i., 1h.2y.3g.4i.5i., 1j.2y.3g.4i.5i., および 1p.2y.3g.4i.5i.
一実施形態では、本出願は、式IVの構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルを提供する。
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、−O−または−N(R7)−であり;
XおよびYは、それぞれ独立して、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R1、R3およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択され;
各R7は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R8およびR9は、それぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリルおよびCNからなる群から選択される1つ以上の置換基であり;
R24は、−アルキレン−NR5−C(O)−R25、−アルキレン−C(O)−NR5−R26、−アルキレン−N(R27)2、−CH2−ヘテロシクリルおよび置換−CH2−ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R25は、アルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R26は、置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリルであるか;または
R5およびR26は、これらが両方とも結合していることが示されている窒素原子とともに、置換されているかまたは置換されていない二環ヘテロシクリルを形成し;
各R27は、独立して、同じであっても、異なっていてもよい置換アルキルであるか;または
各R27は、これらが両方とも結合していることが示されている窒素原子とともに、置換されているかまたは置換されていない二環ヘテロシクリルを形成し、
ただし、
(i)XおよびYは両方ともチアゾリルメチルであり、Z1が−N(R7)−であり、Z2が−O−であり、各Aがフェニルであり、R24が−CH2CH2−NR5−C(O)−アルキルである場合、R8およびR9は、それぞれHであり;
(ii)XおよびYは両方ともチアゾリルメチルであり、Z1が−N(R7)−であり、Z2が−O−であり、各Aがフェニルであり、R24が−CH2−C(O)−NR5−ピリジルまたは−CH2−C(O)−NR5−ピロリジニルである場合、R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり;
(iii)XおよびYは両方ともチアゾリルメチルであり、Z1が−N(R7)−であり、Z2が−O−であり、各Aがフェニルであり、R24が、置換されているかまたは置換されていない−CH2−ヘテロシクリルである場合、前記置換されているかまたは置換されていない−CH2−ヘテロシクリルは、ピリジルメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリジン−2,4−ジオン−5−イル−メチル、イミダゾリルメチルでもモルホリニルメチルでもない。〕
式IVの化合物の一実施形態では、各Aは、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。Aがアリールの場合、このアリールは、本明細書に定義されるか、または例示される任意のアリールを含む。Aがヘテロシクリルの場合、このヘテロシクリルは、または例示される任意のヘテロシクリルを含む。
本発明の化合物は、当業者によって選択される従来の担体および賦形剤とともに配合される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、フィラー、バインダーなどを含有する。水性処方物は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達が意図される場合には、一般的に等張性である。あらゆる処方物は、場合により、Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)(本明細書に内容全体が参考として組み込まれる)に記載されるような賦形剤を含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤(例えばEDTA)、炭水化物(例えばデキストリン)、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。処方物のpHは、約3〜約11の範囲であるが、通常は約7〜10である。
(a)本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/またはエステルを含む第1の医薬組成物と、
(b)HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCV非ヌクレオシド系阻害剤および他のHCV治療薬物およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの付加的活性薬剤を含む第2の医薬組成物とを含む、組み合わせ医薬品を提供する。
本発明の1つ以上の化合物(本明細書では活性成分と称する)は、治療対象の状態に適した任意の経路で投与される。適切な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所(口腔および舌下を含む)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下および硬膜外を含む)などが挙げられる。好ましい経路は、例えば受容者の状態によって変わることが理解される。本発明の化合物の利点は、経口摂取可能であり、経口投薬可能であることである。
一実施形態では、本発明の化合物は、例えば、シトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害するために単独で使用することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、他の活性治療成分または活性治療薬剤と組み合わせて使用される。好ましくは、他の活性治療成分または活性治療薬剤は、シトクロムP450酵素(例えば、1A2、2B6、2C8、2C19、2C9、2D6、2E1、3A4、5、7などのようなモノオキシゲナーゼ酵素)による酸化的代謝によって代謝されるか、または何らかの反応を受ける。
スキーム1
化合物1(リトナビル)(1.8g、2.5mmol)の1,2−ジクロロエタン(15mL)溶液に、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(890mg、5.0mmol)を加えた。混合物を75℃で6時間加熱し、25℃まで冷却した。減圧下で蒸発させ、白色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:EtOAc)によって精製し、化合物2(1.6g)を得た。m/z:831.1(M+H)+。
水素化トリブチルスズ(0.78mL、2.9mmol)のトルエン(130mL)溶液を環流させ、これに化合物2(1.6g、1.9mmol)および2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(31mg、0.19mmol)のトルエン(30mL)溶液を30分間かけて加えた。混合物を115℃で6時間加熱し、25℃まで冷却した。トルエンを減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:ヘキサン/EtOAc 1/10)によって精製し、実施例A(560mg)を得た。m/z:705.2(M+H)+。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.26-7.05 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.28 (1 H, m), 6.03 (1 H, m), 5.27 (1 H, m), 5.23 (2 H, s), 4.45-4.22 (2 H, m), 4.17 (1 H, m), 3.98 (1 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.91 (3 H, s), 2.67 (4 H, m), 2.36 (1 H, m), 1.6-1.2 (10 H, m), 0.85 (6 H, m)。
スキーム2
化合物1(リトナビル)(98mg、0.136mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に、Mess−Martinペルヨージナン(61mg、0.143mmol)を加えた。混合物を室温で6時間攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンと塩水とに分配し、ジクロロメタン層を分離し、乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。CombiFlash(登録商標)(固定相:シリカゲル;溶出液:40〜80% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、実施例Bを白色固体として得た。実施例BをMeOH/ヘキサンを用いて微粉化することによってさらに精製し、白色固体83mgを得た。m/z:719(M+H)+。
スキーム3
J.Med.Chem.1998,41,602(あらゆる目的のために、本明細書に内容全体が参考として組み込まれる)の手順にしたがって化合物3を調製した。
室温で、フラスコにシクロプロピルアミン(8.2mL、117.8mmol)を入れた。化合物3(1g、4.71mmol)のMeCN(8.5mL)溶液を5分間かけて滴下すると透明黄色溶液になり、これを室温で一晩放置した。真空下で揮発物質を除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出液、0〜50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、4を黄色液体として0.65g(70%)得た(LC/MS m/z 197(M+H)+;218(M+Na)+)。
化合物5をAldrichから購入するか、またはJ.Org.Chem.1994,59,1937(あらゆる目的のために、本明細書に内容全体が参考として組み込まれる)の手順にしたがって調製した。
化合物4のDCM(3mL)溶液に、室温で5(0.1mL、0.695mmol)を加えた。得られた透明溶液を室温で2時間放置した。真空下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出液、0〜50% EtOAc/ヘキサン)で直接精製し、6を無色ガラス状物として0.218g(89%)得た(LC/MS m/z 354(M+H)+;729(2M+Na)+)。
化合物6を室温でTHF(5mL)に入れ、LiOH(H2O中1M)を加えた。得られた反応混合物を1.5時間激しく攪拌した。反応混合物を1M HClでpH3になるまで酸性にした(pH試験紙を用いて変化を追った)。酸性になった反応混合物をEtOAcで数回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、7を無色膜状物として0.20g(定量的な収率)で得た(LC/MS m/z 340(M+H)+)。この物質をさらに精製することなく使用した。
化合物7(0.034g、0.100mmol)および化合物8(0.034g、0.083mmol)を室温でTHF(2mL)により希釈した。得られた溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.022mL、0.125mmol)、EDC(0.018mL、0.099mmol)およびHOBt(0.013g、0.099mmol)を加えた。次いで、溶液を室温で一晩放置した。真空下で溶媒を除去し、残渣をMeCN(0.5mL)に入れ、Acrodisc LC13 PVDFフィルター(0.45μM)に通した後、分取HPLCで精製し、実施例Cを綿毛状白色固体として0.043g(71%)得た。
(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.27-7.02 (m, 10 H); 6.81 (s, 1H); 5.97 (br d, J = 8.7 Hz, 1H); 5.76 (br d, J = 7.2 Hz, 1H); 5.21 (dt, J = 7.5, 12.6 Hz, 2H); 5.02, br d, J = 8.4 Hz, 1H); 4.58 (s, 2H); 4.16 (m, 1H); 3.99 (br t, J = 6.6 Hz, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.27 (pent, J = 6.6 Hz, 1H); 2.85-2.50 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 1.82 (br s, 2H); 1.60-1.22 (m, 4H); 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 0.90-0.7 (m, 4H); 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC/MS m/z 731 (M+))。
スキーム6
J.Med.Chem.1998,41,602の手順にしたがって化合物9を調製した。
J.Med.Chem.1998,41,602の手順にしたがって化合物構造10を調製した。
化合物構造11をAldrichから購入するか、またはJ.Org.Chem.1994,59,1937の手順にしたがって調製した。
方法1:化合物9(0.8mmol)のTHF(2mL)溶液に、化合物10のカルバメート(0.6mmol)を加え、次いでDMAP(16mg)およびトリエチルアミン(0.25mL)を加えた。得られた混合物を70℃で2時間加熱し、EtOAcで希釈した。有機相を分離し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1/1〜1/3 ヘキサン/EtOAcの勾配)で精製し、化合物構造12を得た。
化合物構造12(1.8mmol)をジオキサン(8mL)および水(8mL)に溶かし、これに水酸化ナトリウム(3.6mmol)を加えた。得られた反応混合物を1時間攪拌し、HClジオキサン溶液(3.6mmol)で酸性にした。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を無水MgSO4で乾燥した。乾燥した有機相を濃縮し、化合物構造13を得た。
化合物15(Molekulaから購入)(17mmol)のDCM(40mL)溶液に、化合物14(19mmol)を加え、次いでトリエチルアミン(26mmol)を加えた。得られた反応混合物を12時間攪拌し、減圧下で濃縮した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン/EtOAc=1/1)で精製し、化合物16(4.7g)を得た。
Tetrahedron 1997,53,4769(あらゆる目的のために、本明細書に内容全体が参考として組み込まれる)の手順にしたがって化合物17を調製した。
J.Org.Chem.1987,52,3759(あらゆる目的のために、本明細書に内容全体が参考として組み込まれる)の手順にしたがって化合物18を調製した。
化合物18(7.4mmol)のTHF(200mL)懸濁物を、透明溶液が得られるまで環流下で加熱した。この溶液を−78℃まで冷却し、n−ブチルリチウム(14.8mmol)を滴下し、スルホン18のジアニオン溶液を得た。
化合物19のDCM(20mL)溶液にAc2O(1.5mL)を加え、次いでピリジン(3mL)を加えた。得られた混合物を12時間攪拌し、濃縮した。濃縮物をMeOH(30mL)に溶解し、0℃まで冷却した。この溶液にNaH2PO4(4.9g)を加え、次いで新しく調製したNa−Hg(6%、6g)を加えた。得られた混合物を25℃まで加温し、12時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物を濾過し、濃縮した。濃縮物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄した。有機相を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン/EtOAc−10/1)で精製し、化合物20(1.4g)を得た。
液体アンモニア(25mL)に、−33℃で、化合物20(1.4g)のTHF(2.5mL)溶液を加えた。溶液の青色が消えなくなるまで、ナトリウムをゆっくりと加えた。得られた混合物を1時間攪拌した。固体NH4Cl(6g)をゆっくりと加え、混合物を25℃まで加温し、アンモニアを蒸発させた。混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で順に洗浄した。減圧下で溶媒を除去した。残った残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン/EtOAc=5/1)で精製し、化合物21(1.15g)を得た。
化合物21(1.15g)および10%Pd/C(160mg)をMeOH(20mL)と混合し、12時間水素化した。CELITEを加え、得られた混合物を5分間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、濃縮し、中間体(1g)を得た。中間体(700mg)をDCM(20mL)およびTFA(4mL)に溶解し、得られた混合物を4時間攪拌し、減圧下で濃縮した。濃縮した混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。洗浄したEtOAc混合物を濃縮し、化合物22(420mg)を得た。
化合物22(1.57mmol)のCH3CN(16mL)溶液に化合物16(1.57mmol)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(3.14mmol)を加えた。得られた混合物を12時間攪拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標) Comb−HTSカラム、溶出液:25%〜100% CH3CN水溶液)で精製し、化合物8(460mg)を得た。
化合物13a(R=H;0.08mmol)および化合物8(0.06mmol)のTHF(1mL)溶液に、HOBt(15mg)、EDC(26mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.25mL)を加えた。混合物を12時間攪拌し、濃縮した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標) Comb−HTSカラム、溶出液:25%〜100% CH3CN水溶液)で精製し、実施例D(27mg)を得た。m/z 663.1(M+H)+。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.25-7.04 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.25 (1 H, m), 5.25 (3 H, m), 4.40 (2 H, s), 4.12 (1 H, m), 3.8 (3 H, m), 3.22 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.60 (4 H, m), 1.26 (6 H, d, J = 7 Hz)。
実施例Dの手順にしたがって、化合物13aの代わりに化合物13bを使用し、実施例Eを調製した(30mg)。m/z 677.1(M+H)+。
実施例Dの手順にしたがって、化合物13aの代わりに化合物13cを使用し、化合物Fを調製した(40mg)。m/z 691.2(M+H)+。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.25-7.06 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.35 (1 H, m), 6.23 (1 H, m), 5.24 (2 H, s), 5.12 (1 H, m), 4.34 (2 H, s), 4.10 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.68 (4 H, m), 1.90 (2 H, m), 1.7-1.4 (4 H, m), 1.36 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 0.90 (3 H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例Dの手順にしたがって、化合物13aの代わりに化合物13dを使用し、実施例Gを調製した(84mg)。m/z 783.2(M+H)+。
実施例Dの手順にしたがって、化合物13aの代わりに化合物13eを使用し、実施例Hを調製した(90mg)。m/z 763.2(M+H)+。
実施例H(24mg)をTFA(2mL)に溶解し、混合物を12時間攪拌し、次いで濃縮した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標) Comb−HTSカラム、溶出液:25%〜100% CH3CN水溶液)で精製し、実施例I(14mg)を得た。m/z 707.2(M+H)+。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.82 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.26-7.04 (10 H, m), 7.0 (1 H, s), 5.25 (2 H, s), 4.86 (1 H, m), 4.56 (1 H, m), 4.37 (2 H, m), 4.13 (1 H, m), 4.06 (1 H, m), 3.86 (1 H, m), 3.32 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 2.8-2.6 (4 H, m), 1.6-1.4 (4 H, m), 1.37 (6 H, m), 1.15 (3 H, m)。
スキーム9
化合物13の手順にしたがって、ただし、化合物11の代わりにメチル 3−イソシアナートプロピオネートを使用し、化合物23を調製した。
スキーム10
(化合物5a)
Synthesis 823,1976(あらゆる目的のために、本明細書に内容全体が参考として組み込まれる)の文献の手順にしたがって化合物5aを調製した。
化合物5a(700mg、3.9mmol)のTHF(10mL)溶液に水(69μL、3.9mmol)を加え、次いでトリフェニルホスフィン(1.06g、4.0mmol)を加えた。混合物を12時間攪拌した。溶媒を除去し、混合物を乾燥し、化合物5bを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
トリホスゲン(110mg、0.37mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、0℃で、化合物5b(1mmol)およびiPrNEt2(0.38mL、2.2mmol)のCH2Cl2(3.5mL)溶液を30分間かけて加えた。混合物を30分間攪拌し、アミノ N−メチルロイシンメチルエステルHCl塩(182mg、1mmol)およびiPrNEt2(0.34mL、2.2mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を加えた。混合物を12時間攪拌し、EtOAcで希釈した。この溶液を飽和Na2CO3で洗浄し(2回)、水で洗浄し(2回)、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムで精製し、化合物5c(300mg)を得た。
化合物13の手順にしたがって、ただし、化合物12の代わりに化合物5cを使用し、化合物5dを調製した。
実施例Dの手順にしたがって、ただし、化合物13aの代わりに化合物5dを使用し、実施例Kを調製した(7mg)。m/z 705.2(M+H)+。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.8 (1 H, m), 7.86 (1 H, s), 7.26-6.8 (11 H, m), 6.10 (1 H, m), 5.5-5.10 (4 H, m), 4.46 (2 H, m), 4.2-3.75 (3 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.82/2.4 (3 H), 2.8-2.5 (4 H, m), 2.17 (1 H, m), 1.7-1.2 (10 H, m), 0.8 (6 H, m)。
スキーム11
化合物22(1.57mmol)のCH3CN(16mL)溶液に化合物16(3.14mmol)を加え、次いでトリエチルアミン(4.71mmol)を加えた。得られた混合物を12時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン/EtOAc 1/1)で精製し、実施例L(460mg)を得た。m/z 551.2(M+H)+。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81 (2 H, s), 7.85 (2 H, s), 7.26-7.0 (10 H, m), 5.24 (4 H, s), 4.50 (2 H, m), 3.87 (2 H, m), 2.73 (4 H, m), 1.4-1.2 (4 H, m)。
スキーム12
J.Org.Chem.1996,61,444(あらゆる目的のために、本明細書に内容全体が参考として組み込まれる)に記載される文献の手順にしたがって、ただし、D異性体の代わりにL異性体を調製し、化合物25を調製した。
化合物25(7.4g)および1,1’−チオカルボニルジイミダキソール(4.5g)にTHF(260mL)を混合し、65℃で54時間加熱した。減圧下で混合物から溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc=1/1)で精製し、化合物26(7.33g)を得た。
化合物26(7.3g)およびトリエチルホスフィン(100mL)の混合物を160℃で4時間加熱した。過剰の試薬を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc=3/1)で精製し、化合物27(5g)を得た。
化合物27(250mg)にi−PrOH/EtOAc(5mL/5mL)を混合し、10%Pd/C(75mg)存在下で14時間水素化した。混合物にCELITEを加え、混合物を5分間攪拌した。濾過し、溶媒を蒸発させ、化合物22(116mg)を得た。
スキーム13
実施例6を調製するのに使用した手順(スキーム4に記載)と類似の手順にしたがって、ただし、化合物4の代わりに化合物9を使用し、化合物28を調製した。
化合物30をAldrich Chemical Co.から購入し、さらに精製することなく使用した。
