DE4424828A1 - Neue substituierte Arylsulfonamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue substituierte Arylsulfonamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE4424828A1 DE19944424828 DE4424828A DE4424828A1 DE 4424828 A1 DE4424828 A1 DE 4424828A1 DE 19944424828 DE19944424828 DE 19944424828 DE 4424828 A DE4424828 A DE 4424828A DE 4424828 A1 DE4424828 A1 DE 4424828A1
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Armin Dipl Chem Dr Heckel
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Arylsulfonamide der allgemeinen Formel
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson­ dere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmako­ logische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Thrombin- hemmende und die Thrombinzeit verlängernde Wirkung, diese Ver­ bindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R₁ einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethyl­ amino-, Diethylamino-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluorme­ thylgruppe oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom monosub­ stituierten Phenylrest, einen durch Alkyl- oder Alkoxygruppen disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder einen durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome trisubstituierten Phenylrest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethylamino- oder Diethylaminogruppe oder ein Chloratom monosubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest oder einen durch Alkyl- oder Alkoxygruppen disubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl- Rest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön­ nen,
einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten Chinolin-8-yl-, Isochinolin-5-yl-, Isochinolin-6-yl- oder Iso­ chinolin-7-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Al­ kylgruppe substituierten Isoindolin-5-yl-, 1,2,3,4-Tetra-hydro­ chinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolin-6-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7- yl- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-Rest,
einen 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-2- naphthyl-, Anthracen-1-yl-, Anthrachinon-1-yl-, 9H-Fluoren-3- yl-, Dibenzofuran-2-yl-, Dibenzofuran-4-yl-, 9H-Xanthen-2-yl-, Dibenzothiophen-2-yl- oder Phenoxathiin-2-yl-Rest,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, oder eine Y₁-CO-(C₁-C₃)Alkyl-Gruppe, wobei
Y₁ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkylami­ no- oder Dialkylamino-Rest darstellt,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alke­ nylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkyl-, Benzyl-, Te­ trahydrofuran-2-yl-methyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-methyl- Rest,
R₅ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Y₁-CO-(C₁-C₃)Alkyl- oder (p-Y₁-CO-C₆H₄)-(C₁-C₃)Alkyl- Gruppe, wobei Y₁ wie eingangs erwähnt definiert ist, oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder durch einen Rest W monosubstituierten Alkylenimino-Rest oder einen durch eine Alkylgruppe und einen Rest W disubstituierten Alkylenimino-Rest, wobei der Alkylenimino-Rest 4 bis 6 Kohlen­ stoffatome enthalten kann und
W eine HOCH₂-, Alkoxy-CH₂-, Alkyl-CO-O-CH₂-, Alkoxy-CO-O-CH₂-, H₂N-CH₂-, Alkyl-NH-CH₂-, Benzyl-NH-CH₂-, Alkyl-CO-NH-CH₂-, Alkoxy-CO-NH-CH₂-, Benzyloxy-CO-NH-CH₂-, (Alkyl)₂N-CH₂-, (Benzyl)₂N-CH₂-, NC-, 1H-Tetrazol-5-yl- oder Y₂-CO-Gruppe, wobei
Y₂ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Benzyl­ amino-, Dialkylamino-, Dibenzylamino-, (Carboxy-alkyl)-amino-, (Alkoxycarbonyl-alkyl)amino- oder (Benzyloxycar­ bonyl-alkyl)amino-Rest darstellt,
R₆ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe,
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe oder
R₆ und R₇ zusammen einen o-Xylylen-Rest,
R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er­ wähnten Alkyl- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff­ atome enthalten können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₁ einen durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethylamino-, Diethyl­ amino-, Nitro- oder Aminogruppe in 4-Position monosubstituier­ ten Phenylrest, einen durch zwei Alkyl- oder zwei Alkoxygruppen in 3,4-Position disubstituierten Phenylrest oder einen durch eine Aminogruppe in 4-Position und durch zwei Chlor- oder Brom­ atome in 3,5- oder 2,5-Position trisubstituierten Phenylrest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder Dimethyl­ aminogruppe monosubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest oder einen durch zwei Alkyl- oder zwei Alkoxy-Gruppen disubsti­ tuierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Al­ kylgruppe substituierten Isoindolin-5-yl-, 1,2,3, 4-Tetrahydro­ chinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolin-7-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7- yl- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-Rest,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo­ alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl­ gruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Y₁-CO-CH₂-Gruppe, wobei
Y₁ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkylami­ no- oder Dialkylamino-Rest darstellt,
oder R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff­ atom einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder einen Rest W oder durch eine Alkylgruppe und einen Rest W substitu­ ierten Alkylenimino-Rest, wobei der Alkylenimino-Rest 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann und
W eine Y₂-CO-Gruppe darstellt, wobei
Y₂ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkyl­ amino-, Dialkylamino-, (Carboxy-alkyl)amino-, (Alkoxy­ carbonyl-alkyl)amino- oder (Benzyloxycarbonyl-alkyl)amino- Rest darstellt,
R₆ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe,
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe,
R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er­ wähnten Alkyl- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff­ atome enthalten können,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren physiologisch verträgliche Salze, insbesondere deren Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Propylengruppe,
R₁ einen durch eine Aminogruppe in 4-Position und durch zwei Chloratome in 3,5- oder 2,5-Position trisubstituierten Phenyl­ rest,
einen gegebenenfalls durch eine Dimethylaminogruppe substitu­ ierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest,
einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Me­ thylgruppe substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro­ isochinolin-7-yl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl- Rest,
R₂ ein Wasserstoffatom,
R₃ ein Wasserstoffatom,
R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe in 4-Position substituierten Piperidino-Rest oder einen durch eine Alkyl­ gruppe in 4-Position und durch einen Rest W in 2-Position substituierten Piperidino-Rest, wobei
W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbo­ nyl-, (Carboxymethyl)aminocarbonyl-, (Alkoxycarbonyl­ methyl)aminocarbonyl- oder (Benzyloxycarbonylmethyl)- aminocarbonyl-Gruppe darstellt,
R₆ ein Wasserstoffatom,
R₇ ein Wasserstoffatom,
R₈ ein Wasserstoffatom bedeuten,
insbesondere die vorstehend erwähnten Verbindungen, die einen (2R,4R)-disubstituierten Piperidino-Rest enthalten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er­ wähnten Alkylteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren physiologisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind jedoch diejenigen, die am C*-Kohlenstoffatom (S)-konfiguriert sind, und deren phy­ siologisch verträgliche Salze, insbesondere deren Säureaddi­ tionssalze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise fol­ gende erwähnt:
  • (1) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imida­ zol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
  • (2) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure­ ethylester
  • (3) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imida­ zol-2-yl)amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon­ säure
  • (4) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imida­ zol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-ethyl-piperidin
  • (5) 1-[(S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin- 8-yl-sulfonamido]-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl­ piperidin,
  • (6) 1-[(S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin- 8-yl-sulfonamido]-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester und
  • (7) 1-[(S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin- 8-yl-sulfonamido]-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgen­ den Verfahren:
  • a) Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel in der
    A und R₁ bis R₆ wie eingangs definiert sind,
    mit einer Isothioharnstoff-Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R₇ und R₈ wie eingangs definiert sind,
    R₉ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe,
    R₁₀ und R₁₁ Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vor­ zugsweise Methyl- oder Ethylgruppen, oder
    R₁₀ und R₁₁ zusammen eine Ethylengruppe und HX eine Säure wie die Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder die Schwefelsäure- oder Methylschwefelsäure bedeuten,
    und anschließende Cyclisierung der so erhaltenen Guanidino-Ver­ bindung der allgemeinen Formel in der
    A, R₁ bis R₈, R₁₀ und R₁₁ wie vorstehend definiert sind,
    in Gegenwart einer Säure.
    Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Di­ methylformamid und in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 80 und 120°C, und die anschlie­ ßende Cyclisierung zweckmäßigerweise durch Behandlung mit einer starken wäßrigen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, gegebenen­ falls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Aceto­ nitril bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 30°C, durchgeführt.
  • b) Umsetzung einer Isothioharnstoff-Verbindung der allgemeinen Formel in der
    A und R₁ bis R₇ wie eingangs definiert sind,
    R₉ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe und
    HX eine Säure wie die Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder die Schwefelsäure- oder Methylschwefelsäure bedeuten,
    mit einem Aminoacetal der allgemeinen Formel in der
    R₈ wie eingangs definiert ist,
    R₁₀ und R₁₁ Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vor­ zugsweise Methyl- oder Ethylgruppen, oder
    R₁₀ und R₁₁ zusammen eine Ethylengruppe bedeuten,
    und anschließende Cyclisierung der so erhaltenen Guanidino-Ver­ bindung der allgemeinen Formel in der
    A, R₁ bis R₈, R₁₀ und R₁₁ wie vorstehend definiert sind,
    in Gegenwart einer Säure.
    Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Di­ methylformamid und in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 80 und 120°C, und die anschlie­ ßende Cyclisierung zweckmäßigerweise durch Behandlung mit einer starken wäßrigen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, gegebenen­ falls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Ace­ tonitril bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 30°C, durchgeführt.
  • c) Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel in der
    A, R₁ bis R₃, R₆ bis R₈ wie eingangs definiert sind,
    mit einem Amin der allgemeinen Formel in der
    R₄ und R₅ wie eingangs definiert sind,
    oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten und erforderlichenfalls anschlie­ ßende Abspaltung eines Schutzrestes.
    Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel VII kommen beispielsweise deren Ester wie der Methyl-, Ethyl- oder Benzylester, deren Thioester wie der Methylthio- oder Ethylthioester, deren Halogenide wie das Säurechlorid, deren Anhydride oder Imidazolide in Betracht.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Te­ trahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dime­ thylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure ak­ tivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäu­ reisobutylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphor­ pentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbo­ diimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe von VIII aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anor­ ganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären orga­ nischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durch­ geführt. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchge­ führt werden, desweiteren kann während der Umsetzung entstehen­ des Wasser durch azeotrope Destillation, z. B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abge­ trennt werden.
