WO1996002517A1 - Substituierte arylsulfonamide, ihre herstellung und ihre verwendung als thrombin-hemmende arzneimittel - Google Patents

Substituierte arylsulfonamide, ihre herstellung und ihre verwendung als thrombin-hemmende arzneimittel Download PDF

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WO1996002517A1
WO1996002517A1 PCT/EP1995/002685 EP9502685W WO9602517A1 WO 1996002517 A1 WO1996002517 A1 WO 1996002517A1 EP 9502685 W EP9502685 W EP 9502685W WO 9602517 A1 WO9602517 A1 WO 9602517A1
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amino
methyl
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imidazol
piperidine
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PCT/EP1995/002685
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Wolfgang Grell
Armin Heckel
Rainer Soyka
Eric Haaksma
Klaus Binder
Rainer Zimmermann
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Dr. Karl Thomae Gmbh
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to new substituted arylsulfonate nides of the general formula
  • A is an alkylene group with 1 to 6 carbon atoms
  • R l is a phenyl radical which is optionally monosubstituted by an alkyl, alkoxy, dimethylamino, diethylamino, nitro, amino, cyano or trifluoromethyl group or a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, one phenyl radical disubstituted by alkyl or alkoxy groups, the substituents being the same or can be different, or a phenyl radical trisubstituted by an amino group and two chlorine or bromine atoms,
  • a 1-naphthyl or 2-naphthyl radical which is optionally monosubstituted by an alkyl, alkoxy, dimethylamino or diethylamino group or a chlorine atom or a 1-naphthyl or 2-naphthyl radical which is disubstituted by alkyl or alkoxy groups, the substituents can be the same or different,
  • R2 represents a hydrogen atom, a methyl group, or a Yi-CO- (C- ] _-C3) alkyl group, where
  • Yl represents a hydroxyl, alkoxy, benzyloxy, amino, alkylamino or dialkylamino radical
  • R3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R4 is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group with 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms, an alkoxyalkyl, benzyl, te- trahydrofuran-2-yl-methyl or tetrahydropyran-2-yl-methyl radical,
  • R5 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group with 3 to 6 carbon atoms, a Yj ⁇ -CO- (C ⁇ -03) alkyl or (pY 1 -CO-C 6 H 4 ) - (C 1 -C 3 ) alkyl group, wherein Y ] _ is as defined in the introduction, or
  • R4 and R5 together with the intermediate nitrogen atom are an alkyleneimino radical which is monosubstituted by an alkyl or alkoxy group or by a radical W or an alkyleneimino radical which is disubstituted by an alkyl group and a radical W, the alkyleneimino radical having 4 to 6 carbon atoms may contain and
  • W a HOCH 2 -, alkoxy-CH 2 -, alkyl-C0-0-CH 2 -, alkoxy-CO-0-CH 2 -, H 2 N-CH 2 -, alkyl-H-CH 2 -, benzyl- NH-CH 2 -, alkyl-CO-NH-CH 2 -, alkoxy-CO-NH-CH 2 -, benzyloxy-CO-NH-CH 2 -, (alkyl) 2 N-CH 2 -, (benzyl) 2 N-CH 2 -, NC-, 1H-tetrazol-5-yl or Y 2 -C0 group, where
  • Y 2 is a hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, benzylamino, dialkylamino, dibenzylamino, (carboxyalkyl) amino, (alkoxycarbonylalkyl) amino or (benzyloxycarbonylalkyl) represents amino radical,
  • Rg is a hydrogen atom, a methyl or benzyl group or a prodrug radical such as the tert.butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group,
  • R7 is a hydrogen atom, a methyl or benzyl group or a prodrug residue such as the tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group or
  • R ⁇ is a hydrogen atom or a methyl group, Unless otherwise stated, the above-mentioned alkyl and alkylene parts can each contain 1 to 4 carbon atoms.
  • A is an alkylene group with 1 to 4 carbon atoms
  • Rl is a phenyl radical monosubstituted by an alkyl, alkoxy, dimethylamino, diethylamino, itro or amino group in the 4-position, a phenyl radical disubstituted by two alkyl or two alkoxy groups in the 3,4-position or one by an amino group in the 4-position and phenyl radical trisubstituted by two chlorine or bromine atoms in the 3,5- or 2,5-position,
  • a 1-naphthyl or 2-naphthyl radical which is optionally monosubstituted by an alkyl, alkoxy or dimethylamino group or a 1-naphthyl or 2-naphthyl radical which is disubstituted by two alkyl or two aloxy groups,
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R3 is a hydrogen atom
  • R 4 is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms or a benzyl group
  • R5 represents a hydrogen atom, an alkyl group or a Y; j _-CO-CH - group, where
  • Y ⁇ _ represents a hydroxyl, alkoxy, benzyloxy, amino, alkylamino or dialkylamino radical
  • R 4 and R5 together with the intermediate nitrogen atom represent an alkyleneimino radical which is optionally substituted by an alkyl group or a radical W or by an alkyl group and a radical W, where the alkyleneimino radical can contain 4 to 6 carbon atoms and
  • W represents a Y -CO group
  • Y 2 represents a hydroxy, alkoxy, benzyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (carboxyalkyl) amino, (alkoxycarbonylalkyl) amino or (benzyloxycarbonylalkyl) amino residue ,
  • Rg is a hydrogen atom, a methyl or benzyl group
  • R7 is a hydrogen atom, a methyl or benzyl group
  • R ß represents a hydrogen atom or a methyl group
  • the above-mentioned alkyl and alkylene parts can each contain 1 to 4 carbon atoms
  • A is a methylene or propylene group
  • R 1 is a phenyl radical which is trisubstituted by an amino group in the 4-position and by two chlorine atoms in the 3,5- or 2,5-position,
  • R is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R4 and R5 together with the intermediate nitrogen atom represent a piperidino radical which is optionally substituted by an alkyl group in the 4-position or a piperidino radical which is substituted by an alkyl group in the 4-position and by a radical W in the 2-position, where
  • W represents a carboxy, alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl 1, (carboxymethyl) aminocarbonyl, (alkoxycarbonylmethyl) aminocarbonyl or (benzyloxycarbonylmethyl) aminocarbonyl group
  • Rg is a hydrogen atom
  • R7 is a hydrogen atom
  • R3 represents a hydrogen atom
  • alkyl parts mentioned above can each contain 1 to 4 carbon atoms
  • very particularly preferred compounds are those which are configured on the C * carbon atom (S) and their physiologically tolerable salts, in particular their acid addition salts.
  • the new compounds are obtained by the following processes:
  • Rg represents a hydrogen atom, a methyl or benzyl group
  • R 7 is a hydrogen atom, a methyl or benzyl group
  • Rg is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl group
  • HX is an acid such as iodic, chloric or hydrobromic acid or sulfuric acid or methylsulfuric acid,
  • Ri bs R 3 , R-j_o and d 11 are as defined above,
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as dimethylformamide and in the presence of an organic base such as triethylamine at temperatures between 50 and 150 ° C., preferably at temperatures between 70 and 120 ° C.
  • an organic base such as triethylamine
  • the subsequent cyclization is advantageously carried out by treatment with one strong aqueous acid, preferably with hydrochloric acid, optionally in the presence of an organic solvent such as dirthylformamide or acetonitrile at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 20 and 30 ° C.
  • reaction is particularly advantageously carried out using dimethylformamide as solvent, it being possible for the preparation and subsequent cyclization of a guanidino compound of the general formula IV thus obtained to be carried out as a "one-pot reaction".
  • a and Ri to R5 are as defined above,
  • Rg and R7 which may be the same or different, are each one
  • R9 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl group and
  • HX is an acid such as iodic, chloric or hydrobromic acid or sulfuric acid or methylsulfuric acid,
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as dimethylformamide and in the presence of an organic base such as triethylamine at temperatures between 50 and 150 ° C., preferably at temperatures between 70 and 120 ° C.
  • an organic base such as triethylamine
  • the subsequent cyclization is advantageously carried out by treatment with a star ⁇ ken aqueous acid, preferably with hydrochloric acid, optionally in the presence of an organic solvent such as Dirnethylformamid or acetonitrile at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 30 ° C.
  • an organic solvent such as Dirnethylformamid or acetonitrile
  • Ri to R 3 , Rg to R ⁇ are as defined above,
  • R 4 and R5 are as defined at the outset
  • Suitable reactive derivatives of a compound of the general formula VII are their esters such as the methyl, ethyl or benzyl ester, their thioesters such as the methylthio or ethylthioester, their halides such as the acid chloride, their anhydrides or imidazolides.
  • the reaction is expediently carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or dimethylformamide, optionally in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of ethyl chloroformate, chloroformate Reisobutyl ester, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N * -dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N', N '- tetramethyl uronium tetrafluoroborate, 0- (benzotriazol-1-yl)
  • the reaction can also be carried out without a solvent.
  • water formed during the reaction can be separated off by azeotropic distillation, for example by heating with toluene on a water separator, or by adding a drying agent such as magnesium sulfate or molecular sieve.
  • Z denotes a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom,
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate or dirnethylformamide, advantageously in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution or in the presence of a tertiary organic base such as triethyla in, N-ethyl-diisopropylamine, N-methyl-morpholine or pyridine, which can also serve as a solvent, at temperatures between -30 ° C and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 ° C and 60 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate or dirnethylformamide
  • an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution
  • a tertiary organic base such as triethyla
  • a compound of the general formula I in which R 1 represents a quinolin-8-yl or isoquinolin-5-yl radical which is optionally substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms this can be obtained by reduction, preferably by kata ⁇ lytic hydrogenation, in a corresponding compound of the general formula I, in which Ri is a 1, 2, 3, -tetrahydro-quinolin-8-yl- or 1, 2, 3 optionally substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • Represents 4-tetrahydro-isoquinolin-5-yl radical are transferred, or a compound of the general formula I in which R represents an alkoxycarbonyl (C 1 -C 3 ) alkyl radical, it can be hydrolysed into a corresponding compound of the general formula I in which R is a carboxy ( C 1 -C 3 ) alkyl group, are transferred, or
  • R 5 represents an alkoxycarbonyl- (C 1 -C 3 ) alkyl- or (p-alkoxycarbonyl-phenyl) - (C 1 -C 3 ) alkyl radical
  • this can be by means of hydrolysis into a corresponding compound of general formula I in which R5 represents a carboxy (C 1 -C 3) alkyl or (p-carboxy-phenyl) - (C 1 -C 3) alkyl radical, are converted, or
  • W represents a carboxy, alkoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group, by reduction into a corresponding compound of the general formula I in which W represents a hydroxymethyl group, or,
  • W represents a carboxy group, by esterification into a corresponding compound of the general formula I in which W represents an alkoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group, or,
  • W represents a carboxy group
  • W represents a Y2-CO group
  • Y 2 represents an amino, alkylamino, dialkylamino, (carboxyalkyl) amino, (alkoxycarbonylalkyl) amino or (benzyloxycarbonylalkyl) amino group represents, or,
  • W represents an aminomethyl group
  • W represents an aminomethyl group
  • W represents an aminomethyl group
  • W represents a hydroxymethyl group, by acylation into a corresponding compound of the general formula I, in which W represents an alkyl-CO-0-CH 2 or alkoxy-CO-0-CH 2 group, or,
  • W represents a benzyloxy-CO-NH-CH 2 group
  • W represents an aminomethyl group
  • the subsequent reduction of a nitro-phenyl radical, the catalytic hydrogenation or hydrogenolysis are carried out with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the subsequent hydrolysis is carried out hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between -10 and 100 ° C, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence
  • the subsequent reduction is preferably carried out in a solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane with a complex metal hydride at temperatures between 10 and 80 ° C.
  • a solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane with a complex metal hydride at temperatures between 10 and 80 ° C.
  • the subsequent esterification or acylation is conveniently carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or dimethylformamide, if appropriate in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, eg in the presence of ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxy-suc-cinimide, O- (benzotriazole ) -N, N, N ', N' -tetramethyl-uronium-tetraflorborate, 0- (benzotriazol-1-yl
  • the reaction can also be carried out without a solvent.
  • water formed during the reaction can be separated off by azeotropic distillation, for example by heating with toluene on a water separator, or by adding a drying agent such as magnesium sulfate or molecular sieve.
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino, imino or imidazolyl groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • a protective radical for a carboxyl group the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzy1 or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group and
  • the protective radical for an imidazol-2-yl amino group is the benzyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group. Any subsequent removal of a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between -10 and 100 ° C, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, acidolytically using hydrogen bromide or hydrogen chloride in glacial acetic acid or hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 80 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 80 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur as racemates can be converted into their optical antipodes by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, in their diastereomers, which, if they occur in race form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases, by recrystallization from an optically active solvent, or by reaction with an optically active substance to form diastereomeric salts or derivatives, and separation of the diastereomeric salts obtained in this way or derivatives, e.g. due to different solubilities, the antipodes being able to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • the compounds of formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use, into their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids.
  • Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way if they contain a carboxyl group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic ones.
  • the new compounds of the general formula I have valuable pharmacological properties, in particular a thrombin-inhibiting effect. They inhibit thrombin-induced or -induced physiological processes such as e.g. platelet aggregation and clotting of fibrinogen in the blood plasma. They have a thrombin-specific inhibitory effect; other serine proteases, especially trypsin, are not or only slightly inhibited.
  • the thrombin inhibition of a compound was detected in a chrogenic assay at 37 ° C. for 4 minutes with 0.29 U / ml bovine thrombin (Behringwerke, Marburg) and 160 ⁇ M chromozyme TH (Boehringer Mannheim) as substrate in a 100 mM TRA Buffer solution pH 7.4, which contained 200 mM NaCl.
  • Bovine trypsin Bovine trypsin (Boehringer Mannheim) and 213 ⁇ M chromozyme TRY
  • Buffer solution pH 8.0 which contained 150 mM NaCl.
  • a IC5 0 was calculated as the concentration of compound that inhibited the enzymatic activity of the control experiment by 50%.
  • the new compounds of general formula I and their physiologically tolerable salts can be used for therapy or prevention of diseases such as thrombosis, heart attack, stroke, inflammation or arteriosclerosis, as well as during and after clinical measures in which thrombotic complications can occur, e.g. B. bypass and hip surgery and angioplasty.
  • thrombolytic agents such as tissue plasminogen activator (TPA), streptokinase, urokinase, and / or other antithrombotic agents such as aspirin, thromboxane A 2 antagonists, thromboxane syn- thetase inhibitors or fibrinogen receptor (GP Ilb-IIIa) antagonists are used.
  • TPA tissue plasminogen activator
  • streptokinase streptokinase
  • urokinase urokinase
  • antithrombotic agents such as aspirin, thromboxane A 2 antagonists, thromboxane syn- thetase inhibitors or fibrinogen receptor (GP Ilb-IIIa) antagonists are used.
  • GP Ilb-IIIa fibrinogen receptor
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 50 mg / kg, preferably 1 to 20 mg / kg, for intravenous bolus administration, and 1 to 100 mg / kg, preferably 5 to 50 mg / kg, for oral administration in each case 1 to 3 times a day, and with intravenous infusion from 0.01 to 5.0 mg / kg / h, preferably 0.01 to 0.1 mg / kg / h.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g.
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • TBTU 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N' -tetramethyl uronium tetrafluoroborate
  • the evaporation residue is distributed between ethyl acetate and water; the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo.
  • the oily evaporation residue is purified by column chromatography on silica gel using the petroleum ether / ethyl acetate system (1: 1) and 6.C g (98% of theory) of the colorless, oily 1- [Boc-Crn (Z)] -4 is obtained -methyipiperidine.
  • the same compound is obtained by dissolving the starting base in ethanol, adding an equivalent of 0.1 N aqueous HCl and evaporating to dryness in vacuo.
  • the evaporation residue is distributed between methylene chloride and 5% aqueous NaHCO 3 solution.
  • the organic phase is dried over Na 2 S0 4 , filtered and evaporated in vacuo.
  • the evaporation residue is purified by column chromatography on silica gel with toluene / ethyl acetate / ethanol / conc. Ammonia (4:: 2: 1.5: 0.01) cleaned.
  • the base obtained is converted into the hydrochloride using ethereal HCl. Mp: 80 ° C (foam);
  • Example le Prepared analogously to Example le from 1- [N ⁇ - (4-amino-3, 5-dichlorobenzenesulfonyl) orn] -4-methyl-piperidine x HBr and S-methyl-N 1 - (2, 2-diethoxy-ethyl ) -N 3 -methyl-isothiourea hydroiodide [mp. : 55-60 ° C; prepared from 2,2-diethoxy-ethyl-isothiocyanate with methylamine instead of ammonia analogous to example le] via 1 - [(S) -
  • Example le Prepared analogously to Example le from 1- [N ⁇ - (4-amino-3, 5-dichlorobenzenesulfonyl) orn] -4-methyl-piperidine x HBr and S-methyl-N 1 - (1, 1-dimethoxy-2 -propyl) -isothiourea x HI [oil; prepared from 1, 1-dimethoxyacetone via the intermediates: 2-benzylamino-1, 1-dimethoxy-propane, 1, l-dimethoxy-2-propyl-amine, 1, 1-dimethoxy-2-propyl-isothiocyanate ] over 1- [(S) -2- (4-amino-3,5-dichlorobenzene-sulfonamido) -5- (N 3 - (1,1-dimethoxy-2-propyl) guanidino) pentanoyl] -4-methyl-piperidine.
  • the mixture is stirred for 4 hours at room temperature, evaporated in vacuo and the evaporation residue is distributed between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. After drying over sodium sulfate and Filtration evaporates the ethyl acetate solution to dryness in vacuo.
  • the evaporation residue obtained (2.0 g) is purified by chromatography on aluminum oxide (activity level II / III) in the system toluene / ethyl acetate / ethanol (4: 2: 1). The base obtained is dissolved in ether and a solution of hydrogen chloride in ether is added until an acidic reaction occurs.
  • Example 31a The crude product (0.5 mmol) obtained in Example 31a is dissolved in 3 ml of anhydrous DMF and 0.068 g is added in succession
  • compound c) is obtained analogously to Example 34a by reacting (4-amino-3,5-dichlorobenzenesulfonyl) -crn (Z) -OH with N-cyclopropylglycine ethyl ester hydrochloride in THF in the presence of HOBT, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine. Yield: 22.8% of theory, melting point: ⁇ 20 ° C; C 26 H 3 2C1 2 N 4 0 7

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Arylsulfonamide der allgemeinen Formel (I), in der A und R1 bis R8 wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Thrombin-hemmende und die Thrombinzeit verlängernde Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.