化合物30(8.25g、80mmol)のMeOH(50mL)溶液に、ベンズアルデヒド(8.1mL、80mmol)を加え、得られた溶液を室温で攪拌した。2時間後、反応混合物を0℃まで冷却し、NaBH4(3.33g、88mmol)を何回かにわけて加えた。反応混合物を室温まで2時間かけて加温した後、氷酢酸(2mL)を加えた。得られた粘性液体を真空下で濃縮した。EtOAcおよびH2O(各50mL)を加え、水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた物質を室温でTHF(25mL)およびH2O(25mL)に入れ、Boc2O(15.1g、69.2mmol)を加えると不透明懸濁物が得られ、これを室温で2時間激しく攪拌した。THFを減圧下で除去し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。SiO2クロマトグラフィー(3/1 Hex/EtOAC)で精製し、化合物31を無色油状物として18.5g(79%)得た(LC/MS m/z 293.9(M+H)+。
化合物31(5.95g、20.3mmol)およびEt3N(9.9mL、71mmol)をDMSO(65mL)で希釈し、室温で30分間熟成させた後、0℃まで冷却した。ピリジン・SO3を一度に加え、凍結を防ぐために、反応混合物を5℃に維持した。45分後、反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3、H2Oで洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、真空下で濃縮し(浴温25℃)、化合物32を透明な黄色油状物として4.39g(74%)得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) d (主回転異性体) 9.36 (br s, 1H); 5.01 (d, J = 15 Hz, 1H); 4.12 (d, J = 15 Hz, 1H); 3.45 (m, 1H); 2.04-1.88 (m, 1H); 1.80-1.58 (m, 1H); 1.54-1.20 (m, 2H); 1.47 (s, 9H); 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). (副回転異性体) 9.46 (br s, 1H); 4.71 (d, J = 15 Hz, 1H); 4.20 (d, J = 15 Hz, 1H); 3.78 (m, 1H); 2.04-1.88 (m, 1H); 1.80-1.58 (m, 1H); 1.54-1.20 (m, 2H); 1.47 (s, 9H); 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
化合物33(6.23g、16.6mmol)のTHF(500mL)懸濁物を、均一溶液が得られるまで環流下で加熱した。この溶液を−78℃まで冷却し、1.6M n−BuLi(19.7mL、31.5mmol)を入れると、透明黄色溶液が得られた。その間に、DIBAL−H(ヘキサン中1M、18.1mL、18.1mmol)をTHF(8mL)で希釈し、0℃に冷却した後にMeOH(0.73mL、18.1mmol)を加えることによってDIBAL−OMeを調製した。この溶液を熟成させている間に、化合物32(4.39g、15.1mmol)をTHF(15mL)で希釈し、−78℃まで冷却した。化合物32の溶液に、DIBAL−OMe溶液をカニューレで加え、5分間熟成した後、硫黄ジアニオン溶液にカニューレで加えた。得られた透明黄色溶液を−78℃で1時間熟成させた。飽和NH4Cl(100mL)を−78℃で加えて反応を停止させ、室温まで加温した。析出した固体が全て溶解するまで水を加え、層を分離した。THF層を減圧下で濃縮し、その間に水層をEtOAcで抽出した。有機層を再び合わせ、塩水で洗浄し、得られたエマルションを、均一な二層が得られるまで固体NaOHで処理した。水層をEtOAcで抽出し、有機物を合わせ、無水Na2SO4で乾燥した。真空下で濃縮し、化合物34をアモルファス白色固体として9.57g(95%)得て(LC/MS m/z:689.3(M+Na)+)、これをさらに精製することなく以下の手順で使用した。
粗化合物34をCH2Cl2(65mL)に懸濁させ、次いでピリジン(6.7mL、83mmol)および無水酢酸(3.5mL、36.5mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩熟成させた。MeOH(6mL)を加え、10分後に、反応物を塩水に注いだ。水を加えると二層になり、この層を分離し、水相をCH2Cl2で繰り返し抽出した。有機層を合わせ、無水MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、白色固体8.95g(88%)を得て、これをすぐにMeOH(100mL)に入れた。Na2HPO4(11.4g、80.3mmol)を加え、得られたスラリーを0℃まで冷却した後、Na−Hg(6%、14.5g、37.8mmol)を何回かに分けて加えた。室温で一晩熟成させた後、H2O(30mL)を加え、反応物をセライトパッドで濾過した。MeOHを真空下で除去し、水性残渣をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して黄色油状物を得て、これをSiO2クロマトグラフィー(0〜15% EtOAc/ヘキサン)で精製し、化合物35を無色油状物として2.14g(34%)得た(LC/MS m/z:531.2(M+Na)+)。
化合物35(1.73g、3.4mmol)をMeOH(7.5mL)で希釈し、10%Pd/C(0.36g、0.34mmol)を加えた。雰囲気をH2風船で交換し、反応混合物を室温で熟成した。2時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液をMeOHで数回洗浄し、有機層を合わせ、真空下で濃縮し、化合物36を無色油状物として1.45g(83%)得て(LC/MS m/z: 533.2(M+Na)+)、これをさらに精製することなく以下の手順で使用した。
化合物36(0.528g、1.03mmol)をTHF(3mL)で希釈し、液化アンモニア(約20mL)に−35℃で加えた。青色が消えなくなるまで、Na小片を加えた。1.5時間後、残ったNaが分解するまで固体NH4Clを何度かに分けて加え、アンモニアを周囲温度で逃がした。水およびEtOAc(各20mL)を加え、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、化合物37をアモルファス白色固体として0.395g(91%)得て、これをさらに精製することなく、以下の手順で使用した(LC/MS m/z:421.1(M+H)+;443.2(M+Na)+)。
化合物37(0.362g、0.861mmol)をCH2Cl2(3.2mL)で希釈した。トリフルオロ酢酸(0.8mL)を加え、透明溶液を一晩熟成させた。真空下で濃縮した後、残渣をトルエンで数回共沸させ、残ったTFAを除去した。化合物38のビストリフルオロ酢酸塩0.382g(99%)を無色油状物として集め、さらに精製することなく使用した(LC/MS m/z:221.1(M+H)+)。
化合物38(0.382g、0.852mmol)をMeCN(10mL)で希釈し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL、3.41mmol)を加え、次いで、化合物16のMeCN溶液(1.5mL)を加えた。この透明黄色溶液を室温で4時間熟成させ、揮発物質を真空下で除去した。残渣をCHCl3/IPA 3/1(v/v、13mL)に入れ、飽和Na2CO3(3mL)で処理した。得られた懸濁物をH2O(3mL)で希釈し、水相をCHCl3/IPA 3/1で十分に抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4/無水Na2CO3の3/2(w/w)混合物で乾燥し、真空下で濃縮した。SiO2クロマトグラフィー(0〜20% MeOH/CH2Cl2)で精製し、化合物39を無色膜状物として0.043g(14%)(LC/MS m/z:362.1(M+H)+)、化合物40を無色膜状物として0.105g(34%)(LC/MS m/z:362.1(M+H)+)得た。
フラスコに化合物39(0.048g、0.133mmol)を入れ、化合物29を0.2M THF溶液として加えた(0.8mL、0.160mmmol)。THF(1mL)を加え、次いでDIPEA(0.026mL、0.145mmol)、HOBt(0.022g、0.160mmol)を加え、最後にEDC(0.028mL、0.160mmol)を加えた。この透明無色溶液を一晩熟成した。揮発物質を真空下で除去し、残渣をSiO2クロマトグラフィー(0〜20% MeOH/CH2Cl2)で精製した。所望の化合物を含有する画分を真空下で濃縮し、分取LC/MSで精製し、実施例Mを無色膜状物として0.018g(20%)得た。LC/MS m/z:657.2(M+H)+;
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.95 (s, 1H); 7.88 (br s, 1H); 7.27-7.04 (m, 5H); 7.04 (s, 1H); 6.60-6.20 (m, 2H); 5.22 (m, 2H); 5.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.01 (br s, 1H); 3.83 (m, 2H); 3.38 (m, 1H); 3.10-2.94 (m, 3H); 2.74 (m, 2H); 2.23 (m, 1H); 1.64-1.15 (m, 8H); 1.40 (d, J = 6.9Hz, 6H); 0.96 (m, 6H); 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
以下の試薬を用い、実施例Mを調製するのに使用した手順と同様の手順を用いて実施例Nを調製した。化合物40(0.055g、0.152mmol);化合物29(0.2M THF溶液0.92mL、0.183mmol);THF(1mL);DIPEA(0.040mL、0.228mmol);HOBt(0.025g、0.182mmol);EDC(0.032mL、0.182mmol)。実施例N 0.087g(87%)を無色膜状物として単離した(LC/MS m/z:657.2(M+H)+;
1H-NMR CDCl3, 300 MHz) d 8.84 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.27-7.04 (m, 5H); 7.04 (s, 1H); 6.28 (br s, 1H); 6.12 (br s, 1H); 5.25 (m, 2H); 5.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.62-4.32 (m, 2H); 4.19 (m, 1H); 4.01 (br s, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.10-2.90 (m, 3H); 2.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 2.29 (m, 1H); 1.65-1.18 (m, 8H); 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.00-0.78 (m, 9H)。
スキーム16
J.Org.Chem.1996,61,444−450の手順にしたがって化合物41を調製した。
化合物41(1.73g、3mmol)および1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(1.14g、6.1mmol)をTHF(60mL)と混合し、65℃で72時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、水および塩水で順に洗浄し、MgSO4で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc=1/1)で精製し、化合物42(980mg)を得た。m/z:611.1(M+H)+。
化合物42(980mg)およびトリエチルホスフィン(10mL)の混合物を160℃で14時間加熱した。過剰の試薬を減圧下で除去した。ヘキサン(11mL)およびEtOAc(3.6mL)の混合物から再結晶させ、化合物57(580mg)を得た。m/z:557.3(M+Na)+。
i−PrOH/EtOAc(12mL/12mL)中の化合物43(580mg)の混合物を10%Pd/C(200mg)存在下、高圧下(100psi)で24時間水素化した。Celiteを加え、混合物を5分間攪拌した。濾過し、蒸発させ、化合物44(285mg)を得た。m/k:269.1(M+H)+。
化合物45(950mg、3.5mmol)のCH3CN(36mL)溶液に、0℃で化合物16(892mg、3.2mmol)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、7mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3、水および塩水で順に洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100%EtOAcからCH2Cl2/MeOH=4/1)で精製し、化合物46(770mg)を得た。m/z:410.1(M+H)+。
と反応させ、化合物46の類似体
化合物47はTCIから市販されている。
化合物9(500mg、3mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、化合物47(500mg、2.5mmol)を加えた。混合物を14時間攪拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=1/1.5)で精製し、化合物48(242mg)を得た。m/z:372.1(M+H)+。
化合物48(240mg、0.65mmol)をジオキサン(4mL)および水(4mL)に溶かし、これに水酸化ナトリウム(40mg、1mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌し、4N HClジオキサン溶液(0.25mL、1mmol)で酸性にした。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥した。濃縮し、化合物49(200mg)を得た。m/z:356.2(M+H)+。
対応する酸49(30mg、0.08mmol)および化合物46(22mg、0.05mmol)のTHF(1mL)溶液に、HOBt(15mg、0.11mmol)、EDC(20μL、0.11mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)を加えた。混合物を12時間攪拌し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=1/5から0/100)で精製し、実施例O(17mg)を得た。m/z:749.3(M+H)+。
実施例O(17mg)にTFA(2mL)を加えた。混合物を3時間攪拌し、濃縮した。混合物をTHF(2mL)で希釈し、pHが11になるまで1.0N NaOH溶液を加えた。混合物を10分間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、実施例P(12mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.76 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.25-6.9 (11 H, m), 6.51 (1 H, 幅広), 5.42 (1 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.42 (2 H, m), 4.22 (1 H, m), 4.10 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.9-2.5 (4 H, m), 1.6-1.2 ( 10 H, m); m/z: 693.2 (M+H)+。
スキーム19
化合物50はChem Impex Internationalから市販されており、さらに精製することなく使用した。
化合物50(7.0g、26.0mmol)をCH2Cl2(330mL)に溶解し、1,1−カルボニルジイミダゾール(4.22g、26.0mmol)を加え、次いでi−Pr2NEt(19mL、104mmol)を加えた。この溶液を25℃で12時間攪拌した。化合物9(4.44g、26.0mmol)をCH2Cl2 20mLに溶解し、これを反応混合物に加えた。この溶液を25℃で7時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。Combiflash(登録商標)(固定相:シリカゲル;溶出液:66〜100% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、化合物51(7.34g)を得た。m/z: 429.0(M+H)+。
化合物51(7.34g、17.13mmol)をTHF(90mL)に溶解し、1M LiOH水溶液(35mL)を加えた。混合物を25℃で0.5時間攪拌した。1M HCl(51mL)で反応を停止させ、混合物のpHを2に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、化合物52(7.00g)を得た。回収した化合物52をさらに精製することなく、次の工程で使用した。m/z:415.0(M+H)+。
ここに示されたもの以外の立体化学配置(すなわちエナンチオマーまたはジアステレオマー)は、キラル中心で適切な立体化学配置を有する化合物50の類似体を選択することによって調製することができることも、理解される。
化合物52(2.57g、6.21mmol)をTHF(67mL)に溶解した。化合物8(2.10g、5.13mmol)を加え、次いで、HOBt(1.04g、7.70mmol)、i−Pr2NEt(3.67mL、20.52mmol)およびEDC(1.82mL、10.26mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:5% iPrOH/CH2Cl2)で精製し、実施例Q(3.02g)を得た。m/z:806.2(M+H)+。
実施例Q(3.02g、3.74mmol)を4.0N HCl/ジオキサン溶液(30mL)に懸濁させ、25℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、Et2Oを反応混合物に注いだ。得られた懸濁物を1.5時間激しく攪拌した。固体を放置し、エーテル層をデカンテーションした。沈殿をEt2Oで2回以上洗浄した。生成物を真空下で乾燥し、白色固体を得た(3.18g、定量的な収率)。飽和Na2CO3水溶液を、攪拌しながら上述の固体(3.18g)に加え、固体が消えるまで攪拌した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、実施例Rを黄色泡状物として得た(2.44g、81%)。回収した実施例Rをさらに精製することなく次の工程で使用した。m/z:706.1(M+H)+。
方法I:
実施例R(1.00g、1.42mmol)をDMF(20mL)に溶解し、ブロモエチルエーテル(196μL、1.56mmol)を滴下し、次いでNaHCO3(0.239g、2.84mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間攪拌した。この溶液を65℃まで加熱し、12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をEtOAcで希釈し、水および塩水で順に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標) Comb−HTSカラム、溶出液:5〜95% CH3CN/水)で精製し、化合物70(580mg、53%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.98 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.40-7.00 (m, 11H), 6.55 (br s, 1H); 5.58 (m, 1H); 5.28, 5.19 (dAB, J=14 Hz, 2H); 4.70-4.37 (m, 3H); 3.99 (m, 5H); 3.76 (br s, 1H); 3.65-3.30 (m, 3H); 2.97 (m, 5H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.28 (br s, 1H); 1.91 (br s, 1H); 1.60-1.30 (m, 10H). m/z: 776.2 (M+H)+。
スキーム20
J.Med.Chem.1993,36,1384(あらゆる目的のために、本明細書に内容全体が参考として組み込まれる)の手順にしたがって化合物54を調製した。
実施例R(70mg、0.1mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、水(5mL)中のシアノホウ化水素ナトリウム(50mg)を加えた。この混合物に、ジアルデヒド化合物54(0.6mmol)のCHCl3/H2O(4mL/1mL)溶液を加えた。混合物を12時間攪拌し、飽和Na2CO3溶液で塩基性にした。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標) Comb−HTSカラム)で精製し、実施例S(57mg)を得た。
スキーム22
化合物51(0.28g、0.66mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解し、TFA(1mL)を滴下した。反応物を25℃で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、化合物55(0.39g)を得た。m/z:329.0(M+H)+。
化合物55(0.39g、0.89mmol)のCH3CN(45mL)溶液に、NaBH3CN(0.45g、7.12mmol)およびH2O(45mL)を加えた。化合物54(0.55g、5.34mmol)のCHCl3/H2O(40mL)溶液を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液で塩基性にし、酢酸エチルおよびジクロロメタンで順に抽出した。有機層を合わせ、H2Oおよび塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。Combiflash(登録商標)(固定相:シリカゲル;溶出液:0〜10% MeOH/CH2Cl2の勾配)で精製し、化合物56(0.17g)を得た。m/z:399.1(M+H)+。
化合物56(377mg、0.95mmol)をTHF(4mL)に溶解し、1M LiOH水溶液(1.90mL)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。1M HClで反応物を中和した。減圧下でTHFを除去し、水溶液を凍結乾燥し、化合物57(365mg)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。m/z:385.1(M+H)+。
実施例S(185mg、57%)を実施例Qと同じ手順にしたがって、ただし、化合物52の代わりに化合物57(160mg、0.42mmol)を使用して調製した。質量m/z:776.2(M+H)+。
ここに示されたもの以外の立体化学配置(すなわちエナンチオマーまたはジアステレオマー)は、キラル中心で適切な立体化学配置を有する化合物51の類似体を選択することによって調製することができることも、理解される。
スキーム23
化合物122(33g、112mmol)(スキーム69参照)のエタノール(366mL)溶液に、0℃で、水酸化ナトリウム(4.7g、117mmol)の水(6.2mL)溶液を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。混合物をエタノールと共沸させ(3×400mL)、高真空下、60℃で2時間乾燥させ、白色固体を得た。この固体のDMF(180mL)溶液に、臭化ベンジル(162mL、136mmol)を加えた。暗室で混合物を16時間攪拌し、水(300mL)を加えて反応を停止させた。混合物をEtOAc(4×300mL)で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し(5回)、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮して化合物59(48g)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
DMSO(225mL)およびEt3N(36mL)中の化合物59(33g、74mmol)の混合物を30分間攪拌した。混合物を0〜10℃まで冷却し、SO3−ピリジン(45g)を加え、60分間攪拌を続けた。氷(300g)を加え、混合物を30分間攪拌した。EtOAc(300mL)を加え、pHが9〜10になるまで飽和Na2CO3を加えた。水相と有機相とを分離し、水相をEtOAc(2×300mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和Na2CO3で洗浄し(2回)、水で洗浄し(3回)、塩水で洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥し、濃縮して化合物60(32g)を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
反応容器を水浴に入れ、化合物60(32g)のCH3CN(325mL)溶液にモルホリン(12.9mL、148mmol)を加え、次いで、HOAc(8.9mL、148mmol)およびNaBH(OAc)3(47g、222mmol)を加えた。混合物を12時間攪拌した。CH3CNを減圧下で除去し、混合物をEtOAc(300mL)で希釈した。pHが9〜10になるまで飽和Na2CO3を加えた。有機相と水相とを分離し、水相をEtOAcで抽出した(2×300mL)。有機相を合わせ、飽和Na2CO3で洗浄し(2回)、水で洗浄し(1回)、塩水で洗浄した(1回)。混合物をNa2SO4で乾燥した。得られた残渣を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAcからDCM/iPrOH=10/1)で精製し、化合物61(30g)を得た。
化合物61(26.5g、56mmol)のエタノール(160mL)溶液に、0℃で、水酸化ナトリウム(2.5g、62mmol)の水(30mL)溶液を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。混合物を水(200mL)で希釈し、CH2Cl2(6×100mL)で洗浄した。水相を12N HCl(5.2mL)で酸性にし、減圧下で乾燥し、化合物57(22g)を得た。
上述の方法IIIに記載の手順を用いて、化合物57を実施例Sに変換した。
スキーム24
(方法I)