  • d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    A und die Reste R₂ bis R₈ wie eingangs definiert sind,
    mit einer Arylsulfonyl-Verbindung der allgemeinen FormelR₁-SO₂-Z (X),in der
    R₁ wie eingangs definiert ist und
    Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, vor­ zugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Essigester oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumkarbonat, Ka­ liumkarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30°C und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und 60°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For­ mel I, in der R₁ einen Nitrophenyl-Rest darstellt, so kann diese durch Reduktion, vorzugsweise durch katalytische Hydrie­ rung, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Aminophenylgruppe darstellt, übergeführt wer­ den, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen gege­ benenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest dar­ stellt, so kann diese durch Reduktion, vorzugsweise durch kata­ lytische Hydrierung, in eine entsprechende Verbindung der all­ gemeinen Formel I, in der R₁ einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro­ isochinolin-5-yl-Rest darstellt, übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ einen Alk­ oxycarbonyl-(C₁-C₃)alkyl-Rest darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen For­ mel I, in der R₂ eine Carboxy-(C₁-C₃)alkyl-Gruppe darstellt, übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ einen Alk­ oxycarbonyl-(C₁-C₃) alkyl- oder (p-Alkoxycarbonyl-phenyl)- (C₁-C₃)alkyl-Rest darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ einen Carboxy-(C₁-C₃)alkyl- oder (p-Carboxy-phenyl)- (C₁-C₃)alkyl-Rest darstellt, übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R₄R₅N-Gruppe einen durch einen Rest W substituierten Alkylenimino- Rest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil enthält, so kann diese, falls W eine Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbo­ nylgruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxygrup­ pe darstellt, oder,
falls W eine Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, mittels Hydro­ genolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen For­ mel I, in der W eine Carboxygruppe darstellt, oder,
falls W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonyl­ gruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Ver­ bindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Hydroxymethyl­ gruppe darstellt, oder,
falls W eine Carboxygruppe darstellt, mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, oder,
falls W eine Carboxygruppe darstellt, mittels Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Y₂-CO-Gruppe darstellt, wobei Y₂ eine Amino-, Alkyl­ amino-, Dialkylamino-, (Carboxy-alkyl)amino-, (Alkoxycarbonyl-alkyl)amino- oder (Benzyloxycarbonyl-alkyl)amino-Gruppe dar­ stellt, oder,
falls W eine Aminomethylgruppe darstellt, mittels Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkyl-CO-NH-CH₂-, Alkoxy-CO-NH-CH₂- oder (Benzyloxy)-CO-NH-CH₂-Gruppe darstellt, oder,
falls W eine Hydroxymethylgruppe darstellt, mittels Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkyl-CO-O-CH₂- oder Alkoxy-CO-O-CH₂-Gruppe dar­ stellt, oder,
falls W eine Alkoxy-CO-NH-CH₂-Gruppe darstellt, mittels Hydro­ lyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Aminomethylgruppe darstellt, oder,
falls W eine Benzyloxy-CO-NH-CH₂-Gruppe darstellt, mittels Hy­ drolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Aminomethylgruppe dar­ stellt, übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I in der R₆ und/oder R₇ eine Benzylgruppe oder R₆ und R₇ zusammen eine ortho-Xylylen- Gruppe darstellen, so kann diese mittels katalytischer Hydrie­ rung oder mittels Bromwasserstoff/Eisessig in eine entsprechen­ de Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₆ und/oder R₇ ein Wasserstoffatom darstellen, übergeführt werden.
Die anschließende Reduktion eines Nitro-phenylrestes, die kata­ lytische Hydrierung oder Hydrogenolyse erfolgt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die anschließende Hydrolyse erfolgt hydrolytisch in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra­ hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhy­ droxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, vorzugsweise bei Tem­ peraturen zwischen 0 und 60°C.
Die anschließende Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungs­ mittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem komplexen Metallhydrid bei Temperaturen zwischen 10 und 80°C durchgeführt.
Die anschließende Veresterung oder Acylierung erfolgt zweckmä­ ßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloro­ form, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenen­ falls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor­ ameisensäureethylester, Chlorameisensäureisobutylester, Thio­ nylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclo­ hexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy-suc­ cinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natri­ umcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethyl­ amin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z. B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekular­ sieb abgetrennt werden.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-, Imino- oder Imidazolylgruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt
als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Ben­ zyl- oder Tetrahydropyranyl-Gruppe,
als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Me­ thyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl-Gruppe,
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzyl-Gruppe und für die Ami­ nogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe und
als Schutzrest für eine Imidazolylgruppe die Benzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra­ hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhy­ droxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, vorzugsweise bei Tem­ peraturen zwischen 0 und 60°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar­ bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise acidolytisch mittels Brom- oder Chlorwasserstoff in Eisessig oder hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla­ dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig­ säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor­ zugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoff­ druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge­ genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu­ ren zwischen 20 und 80°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei­ spielsweise Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche als Racemate auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden, und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffato­ men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftren­ nen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren­ nung an chiralen Phasen, durch Umkristallisieren aus einem op­ tisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Umsetzung mit einer op­ tisch aktiven Substanz unter Bildung von diastereomeren Salzen oder Derivaten, Trennen der auf diese Weise erhaltenen diaste­ reomeren Salze oder Derivate, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier­ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel­ säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Be­ tracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba­ sen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy­ droxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Thrombin-hemmende Wirkung. Sie hemmen Thrombin-induzierte oder -mitinduzierte physiologische Vorgänge wie z. B. die Plättchen-Aggregation und die Gerinnung von Fibri­ nogen im Blut-Plasma. Dabei weisen sie eine Thrombin-spezi­ fische Hemmwirkung auf; andere Serinproteasen, insbesondere Trypsin, werden nicht oder nur wenig gehemmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden beispielsweise auf ihre Wirksamkeit in folgenden Testen geprüft:
1. Kompetitive Hemmung von Thrombin in vitro
Die Thrombin-Hemmung einer Verbindung wurde detektiert in einem chromogenen Assay bei 37°C während 4 Minuten mit 0.29 U/ml Rinder-Thrombin (Behringwerke, Marburg) und 160 µM Chromozym TH (Boehringer Mannheim) als Substrat in einer 100 mM TRA-Puffer­ lösung pH 7.4, die 200 mM NaCl enthielt.
Eine IC₅₀ wurde als die Konzentration der Verbindung berechnet, die die enzymatische Aktivität des Kontrollexperimentes um 50% inhibierte.
2. Kompetitive Hemmung von Trypsin in vitro
Die Trypsin-Hemmung einer Verbindung wurde detektiert in einem chromogenen Assay bei 25°C während 4 Minuten mit 0.073 U/ml Rinder-Trypsin (Boehringer Mannheim) und 213 µM Chromozym TRY (Boehringer Mannheim) als Substrat in einer 100 mM TRIS/HCl-Pufferlösung pH 8.0, die 150 mM NaCl enthielt.
Eine IC₅₀ wurde als die Konzentration der Verbindung berechnet, die die enzymatische Aktivität des Kontrollexperimentes um 50% inhibierte.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Tabelle
Aufgrund der vorstehend erwähnten pharmakologischen Eigenschaf­ ten der neuen Verbindungen, insbesondere durch deren Hemmung der Blutgerinnung und der dadurch gehemmten Entstehung von Thromben im arteriellen und venösen Gefäßsystem, können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiolo­ gisch verträglichen Salze verwendet werden zur Therapie oder Prävention von Krankheiten wie Thrombose, Herzinfarkt, Gehirn­ schlag, Entzündung oder Arteriosklerose, sowie bei und nach klinischen Maßnahmen, bei denen thrombotische Komplikationen auftreten können, z. B. Bypass- und Hüft-Operationen und Angio­ plastie. Sie können allein oder in Kombination mit thromboly­ tischen Mitteln, wie Gewebe-Plasminogen-Aktivator (TPA), Strep­ tokinase, Urokinase, und/oder anderen antithrombotischen Mit­ teln wie Aspirin, Thromboxan-A₂-Antagonisten, Thromboxan-Syn­ thetase-Hemmern oder Fibrinogenrezeptor-(GP IIb-IIIa)-Antago­ nisten eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Bolus-Gabe 0.1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg, und bei oraler Gabe 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 50 mg/kg, jeweils 1 bis 3 × täglich, sowie bei intravenöser Infusion von 0.01 bis 5.0 mg/kg/h, vorzugsweise 0.01 bis 0.1 mg/kg/h. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylengly­ kol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulo­ se oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeig­ neten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Ta­ bletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspen­ sionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu­ tern:
Verwendete Abkürzungen:
Boc = tert.Butoxycarbonyl
DC = Dünnschichtchromatogramm
DMF = Dimethylformamid
Gly = Glycin
HBr/HOAc = 30 Gew.% Bromwasserstoff in Eisessig
Lys = Lysin
MeOH = Methanol
Orn = Ornithin
THF = Tetrahydrofuran
Z = Benzyloxycarbonyl
Beispiel 1 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin a) 1-[Boc-Orn(Z)}-4-methyl-piperidin
Zu einer bei -30°C gerührten Lösung von 5.0 g (13.64 mMol) Boc-Orn(Z)-OH und von 1.65 ml (15 mMol) N-Methyl-morpholin in 100 ml wasserfreiem THF tropft man langsam 1.95 ml (15 mMol) Chlorameisensäure-isobutylester. Man rührt 30 Minuten bei -30°C, tropft 1.77 ml (15 mMol) 4-Methyl-piperidin zu, rührt 2 Stunden bei -30°C, und läßt dann über Nacht auf 20°C kommen. Man filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser ver­ teilt; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man reinigt den öligen Eindampfrückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem System Petrolether/Ethylacetat (1 : 1) und er­ hält 6.0 g (98% der Theorie) des farblosen, öligen 1- [Boc-Orn(Z)]-4-methyl-piperidin.
b) 1-[H-Orn(Z)]-4-methyl-piperidin × CF₃COOH
Zur gerührten Lösung von 6.0 g (13.4 mMol) 1-[Boc-Orn(Z)]-4-methyl-piperidin in 120 ml Methylenchlorid gibt man 33 ml Trifluoressigsäure und rührt 19 Stunden bei 20°C. Man dampft bei maximal 35°C im Vakuum ein, und wiederholt die Eindampfpro­ zedur mehrmals nach Zusatz von Toluol. Man erhält 8.6 g (100% der Theorie) eines braunen öligen, Lösungsmittel enthaltenden 1-[H-Orn(Z)]-4-methyl-piperidin × CF₃COOH, das im DC [Kiesel­ gel, System Ethylacetat/Methanol/konz. Ammoniak (5 : 2: 0.05)] einheitlich ist.
c) 1-[(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn(Z)]-4-methyl­ piperidin
Zur gerührten Lösung von 8.6 g (13.4 mMol) der unter (b) erhal­ tenen rohen Verbindung und von 5.5 ml (39 mMol) Triethylamin in 120 ml Methylenchlorid tropft man bei 20°C die Lösung von 3.7 g (14.3 mMol) 4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonsäurechlorid (Fp.: 135-138°C, hergestellt aus 2,6-Dichlor-anilin mit Chlorsulfon­ säure). Man rührt 3 Tage bei 20°C, schüttelt dann die Reak­ tionslösung mehrmals mit Wasser aus und trennt die organische Phase ab. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Lösung filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Säulenchromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel mit dem System Ethylacetat/Petrolether (1 : 1) erhält man 7.0 g (91% der Theorie) des farblosen öligen 1-(4-Amino-3,5-dichlor-ben­ zolsulfonyl)-Orn(Z)]-4-methyl-piperidin.
d) 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn]-4-methyl-piperidin × HBr
Zur gerührten und auf 0°C gekühlten Lösung von 7.0 g (12.2 mMol) 1-[(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn(Z)]-4-methyl-piperidin in 40 ml Eisessig tropft man 34 ml einer 33%igen HBr/Eisessig-Lösung. Nach 2 Stunden Rühren bei 20°C ist im DC (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (5 : 1: 0.03) kein Ausgangsprodukt mehr nachweisbar. Man gibt was­ serfreien Ether zu, verreibt den Niederschlag, dekantiert den Überstand ab, gibt frischen Ether zu und verreibt den Nieder­ schlag erneut. Man filtriert und wäscht den erhaltenen Nieder­ schlag mit wasserfreiem Ether. Nach Trocknen bei 80°C/5 Torr erhält man 6.0 g (94% der Theorie) 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor­ benzolsulfonyl)-Orn]-4-methyl-piperidin × HBr vom Fp. 130°C (Schaum).