Description

SUBSTITUIERTE ARYLSULFONAMIDE, IHRE HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS THROMBIN-HEMMENDE ARZNEIMITTEL
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Arylsulfonatnide der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson¬ dere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmako- logische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Thrombin- hemmende und die Thrombinzeit verlängernde Wirkung, diese Ver¬ bindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Rl einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethyl- amino-, Diethylamino-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluorme- thylgruppe oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom monosub- stituierten Phenylrest, einen durch Alkyl- oder Alkoxygruppen disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder einen durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome trisubstituierten Phenylrest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy- , Dimethylamino- oder Diethylaminogruppe oder ein Chloratom monosubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest oder einen durch Alkyl- oder Alkoxygruppen disubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl- Rest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön¬ nen,
einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten Chinolin-8-yl- , Isochinolin-5-yl-, Isochinolin-6-yl- oder Iso- chinolin-7-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Al¬ kylgruppe substituierten Isoindolin-5-yl- , 1, 2, 3,4-Tetra-hydro- chinolin-8-yl- , 1, 2, 3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl- , 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolin-6-yl-, 1,2,3, 4-Tetrahydro-isochinolin-7- yl- oder 2, 3,4, 5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl-Rest,
einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-l-naphthyl- , 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-2- naphthyl-, Anthracen-1-yl- , Anthrachinon-1-yl- , 9H-Fluoren-3- yl-, Dibenzofuran-2-yl- , Dibenzofuran-4-yl- , 9H-Xanthen-2-yl- , Dibenzothiophen-2-yl- oder Phenoxathiin-2-yl-Rest,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, oder eine Yi-CO- (C-]_-C3)Alkyl-Gruppe, wobei
Yl einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkylami- no- oder Dialkylamino-Rest darstellt,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alke- nylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkyl- , Benzyl-, Te- trahydrofuran-2-yl-methyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-methyl- Rest,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Yj^ -CO- (Cχ-03)Alkyl- oder (p-Y1-CO-C6H4) - (C1 -C3 )Alkyl- Gruppe, wobei Y]_ wie eingangs erwähnt definiert ist, oder
R4 und R5 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder durch einen Rest W monosubstituierten Alkylenimino-Rest oder einen durch eine Alkylgruppe und einen Rest W disubstituierten Alkylenimino-Rest, wobei der Alkylenimino-Rest 4 bis 6 Kohlen¬ stoffatome enthalten kann und
W eine HOCH2-, Alkoxy-CH2-, Alkyl-C0-0-CH2-, Alkoxy-CO-0-CH2-, H2N-CH2-, Alkyl- H-CH2- , Benzyl-NH-CH2- , Alkyl-C0-NH-CH2-, Alkoxy-C0-NH-CH2-, Benzyloxy-C0-NH-CH2-, (Alkyl) 2N-CH2-, (Benzyl) 2N-CH2- , NC-, lH-Tetrazol-5-yl- oder Y2-C0-Gruppe, wobei
Y2 einen Hydroxy-, Alkoxy-, Amino- , Alkylamino-, Benzyl- amino-, Dialkylamino-, Dibenzylamino- , (Carboxy-alkyl) - amino-, (Alkoxycarbonyl-alkyl)amino- oder (Benzyloxycar- bonyl-alkyl) amino-Rest darstellt,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe oder einen Prodrug-Rest wie die tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxy- carbonylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe oder einen Prodrug-Rest wie die tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxy- carbonylgruppe oder
Rg und R7 zusammen einen o-Xylylen-Rest,
Rβ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkyl- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff- atome enthalten können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Rl einen durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethylamino-, Diethyl- amino-, itro- oder Aminogruppe in 4-Position monosubstituier¬ ten Phenylrest, einen durch zwei Alkyl- oder zwei Alkoxygruppen in 3,4-Position disubstituierten Phenylrest oder einen durch eine Aminogruppe in 4-Position und durch zwei Chlor- oder Brom¬ atome in 3,5- oder 2, 5-Position trisubstituierten Phenylrest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder Dimethyl- aminogruppe monosubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest oder einen durch zwei Alkyl- oder zwei Al oxy-Gruppen disubsti¬ tuierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Al¬ kylgruppe substituierten Isoindolin-5-yl- , 1, 2, 3, -Tetrahydro- chinolin-8-yl- , 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl- , 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolin-6-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7- yl- oder 2,3,4, 5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl-Rest,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo¬ alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl¬ gruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Y;j_-CO-CH - Gruppe, wobei
Yι_ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkylami- no- oder Dialkylamino-Rest darstellt,
oder R4 und R5 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff- atom einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder einen Rest W oder durch eine Alkylgruppe und einen Rest W substitu¬ ierten Alkylenimino-Rest, wobei der Alkylenimino-Rest 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann und
W eine Y -CO-Gruppe darstellt, wobei
Y2 einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkyl- amino-, Dialkylamino-, (Carboxy-alkyl)amino-, (Alkoxy- carbonyl-alkyl)amino- oder (Benzyloxycarbonyl-alkyl)amino- Reεt darstellt,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe,
Rß ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkyl- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff¬ atome enthalten können,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson¬ dere deren Säureadditionssalze. Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Methylen- oder Propylengruppe,
Rl einen durch eine Aminogruppe in 4-Position und durch zwei Chloratome in 3,5- oder 2,5-Position trisubstituierten Phenyl¬ rest,
einen gegebenenfalls durch eine Dimethylaminogruppe substitu¬ ierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest,
einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Me¬ thylgruppe substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro- isochinolin-6-yl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl- Rest,
R ein Wasserstoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 und R5 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe in 4-Position substituierten Piperidino-Rest oder einen durch eine Alkyl¬ gruppe in 4-Position und durch einen Rest W in 2-Position substituierten Piperidino-Rest, wobei
W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbo- ny1-, (Carboxymethyl)aminocarbonyl-, (Alkoxycarbonyl- methyl)aminocarbonyl- oder (Benzyloxycarbonylmethyl) - aminocarbonyl-Gruppe darstellt, Rg ein Wasserstoffatom,
R7 ein Wasserstoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom bedeuten,
insbesondere die vorstehend erwähnten Verbindungen, die einen (2R, 4R) -disubstituierten Piperidino-Rest enthalten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkylteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind jedoch diejenigen, die am C*-Kohlenstoffatom (S) -konfiguriert sind, und deren phy¬ siologisch verträgliche Salze, insbesondere deren Säureaddi¬ tionssalze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise fol¬ gende erwähnt :
(1) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imida- zol-2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin,
(2) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imida- zol-2-yl) amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbon- säure-ethylester,
(3) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imida- zol-2-yl) amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbon¬ säure,
(4) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imida- zol-2-yl) amino-pentanoyl] -4-ethyl-piperidin, (5) 1- [ (S) -2- [ (3-R,S) -3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-
8-yl-sulfonamido] -5- (imidazol-2-yl) -amino-pentanoyl] -4-methyl- piperidin,
(6) l- [(S)-2-[(3-R,S) -3-Methyl-1,2, 3,4-tetrahydro-chinolin-
8-yl-sulfonamido] -5- (imidazol-2-yl) -amino-pentanoyl] - (2R,4R) - 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester,
(7) 1- [ (5) -2- [ (3-R,S) -3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-
8-yl-sulfonamido] -5- (imidazol-2-yl) -amino-pentanoyl] - (2R,4R) - 4-methyi-piperidin-2-carbonsäure und
(8) 1- [ (3) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzol-sulfonamido) -3- (imida- zol-2-yl; amino-propanoyl] -4-methyi-piperidin
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgen¬ den Verfahren:
a) Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
Rn - SO, - (II) ,
Figure imgf000010_0001
N H
R6 in der
A und R-_ bis R5 wie eingangs definiert sind und Rg ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe dar¬ stellt,
mit einer Isothioharnstoff-Verbindung der allgemeinen Formel R9 - x HX ( I I I )
R- 77
Figure imgf000011_0001
in der
Rβ wie eingangs definiert ist,
R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe, Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe,
RlO und -j_]_ Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vor¬ zugsweise Methyl- oder Ethylgruppen, oder R-j_0 und Rχι zusammen eine Ethylengruppe und
HX eine Säure wie die Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder die Schwefelsäure- oder Methylschwefelsäure bedeuten,
und anschließende Cyclisierung der so erhaltenen Guanidino-Ver- bindung der allgemeinen Formel
R- - SO J2-, - (IV),
Figure imgf000011_0002
in der
A, Ri b s R3, R-j_o und 11 wie vorstehend definiert sind,
in Gegenwart einer Säure.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Di- methylfcrmamid und in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 70 und 120°C, und die anschlie¬ ßende Cyclisierung zweckmäßigerweise durch Behandlung mit einer starken wäßrigen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, gegebenen¬ falls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Dirne- thylformamid oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 30°C, durchgeführt .
Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel durchgeführt, wobei die Her¬ stellung und die anschließende Cyclisierung einer so erhaltenen Guanidino-Verbindung der allgemeinen Formel IV als "Eintopf- Reaktion" durchgeführt werden kann.
b) Umsetzung einer Isothioharnstoff-Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000012_0001
in der
A und Ri bis R5 wie eingangs definiert sind,
Rg und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein
Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe,
R9 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe und
HX eine Säure wie die Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder die Schwefelsäure- oder Methylschwefelsäure bedeuten,
mit einem Aminoacetal der allgemeinen Formel
Figure imgf000012_0002
in der
Rs wie eingangs definiert ist,
RlO und ii Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vor¬ zugsweise Methyl- oder Ethylgruppen, oder Rio und n zusammen eine Ethylengruppe bedeuten,
und anschließende Cyclisierung der so erhaltenen Guanidino-Ver- bindung der allgemeinen Formel
R l " S02 " (IVa)
Figure imgf000013_0001
in der
A, Ri bis Rg, Rio und R^ wie vorstehend definiert sind,
in Gegenwart einer Säure.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Di- methylformamid und in Gegenwart einer organischen Base wie Tri- ethylamin bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 70 und 120°C, und die anschließende Cyclisierung zweckmäßigerweise durch Behandlung mit einer star¬ ken wäßrigen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Dirnethylform- amid oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 30°C, durchge¬ führt. c) Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
R3
R l " S02 ~ N " C -COOH (VII) ,
Figure imgf000014_0001
in der
A, Ri bis R3, Rg bis R^ wie eingangs definiert sind,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0002
in der
R4 und R5 wie eingangs definiert sind,
oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten und erforderlichenfalls anschlie¬ ßende Abspaltung von gegebenenfalls verwendeten Schutzresten.
Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel VII kommen beispielsweise deren Ester wie der Methyl-, Ethyl- oder Benzylester, deren Thioester wie der Methylthio- oder Ethylthioester, deren Halogenide wie das Säurechlorid, deren Anhydride oder Imidazolide in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Te- trahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dime- thylformamid, gegebenenfalls in Gegenwsart eines die Säure ak¬ tivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäu- reisobutylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphor- pentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N* -Dicyclohexylcarbo- diimid/N-Hydroxysuccinimid, 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -te- tramethyl-uronium-tetrafluorborat, 0- (Benzotriazol-1-yl) - N,N,N' ,N' -tetramethyl-uronium-tetrafluorborat/N-Hydroxy-lH- benzotriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder N,N-Thionyldiimida- zol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe von VIII aktivierenden Mittels, z.B. Phosphor¬ trichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Trie hylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungs¬ mittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen ziwschen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulaft oder Molekularsieb abgetrennt werden.
d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
R7 in der
A und die Reste R2 bis Rβ wie eingangs definiert sind,
mit einer Arylsulfonyl-Verbindung allgemeinen Formel
Rl ' so2 " z (x) ' in der
Rl wie eingangs definiert ist und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, vor¬ zugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet,
und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung von gegebenen¬ falls verwendeten Schutzresten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Essigester oder Dirnethylformamid zweckmäßigerweise in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumkarbonat, Ka¬ liumkarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethyla in, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30°C und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und 60°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For¬ mel I, in der R einen Nitrophenyl-Rest darstellt, so kann diese durch Reduktion, vorzugsweise durch katalytische Hydrie¬ rung, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ri eine Aminophenylgruppe darstellt, übergeführt wer¬ den, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ri einen gege¬ benenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest dar¬ stellt, so kann diese durch Reduktion, vorzugsweise durch kata¬ lytische Hydrierung, in eine entsprechende Verbindung der all¬ gemeinen Formel I, in der Ri einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 1, 2, 3 , -Tetrahydro-chinolin-8-yl- oder 1, 2, 3 ,4-Tetrahydro- isochinolin-5-yl-Rest darstellt, übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Alk¬ oxycarbonyl- (C1-C3)alkyl-Rest darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen For¬ mel I, in der R eine Carboxy- (C1-C3)alkyl-Gruppe darstellt, übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 einen Alk¬ oxycarbonyl- (C1-C3)alkyl- oder (p-Alkoxycarbonyl-phenyl) - (C1-C3)alkyl-Rest darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 einen Carboxy- (C1-C3)alkyl- oder (p-Carboxy-phenyl) - (C1-C3)alkyl-Rest darstellt, übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R4R5N- Gruppe einen durch einen Rest W substituierten Alkylenimino- Rest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil enthält, so kann diese, falls W eine Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbo- nylgruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxygrup- pe darstellt, oder,
falls W eine Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, mittels Hydro- genolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen For¬ mel I, in der W eine Carboxygruppe darstellt, oder,
falls W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonyl¬ gruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Ver¬ bindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Hydroxymethyl- gruppe darstellt, oder,
falls W eine Carboxygruppe darstellt, mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, oder,
falls W eine Carboxygruppe darstellt, mittels Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Y2-CO-Gruppe darstellt, wobei Y2 eine Amino-, Alkyl- amino-, Dialkylamino-, (Carboxy-alkyl) amino- , (Alkoxycarbonyl- alkyl) amino- oder (Benzyloxycarbonyl-alkyl) amino-Gruppe dar¬ stellt, oder,
falls W eine Aminomethylgruppe darstellt, mittels Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkyl-CO-NH-CH2-, Alkoxy-CO-NH-CH2- oder (Benzyloxy) -CO- NH-CH2-Gruppe darstellt, oder,
falls W eine Hydroxymethylgruppe darstellt, mittels Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkyl-CO-0-CH2- oder AIkoxy-CO-0-CH2-Gruppe dar¬ stellt, oder,
falls W eine Alkoxy-CO-NH-CH2-Gruppe darstellt, mittels Hydro¬ lyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Aminomethylgruppe darstellt, oder,
falls W eine Benzyloxy-CO-NH-CH2-Gruppe darstellt, mittels Hy¬ drolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Aminomethylgruppe dar¬ stellt, übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I in der Rg und/oder R7 eine Benzylgruppe oder Rg und R7 zusammen eine ortho-Xylylen- Gruppe darstellen, so kann diese mittels katalytischer Hydrie¬ rung oder mittels Bromwasserstoff/Eisessig in eine entsprechen¬ de Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rg und/oder R7 ein Wasserstoffatom darstellen, übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rg und/oder R7 eine ter .Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe dar¬ stellen, so kann diese mittels Trifluoressigsäure, Chlorwasser¬ stoff/Essigester, Chlorwasserstoff/Methylenchlorid, Bromwasser¬ stoff/Eisessig oder mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rg und/oder R7 ein Wasserstoffatom darstellen, übergeführt werden.
Die anschließende Reduktion eines Nitro-phenylrestes, die kata- lytische Hydrierung oder Hydrogenolyse erfolgt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die anschließende Hydrolyse erfolgt hydrolytisch in einem wä߬ rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra- hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhy¬ droxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, vorzugsweise bei Tem¬ peraturen zwischen 0 und 60°C.
Die anschließende Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungs¬ mittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem komplexen Metallhydrid bei Temperaturen zwischen 10 und 80°C durchgeführt.
Die anschließende Veresterung oder Acylierung erfolgt zweckmä¬ ßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloro¬ form, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenen¬ falls in Gegenwsart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlor- ameisensäureethylester, Chlorameisensäureisobutylester, Thio- nylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclo¬ hexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy-suc- cinimid, O- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyl-uronium- tetrafl orborat, 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyl- uronium-tetrafluorborat/N-Hydroxy-lH-benzotriazol, N,N' -Carbo- nyldiimidazol oder N,N-Thionyldiimidazol oder Triphenylphos- phin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe akti¬ vierenden Mittels, z.B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Tempe¬ raturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Tempe¬ raturen ziwschen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulaft oder Molekularsieb abgetrennt werden.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen¬ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-, Imino- oder Imidazolylgr ppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Ben- zyl- oder Tetrahydropyranyl-Gruppe,
als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Me¬ thyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl- Gruppe,
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzy1- oder 2,4-Dimethoxybenzyl-Gruppe und für die Ami¬ nogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe und
als Schutzrest für eine Imidazol-2-yl-aminogruppe die Benzyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe in Betracht. Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wä߬ rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra- hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhy¬ droxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, vorzugsweise bei Tem¬ peraturen zwischen 0 und 60°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar- bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise acidolytisch mittels Brom- oder Chlorwasserstoff in Eisessig oder hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla¬ dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig¬ säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor¬ zugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoff- druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge¬ genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu¬ ren zwischen 20 und 80°C. Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei¬ spielsweise Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche als Racemate auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden, und Verbindungen der allge¬ meinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffato¬ men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftren¬ nen, die, falls sie in race ischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren¬ nung an chiralen Phasen, durch Umkristallisieren aus einem op¬ tisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Umsetzung mit einer op¬ tisch aktiven Substanz unter Bildung von diastereomeren Salzen oder Derivaten, Trennen der auf diese Weise erhaltenen diaste¬ reomeren Salze oder Derivate, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier¬ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel¬ säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Be¬ tracht. Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or¬ ganischer. Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba¬ sen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy¬ droxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele) .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Thrombin-hemmende Wirkung. Sie hemmen Thrombin-induzierte oder -mitinduzierte physiologische Vorgänge wie z.B. die Plättchen-Aggregation und die Gerinnung von Fibri- nogen im Blut-Plasma. Dabei weisen sie eine Thrombin-spezi- fische Hemmwirkung auf; andere Serinproteasen, insbesondere Trypsin, werden nicht oder nur wenig gehemmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden beispielsweise auf ihre Wirksamkeit in folgenden Testen geprüft:
1. Kompe-itive Hemmung von Thrombin in vitro
Die Thrombin-Hemmung einer Verbindung wurde detektiert in einem chro ogenen Assay bei 37°C während 4 Minuten mit 0.29 U /ml Rinder-Thrombin (Behringwerke, Marburg) und 160 μM Chromozym TH (Boehringer Mannheim) als Substrat in einer 100 mM TRA-Puffer- lösung pH 7.4, die 200 mM NaCl enthielt.