実施例Rの塩酸塩(100mg、0.13mmol)をCH2Cl2(2mL)に懸濁させ、iPr2NEt(69μL)を加えて溶解させた。塩化アセチル(11μL)を滴下し、混合物を25℃で4時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:8% iPrOH/CH2Cl2)で精製し、実施例T(39mg、40%)を得た。m/z:748.2(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.85 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 13H); 6.45 (br s, 1H); 5.70 (m, 1H); 5.32, 5.22 (dAB, J=13 Hz, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.20-3.90 (m, 4H); 3.78 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.20-2.50 (m, 8H); 1.95 (s, 4H); 1.82 (m, 2H); 1.41 (m, 6H)。
実施例Rの塩酸塩(3.18g、3.46mmol)に、攪拌しながら飽和Na2CO3水溶液を加え、固体が溶解するまで攪拌した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、実施例Rを黄色泡状物として得た(2.44g、81%)。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。m/z:706.1(M+H)+。
実施例R(100mg、0.13mmol)をCHCl2(2mL)に懸濁させ、iPr2NEt(69μL)を加えて溶解した。塩化メタンスルホニル(12μL)を滴下し、混合物を25℃で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:8% iPrOH/CH2Cl2)で精製し、実施例U(55mg、54%)を得た。m/z:784.2(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.90 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 12H); 6.54 (br s, 1H); 6.19 (br s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.53 (s, 2H); 4.38 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.99 (s, 3H); 2.90 (m, 3H); 2.73 (m, 6H); 2.00 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 1.60-1.18 (m, 10H)。
スキーム25
実施例Qを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物8の代わりに化合物46を使用して、実施例V(692mg)を調製した。m/z:806.2(M+H)+。
実施例Rを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、実施例Qの代わりに実施例Vを使用して、実施例W(770mg、定量的な収率)を調製した。m/z:706.2(M+H)+。
1H NMR (CD3OD) δ 9.86 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 5.29, 5.17 (dAB, J=13 Hz, 2H); 4.80-4.60 (m, 2H); 4.18 (s, 2H); 4.26 (m, 2H); 3.67 (br s, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.03 (m, 3H); 2.90-2.60 (m, 8H); 2.53 (s, 2H); 2.00-1.80 (m, 2H); 1.85-1.30 (m, 10H)。
(方法I)
実施例Tの方法Iの手順にしたがって、ただし、実施例Rの代わりに実施例Wを使用して、実施例X(107mg、55%)を調製した。m/z:748.2(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.38-7.00 (m, 10H), 6.94 (s, 1H); 6.30 (m, 2H); 5.75 (m, 1H); 5.30, 5.23 (dAB, J=13 Hz, 2H); 4.54, 4.46 (dAB, J=8 Hz, 2H); 4.20-3.90 (m, 2H); 3.74 (br s, 1H); 3.46 (br s, 1H); 3.28 (m, 1H); 2.98 (s, 3H); 2.83 (m, 3H); 2.72 (m, 1H); 2.62 (m, 1H); 2.05-1.20 (m, 15H)。
実施例Tの方法IIの手順にしたがって、ただし、実施例Rの代わりに実施例Wを使用して、実施例X(205mg、65%)を調製した。m/z:748.2(M+H)+。
実施例Uと同じ手順にしたがって、ただし、実施例Rの代わりに実施例Wを使用して、実施例Y(106mg、50%)を調製した。m/z:748.2(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.40-7.05 (m, 10H), 6.98 (s, 1H); 6.22 (br s, 1H); 5.78 (s, 1H); 5.25 (m, 4H); 4.29 (m, 2H); 4.33 (br s, 1H); 4.12 (br s, 1H); 3.77 (br s, 1H); 3.10 (br s, 1H); 2.98 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 2.73 (m, 6H); 2.00-1.20 (m, 12H)。
スキーム26
tert−ブチル 2−アミノエチルカルバメート(62)はAldrichから市販されており、さらに精製することなく使用した。
化合物62(2.0mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、化合物16(1.82mmol)を加え、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.61mL)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。Combiflash(登録商標)(固定相:シリカゲル;溶出液:25〜100% EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製し、化合物63を得た。m/z:301.9(M+H)+。
化合物63(1.05mmol)のEtOAc(3mL)溶液に、4N HCl/ジオキサン溶液(1.1mL)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、化合物64を白色粉末として得た。この物質をさらに精製することなく、次の工程で使用した。m/z:216.0(M+H)+。
化合物64(70mg、0.29mmol)をTHF(2.2mL)に溶解した。化合物29(91mg、0.29mmol)を1.0M THF溶液として反応フラスコに加え、次いで、HOBt(59mg、0.44mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(207μL、1.16mmol)およびEDC(103μL、0.58mmol)を加えた。反応物を25℃で12時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。Combiflash(登録商標)(固定相:シリカゲル;溶出液:0〜10% MeOH/CH2Cl2の勾配)で精製し、実施例Z(54mg、38%)を得た。m/z:497.1(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 6.99 (s, 1H); 6.80 (br s, 1H); 6.22 (br s, 1H); 5.87 (br s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.43 (s, 2H); 3.97 (m, 1H); 3.34 (m, 4H); 2.95 (s, 3H); 2.22 (m, 2H); 1.38 (d, J=7 Hz, 6H); 0.97 (d, J=7 Hz, 6H)。
実施例Zの工程I〜IIIの手順(スキーム20)にしたがって、ただし、tert−ブチル 2−アミノエチルカルバメート(化合物62)の代わりにtert−ブチル 3−アミノプロピルカルバメートを使用し、実施例AAを調製した。Combiflash(登録商標)で精製した後、実施例AAを38mg(34%)得た。m/z:511.1(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 6.96 (s, 2H); 6.17 (br s, 1H); 5.80 (m, 1H); 5.26 (m, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.09 (m, 1H); 3.40-3.10 (m, 5H); 2.97 (s, 3H); 2.20 (m, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.36 (d, J=7 Hz, 6H); 0.96 (d, J=7 Hz, 6H)。
実施例Zの工程I〜IIIの手順(スキーム20)にしたがって、ただし、tert−ブチル 2−アミノエチルカルバメート(化合物62)の代わりにtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシレートを使用し、実施例ABを調製した。Combiflash(登録商標)で精製した後、実施例ABを64mg(45%)得た。m/z:523.1(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.82 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 6.96 (s, 1H); 5.93 (br s, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.62 (m, 1H); 4.50 (m, 2H); 3.80-3.40 (m, 8H); 3.34 (m, 1H); 3.00 (s, 3H); 1.97 (m, 1H); 1.40 (d, J=7 Hz, 6H); 0.96, 0.93 (d, J=7 Hz, 6H)。
実施例Zの工程I〜IIIの手順(スキーム20)にしたがって、ただし、tert−ブチル 2−アミノエチルカルバメート(化合物62)の代わりにtert−ブチル 4−アミノ−1−ピペリジンカルボキシレートを使用し、実施例ACを調製した。Combiflash(登録商標)で精製した後、実施例ACを60mg(44%)得た。m/z:537.1(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.82 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 5.82 (br s, 1H); 5.30 (m, 3H); 4.80-4.40 (m, 5H); 4.03 (m, 1H); 3.72 (br s, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 3.01 (s, 3H); 2.79 (m, 1H); 2.20-1.90 (m, 4H); 1.40 (d, J=7 Hz, 6H); 0.97, 0.90 (d, J=7 Hz, 6H)。
実施例Zの工程I〜IIIの手順にしたがって、ただし、tert−ブチル 2−アミノエチルカルバメート(化合物62)の代わりにtert−ブチル 4−ピペリジニルカルバメートを使用し、実施例ADを調製した。Combiflash(登録商標)で精製した後、実施例ADを49mg(36%)得た。m/z:537.1(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.82 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.01 (s, 1H); 6.33 (br s, 1H); 6.11 (br s, 1H); 5.32 (s, 2H); 4.47 (s, 2H); 4.20-3.80 (m, 4H); 3.35 (m, 1H); 3.10-2.80 (m, 6H); 2.21 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.40 (d, J=7 Hz, 6H); 0.97 (d, J=7 Hz, 6H)。
スキーム27
化合物65は、Chem Impex Internationalから市販されており、さらに精製することなく使用した。
化合物65(956mg、4.0mmol)をCH2Cl2(45mL)に溶解し、1,1−カルボニルジイミダゾール(648mg、4.0mmol)を加え、次いでi−Pr2NEt(2.8mL、16mmol)を加えた。この溶液を25℃で12時間攪拌した。化合物9(679mg、4.0mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解し、これを反応物に加えた。混合物を5時間攪拌した。次いで、真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。次いで、減圧下で酢酸エチルを除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:EtOAc)で精製し、化合物66(841mg)を得た。m/z:400.0(M+H)+。
化合物66(841mg、2.11mmol)をTHF(9mL)に溶解し、2N NaOH水溶液を加えた。この溶液を25℃で2時間攪拌した。1N HClで反応物のpHを2に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。化合物67(772mg)をさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。m/z:386.0(M+H)+。
化合物67(569mg、1.48mmol)をTHF(17mL)に溶解した。化合物8(970mg、237mmol)を加え、次いで、HOBt(300mg、2.22mmol)、i−Pr2NEt(1.06mL、5.92mmol)およびEDC(0.52mL、2.96mmol)を加えた。混合物を25℃で36時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:8% i−PrOH/CH2Cl2)で精製し、実施例AE(3.02g)を得た。m/z:777.2(M+H)+。
実施例AE(100mg、0.13mmol)をTFA(3mL)に溶解した。混合物を25℃で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標) Comb−HTSカラム、溶出液:5〜95% CH3CN/H2Oの勾配)で精製し、実施例AF(20mg、21%)を得た。m/z:721.2(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.92 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 11H); 6.41 (br s, 1H); 6.12 (br s, 1H); 5.40-5.00 (m, 3H); 4.70-4.50 (m, 3H); 4.05 (br s, 1H); 3.81 (br s, 1H); 3.51 (br s, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 6H); 1.41 (d, J=7 Hz, 10H)。
実施例AF(70mg、0.10mmol)をジオキサン(0.5mL)に溶解した。DMF(83μL)、ピリジン(25μL、0.29mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(27mg、0.13mmol)および炭酸水素アンモニウム(15mg、0.19mmol)を加えた。混合物を25℃で48時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で順に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標) Comb−HTSカラム、溶出液:5〜95% CH3CN/H2Oの勾配)で精製し、実施例AG(35mg、50%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 7.08 (s, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 5.40-5.10 (m, 4H); 4.60-4.40 (m, 3H); 4.06 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.45 (m, 1H); 1.70-1.20 (m, 10H)。
スキーム28
化合物15は、Molekulaから市販されており、さらに精製することなく使用した。
化合物15(6.81g、59.1mmol)をCH3CN(340mL)に溶解し、塩化メタンスルホニル(7.03mL、65.1mmol)を加え、次いで、トリエチルアミン(9.03mL、65.1mmol)を加えた。混合物を20分間攪拌した後、反応混合物に40wt%メチルアミン/水(516mL)を加えた。溶液を25℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を飽和Na2CO3水溶液とCH2Cl2とに分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:0〜10% MeOH/CH2Cl2の勾配)で精製し、化合物68(5.07g)を得た。m/z:128.9(M+H)+。
化合物15(10.0g、80mmol)をCH3CN(500mL)に溶解し、塩化メタンスルホニル(7.0mL、88mmol)を加え、次いでトリエチルアミン(12.3mL、88mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌した後、この反応混合物にCH3CN(500mL)中のシクロプロピルアミン(140mL、2000mmol)を加えた。この溶液を25℃で36時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、スラリーを飽和Na2CO3水溶液とCH2Cl2:i−PrOH 3:1とに分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。化合物69(12.81g)をさらに精製することなく、次の工程で使用した。m/z:155.0(M+H)+。
スキーム29
化合物68(1.00g、7.80mmol)をTHF(25mL)に溶解し、化合物10e(2.51g、7,09mmol)を加え、次いで、N,N−ジメチルアミノピリジン(200mg、1.63mmol)およびトリエチルアミン(4.34mL、31.2mmol)を加えた。混合物を60℃で6時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、H2Oおよび塩水で順に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をCombiflash(登録商標)(固定相:シリカゲル;溶出液:20〜100% EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製し、化合物70(2.14g)を得た。m/z:343.9(M+H)+。
化合物70(2.14g、6.23mmol)をTHF(25mL)に溶解し、1M LiOH水溶液(12.5mL)を加えた。混合物を25℃で2時間攪拌した。1M HCl(15mL)を加えて反応を停止させ、混合物のpHを2に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、化合物71(1.96g)を得た。この物質をさらに精製することなく、次の工程で使用した。m/z:330.0(M+H)+。
化合物71(43mg、0.13mmol)をTHF(1.5mL)に溶解した。化合物8(50mg、0.12mmol)を加え、次いで、HOBt(24mg、0.18mmol)、iPr2NEt(86μL、0.48mmol)およびEDC(42μL、0.24mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:1〜10% MeOH/CH2Cl2の勾配)で精製し、実施例AH(66mg)を得た。m/z:721.2(M+H)+。
実施例AH(66mg、0.09mmol)をTFAに溶解し、25℃で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をTHF(3mL)で希釈し、pH12になるまで2N NaOH水溶液を加えた。混合物を20分間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:0〜20% i−PrOH/CH2Cl2の勾配)で精製し、実施例AI(71mg、97%)を得た。m/z:665.2(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.84 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.69 (m, 1H); 5.34 (m, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.86 (m, 2H); 4.73, 4.59 (dAB, J=16 Hz, 2H); 4.30 (s, 1H); 4.15 (m, 2H); 3.86 (br s, 1H); 2.88 (s, 3H); 2.85-2.60 (m, 4H); 2.01 (s, 1H); 1.58 (s, 2H); 1.44 (s, 2H); 1.09 (d, J= 6 Hz, 3H)。
スキーム30
化合物47は、TCI Americaから市販されており、さらに精製することなく使用した。
化合物48の手順(方法II)にしたがって、ただし、化合物9の代わりに化合物68を使用して、化合物72を調製した。
化合物49の手順にしたがって、ただし、化合物48の代わりに化合物72を使用して、化合物73を調製した。
実施例AHを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物71の代わりに化合物73(41mg、0.13mmol)を使用し、実施例AJ(70mg)を調製した。m/z:707.2(M+H)+。
実施例AIを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、実施例AHの代わりに実施例AJ(70g、0.10mmol)を使用し、実施例AK(43mg、67%)を調製した。m/z:651.2(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.83 (s, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.65 (br s, 1H); 5.47 (br s, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.90 (m, 1H); 4.82-4.50 (m, 2H); 4.30-4.00 (m, 3H); 3.84 (br s, 1H); 3.49 (m, 1H); 2.87 (s, 3H); 2.75 (br s, 5H); 1.60-1.20 (m, 4H)。
スキーム31
化合物69(1.56g、10.1mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解した。化合物47(1.7g、8.5mmol)をCH2Cl2(20mL)と混合したものを加え、次いで、iPr2NEt(3.02mL、16.9mmoL)を加えた。反応物を25℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。Combiflash(登録商標)(固定相:シリカゲル;溶出液:50〜100% EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製し、化合物74(2.92g)を得た。m/z:356.0(M+H)+。
化合物74(0.97mmol)をTHF(3mL)に入れ、新しく調製した1M LiOH(2mmol)で処理し、1時間激しく攪拌した。1M HCl(2.5mmol)を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(3×15mL)。有機物を合わせ、塩水(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物75を無色膜状物として0.331g(定量的)得た(m/z 342.0(M+H)+)。
実施例AHを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物71の代わりに化合物75(2.00g、4.88mmol)を使用し、実施例AL(2.20g)を調製した。m/z:733.2(M+H)+。
実施例AIを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、実施例AHの代わりに実施例AL(2.20g、3.01mmol)を使用し、実施例AM(1.88g、92%)を調製した。m/z:677.2(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.59 (m, 1H); 6.31 (m, 1H); 5.23 (s, 2H); 5.00 (m, 1H); 4.72, 4.60 (dAB, J=15 Hz, 2H); 4.18 (s, 2H); 4.03 (m, 1H); 3.84 (br s, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.85-2.60 (m, 4H); 2.37 (br s, 2H); 1.58 (s, 2H); 1.41 (s, 2H); 0.93 (m, 2H); 0.76 (m, 2H)。
化合物25を調製するのに使用した手順(スキーム7に記載)と同様の手順を用い、ただし、CBZ−D−フェニルアリニノールの代わりにCBZ−L−フェニルアリニノールを使用し、工程IIIを1M HClを加えて行い、化合物76(ジアミンのm/z 117.0(M+H)+)を調製した。
化合物76を調製するのに使用した手順と同様の手順を用い、ただし、CBZ−D−フェニルアリニノールの代わりに(S)−(+)−2− CBZ−アミノ−1−ブタノールを使用し、化合物77(ジアミンのm/z 145.0(M+H)+)を調製した。
NaOH(16.7mmol)のH2O(5mL)溶液に化合物76(7.93mmol)を加え、0℃まで冷却し、MeCN(40mL)で希釈する。DIPEA(2.1mL、11.9mmol)を加える。化合物16(7.9mmol)をMeCN(40mL)に入れ、反応溶液を滴下漏斗で1時間かけて加える。得られた溶液を室温まで一晩かけて加温する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCHCl3/IPA 3/1(50mL)に入れる。得られた溶液を飽和Na2CO3(50mL)で洗浄し、水層が均一になるまで水を加える。水層をCHCl3/IPA 3/1で抽出する(3×25mL)。有機物を合わせ、飽和Na2CO3(50mL)、水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(100%EtOAc、次いで0〜20% MeOH/DCM)で精製し、78をオフホワイト色固体として0.63g(31%)得る(m/z 258.0(M+H)+)。