C₁₇H₂₆Cl₂N₄O₃S × HBr
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 437/439/441 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 437/439/441 (Cl₂)
e) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imida­ zol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
Zu einer gerührten Lösung von 1.5 g (2.89 mMol) 1-[Nα-(4- Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn]-4-methyl-piperidin × HBr und von 1.1 ml (8 mMol) Triethylamin in 15 ml wasserfreiem DMF gibt man 1.45 g (4.33 mMol) S-Methyl-N-(2,2-diethoxy-ethyl)- isothiuronium-hydrojodid [Fp.: 68-71°C; hergestellt aus 2,2-Diethoxy-Ethylisothiocyanat mit gasförmigem Ammoniak in THF zum öligen 2,2-Diethoxy-Ethyl-thioharnstoff und anschließende Reak­ tion mit Methyljodid] und rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 90°C. Man dampft im Vakuum ein und gibt zu dem erhaltenen rohen 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(N³- (2,2-diethoxy-Ethyl)guanidino)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin 7.5 ml konz. Salzsäure, wobei leichte Erwärmung eintritt. Nach 30 Minuten bei 20°C gibt man unter Eiskühlung konz. Ammoniak bis pH = 11 zu und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Filtration dampft man die Ethylacatat-Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Den erhaltenen Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel im System Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (5 : 1: 0.03) und Verreiben mit Ether. Man erhält 0.65 g (44.8% der Theorie) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)am-ino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin vom Fp. 95°C (Schaum);[α] = +89° (c = 1; MeOH)
C₂₀H₂₈Cl₂N₆O₃S
Ber.:
C 47.71, H 5.60, N 16.69
Gef.:
C 47.67, H 5.81, N 16.20
Ber.:
Molpeak M⁺ = 502/504/506 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak M⁺ = 502/504/506 (Cl₂).
Beispiel 2 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl × H₂O
Die Lösung von 100 mg (0.2 mMol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in Aceton wird mit etherischer HCl versetzt. Der er­ haltene Niederschlag wird filtriert, mit Ether gewaschen und bei 50°C/5 Torr getrocknet. Man erhält 90 mg (81% der Theorie) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl × H₂O vom Fp. 100°C (Schaum).
C₂₀H₂₈Cl₂N₆O₃S × HCl × H₂O
Ber.:
C 43.05, H 5.60, N 15.06
Gef.:
C 43.55, H 5.47, N 14.67
Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man die Ausgangs-Base in Ethanol löst, ein Äquivalent 0.1 N-wäßriger HCl zusetzt und im Vakuum zur Trockne eindampft.
Beispiel 3 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzol-sulfonamido)-3-(imidazol- 2-yl)amino-propanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1, wobei man von Nα-Boc-Nβ-Z-L-α,β- diamino-propionsäure ausgeht (erhalten als Öl in 96%iger Aus­ beute aus Nα-Boc-L-α,β-diamino-propionsäure in Wasser in Ge­ genwart von NaHCO₃ mit Chlorameisensäure-benzylester).
a) 1-[Nα-Boc-Nβ-Z-L-α,β-diamino-propionyl]-4-methyl-piperidin
Öl; 93% der Theorie.
b) 1-[Nβ-Z-L-α,β-Diamino-propionyl]-4-methyl-piperidin × CF₃COOH
zähes Öl; 100% der Theorie, roh.
c) 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Nβ-Z-L-α,β-dia­ mino-propionyl]-4-methyl-piperidin
Schaum; 48% der Theorie.
d) 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-L-α,β-diamino­ propionyl]-4-methyl-piperidin
Fp.: 168-169°C;
Ausbeute: 47% der Theorie nach säulenchromatographischer Reini­ gung an Kieselgel mit CH₂Cl₂/MeOH/konz. Ammoniak (150 : 30 : 3).
C₁₅H₂₂Cl₂N₄O₃S
Ber.:
C 44.01, H 5.42, N 13.69
Gef.:
C 44.02, H 5.44, N 13.59
e) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-3-(imida­ zol-2-yl)amino-propanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt über 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon­ amido)-3-(N³-(2,2-diethoxy-Ethyl)guanidino)-propanoyl]-4-me­ thyl-piperidin.
Schaum;
Ausbeute: 15% der Theorie über zwei Stufen;
C₁₈H₂₄Cl₂N₆O₃S
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 474/476/478 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 474/476/478 (Cl₂)
Beispiel 4 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-4-(imidazol- 2-yl)amino-butanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1, wobei man von Na-Boc-Nγ-Z-L-α,γ- diamino-buttersäure ausgeht (erhalten als Öl in 77%iger Ausbeu­ te aus Nα-Boc-L-α,γ-diamino-buttersäure in Wasser in Gegenwart von NaHCO₃ mit Chlorameisensäure-benzylester).
a) 1-[Nα-Boc-Nγ-Z-L-α,γ-diamino-butanoyl]-4-methyl-piperidin
Öl; 60% der Theorie.
b) 1-[Nγ-Z-L-α-γ-Diamino-butanoyl]-4-methyl-piperidin × CF₃COOH
zähes Öl; 100% der Theorie, roh.
c) 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Nγ-Z-L-α,γ- diamino-butanoyl]-4-methyl-piperidin
Öl; 86% der Theorie.
d) 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-L-α,γ-diamino­ butanoyl]-4-methyl-piperidin × HBr × H₂O
Fp.: 130°C;
Ausbeute: 90% der Theorie.
C₁₆H₂₄Cl₂N₄O₃S × HBr × H₂O
Ber.:
C 36.79, H 5.21, N 10.73
Gef:
C 36,40, H 5.20, N 10.54
Ber.:
Molpeak:
M⁺ = 423/425/427 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 423/425/427 (Cl₂)
e) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-4-(imida­ zol-2-yl)amino-butanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt über 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon­ amido)-4-(N³-(2,2-diethoxy-Ethyl)guanidino)-butanoyl]-4-methyl­ piperidin.
Fp.: 170-173°C;
Ausbeute: 68% der Theorie über zwei Stufen;[α] = +91.6° (c = 0.275; MeOH)
C₁₉H₂₆Cl₂N₆O₃S
Ber.:
C 46.62, H 5.35, N 17.17
Gef.:
C 46.27, H 5.44, N 16.87
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 489/491/493 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 489/491/493 (Cl₂)
Beispiel 5 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-6-(imidazol- 2-yl)amino-hexanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1.
a) 1-[Boc-Lys(Z)]-4-methyl-piperidin
Hergestellt aus Boc-Lys(Z)-OH.
Öl; 50% der Theorie.
b) 1-[H-Lys(Z)]-4-methyl-piperidin × CF₃COOH
Öl; 100% der Theorie, roh.
c) 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Lys(Z)]-4-me­ thyl-piperidin
Öl; 78% der Theorie.
d) 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Lys]-4-methyl­ piperidin × HBr
Fp.: 185-190°C; 95% der Theorie.
e) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)- 6-(imidazol-2-yl)amino-hexanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt über 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsul­ fonamido)-6-(N³-(2,2-diethoxy-Ethyl)guanidino)-hexanoyl]- 4-methyl-piperidin.
Fp.: 100°C (Schaum);
Ausbeute: 49% der Theorie über zwei Stufen;[α] = +77.2° (c = 1.01; MeOH)
C₂₁H₃₀Cl₂N₆O₃S
Ber.:
C 48.74, H 5.84, N 16.24
Gef.:
C 49.00, H 6.09, N 16.01
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 517/519/521 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 517/519/521 (Cl₂)
Beispiel 6 1-[(R)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-6-(imidazol- 2-yl)amino-hexanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1.
a) 1-[Boc-D-Lys(Z)]-4-methyl-piperidin
Hergestellt aus Boc-D-Lys(Z)-OH.
Öl; 100% der Theorie), roh.
b) 1-[H-D-Lys(Z)]-4-methyl-piperidin × CF₃COOH
Öl; 100% der Theorie, roh.
c) 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-D-Lys(Z)]- 4-methyl-piperidin
Öl; 92% der Theorie.
d) 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzol-sulfonyl)-D-Lys]- 4-methyl-piperidin × HBr × 0.75 H₂O
Fp.: 110°C, Schaum;
Ausbeute: 94% der Theorie.
C₁₈H₂₈Cl₂N₆O₃S × HBr × 0.75 H₂O
Ber.:
C 39.55, H 5.62, N 10.25
Gef:
C 39.44, H 5.43, N 10.16
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 450/452/454 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 450/452/454 (Cl₂)
e) 1-[(R)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)- 6-(imidazol-2-yl)amino-hexanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt über 1-[(R)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon­ amido)-6-(N³-(2,2-diethoxy-Ethyl)guanidino)-hexanoyl]-4-me­ thyl-piperidin.
Fp.: 70°C (Schaum);
Ausbeute: 48% der Theorie über zwei Stufen;[α] = -79.2° (c = 1; MeOH)
C₂₁H₃₀Cl₂N₆O₃S
Ber.:
C 48.74, H 5.84,, N 16.24
Gef.:
C 48.77, H 5.90, N 15.85
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 516/518/520 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 516/518/520 (Cl₂)
Beispiel 7 1-[(R,S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-7-(imida­ zol-2-yl)amino-heptanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1, wobei man von (R,S)-Nα-Boc-Nω- Z-α,ω)-diamino-heptansäure ausgeht [erhalten in 60%iger Ausbeu­ te als Öl aus (R,S)-α,ω-Diamino-heptansäure (Synth. Commun. 1985, 15, 1277-1290) über (R,S)-Nω-Z-α,ω-Diamino-heptansäure (Fp.: 224-230°C; Houben-Weyl, 15/1, 472 (1974)) durch Umsetzung mit Pyrokohlensäure-di-tert.butyl-ester und Triethylamin in Di­ oxan bei 0°C].
Öl; Ausbeute: 99% der Theorie.
a) 1-[(R,S)-Nα-Boc-Nω-Z-α,ω-diamino-heptanoyl]-4-methyl-pipe­ ridin
Hergestellt aus (R,S)-Nα-Boc-Nω-Z-α,ω-diamino-heptansäure.