Eine IC5 wurde als die Konzentration der Verbindung berechnet, die die enzymatische Aktivität des Kontrollexperimentes um 50 % inhibierte. 2. Kompe itivft Hemmung von Trypsin in vitro
Die Trypsin-Hemmung einer Verbindung wurde detektiert in einem chromogenen Assay bei 25°C während 4 Minuten mit 0.073 U /ml
Rinder-Trypsin (Boehringer Mannheim) und 213 μM Chromozym TRY
(Boehringer Mannheim) als Substrat in einer 100 mM TRIS /HC1-
Pufferlösung pH 8.0, die 150 mM NaCl enthielt.
Eine IC50 wurde als die Konzentration der Verbindung berechnet, die die enzymatische Aktivität des Kontrollexperimentes um 50% inhibierte.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Tabelle
Verbindung Thrombin Trypsin
(Beisp .Nr) IC50 IC50 [μM] [μM]
3 3.5 56
1 2.4 >100
9 1.4 >100
10 4.4 >100
12 2.4 >100
17 7.7 >100
18 6.5 >100
20 1.0 >100
21 1.8 >100
22 0.055 >100
27 0.019 >100
Aufgrund der vorstehend erwähnten pharmakologischen Eigenschaf¬ ten der neuen Verbindungen, insbesondere durch deren Hemmung der Blutgerinnung und der dadurch gehemmten Entstehung von Thromben im arteriellen und venösen Gefäßsystem, können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiolo¬ gisch verträglichen Salze verwendet werden zur Therapie oder Prävention von Krankheiten wie Thrombose, Herzinfarkt, Gehirn¬ schlag, Entzündung oder Arteriosklerose, sowie bei und nach klinischen Maßnahmen, bei denen thrombotische Komplikationen auftreten können, z. B. Bypass- und Hüft-Operationen und Angio- plastie. Sie können allein oder in Kombination mit thromboly- tischen Mitteln, wie Gewebe-Plasminogen-Aktivator (TPA) , Strep- tokinase, Urokinase, und / oder anderen antithrombotischen Mit¬ teln wie Aspirin, Thromboxan-A2-Antagonisten, Thromboxan-Syn- thetase-Hemmern oder Fibrinogenrezeptor- (GP Ilb-IIIa) -Antago- nisten eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Bolus-Gabe 0.1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg, und bei oraler Gabe 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 50 mg/kg, jeweils 1 bis 3 x täglich, sowie bei intravenöser Infusion von 0.01 bis 5.0 mg/kg/h, vorzugsweise 0.01 bis 0.1 mg/kg/h. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/ Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylengly- kol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulo- se oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeig¬ neten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Ta¬ bletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspen¬ sionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern: Verwendete Abkürzungen:
Boc = tert.Butoxycarbonyl
DC = Dünnschichtchromatogramm
DMF = Dirnethylformamid
Gly = Glycin
HBr/HOAc = 30 Gew.% Bromwasserstoff in Eisessig
HOBT = N-Hydroxy-lH-benzotriazol
Lys = Lysin
MeOH = Methanol
Orn = Ornithin
TBTU = 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyl- uronium-tetrafluorborat
THF = Tetrahydrofuran
Z = Benzyloxycarbonyl
Beispiel 1
1- [ (S)-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyi-piperidin
a) 1- rBo -Orn(Z) 1 -4-methyi-piperidin
Zu einer bei -30°C gerührten Lösung von 5.0 g (13.64 Mol) Boc-Orn(Z) -OH und von 1.65 ml (15 mMol) N-Methyl-morpholin in 100 ml wasserfreiem THF tropft man langsam 1.95 ml (15 mMol) Chlorameisensäure-isobutylester. Man rührt 30 Minuten bei -30°C, tropft 1.77 ml (15 mMol) 4-Methyi-piperidin zu, rührt 2 Stunden bei -30°C, und läßt dann über Nacht auf 20°C kommen. Man filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser ver¬ teilt; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man reinigt den öligen Eindampfrückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem System Petrolether/Ethylacetat (1:1) und er¬ hält 6.C g (98% der Theorie) des farblosen, öligen 1- [Boc-Crn(Z) ] -4-methyi-piperidin. b) 1- fH-Orn(Z)1 -4-methyl -piperidin x CF3COOH
Zur gerührten Lösung von 6.0 g (13.4 mMol) 1- [Boc-Orn(Z) ] - 4-methyi-piperidin in 120 ml Methylenchlorid gibt man 33 ml Trifluoressigsäure und rührt 19 Stunden bei 20°C. Man dampft bei maximal 35°C im Vakuum ein, und wiederholt die Eindampfpro¬ zedur mehrmals nach Zusatz von Toluol. Man erhält 8.6 g (100 % der Theorie) eines braunen öligen, Lösungsmittel enthaltenden 1- [H-Orn(Z) ] -4-methyi-piperidin x CF3COOH, das im DC [Kiesel¬ gel, System Ethylacetat/Methanol/konz . Ammoniak (5:2:0.05)] einheitlich ist.
c) 1- [ (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn(Z) ] -4-methyl- iperidin
Zur gerührten Lösung von 8.6 g (13.4 mMol) der unter (b) erhal¬ tenen rohen Verbindung und von 5.5 ml (39 mMol) Triethylamin in 120 ml Methylenchlorid tropft man bei 20°C die Lösung von 3.7 g (14.3 mMol) 4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonsäurechlorid (Fp. : 135-138°C, hergestellt aus 2, 6-Dichlor-anilin mit Chlorsulfon- säure) . Man rührt 3 Tage bei 20°C, schüttelt dann die Reak¬ tionslösung mehrmals mit Wasser aus und trennt die organische Phase ab. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Lösung filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Säulenchromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel mit dem System Ethylacetat/Petrolether (1:1) erhält man 7.0 g (91% der Theorie) des farblosen öligen 1- [ (4-Amino-3, 5-dichlor-ben- zolsulfonyl) -Orn(Z) ] -4-methyi-piperidin.
d) 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn] -4-methyl- piperidin x HBr
Zur gerührten und auf 0°C gekühlten Lösung von 7.0 g
(12.2 mMol) 1- [ (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn(Z) ] - 4-methyi-piperidin in 40 ml Eisessig tropft man 34 ml einer 33%igen HBr/Eisessig-Lösung. Nach 2 Stunden Rühren bei 20°C ist im DC (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (5:1:0.03) kein Ausgangsprodukt mehr nachweisbar. Man gibt was¬ serfreien Ether zu, verreibt den Niederschlag, dekantiert den Überstand ab, gibt frischen Ether zu und verreibt den Nieder¬ schlag erneut. Man filtriert und wäscht den erhaltenen Nieder¬ schlag mit wasserfreiem Ether. Nach Trocknen bei 80°C/5 Torr erhält man 6.0 g (94% der Theorie) 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor- benzolsulfonyl) -Orn] -4-methyi-piperidin x HBr vom Fp. : 130°C (Schaum) .
C17H26C12N4°3S x HBr
Ber. Molpeak: (M+H) + = 437/439/441 (Cl2)
Gef. Molpeak: (M+H) + = 437/439/441 (Cl2)
e) 1- [ (S) -2 - (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imida- zol-2-yl) amino-pentanoyll -4-methyl-pippridin
Zu einer gerührten Lösung von 1.5 g (2.89 mMol) 1- [Nα- (4-Ami- no-3 , 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn] -4-methyi-piperidin x HBr und von 1.1 ml (8 mMol) Triethylamin in 15 ml wasserfreiem DMF gibt man 1.45 g (4.33 mMol) S-Methyl-N- (2, 2-diethoxy-ethyl) - isothiuronium-hydrojodid [Fp. : 68-71°C; hergestellt aus 2,2- Diethoxy-Ethylisothiocyanat mit gasförmigem Ammoniak in THF zum öligen 2, 2-Diethoxy-ethyl-thioharnstoff und anschließende Reak¬ tion mit Methyljodid] und rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 90°C. Man dampft im Vakuum ein und gibt zu dem erhaltenen rohen 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (N3- (2, 2-diethoxy-ethyl)guanidino) -pentanoyl] -4-methyi-piperidin 7.5 ml konz. Salzsäure, wobei leichte Erwärmung eintritt. Nach 30 Minuten bei 20°C gibt man unter Eiskühlung konz. Ammoniak bis pH = 11 zu und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat . Nach Trocknen über Natriumsulfat und Filtration dampft man die Ethylacatat-Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Den erhaltenen Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel im System Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammoniak (5:1:0.03) und Verreiben mit Ether. Man erhält 0.65 g (44.8% der Theorie) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyi-piperidin vom Fp. 95°C (Schaum) ; [α]D 20 = +89° (c = 1; MeOH) . C2θH28Cl2N6°3S
Ber. : C 47.71 H 5.60 N 16.69 Gef . : 47.67 5.81 N 16.20
Ber. Molpeak: M+ = 502/504/506 (Cl2)
Gef. Molpeak: M+ = 502/504/506 (Cl2) .
Beispiel 2
1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyi-piperidin x HCl x H20
Die Lösung von 100 mg (0.2 mMol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in Aceton wird mit etherischer HCl versetzt. Der er¬ haltene Niederschlag wird filtriert, mit Ether gewaschen und bei 50°C/5 Torr getrocknet. Man erhält 90 mg (81% der Theorie) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyi-piperidin x HCl x H20 vom Fp. 100°C (Schaum) . C2oH28Cl2N6θ3S x HCl x H20 Ber. : C 43.05 H 5.60 N 15.06 Gef. : 43.55 5.47 14.67
Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man die Ausgangs-Base in Ethanol löst, ein Äquivalent 0.1 N-wäßriger HCl zusetzt und im Vakuum zur Trockne eindampft .
Beispiel 3
1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzol-sulfonamido) -3- (imidazol- 2-yl) amino-propanoyl] -4-methyi-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1, wobei man von Nα-Boc-Nß-Z-L-α,ß- diamino-propionsäure ausgeht (erhalten als Öl in 96%iger Aus¬ beute aus Nα-Boc-L-α,ß-diamino-propionsäure in Wasser in Ge¬ genwart von NaHC03 mit Chlorameisensäure-benzylester) .
a) 1- rNα-Bor--Nß-7.- -α.ß-diamino-propionyn -4-methyl -piperidin Öl; 93% der Theorie. b) 1- [Nß-Z-L-α,ß-Diamino-propionyl] -4-methyi-piperidin x
QE3ΩΩΩ zähes Öl; 100% der Theorie, roh.
c) 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Nß-Z-L-α, ß-dia- mino-propionyll -4-methyi-piperidin
Schaum; 48% der Theorie.
d) 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -L-α, ß-diamino- ropionyll -4-methyi-piperidin
Fp. : 168-169°C;
Ausbeute: 47% der Theorie nach saulenchromatographischer Reini¬ gung an Kieselgel mit CH2Cl /Me0H/konz. Ammoniak (150:30:3)] . C15H22Cl2N4θ3S
Ber. : C 44.01 H 5.42 N 13.69 Gef. : 44.02 5.44 13.59
e) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -3- (i ida- zol-2-yl ) amino-propanoyll -4-methvl-piperidin
Hergestellt über 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfon¬ amido) -3- (N3- (2,2-diethoxy-ethyl)guanidino) -propanoyl] -4-me¬ thyl-piperidin.
Schaum;
Ausbeute: 15% der Theorie über zwei Stufen;
C18H24C12N603S
Ber. Molpeak: M+ = 474/476/478 (Cl2)
Gef. Molpeak: M+ = 474/476/478 (Cl2)
Beispiel 4
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -4- (imidazol- 2-yl) amino-butanoyl] -4-methyi-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1, wobei man von Nα-Boc-Nγ-Z-L-α,γ- diamino-buttersäure ausgeht (erhalten als Öl in 77%iger Ausbeu¬ te aus Nα-Boc-L-α,γ-diamino-buttersäure in Wasser in Gegenwart von NaHCθ3 mit Chlorameisensäure-benzylester) . a) 1- rNα-Boc-Nγ-Z-L-α.γ-diainino-butanoyn -4-methyl-piperidin Öl; 60% der Theorie.
b) 1- rNγ-Z-L-α.γ-niamino-butanoyll -4-methyi-piperidin x CF3COOH zähes Öl; 100% der Theorie, roh.
c) 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Nγ-Z-L-α,γ- dia ino-butanoyll -4-methyl-piperidin
Öl; 86% der Theorie.
d) 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -L-α,γ-diamino- butanoyl' -4-methyl -piperidin x HBr x H2Q
Fp. : 130°C;
Ausbeute: 90% der Theorie.
C16H24C12N4°3S x Br x H2°
Ber. : C 36.79 H 5.21 N 10.73
Gef : 36,40 5.20 10.54
Ber. Molpeak: M+ = 423/425/427 (Cl2)
Gef. Molpeak: M+ = 423/425/427 (Cl2)
e) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -4- (imida- zol-2-yl)aminp-butanoy.-1 -4-methyl-piperidin
Hergestellt über 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfon¬ amido) -4- (N3- (2, 2-diethoxy-ethyl)guanidino) -butanoyl] -4-methyl- piperidin. Fp. : 170-173°C;
Ausbeute: 68% der Theorie über zwei Stufen; tαJD20 = +9 -6° (c = 0.275; MeOH) . C19H26C12N603S
Ber. : C 46.62 H 5.35 N 17.17 Gef. : 46.27 5.44 16.87 Ber. Molpeak: M+ = 489/491/493 (Cl2) Gef. Molpeak: M+ = 489/491/493 (Cl2) Beispiel 5
1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -6- (imidazol- 2-yl) amino-hexanoyl] -4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1.
a) 1- rBoc-Lyss ( Z) 1 -4-methyl-piperidin Hergestellt aus Boc-Lys (Z) -OH.
Öl; 50 % der Theorie.
b) 1- rH-Lys(Z)1 -4-methyl-piperidin x CF3COOH Öl; 100 % der Theorie, roh.
c) 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Lys (Z) ] -4-me- thyl-piperidin
Öl; 78 % der Theorie.
d) 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Lys] -4-methyl- piperidin x HBr
Fp. : 185-190°C; 95 % der Theorie) .
e) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -
6- (imidazol-2-yl)amino-hexanpyll - -methyl-piperidin
Hergestellt über 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsul- fonamido) -6- (N3- (2, 2-diethoxy-Ethyl)guanidino) -hexanoyl] - -methyi-piperidin. Fp. : 100°C (Schaum) ;
Ausbeute: 49 % der Theorie über zwei Stufen; [α]D 20 = +77.2° (c = 1.01; MeOH) . C21H30Cl2N6θ3S
Ber. : C 48.74 H 5.84 N 16.24 Gef. : 49.00 6.09 N 16.01 Ber. Molpeak: (M+H) + = 517/519/521 (Cl2) Gef. Molpeak: (M+H) + = 517/519/521 (Cl2) Bei spiel 6
1- [ (R) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -6- (imidazol- 2-yl) amino-hexanoyl] -4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1.
a) 1- fBoc-D-Lys (Z ) 1 - -methyl-piperidin Hergestellt aus Boc-D-Lys (Z) -OH.
Öl; 100 % der Theorie), roh.
b) 1- fH-D-T,ys(Z)l -4-methyl -piperidin x F3COOH Öl; 100 % der Theorie, roh.
c) 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -D-Lys (Z) ] -
4-methyl-piperidin
Öl; 92 % der Theorie.
d) 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzol-sulfonyl) -D-Lys] -
4-methyl-piperidin x HBr x 0.75 H O
Fp. : 110°C, Schaum;
Ausbeute : 94 % der Theorie. C18H28C12N603S x HBr x 0.75 H20 Ber. : C 39.55 H 5.62 N 10.25 Gef : 39.44 5.43 N 10.16 Ber. Molpeak: M+ = 450/452/454 (Cl2) Gef. Molpeak: M+ = 450/452/454 (Cl2)
e) 1- [ (R) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -
6- (imida ol -2-yl) a ino-hexanoyll -4-methyl-piperidin
Hergestellt über 1- [ (R) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfon¬ amido) -6- (N3- (2,2-diethoxy-Ethyl)guanidino) -hexanoyl] -4-me¬ thyl-piperidin. Fp. : 70°C (Schaum) ;
Ausbeute: 48 % der Theorie über zwei Stufen; t JD20 = "79.2° (c = 1; MeOH) . C2ιH3oCl2N6θ3S
Ber. : C 48.74 H 5.84 N 16.24
Gef. : 48.77 5.90 N 15.85
Ber. Molpeak: M+ = 516/518/520 (Cl2)
Gef. Molpeak: M+ = 516/518/520 (Cl2)
Beispiel 7
1- [ (R,S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -7- (imida- zol-2-ylj amino-heptanoyl] -4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1, wobei man von (R, S) -Nα-Boc-Nω- Z-α,ω-diamino-heptansäure ausgeht [erhalten in 60%iger Ausbeu¬ te als Ci aus (R,S) -α,ω-Diamino-heptansäure (Synth. Commun. 1985, 15, 1277-1290) über (R,S) -Nω-Z-α,ω-Diamino-heptansäure (Fp. : 224-230°C; Houben-Weyl, 15/1, 472 (1974)) durch Umsetzung mit Pyrokohlensäure-di-tert .butyl-ester und Triethylamin in Di¬ oxan bei 0°C] .
a) 1- [ (R,S) -Nα-Boc-Nω-Z-α,ω-diamino-heptanoyl] -4-methyl-pipe¬ ridin
Hergestellt aus (R,S) -Nα-Boc-Nω-Z-α,ω-diamino-heptansäure. Öl; 79 % der Theorie.
b) 1- [(R,S) -Nω-Z-α,ω-Diamino-heptanoyl] -4-methyl-piperidin x CF3COOH
Öl; 100 % der Theorie, roh.
C23H33N3O3
Ber. Molpeak: M+ = 375
Gef. Molpeak: M+ = 375
c) 1- [ (R,S) -Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Nω-Z- α.m-diar.ino-heptanoyll -4-methvl-piperidin
Zähes Öl; 40 % der Theorie. d) 1- [ (R,S) -Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzol-sulfonyl) -α,ω-di- amine-heptangyll -4-methyi-piperidin x HBr x H2Ω
Fp. : 159-161°C; 96 % der Theorie, roh.