化合物78の手順にしたがって、ただし、化合物76の代わりに化合物77を使用し、化合物79(m/z 286.1(M+H)+)を調製した。
実施例AHを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物71の代わりに化合物49(68mg、0.19mmol)を使用し、化合物8の代わりに化合物79(50mg、0.18mmol)を使用し、実施例AN(68mg)を調製した。m/z:625.2(M+H)+。
実施例AIを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、実施例AHの代わりに実施例AN(43mg、0.13mmol)を使用し、実施例AO(66mg、76%)を調製した。m/z:569.2(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.85 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.08 (s, 1H); 6.81 (m, 1H); 5.29 (s, 2H); 4.87 (m, 1H); 4.63, 4.48 (dAB, J=16 Hz, 2H); 4.31 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.76 (m, 2H); 3.44 (m, 2H); 3.02 (m, 4H); 1.60-1.20 (m, 14H); 1.00-0.70 (m, 6H)。
スキーム34
化合物71を調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物70の代わりに化合物12e(1.53g、3.97mmol)を使用し、化合物13e(1.39g)を調製した。m/z:372.0(M+H)+。
実施例AHを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物71の代わりに化合物13e(71mg、0.19mmol)を使用し、化合物8の代わりに化合物79(50mg、0.18mmol)を使用し、実施例AP(87mg)を調製した。m/z:639.2(M+H)+。
実施例AIを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、実施例AHの代わりに実施例AP(87mg、0.14mmol)を使用し、実施例AQ(61mg、76%)を調製した。m/z:583.2(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.01 (s, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.52 (s, 1H); 5.28 (m, 2H); 4.47 (m, 1H); 4.59, 4.43 (dAB, J=16 Hz, 2H); 4.45 (m, 1H); 4.17 (br s, 1H); 3.75 (br s, 1H); 3.52 (br s, 1H); 3.35 (br s, 1H); 3.01 (m, 3H); 2.07 (br s, 1H); 1.60-1.10 (m, 17H); 1.00-0.70 (m, 6H)。
スキーム35
化合物80は、Chem Impex Internationalから市販されており、さらに精製することなく使用した。
化合物80(2.0g、11.0mmol)をCH2Cl2(170mL)に溶解し、1,1−カルボニルジイミダゾール(1.78g、11.0mmol)を加え、次いでiPr2NEt(7.83mL、43.8mmol)を加えた。この溶液を25℃で12時間攪拌した。化合物9(1.86g、11.0mmol)をCH2Cl2 20mLに溶解し、これを反応混合物に加えた。この溶液を25℃で12時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。Combiflash(登録商標)(固定相:シリカゲル;溶出液:66〜100% EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製し、化合物81(0.252mg)を得た。m/z:343.0(M+H)+。
化合物82(0.252g、0.74mmol)をTHF(4mL)に溶解し、1M LiOH水溶液(1.48mL)を加えた。混合物を25℃で3時間攪拌した。1M HCl(2mL)を加えて反応を停止させ、混合物のpHを2に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、化合物82(0.18g)を得た。この物質をさらに精製することなく、次の工程で使用した。m/z:329.1(M+H)+。
化合物82(182mg、0.55mmol)をTHF(7.15mL)に溶解した。化合物46(225mg、0.55mmol)を加え、次いで、HOBt(112mg、0.83mmol)、iPr2NEt(393μL、2.20mmol)およびEDC(194μL、1.10mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:5〜10% MeOH/CH2Cl2の勾配)で精製し、実施例AR(208mg、53%)を得た。m/z:720.2(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.97 (s, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.65 (br s, 1H); 5.99 (m, 1H); 5.40-5.10 (m, 4H); 4.52 (m, 3H); 4.06 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 5H); 2.50-2.40 (br s, 1H); 1.80-1.20 (m, 10H)。
スキーム36
化合物4と同じ手順にしたがって、ただし、化合物3の代わりに4−クロロメチルチアゾール(TCI Americaから購入)を使用し、イソプロピルアミンの代わりにメチルアミンを使用し、化合物85aを調製した。
CH2Cl2(9mL)中の化合物85a(0.40g、3.12mmol)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.04mL、5.85mmol)を加え、次いで化合物5(280μL、1.95mmol)を加えた。反応混合物を25℃で3.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。Combiflash(登録商標)(固定相:シリカゲル;溶出液:90〜100% EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製し、化合物83(0.51g)を得た。m/z:286.0(M+H)+。
化合物83(0.51g、1.77mmol)をTHF(10mL)に溶解し、1M LiOH水溶液(3.54mL)を加えた。この混合物を25℃で2時間攪拌した。1M HCl(4.8mL)を加えて反応を停止させ、混合物のpHを2に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、化合物84(0.430g)を得た。この物質をさらに精製することなく、次の工程で使用した。m/z:272.0(M+H)+。
化合物84(150mg、0.5mmol)をTHF(7.15mL)に溶解した。化合物8(225mg、0.55mmol)を加え、次いで、HOBt(112mg、0.83mmol)、iPr2NEt(393μL、2.20mmol)およびEDC(198μL、1.11mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水および塩水で順に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;溶出液:7% i−PrOH/CH2Cl2)で精製し、実施例AS(219mg、60%)を得た。m/z:663.1(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (s, 1H); 8.76 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.22 (br s, 1H); 5.73 (br s, 1H); 5.22 (m, 2H); 4.50 (m, 2H); 4.16 (br s, 1H); 4.05 (br s, 1H); 3.75 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 5H); 2.90 (m, 1H); 2.31 (m, 1H); 1.60-1.30 (m, 4H); 1.00-0.80 (m, 6H)。
スキーム37
化合物6から化合物7を調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物4の代わりに化合物68を使用し、化合物86から化合物87(386mg)を調製した。m/z 286.0(M+H)+。
スキーム38
化合物4と同じ手順にしたがって、ただし、化合物3の代わりに4−クロロメチルチアゾール(TCI Americaから得た)を用い、化合物85bを調製した。
化合物83を調製するのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物68の代わりに化合物85b(300mg、1.95mmol)を使用し、化合物88(341mg)を調製した。m/z:312.0(M+H)+。
84と同じ手順にしたがって、ただし、化合物83の代わりに化合物88(293mg、0.99mmol)を使用し、化合物89(341mg)を調製した。m/z:298.0(M+H)+。
実施例ASを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物84の代わりに化合物89(150mg、0.51mmol)を使用し、実施例AU(226mg、64%)を調製した。m/z:689.1(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.21 (m, 1H); 5.73 (m, 1H); 5.29 (m, 1H); 5.17 (m, 2H); 4.88 (d, J=16 Hz, 1H); 4.47 (d, J=16 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 3.75 (br s, 1H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.51 (br s, 1H); 2.31 (m, 1H); 1.60-1.30 (m, 4H); 1.00-0.80 (m, 10H)。
スキーム39
化合物4を調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物3の代わりに4−(クロロメチル)−2−メチルチアゾールを使用し、化合物90(190mg)を調製した。m/z 141.1(M−H)。
化合物6を調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物4の代わりに化合物90を使用し、化合物91(400mg)を調製した。m/z 300.0(M+H)+。
化合物7と同じ手順にしたがって、ただし、化合物6の代わりに化合物91を使用し、化合物92(188mg)を調製した。m/z 284.0(M−H)。
実施例Cを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物92を使用し、実施例AV(107mg)を調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.27-7.07 (m, 10H), 6.93 (s, 1H), 6.25 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 5.19 (m, 2H),4.37-4.32(m, 2H),4.06 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 2.83 (m, 4H), 2.65 (br s, 7H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 4H), 0.82 (m, 6 H): m/z 677.2 (M+H)+。
スキーム40
化合物93は、TCIから市販されており、さらに精製することなく使用した。
化合物93(500mg、3.76mmol)のメタノール(20mL)溶液に、塩化チオニル(0.5mL、6.6mmol)を滴下した。混合物を60℃で20分間攪拌し、真空下で濃縮し、化合物94を得た。
化合物94(3.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、8.3mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を攪拌し、これにCDI(609mg、3.7mmol)を加えた。混合物を12時間攪拌した。化合物9を加え、混合物をさらに12時間攪拌した。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜100%:EtOAc/ヘキサン)で精製し、化合物95(100mg)を得た。m/z 344.3(M+H)+。
化合物7を調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物6の代わりに化合物95を使用し、化合物96(39mg)を調製した。m/z 328.3(M−H)−。
実施例Cの手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物96を使用し、実施例AW(107mg)を調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 3H), 4.45 (m, 2 H), 4.35-4.0 (m, 3 H), 3.8 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.95 (s, 3 H), 2.8-2.6 (m, 4 H), 2.0-1.4 (m, 4 H), 1.25 (m, 4 H), 1.05 (m,4H): m/z 721.3 (M+H)+。
スキーム41
実施例I(650mg、1.00mmol)のDMSO(3.5mL)溶液にトリエチルアミン(0.5mL)を加えた。混合物を30分間攪拌した。この混合物に5℃でピリジンSO3を加え、60分間攪拌した。この混合物を氷水に注ぎ、30分間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3および塩水で洗浄した。濃縮し、実施例AXを得た。m/z 705.2(M+H)+。
実施例AX(70mg、0.099mmol)およびメチルアミン(1.5mL、2M)のMeOH(1.5mL)溶液を攪拌し、これにAcOH(119mg、1.99mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌した。NaBH(OAc)3(94mg)を加え、混合物を2時間攪拌した。濃縮し、分取HPLCによって精製し、実施例AY(30mg)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 4.35-4.0 (m, 4 H), 3.8 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.93 (s, 3H), 2.8-2.6 (m, 4 H), 2.0-1.4 (m, 4 H), 1.25 (m, 4 H), 1.05 (m, 4H): m/z 720.3 (M+H)+。
スキーム42
実施例Cの手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物87を使用し、化合物8の代わりに化合物79を使用し、化合物AZ(61mg)を調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.28-5.24 (m, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.71-4.57 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.51 (br s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.33 (br s, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.49-1.33 (m, 8H), 0.93-0.80 (m, 12 H): m/z 539.2 (M+H)+。
スキーム43
化合物97は、TCIから市販されており、受け取ったままの状態で使用した。
化合物97(1g、2.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、8.9mmol)のジクロロメタン(26mL)溶液を攪拌し、これにCDI(362mg、2.2mmol)を加えた。この混合物を12時間攪拌した。化合物9を加え、この混合物をさらに12時間攪拌した。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜8%:MeOH/DCM)で精製し、化合物98(1.2g)を得た。m/z 608.1(M+H)+。
化合物67を調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物66の代わりに化合物98を使用し、化合物99(1.2g)を調製した。m/z 592.2(M−H)−。
実施例Cを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物99を使用し、実施例BA(111mg)を調製した。m/z 986.1(M+H)+。
実施例BA(111mg、0.113mmol)およびTFA(1.4mL)の溶液を攪拌し、これにEt3SiH(0.1mL)を加えた。この混合物を60分間攪拌し、次いで、濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3とに分配し、次いでEtOAcで抽出し(2回)、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜15%:MeOH/DCM)で精製し、実施例BB(50mg)を得た。
スキーム44
実施例Cを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物29を使用し、化合物8の代わりに化合物78を使用し、実施例BC(95mg)を調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 3H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.39-1.24 (m, 10H), 1.09-1.01 (m, 6 H), 0.94-0.86 (m, 6 H): m/z 553.1 (M+H)+。
スキーム45
実施例Cを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物13eを使用し、アミン8の代わりに化合物78を使用し、実施例BD(148mg)を調製した。m/z 611.1(M+H)+。
実施例BD(148mg、0.242mmol)をTFA(3mL)に溶解し、25℃で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をTHF(3mL)で希釈し、pH10になるまで2N NaOH水溶液を加えた。混合物を20分間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/CH2Cl2)で精製し、実施例BE(109mg)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.97-6.94 (d, 1 H), 6.90 (s, 1H), 6.32 (br s, 1 H), 5.26-5.22 (m, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.51-4.39 (m, 3H), 4.25-4.22 (m, 2 H), 3.87 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1 H), 3.27-3.18 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 1.41-1.31 (m, 10 H), 1.13-1.00 (m, 9 H). m/z: 555.1 (M+H)+。
スキーム46
化合物122を調製するのに使用したのと同じ方法を用い、ただし、化合物68の代わりに化合物9を使用し、化合物100を調製した(スキーム70を参照)。
化合物100(108mg、0.423mmol)をTHF(2mL)に溶解し、次いで1M LiOH/H2O 847μLを加えた。一晩攪拌した後、1N HCl 843μlを加えた。濃縮し、化合物101を得た。
実施例Cを調製するのに使用したのと同じ手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物101を使用し、実施例BF(24mg)を調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.27-7.10 (m, 10H), 6.55-6.52 (d, 1H), 5.84 (d, 1 H), 5.21-5.19 (m, 3 H), 4.77-4.53 (m, 2H), 4.39 (br s, 1 H), 4.11-3.99 (m, 2 H), 3.81 (br s, 1H), 3.58 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.81-1.72 (m, 5H), 2.04 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.66-1.37 (m, 6 H): m/z 665.2 (M+H)+。
スキーム47
実施例R(102mg、0.137mmol)をTHF(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸エチル2mLを加えた。次いで、1.3当量のMeIおよび過剰量のCs2CO3を加えた。1日攪拌したあと、混合物をEtOAcと飽和Na2CO3とに分配し、EtOAcで抽出し(2回)、Na2SO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜20% MeOH/CH2Cl2)で精製し、実施例BG(6.5mg)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 9.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 10H), 5.29, 5.17 (d 2H), 4.72 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 10H). m/z: 720.2 (M+H)+。
スキーム48
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物87を使用し、化合物8の代わりに化合物46を使用し、実施例BH(78mg)を調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18-7.09 (m, 10H), 6.26 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.22-5.18 (m, 4H), 4.71-4.65 (d, 1H), 4.46-4.40 (d, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.76-2.52 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 6 H) m/z 663.2 (M+H)+。
スキーム49
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物99を使用し、化合物8の代わりに化合物46を使用し、実施例BI(1.78g)を調製した。m/z 986.1(M+H)+。
実施例BBを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、実施例BAの代わりに実施例BIを使用し、実施例BJ(728mg)を調製した。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.75 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.22-7.12 (m, 9H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.51 (br s, 1 H), 5.17 (m, 2H), 4.57-4.52 (m, 1 H), 4.39-4.35 (m, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3.74 (br s 1 H), 3.28-3.19 (m, 1H,), 3.09-2.76 (m, 6 H), 3.65-2.58 (m, 3 H), 1.49 (m, 2 H), 1.36-1.20 (m, 8 H); m/z 743.2 (M+H)+。
スキーム50
化合物102は、Aldrich Chemical Co.から市販されており、さらに精製することなく使用した。
化合物102(5.5mmol)をMeCN(55mL)に懸濁させ、DIPEA(8.25mmol)を加えた。カルボニルジイミダゾール(5.5mmol)をMeCN(20mL)で希釈し、反応混合物にこの溶液を45分間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を一晩熟成させた。化合物9(5.5mmol)をMeCN(10mL)で希釈し、DIPEA(8.25mmol)で処理した後、反応混合物に加え、一晩熟成させた。揮発物質を真空下で除去し、残渣をEtOAc(50mL)に入れ、1M HCl(50mL)で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3×50mL)。有機層を合わせ、洗浄液のpHが約8になるまで飽和Na2CO3で洗浄した。塩水(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。真空下で濃縮した後、残渣をSiO2(0〜65% EtOA/ヘキサン)で精製し、化合物103をアモルファス白色固体として0.340g(20%)得た(m/z 314.0(M+H)+)。