Öl; 79% der Theorie.
b) 1-[(R,S)-Nω-Z-α,ω-Diamino-heptanoyl]-4-methyl-piperidin × CF₃COOH
Öl; 100% der Theorie, roh.
C₂₃H₃₃N₃O₃
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 375
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 375
c) 1-[(R,S)-Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Nω-Z- α,ω-diamino-heptanoy1]-4-methyl-piperidin
Zähes Öl; 40% der Theorie.
d) 1-[(R,S)-Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzol-sulfonyl)-α,ω-di­ amino-heptanoyl]-4-methyl-piperidin × HBr × H₂O
Fp.: 159-161°C; 96% der Theorie, roh.
C₁₉H₃₀Cl₂N₄O₃S
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 465/467/469 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 465/467/469 (Cl₂)
e) 1-[(R,S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-7- (imidazol-2-yl)amino-heptanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt über 1-[(R,S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon­ amido)-7-(N³-(2,2-diethoxy-ethyl)guanidino)-heptanoyl]-4-me­ thyl-piperidin.
Öl; Ausbeute 26% der Theorie über zwei Stufen.
C₂₂H₃₂Cl₂N₆O₃S
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 531/533/535 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: (M=H)⁺ = 531/533/535 (Cl₂)
Beispiel 8 1-[(R,S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-8-(imidazol- 2-yl)amino-octanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1, wobei man von (R,S)-Nα-Boc-Nω- Z-α,ω-diamino-octansäure ausgeht [erhalten in 80%iger Ausbeute als Öl aus (R,S)-α,ω-Diamino-octansäure (Synth. Commun. 1985, 15, 1277-1290) über (R,S)-Nω-Z-α,ω-Diamino-octansäure × 0.8 H₂O (Fp.: 233°C Zers.; Houben-Weyl, 15/1, 472 (1974) durch Um­ setzung mit Pyrokohlensäure-di-tert.butylester und Triethylamin in Dioxan bei 0°C].
a) 1-[(R,S)-Nα-Boc-Nω)-Z-α,ω-diamino-octanoyl]-4-methyl-piperi­ din
Hergestellt aus (R,S)-Nα-Boc-Nω-Z-α,ω-diamino-octansäure.
Öl; 100% der Theorie, roh.
b) 1-[(R,S)-Nω-Z-α,ω-Diamino-octanoyl]-4-methyl-piperidin × CF₃COOH
Öl; 100% der Theorie, roh.
c) 1-[(R,S)-Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Nω-Z- α,ω-diamino-octanoyl]-4-methyl-piperidin
Öl; 66% der Theorie.
d) 1-[(R,S)-Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-α,ω-di­ amino-octanoyl]-4-methyl-piperidin × HBr × H₂O
Fp.: 110°C, Schaum; 88% der Theorie, roh.
C₂₀H₃₂Cl₂N₄O₃S
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 479/481/483 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 479/481/483 (Cl₂)
e) 1-[(R,S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-8-(imi­ dazol-2-yl)amino-octanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt über 1-[(R,S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon­ amido)-8-(N³-(2,2-diethoxy-ethyl)guanidino)-octanoyl]-4-methyl­ piperidin.
Öl; Ausbeute 39% der Theorie über zwei Stufen.
C₂₃H₃₄Cl₂N₆O₃S
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 545/547/549 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 545/547/549 (Cl₂)
Beispiel 9 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure­ ethylester
Hergestellt analog Beispiel 1.
a) 1-[Boc-Orn(Z)]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure­ ethylester
Hergestellt aus Boc-Orn(Z)-OH und trans-(2R,4R)-4-Methyl-pipe­ ridin-2-carbonsäure-ethylester (Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 1263-1282; J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1991, 1337-1340).
Öl; 60% der Theorie.
b) 1-[H-Orn(Z)]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure­ ethylester × CF₃COOH
Öl; 100% der Theorie, roh.
c) 1-[(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn(Z)]-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester
Öl; 67% der Theorie.
d) 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn]-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester × HBr
Fp.: 150-155°C; 100% der Theorie, roh.
C₂₀H₃₀Cl₂N₄O₅S
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 508/510/512 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 508/510/512 (Cl₂)
e) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzol-sulfonamido)-5-(imida­ zol-2-yl)amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon­ säure-ethylester
Hergestellt über 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon­ amido)-5-(N³-(2,2-diethoxy-Ethyl)guanidino)-pentanoyl]-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester.
Fp.: 90°C (Schaum);
Ausbeute: 25% der Theorie über zwei Stufen;
C₂₃H₃₂Cl₂N₆O₅S
Ber.:
C 48.00, H 5.60, N 14.60
Gef.:
C 47.83, H 5.80, N 14.40
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 574/576/578 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 574/576/578 (Cl₂)
Beispiel 10 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure × 2 H₂O
Man rührt die Lösung von 282 mg (0.49 mMol) 1-[(S)-2-(4-Amino- 3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentano­ yl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester und 1.0 ml 1N-NaOH in 4 ml Ethanol 4 Stunden bei 35°C und, nach Zusatz von weiteren 0.5 ml 1N-NaOH noch 1 Stunde bei 40°C. Man setzt 1.5 ml 1N-HCl zu, dampft im Vakuum zur Trockne ein, digeriert den Eindampfrückstand mit Wasser, filtriert vom Niederschlag ab und wäscht diesen mit Wasser. Man erhält 148 mg (51% der Theo­ rie) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imida­ zol-2-yl)amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon­ säure × 2 H₂O vom Fp. 180°C;[α] = +109.5° (c = 0.22; MeOH)
C₂₁H₂₈Cl₂N₆O₃S × 2 H₂O
Ber.:
C 43.22, H 5.52, N 14.40
Gef.:
C 43.36, H 5.34, N 14.22
Beispiel 11 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-piperidin a) (4-Amino-3.5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn(Z)-OH
Zu einer gerührten Lösung von 5.8 g (69 mMol) NaHCO₃ in 60 ml Wasser man gibt 16 g (60 mMol) H-Orn(Z)-OH, stellt mittels 4N- NaOH den pH-Wert auf 10.5 ein und tropft die Lösung von 6.6 g (25 mMol) 4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfochlorid in 30 ml Ace­ ton innerhalb einer Stunde bei 20°C zu, wobei der pH-Wert durch weitere Zugabe von 4N-NaOH zwischen 10.5 und 11 gehalten wird. Man rührt noch 2 Stunden bei 20°C und gibt dann konz. Salzsäure bis pH = 2 zu. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wird von der Wasserphase abgetrennt, über Na₂SO₄ getrock­ net, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man verreibt den Ein­ dampfrückstand mit Petrolether, filtriert und trocknet bei 80°C/5 Torr. Man erhält 10 g (81% der Theorie) (4-Amino-3,5- dichlor-benzolsulfonyl)-Orn(Z)-OH vom Fp. 130-133°C.
C₁₉H₂₁Cl₂N₃O₆S
Ber.:
C 46.54, H 4.32, N 8.57
Gef.:
C 46.37, H 4.39, N 8.60
b) 1-[(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn(Z)]-piperidin
Zur gerührten Lösung von 3.0 g (6.12 mMol) (4-Amino-3,5-di­ chlor-benzolsulfonyl)-Orn(Z)-OH in 60 ml Acetonitril gibt man nacheinander 1.93 g (7.34 mMol) Triphenylphosphin, 2.12 ml (15.3 mMol) Triethylamin, 0.61 ml (5.12 mMol) Piperidin, und zuletzt 0.59 ml (6.12 mMol) Tetrachlorkohlenstoff. Man rührt 60 Stunden bei 20°C, dampft im Vakuum ein und verteilt den Ein­ dampfrückstand zwischen Ethylacetat und Wasser. Der organische Extrakt wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch Säulenchromato­ graphie an Kieselgel im System Ethylacetat/Petrolether (2 : 1) gereinigt. Man erhält 2.1 g (61% der Theorie) 1-[(4-Amino-3,5- dichlor-benzolsulfonyl)-Orn(Z)]-piperidin vom Fp. 164-166°C.
C₂₄H₃₀Cl₂N₄O₅S
Ber.:
C 51.71, H 5.42, N 10.05
Gef.:
C 52.00, H 5.43, N 9.92
c) 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn]-piperidin × HBr
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-[(4-Amino-3,5-dichlor-ben­ zolsulfonyl)-Orn(Z)]-piperidin.
Fp.: 120°C;
Ausbeute 99% der Theorie, roh.
d) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor­ benzolsulfonyl)-Orn]-piperidin × HBr über 1-[(S)-2-(4-Amino- 3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(N³-(2,2-diethoxy-ethyl)guani­ dino)-pentanoyl]-piperidin.
Fp.: 80°C (Schaum);
Ausbeute: 34% der Theorie über zwei Stufen;
[α] = +77.6° (c = 0.255; MeOH)
C₁₉H₂₆Cl₂N₆O₃S
Ber.:
C 46.63, H 5.35, N 17.17
Gef.:
C 46.71, H 5.63, N 16.85
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 488/490/492 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 488/490/492 (Cl₂)
Beispiel 12 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-4-ethyl-piperidin a) 1-[(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn(Z)]-4-ethyl-pi­ peridin
Hergestellt analog Beispiel 11b aus 4-Amino-3,5-dichlor-benzol­ sulfonyl)-Orn(Z)-OH und 4-Ethyl-piperidin.
Öl; 59% der Theorie.
b) 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn]-4-ethyl-pi­ peridin × HBr
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-[(4-Amino-3,5-dichlor­ benzol-sulfonyl)-Orn (Z)]-4-ethyl-piperidin.
Fp.: 148°C (Zers.);
81% der Theorie, roh.
c) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imida­ zol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-ethyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor­ benzolsulfonyl)-Orn]-4-ethyl-piperidin × HBr über 1-[(S)-2-(4- Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(N³-(2,2-diethoxy­ ethyl)guanidino)-pentanoyl]-4-ethyl-piperidin.
Schaum; Ausbeute 43% der Theorie über zwei Stufen;[α] = +81.2° (c = 0.25; MeOH)
C₁₉H₂₆Cl₂N₆O₃S
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 516/518/520 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 516/518/520 (Cl₂)
Beispiel 13 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester a) 1-[(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn(Z)]-(R,S)-pipe­ ridin-2-carbonsäure-ethylester
Hergestellt analog Beispiel 11b aus (4-Amino-3,5-dichlor­ benzolsulfonyl)-Orn(Z)-OH und (R,S)-Piperidin-2-carbonsäure­ ethylester.
Ausbeute 35% der Theorie; Öl.
b) 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn]-(R,S)- piperidin-2-carbonsäure-ethylester × HBr
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-[(4-Amino-3,5-dichlor­ benzol-sulfonyl)-Orn (Z)]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethyl­ ester.