C19H3oCl2N4θ3S
Ber. Molpeak: (M+H) + = 465/467/469 (Cl2)
Gef. Molpeak: (M+H) + = 465/467/469 (Cl2)
e) 1- [ (R,S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -7-
( midazol -2-yl ) a ino-heptanovll -4- ethvl-piperidin
Hergestellt über 1- [ (R,S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfon- amido) -7- (N3- (2, 2-diethoxy-ethyl)guanidino) -heptanoyl] -4-me¬ thyl-piperidin.
Öl; Ausbeute 26 % der Theorie über zwei Stufen. C22H32C12N603S
Ber. Molpeak: (M+H) + = 531/533/535 (Cl2) Gef. Molpeak: (M+H) + = 531/533/535 (Cl2)
Beispiel 8
1- [ (R, S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -8- (imidazol- 2-yl)amino-octanoyl] -4-methyi-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1, wobei man von (R,S) -Nα-Boc-Nω- Z-α,ω-diamino-octansäure ausgeht [erhalten in 80%iger Ausbeute als Öl aus (R,S) -α,ω-Diamino-octansäure (Synth. Commun. 1985, 15, 1277-1290) über (R,S) -Nω-Z-α,ω-Diamino-octansäure x 0.8 H20 (Fp. : 233°C Zers. ; Houben-Weyl, 15/1, 472 (1974) durch Um¬ setzung mit Pyrokohlensäure-di-tert .butylester und Triethylamin in Dioxan bei 0°C.
a) 1- [ (R,S) -Nα-Boc-Nω-Z-α,ω-diamino-octanoyl] -4-methyl-piperi- din
Hergestellt aus (R,S) -Nα-Boc-Nω-Z-α,ω-diamino-octansäure. Öl; 100 % der Theorie, roh.
b) 1- [ (R,S) -Nω-Z-α,ω-Diamino-octanoyl] -4-methyl-piperidin x
£E3£Ω0ü
Öl; 100 % der Theorie, roh. c) 1 - [ (R, S) -Nα- (4 -Amino-3 , 5-dichlor-benzolsulf onyl) -Nω-Z- α . ω - diamino-octanoyll -4 -methyl -piperidin
Öl ; 66 % der Theorie .
d) 1- [ (R,S) -Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -α,ω-di- amino-octanoyll -4-methyl-piperidin x HBr x H2Q
Fp. : 110°C, Schaum; 88 % der Theorie, roh. C20H32Cl2N4θ3S
Ber. Molpeak: (M+H) + = 479/481/483 (Cl2) Gef. Molpeak: (M+H) + = 479/481/483 (Cl2)
e) 1- [ (R,S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -8- (imi- dazol-2-yl)amino-octanoγll -4-methyl-piperidin
Hergestellt über 1- [ (R,S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfon¬ amido) -8- (N3- (2, 2-diethoxy-ethyl)guanidino) -octanoyl] -4-methyi- piperidin.
Öl; Ausbeute 39 % der Theorie über zwei Stufen.
C23H34C12N603S
Ber. Molpeak: (M+H) + = 545/547/549 (Cl2)
Gef. Molpeak: (M+H) + = 545/547/549 (Cl2)
Beispiel 9
1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
Hergestellt analog Beispiel 1. a) 1- [Bcc-Orn(Z) ] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- e hγles r
Hergestellt aus Boc-Orn(Z) -OH und trans- (2R,4R) -4-Methyl-pipe- ridin-2-carbonsäure-ethylester (Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 63-1282; J. Chem. Soc. , Perkin Trans I 1991, 1337-1340) . Öl; 60% der Theorie. b) 1- [H-Orn(Z) ] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester x CF3CQQH
Öl; 100 % der Theorie, roh.
c) 1- [ (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn(Z) ] - (2R,4R) -
4-methyl -piperidin-2-carbonsäur -ethylester
Öl; 67 % der Theorie.
d) 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn] - (2R,4R) -
4-methyl -piperidin-2-carbonsäure-ethyl ster x HBr
Fp. : 150-155°C; 100 % der Theorie, roh. C20H3oCl2N4θ5S
Ber. Molpeak: M+ = 508/510/512 (Cl2) Gef. Molpeak: M+ = 508/510/512 (Cl2)
e) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzol-sulfonamido) -5- (imida- zol-2-yl) amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbon- säure-ethylester
Hergestellt über 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfon¬ amido) -5- (N3- (2, 2-diethoxy-ethyl)guanidino) -pentanoyl] - (2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester.
Fp. : 90°C (Schaum) ;
Ausbeute: 25 % der Theorie über zwei Stufen;
C23H32C12N605S
Ber. : C 48.00 H 5.60 N 14.60
Gef. : 47.83 5.80 N 14.40
Ber. Molpeak: M+ = 574/576/578 (Cl2)
Gef. Molpeak: M+ = 574/576/578 (Cl2)
Beispiel 10
1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure x 2 H20
Man rührt die Lösung von 282 mg (0.49 mMol) 1- [ (S) -2- (4-Amino- 3 , 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino-pentano¬ yl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester und 1.0 ml lN-NaOH in 4 ml Ethanol 4 Stunden bei 35°C und, nach Zusatz von weiteren 0.5 ml lN-NaOH noch 1 Stunde bei 40°C. Man setzt 1.5 ml 1N-HC1 zu, dampft im Vakuum zur Trockne ein, dige¬ riert den Eindampfrückstand mit Wasser, filtriert vom Nieder¬ schlag ab und wäscht diesen mit Wasser. Man erhält 148 mg (51 % der Theorie) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] - (2R, 4R) -4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure x 2 H 0 vom Fp. 180°C; [α]D20 = + 109.5° (c = 0.22; MeOH) . C21H28C12N603S X 2 H20 Ber. : C 43.22 H 5.52 N 14.40 Gef. : 43.36 5.34 N 14.22
Beispiel 11
1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -piperidin
a) (4-Amino-3.5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn(Z) -OH Zu einer gerührten Lösung von 5.8 g (69 mMol) NaHCθ3 in 60 ml Wasser man gibt 16 g (60 mMol) H-Orn(Z)-OH, stellt mittels 4N- NaOH den pH-Wert auf 10.5 ein und tropft die Lösung von 6.6 g (25 mMol) 4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfochlorid in 30 ml Ace¬ ton innerhalb einer Stunde bei 20°C zu, wobei der pH-Wert durch weitere Zugabe von 4N-NaOH zwischen 10.5 und 11 gehalten wird. Man rührt noch 2 Stunden bei 20°C und gibt dann konz. Salzsäure bis pH = 2 zu. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Ethylacetat gelöst . Die organische Phase wird von der Wasserphase abgetrennt, über Na S04 getrock¬ net, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man verreibt den Ein¬ dampfrückstand mit Petrolether, filtriert und trocknet bei 80°C/5 Torr. Man erhält 10 g (81 % der Theorie) (4-Amino-3, 5- dichlor-benzolsulfonyl) -Orn(Z) -OH vom Fp. 130-133°C. [α]D 20 = +22.7° (c = 0.445; MeOH) . C19H21C12N306S
Ber. : C 46.54 H 4.32 N 8.57 Gef. : 46.37 4.39 N 8.60 b) 1 - r (4-Amino-3.5-rfi r.hlnr-bsn^nl ilfonyl) -Orn(Z) 1 -piperidin Zur gerührten Lösung von 3.0 g (6.12 mMol) (4-Amino-3 , 5-di¬ chlor-benzolsulfonyl) -Orn(Z) -OH in 60 ml Acetonitril gibt man nacheinander 1.93 g (7.34 mMol) Triphenylphosphin, 2.12 ml
(15.3 mMol) Triethylamin, 0.61 ml (5.12 mMol) Piperidin, und zuletzt 0.59 ml (6.12 mMol) Tetrachlorkohlenstoff. Man rührt 60 Stunden bei 20°C, dampft im Vakuum ein und verteilt den Ein¬ dampfrückstand zwischen Ethylacetat und Wasser. Der organische Extrakt wird über Na2S04 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch Säulenchromato¬ graphie an Kieselgel im System Ethylacetat/Petrolether (2:1) gereinigr. Man erhält 2.1 g (61 % der Theorie) 1- [ (4-Amino-3, 5- dichlor-benzolsulfonyl) -Orn(Z) ] -piperidin vom Fp. 164-166°C.
Figure imgf000039_0001
Ber. : C 51.71 H 5.42 N 10.05 Gef. : 52.00 5.43 N 9.92
c) 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn] -piperidin x_UEr
Hergestellt analog Beispiel ld aus 1- [ (4-Amino-3 , 5-dichlor-ben- zolsulfonyl) -Orn(Z) ] -piperidin.
Fp. : 120°C;
Ausbeute 99 % der Theorie, roh.
d) 1- [ (£) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -
5- (imidazol-2-y amino-pentanoyl1 -piperidin
Hergestellt analog Beispiel le aus 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor- benzolsuifonyl) -Orn] -piperidin x HBr über 1- [ (S) -2- (4-Amino- 3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (N3- (2, 2-diethoxy-ethyl)guani¬ dino) -pentanoyl] -piperidin. Fp. : 80°3 (Schaum) ;
Ausbeute: 34 % der Theorie über zwei Stufen; [α]D 20 = + 77.6° (c = 0.255; MeOH) .
C19H26C12N6°3S
Ber . : C 46 . 63 H 5 . 35 N 17 . 17
Gef . : 46 . 71 5 . 63 N 16 . 85 Ber. Molpeak: M+ = 488/490/492 (Cl2) Gef. Molpeak: M+ = 488/490/492 (Cl2) .
Beispiel 12
1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -4-ethyl-piperidin
a) 1- [ (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn (Z) ] -4-ethyl-pi- peridin
Hergestellt analog Beispiel 11b aus 4-Amino-3, 5-dichlor-benzol- sulfonyl) -Orn(Z) -OH und 4-Ethyl-piperidin.
Öl; 59 % der Theorie.
b) 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn] -4-ethyl-pi- eridin x HBr
Hergestellt analog Beispiel ld aus 1- [ (4-Amino-3 , 5-dichlor- benzol-sulfonyl) -Orn(Z) ] -4-ethyl-piperidin. Fp. : 148°C (Zers.) ; 81 % der Theorie, roh.
c) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imida¬ zol - -γl) mino-pentanoyl1 -4-ethyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel le aus 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor- benzolsulfonyl) -Orn] -4-ethyl-piperidin x HBr über l-[(S)-2-(4- Amino-3 , 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (N3- (2, 2-diethoxy- ethyl)guanidino) -pentanoyl] -4-ethyl-piperidin.
Schaum; Ausbeute 43 % der Theorie über zwei Stufen; [α]D20 = +81.2° (c = 0.25; MeOH) . C19H26C12N603S
Ber. Molpeak: M+ = 516/518/520 (Cl2) Gef. Molpeak: M+ = 516/518/520 (Cl2) . Beispiel 13
1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethylester
a) 1- [ (4-Amino-3 , 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn(Z) ] - (R,S) -pipe¬ ridin-2-carbonsäure-ethylester
Hergestellt analog Beispiel 11b aus (4-Amino-3, 5-dichlor- benzols lfonyl) -Orn(Z) -OH und (R,S) -Piperidin-2-carbonsäure- ethylester.
Ausbeute 35 % der Theorie; Öl.
b) 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn] - (R, S) - piperidin-2-carbnnsäure-ethylester x HBr
Hergestellt analog Beispiel ld aus 1- [ (4-Amino-3, 5-dichlor- benzol-sulfonyl) -Orn(Z)] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethyl- ester.
Fp. : 80°C, Schaum;
81 % der Theorie, roh.
C19H26C12N603S
Ber. Molpeak: (M+H) + = 495/497/499 (Cl2)
Gef. Molpeak: (M+H) + = 495/497/499 (Cl2) .
c) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imi- dazol-2-yl) amino-pentanoyl] -(R,S) -piperidin-2-carbonsäure- ethylester
Hergestellt analog Beispiel le aus 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor- benzolsulfonyl) -Orn] -4-ethyl-piperidin x HBr über l-[(S)-2-(4- Amino-3 , 5-dichlor-benzol-sulfonamido) -5- (N3- (2, 2-diethoxy- ethyl) guanidino) -pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure- ethylester.
Fp. : 80°C, Schaum;
Ausbeute: 23 % der Theorie über zwei Stufen; [α]D 20 = +54.7° (c = 0.225; MeOH) . C22H3oCi2N6θ5S
Ber. : C 47.06 H 5.39 N 14.97 Gef. : 46.83 5.60 14.57 Ber. Molpeak: M+ = 560/562/564 (Cl2) Gef. Molpeak: M+ = 560/562/564 (Cl2) .
Beispiel 14
N- [ (S) -2- (4-Amino-3 , 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -N- [3-methyl-butyl] -glycin-ethylester x EtOH
a) (4-Amino-3 , 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn ( Z) - [N- (3-methyl- butyl) 1 -σlycin- pthyl ster
Eine gerührte Lösung von 980 mg (2 mMol) (4-Amino-3 , 5-dichlor- benzolsulfonyl) -Orn(Z) -OH in 10 ml wasserfreiem DMF wird bei 20°C nacheinander mit 391 mg (2 mMol) H- [N-3-methyl-butyl] -gly- cin-methylester x HCl (Fp. : 198-200°C) , 269 mg (2 mMol) 1-Hy- droxy-lH-benzotriazol, 405 mg (4 mMol) 4-Methyl-morpholin, und 413 mg (2 mMol) N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Man rührt 15 Stunden, filtriert vom Niederschlag ab, wäscht diesen mit Ether und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Eindampf- rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel im System Methylenchlorid/- Methanol (25:1) gereinigt. Man erhält 0.79 g (62 % der Theorie) öliges ( -Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn(Z) - [N- (3- methyl-butyl) ] -glycin-methylester.
b) [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn] - [N- (3-meJihyl- butyl) 1 -glycin-mp. hylester x HBr
Hergestellt analog Beispiel ld aus (4-Amino-3, 5-dichlor-benzol- sulfonyl) -Orn(Z) - [N- (3-methyl-butyl) ] -glycin-methylester.
Fp. : 115°C Zers. ;
79 % der Theorie, roh.
C19H3oCl2N405S
Ber. Molpeak: (M+H) + = 497/499/501 (Cl2)
Gef. Molpeak: (M+H) + = 497/499/501 (Cl2) . c ) N- [ ( S ) - 2 - ( 4 -Amino- 3 , 5 -dichlor-benzolsulf onamido) - 5 - ( imi ¬ dazol - 2 -yl ) amino-pentanoyl ] -N- [3 -methyl -butyl ] -glycin-ethyl - ester x EtOH
Hergestellt analog Beispiel le aus [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor- benzolsulfonyl) -Orn] - [N- (3-methyl-butyl) ] -glycin-methylester x HBr und S-Methyl-N- (2, 2-diethoxy-ethyl) -isothioharnstoff x HI über N- [2- (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (N3- (2, 2-diethoxy-ethyl)guanidino) -pentanoyl] -N- [3-methyl-butyl] - glycin-methylester, bei dessen Behandlung mit konz. Salzsäure weitgehende Umesterung zum Ethylester erfolgt. Öl; Ausbeute: 25 % der Theorie über zwei Stufen;
C23H34C12N6°5S x Et0
Ber. Molpeak: (M+H) + = 577/579/581 (Cl2)
Gef. Haupt-Molpeak: (M+H) + = 577/579/581 (Cl2) , (Ethylester)
Neben-Molpeak: (M+H) + = 563/565/567 (Cl2) , (Methylester)
Beispiel 15
N- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -N- [benzyl] -glycin-ethylester x HCl x 0.5 H20
a) (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn(Z) - [N-benzyl] -
Gly-OEt
Hergestellt analog Beispiel 14a aus (4-Amino-3, 5-dichlorbenzol- sulfonyl) -Orn(Z) -OH und H- [N-benzyl] Gly-OEt.
Öl; Ausbeute: 25 % der Theorie.
C3oH34Cl2N407S
Ber. Molpeak: (M+H) + = 665/667/669 (Cl2)
Gef. Molpeak: (M+H) + = 665/667/669 (Cl2)
b) Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn- [N-benzyl] -
Gly-OEt x HBr
Hergestellt analog Beispiel ld aus (4-Amino-3, 5-dichlor-benzol- sulfonyl) -Orn(z - [N-benzyl]Gly-OEt .
Fp. : 85-92°C;'
Ausbeute: 89 % der Theorie. c) N- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imida¬ zol-2-yl) amino-pentanoyl] -N- [benzyl] -glycin-ethylester x HCl x 0.5 H2Q
Hergestellt analog Beispiel le aus Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor- benzol-sulfonyl) -Orn- [N-benzyl] Gly-OEt x HBr über N- [ (S) -
2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (N3- (2, 2-diethoxy- ethyl) guanidino) -pentanoyl] -N- [benzyl] -glycin-ethylester. Die erhaltene ölige Base wird mit HCl/Diisopropylether ins Hydro- chlorid übergeführt .
Schaum; Ausbeute: 33 % der Theorie über zwei Stufen;
C25H30C12N6°5S x HC1 x °*5 H2° Ber. : C 46.69 H 5.01 N 13.07
Gef. : C 46.61 5.47 N 12.58
Ber. Molpeak: (M+H) + = 597/599/601 (Cl2)
Gef. Molpeak: (M+H) + = 597/599/601 (Cl2)
Beispiel 16
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -N- [benzyl] -glycin x HCl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus N- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5- dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] -N-
[benzyl] -glycin-ethylester x HCl x 0.5 H20 durch Verseifung mit NaOH in Ethanol . Viskoses Öl; Ausbeute: 15 % der Theorie; tαJD20 = + 51.4° (c = 0.22; MeOH) .
C23H26Cl2N6θ5S
Ber. Molpeak: (M+H) + = 569/571/573 (Cl2)
Gef. Molpeak: (M+H) + = 569/571/573 (Cl2) Beispiel 17
1- [ (S) -2- (Naphthalin-l-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino- pentanoyl] -4-methyl-piperidin
a) ι. - r ( aphthalin-1-sulfonγl) -Orn (ZI 1 -4-methyi-piperidin Hergestellt analog Beispiel lc aus H-Orn (Z) ] -4-methyl-piperidin x CF3COOH und Naphthalin-1-sulfochlorid.