化合物103(1.1mmol)をTHF(5mL)で希釈し、新しく調製した1M LiOH(2.2mmol)で処理した。二相反応物を2時間激しく攪拌した後、1M HCl(3mmol)を加えて反応を停止させた。反応物をEtOAcで抽出し(5×15mL)、有機物を合わせ、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、化合物104をアモルファス白色粉末として0.282g(86%)得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.06 (s, 1H); 4.37 (s, 1H); 3.28 (p, J = 6.9 Hz, 1H); 3.00 (s, 3H); 1.62 (s, 6H); 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
化合物105は、Aldrich Chemical Co.から市販されており、さらに精製することなく使用した。
ラセミ体化合物105(12.2mmol)をMeOH(100mL)で希釈した。HCl/ジオキサン溶液(4M、25mmol)を加え、この溶液を一晩環流させた。揮発物質を真空下で除去し、化合物106をラセミ体混合物として2.60g(97%)得た。泡状白色固体をさらに精製することなく使用した(m/z 147.0(M+H)+。
化合物106(5mmol)をMeCN(65mL)で希釈し、DIPEA(25mmol)で処理した。得られた溶液を、滴下漏斗でCDI(5mmol)のMeCN(30mL)溶液にゆっくりと加え、一晩熟成させた。この反応溶液に化合物9(5mmol)およびDIPEA(3mmol)を加え、一晩熟成させた。揮発物質を減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよび飽和Na2CO3(各30mL)に入れた。水層をEtOAcで抽出し(3×25mL)、有機物を合わせ、塩水(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。真空下で濃縮した後、SiO2カラムクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/DCM)で精製し、ラセミ体化合物107を黄色油状物として0.36g(21%)得た(m/z 343.1(M+H)+)。
化合物107(1.05mmol)をTHF(5mL)に入れ、新しく調製した1M LiOH溶液(2.1mmol)で処理した。この溶液を2時間激しく攪拌し、1M HCl(2.1mmol)を加えて反応を停止させた。揮発物質を真空下で除去し、得られた油状物を、定量的な収率のラセミ体化合物107がアモルファス白色固体として生成するまでトルエンと共沸させ、さらに精製することなく使用した(m/z 329.1(M+H)+)。
化合物109は、Bachemから市販されており、受け取ったままの状態で使用した。
化合物109(4.1mmol)をDCM(5mL)で希釈し、N−メチルモルホリン(8.2mmol)で処理した。この溶液を、4−ニトロフェニルクロロホルメート(4.1mmol)のDCM(5mL)溶液に0℃でゆっくりと加えた。次いで、この反応物を室温まで一晩かけて加温した。揮発物質を真空下で除去し、残渣をEtOAcおよび飽和Na2CO3に入れた。水層をEtOAc(3×10mL)で抽出し、有機物を合わせ、塩水(30mL)で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥した。真空下で濃縮した後、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(0〜25% EtOAc/ヘキサン)で精製し、化合物110をアモルファス白色固体として0.75g(51%)得た(m/z 354.8(M+H)+)。
化合物110(1.1mmol)をTHF(3.5mL)で希釈した。化合物9(1.4mmol)をTHF(3mL)で希釈し、Et3N(2.8mmol)で処理し、反応溶液に移した。DMAP(0.11mmol)を加え、反応物を70℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、EtOAc(10mL)および飽和Na2CO3を加えた。水相をEtOAc(3×10mL)で抽出し、有機物を合わせ、飽和Na2CO3、H2Oおよび塩水(各15mL)で洗浄した。無水MgSO4で乾燥した後、揮発物質を真空下で除去し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(0〜50% EA/ヘキサン)で精製し、化合物111を0.346g(82%)得た(m/z 386.0(M+H)+)。
化合物111(0.88mmol)をTHF(4mL)に入れ、新しく調製した1M LiOH(1.8mmol)で処理した。反応混合物を1.5時間激しく攪拌し、1M HCl(2.5mmol)を加えて反応を停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し(3×10mL)、有機物を合わせ、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。真空下で濃縮し、化合物112を無色膜状物として0.300g(92%)得て、これをさらに精製することなく使用した(m/z 372.0(M+H)+)。
化合物113は、Chem−Impexから市販されており、さらに精製することなく使用した。
化合物113(3.2mmol)をTHF(15mL)で希釈した。TMSCHN2(3.2mmol)をゆっくりと加え、次いでMeOH(5mL)を加えた。この溶液は速やかに無色になり、重いガスの発生が観察された。一晩熟成させた後、揮発物質を真空下で除去し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、化合物114を0.805g(52%)得た(m/z 505.2(M+Na)+)。
化合物114(1.7mmol)をDMF(4mL)で希釈し、ピペリジン(1mL)を加えた。30分後、揮発物質を減圧下で除去し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(0〜5% MeOH/DCM)で精製し、化合物115をアモルファス白色固体として0.414g(94%)得た(m/z 261.0(M+H)+)。
スキーム54
化合物79(0.70mmol)および化合物29(0.91mmol)をTHF(7mL)と混合した。HOBt(0.91mmol)、DIPEA(1.05mmol)およびEDC(0.91mmol)を室温で連続して加え、反応物を一晩熟成させた。真空下で揮発物質を除去し、残渣をCHCl3/IPA 3/1および飽和Na2CO3(各15mL)に入れた。水層をCHCl3/IPA 3/1(3×10mL)で抽出し、有機物を合わせ、飽和Na2CO3、水および塩水(各15mL)で洗浄した。無水MgSO4で乾燥した後、真空下で揮発物質を除去し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/DCM)で精製し、化合物BKを8.5mg(2%)得た。m/z 581.2(M+H)+。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.91 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.52-6.0 (br m, 2H); 5.26 (s, 2H); 5.18 (br d, J = 8.1 Hz, 1H); 4.55 (s, 2H); 4.06 (br s, 1H); 3.79 (br s, 1H); 3.48 (m, 2H); 3.09 (s, 3H, 副回転異性体); 3.01 (s, 3H, 主回転異性体); 2.34 (m, 1H); 1.60-1.30 (m, 8H); 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 0.86 (m, 6H)。
スキーム55
実施例BKと同様の様式で、化合物104(0.26mmol)および化合物8(0.29mmol)を用い、実施例BLを調製し、実施例BLをアモルファス白色固体として0.087g(64%)得た。m/z 691.3(M+H)+。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.82 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.30-7.10 (m, 11H); 7.06 (s, 1H); 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 5.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.22 (s, 1H); 5.07 (m, 1H); 4.45 (AB d, J = 16.5 Hz, 1H); 4.37 (AB d, J = 15.6 Hz, 1H); 4.07 (m, 1 H); 3.68 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.06 (s, 3H, 副回転異性体); 2.89 (s, 3H, 主回転異性体); 2.90-2.54 (m, 4H); 1.60-1.25 (m, 16H)。
スキーム56
実施例BKと同様の様式で、ラセミ体化合物108(0.36mmol)および化合物8(0.28mmol)を用い、実施例BMaおよびBMbを調製した。エナンチオマー生成物を分取HPLC(Chiralcel OD−H(250×4.6mm、ヘプタン/IPA 70:30、30分)で分離し、エナンチオマーBMaを0.008g(4%)得た(HPLC RT=11.71分)。m/z 720.3(M+H)+。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.73 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.41 (br s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.94 (s, 1H); 5.40 (br s, 1H); 5.18 (br s, 2H); 4.56 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.48 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.39 (br s, 1H); 4.05 (br s, 1H); 3.73 (br s, 1H); 3.25 (s, 3H, 副回転異性体); 3.23 (m, 1H); 2.98 (s, 3H, 主回転異性体); 2.82-2.30 (m, 10H); 1.60-1.20 (m, 6H); 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。
ならびにエナンチオマーBMbを0.010g(5%)得た(HPLC RT=15.41分)。m/z 720.3(M+H)+;1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.38 (br d, J = 8 Hz, 1H); 7.30-7.7.05 (m, 11H); 7.02 (s, 1H); 5.52 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.25 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.85-4.62 (m, 2H); 4.44 (d, J = 16 Hz, 1H); 3.99 (br s, 1H); 3.78 (br s, 1H); 3.37 (br s, 3H, 副回転異性体); 3.26 (m, 1H); 3.07 (s, 3H, 主回転異性体); 2.77 (s, 6H); 2.86-2.60 (m, 4H); 1.6-1.3 (m, 6H); 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H)。
スキーム57
実施例BKと同様の様式で、化合物112(0.78mmol)および化合物8(0.60mmol)を用い、実施例BNを調製し、化合物BNを無色膜状物として0.227g(50%)得た(m/z 763.3(M+H)+)。
実施例AMと同様の様式で、実施例BN(0.29mmol)を用い、実施例BOを調製し、実施例BOをアモルファス白色固体として0.149g(72%)得た(m/z 707.3(M+H)+)。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.82 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.26-7.03 (m, 11H); 6.99 (s, 1H); 6.69 (d, J = 9.6, 1H); 6.42 (br s, 1H); 5.47 (br d, J = 8.7 Hz, 1H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.55 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.43 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.72 (br s, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.99 (s, 3H); 2.84-2.60 (m, 3H); 2.54-2.42 (m, 1H); 1.64-1.12 (m, 4H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.11 (d, J = 6 Hz, 3H)。
スキーム58
実施例BKと同様の様式で、化合物52(0.22mmol)および化合物78(0.20mmol)を用いて実施例BPを調製し、実施例BPを無色膜状物として0.091g(71%)得た(m/z 654.2(M+H)+)。
実施例BQ(0.14mmol)を4M HClジオキサン溶液(2mL)で処理すると、5分以内に白色沈殿が生成した。溶媒を除去し、固体をMeOHに入れた。真空下で濃縮し、実施例BQのHCl塩を無色膜状物として0.083g(99%)得た(m/z 554.1(M+H)+)。
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 10.03 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 5.48 (s, 2H, 副回転異性体); 5.35 (s, 2H, 主回転異性体); 4.74 (s, 2H); 4.34 (br s, 1H); 3.90 (br s, 1H); 3.78-3.54 (m, 2H); 3.20-2.98 (m, 5H); 2.20 (br s, 1H); 2.07 (br s, 1H); 1.60-1.4 (m, 10H); 1.12 (m, 6H)。
実施例BQ(0.11mmol)をMeOH(1.5mL)に入れた。ホルムアルデヒド(37%H2O溶液、13.4mmol)を加え、10分間熟成させた。NaHB(OAc)3(0.324mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩熟成させた。ホルムアルデヒド(13.4mmol)およびNaHB(OAc)3(0.324mmol)をさらに加え、室温でさらに6時間熟成させた。真空下で溶媒を除去し、生成物を分取HPLCによって単離し、実施例BRのTFA塩をアモルファス固体として0.058g(77%)得た。m/z 582.3(M+H)+。
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.07 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 5.47 (s, 2H, 副回転異性体); 5.28 (s, 2H, 主回転異性体); 4.59 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.53 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.31 (dd, J = 9.2, 5 Hz, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 2.98 (s, 3H); 2.89 (br s, 6H); 2.23 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.44 (m, 4H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.10 (m, 6H)。
スキーム59
化合物75と同様の様式で、化合物4(0.76mmol)および化合物47(0.64mmol)を用いて化合物116を調製し、化合物116を泡状白色固体として0.218g(90%)得た(m/z 384.1(M+H)+)。
実施例BKと同様の様式で、化合物116(0.28mmol)および化合物8(0.25mmol)を用いて実施例BSを調製し、実施例BSを無色膜状物として0.139g(72%)得た(m/z 775.3(M+H)+)。
実施例AMと同様の様式で、実施例BU(0.18mmol)を用いて実施例BTを調製し、実施例BTをアモルファス白色固体として0.080g(62%)得た。m/z 719.3(M+H)+。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.27-7.0 (m, 10H); 6.98-6.82 (m, 1H); 6.85 (s, 1H); 6.44 (br s, 1H); 5.30 (s, 2H, 副回転異性体); 5.22 (s, 2H, 主回転異性体); 5.04 (br s, 1H); 4.62 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.54 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.27 (br s, 1H); 4.11 (br s, 1H); 3.97 (br d, J = 10 Hz, 1H); 3.82, br s, 1H); 3.57 (br s, 1H); 3.40-3.10 (m, 2H); 2.80-2.60 (m, 4H); 2.55 (m, 1H); 1.54 (m, 2H); 1.46-1.30 (m, 2H); 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H); 0.94-0.72 (m, 4H)。
スキーム60
化合物13dと同様の様式で、ただし、化合物4(1.5mmol)および化合物10dのL−エナンチオマー(1.15mmol)を使用して化合物117を調製し、最終的に、化合物190を泡状白色固体として0.328g(88%)得た(m/z 398.1(M+H)+)。
実施例ALと同様の様式で、化合物117(0.33mmol)および化合物8(0.30mmol)を用いて実施例BUを調製し、実施例BUをアモルファス白色固体として0.196g(84%)得た(m/z 789.3(M+H)+)。
実施例AMと同様の様式で、実施例BU(0.29mmol)を用いて実施例BVを調製し、実施例BVをアモルファス白色固体として0.140g(77%)得た。m/z 733.3(M+H)+。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27-7.10 (m, 10H); 6.70-6.10 (m, 1H); 6.86 (s, 1H); 6.20 (br d, J = 7 Hz, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.81 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4.82 (s, 2H); 4.34 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4.16 (br s, 1H); 4.07 (br d, J = 6 Hz, 1H); 3.86 (br s, 1H); 3.38 (br s, 1H); 2.69 (m, 6H); 1.62-1.50 (m, 2H); 1.50-1.34 (m, 2H); 1.38 (m, 6H); 1.13 (d, J = 6 Hz, 3H); 0.98-0.76 (m, 4H)。
スキーム61
実施例BKと同様の様式で、化合物75(0.27mmol)および化合物46(0.24mmol)を用いて実施例BWを調製し、実施例BWをアモルファス白色固体として0.154g(86%)得た(m/z 733.3(M+H)+)。
実施例AMと同様の様式で、実施例BW(0.21mmol)を用いて実施例BXを調製し、実施例BXのTFA塩をアモルファス白色固体として0.091g(98%)得た。m/z 677.5(M+H)+。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.83 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.27-7.00 (m, 10H); 6.62 (d, J = 9 Hz, 1H); 6.44 (d, J = 6 Hz, 1H); 5.35 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.69 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.62 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.14 (br m, 2H); 3.96-3.78 (m, 2H); 3.51 (dd, J = 11, 4.5 Hz, 1H); 3.38 (br s, 1H); 2.82-2.58 (m, 4H); 2.41 (m, 1H); 1.70-1.24 (m, 4H); 1.20-0.88 (m, 2H); 0.88-0.54 (m, 2H)。
スキーム62
化合物104と同様の様式で、化合物102の代わりに化合物115(0.40mmol)を使用し、化合物9(0.48mmol)と反応させて化合物118を調製し、最終的に、化合物118を泡状白色固体として0.075g(89%)得た(m/z 443.4(M+H)+)。
実施例BMと同様の様式で、化合物118(0.17mmol)および化合物8(0.15mmol)を用いて実施例BYを調製し、実施例BYをアモルファス白色固体として0.079g(62%)得た(m/z 834.3(M+H)+)。
実施例BQと同様の様式で、実施例BY(0.095mmol)を用いて実施例BZを調製し、実施例BZのHCl塩をアモルファス白色固体として0.082g(99%)得た。m/z 734.2(M+H)+。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.08 (s, 1H); 7.86 (br m, 3H); 7.58 (d, J = 9 Hz, 1H); 7.25-7.00 (m, 11H); 6.32 (br s, 1H); 5.16 (s, 2H); 4.99 (br m, 4H); 4.48 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.43 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 3.63 (m, 1H); 3.22 (hep, J = 7 Hz, 1H); 2.87 (s, 3H); 2.76-2.56 (m, 4H); 1.58-1.15 (m, 10H); 1.29 (d, J = 7 Hz, 6H)。
スキーム63
実施例R(0.11mmol)をDCM(1mL)で希釈し、4−モルホリンカルボニルクロリド(0.13mmol)およびDIPEA(0.16mmol)で処理した。2時間後、揮発物質を真空下で除去し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(0〜20% MeOH/DCM)で精製し、実施例CAをアモルファス白色固体として0.068g(76%)得た。m/z 819.1(M+H)+。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.82 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.27-7.07 (m, 12H); 6.94 (s, 1H); 6.26 (br s, 1H); 5.73 (d, J = 8 Hz, 1H); 5.28 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.50 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.17 (m, 1H); 3.98 (br s, 1H) 3.76 (br s, 1H); 3.68 (br s, 1H); 3.60 (m, 4H); 3.40 (m, 2H), 3.32 (m, 4H); 2.97 (s, 3H); 2.87 (dd, J = 13, 5 Hz, 2H); 2.73, (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 1.60-1.20 (m, 6H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H)。
スキーム64
実施例AF(0.15mmol)をTHF(1mL)で希釈し、モルホリン(0.61mmol)、HOBt(0.18mmol)で処理し、最後にEDC(0.18mmol)で処理した。反応混合物を一晩熟成させた。次いで、反応混合物をEtOAcおよび飽和Na2CO3で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、実施例CBをアモルファス白色固体として0.024g(20%)得た。m/z 790.4(M+H)+。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.81 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27-7.10 (m, 10H); 6.96 (s, 1H); 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.67 (s, 1H); 5.36 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.20 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.59 (s, 1H); 4.51 (s, 2H); 4.02 (m, 1H); 3.80-3.30 (m, 10H); 2.98 (s, 3H); 2.90-2.45 (m, 6H); 1.52 (m, 2H); 1.39 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.32 (m, 2H)。
スキーム65