Fp.: 80°C, Schaum;
81% der Theorie, roh.
C₁₉H₂₆Cl₂N₆O₃S
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 495/497/499 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 495/497/499 (Cl₂).
c) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imi­ dazol-2-yl)amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure­ ethylester
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor­ benzolsulfonyl)-Orn]-4-ethyl-piperidin × HBr über 1-[(S)-2-(4- Amino-3,5-dichlor-benzol-sulfonamido)-5-(N³-(2,2-diethoxy­ ethyl)guanidino)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure­ ethylester.
Fp.: 80°C, Schaum;
Ausbeute: 23% der Theorie über zwei Stufen;[α] = +54.7° (c = 0.225; MeOH)
C₂₂H₃₀Cl₂N₆O₅S
Ber.:
C 47.06, H 5.39, N 14.97
Gef.:
C 46.83, H 5.60, N 14.57
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 560/562/564 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 560/562/564 (Cl₂)
Beispiel 14 N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[3-methyl-butyl]-glycin-ethylester × EtOH a) (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn(Z)-[N-(3-methyl­ butyl)Gly]-OMe
Eine gerührte Lösung von 980 mg (2 mMol) (4-Amino-3,5-dichlor­ benzolsulfonyl)-Orn(Z)-OH in 10 ml wasserfreiem DMF wird bei 20°C nacheinander mit 391 mg (2 mMol) H-[N-3-methyl-butyl]-Gly- OMe × HCl (Fp.: 198-200°C), 269 mg (2 mMol) 1-Hydroxy-1H-benzo­ triazol, 405 mg (4 mMol) 4-Methyl-morpholin, und 413 mg (2 mMol) N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Man rührt 15 Stun­ den, filtriert vom Niederschlag ab, wäscht diesen mit Ether und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, und im Vakuum einge­ dampft. Der Eindampfrückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel im System CH₂Cl₂/MeOH (25 : 1) gereinigt. Man erhält 0.79 g (62% der Theorie) öliges (4-Amino-3,5-dichlor-benzol­ sulfonyl)-Orn(Z)-[N-(3-methyl-butyl)Gly]-OMe.
b) [Nα-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn]-[N-(3-methyl­ butyl)Gly]-OMe × HBr
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (4-Amino-3,5-dichlor-benzol­ sulfonyl)-Orn(Z)-[N-(3-methyl-butyl)Gly]-OMe.
Fp.: 115°C Zers.;
79% der Theorie, roh.
C₁₉H₃₀Cl₂N₄O₅S
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 497/499/501 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 497/499/501 (Cl₂)
c) N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imi­ dazol-2-yl)amino-pentanoyl]-N-[3-methyl-butyl]-glycin-ethyl­ ester × EtOH
Hergestellt analog Beispiel 1e aus [Nα-(4-Amino-3,5-dichlor­ benzolsulfonyl)-Orn]-[N-(3-methyl-butyl)Gly]-OMe × HBr und S-Methyl-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-isothioharnstoff × HI über N-[2-(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(N³-(2,2- diethoxy-ethyl)guanidino)-pentanoyl]-N-[3-methyl-butyl]-glycin­ methylester, bei dessen Behandlung mit konz. Salzsäure weitge­ hende Umesterung zum Ethylester erfolgt.
Öl; Ausbeute: 25% der Theorie über zwei Stufen;
C₂₃H₃₄Cl₂N₆O₅S × EtOH
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 577/579/581 (Cl₂)
Gef.: @ Haupt-Molpeak: (M+H)⁺ = 577/579/581 (Cl₂), (Ethylester)
Neben-Molpeak: (M+H)⁺ = 563/565/567 (Cl₂), (Methylester)
Beispiel 15 N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[benzyl]-glycin-ethylester × HCl × 0.5 H₂O a) (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn(Z)-[N-benzyl]- Gly-OEt
Hergestellt analog Beispiel 14a aus (4-Amino-3,5-dichlorbenzol­ sulfonyl)-Orn(Z)-OH und H-[N-benzyl]Gly-OEt.
Öl; Ausbeute: 25% der Theorie.
C₃₀H₃₄Cl₂N₄O₇S
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 665/667/669 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 665/667/669 (Cl₂)
b) Na-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Orn-[N-benzyl]- Gly-OEt × HBr
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (4-Amino-3,5-dichlor-benzol­ sulfonyl)-Orn(Z)-[N-benzyl]Gly-OEt.
Fp.: 85-92°C;
Ausbeute: 89% der Theorie.
c) N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imida­ zol-2-yl)amino-pentanoyl]-N-[benzyl]-glycin-ethylester × HCl × 0.5 H₂O
Hergestellt analog Beispiel 1e aus Nα-(4-Amino-3,5-dichlor­ benzol-sulfonyl)-Orn-[N-benzyl]Gly-OEt × HBr über N-[(S)- 2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(N³-(2,2-diethoxy­ ethyl)guanidino)-pentanoyl]-N-[benzyl]-glycin-ethylester. Die erhaltene ölige Base wird mit HCl/Diisopropylether ins Hydro­ chlorid übergeführt.
Schaum; Ausbeute: 33% der Theorie über zwei Stufen;
C₂₅H₃₀Cl₂N₆O₅S × HCl × 0.5 H₂O
Ber.:
C 46.69, H 5.01, N 13.07
Gef.:
C 46.61, H 5.47, N 12.58
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 597/599/601 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 597/599/601 (Cl₂)
Beispiel 16 N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[benzyl]-glycin × HCl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus N-[(S)-2-(4-Amino-3,5- dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-N- [benzyl]-glycin-ethylester × HCl × 0.5 H₂O durch Verseifung mit NaOH in Ethanol.
Viskoses Öl; Ausbeute: 15% der Theorie;[α] = +51.4° (c = 0.22; MeOH)
C₂₃H₂₆Cl₂N₆O₅S
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 569/571/573 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 569/571/573 (Cl₂)
Beispiel 17 1-[(S)-2-(Naphthalin-1-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)amino­ pentanoyl]-4-methyl-piperidin a) 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-Orn(Z)]-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1c aus H-Orn(Z)]-4-methyl-piperidin × CF₃COOH und Naphthalin-1-sulfochlorid.
Öl; 93% der Theorie.
b) 1-[Nα-(Naphthalin-1-sulfonyl)-Orn]-4-methyl-piperidin × HBr
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-[(Naphthalin-1-sulfonyl)- Orn(Z)]-4-methyl-piperidin.
Fp.: 102°C; 81% der Theorie, roh.
C₂₁H₂₉N₃O₃S
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 404
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 404
c) 1-[(S)-2-(Naphthalin-1-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)amino­ pentanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-[Nα-(Naphthalin-1-sulfo­ nyl)-Orn]-4-methyl-piperidin × HBr über 1-[(S)-2-(Naphthalin-1- sulfonamido)-5-(N³-(2,2-diethoxy-ethyl)guanidino)-pentanoyl]-4- methyl-piperidin.
Schaum; Ausbeute: 17% der Theorie über zwei Stufen;[α] = +78.8° (c = 0.245; MeOH)
C₂₄H₃₁N₅O₃S
Ber.:
C 61.38, H 6.65, N 14.91
Gef.:
C 61.19, H 6.95, N 14.69
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 469
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 469
Beispiel 18 1-[(S)-2-(Naphthalin-2-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)amino­ pentanoyl]-4-methyl-piperidin a) 1-[(Naphthalin-2-sulfonyl)-Orn(Z)]-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1c aus H-Orn(Z)]-4-methyl-piperidin × CF₃COOH und Naphthalin-2-sulfochlorid.
Öl; Ausbeute: 85% der Theorie.
b) 1-[Nα-(Naphthalin-2-sulfonyl)-Orn]-4-methyl-piperidin × HBr
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-[(Naphthalin-2-sulfonyl)- Orn(Z)]-4-methyl-piperidin mittels HBr/HOAc.
Fp.: ab 155°C Zers.;
Ausbeute: 74% der Theorie, roh.
C₂₁H₂₉N₃O₃S
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 404
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 404
c) 1-[(S)-2-(Naphthalin-2-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)amino­ pentanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-[Nα-(Naphthalin-2-sul­ fonyl)-Orn]-4-methyl-piperidin × HBr via 1-[(S)-2-(Naphthalin- 2-sulfonamido)-5-(N³-(2,2-diethoxy-ethyl)-guanidino)-pentano­ yl]-4-methyl-piperidin.
Schaum; Ausbeute: 43% der Theorie über zwei Stufen;[α] = +48.8° (c = 0.25; MeOH)
C₂₄H₃₁N₅O₃S
Ber.:
C 61.38, H 6.65, N 14.91
Gef.:
C 60.98, H 6.89, N 14.70
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 469
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 469
Beispiel 19 1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido)-5-(imidazol-2- yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin a) 1-[(3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl)-Orn(Z)]-4-methyl-pipe­ ridin
Hergestellt analog Beispiel 1c aus H-Orn(Z)]-4-methyl-piperidin × CF₃COOH und 3-Methyl-chinolin-8-sulfochlorid vom Fp. 160-162°C.
glasartig; Ausbeute: 77% der Theorie.
b) 1-[Nα-(3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl)-Orn]-4-methyl-pipe­ ridin × HBr
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-[(3-Methyl-chinolin-8-sul­ fonyl)-Orn(Z)]-4-methyl-piperidin.
Fp.: 120°C (Zers.);
Ausbeute: 100% der Theorie, roh.
C₂₁H₃₀N₄O₃ S
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 419
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 419
c) 1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-[Nα-(3-Methyl-chinolin-8- sulfonyl)-Orn]-4-methyl-piperidin × HBr über 1-[(S)-2-(3-Me­ thyl-chinolin-8-sulfonamido)-5-(N³-(2,2-diethoxy-ethyl)- guanidino)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin.
Fp.: ab 74°C (Zers.);
Ausbeute: 25% der Theorie über zwei Stufen;[α] = +147.3° (c = 0.22; MeOH)
C₂₄H₃₂N₆O₃S
Ber.:
C 59.48, H 6.66, N 17.34
Gef.:
C 58.82, H 6.74, N 16.98
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 484
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 484
Beispiel 20 1-[(S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfon­ amido]-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin a) 1-[((3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfo­ nyl)-Orn(Z)]-4-methyl-piperidin
Man hydriert 552 mg (1 mMol) 1-[(3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl)- Orn(Z)]-4-methyl-piperidin in 10 ml Eisessig an 100 mg PtO₂ bei 20°C und 4 bar. Nach Ende der H₂-Aufnahme (35 Minuten) fil­ triert man, dampft das Filtrat im Vakuum ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen Ethylacetat und wäßriger Na₂CO₃-Lö­ sung. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, fil­ triert, und im Vakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand rei­ nigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel im System To­ luol/Ethylacetat (1 : 1). Man erhält 320 mg (57% der Theorie) 1-[((3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonyl)- Orn(Z)]-4-methyl-piperidin vom Fp. 117-118°C.