Öl; 93 % der Theorie.
b) 1- TNα- (Naphthalin-1-sulfonyl) -Ornl -4-methyl-piperidin x HBr Hergestellt analog Beispiel ld aus 1- [ (Naphthalin-1-sulfonyl) - Orn (Z) ] -4-methyi-piperidin.
Fp. : 102°C; 81 % der Theorie, roh.
C21H29N303S
Ber. Molpeak: (M+H)+ = 404
Gef. Molpeak: (M+H) + = 404
c) 1- [ (S) -2- (Naphthalin-l-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino- entanoyl 1 -4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel le aus 1- [Nα- (Naphthalin-1-sulfo- nyl) -Orn] -4-methyi-piperidin x HBr über 1- [ (S) -2- (Naphthalin-l- sulfonamido) -5- (N3- (2, 2-diethoxy-ethyl) guanidino) -pentanoyl] -4- methyl-piperidin.
Schaum; Ausbeute: 17 % der Theorie über zwei Stufen; [α]D20 = +78.8° (c = 0.245; MeOH) . C24H31N5O3S
Ber. : C 61.38 H 6.65 N 14.91
Gef. : 61.19 6.95 14.69
Ber. Molpeak: M+ = 469
Gef. Mclpeak: M+ = 469 Beispiel 18
1- [ (S) -2- (Naphthalin-2-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino- pentanoyl] -4-methyl-piperidin
a) 1- f (Naphthalin-2-sulfonvl) -Orn(Z)l -4-methyl-piper in Hergestellt analog Beispiel lc aus H-Orn(Z) ] -4-methyl-piperidin x CF3COOH und Naphthalin-2-sulfochlorid.
Öl; Ausbeute: 85 % der Theorie.
b) 1- TNα- (Naphthalin-2-sulfonγl) -Ornl -4-methyl-piperidin x HBr Hergestellt analog Beispiel ld aus 1- [ (Naphthalin-2-sulfonyl) - Orn (Z) ] -4-methyl-piperidin mittels HBr/HOAc.
Fp. : ab 155°C Zers. ;
Ausbeute: 74 % der Theorie, roh.
C21H29N303S
Ber. Molpeak: (M+H) + = 404
Gef. Molpeak: (M+H) + = 404
c) 1- [ (S) -2- (Naphthalin-2-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino- pentanoyll -4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel le aus 1- [Nα- (Naphthalin-2-sul- fonyl) -Orn] -4-methyl-piperidin x HBr via 1- [ (S) -2- (Naphthalin- 2-sulfonamido) -5- (N3- (2, 2-diethoxy-ethyl) -guanidino) -pentano¬ yl] - -methyi-piperidin.
Schaum; Ausbeute: 43 % der Theorie über zwei Stufen; [α]D20 = +48.8° (c = 0.25; MeOH) . C24H31N5O3S
Ber. : C 61.38 H 6.65 N 14.91 Gef. : 60.98 6.89 14.70 Ber. Molpeak: M+ = 469 Gef. Molpeak: M+ = 469 Beispiel 19
1 - [ (S ) - 2 - ( 3 -Methyl -chinolin- 8 -sulfonamido) -5 - ( imidazol -2 - yl ) amino -pentanoyl ] -4 -methyl -piperidin
a) 1 - [ ( 3 -Methyl-chinolin-8 -sulfonyl ) -Orn (Z) ] -4 -methyl -pipe - idin
Hergestellt analog Beispiel lc aus H-Orn(Z) ] -4-methyl-piperidin x CF3COOH und 3-Methyl-chinolin-8-sulfochlorid vom Fp. 160- 162°C. glasartig; Ausbeute: 77 % der Theorie.
b) 1- [Nα- (3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl) -Orn] -4-methyl-pipe- ridin x HBr
Hergestellt analog Beispiel ld aus 1- [ (3-Methyl-chinolin-8-sul- fonyl) -Orn(Z)] -4-methyl-piperidin.
Fp. : 120°C (Zers.) ;
Ausbeute: 100 % der Theorie, roh.
C2lH30N4θ3S
Ber. Molpeak: (M+H) + = 419
Gef. Molpeak: (M+H) + = 419
c) 1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido) -5- (imidazol- -yl) amino-pentanoyl1 -4-methyl -piperidin
Hergestellt analog Beispiel le aus 1- [Nα- (3-Methyl-chinolin-8- sulfonyl) -Orn] -4-methyl-piperidin x HBr über 1- [ (S) -2- (3-Me- thyl-chinolin-8-sulfonamido) -5- (N3- (2, 2-diethoxy-ethyl) - guanidino) -pentanoyl] -4-methyl-piperidin. Fp. : ab 74°C (Zers.) ;
Ausbeute: 25 % der Theorie über zwei Stufen; [α]D20 = +147.3° (C = 0.22; MeOH) . C24H32N603S
Ber. : C 59.48 H 6.66 N 17.34 Gef. : 58.82 6.74 16.98 Ber. Molpeak: M+ = 484 Gef. Molpeak: M+ = 484 Beispiel 20
1- [ (S) -2- [ (3-R,S) -3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8- sulfonamido] -5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyl- piperidin
a) l- [((3-R,S) -3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfo- nyl -Orn(Z)l -4-methyl-piperidin
Man hydriert 552 mg (1 mMol) 1- [ (3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl) - Orn(Z) ] -4-methyl-piperidin in 10 ml Eisessig an 100 mg Pt02 bei 20°C und 4 bar. Nach Ende der H2-Aufnahme (35 Minuten) fil¬ triert man, dampft das Filtrat im Vakuum ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen Ethylacetat und wäßriger Na2Cθ3-Lö¬ sung. Die organische Phase wird über Na2S0 getrocknet, fil¬ triert, und im Vakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand rei¬ nigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel im System To¬ luol/Ethylacetat (1:1) . Man erhält 320 mg (57 % der Theorie) 1- [ ( (3-R,S) -3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonyl) -
Orn(Z) ] -4-methyi-piperidin vom Fp. 117-118°C.
C29H40N4O5S
Ber . : C 62 . 57 H 7 . 24 N 10 . 06
Gef . : 62 . 83 7 . 40 9 . 94
Ber. Molpeak: M+ = 556
Gef. Molpeak: M+ = 556
b) 1- [Nα- ( (3-R,S) -3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8- sulfonyl -Ornl - -methyl-piperidin x 2 HBr x H^O
Hergestellt analog Beispiel ld aus 1- [ ( (3-R,S) -3-Methyl-
1,2,3, 4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonyl) -Orn(Z) ] -4-methyl- piperidin.
Fp. : 156°C (Zers.) ;
Ausbeute: 83 % der Theorie.
C21K34N4°3S x 2 HBr x H2° Ber. : C 41.87 H 6.36 N 9.30
Gef. : 41.41 6.34 9.07
Ber. Molpeak: (M+H) + = 419
Gef. Molpeak: (M+H) + = 419 c) 1- [ (S) -2- [ (3-R,S) -3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-
8-sulfonamido] -5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyl-pipe- ridin
Hergestellt analog Beispiel le aus 1- [Nα- ( (3-R,S) -3-Methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonyl) -Orn] -4-methyi-piperidin x 2 HBr x H20 über 1- [ (S) -2- [ (3-R,S) -3-Methyl-1, 2, 3,4-tetrahy- dro-chinolin-8-sulfonamido] -5- (N3- (2, 2-diethoxyEthyl) -guani¬ dino) -pentanoyl] -4-methyl-piperidin. Öl; Ausbeute: 51 % der Theorie über zwei Stufen; C24K36N603S
Ber. Molpeak: M+ = 488 Gef. Molpeak: M+ = 488
Beispiel 21
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester x 2 HCl x 2 H 0
a) (3-Methyl -chinolin-8-sulfonyl) -Orn (Z) 1 -OH
Hergestellt analog Beispiel 11a aus H-Orn(Z)-OH und 3-Methyl- chinolin-8-sulfochlorid. Fp. : 60°C, Schaum; Ausbeute: 92 % der Theorie; [°-JD20 = +97.2° (c = 1.02; EtOH) . C23H25N306S
Ber. : C 58.59 H 5.34 N 8.91 Gef. : 58.24 5.56 8.62
b) 1- [ (3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl) -Orn(Z) ] - (2R,4R) -4-methyl- piperidin-2-carhonfiäurp-ethγlfigtp.r
Hergestellt analog Beispiel 14a aus (3-Methyl-chinolin-8-sul- fonyl) -Orn(Z) ] -OH und trans- (2R,4R) -4-Methyl-piperidin-2-car- bonsäure-ethylester in Toluol. Die Reinigung erfolgt durch Säu¬ lenchromatographie an Al2θ3 (Aktivitätsstufe II-III) mit Ethylacetat als Eluens. Öl ; Ausbeute : 78 % der Theorie ; [°-J D20 = +138 . 6° (c = 1 . 18 ; EtOH) . C32H4 0N4O7S
Ber. Molpeak: (M+H) + = 625 Gef. Molpeak: (M+H) + = 625
c) 1- [Nα- (3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl) -Orn] - (2R,4R) -4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-ethγlester x 2 HBr x 2 H
Hergestellt analog Beispiel ld aus 1- [ (3-Methyl-chinolin-8-sul- fonyl) -Orn(Z) ] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethyl- ester.
Fp. : 160°C Zers. ; Ausbeute: 95 % der Theorie; [α]D o = + 127.2° (c = 1.045; EtOH) . C24H34N405S x 2 HBr x 2 H20 Ber. : C 41.87 H 5.86 N 8.14 Gef. : 41.90 5.85 8.16 Ber. Molpeak: (M+H) + = 491 Gef. Molpeak: (M+H) + = 491
d) 1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbon- säure- thylester x 2 HCl x 2 H2Ω
Hergestellt analog Beispiel le aus 1- [Nα- (3-Methyl-chinolin-8- sulfonyl) -Orn] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethyl- ester x 2 HBr x 2 H 0 durch Erhitzen mit S-Methyl-N- (2, 2-dieth- oxy-ethyi) -isothiuronium-hydrojodid und Triethylamin in DMF 19 Stunden bei 100°C, und Behandlung der rohen Zwischenverbindung, 1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido) -5- (N3- (2, 2-diethoxy- ethyl) guanidino) -pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-car- bonsäure-Ethylester, mit konz. Salzsäure in Acetonitril 4 Stun¬ den bei 20°C. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an A1203 (Aktivitätsstufe II-III) im System CH2Cl2/EtOH (100:1) . Die erhaltene Base wird mit etherischer HCl ins Dihy- drochlorid übergeführt. Fp. : 102°C (Zers.) ; Ausbeute: 40 % der Theorie über zwei Stufen; [α]D20 = + 33.30 (c = 1.025; EtOH) . c27H36Nβ°5s x 2 HCl x 2 H20 Ber. : C 48.72 H 6.36 N 12.63 Gef. : 48.81 6.37 12.46 Ber. Molpeak: M+ = 556 Gef. Molpeak: M+ = 556
Beispiel 22
1- [ (S) -2- [ (3-R,S) -3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sul- fonamido] -5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-ethylester x 1 HCl
Man hydriert 500 mg (0,751 mMol) 1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin- 8-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) -amino-pentanoyl] - (2R,4R) - 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester x 2 HCl x 2 H20 in 20 ml Ethanol an 300 mg Rhodium/Kohle (5 %) bei 20°C mit 4 bar. Nach einer Stunde gibt man zusätzlich 300 mg, nach weiteren 2 Stunden 100 mg des Katalysators zu und hydriert nochmals 2 Stunden. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird zwischen Methylen¬ chlorid und 5%iger wäßriger NaHCθ3-Lösung verteilt. Die organi¬ sche Phase wird über Na2S04 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampf-Rückstand wird durch Säulenchromato¬ graphie an Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat/Ethanol/konz. Ammo¬ niak (4 : :2 :1,5 : 0, 01) gereinigt. Die erhaltene Base wird mit etherischer HCl in das Hydrochlorid übergeführt. Fp. : 80°C (Schaum) ;
Ausbeute: 144 mg (32 % der Theorie) ; [α]D 20 = +107.5° (c = 0.295; EtOH) . C27H40NgO5S x HCl Ber. : C 54.31 H 6.92 N 14.07 Gef. : 54.06 7.04 13.69 Ber. Molpeak: M+ = 560 Gef. Molpeak: M+ = 560 Beispiel 23
1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (1-methyl- imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel le aus 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor- benzolsulfonyl) -Orn] -4-methyl-piperidin x HBr und S-Methyl-N1- (2, 2-diethoxy-ethyl) -N3-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid [Fp. : 55-60°C; hergestellt aus 2, 2-Diethoxy-ethyl-isothiocyanat mit Methylamin statt Ammoniak analog Beispiel le] über 1-[(S)-
2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzol-sulfonamido) -5- (N3- (2,2-diethoxy- ethyl) -N2-methyl-guanidino) -pentanoyl] -4-methyl-piperidin.
Fp. : 90°C (Schaum) ;
Ausbeute: 18 % der Theorie über zwei Stufen; [α]D 20 = +77° (c = 0.23; MeOH)
C21H30Cl2N6O3S
Ber . : C 48 . 74 H 5 . 84 N 16 .24
Gef . : 48 . 38 6 . 10 16 . 16
Ber. Molpeak: M+ = 516/518/520 (Cl2)
Gef. Molpeak: M+ = 516/518/520 (Cl2) .
Beispiel 24
1- [ (S) -2- (4-Amino-3 , 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (4 (5) -me¬ thyl-imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - -methyl-piperidin x 3 HCl x H20
Hergestellt analog Beispiel le aus 1- [Nα- (4-Amino-3, 5-dichlor- benzolsulfonyl) -Orn] -4-methyl-piperidin x HBr und S-Methyl-N1- (1, 1-dimethoxy-2-propyl) -isothioharnstoff x HI [Öl; hergestellt aus 1, 1-Dimethoxy-aceton über die Zwischenstufen: 2-Benzyl- amino-1, 1-dimethoxy-propan, 1, l-Dimethoxy-2-propyl-amin, 1, 1-Dimethoxy-2-propyl-isothiocyanat] über 1- [ (S) -2- (4-Amino- 3, 5-dichlor-benzol-sulfonamido) -5- (N3- (1, 1-dimethoxy-2-propyl) - guanidino) -pentanoyl] -4-methyl-piperidin. Die erhaltene Base wird mit etherischer HCl ins Hydrochlorid übergeführt. Fp. : 80°C (Schaum) ; Ausbeute: 20 % der Theorie über zwei Stufen; [α]D 20 = +46° (c = 0.235; MeOH) C21H30Cl2N6O3S x 3 HCl x H20 Ber. : C 39.11 H 5.47 N 13.03 Gef. : 38.66 5.40 13.37 Ber. Molpeak: M+ = 516/518/520 (Cl2) Gef. Molpeak: M+ = 516/518/520 (Cl2)
Beispiel 25
1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (N- (imi- dazol-2-yl) -N-methyl-amino) -pentanoyl] -4-methyl-piperidin
a) 1- rz-Glu(OMe) 1 -4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel la aus Z-Glu (OMe) -OH und 4-Methyl- piperidin.
Öl; Ausbeute: 76 % der Theorie.
(b) 1 - r (S) -2- (Z-Amino) -5-hydroxy-pentanoyll -4-methy -piperi in Hergestellt aus 1- [Z-Glu(OMe) ] -4-methyl-piperidin durch Reduk¬ tion mit LiBH4 in MeOH Öl; Ausbeute: 57 % der Theorie.
c) 1 - r (S) -2- (Z-Amino) -5-chlor-pentanoyll -4-methyl-piperidin Hergestellt aus 1- [ (S) -2- (Z-Amino) -5-hydroxy-pentanoyl] -4-me¬ thyl-piperidin in CHCI3 mit SOCl durch Erhitzen 1.5 Stunden auf Rückfluß.
Öl,* Ausbeute 58 % der Theorie. Ber. Molpeak M+ = 366/368 (Cl) Gef. Molpeak M+ = 366/368 (Cl)
d) 1- [ (S) -2- (Z-Amino) -5- (N-benzyl-N-methyl-amino) -pentanoyl] -4- methyl-piperidin
Hergestellt durch Rühren und Erhitzen (2 Stunden bei 110°C) von 1- [ (S) -2- (Z-Amino) -5-chlor-pentanoyl] -4-methyl-piperidin mit 2.5 Äquivalenten N-Benzyl-N-methyl-amin, Verteilung zwischen Ethylacetat und Wasser, und Reinigung des organischen Extraktes durch Säulenchromatographie an Kieselgel im System EtOAc/MeOH (50:1) . Öl; Ausbeute: 88 % der Theorie.
e) 1- [ (S) -2-Amino-5- (N-benzyl-N-methyl-amino) -pentanoyl] -
4-methy -piperidin x 2 HBr
Hergestellt analog Beispiel ld aus 1- [ (S) -2- (Z-Amino) -5- (N- benzyl-N-methyl-amino) -pentanoyl] -4-methyl-piperidin.
Fp. : 90°C, Schaum; 96 % der Theorie.
f) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (N- benzyl-N-methyl-amino) -pentanoyll -4-methyl-piperidin Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- [ (S) -2-Amino-5- (N-benzyl- N-methyl-amino) -pentanoyl] -4-methyl-piperidin x 2 HBr und 4- Amino-3, 5-dichlor-benzol-sulfochlorid in CH2C12 _
Öl; Ausbeute: 88 % der Theorie.
Ber. Molpeak: M+ = 540/542/544 (Cl2)
Gef. Molpeak: M+ = 540/542/544 (Cl2)
g) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (N- ethyl-a ino) -pentanoyll -4-methyi-piperidin x HCl
Hergestellt aus 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzol-sulfon¬ amido) -5- (N-benzyl-N-methyl-amino) -pentanoyl] -4-methyl-piperi- din durch Hydrierung (10 Stunden bei 20°C und 3 bar) an Palla¬ dium-Mohr in Ethanol unter Zusatz von 1 Äquivalent 1N-HC1.
Fp. : 240-241°C;
Ausbeute: 77 % der Theorie.