実施例CBと同様の様式で、ただし、N−メチルピペラジン(0.16mmol)を、モルホリンの代わりに化合物AF(0.10mmol)と反応させ、DIPEA(0.19mmol)を加えて実施例CCを調製し、実施例CCをアモルファス白色固体として0.009g(11%)得た。m/z 803.4(M+H)+。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27-7.10 (m, 11H); 6.91 (s, 1H); 6.78 (m, 2H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.59 (m, 1H); 4.49 (AB d, J = 16 Hz, 4.44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.90-3.40 (m, 4H); 3.27 (hep, J = 7 Hz, 1H); 3.10-2.90 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.30 (m, 11H); 1.60-1.25 (m, 6H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H)。
スキーム66
実施例R(30.5mg、0.043mmol)のメタノール(1.5mL)溶液に、ホルムアルデヒド(1mL、37%H2O溶液)を加えた。10分間攪拌した後、NaBH(OAc)3(49mg、0.23mmol)を加え、得られた混合物を10時間攪拌した。LC/MSで反応を追跡した。LC/MSによって出発物質である実施例Rが消失したことが示されたら、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、綿栓で濾過した。粗生成物をCombiFlash(10% MeOH/CH2Cl2)で精製し、実施例CDを29.7mg得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.12-7.22 (m, 10H); 6.85 (s, 1H); 5.83 (d, 1H, J = 8.5 Hz ), 5.23 (dAB, 2H, J = 13.1 Hz); 4.49 (dAB, 2H, J = 16.5 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.87 (dd, 1H, J1= 5.5 Hz, J2 = 13.5 Hz); 2.72 (m, 2H); 2.66 (dd, J1= 7.3 Hz, J2 = 13.3 Hz), 2.47 (br s, 1H), 2.36 (br s, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.40 (d, 6H, J = 6.8 Hz). m/z 734 (M+H)+; 756 (M+Na)+。
スキーム67
化合物119はAldrichから市販されており、受け取ったままの状態で使用した。
化合物119(200mg、0.91mmol)、化合物8(373.7mg、0.91mmol)、EDC(212mg、1.37mmol)、HOBt(160.3mg、1.19mmol)およびiPr2NEt(794.7μL、4.56mmol)をTHFと混合し、室温で10時間攪拌した。次いで、混合物を少量になるまで蒸発させ、CombiFlash(1〜10% MeOH/CH2Cl2で溶出)で精製した。標的化合物を含有する画分を集め、CombiFlash(40〜100% EtOAc/ヘキサン)で再び精製し、化合物120を油状物として449mg得た(m/z 611.0(M+H)+)。
化合物120(449mg、0.74mmol)をHCl/ジオキサン(3mL)で処理した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させ、凍結乾燥し、白色固体373.6mgを得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.09-7.27 (m, 10H), 6.94 (s, 1H); 6.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 5.23 (s, 2H); 5.17 (br s, 1H); 4.43 (dAB, 2H, J = 16.5 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.13 (m, 1H), 3.76 (m, 2H); 3.48 (m, 1H); 3.29 (s, 3H); 3.25 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.82 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.39 (d, 5H, J = 6.9 Hz). m/z 707 (M+H)+; 729 (M+Na)+。
スキーム68
実施例CEと同じ方法を用い、ただし、化合物68の代わりに化合物9を用い、実施例CFを調製した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.79 (s, 1H); 8.74 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H); 7.12-7.27 (m, 10H); 6.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 6.8 Hz); 5.21 (s, 2H), 5.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.64 (dAB, 2H, J = 15.5 Hz); 4.28 (m, 1H); 4.134 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 2.87 (s, 3H); 2.72 (m, 4H); 1.57 (m, 2H); 1.50 (m, 2H). m/z 665.2 (M+H)+; 687.3 (M+Na)+。
スキーム69
化合物121はAldrichから市販されており、受け取ったままの状態で使用した。
化合物121(2.05g、11.3mmol)のCH2Cl2(40mL)懸濁物に、iPr2NEt(5.87mL、33.9mmol)を加え、次いで、CDI(1.86g、11.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で6時間攪拌し、化合物9(2.33g、11.3mmol)を加えた。得られた混合物をさらに10時間攪拌した後、乾燥するまで蒸発させた。混合物をCH2Cl2に再び溶解し、濾過によって固体を除去した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、CombiFlash(20〜80% EtOAc/ヘキサン)で精製し、化合物122を淡黄色油状物として3.2g得た。m/z 298.0(M+H)+。
化合物122(3.2g、10.8mmol)のTHF(100mL)溶液に、新しく調製した1M LiOH(10.8mmol)を加えた。二相反応物を室温で16時間激しく攪拌した後、1M HClを加えて反応を停止させた。混合物のpHを2.5〜3に調整し、少量になるまで蒸発させた。混合物をCH2Cl2と塩水(50mL)とに分配し、水層を分離し、CH2Cl2で2回抽出した。CH2Cl2層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、化合物123を淡黄色油状物として3.37g得て、これをさらに精製することなく使用した。m/z 316.0(M+H)+、338(M+Na)+。
実施例Cと同じ手順にしたがって、化合物7の代わりに化合物123を使用し、実施例CGを調製した。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.80 (s, 1H); 7.83 (s, 1H), 7.11-7.26 (m, 10H), 6.96 (s, 1H); 7.12-7.27 (m, 10H); 6.52 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.44 (dAB, 2H, J = 15.5 Hz), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.28 (sep, 1H, J = 7.0 Hz); 2.94 (s, 3H), 2.79 (dd, 1H, J1 = 6.1 Hz, J2= 13.4 Hz); 2.71 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.38 (d, 6H, J = 7.0 Hz) 1.37 (m, 1H). m/z 707.3 (M+H)+), 729.2 (M+Na)+。
スキーム70
スキーム71
化合物29(135mg、0.43mmol)および化合物22(116mg、0.43mmol)のTHF(5mL)溶液に、HOBt(70mg、0.52mmol)、EDC(94μL、0.52mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(150μL、0.83mmol)を加えた。混合物を12時間攪拌し、濃縮した。逆相HPLCで精製し、化合物124(70mg)および化合物125(120mg)を得た。
化合物124: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.2-7.1 (10 H, m), 7.0 (2 H, s), 6.45 (2 H, m), 6.15(2 H, m), 4.45 (4 H, s), 4.1 (2 H, m), 3.96 (2 H, m), 3.3 (2 H, m), 2.98 (6 H, s), 2.7 (4 H, m), 2.1 (2 H, m), 1.6-1.3 (16 H, m), 0.90 (12 H, m). m/z 859.3 (M+H)+ ; 化合物125: m/z 564.3 (M+H)+。
化合物125(120mg、0.21mmol)のCH3CN(1mL)溶液に、37%ホルムアルデヒド溶液(17μL、0.23mmol)を加え、次いでHOAc(24μL、0.42mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌し、NaBH(OAc)3(140mg、0.63mmol)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌し、EtOAcで希釈した。有機相を飽和Na2CO3溶液、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮して化合物126を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。m/z 578.3(M+H)+。
実施例Lを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物22の代わりに化合物126を使用し、実施例CH(26mg)を調製した。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.91 (1 H, m), 7.82 (1 H, m), 7.2-7.0 (11 H, m), 6.4 (1 H, m), 6.2 (1 H, m), 5.23-5.05 (2 H, m), 4.44 (2 H, s), 4.44 (1 H, m), 4.2 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.32 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 2.8-2.5 (7 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.7-1.2 (10 H, m), 0.88 (6 H, m). m/z 719.3 (M+H)+。
スキーム72
化合物126を調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物125の代わりの化合物8を使用し、化合物127(110mg)を調製した。m/z 424.4(M+H)+。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物8および7の代わりに化合物127および29を使用し、実施例CI(7mg)を調製した。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.0 (1 H, s), 8.92 (1 H, s), 7.4-7.0 (11 H, m), 5.25 (2 H, m), 4.6-4.0 (5 H, m), 3.4 (1 H, m), 3.1-2.6 (10 H, m), 1.9 (1 H, m), 1.8 (10 H, m), 0.9 (6 H, m); m/z 719.2 (M+H)+。
スキーム73
化合物21(100mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、TFA(1mL)を加えた。混合物を3時間攪拌し、過剰の試薬を蒸発させた。この油状物をEtOAcで希釈し、次いで、飽和Na2CO3溶液で洗浄し(2回)、水で洗浄し(2回)、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、化合物128(46mg)を得た。m/z 267.1(M+H)+。
化合物8の手順にしたがって、ただし、化合物22の代わりに化合物128を使用し、化合物129(44mg)を調製した。m/z 408.10(M+H)+。
実施例Cの手順にしたがって、ただし、化合物8および7の代わりに化合物129および29を使用し、実施例CJ(55mg)を調製した。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.2-7.0 (11 H, m), 6.4 (1 H, m), 6.12 (1 H, m), 5.44 (2 H, m), 5.26 (2 H, s), 4.85 (1 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.4 (3 H, m), 4.06 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 2.78 (4 H, m), 2.21 (1 H, m), 1.38 (6 H, m), 0.88 (6 H, m); m/z 703.2 (M+H)+。
スキーム74
実施例Cの手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物49を使用し、実施例CK(88mg)を調製した。m/z 749.2(M+H)+。
実施例CK(85mg)およびTFA(5mL)の混合物を3時間攪拌した。過剰量のTFAを蒸発させ、混合物を高減圧下で乾燥した。この混合物をTHF(5mL)に溶解し、pHが11になるまで1.0N 水酸化ナトリウム溶液を加えた。この溶液を10分間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、実施例CL(66mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 7.30-6.96 (11 H, m), 5.22 (2 H, s), 4.90 (1 H, m), 4.45 (1 H, m), 4.35-4.0 (4 H, m), 3.8 (1 H, m), 3.6 (1 H, m), 3.21 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.0-1.4 (4 H, m), 1.25 (6H, m). m/z 693.2 (M+H)+。
スキーム75
化合物130は市販されており(TCI)、受け取ったままの状態で使用した。
化合物130(510mg、3mmol)のメタノール(12mL)溶液に、0℃で塩化チオニル(0.5mL、6.6mmol)を滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌し、3時間環流させた。濃縮し、化合物131を白色固体として得た。
化合物131(3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2mL、12mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液を攪拌し、これにCDI(486mg、3mmol)を加えた。この混合物を12時間攪拌した。化合物9を加え、混合物をさらに12時間攪拌した。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/iPrOH=10/1)で精製し、化合物132(414mg)を得た。m/z 380.0(M+H)+。
化合物67の手順にしたがって、ただし、化合物66の代わりに化合物132を使用し、化合物133を調製した。m/z 364.0(M−H)−。
実施例Cの手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物133を使用し、実施例CM(600mg)を調製した。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.18 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.6 (1 H, m), 7.3-7.0 (11 H, m), 5.22 (2 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.50 (2 H, m), 4.05 (1 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.80 (2 H, m), 3.55 (1 H, m), 3.10 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.45 (10 H, m); m/z 757.3 (M+H)+。
スキーム76
実施例Cの手順にしたがって、ただし、化合物8および7の代わりに化合物46および49を使用し、実施例O(17mg)を調製した。m/z 749.3(M+H)+。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物8および7の代わりに化合物46および13eを使用し、実施例CN(22mg)を調製した。m/z 763.2(M+H)+。
実施例CMを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、実施例CLの代わりに実施例Oを使用し、実施例P(12mg)を調製した。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.76 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.25-6.9 (11 H, m), 6.51 (1 H, 幅広), 5.42 (1 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.42 (2 H, m), 4.22 (1 H, m), 4.10 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.9-2.5 (4 H, m), 1.6-1.2 ( 10 H, m); m/z: 693.2 (M+H)+。
実施例CLを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、実施例CKの代わりに実施例CNを使用し、実施例CO(13mg)を調製した。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.85 (1H, m), 7.88 (1 H, m), 7.3-7.0 (11 H, m), 6.55 (1 H, m), 6.24 (1 H, m), 5.45 (1 H, m), 5.23 (2 H, m), 4.6 (2 H, m), 4.2 (1 H, m), 4.0 (2 H, m), 3.7 (1 H, m), 3.5 (1 H, m), 3.02 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.6-1.0 (13 H, m); m/z: 707.3 (M+H)+。
スキーム77
化合物76について記載の手順を用い、ただし、CBZ−L−アラニノールの代わりにCBZ−D−アラニノールを用い、化合物134を調製した。
化合物8を調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物22の代わりに化合物134を使用し、化合物135を調製した。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物8および7の代わりに化合物135および49を用い、実施例CP(12mg)を調製した。m/z 597.2(M+H)+。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物8および7の代わりに化合物135および13dを用い、実施例CQ(11mg)を調製した。m/z 611.2(M+H)+。
実施例Pを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、実施例Oの代わりに実施例CPを用い、実施例CR(7mg)を調製した。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.82 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 6.92 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.10 (1 H, m), 4.5 (2 H, m), 4.15 (2 H, m), 3.88 (1 H, m), 3.8-3.5 (2 H, m), 3.35 (1 H, m), 3.0 (3 H, s), 1.5-1.0 (16 H, m); m/z: 541.1 (M+H)+。
実施例COを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、実施例CNの代わりに実施例CQを用い、実施例CS(8mg)を調製した。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.83 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 6.98 (1 H, s), 6.81 (1 H, m), 6.58 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.18 (1 H, m), 4.4-4.3 (2 H, m), 4.03 (1 H, m), 3.85 (1 H, m), 3.58 (2 H, m), 3.3 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 1.5-0.98 (19 H, m); m/z: 555.2 (M+H)+。
スキーム78
化合物136a〜136cは市販されている(Sigma−Aldrich)。
化合物136(20mmol)のメタノール(25mL)溶液に、ベンズアルデヒド(40mmol)を滴下した。混合物を2時間攪拌し、0℃まで冷却した。ホウ化水素ナトリウム(44mmol)を何回かにわけて加えた。混合物を25℃まで加温し、2時間攪拌した。酢酸(10mL)を加え、混合物を10分間攪拌した。メタノールを除去し、混合物をEtOAcと3N NaOH溶液とに分配した。有機層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、化合物137を得た。
化合物8を調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物22の代わりに化合物137を使用し、化合物138を調製した。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物13aおよび8の代わりに化合物29および138aを使用し、実施例CT(70mg)を調製した。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 6.97 (1 H, s), 6.49 (1 H, m), 6.15 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.20 (1 H, m), 4.44 (2 H, m), 4.05 (1 H, m), 3.25 (5 H, m), 3.0 (3 H, s), 2.24 (1 H, m), 1.8-1.45 (4 H, m), 1.38 (6 H, m), 0.97 (6 H, m); m/z: 525.2 (M+H)+。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物13aおよび8の代わりに化合物29および138bを使用し、実施例CU(140mg)を調製した。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物13aおよび8の代わりに化合物29および138cを使用し、実施例CV(145mg)を調製した。
スキーム79
トリホスゲン(1.1g、3.7mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、0℃で、化合物50(2.69g、10mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.74mL)のジクロロメタン(35mL)溶液をゆっくりと加えた。混合物を30分間攪拌した。化合物68(1.27g、10mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.75mL)のジクロロメタン(20mL)溶液を加えた。混合物を12時間攪拌し、EtOAcで希釈した。有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し(2回)、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜100% EtOAc−ヘキサン溶液)で精製し、化合物139(1.63g)を得た。m/z: 386.8(M+H)+。
化合物7を調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物6の代わりに化合物139を使用し、化合物140を調製した。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物7および8の代わりに化合物140および46を使用し、化合物141(3g)を調製した。m/z:764.1(M+H)+。
化合物141(3g)のジクロロメタン(20mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL)を加えた。混合物を2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。混合物をEtOAcで希釈し、2N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し(2回)、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮して化合物142(2.5g)を得た。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物7および8の代わりに化合物142および酢酸を使用し、実施例CX(1.56g)を調製した。m/z:706.1(M+H)+。