C₂₉H₄₀N₄O₅S
Ber.:
C 62.57, H 7.24, N 10.06
Gef.:
C 62.83, H 7.40, N 9.94
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 556
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 556
b) 1-[Nα-((3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8- sulfonyl)-Orn]-4-methyl-piperidin × 2 HBr × H₂O
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-[((3-R,S)-3-Methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonyl)-Orn(Z)]-4-methyl- piperidin.
Fp.: 156°C (Zers.);
Ausbeute: 83% der Theorie.
C₂₁H₃₄N₄O₃S × 2 HBr × H₂O
Ber.:
C 41.87, H 6.36, N 9.30
Gef.:
C 41.41, H 6.34, N 9.07
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 419
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 419
c) 1-[(S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin- 8-sulfonamido]-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-pipe­ ridin
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-[Nα-((3-R,S)-3-Methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonyl)-Orn]-4-methyl-piperidin × 2 HBr × H₂O über 1-[(S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahy­ dro-chinolin-8-sulfonamido]-5-(N³-(2, 2-diethoxy-ethyl)-guani­ dino)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin.
Öl; Ausbeute: 51% der Theorie über zwei Stufen;
C₂₄H₃₆N₆O₃S
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 488
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 488
Beispiel 21 1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester × 2 HCl × 2 H₂O a) (3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl)-Orn(Z)]-OH
Hergestellt analog Beispiel 11a aus H-Orn(Z)-OH und 3-Methyl­ chinolin-8-sulfochlorid.
Fp.: 60°C, Schaum;
Ausbeute: 92% der Theorie;[α] = +97.2° (c = 1.02; EtOH)
C₂₃H₂₅N₃O₆S
Ber.:
C 58.59, H 5.34, N 8.91
Gef.:
C 58.24, H 5.56, N 8.62
b) 1-[(3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl)-Orn(Z)]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-ethylester
Hergestellt analog Beispiel 14a aus (3-Methyl-chinolin-8-sul­ fonyl)-Orn(Z)]-OH und trans-(2R,4R)-4-Methyl-piperidin-2-car­ bonsäure-ethylester in Toluol. Die Reinigung erfolgt durch Säu­ lenchromatographie an Al₂O₃ (Aktivitätsstufe II-III) mit Ethylacetat als Eluens.
Öl; Ausbeute: 78% der Theorie;[α] = +138.6° (c = 1.18; EtOH)
C₃₂H₄₀N₄O₇S
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 625
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 625
c) 1-[Nα-(3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl)-Orn]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-ethylester × 2 HBr × 2 H₂O
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-[(3-Methyl-chinolin-8-sul­ fonyl)-Orn(Z)]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethyl­ ester.
Fp.: 160°C Zers.;
Ausbeute: 95% der Theorie;
[α] = +127.2° (c = 1.045; EtOH)
C₂₄H₃₄N₄O₅S × 2 HBr × 2 H₂O
Ber.:
C 41.87, H 5.86, N 8.14
Gef.:
C 41.90, H 5.85, N 8.16
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 491
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 491
d) 1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon­ säure-ethylester × HCl × 2 H₂O
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-[Nα-(3-Methyl-chinolin-8- sulfonyl)-Orn]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethyl­ ester × 2 HBr × 2 H₂O durch Erhitzen mit S-Methyl-N-(2,2-dieth­ oxy-ethyl)-isothiuronium-hydrojodid und Triethylamin in DMF 19 Stunden bei 100°C, und Behandlung der rohen Zwischenverbindung, 1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido)-5-(N³-(2,2-diethoxy- ethyl)guanidino)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-car­ bonsäure-ethylester, mit konz. Salzsäure in Acetonitril 4 Stun­ den bei 20°C. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Al₂O₃ (Aktivitätsstufe II-III) im System CH₂Cl₂/EtOH (100 : 1). Die erhaltene Base wird mit etherischer HCl ins Dihy­ drochlorid übergeführt.
Fp.: 102°C (Zers.);
Ausbeute: 40% der Theorie über zwei Stufen;[α] = +133.3° (c = 1.025; EtOH)
C₂₇H₃₆N₆O₅S × 2 HCl × 2 H₂O
Ber.:
C 48.72, H 6.36, N 12.63
Gef.:
C 48.81, H 6.37, N 12.46
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 556
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 556
Beispiel 22 1-[(S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sul­ fonamido]-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-ethylester × 1 HCl
Man hydriert 500 mg (0,751 mMol) in 20 ml Ethanol an 300 mg Rhodium/Kohle (5%) bei 20°C mit 4 bar. Nach einer Stunde gibt man zusätzlich 300 mg, nach weiteren 2 Stunden 100 mg des Kata­ lysators zu und hydriert nochmals 2 Stunden. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Ein­ dampfrückstand wird zwischen Methylenchlorid und 5%iger wäßri­ ger NaHCO₃-Lösung verteilt. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampf-Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kiesel­ gel mit Toluol/Ethylacetat/Ethanol/konz. Ammoniak (4 : 2 : 1,5 : 0,01) gereinigt. Die erhaltene Base wird mit etheri­ scher HCl in das Hydrochlorid übergeführt.
Fp.: 80°C (Schaum);
Ausbeute: 144 mg (32% der Theorie);[α] = +107.5° (c = 0.295; EtOH)
C₂₇H₄₀N₆O₅S × HCl
Ber.:
C 54.31, H 6.92, N 14.07
Gef.:
C 54.06, H 7.04, N 13.69
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 560
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 560
Beispiel 23 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(1-methyl- imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor- benzolsulfonyl)-Orn]-4-methyl-piperidin × HBr und S-Methyl-N¹- (2,2-diethoxy-ethyl)-N³-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid [Fp.: 55-60°C; hergestellt aus 2,2-Diethoxy-ethyl-isothiocyanat mit Methylamin statt Ammoniak analog Beispiel 1e] über 1-[(S)- 2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzol-sulfonamido)-5-(N³-(2,2-diethoxy- ethyl)-N2-methyl-guanidino)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin.
Fp.: 90°C (Schaum);
Ausbeute: 18% der Theorie über zwei Stufen;[α] = +77° (c = 0.23; MeOH)
C₂₁H₃₀Cl₂N₆O₃S
Ber.:
C 48.74, H 5.84, N 16.24
Gef.:
C 48.38, H 6.10, N 16.16
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 516/518/520 (Cl₂)
Gef.
Molpeak: M⁺ = 516/518/520 (Cl₂)
Beispiel 24 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(4-methyl­ imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × 3 HCl × H₂O
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-[Nα-(4-Amino-3,5-dichlor­ benzolsulfonyl)-Orn]-4-methyl-piperidin × HBr und S-Methyl-N¹- (1,1-dimethoxy-2-propyl)-isothioharnstoff × HI [Öl; hergestellt aus 1,1-Dimethoxy-aceton über die Zwischenstufen: 2-Benzyl­ amino-1,1-dimethoxy-propan, 1,1-Dimethoxy-2-propyl-amin, 1,1-Dimethoxy-2-propyl-isothiocyanat] über 1-[(S)-2-(4-Amino- 3,5-dichlor-benzol-sulfonamido)-5-(N³-(1,1-dimethoxy-2-propyl)- guanidino)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin. Die erhaltene Base wird mit etherischer HCl ins Hydrochlorid übergeführt.
Fp.: 80°C (Schaum);
Ausbeute: 20% der Theorie über zwei Stufen;[α] = +46° (c = 0.235; MeOH)
C₂₁H₃₀Cl₂N₆O₃S × 3 HCl × H₂O
Ber.:
C 39.11, H 5.47, N 13.03
Gef.:
C 38.66, H 5.40, N 13.37
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 516/518/520 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 516/518/520 (Cl₂)
Beispiel 25 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(N-(imi­ dazol-2-yl)-N-methyl-amino)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin a) 1-[Z-Glu(OMe)]-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1a aus Z-Glu(OMe)-OH und 4-Methyl­ piperidin.
Öl; Ausbeute: 76% der Theorie.
(b) 1-[(S)-2-(Z-Amino)-5-hydroxy-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt aus 1-[Z-Glu(OMe)]-4-methyl-piperidin durch Reduk­ tion mit LiBH₄ in MeOH,
Öl; Ausbeute: 57% der Theorie.
c) 1-[(S)-2-(Z-Amino)-5-chlor-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt aus 1-[(S)-2-(Z-Amino)-5-hydroxy-pentanoyl]-4-me­ thyl-piperidin in CHCl₃ mit SOCl₂ durch Erhitzen 1.5 Stunden auf Rückfluß.
Öl; Ausbeute: 58% der Theorie.
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 366/368 (Cl)
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 366/368 (Cl)
d) 1-[(S)-2-(Z-Amino)-5-(N-benzyl-N-methyl-amino)-pentanoyl]-4- methyl-piperidin
Hergestellt durch Rühren und Erhitzen (2 Stunden bei 110°C) von 1-[(S)-2-(Z-Amino)-5-chlor-pentanoyl]-4-methyl-piperidin mit 2.5 Äquivalenten N-Benzyl-N-methyl-amin, Verteilung zwischen Ethylacetat und Wasser, und Reinigung des organischen Extraktes durch Säulenchromatographie an Kieselgel im System EtOAc/MeOH (50 : 1)
Öl; Ausbeute: 88% der Theorie.
e) 1-[(S)-2-Amino-5-(N-benzyl-N-methyl-amino)-pentanoyl]- 4-methyl-piperidin × 2 HBr
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-[(S)-2-(Z-Amino)-5-(N- benzyl-N-methyl-amino)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin.
Fp.: 90°C, Schaum; 96% der Theorie.
f) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(N- benzyl-N-methyl-amino)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[(S)-2-Amino-5-(N-benzyl- N-methyl-amino)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × 2 HBr und 4-Amino-3,5-dichlor-benzol-sulfochlorid in CH₂Cl₂
Öl; Ausbeute: 88% der Theorie.
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 540/542/544 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 540/542/544 (Cl₂)
g) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(N- methyl-amino)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl
Hergestellt aus 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzol-sulfon­ amido)-5-(N-benzyl-N-methyl-amino)-pentanoyl]-4-methyl-piperi­ din durch Hydrierung (10 Stunden bei 20°C und 3 bar) an Palla­ dium-Mohr in Ethanol unter Zusatz von 1 Äquivalent 1N-HCl.
Fp.: 240-241°C;
Ausbeute: 77% der Theorie.
C₁₈H₂₈Cl₂N₄O₃S × HCl
Ber.:
C 44.31,, H 5.9,9, N 11.48
Gef.:
C 44.56, H 6.22, N 11.52
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 451/453/455 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 451/453/455 (Cl₂)
h) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(N- cyano-N-methyl-amino)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt aus 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon­ amido)-5-(N-methyl-amino)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl mittels 1.1 Äquiv. Bromcyan und 4 Äquiv. Triethylamin in DMF (15 Minuten, 20°C). Nach Abdampfen des DMF im Vakuum verteilt man zwischen Ethylacetat und Wasser. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrück­ stand wird aus Ether kristallisiert.