C18H28C12N403S x HCl
Ber. : C 44.31 H 5.99 N 11.48
Gef. : 44.56 6.22 11.52
Ber. Molpeak: (M+H) + = 451/453/455 (Cl2)
Gef. Molpeak: (M+H) + = 451/453/455 (Cl2)
h) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (N- cyano-N-methyl-amino) -pentanoyll -4-methyi-piperidin
Hergestellt aus 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfon¬ amido) -5- (N-methyl-amino) -pentanoyl] -4-methyi-piperidin x HCl mittels 1.1 Äquiv. Bromcyan und 4 Äquiv. Triethylamin in DMF (15 Minuten, 20°C) . Nach Abdampfen des DMF im Vakuum verteilt man zwischen Ethylacetat und Wasser. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrück¬ stand wird aus Ether kristallisiert. Fp. : 142-145°C; Ausbeute: 86 % der Theorie.
i) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (N^me- thyl-thioureido) -pentanoyll -4-methγl-piperidin
Hergestellt durch Einleiten (10 Minuten) von H2S in eine kalte (0°C) Lesung von 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfon¬ amido) -5- (N-cyano-N-methyl-amino) -pentanoyl] -4-methyl-piperidin in einer. Pyridin/TriEthylamin-Gemisch (10:1), Rühren 3 Stunden bei 0°C und 12 Stunden bei 20°C, Eingießen in Eiswasser, Ansäu¬ ern mit Citronensäure, Extraktion mit Ethylacetat und Reinigen durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat als Eluens.
Fp. : 80°C, Schaum; Ausbeute: 80 % der Theorie.
j ) 1- [ (S) - 2 - (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (N1- methyl-£-methyl-isothioureido) -pentanoyl] -4-methyl-piperidin x HI
Hergestellt aus 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfon- amido) -5- (N^methyl-thioureido) -pentanoyl] -4-methyl-piperidin und 1.2 Äquiv. Methyljodid in Aceton 5 Tage bei 20°C.
Fp. : 80°C, Schaum;
Ausbeute: 93 % der Theorie, roh.
C20H31Cl2N5θ3S2
Ber. Mclpeak: (M+H) + = 524/526/528 (Cl2)
Gef. Mclpeak: (M+H) + = 524/526/528 (Cl2)
k) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (N- (imi- dazol-2-yl) -N-methyl-amino) -pentanoyll -4-methyi-piperidin
Eine Lösung von l g (1.53 mMol) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor- benzols lfonamido) -5- (N1-methyl-S-methyl isothiuronium) -penta- noyl] -4-methyi-piperidin x HI und 2.2 ml (15.3 mMol) Amino- acetaldehyd-diethylactal in 10 ml wasserfreiem DMF wird 3.5 Stunden bei 100°C gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand, rohes 1- [ (S) -2- (4-Amino-3 , 5-dichlor-benzol- sulfonamido) -5- [N3- (2, 2-diethoxy-Ethyl) -N -methyl-guanidino) - pentanoyl] -4-methyi-piperidin, wird unter Eiskühlung mit 15 ml konz. HCl versetzt und über Nacht bei 20°C stehen gelassen. Man gießt auf ein Gemisch von Eis/konz. Ammoniak und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel im System CH2Cl2/MeOH/konz . Ammoniak (5:1:0.01) gereinigt. Durch Kristallisation aus Ether erhält man 0.32 g (41 % der Theorie) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5- dichlor-benzol-sulfonamido) -5- [N- (imidazol-2-yl) -N-methyl- amino] -pentanoyl] -4-methyi-piperidin vom Fp. 145-150°C. [α]D20 = +63.1° (c = 0.225; MeOH) . C21H3oCl2N603S
Ber. : C 48.74 H 5.84 N 16.24 Gef. : 49.03 6.06 15.97 Ber. Molpeak: M+ = 516/518/520 (Cl2) Gef. Molpeak: M+ = 516/518/520 (Cl2)
Beispiel 26
1- [ (S) -2- [ ( (3-R,S) -3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sul- fonamido] -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-ethylester x 2 HCl x 0.5 H 0
a) l-[((3-R,S) -3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfo- nyl) -orn- (Z) ] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethyl- ester
Die Lösung von 5,7 g (9,12 mMol) 1- [ (3-Methyl-chinolin-8-sul- fonyl) -orn(Z) ] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethyl- ester in 90 ml Eisessig hydriert man an 0,9 g Platindioxyd eine Stunde bei Raumtemperatur und 3,5 bar. Man filtriert vom Katalysator über Celite ab, dampft im Vakuum ein und setzt das erhaltene Rohprodukt weiter um. C32H44N407S
Ber. Molpeak: M+ = 628
Gef. Molpeak: M+ = 628
b) 1- [ ( (3-R,S) -3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfon- yl) -orn] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
2- _2HBJ:
Das vorstehend unter a) erhaltene Rohprodukt (7,0 g) löst man in 30 ml Eisessig und gibt 25 ml einer 33%igen Lösung von HBr/HOAc unter Eiskühlung und unter Rühren zu. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur ist im DC kein Ausgangsprodukt mehr zu erkennen. Man versetzt mit 300 ml Ether und rührt kräftig durch. Man filtriert und trocknet im Vakuum bei 80°C. Ausbeute: 5,2 g (86 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 160°C (Zers.) [α]D20 = +115.5° (c - 0.29; Ethanol) C2 H38N405S x 2 HBr Ber. : C 43.91 H 6.14 N 8.53 Gef. : 44.46 6.60 8.60
c) l- [(S)-2-[(3-R,S) -3-Methyl-1,2, 3,4-tetrahydro-chinolin- 8-sulfonamido] -5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] - (2R,4R) - 4-methyl -piperidin-2-carbonsäure-ethγlester x 2 HCl x 0.5 H^O Zu einer gerührten Lösung von 2,5 g (3,8 mMol) l-[((3-R,S)-3- Methyl-1,2, 3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonyl) -orn] - (2R,4R) -
4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester x 2 HBr und 2,65 ml (19 mMol) Triethylamin in 20 ml wasserfreiem DMF gibt man 1,5 g (4,6 mMol) S-Methyl-N- (2,2-diethoxy-ethyl) -isothiuronium-hydro- jodid und rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 70°C. Man dampft im Vakuum ein und gibt zu dem erhaltenen rohen l-[(S)-2- [ (3-R,S) -3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido] - 5- (N3- (2, 2-diethoxy-ethyl)guanidino) -pentanoyl] - (2R,4R) -4-me¬ thyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester 40 ml Acetonitril und 4, 0 ml konzentrierter Salzsäure. Man rührt 4 Stunden bei Raum¬ temperatur, dampft im Vakuum ein und verteilt den Eindampf- rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigter wässeriger Na- triumbicarbonat-Lösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Filtration dampft man die Ethylacetat-Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Den erhaltenen Eindampfrückstand (2,0 g) reinigt man durch Chromatographie an Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II/III) im System Tolul/Ethylacetat/Ethanol (4:2:1) . Die erhal¬ tene Base löst man in Ether und versetzt mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether bis zur sauren Reaktion. Ausbeute: 1,23 g (51 % der Theorie), Schmelzpunkt: 80°C (Schaum) [α]D20 = +100° (c = 0.255; EtOH) 27H40N6°5S x 2 C1 0-5 H20 Ber. : C 50.45 H 6.74 N 13.08 Gef. : 50.23 6.85 13.49 Ber. Molpeak: (M+H) + = 495 Gef. Molpeak: (M+H) + = 495
Beispiel 27
1- [ (S) -2- [ (3-R,S) -3-Methyl-1,2, 3,4-tetrahydro-chinolin-8-sul- fonamido] -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl- piperidin-2-carbonsäure x 1.3 HCl x 1.5 H 0
Die Lösung von 0,90 g (1.4 mMol) 1- [ (S) -2- [ (3-R,S) -3-Methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido] -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester x 2 HCl x 0,5 H 0 in 18 ml Ethanol und 18 ml lN-Na- tronlauge wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Man gibt 27 ml lN-Salzsäure zu, filtriert über Celite und engt das Fil¬ trat zur Entfernung des Ethanols im Vakuum ein. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand (0,7 g) löst man in etwas Aceton und versetzt mit Ether bis zur bleibenden Eintrübung. Das erhaltene Kristal- lisat (0,61 g) vom Schmelzpunkt 140°C (Zers.) wird in Aceton gelöst; man gibt etherische HCl-Lösung und Ether zu. Das Kri- stallisat wird bei 80°C/20 Torr getrocknet. Schmelzpunkt: 110°C (Zers.) Ausbeute: 0,50 g (59 % der Theorie), Schmelzpunkt: 80°C (Schaum) [α]D20 = +H4.3° (c = 0.245; EtOH) C25H36N605S x 1,3 HCl x 1,5 H20 Ber. : C 49.46 H 6.69 N 13.84 Gef. : 49.20 6.77 13.48
Ber. Molpeak: M+ = 533 Gef. Molpeak: M+ = 533
Beispiel 28
1- [ (S) -2- [ (3-R,S) -3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sul- fonamido" -5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl- piperidin-2-carbonsäure x HCl
Man erhi zt die Lösung von 50 mg (0.0837 mMol) 1- [ (S) -2- [ (3- R,S) -3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido] - 5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester x HCl in 1 ml Dioxan und 2 ml 10%iger Salzsäure 4 Stunden im Bad von 100°C. Im DC auf Kieselgel im System Methylenchlorid/Etanol/konz. Ammoniak (5/2/+1 Tropfen) erkennt man neben etwas Ausgangsverbindung (Rf = 0.79) das ge¬ wünschte Produkt (Rf = 0.45) und ein Nebenprodukt (Rf = 0.24) . C25H36N605S x HCl Ber. Molpeak: (M+H) + = 533 Gef. Molpeak: (M+H) + = 533
Nebenprodukt (≤ (S) -2- [ (3-R,S) -3-Methyl-1, 2, 3,4-tetrahydro- chinolin-8-sulfonamido] -5- (imidazol-2-yl) amino-pentansäure x HCl:
C18H25N50 S x HCl
Ber. Molpeak: (M+H) + = 408
Gef. Moloeak: (M+H) + = 408 Beispiel 29
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido] -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure x 1 HCl
Die klare, gelbstichige Lösung von 10 mg 1- [ (S) -2- (3-Methyl- chinolin-8-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) -amino-pentanoyl] - (2R, 4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester x 2 HCl x 2 H20 in 0.30 ml konzentrierter Salzsäure rührt man bei Raum¬ temperatur. Laut DC auf Kieselgel im System Methylenchlorid/ Ethanol/konz. Ammoniak (5/2/+2 Tropfen) ist die Umsetzung der Ausgangsverbindung (Rf = 0.66) zur Titelverbindung (Rf = 0.31) nach 144 Stunden zu ca. 80 %, nach 216 Stunden zu > 98 % erreicht; eine Spaltung zu (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8- sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino-pentansäure wurde nicht beobachtet. C25H32N6θ5S x HCl Ber. Molpeak: (M+H) + = 529 Gef. Molpeak: (M+H) + = 529
Beispiel 30
1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin x HCl
a) 4-Amino-3. -dichlor-benzolsulfonyl ϊ -Orn-OH x HBr Eine Suspension von 0.49 g (1 mMol) (4-Amino-3, 5-dichlor-ben- zolsulfonyl) -Orn(Z) -OH in 3,3 ml Eisessig wird unter Eiskühlung mit 2 , 7 ml HBr/HOAc versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtem¬ peratur, versetzt mit 40 ml Ether, filtriert vom Niederschlag ab, wäscht ihn mit Ether und trocknet ihn bei 80°C/20 Torr. Ausbeute: 0,39 g (88 % der Theorie), Schmelzpunkt: 120°C [α]D 20 = + 35,4° (c = 0.39; MeOH) 11K15C12N3°4S x HBr
Ber. : C 30.22 H 3.69 N 9.61
Gef. : 29.93 3.90 9.31
aa) 4-Amino-3.5-dichlor-benzolsulfonγl) -Orn-OH x 0.5 HCl Eine Lösung von 0,50 g (1,02 mMol) (4-Amino-3, 5-dichlor-ben- zolsulfonyl) -Orn(Z) -OH in 10 ml DMF und 1.02 ml 1N-HC1 wird 2 Stunden bei 20°C und 3.5 bar an 50 mg Palladium/Kohle (10 %) hydriert. Man filtriert, dampft das Filtrat im Vakuum ein und behandelt den Eindampfrückstand (0,50 g) mit Aceton/Ether. Ausbeute: 0,38 g (100 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 100°C [et]D 20 = + 34,5° (c = 0.29; MeOH) C11H15C12N304S x 0,5 HCl Ber. : C 35.27 H 4.17 N 11.22 Gef. : 35.07 4.44 10.90
b) (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-
2-yl) amino-pentansäure x H^O
Zu einer Lösung von 0,29 g (0,66 mMol) 4-Amino-3, 5-dichlor-ben¬ zolsulfonyl) -Orn-OH x HBr in 5 ml wasserfreiem DMF gibt man bei Raumtemperatur 0,23 ml (2,66 mMol) Triethylamin und 0,33 g (1 mMol) S-Methyl-N- (2, 2-diethoxy-ethyl) -isothiuronium-hydro- jodid und rührt 8 Stunden im Bad von 75°C und 14 Stunden bei 20°C. Man dampft im Vakuum ein, löst den Eindampfrückstand in 4 ml Acetonitril und versetzt unter Eiskühlung mit 1 ml konzen¬ trierter Salzsäure. Man rührt 1,5 Stunden bei 20°C und dampft im Vakuum ein. Den öligen Eindampfrückstand reinigt man chroma¬ tographisch an einer Säule (100 ml) mit Diaion HP-20 (Fa. Su- pelco) , an dessen Stelle auch Poly- (Styrol-co-divinylbenzol) (Fa. Aldrich) nach vorherigem Neutral-Waschen verwendbar ist, im System Wasser/Acetonitril (erst 10:1, dann 4:1) . Die ein¬ heitlichen Fraktionen dampft man im Vakuum bei 35°C Badtem¬ peratur ein. Den Eindampfrückstand löst man in wenig Wasser, kühlt auf -70°C ab und gefriertrocknet im Vakuum (0,1 Torr) . Ausbeute: 0,18 g (61,8 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 150°C [α]D 0 = + 69,7° (c = 0.165; MeOH) C14H17C12N504S x H20 Ber. : C 38.19 H 4.35 N 15.91 Gef. : 37.99 4.54 15.55
In einem weiteren Versuch wurden 4.5 g (11,46 mMol) umgesetzt. Nach der HP-20-Chromatographie wurden die einheitlichen Frak¬ tionen mit lN-Salzsäure angesäuert und dann im Vakuum einge¬ dampft. Es wurden 3.1 g (58,9 % der Theorie) an (S) -2- (4-Amino- 3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino-pentan¬ säure x HCl in Form eines gelblichen Schaumes erhalten.
c) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imi¬ dazol-2-yl) amino-pentanoyll -4-methvl-piperidin x HCl
Zur Lösung von 0.39 (0.85 mMol) (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor- benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino-pentansäure x HCl und 0.40 ml (3.40 mMol) 4-Methyi-piperidin in 5 ml wasserfreiem DMF gibt man 0.33 g (1.02 mMol) TBTU und rührt 30 Minuten bei 20°C. Man dampft im Vakuum ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen Wasser und Ethylacetat. Die organische Phase wird ge¬ trocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampf- rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel im System Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammoniak (5:1:0,01) gereinigt. Zunächst wird (S) -3- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzol-sulfonamido) - 1- (imidazol-2-yl) -piperidin-2-on (0,09 g, 26.5 % der Theorie) , danach die Titelverbindung als Base eluiert, die mittels ethe¬ rischer Salzsäure ins Hydrochlorid übergeführt wird. Ausbeute: 0,13 g (28,3 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 70°C (Schaum) C20H28Cl2N6O3S x HCl
Ber. Molpeak: M+ = 502/504/506 (Cl2) Gef. Molpeak: M+ = 502/504/506 (Cl2) Beispiel 31
1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin x HCl
a) (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- [ (imida- zol-2-yl) -N-Boc-aminol -pentansäure
Zu einer gerührten Lösung von 0.23 g (0,5 mMol) (S) -2- (4-Amino- 3 , 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino-pentan¬ säure x HCl und 0.21 ml (1.5 mMol) Triethylamin in 2 ml Dioxan und 1 ml Wasser tropft man bei einer Innentemperatur von 0°C die Lösung von 0.13 g (0.6 mMol) Pyrokohlensäure-di-tert.butyl¬ ester in 1 ml Dioxan. Man rührt eine Stunde bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum ein und erhält ein Rohprodukt (0.40 g) , dessen Hauptbestandteil (Rf = 0.56) sich im DC auf Kieselgel im System Methylenchlorid/Methanol (5:2) deutlich von der Ausgangsverbindung (Rf = 0.22) unter¬ scheidet.