1H NMR (CD3OD) δ 8.91 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 7.80 (2 H, m), 7.22-7.01 (10 H, m), 5.20 (2 H, s), 4.8-4.6 (2 H, m), 4.2-4.05 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.05 (1 H, m), 3.0-2.6 (8 H, m), 1.94 (3 H, s), 1.7-1.3 (6 H, m)。
化合物142(50mg、0.075mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリメチル無水酢酸(17μl、0.0825mmol)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(30μl、0.15mmol)を加えた。混合物を12時間攪拌した。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10% MeOH−ジクロロメタン溶液)で精製し、実施例CY(40mg)を得た。m/z:748.2(M+H)+。
1H NMR (CD3OD) δ 8.98 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 7.80 (2 H, m), 7.22-7.05 (10 H, m), 5.20 (2 H, s), 4.8-4.6 (2 H, m), 4.2-4.0 (2 H, m), 3.8 (1 H, m), 3.2-3.05 (1 H, m), 2.9-2.6 (8 H, m), 1.65-1.40 (6 H, m), 1.19 (9 H, s)。
スキーム80
化合物143は、Aldrich Chemical Co.から市販されており、さらに精製することなく使用した。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物7および8の代わりに化合物143およびRを使用し、実施例CZ(60mg)を調製した。m/z:833.2(M+H)+。
1H NMR (CD3OD) δ 8.99 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.25-7.02 (11 H, m), 5.21 (2 H, s), 4.54 (2 H, m), 4.2-4.0 (2 H, m), 3.8-3.6 (5 H, m), 3.3 (2 H, m), 3.10 (1 H, m), 3.0-2.9 (5 H, m), 2.65 (4 H, m), 2.45 (4 H, m), 1.9-1.6 (2 H, m), 1.6-1.4 (4 H, m), 1.37 (6 H, d, J = 7.0 Hz)。
スキーム81
実施例CBと同様の様式で、ただし、2−(メチルアミノ)ピリジン(2.77mmol;Aldrichから購入)を、モルホリンの代わりに化合物AF(0.28mmol)と反応させ、DIPEA(1.11mmol)を加えて実施例DAを調製した。この条件下で反応させることにより、実施例DAを白色固体として0.017g(9%)得た。m/z 811.0(M+H)+。
1H-NMR ( CD3OD, 300 MHz): 8.98 (s, 1H); 8.45 (d, J = 2 Hz, 1H); 7.95 (m, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.45 (d, J=4 Hz, 1H); 7.37 (m, 1H); 7.20--7.08 (m, 11H); 5.20 (s, 2H); 4.59 (d, J = 2 Hz, 1H); 4.54 (m, 2H); 4.03 (s, 1H);; 3.74 (s, 1H); 3.32-3.29 (m, 4H); 2.95 (d, J =4 Hz, 3H); 2.90 (s, 1H); 2.69 (s, 3H); 2.54 (s, 2H); 1.55-1.44 (m, 4H); 1.33-1.30 (m, 6H)。
実施例CBと同様の様式で、ただし、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(0.24mmol;GeneTech Inc.から購入)を、モルホリンの代わりに化合物AF(0.24mmol)と反応させ、DIPEA(0.96mmol)を加えて実施例DBを調製した。この条件下で反応させることにより、実施例DBを透明油状物として0.025g(15%)得た。m/z 826.2(M+H)+。
1H-NMR ( CD3OD, 300 MHz): 8.97 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.14 (s, 10H); 6.80 (d, J = 8 Hz, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.80 (s, 1H); 4.73-4.66 (m, 2H); 4.49 (d, J = 4 Hz, 2H); 4.18-4.10 (m, 1H); 4.06 (s, 1H); 3.92-3.76 (m, 4H); 3.32 (s, 1H); 2.94-2.83 (m, 4H); 2.71- 2.66 (m, 5H); 1.52-1.447(m, 4H); 1.37-1.34 (m, 6H)。
スキーム82
J.Med.Chem.2005,48,141の手順にしたがって、化合物144を調製した。
実施例CBと同様の様式で、ただし、3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(化合物144)(0.08mmol)を、モルホリンの代わりに化合物AF(0.08mmol)と反応させ、DIPEA(0.32mmol)を加えて実施例DCを調製した。この条件下で反応させることにより、実施例DCを透明油状物として0.010g(13%)得た。m/z 895.1(M+H)+。
1H-NMR ( CD3OD, 300 MHz): 8.97 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.14 (s, 10H); 5.20 (s, 2H); 5.01 (s, 1H); 4.94 (s, 1H); 4.68-4.64 (m, 1H); 4.50 (s, 2H); 4.31 (s, 1H); 4.20-4.02 (m, 4H); 3.76 (s, 1H); 3.32 (s, 1H); 2.73-2.67 (m, 4H); 1.53-1.45(m, 4H); 1.36 (d, J = 4 Hz, 6H)。
スキーム83
化合物147aは、GeneTech Inc.から市販されており、さらに精製することなく使用した。
化合物60(82mg、0.20mmol)のCH3CN(1mL)溶液に、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物147a)(49mg、0.40mmol)のCH3CN(1mL)溶液を加え、次いでHOAc(23μl、0.40mmol)およびNaBH(OAc)3(129g、0.60mmol)を加えた。混合物を12時間攪拌し、EtOAcで希釈した。有機相を飽和Na2CO3溶液、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5% MeOH−ジクロロメタン溶液)で精製し、化合物145a(88mg)を得た。m/z:511.2(M+H)+。
化合物145a(88mg、0.17mmol)のエチルアルコール(2mL)溶液に、1.0N水酸化ナトリウム溶液(0.26mL、0.26mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。4.0N塩酸ジオキサン溶液(70μL、0.26mmol)を加え、混合物を蒸発させた。DMFと共沸させ(100mL×2回)、化合物146aを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物146aを使用し、実施例DD(73mg)を調製した。m/z:811.0(M+H)+。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.97 (s, 1H); 7.81 (s, 1H);7.52 (s, 1H); 7.25-7.11 (m, 11 H); 6.69 (s, 1H), 5.19 (d, J = 2 Hz, 2H); 4.52-4.39 (m, 2H); 4.28-4.24 (m, 1H); 4.13 (s, 1H); 4.06-4.03 (m, 2H); 3.76 (s, 1H); 3.61 (AB d, J = 20 Hz, 2H); 3.35 (s, 1H); 2.80-2.74 (m, 6H); 2.71-2.68(m, 3H); 2.50 (s, 2H);1.94-1.77 (m, 2H); 1.55-1.49 (m, 4H); 1.38 (d, J = 3 Hz, 6H)。
J.Med.Chem.2005,48,141.にしたがって、化合物147bを調製した。
化合物145aを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物147a)の代わりに3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(化合物147b)を使用し、化合物145b(60mg)を調製した。m/z:580.2(M+H)+。
化合物146aを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物145aの代わりに化合物145bを使用し、化合物146bを調製した。
実施例DDを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物146aの代わりに化合物146bを使用し、実施例DE(51mg)を調製した。m/z:881.2(M+H)+。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.97 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.26-7.14 (m, 11H); 5.20 (s, 2H); 4.49 (s, 2H); 4.32-4.27 (m, 1H); 4.21-4.17 (m, 2H); 4.09 (s, 1H); 3.85-3.75 (m, 3H); 3.35 (s, 1H); 2.94-2.88 (m, 5H); 2.75-2.69 (m, 4H); 2.59-2.56 (m, 2H);1.94-1.73 (m, 2H); 1.55-1.47 (m, 4H); 1.38 (d, J = 4 Hz, 6H)。
J.Med.Chem.2005,48,141にしたがって、化合物147cを調製した。
化合物60のCH3CN(1mL)溶液に、3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[4,3−a]ピラジン(化合物147c)のCH3CN(1mL)溶液を加え、次いで、HOAcおよびNaBH(OAc)3を加える。混合物を12時間撹拌し、EtOAcで希釈する。有機相を飽和Na2CO3溶液、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5% MeOH−ジクロロメタン溶液)で精製し、化合物145cを得る。
化合物145cのエチルアルコール溶液に、1.0N水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を1時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去する。4.0N塩酸ジオキサン溶液を加え、混合物を蒸発させる。DMFと共沸させ、化合物146cを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用する。
実施例DDを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物146aの代わりに化合物146cを使用し、実施例DFを調製する。
化合物147dおよび147fは、それぞれChem−Impex InternationalおよびASDI Inc.から市販されている。化合物147eは、J.Med.Chem.2005,48,141の手順にしたがって調製される。
実施例DDを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物146aの代わりに化合物146dを使用し、実施例DGを調製する。
実施例DDを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物146aの代わりに化合物146eを使用し、実施例DHを調製する。
実施例DDを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物146aの代わりに化合物146fを使用し、実施例DIを調製する。
スキーム84
化合物122(2.1g、7mmol)のジクロロメタン(9mL)溶液に、エチルアルコール(2.6mL、45mmol)を加え、次いでヨードトリメチルシラン(3.5mL、25mmol)を加えた。混合物を12時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し(2回)、10%NaHSO3溶液および塩水で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥した。濃縮して化合物148を得た。m/z:453.8(M+H)+。
ビス(2−メトキシエチル)アミン(665mg、5mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、化合物148(458mg、1mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を加えた。混合物を12時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜20% MeOH−ジクロロメタン溶液)で精製し、化合物149a(350mg)を得た。m/z:459.0(M+H)+。
化合物149aを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、ビス(2−メトキシエチル)アミンの代わりにビス(2−ヒドロキシエチル)アミンを使用し、化合物149b(303mg)を調製した。m/z:431.0(M+H)+。
化合物149aを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、ビス(2−メトキシエチル)アミンの代わりにN−(2−ヒドロキシエチル)−N−(2−メトキシエチル)アミンを使用し、化合物149c(1.1g)を調製した。m/z:445.0(M+H)+。
化合物7を調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物6の代わりに化合物149aを使用し、化合物150aを調製した。m/z:431.0(M+H)+。
化合物7を調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物6の代わりに化合物149bを使用し、化合物150bを調製した。m/z:403.0(M+H)+。
化合物7を調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物6の代わりに化合物149cを使用し、化合物150cを調製した。m/z:417.0(M+H)+。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物150aを使用し、実施例DJ(280mg)を調製した。m/z:822.3(M+H)+。
1H NMR (CD3OD) δ 8.98 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.24-7.10 (11 H, m), 5.20 (2 H, m), 4.52 (2 H, m), 4.2-4.0 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.4 (3 H, m), 3.3-3.2 (8 H, m), 2.97 (3 H, s), 2.8-2.4 (10 H, m), 1.8-1.4 (6 H, m), 1.37 (6 H, d, J = 7.0 Hz)。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物150bを使用し、実施例DK(8mg)を調製した。m/z:794.3(M+H)+。
1H NMR (CD3OD) δ 9.01 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 7.22-7.10 (11 H, m), 5.20 (2 H, s), 4.65-4.45 (2 H, m), 4.25 (1 H, m), 4.12 (1 H, m), 3.85 (4 H, m), 3.80 (1 H, m), 3.4-3.2 (7 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.2-1.8 (2 H, m), 1.6-1.4 (4 H, m), 1.37 (6 H, d, J = 6.5 Hz)。
実施例Cを調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物150cを使用し、実施例DL(5mg)を調製した。m/z:808.2(M+H)+。
1H NMR (CD3OD) δ 9.0 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.22-7.05 (11 H, m), 5.21 (2 H, s), 4.55 (2 H, m), 4.25 (1 H, m), 4.15 (1 H, m), 3.9-3.65 (5 H, m), 3.45-3.20 (10 H, m), 2.96 (3 H, s), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.2-1.8 (2 H, m), 1.6-1.4 (4 H, m), 1.37 (6 H, d, J = 7.0 Hz)。
スキーム85
実施例W(1.36g、1.9mmol)のジクロロエタン(8mL)溶液に、無水コハク酸(231mg、2.3mmol)を加えた。混合物を45℃で12時間加熱した。溶媒を除去し、得られた白色固体を高減圧下で乾燥した。この乾燥した固体に、酢酸ナトリウム(57mg、0.69mmol)を加え、次いで無水酢酸(8mL)を加えた。混合物を85℃で1時間加熱し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、0〜15% iPrOH(勾配))で精製し、実施例DM(130mg)を得た。m/z:788.1(M+H)+。
1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.22-7.01 (11 H, m), 5.20 (2 H, s), 4.56 (2 H, m), 4.15-3.95 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.5-3.2 (3 H, m), 3.0 (3 H, s), 2.8-2.5 (8 H, m), 1.8-1.35 (6 H, m), 1.34 (6 H, m)。
スキーム86
化合物151は、Aldrich Chemical Co.から市販されており、精製することなく使用した。
化合物132を調製するのに使用した手順と同様の手順を用い、ただし、化合物131の代わりに化合物151を使用し、化合物152を調製した。m/z 415.0(M+H)+。
化合物7を調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物6の代わりに化合物152を使用し、化合物153を調製した。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 3.44-3.14 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.36-1.38 (m, 6H)。
実施例Cで使用した手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物153を使用し、実施例DNを調製した。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-6.95 (m, 13 H), 6.68 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.60-4.30 (m, 3H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.30-2.95 (m, 3H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.75-2.50 (m, 4H), 1.50-1.05 (m, 10H); m/z 792.1 (M+H)+。
スキーム87
化合物154はChem−Impexから市販されており、精製することなく使用した。
化合物94を製造するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物93の代わりに化合物154を使用し、化合物155を調製した。
1H-NMR (300 MHz, D2O) d 9.0 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.50-3.25 (m, 2H)。
化合物132を調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物131の代わりに化合物155を使用し、化合物156を調製した。m/z 383.1(M+H)+。
化合物7を調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物6の代わりに化合物156を使用し、化合物157を調製した。m/z 368.9(M+H)+;367.0(M+H)−。
実施例Cで使用した手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物157を使用し、実施例DOを調製した。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.97 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.25-7.00 (m, 11 H), 5.20 (s, 2H), 4.60-4.35 (m, 3H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.20-3.02 (m, 2H), 3.02-2.82 (m, 7H), 2.75-2.60 (m, 4H), 1.60-1.25 (m, 10H); m/z 760.0 (M+H)+。
スキーム88
化合物158は、Aldrich Chemical Co.から市販されており、さらに精製することなく使用した。
化合物94を製造するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物93の代わりに化合物158を使用し、化合物159を調製した。m/z 232.9(M+H)+。
化合物159(150mg、0.56mmol)およびDIPEA(0.39mL、2.24mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を撹拌し、これに、0℃でホスゲンのトルエン溶液(0.44mL、20%トルエン溶液、0.84mmol)をゆっくりと加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、ジクロロメタン(50mL)でさらに希釈した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(5mL)に溶解し、次いでDIPEA(0.39mL、2.24mmol)および化合物9(143mg、0.84mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。有機層を水で洗浄し(2回)、塩水で洗浄し(1回)、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物160(100mg)を得た。m/z 429.0(M+H)+。
化合物7を調製するのに使用した手順にしたがって、ただし、化合物6の代わりに化合物160を使用し、化合物161を調製した。m/z 415.0(M+H)+、413.2(M+H)−。
実施例Cで使用した手順にしたがって、ただし、化合物7の代わりに化合物161を使用し、実施例DPを調製した。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-6.95 (m, 13 H), 6.41 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.30-4.00 (m, 3H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.30-2.95 (m, 3H), 2.90-2.50 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.65-1.25 (m, 10H); m/z 806.1 (M+H)+。
(材料および一般的な方法)
保存しておいた(ドナー数n≧15)ヒト肝臓ミクロソームフラクションをBD−Gentest(マサチューセッツ州ウォバーン)から得て、さらに、ヒドロキシ−テルフェナジン、4’−ヒドロキシジクロフェナクおよびNADPH再生系も同じ供給元から得た。リトナビルは、市販のNorvir(登録商標)経口溶液(イリノイ州アボットパークのAbbott Laboratories)から調製した。他の試薬は、Sigma−Aldrich(モントリオール州セントルイス)製である(例えば、テルフェナジン、フェキソフェナジン、BRL 15572、ジクロフェナクおよびメフェナム酸)。
化合物がヒト肝臓シトクロムP450のCYP3Aサブファミリー(特にCYP3A4)の阻害剤としての能力を有するかについて、テルフェナジンオキシダーゼおよびLing,K.−H.J.ら、Drug Metab.Dispos.23,631−636,(1995)およびJurima−Rometら、Drug Metab,.Dispos.22,849−857,(1994)に記載される十分に特性決定されたCYP3Aに選択的な活性を用いて化合物を評価した。ミクロソームタンパク質およびテルフェナジン基質の最終濃度は、それぞれ0.25mg/mlおよび3μMであった。内部標準として0.1μM BRL 15572を含有する7容積部の反応停止溶液で処理することによって、代謝反応を停止させた。水8容積部をさらに加えた後、遠心分離し、分析用に上清を一定量取り出した。
ジクロフェナク 4’−ヒドロキシラーゼを用い、Leeman,T.ら、Life Sci.52,29−34,(1992)に記載されるヒト肝臓CYP2C9に特異的な活性について、ヒト肝臓CYP2C9の阻害剤としての化合物の能力を評価した。ミクロソームタンパク質およびジクロフェナク基質の最終濃度は、それぞれ0.08mg/mLおよび4μM<であった。内部標準として1μMメタフェナム酸を含有する3容積部の反応停止溶液で処理することによって、代謝反応を停止させた。遠心分離した後、水4容積部をさらに加えた。LC−MS分析用に上清を一定量取り出した。