Fp.: 142-145°C;
Ausbeute: 86% der Theorie.
i) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(N¹-me­ thyl-thioureido)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt durch Einleiten (10 Minuten) von H₂S in eine kalte (0°C) Lösung von 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon­ amido)-5-(N-cyano-N-methyl-amino)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin in einem Pyridin/Triethylamin-Gemisch (10 : 1), Rühren 3 Stunden bei 0°C und 12 Stunden bei 20°C, Eingießen in Eiswasser, Ansäu­ ern mit Citronensäure, Extraktion mit Ethylacetat und Reinigen durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat als Eluens.
Fp.: 80°C, Schaum;
Ausbeute: 80% der Theorie.
j) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(N¹- methyl-S-methyl-isothioureido)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HI
Hergestellt aus 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon­ amido)-5-(N¹-methyl-thioureido)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin und 1.2 Äquiv. Methyljodid in Aceton 5 Tage bei 20°C.
Fp.: 80°C, Schaum;
Ausbeute: 93% der Theorie, roh.
C₂₀H₃₁Cl₂N₅O₃S₂
Ber.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 524/526/528 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: (M+H)⁺ = 524/526/528 (Cl₂)
k) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(N 48969 00070 552 001000280000000200012000285914885800040 0002004424828 00004 48850-(imi­ dazol-2-yl)-N-methyl-amino)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
Eine Lösung von 1 g (1.53 mMol) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor- benzolsulfonamido)-5-(N¹-methyl-S-methyl-isothiuronium)-penta­ noyl]-4-methyl-piperidin × HI und 2.2 ml (15.3 mMol) Amino­ acetaldehyd-diethylactal in 10 ml wasserfreiem DMF wird 3.5 Stunden bei 100°C gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand, rohes 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzol­ sulfonamido)-5-[N³-(2,2-diethoxy-Ethyl)-N¹-methyl-guanidino)­ pentanoyl]-4-methyl-piperidin, wird unter Eiskühlung mit 15 ml konz. HCl versetzt und über Nacht bei 20°C stehen gelassen. Man gießt auf ein Gemisch von Eis/konz. Ammoniak und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel im System CH₂Cl₂/MeOH/konz. Ammoniak (5 : 1: 0.01) gereinigt. Durch Kristallisation aus Ether erhält man 0.32 g (41% der Theorie) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5- dichlor-benzol-sulfonamido)-5-[N-(imidazol-2-yl)-N-methyl- amino]-pentanoyl]-4-methyl-piperidin vom Fp. 145-150°C.[α] = +63.1° (c = 0.225; MeOH)
C₂₁H₃₀Cl₂N₆O₃S
Ber.:
C 48.74, H 5.84, N 16.24
Gef.:
C 49.03, H 6.06, N 15.97
Ber.:
Molpeak: M⁺ = 516/518/520 (Cl₂)
Gef.:
Molpeak: M⁺ = 516/518/520 (Cl₂)
Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-pyrrolidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-hexamethylenimin
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Diethylamino-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Naphth-1-yl-amino-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pen­ tanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)-amino- pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon-amido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)-amino- pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbonsäure­ ethylester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-2,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Amino-2,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbonsäure-ethyl- ester
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Diethylamino-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Diethylamino-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pen­ tanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(Naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pen­ tanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)-amino- pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)-amino- pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure-ethyl­ ester
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon­ säure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon­ säure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon­ säure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon­ säure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon­ säure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon­ säure
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon­ säure-ethylester
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon­ säure
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)-amino- pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)-amino- pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-2,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isochinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-isochinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-isochinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazo1-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfon-amido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)-amino- pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- methylester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- propylester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- tert.butylester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- benzylester
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)-amino- pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(Naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pen­ tanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon­ säure-ethylester
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon­ säure-ethylester
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)-amino- pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)amino- pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon­ säure-methylester
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon­ säure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5- (imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2- carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imi­ dazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-car­ bonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-methylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2 -carbonsäure-propylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-tert.butylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-benzylester
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)-amino- pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)-amino- pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-pipe­ ridin
1-[(S)-2-(2Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-pipe­ ridin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2yl)amino-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-pipe­ ridin
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-me­ thyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-me­ thyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-me­ thyl-piperidin
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-cyano-4methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-me­ thyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)amino­ pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)amino- pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-hydroxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-acetoxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-propionyloxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-2-hydroxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)-amino-pentanoyl]-2-acetoxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-2-hydroxymethyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-2-acetoxymethyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-2-propionyloxymethyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-2-ethoxymethyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-aminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-dimethylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-acetylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonylaminomethyl-4-methyl-pi­ peridin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonylaminomethyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonylmethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-dimethylaminocarbonyl-4-methyl-piperi­ din
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-aminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-dimethylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-acetylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonylaminomethyl-4-methyl-pi­ peridin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonylaminomethyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonylmethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-dimethylaminocarbonyl-4-methyl-piperi­ din
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-aminomethyl-4-me­ thyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethylaminomethyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-dimethylamino-me­ thyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-acetylaminomethyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-ami­ nomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-benzyloxycarbo­ nylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-hydroxycarbonyl­ methylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl­ methylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonyl­ methylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-aminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-aminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-aminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-dimethylamino­ carbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-hydroxycarbonylmethyl­ aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonylmethyl­ aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonylmethyl­ aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl­ piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-dimethylaminocarbonyl 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-hydroxycarbonylmethyl­ aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonylmethyl­ aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonylmethyl­ aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-dimethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-hydroxycarbonylmethyl­ aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonylmethyl-amino­ carbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethylaminocarbonyl-4-me­ thyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-dimethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-pi­ peridin
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)amino­ pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-carboxy-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl- 5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-carboxy-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-2-carboxy-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(imi­ dazol-2-yl)amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(imi­ dazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(imi­ dazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(imi­ dazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-carboxy-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(imi­ dazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2methyl-5-(imi­ dazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-carboxy-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-me­ thyl-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-me­ thyl-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-me­ thyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-me­ thyl-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-carboxy-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-2-methyl-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-2-methyl-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-2-methyl-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxy­ carbonyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-2-methyl-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-carboxy- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-2-methyl-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxy­ carbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-2-methyl-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-carboxy- 4-methyl-piperidin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[methyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[methyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[ethyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[ethyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[2-methoxy-ethyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[2-methoxy-ethyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[tetrahydrofuran-3-yl-methyl]-glycin- ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[tetrahydrofuran-3-yl-methyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[tetrahydropyran-2-yl-methyl]-glycin- ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[tetrahydropyran-2-yl-methyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[cyclopropyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[cyclopropyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[cyclobutyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[cyclobutyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[cyclopentyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[cyclopentyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[cyclohexyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[cyclohexyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[cycloheptyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[cycloheptyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-N-[3-methyl-butyl]-glycin
N-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)amino- pentanoyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)amino- pentanoyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-N-[methyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-N-[methyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclopropyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclopropyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclobutyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclobutyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclopentyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclopentyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclohexyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclohexyl]-glycin
N-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5- (imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-glycin-ethylester
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N-[(S)-2(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[methyl]-glycin- ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[methyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[ethyl]-glycin- ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[ethyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[2-methoxy-ethyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[2-methoxy-ethyl]- glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[furan-3-yl-me­ thyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[furan-3-yl-me­ thyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[pyran-2-yl-me­ thyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[pyran-2-yl-me­ thyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclopropyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclopropyl]- glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclobutyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclobutyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclopentyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclopentyl]- glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclohexyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[cyclohexyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[cycloheptyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[cycloheptyl]- glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[benzyl]-glycin- ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[benzyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[2-methyl-butyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon­ amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-N-[-methyl-butyl]- glycin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-methyl-amido)-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-ethoxycarbonyl­ methyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-methyl-amido)-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-ethoxycarbonyl­ methyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-carboxymethyl- amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-benzyloxycarbo­ nylmethyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-methyl-amido)-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-methyl-amido)-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-methyl-amido)-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-methyl-amido)-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin-2- carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-ethoxycarbonyl- methyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbo­ nyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-ethoxycarbonyl- methyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-carboxymethyl- amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-carboxymethyl- amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin-2- carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-benzyloxycarbo­ nyl-methyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-2-ethoxy­ carbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon-N-benzyloxycarbo­ nyl-methyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfon-N-methyl-amido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfon-N-methyl-amido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-4-methylpiperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfon-N-methyl-amido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfon-N-methyl-amido)-5-(imidazol-2- yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfon-N-methyl-amido)-5- (imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfon-N-methyl-amido)-5- (imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfon-N-ethoxycarbonylme­ thyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-pi­ peridin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfon-N-benzyloxycarbonyl- methyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfon-N-carboxymethyl-amido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfon-N-methyl-amido)-5- (imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfon-N-methyl-amido)-5- (imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin-2- carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfon-N-ethoxycarbonylme­ thyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-2-ethoxycar­ bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfon-N-ethoxycarbonylme­ thyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-pi­ peridin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfon-N-benzyloxycarbonylme­ thyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-2-ethoxycar­ bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfon-N-benzyloxycarbonylme­ thyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-pi­ peridin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3Methyl-chinolin-8-yl-sulfon-N-carboxymethyl-amido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfon-N-carboxymethyl-amido)- 5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin -2-carbon­ säure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon-N-methyl- amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon-N-methyl- amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon-N-methyl- amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon-N-methyl- amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon-N- methyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon-N- methyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- N-ethoxycarbonylmethyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-penta­ noyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- N-benzyloxycarbonylmethyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pen­ tanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- N-carboxymethyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- N-methyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-2-ethoxy­ carbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- N-methyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- N-ethoxycarbonylmethyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-penta­ noyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- N-ethoxycarbonylmethyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-penta­ noyl]-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- N-benzyloxycarbonylmethyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pen­ tanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- N-benzyloxycarbonylmethyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pen­ tanoyl]-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- N-carboxymethyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-2- ethoxy-carbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- N-carboxymethyl-amido)-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4- methyl-piperidin-2-carbonsäure.