C19 25C_-2N506S (Hauptbestandteil) Ber. Molpeak: (M+H) + = 522/524/526 (Cl2) Gef. Molpeak: (M_10o+H)+ = 422/424/426 (Cl2)
b) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- [N- (imi¬ dazol-2-yl ) -N-Boc-a inol -pentanoyll - -methyl-piperidin
Man löst das in Beispiel 31a erhaltene Rohprodukt (0.5 mMol) in 3 ml wasserfreiem DMF und gibt dazu nacheinander 0.068 g
(0.5 mMol) HOBT, 0,28 ml (2 mMol) Triethylamin, 0.06 ml (0.5 mMol) 4-Methyl-piperidin und 0.16 g (0.50 mMol) TBTU. Man rührt eine Stunde bei 20°C, dampft im Vakuum ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen Ethylacetat und Wasser. Die or¬ ganische Phase wird getrocknet, filtriert und im Vakuum einge¬ dampft. Man erhält ein Rohprodukt (0.30 g) , in dem laut DC (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9/1) die Titelverbindung (Rf = 0.84) , ein Nebenprodukt (Rf = 0.65; identisch mit (S)-3- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzol-sulfonamido) -1- (imidazol-2-yl) - piperidin-2-on) und HOBT (Rf = 0.09) enthalten sind. C25H36C12N605S
Ber. Molpeak: (M+H) + = 603/605/607 (Cl2)
Gef. Basepeak: (M_10o+H)+ = 503/505/507 (Cl2)
c) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imida- zol-2-yl) amino-pentanoyl1 -4-methyl-piperidin x HCl
Zu einer Lösung des in Beispiel 31b erhaltenen Rohproduktes
(0.5 mMol) in 5 ml Methylenchlorid gibt man 1 ml Trifluores¬ sigsäure, rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30°C ein. Zum Eindampf- rückstand gibt man Toluol, und destilliert dieses im Vakuum wieder ab. Diese Operation wiederholt man mehrmals. Der Ein¬ dampfrückstand (0.35 g) wird säulenchromatographish an Kiesel¬ gel im System Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak
(5:1:0.01) gereinigt. Zunächst wird (S) -3- (4-Amino-3, 5-dichlor- benzolsulfonamido) -1- (imidazol-2-yl) -piperidin-2-on (Rf = 0.72) danach die Titelverbindung (Rf = 0.43) als Base eluiert , die man mit etherischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Ausbeute: 0,10 g (37 % der Theorie, über drei Stufen), Schmelzpunkt: 70°C (Schaum) C20H28Cl2N6O3S x HCl Ber. : C 44.49 H 5.41 N 15.57 Gef. : 44.65 5.81 15.21 Ber. Molpeak: M+ = 502/504/506 (Cl2) Gef. Molpeak: M+ = 502/504/506 (Cl2)
Beispiel 32
1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
a) 1- rz-Orn(Boπ 1 -4-methyi-piperidin
Zu 5.5 g (15 mMol) Z-Orn(Boc) -OH und 1.6 g (16 mMol) 4-Methyl- piperidin in 100 ml wasserfreiem Toluol gibt man 3.63 g (17.6 mMol) N,N' -Dicyclohexyl-carbodiimid und eine Spatelspitze HOBT. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert vom ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatogra¬ phie an Kieselgel im System Toluol/Aceton (4:1) . Ausbeute: 4,15 g(61 % der Theorie) ; farbloses Wachs (Rf = 0.22) [α]2 D° = -3.2°C (c = 1; EtOH) .
b) 1- fZ-Ornl -4-methyl -piperidin x CF^COOH
Zu einer gerührten Lösung von 4.0 g (8.94 mMol) 1- [Z-Orn(Boc) ] - 4-methyl-piperidin in 40 ml Methylenchlorid gibt man tropfen¬ weise 10 ml Trifluoressigsäure. Man rührt über Nacht bei Raum¬ temperatur und dampft im Vakuum ein. Der viskose Eindampfrück¬ stand (> 100 % der Theorie) hat [α]2 D° = -6.54° (c = 1.025, EtOH) .
C19 29N3°3 x CF3COOH Ber. Molpeak: M+ = 347 Gef. Molpeak: M+ = 347
c) 1- [(S) -2-Benzyloxycarbonylamino-5- (imidazol-2-yl) amino-pen- tanoyll -4-methyl-piperidin
Zu einer gerührten Lösung von rohem 1- [Z-Orn] -4-methyi-piperi¬ din x CF3COOH (8.94 mMol) und von 6.0 ml (44.7 mMol) Triethyl¬ amin in 25 ml wasserfreiem DMF gibt man 3.5 g (10.5 mMol) S-Me- thyl-N- (2,2-diethoxy-ethyl) -isothiuronium-hydrojodid und rührt 3 Stunden im Bad von 60°C. Man dampft in Vakuum ein und gibt zum erhaltenen rohen 1- [ (S) -2- (Z)amino-5- [N3- (2,2-diethoxy- ethyl)guanidino] -pentanoyl] -4-methyl-piperidin 20 ml konz. Salzsäure. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur gibt man unter Eiskühlung konz. Ammoniak bis pH = 11 zu und extrahiert mehr¬ fach mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel im System Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammoniak (10:10:1) .
Ausbeute: 1,0 g (27 % der Theorie) ,
Schmelzpunkt: 70°C (Schaum)
Rf = 0.37;
C14H25N50
Ber. Molpeak: M+ = 413
Gef. Molpeak: M+ = 413 d) 1- [ (S) -2-Amino-5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyl- piperidin x 2 HCl
Man hydriert die Lösung von 0.22 g (0.50 mMol) 1- [ (S) -2-Benzyl- oxycarbonylamino-5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyl-pi- peridin in 5 ml Ethanol und 1 ml lN-Salzsäure an 50 mg Palla¬ dium/Kohle (10 %) 17 Stunden bei 20°C und 1 bar. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand dampft man noch zweimal mit Ethanol im Vakuum ein und kristallisiert in Ether.
Ausbeute: 0,16 g (90 % der Theorie) Schmelzpunkt: 90-100°C (Zers.) [α 2 D° = +4.4° (c = 0.225, EtOH) ; C14H25N50 x 2 HCl Ber. Molpeak: M+ = 279 Gef. Molpeak: M+ = 279
e) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imi- azol -2-yl)amino-pentanoyn -4-methvl-piperidin
Zu einer gerührten Lösung von 0.050 g (0.142 mMol) 1-[(S)- 2-Amino-5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin x 2 HCl und 0.069 ml (0.50 mMol) Triethylamin in 1 ml Methylen¬ chlorid gibt man 0.035 g (0.142 mMol) 4-Amino-3, 5-dichlor-ben- zolsulfochlorid. Nach 3 Stunden bei 20°C ist im DC (Kieselgel; System Methylenchlorid/Methanol = 10/1) neben der Titelverbin¬ dung (Rf = 0,45, identisch mit Beispiel 1; Gef. Molpeak (M+H) + = 503/505/507 (Cl2) für C2oH28Cl2N6θ3S) ein di-sulfonyliertes Produkt (Rf = 0.91; Gef. Molpeak (M+H) + = 726/728/730 (Cl4) für c26H31cl4N7°5s2) zu erkennen. - Das di-sulfonylierte Produkt läßt sich in Methanol in Gegenwart von 2N-NaOH in die Titelver¬ bindung überführen. Beispiel 33
1- [ (S) -2- (4-Amino-3 ,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) ammo-pentanoyl] -4-methyi-piperidin
Zu einer gerührten Lösung von 0.050 g (0.142 mMol) l-[(S)-2- Amino-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyi-piperidin x 2 HCl und 0.060 g (0.710 mMol) Natriumbicarbonat in 1 ml DMF gibt man 0.088 g (0.355 mMol) 4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsul- fochlorid. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur ergibt die Ver¬ teilung einer Probe des Reaktionsgemisches zwischen Ethylacetat und Wasser, daß im organischen Extrakt das di-sulfonylierte Produkt (siehe Beispiel 32e) und in der wäßrigen Phase die Titelverbindung enthalten sind. - Man versetzt das Reaktions- gemisch mit 1 ml konz. Ammoniak und rührt 45 Minuten bei 20°C. Danach st im DC (Kieselgel; System: Methylenchlorid/Methanol = 10/1) das disulfonylierte Produkt (Rf = 0.91) nicht mehr er¬ kennbar, wohl aber die Titelverbindung (Rf = 0.45; identisch mit Beispiel 1; Gef. Molpeak (M+H) + = 503/505/507 (Cl2) für C2oH28Cl2N603S) •
Beispiel 34
1- [ (S) -2- (4-Amino-2, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) ammo-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
a) 1- rz-Orn (Boc) 1 -4-methyl-piperidin
Zu einer gerührten Suspension von 19 g (52 mMol) Z-Orn(Boc) -OH in 200 τ.l wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 6.3 ml
(52 mMcl) 4-Methyl-piperidin, 14.6 ml (104 mMol) Triethylamin,
8 g (52 mMol) HOBT x H20 und 16.7 g (52 mMol) TBTU. Man rührt über Nacht bei 20°C und dampft die erhaltene Lösung im Vakuum ein. Der. Eindampfrückstand reinigt man wie Beispiel 32a.
Ausbeute: 23,1 g (99 % der Theorie), zähes C l ; [α] 2 D° = - 3 . 77 ° ( c = 1 . 115 , EtOH ) b) 1- rz-Orn(Boc) 1 -4-methyl-piperidin x CF^COOH
22.9 g (49.8 mMol) 1- [Z-Orn(Boc) ] -4-methyl-piperidin setzt man in 200 ml Metylenchlorid mit 25 ml Trifluoressigsäure analog Beispiel 32b zum Rohprodukt (> 100 %) der Titelverbindung um.
c) 1- [ (S) -2-Benzyloxycarbonylamino-5- (imidazol-2-yl)amino-pen- tanoyll -4-methyl-piperidin
Das Rohprodukt (49.8 mMol) 1- [Z-Orn(Boc) ] -4-methyl-piperidin x CF3COOH überführt man analog Beispiel 32c in die Titelverbin¬ dung.
Ausbeute: 1,55 g (7,5 % der Theorie); identisch mit Beispiel 32c.
d) 1- [ (S) -2-Amino-5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyl- piperidin x 2 HBr
Zur gerührten Lösung von 1,1 g (2.66 mMol) 1- [ (S) -2-Benzyloxy- carbonylamino-5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyl-pipe¬ ridin in 5 ml Eisessig gibt man 10 ml einer 33%igen Bromwasser¬ stoff/Eisessig-Lösung. Nach einer Stunde bei 20°C dampft man im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand dampft man zusammen mit Ethylacetat mehrmals im Vakuum ein. Das erhaltene orangerote zähe Öl verreibt man mit Ether.
Ausbeute: 1,1 g (94 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 85°C (Zers.)
[α] 2 D° = +4 . 95 ° ( c = 1 . 01 , EtOH) ;
C14H25N50 x 2 HBr
Ber. Molpeak: (M+H) + = 280
Gef. Molpeak: (M+H) + = 280
e) 1- [ (S) -2- (4-Amino-2, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imi- dazol-2-yl)amino-pentanoyn -4-methyi-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 32e aus 1- [ (S) -2-Amino-5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin x 2 HBr, 1 Mol- Equivalent 4-Amino-2, 5-dichlor-benzolsulfochlorid und 4,25 Mol- Equiv. Triethylamin in Methylenchlorid. - Im DC (Kieselgel; System Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 100/10/1) ist die Titelverbindung [Rf = 0.57; Gef. Molpeak (M+H) + = 503/505/507) (Cl2) für C20H28Cl2N6O3S) neben offenbar isomeren di-sulfonylierten Verbindungen (Rf = 0.69 bzw. 0.61; jeweils Gef. Mclpeak (M+H) + = 726/728/730 (Cl4) für C26H31Cl4N7θ5S2) nachweisbar. - Die Verbindung aus Beispiel 1 hat in diesem System Rf = 0,43) .
Beispiel 35
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido) -3- (imidazol-2-yl) - amino-propanoyl] -4-methyl-piperidin x 1.5 HCl x H20
a) N-S-5oc-N-α-Z-L-α.ß-diamino-propionsäure
Zu einem geruhten Gemisch von 1.0 g (4.2 mMol) N-α-Z-L-α,ß-di- amino-propionsäure und 0.59 ml (4.2 mMol) Triethylamin in 30 ml Dioxan/Wasser (2:1) tropft man bei einer Innentemperatur von +2°C die Lösung von 1.1 g (5.03 mMol) Pyrokohlensäure-di-tert. - butylester in 7 ml wasserfreiem Dioxan. Man rührt 1.5 Stunden bei +2°C und 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft das Di¬ oxan im Vakuum ab, stellt den wäßrigen Rückstand mit 0,5-mola- rer wässriger Kaliumhydrogensulfa -Lösung auf pH = 2,5 ein und extrahiert mehrmals mit Essigester. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum einge¬ dampft. Der Eindampfrückstand wird aus Ether/Petrolether kri¬ stallisiert.
Ausbeute: 1.3 g (91 % der Theorie), Schmelzpunkt: 120-130°C
Schmelzpunkt (gemäß Synthesis 1981, 266) : 144-146°C Schmelzpunkt (gemäß J. Med. Chem. 1976, 19, 766) : 145-148°C
[α]2 D°= -9.26° (c = 1.015; MeOH)
[α] 2 D° (gemäß Synthesis 1981, 266) : -9.3° (c = 1; MeOH)
[α]2 D° igemäß J. Med. Chem. 1976, 19, 766) : [α] 2 D°= -9.5° (c =
1; MeOH)
b) 1- (N-ß-Boc-N-α-Z-L-α,ß-diamino-propionyl) -4-methyi-piperi¬ din
Zu einer bei '20°C gerührten Mischung von 1.2 g (3.55 mMol) N-ß-Boc-N-α-Z-L-α,ß-diamino-propionsäure und 0.53 g HOBT (3.9 mMol) in 30 ml wasserfreiem THF gibt man 1.25 g (3.9 mMol) TBTU und 1.38 ml (11.7 mMol) 4-Methyl-piperidin. Man rührt 2 Stunden, gießt in Eiswasser und extrahiert mit Essigester. Der getrocknete und filtrierte organische Extrakt wird im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch Säulenchromato¬ graphie an Kieselgel im System Petrolether/Essigester (2:1) gereinigt .
Ausbeute: 1.49 g (100 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 92-95°C (n-Hexan)
[α]2 D° = -2.9° (c = 0.545; EtOH)
c) (N-g-Boc-L-α.ß-diamino-propionyl) -4-methyl-piperidin
Man hydriert 0.42 g (1 mMol) 1- (N-ß-Boc-N-α-Z-L-α,ß-diamino- propionyl) -4-methyl-piperidin in 20 ml Ethanol an 0.10 g Pal¬ ladium/Kohle (10 %) 1.5 Stunden bei 20°C und 3.4 bar. Man dampft im Vakuum ein. Ausbeute: 0.23 g (81 % der Theorie) , Schmelzpunkt: <20°C
d) 1- [N-ß-Boc-N-α- (3-methyl-chinolin-8-sulfonyl) -L-α,ß-di- amino-propionyll -4-methyl-piperidin
Zu einer gerührten Lösung von 0.20 g (0.70 mMol) 1- (N-ß-Boc-N- α-Z-L-α,ß-diamino-propionyl) -4-methyl-piperidin und 0.14 ml
(1.0 mMol) Triethylamin in 2 ml Methylenchlorid tropft man bei
20°C die Lösung von 0.20 g (0.84 mMol) 3-Methyl-chinolin-8-sul- fochlorid zu 1 ml Methylenchlorid. Man rührt eine Stunde, dampft im Vakuum ein und reinigt den Eindampfrückstand durch
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester.
Ausbeute: 0.32 g (93 % der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
[α] 2 D° = +170 . 8 ° (c = 0 . 195 ; EtOH)
C24H34N405S
Ber. Molpeak: (M+H) + = 491
Gef. Molpeak: (M+H) + = 491 e) 1- [N-α- (3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl) -L-α,ß-diamino-propi- onyll -4-methyi-piperidin x CF^COOH
0.29 g (0.59 mMol) 1- [N-ß-Boc-N-α- (3-methyl-chinolin-8-sulfo- nyl) -L-α,ß-diamino-propionyl] -4-methyl-piperidin in 5 ml Me¬ thylenchlorid gibt man unter Eiskühlung 1.5 ml Trifluoressig¬ säure. Man rührt 1.5 Stunden, dampft im Vakuum bei 30°C Badtem¬ peratur ein, dampft den Eindampfrückstand mehrmals zusammen mit Toluol im Vakuum ein und verreibt ihn in Ether.
Ausbeute: 0.19 g (82 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 100°C
[α] 2 D° = +150 . 2 ° (c = 0 . 625 ; EtOH)
C19H26N 03S x CF3COOH
Ber. Molpeak: (M+H) + = 391
Gef. Molpeak: (M+H) + = 391
f) 1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido) -3- (imidazol- 2-y ) -amino-propanoy l -4-methyl-piperidin x 1.5 HCl x H^O Hergestellt analog Beispiel 3e aus 1- [N-α- (3-Methyl-chinolin- 8-sulfonyl) -L-α,ß-diamino-propionyl] -4-methyl-piperidin x CF3COOH über 1- [ (S) -2- [3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido) -3- (N3- (2, 2-diethoxy-ethyl)guanidino) -propanoyl] -4-methyl-piperidin.
Ausbeute: 17 % der Theorie über zwei Stufen,
Schmelzpunkt: 120°C
[α]2 D° = +113.0° (c = 0.215; EtOH)
C22H28N603S X 1.5 HCl X H20
Ber. : C 49.93 H 6.00 N 15.88 Cl 10.05
Gef. : 50.32 6.12 15.54 9.78
Ber. Molpeak: M+ = 456
Gef. Molpeak: M+ = 456 Be i spi el 36
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsul onamido) -5- (imidazol- 2-yl) -amino-pentanoyl] -4-cyclopropyl-glycin-ethylester x HCl x
H20
a) Boc-Qrn(Z - TN-cyclopropyll -σlycin-ethylester
Zu einer bei 20°C gerührten Mischung von 5.0 g (13.65 mMol) Boc-Orn(Z) -OH, 3.7 g (20.47 mMol) N-Cyclopropyl-glycin-ethyl- ester-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 152-154°C) , 2.0 g (15 mMol) HOBT und 4.8 g (15 mMol) TBTU in 50 ml wasserfreiem DMF gibt man 9.3 ml (54.6 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin. Man rührt 1 Stunde bei 20°C, gießt dann auf Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat . Die organische Phase wird mit verdünnter wässriger Kaliumhydrogensulfat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ge¬ trocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampf- rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Petrolether/Essigester (1:1) gereinigt. Ausbeute: 6.22 g (92 % der Theorie), gelbes Öl, [α]2 D° = 24.4° (c = 1.455; EtOH)
b) H-Orn(Z) - TN-cyclopropyll -σlycin-ethylester x CF^COOH
Zur Lösung von 6.0 g (12.2 mMol) Boc-Or (Z) - [N-cyclopropyl] - glycin-ethylester in 100 ml Methylenchlorid tropft man unter Eiskühlung 30.5 ml Trifluoressigsäure. Man rührt 2 Stunden bei 0°C und dampft dann im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30°C ein. Der Eindampfrückstand wird mehrmals mit wasserfreiem To¬ luol im Vakuum eingedampft. Roh-Ausbeute: 9.1 g, gelbes Öl;
DC (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol/konz . Ammoniak = 10/1/0,01) : einheitlich; Rf = 0,42. Zum Vergleich: Verbindung 36a: Rf = 0,64.
c) (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -orn(Z) - [N-cyclopropyl] - glyc -ethylester
(1) Zur Lösung des gemäß a) erhaltenen Rohprodukts (9.1 g = 12.2 mMol) in 250 ml Methylenchlorid gibt man bei einer Innen- temperatur von 0°C 5.1 ml (36.6 mMol) Triethylamin und tropft anschließend die Lösung von 3.2 g (12.2 mMol) 4-Amino-3,5-di- chlor-benzolsulfochlorid in 50 ml Methylenchlorid zu. Man rührt 2.5 Stunden bei 20°C. Die Reaktionslösung wird nacheinander mit Wasser, mit wässriger Kaliumhydrogensulfat-Lösung und mit Was¬ ser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Petrolether/Essigester (1:1) gereinigt.