(HIV−1プロテアーゼ酵素活性(Ki))
このアッセイは、M.V.TothおよびG.R.Marshall,Int.J.Peptide Protein Res.36,544(1990)(あらゆる目的のために内容全体が本明細書に参考として組み込まれる)に最初に記載されたように、所定の反応バッファー中でHIV−1プロテアーゼによって合成ヘキサペプチド基質を開裂させ、その蛍光を検出することに基づく。
上述のKiアッセイと同様に、IC50アッセイは、M.V.TothおよびG.R.Marshall,Int.J.Peptide Protein Res.36,544(1990)に最初に記載されたように、所定の反応バッファー中でHIV−1プロテアーゼによって合成ヘキサペプチド基質を開裂させ、その蛍光を検出することに基づく。
このアッセイは、阻害剤存在下または非存在下で、ウイルス感染した細胞の生存率の比色検出によって、HIV−1と関連する細胞変性効果を定量することに基づく。HIV−1によって誘発される細胞死は、代謝基質である2,3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム−5−カルボキシアニリド(XTT)を用いて決定した。この物質は、Weislow OS,Kiser R,Fine DL,Bader J,Shoemaker RHおよびBoyd MR,J.Natl.Cancer Inst.81,577(1989)(あらゆる目的のために、内容全体が本明細書に参考として組み込まれる)に記載されるように、無傷の細胞によってのみ、特定の吸収特性を有する生成物に変換される。
このアッセイは、上述の抗−HIV−1細胞培養アッセイとほぼ同じであるが、ただし、感染を、生理学的濃度で、40%ヒト血清(AB型男性Cambrex 14−498E)またはヒト血清タンパク質(ヒトα酸糖タンパク質、Sigma G−9885;Human Serum Albumin,Sigma A1653、96−99%)の存在下または非存在下で行った。HIV−1によって誘発される細胞死は、上述のように決定したが、ただし、96ウェルプレートに分配した感染細胞を、培地ではなく、80%ヒト血清(2倍濃度)中または2mg/mL Humanα酸糖タンパク質+70mg/mL HSA(2倍濃度)中でインキュベートした。
このアッセイは、Weislow OS,Kiser R,Fine DL,Bader J,Shoemaker RHおよびBoyd MR,J.Natl.Cancer Inst.81,577(1989)に記載されるように、代謝基質である2,3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム−5−カルボキシアニリド(XTT)を用いた試験化合物の細胞毒性効果の評価に基づく。このアッセイは、上述のアッセイ(抗−HIV−1細胞培養アッセイ)とほぼ同じであるが、ただし、細胞は感染していない。化合物によって誘発される細胞死(または成長の減退)は、上述のように決定した。
Claims (25)
- 式IVの化合物
〔式中、Aは、独立して、アリールまたはヘテロシクリルであり;
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、−O−または−N(R7)−であり;
XおよびYは、それぞれ独立して、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R1、R3およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択され;
各R7は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R8およびR9は、それぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリルおよびCNからなる群から選択される1つ以上の置換基であり;
R24は、−アルキレン−NR5−C(O)−R25、−アルキレン−C(O)−NR5−R26、−アルキレン−N(R27)2、−CH2−ヘテロシクリルおよび置換−CH2−ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R25は、アルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R26は、置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリルであるか;または
R5およびR26は、これらが両方とも結合していることが示されている窒素原子とともに、置換されているかまたは置換されていない二環ヘテロシクリルを形成し;
各R27は、独立して、同じであっても、異なっていてもよい置換アルキルであるか;または
各R27は、これらが両方とも結合していることが示されている窒素原子とともに、置換されているかまたは置換されていない二環ヘテロシクリルを形成し、
ただし、
(i)XおよびYは両方ともチアゾリルメチルであり、Z1が−N(R7)−であり、Z2が−O−であり、各Aがフェニルであり、R24が−CH2CH2−NR5−C(O)−アルキルである場合、R8およびR9は、それぞれHであり;
(ii)XおよびYは両方ともチアゾリルメチルであり、Z1が−N(R7)−であり、Z2が−O−であり、各Aがフェニルであり、R24が−CH2−C(O)−NR5−ピリジルまたは−CH2−C(O)−NR5−ピロリジニルである場合、R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり;
(iii)XおよびYは両方ともチアゾリルメチルであり、Z1が−N(R7)−であり、Z2が−O−であり、各Aがフェニルであり、R24が、置換されているかまたは置換されていない−CH2−ヘテロシクリルである場合、前記置換されているかまたは置換されていない−CH2−ヘテロシクリルは、ピリジルメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリジン−2,4−ジオン−5−イル−メチル、イミダゾリルメチルまたはモルホリニルメチルでない。〕。 - R24が、−(CH2)1〜4NHC(O)−R25、−(CH2)1〜4C(O)NR5R26、−(CH2)1〜4N(R27)2または−CH2−ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 各Aがアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
- 各Aが、置換されていないフェニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R3およびR5がHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- XおよびYが、ヘテロシクリルアルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下の式:
- 以下の式:
- 以下の式:
- R24が、−(CH2)2NHC(O)−アルキルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R24が−CH2C(O)NR5R26である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R24が−(CH2)2N(R27)2である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R24が、置換されているかまたは置換されていない−(CH2)−ヘテロアリールである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下のもの
- 以下の構造
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、または溶媒和物と、医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの付加的治療薬剤をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの付加的治療薬剤が、シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの付加的治療薬剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、侵入阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、CCR8阻害剤、RNase H阻害剤、成熟阻害剤、HIVを治療する他の薬物、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、HCVを治療する他の薬物、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- (1)前記HIVプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、DG17、GS−8374、MK−8122(PPL−100)、DG35、AG1859、SPI−256、TMC52390、PL−337、SM−322377、SM−309515、GRL−02031、CRS−074、CRS−075、KB−98およびA−790742からなる群から選択され;
(2)前記逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤が、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノライドA、カラノライドB、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、MIV−160、TMC−120(ダピラビン)、TMC−278(リルピビリン)、BILR355BS、VRX840773、UK−453061、RDEA806、RDEA806、RDEA427、RDEA640、IDX899、ANX−201、R−1206、LOC−dd、IQP−0410(SJ−3366)、YM−215389、YM−228855、CMX−052およびCMX−182からなる群から選択され;
(3)前記逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤が、ジドブジン、エムトリシタビン、ディダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(±−FTC)、D−d4FC、フォスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン(AVX754)、GS−7340、KP−1461、OBP−601、ジオキソランチミン、TMC−254072、INK−20、PPI−801、PPI−802、MIV−410、4’−Ed4T、B−108およびフォサルブジンチドキシル(以前はHDP 99.0003)からなる群から選択され;
(4)前記逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤が、テノホビル、フマル酸ジソプロキシルおよびアデホビルジピボキシルからなる群から選択され;
(5)前記HIVインテグラーゼ阻害剤が、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、L−870812、L−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、エルビテグラビル(GS−9137)、GSK−349572(S−349572)、GSK−265744(S−265744)、GSK−247303(S−247303)、S−1360(GW810871)、1,5−DCQA、INH−001、INT−349、V−165、RIN−25、BFX−1001、BFX−1002、BFX−1003、RSC−1838、BCH−33040BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048およびBA011からなる群から選択され;
(6)前記gp41阻害剤が、エンフビルチド、シフビルチド、MPI−451936、FB006M、Z−329029およびTRI−1144からなる群から選択され;
(7)前記CXCR4阻害剤が、AMD−070、KRH−3955(CS−3955)、AMD−9370、AMD−3451、RPI−MN、MSX−122およびPOL−2438からなる群から選択され;
(8)前記侵入阻害剤が、SP01A、PA−161、SPC3、TNX−355、DES6、SP−10、SP−03、CT−319およびCT−326からなる群から選択され;
(9)前記gp120阻害剤が、BMS−488043、BMS−488043のプロドラッグ、BlockAide/CR、KPC−2およびMNLP62からなる群から選択され;
(10)前記G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤が、イムニチンであり;
(11)前記CCR5阻害剤が、アプラビロック、ニフェビロック、ビクリビロック(SCH−417690)、マラビロック、PRO−140、PRO−542、INCB15050、INCB9471、PF−232798、SCH−532706、GSK−706769、TAK−652、TAK−220、ESN−196、RO−1752、ZM−688523、AMD−887、YM−370749、NIBR−1282、SCH−350634、ZM−688523およびCCR5mAb004からなる群から選択され;
(12)前記CCR8阻害剤がZK−756326であり、
(13)前記RNase H阻害剤が、ODN−93またはODN−112であり、
(14)成熟阻害剤が、ベビリマート(PA−457)、PA−040、MPC−9055(ビセコン、MPI−49839)、ACH−100703およびACH−100706からなる群から選択され;
(15)前記HIVを治療する他の薬物が、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマート)、アンプリゲン、HRG214、シトリン、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、BIT−225、UBT−8147、ITI−367、AFX−400、BL−1050、GRN−139951、GRN−140665、AX−38679、RGB−340638、PPI−367およびALG889からなる群から選択され;
(16)前記インターフェロンが、ペグ化rIFN−α2b、ペグ化rIFN−α2a、rIFN−α2b、rIFN−α2a、インターフェロンα、インターフェロンαcon−1、インターフェロンα−n1、インターフェロンα−n3(アルフェロン)、インターフェロン−β、インターフェロン−ω、アルブインターフェロンα−2b、IFNα−2bXL、BLX−883、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b、PEG−インフェルゲン、ペグ化インターフェロンλ−1およびベレロフォンからなる群から選択され;
(17)前記リバビリン類似体が、リバビリンおよびタリバビリンからなる群から選択され;
(18)前記HCV NS3プロテアーゼ阻害剤が、ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531およびITMN−191からなる群から選択され、
(19)前記α−グルコシダーゼ1阻害剤が、セルゴシビル(MX−3253)、ミグリトールおよびUT−231Bからなる群から選択され、
(20)前記肝保護剤が、IDN−6556、ME3738、LB−84451、シリビンおよびMitoQからなる群から選択され、
(21)前記HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤が、R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)およびMK−0608からなる群から選択され、
(22)前記HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤が、PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125およびGS−9190からなる群から選択され、
(23)前記HCV NS5A阻害剤が、AZD−2836(A−831)およびA−689からなる群から選択され、
(24)前記TLR−7アゴニストが、ANA−975およびSM−360320からなる群から選択され、
(25)前記シクロフィリン阻害剤が、DEBIO−025、SCY−635およびN
IM811からなる群から選択され、
(26)前記HCV IRES阻害剤が、MCI−067であり、
(27)HCVを治療する他の薬物が、チモシンα1、ニタゾキサニド(NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、バビツクシマブ、MDX−1106(ONO−4538)、オグルファニドおよびVX−497(メリメポジブ)からなる群から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。 - 治療基質としての請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 患者において、シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態を改良し、シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の血漿濃度を上げ、シトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害し、HIV感染を治療するか、またはHCV感染を治療するための医薬の製造のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される前記薬物が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、侵入阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、CCR8阻害剤、RNase H阻害剤、成熟阻害剤、HIVを治療する他の薬物、インターフェロン、リバビリン、リバビリン類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、HCVを治療する他の薬物、およびこれらの混合物である、請求項22に記載の使用。
- 前記医薬が、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物と、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、侵入阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、CCR8阻害剤、RNase H阻害剤、成熟阻害剤、HIVを治療する他の薬物、インターフェロン、リバビリンまたはリバビリン類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、HCVを治療する他の薬物、およびこれらの混合物からなる群から選択される1つ以上の付加的治療薬剤との組み合わせである、請求項23に記載の使用。
- (1)前記HIVプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、DG17、GS−8374、MK−8122(PPL−100)、DG35、AG1859、SPI−256、TMC52390、PL−337、SM−322377、SM−309515、GRL−02031、CRS−074、CRS−075、KB−98およびA−790742からなる群から選択され;
(2)前記逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド系阻害剤が、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノライドA、カラノライドB、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、MIV−160、TMC−120(ダピラビン)、TMC−278(リルピビリン)、BILR355BS、VRX840773、UK−453061、RDEA806、RDEA806、RDEA427、RDEA640、IDX899、ANX−201、R−1206、LOC−dd、IQP−0410(SJ−3366)、YM−215389、YM−228855、CMX−052およびCMX−182からなる群から選択され;
(3)前記逆転写酵素のHIVヌクレオシド系阻害剤が、ジドブジン、エムトリシタビン、ディダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(±−FTC)、D−d4FC、フォスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン(AVX754)、GS−7340、KP−1461、OBP−601、ジオキソランチミン、TMC−254072、INK−20、PPI−801、PPI−802、MIV−410、4’−Ed4T、B−108およびフォサルブジンチドキシル(以前はHDP 99.0003)からなる群から選択され;
(4)前記逆転写酵素のHIVヌクレオチド系阻害剤が、テノホビル、フマル酸ジソプロキシルおよびアデホビルジピボキシルからなる群から選択され;
(5)前記HIVインテグラーゼ阻害剤が、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、L−870812、L−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、エルビテグラビル(GS−9137)、GSK−349572(S−349572)、GSK−265744(S−265744)、GSK−247303(S−247303)、S−1360(GW810871)、1,5−DCQA、INH−001、INT−349、V−165、RIN−25、BFX−1001、BFX−1002、BFX−1003、RSC−1838、BCH−33040BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048およびBA011からなる群から選択され;
(6)前記gp41阻害剤が、エンフビルチド、シフビルチド、MPI−451936、FB006M、Z−329029およびTRI−1144からなる群から選択され;
(7)前記CXCR4阻害剤が、AMD−070、KRH−3955(CS−3955)、AMD−9370、AMD−3451、RPI−MN、MSX−122およびPOL−2438からなる群から選択され;
(8)前記侵入阻害剤が、SP01A、PA−161、SPC3、TNX−355、DES6、SP−10、SP−03、CT−319およびCT−326からなる群から選択され;
(9)前記gp120阻害剤が、BMS−488043、BMS−488043のプロ
ドラッグ、BlockAide/CR、KPC−2およびMNLP62からなる群から選択され;
(10)前記G6PDおよびNADHオキシダーゼ阻害剤が、イムニチンであり;
(11)前記CCR5阻害剤が、アプラビロック、ニフェビロック、ビクリビロック(SCH−417690)、マラビロック、PRO−140、PRO−542、INCB15050、INCB9471、PF−232798、SCH−532706、GSK−706769、TAK−652、TAK−220、ESN−196、RO−1752、ZM−688523、AMD−887、YM−370749、NIBR−1282、SCH−350634、ZM−688523およびCCR5mAb004からなる群から選択され;
(12)前記CCR8阻害剤がZK−756326であり、
(13)前記RNase H阻害剤が、ODN−93またはODN−112であり、
(14)成熟阻害剤が、ベビリマート(PA−457)、PA−040、MPC−9055(ビセコン、MPI−49839)、ACH−100703およびACH−100706からなる群から選択され;
(15)前記HIVを治療する他の薬物が、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマート)、アンプリゲン、HRG214、シトリン、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、BIT−225、UBT−8147、ITI−367、AFX−400、BL−1050、GRN−139951、GRN−140665、AX−38679、RGB−340638、PPI−367およびALG889からなる群から選択され;
(16)前記インターフェロンが、ペグ化rIFN−α2b、ペグ化rIFN−α2a、rIFN−α2b、rIFN−α2a、インターフェロンα、インターフェロンαcon−1、インターフェロンα−n1、インターフェロンα−n3(アルフェロン)、インターフェロン−β、インターフェロン−ω、アルブインターフェロンα−2b、IFNα−2bXL、BLX−883、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b、PEG−インフェルゲン、ペグ化インターフェロンλ−1およびベレロフォンからなる群から選択され;
(17)前記リバビリン類似体が、リバビリンおよびタリバビリンからなる群から選択され;
(18)前記HCV NS3プロテアーゼ阻害剤が、ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531およびITMN−191からなる群から選択され、
(19)前記α−グルコシダーゼ1阻害剤が、セルゴシビル(MX−3253)、ミグリトールおよびUT−231Bからなる群から選択され、
(20)前記肝保護剤が、IDN−6556、ME3738、LB−84451、シリビリンおよびMitoQからなる群から選択され、
(21)前記HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤が、R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)およびMK−0608からなる群から選択され、
(22)前記HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤が、PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125お
よびGS−9190からなる群から選択され、
(23)前記HCV NS5A阻害剤が、AZD−2836(A−831)およびA−689からなる群から選択され、
(24)前記TLR−7アゴニストが、ANA−975およびSM−360320からなる群から選択され、
(25)前記シクロフィリン阻害剤が、DEBIO−025、SCY−635およびNIM811からなる群から選択され、
(26)前記HCV IRES阻害剤が、MCI−067であり、
(27)HCVを治療する他の薬物が、チモシンα1、ニタゾキサニド(NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、バビツクシマブ、MDX−1106(ONO−4538)、オグルファニドおよびVX−497(メリメポジブ)からなる群から選択される、請求項24に記載の使用。
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