Claims (12)

1. Neue substituierte Arylsulfonamide der allgemeinen Formel in der
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R₁ einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethyl­ amino-, Diethylamino-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluorme­ thylgruppe oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom monosub­ stituierten Phenylrest, einen durch Alkyl- oder Alkoxygruppen disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder einen durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome trisubstituierten Phenylrest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethylamino- oder Diethylaminogruppe oder ein Chloratom monosubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest oder einen durch Alkyl- oder Alkoxygruppen disubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl- Rest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön­ nen,
einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten Chinolin-8-yl-, Isochinolin-5-yl-, Isochinolin-6-yl- oder Iso­ chinolin-7-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Al­ kylgruppe substituierten Isoindolin-5-yl-, 1,2,3,4-Tetra-hydro­ chinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolin-6-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-Rest,
einen 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-2- naphthyl-, Anthracen-1-yl-, Anthrachinon-1-yl-, 9H-Fluoren-3-yl-, Dibenzofuran-2-yl-, Dibenzofuran-4-yl-, 9H-Xanthen-2-yl-, Dibenzothiophen-2-yl- oder Phenoxathiin-2-yl-Rest,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, oder eine Y₁-CO-(C₁-C₃)Alkyl-Gruppe, wobei
Y₁ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkylami­ no- oder Dialkylamino-Rest darstellt,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alke­ nylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkyl-, Benzyl-, Te­ trahydrofuran-2-yl-methyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-methyl- Rest,
R₅ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Y₁-CO-(C₁-C₃)Alkyl- oder (p-Y₁-CO-C₆H₄)-(C₁-C₃)Alkyl- Gruppe, wobei Y₁ wie eingangs erwähnt definiert ist, oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder durch einen Rest W monosubstituierten Alkylenimino-Rest oder einen durch eine Alkylgruppe und einen Rest W disubstituierten Alkylenimino-Rest, wobei der Alkylenimino-Rest 4 bis 6 Kohlen­ stoffatome enthalten kann und
W eine HOCH₂-, Alkoxy-CH₂-, Alkyl-CO-O-CH₂-, Alkoxy-CO-O-CH₂-, H₂N-CH₂-, Alkyl-NH-CH₂-, Benzyl-NH-CH₂-, Alkyl-CO-NH-CH₂-, Alkoxy-CO-NH-CH₂-, Benzyloxy-CO-NH-CH₂-, (Alkyl)₂N-CH₂-, (Benzyl)₂N-CH₂-, NC-, 1H-Tetrazol-5-yl- oder Y₂-CO-Gruppe, wobei
Y₂ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Benzyl­ amino-, Dialkylamino-, Dibenzylamino-, (Carboxy-alkyl)­ amino-, (Alkoxycarbonyl-alkyl)amino- oder (Benzyloxycar­ bonyl-alkyl)amino-Rest darstellt,
R₆ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe,
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe oder
R₆ und R₇ zusammen einen o-Xylylen-Rest,
R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er­ wähnten Alkyl- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff­ atome enthalten können,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Neue substituierte Arylsulfonamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₁ einen durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethylamino-, Diethyl­ amino-, Nitro- oder Aminogruppe in 4-Position monosubstituier­ ten Phenylrest, einen durch zwei Alkyl- oder zwei Alkoxygruppen in 3,4-Position disubstituierten Phenylrest oder einen durch eine Aminogruppe in 4-Position und durch zwei Chlor- oder Brom­ atome in 3,5- oder 2,5-Position trisubstituierten Phenylrest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder Dimethyl­ aminogruppe monosubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest oder einen durch zwei Alkyl- oder zwei Alkoxy-Gruppen disubsti­ tuierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Al­ kylgruppe substituierten Isoindolin-5-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro- chinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolin-7-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-Rest,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo­ alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl­ gruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Y₁-CO-CH₂- Gruppe, wobei
Y₁ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkylami­ no- oder Dialkylamino-Rest darstellt,
oder R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff­ atom einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder einen Rest W oder durch eine Alkylgruppe und einen Rest W substitu­ ierten Alkylenimino-Rest, wobei der Alkylenimino-Rest 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann und
W eine Y₂-CO-Gruppe darstellt, wobei
Y₂ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkyl­ amino-, Dialkylamino-, (Carboxy-alkyl)amino-, (Alkoxy­ carbonyl-alkyl)amino- oder (Benzyloxycarbonyl-alkyl)amino- Rest darstellt,
R₆ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe,
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe,
R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er­ wähnten Alkyl- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffato­ me enthalten können,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Neue substituierte Arylsulfonamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Propylengruppe,
R₁ einen durch eine Aminogruppe in 4-Position und durch zwei Chloratome in 3,5- oder 2,5-Position trisubstituierten Phenyl­ rest,
einen gegebenenfalls durch eine Dimethylaminogruppe substitu­ ierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest,
einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Me­ thylgruppe substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro­ isochinolin-7-yl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl Rest,
R₂ ein Wasserstoffatom,
R₃ ein Wasserstoffatom,
R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe in 4-Position substituierten Piperidino-Rest oder einen durch eine Alkyl­ gruppe in 4-Position und durch einen Rest W in 2-Position substituierten Piperidino-Rest, wobei
W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbo­ nyl-, (Carboxymethyl)aminocarbonyl-, (Alkoxycarbonyl­ methyl)aminocarbonyl- oder (Benzyloxycarbonylmethyl)­ aminocarbonyl-Gruppe darstellt,
R₆ ein Wasserstoffatom,
R₇ ein Wasserstoffatom,
R₈ ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Neue substituierte Arylsulfonamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, die einen (2R,4R)-disubstituierten Piperi­ dino-Rest enthalten,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Neue substituierte Arylsulfonamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 4, die am C′-Kohlenstoffatom (S)-konfiguriert sind, und deren Salze.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1:
  • (1) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imida­ zol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
  • (2) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
  • (3) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imida­ zol-2-yl)amino-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon­ säure
  • (4) 1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imida­ zol-2-yl)amino-pentanoyl]-4-ethyl-piperidin
  • (5) 1-[(S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin- 8-yl-sulfonamido]-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-4-methyl- piperidin,
  • (6) 1-[(S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin- 8-yl-sulfonamido]-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester und
  • (7) 1-[(S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin- 8-yl-sulfonamido]-5-(imidazol-2-yl)-amino-pentanoyl]-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
sowie deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den An­ sprüchen 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz ge­ mäß Anspruch 7.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß den An­ sprüchen 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz ge­ mäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte übliche Trägerstof­ fe eingearbeitet wird.
10. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer Thrombin-hemmenden und die Thrombinzeit verlängernder Wirkung.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An­ sprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) ein Amin der allgemeinen Formel in der
    A und R₁ bis R₆ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
    mit einer Isothioharnstoff-Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R₇ und R₈ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
    R₉ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R₁₀ und R₁₁ Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
    R₁₀ und R₁₁ zusammen eine Ethylengruppe und
    HX eine Säure bedeuten,
    umgesetzt und anschließend die so erhaltene Guanidino-Verbin­ dung der allgemeinen Formel in der
    A, R₁ bis R₈ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 und R₁₀ und R₁₁ wie vorstehend definiert sind,
    in Gegenwart einer Säure cyclisiert wird oder
  • b) eine Isothioharnstoff-Verbindung der allgemeinen Formel in der
    A und R₁ bis R₇ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
    R₉ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
    HX eine Säure bedeuten,
    mit einem Aminoacetal der allgemeinen Formel in der
    R₈ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
    R₁₀ und R₁₁ Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
    R₁₀ und R₁₁ zusammen eine Ethylengruppe bedeuten,
    umgesetzt und anschließend die so erhaltene Guanidino-Verbin­ dung der allgemeinen Formel in der
    A, R₁ bis R₈ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 und R₁₀ und R₁₁ wie vorstehend definiert sind,
    in Gegenwart einer Säure cyclisiert wird oder
  • c) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel in der
    A, R₁ bis R₃, R₆ bis R₈ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
    mit einem Amin der allgemeinen Formel in der
    R₄ und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
    oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    A und die Reste R₂ bis R₈ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi­ niert sind,
    mit einer Arylsulfonyl-Verbindung allgemeinen FormelR₁-SO₂-Z (X),in der
    R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und
    Z eine nukleophile Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen Nitrophenyl-Rest dar­ stellt, durch Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Aminophenylgruppe dar­ stellt, übergeführt wird, oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen substituierten 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl- oder Iso1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-yl-Rest darstellt, durch Reduktion, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen substituierten 1,2,3,4-tetrahydro-Tetrahydro- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl- oder 1,2,3,4-tetrahydro-Te­ trahydro-iso-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-yl-Rest darstellt, übergeführt wird, oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ einen Alkoxycarbonyl-(C₁-C₃)alkyl-Rest darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen For­ mel I, in der R₂ eine Carboxy-(C₁-C₃)alkyl-Gruppe darstellt, übergeführt werden, oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ einen Alkoxycarbonyl-(C₁-C₃)alkyl- oder (p-Alkoxycarbonyl­ phenyl)-(C₁-C₃)alkyl-Rest darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ einen Carboxy-(C₁-C₃) alkyl- oder (p-Carboxy-phenyl)- (C₁-C₃)alkyl-Rest darstellt, übergeführt wird, oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R₄R₅N-Gruppe einen durch einen Rest W substituierten Alky­ lenimino-Rest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil ent­ hält, mittels Hydrolyse, falls W eine Alkoxycarbonyl- oder Ben­ zyloxycarbonylgruppe darstellt, in eine entsprechende Verbin­ dung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxygruppe dar­ stellt, oder
    mittels Hydrogenolyse, falls W eine Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxygruppe darstellt, oder
    mittels Reduktion, falls W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, in eine entsprechende Ver­ bindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Hydroxymethyl­ gruppe darstellt, oder
    mittels Veresterung, falls W eine Carboxygruppe darstellt, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, oder
    mittels Amidierung, falls W eine Carboxygruppe darstellt, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Y₂-CO-Gruppe darstellt, wobei Y₂ eine Amino-, Alkyl­ amino-, Dialkylamino-, (Carboxy-alkyl)amino-, (Alkoxycarbonyl- alkyl)amino- oder (Benzyloxycarbonyl-alkyl)amino-Gruppe dar­ stellt, oder
    mittels Acylierung, falls W eine Aminomethylgruppe darstellt, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkyl-CO-NH-CH₂-, Alkoxy-CO-NH-CH₂- oder (Benzyloxy)-CO-NH-CH₂-Gruppe darstellt, oder
    mittels Acylierung, falls W eine Hydroxymethylgruppe darstellt, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkyl-CO-O-CH₂- oder Alkoxy-CO-O-CH₂-Gruppe dar­ stellt, oder
    mittels Hydrolyse, falls W eine Alkoxy-CO-NH-CH₂-Gruppe dar­ stellt, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Aminomethylgruppe darstellt, oder
    mittels Hydrolyse oder Hydrogenolyse, falls W eine Benzyloxy- CO-NH-CH₂-Gruppe darstellt, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Aminomethylgruppe dar­ stellt, übergeführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₆ und/oder R₇ eine Benzylgruppe oder R₆ und R₇ zusammen eine ortho-Xylylen-Gruppe darstellen, mittels katalytischer Hydrie­ rung oder mittels Bromwasserstoff/Eisessig in eine entspre­ chende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₆ und/oder R₇ ein Wasserstoffatom darstellen, übergeführt wird und erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird wieder abgespalten werden und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer organischen oder organischen Base übergeführt wird.
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