Ausbeute: 6.8 g (90.5 % der Theorie über zwei Stufen), Schmelzpunkt: <20°C; [α]2 D° = + 14.3° (c = 0.645; EtOH) C26H32C12N407S
Ber. Molpeak: (M+H)+ = 615/617/619 (Cl2) Gef. Mclpeak: (M+H)+ = 615/617/619 (Cl2)
(2) Alternativ wird die Verbindung c) analog Beispiel 34a er¬ halten durch Umsetzung von (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfo- nyl) -crn(Z) -OH mit N-Cyclopropyl-glycin-ethylester-hydrochlorid in THF in Gegenwart von HOBT, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin. Ausbeute: 22.8 % der Theorie, Schmelzpunkt: <20°C; C26H32C12N407
Ber. Molpeak: (M+H)+ = 615/617/619(Cl2) Gef. Molpeak: (M+H)+ = 615/617/619 (Cl2)
d) 4-A*nino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn- [N-cyclopropyl] - σlycir.-ethylester x HBr
Zur Lösung von 6 g (9.75 mMol) 4-Amino-3,5-dichlor-benzolsul- onyl) -Orn(Z) - [N-cyclopropyl] -glycin-ethylester in 32 ml Eis¬ essig -ropft man unter Eiskühlung 26.3 ml 33 % HBr/HOAc. Man rührt 2 Stunden bei 20°C. Man gibt Ether dazu und läßt den aus¬ gefallenen Niederschlag absitzen. Die überstehende Lösung wird abdeka tiert und mit weiteren Ether versetzt. Dabei erhält man eine weitere Menge des Niederschlages. Die vereinigten Nieder¬ schläge werden mit Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5.4 g (98.4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 120°C;
[α] 2 D° = + 28.0° (c = 0,51; EtOH)
C18H26C12N405S x HBr
Ber. Molpeak: (M+H) + = 481/483/485 (Cl2)
Gef. Molpeak: (M+H) + = 481/483/485 (Cl2)
e) N- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imida¬ zol-2-yl) -amino-pentanoyl] -4-cyclopropyl-glycin-ethylester x
HCl X 0,5 H2Ω
Hergestellt analog Beispiel le aus 4-Amino-3, 5-dichlor-benzol- sulfonyl) -Orn- [N-cyclopropyl] -glycin-ethylester x HBr über N- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (N3- (2,2- diethoxy-ethyl) guanidino) -pentanoyl] -N- [cyclopropyl] -glycin- ethylester.
Ausbeute: 55.4 % der Theorie über zwei Stufen; Schmelzpunkt: 75°C (Schaum) ; [α]2 D° = +20.7° (C = 1.045; EtOH) C21H28C12N605S x HCl x 0.5 H20 Ber.: C 42.54 H 5.10 N 14.18 Gef. : 42.78 5.42 13.95 Ber. Molpeak: M+ = 546/548/550 (Cl2) Gef. Molpeak: M+ = 546/548/550 (Cl2)
Beispiel 37
N- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -N-cyclopropyl-glycin x 0.5 H20
Hergestellt analog Beipiel 29 aus N- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-di- chlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] - N-cyclopropyl-glycin-ethylester x HCl x 0.5 H 0 mit konz. Salz¬ säure, anschließende Reinigung über eine HP20-Säule mit Wasser/ Acetonitril (erst 10:1, dann 2:1), Eindampfen im Vakuum und Verreiben mit Ether. Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 130°C (Schaum); [α] 2 D° = +27.2° (c = 0.405; EtOH) C19H24C12N605S x 0.5 H20
Ber. : C 43.18 H 4.77 N 15.91 Cl 13.42 Gef. : 43.51 5.13 15.74 13.25 Ber. Molpeak: (M-H) " = 517/519/521 (Cl2) Gef. Molpeak: (M-H)" = 517/519/521 (Cl2)
Beispiel 38
N- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -N-cyclohexyl-glycin-ethylester x HCl x H20
a) Boc-Orn (7.) - rN-cyclohexyll -glycin-ethylester Hergestellt analog Beispiel 36a aus Boc-orn(Z) -OH und N-Cyclo- hexyl-glycin-ethylester-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 185°C) . Ausbeute: 96 % der Theorie, gelbes Öl;
[α]2 D° = -20.3° (C = 1.435; EtOH) C28H32N307
Ber. Molpeak: (M+H) + = 534 Gef. Molpeak: (M+H) + = 534
b) H-Orn (Z) - fN-cyclohexy] 1 -σlycin-ethyl ster x CF^COOH Hergestellt analog Beispiel 36b aus Boc-Orn(Z) - [N-cyclohexyl] - glycin-ethylester.
Rohausbeute: 100 % der Theorie, gelbes Öl;
DC (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/konz. Ammoniak =
10/1/0,01) : einheitlich; Rf = 0.42.
Zum Vergleich: Verbindung 37a: Rf = 0.64.
c) (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn (Z) - [N-cyclohexyl] - σlycin-ethyl ster
Hergestellt analog Beispiel 36c aus H-Orn(Z) - [N-cyclohexyl] - glycin-ethylester x CF3COOH.
Ausbeute: 77.8 % über zwei Stufen, Schmelzpunkt; <20°C; [α]2 D° = +44.7° (c = 1.07; EtOH) C28H32N307 Ber. Molpeak: (M+H) + = 657/659/661 (Cl2) Gef. Molpeak: (M+H) + = 657/659/661 (Cl2)
d) (4-Amino-3 , 5-dichlor-benzolsulfonyl) -Orn- [N-cyclohexyl] -gly- cin-ethylester x HBr x 2 E_Q
Hergestellt analog Beispiel 36d aus (4-Amino-3, 5-dichlor-ben- zolsulfonyl) -Orn(Z) - [N-cyclohexyl] -glycin-ethylester. Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: 120°C; [α] 2 D° = +41.8° (c = 0.56; EtOH) C21H32C12N 05S x HBr x 2 H20 Ber. : C 39.38 H 5.82 N 8.75 S 5.01 Gef. : 39.40 5.80 8.77 5.25 Ber. Molpeak: (M+H) + = 523/525/527 (Cl2) Gef. Molpeak: (M+H) + = 523/525/527 (Cl2)
e) N- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imida- zol-2-yl) amino-pentanoyl] -N-cyclohexyl-glycin-ethylester x HCl
X_H2θ
Hergestellt analog Beispiel le aus (4-Amino-3,5-dichlor-benzol- sulfonyl) -Orn- [N-cyclohexyl] -glycin-ethylester x HBr x 2H20 über N- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (N3-
(2, 2-diethoxyethyl)guanidino) -pentanoyl] -N- [cyclohexyl] -glycin- ethylester.
Ausbeute: 52 % der Theorie über zwei Stufen; Schmelzpunkt: 63°C (Schaum) ;
[α] 2 D° = +40.3° (c = 1.00; EtOH)
C24H34C12N6°5S x HCl x H2°
Ber . : C 44 . 76 H 5 . 79 N 13 . 05 S 4 . 98
Gef . : 44 . 34 5 . 98 12 . 64 4 . 81
Ber. Molpeak: M+ = 588/590/592 (Cl2)
Gef. Molpeak: M+ = 588/590/592 (Cl2) Beispiel 39
N- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -N-cyclohexyl-glycin
Herges-ellt analog Beipiel 37 aus N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-di- chlor-bεnzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] - N-cyclohexyl-glycin-ethylester x HCl x H20. Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 190°C; [α] 2 D° = +38.5° (c = 0.13; EtOH) C22H30Cl2N6O5S
Ber. Molpeak: (M+H) + = 561/563/565 (Cl2) Gef. Molpeak: (M+H) + = 561/563/565 (Cl2)
Beispiel 40
1- [ (S) -2- (3 -Methyl -1,2, 3 , 4-tetrahydro-chinolin-8-sulf onamido) - 3- ( imidazol -2 -yDamino-propanoyl] -4-methyl piperidin x 1.7 HCl x 0.5 H20
a) 1- [ (S) -α- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonyl) -
L-α. p- iamino-propionyll -4-methyl piperidin x CF COOH
Man hydriert 0.5 g (1 mMol) 1- [N-α- (3-Methyl-chinolin-8-sul- fonyl) -L-α,ß-diamino-propionyl] -4-methyl-piperidin x CF3COOH in 10 r.l Ethanol an 0.05 g Platindioxid 6 Stunden bei 20°C und 3.5 bar.
Roh-Ausbeute : 0.5 g (100 % der Theorie) , Schaum; [α]2 D° = +120.2° (c = 1.04; EtOH)
C19H30N4°3S x CF3COOH Ber. Molpeak: M+ = 394 Gef. Molpeak: M+ = 394 b) 1- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonami¬ do) -3- (imidazol-2-yl)amino-propanoyl] -4-methyl piperidin
Figure imgf000078_0001
Hergestellt analog Beispiel 3e aus 1- [ (S) -α- (3-Methyl-l,2,3,4- tetrahydro-chinolin-8-sulfonyl) -L-α,ß-diamino-propionyl] -4-me¬ thyl piperidin x CF3COOH über 1- [ (S) -2- [3-Methyl-l,2,3,4-tetra- hydro-chinolin-8-sulfonamido) -3- (N3- (2, 2-diethoxy-ethyl)guani¬ dino)propanoyl] -4-me hyl-piperidi . Ausbeute: 34 % der Theorie über zwei Stufen; Schmelzpunkt: 100°C (Schaum) [α]2 D° = +127.8° (c = 0.515; EtOH) C22H32N603S X 1.7 HCl X 0.5 H20 Ber.: C 49.70 H 6.58 N 15.81 Cl 11.34 Gef.: 49.30 6.74 15.51 11.19 Ber. Molpeak: M+ = 460 Gef. Molpeak: M+ = 460
Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
1- [ (S) -2 - (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -pyrrolidin
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -hexamethylenimin
1- [ (S)-2- (4-Dimethylamino-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ (S)-2- (4-Diethylamino-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ (S) -2- (Naphth-1-yl-amino-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ (S) -2- (5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin 1- [ CSV -2- (6, 7-Dimethoxy-naphth-l-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ (S) - 2 - (Naphth-2-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pen¬ tanoyl] -piperidin
1- [ (S) -2 - (5-Dimethylamino-naphth-2-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ CS -2- (6, 7-Dimethoxy-naphth-2-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ (S) - 2- (Chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] -piperidin
1- [ CSV-2- (2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ CSV-2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ (S) -2- (4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ CS -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon-amido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ CS -2- (2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ SJ-2- (4-Methyl-l,2,3, -tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin 1- [ (S)-2- (Isochinolin-5-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ CSV-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ CS -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ CS;-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ (S)-2- (Isoindolin-5-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] -piperidin
1- [ CS;-2- (2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -pyrrolidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (4-Amino-3, 5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -pyrrolidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -hexamethylenimin-2-carbonsäure- ethylester
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -hexamethylenimin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (4-Amino-2,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethylester 1- [ (S) -2- (4-Amino-2,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (4-Dimethylamino-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] - (R,S) -pyrrolidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (4-Dimethylamino-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] - (R,S) -pyrrolidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (4-Dimethylamino-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (4-Dimethylamino-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (4-Dimethylamino-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) ■ amino-pentanoyl] - (R,S) -hexamethylenimin-2-carbonsäure-ethyl¬ ester
1- [ (S) -2- (4-Dimethylamino-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] - (R,S) -hexamethylenimin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (4-Diethylamino-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethylester
l- [ (S) -2- (4-Diethylamino-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (5-Dimethylamino-naphth-l-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (5-Dimethylamino-naphth-l-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethylester 1- [ (S) -2- (6, 7-Dimethoxy-naphth-l-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (Naphth-2-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pen¬ tanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (Naphth-2-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pen¬ tanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (5-Dimethylamino-naphth-2-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (5-Dimethylamino-naphth-2-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (6,7-Dimethoxy-naphth-2-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (6,7-Dimethoxy-naphth-2-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (Chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (Chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -pyrrolidin-2-carbonsäure-ethyl¬ ester 1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -pyrrolidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-
2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -hexamethylenimin-2-carbonsäure- ethyl-ester
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -hexamethylenimin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (Isochinolin-5-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (Isochinolin-5-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure
l-[(S)-2-(l,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbon¬ säure-ethylester
1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbon¬ säure 1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbon¬ säure-ethylester
1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbon¬ säure
1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbon¬ säure-ethylester
l- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbon¬ säure
l-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido) 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbon¬ säure-ethylester
1- [ (S) -2- (2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido) 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbon¬ säure
1- [ (S)-2- (Isoindolin-5-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (Isoindolin-5-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] - (R,S) -piperidin-2-carbonsäure
1- [ CS;-2- (4-Amino-2,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ C ;-2- (4-Dimethylamino-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin 1- [ CS; -2- (5-Dimethylamino-naphth-l-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (6, 7-Dime hoxy-napht -1-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ CS -2- (Isochinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ CS; -2- (2-Methyl-isochinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ C ;-2- (4-Methyl-isochinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (4-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (Isochinolin-5-yl-sulfon-amido) -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyi-piperidin
1- [ CS;-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin 1- [ (S) -2- (Isoindolin-5-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ (S)-2- (2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- methylester
l- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- propylεster
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- tert.butylester
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- benzylester
1- [ (S) -2- (4-Dimethylamino-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
1- [ (S) -2- (4-Dimethylamino-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (Naphth-1-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (Naphth-1-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pen¬ tanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure 1- [ (S) -2- (5-Dimethylamino-naphth-l-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbon- säure-ethylester
1- [ (S) -2- (5-Dimethylamino-naphth-l-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (6, 7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbon¬ säure-ethylester
1- [ (S) -2- (6, 7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (Chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (Chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
l- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-
2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbon- säure-methylester
1- [ (S) -2- (4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbon- säure-ethyl-ester
1- [ (S) -2- (4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2- carbonsäure-ethylester 1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imi¬ dazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-car¬ bonsäure
1- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-methylester
1- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-propylester
1- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-tert.butylester
1- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-benzylester
1- [ (S) -2- (2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyi- piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (4-Methyl-l,2,3, -tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl) mino-pentanoyl] - (2R,4R) - -methyi- piperidin-2-carbonsäure 1- [ (S) -2- (Isochinolin-5-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
1- [ (S) -2- (Isochinolin-5-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl) - amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (1,2,3, -Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin- 2-carbcnsäure
1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin- 2-carbcnsäure
1- [ (S) -2- (1,2,3, -Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethyles er
l-[(S)-2-(l,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin- 2-carbcnsäure
1- [ (S) -2- (Isoindolin-5-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- (Isoindolin-5-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure l-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido) 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester
l-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido) 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1- [ (S)-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-cyano-4-methyl-piperidin
1- [ CSV -2 - (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl) -4-methyl-piperidin
1- [ (S) - 2 - (2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-cyano-4-methyl-piperidin
1- [ CSV-2- (2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl) -4-methyl-piperidin
1- [ CS -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-cyano-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl) -4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-cyano-4-methyl-piperidin
1- [ (S)-2- (4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl) -4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-cyano-4-methyl-pipe- ridin 1- [ CSV-2- (2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl) - 4-methyl-piperidin
1- [ (S)-2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-cyano-4-methyl-pipe¬ ridin
1- [ CS;-2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl) - 4-methyl-piperidin
1- [ CSV -2- (4-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-cyano-4-methyl-pipe¬ ridin
1- [ CS -2- (4-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl) - 4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-cyano-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl) -4-me¬ thyl-piperidin
1- [ CS;-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-cyano-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl) -4-me¬ thyl-piperidin
1- [ CSV -2 - (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-cyano-4-methyl-piperidin 1- [ (S)-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl) -4-me¬ thyl-piperidin
1- [ CSV-2- (2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido) 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-cyano-4-methyl-piperidin
1- [ C ;-2- (2,3,4,5-Tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido) 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl) -4-me¬ thyl-piperidin
1- [ C;-2- (Isoindolin-5-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pen anoyl] -2-cyano-4-methyl-piperidin
1- [ C ; -2- (Isoindolin-5-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl) -4-methyl-piperidin
1- [ C;-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-hydroxymethyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-acetoxymethyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-propionyloxymethyl-4-methyl-piperidin
1- [ C;-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxymethyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-hydroxymethyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S)-2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-acetoxymethyl-4-methyl-piperidin - 91 -
1- [ C ; -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-hydroxymethyl- 4-methyl-piperidin
l- [ CS; -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-acetoxymethyl- 4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-propionyloxymethyl- 4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (3-Methyl-l,2, 3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxymethyl- 4-methyl-piperidin
l- [ (S)-2- (4-Amino-3,5-dichloiτ-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-aminomethyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S)-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-dimethylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S)-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-acetylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS; -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonylaminomethyl-4-methyl-pi¬ peridin
1- [ C -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-benzyloxycarbonylaminomethyl-4-methyi- piperidin 1- [ C ;-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1- [ C ;-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2 - (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-benzyloxycarbonylmethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1- [ (S -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ C;-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2 - (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-dimethylaminocarbonyl-4-methyl-piperi¬ din
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-aminomethyl-4-methyl-piperidin
1- [ C ; -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethyla inomethyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- {imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-dimethylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-acetylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2 - (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonylaminomethyl-4-me hyl-pi¬ peridin 1- [ (S) - 2 - (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-
2-yl)amino-pentanoyl] -2-benzyloxycarbonylaminomethyl-4-methyl- piperidin
1- [ (S)-2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1- [ C -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl- 4-methyi-piperidin
1- [ C ;-2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-benzyloxycarbonylmethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1- [ (S)-2- (2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS; -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-dimethylaminocarbonyl-4-methyl-piperi¬ din
1- [ CS -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-aminomethyl-4-me¬ thyl-piperidin 1- [ C;-2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethylaminomethyl- 4-methyl-piperidin
1- [ (S)-2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-dimethylamino-me- thy1-4-methyl-piperidin
1- [ CS; -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-acetylaminomethyl- 4-methyl-piperidin
1- [ C; -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl-ami¬ nomethyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S) - 2 - (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-benzyloxycarbo- nylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-hydroxycarbonyl- methylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
l- [ CS; -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl- methylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS; -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-benzyloxycarbonyl- methylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ C ; -2- (2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-aminocarbonyl- 4-methyl-piperidin 1- [ CS;-2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-aminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
l- [ CS;-2- (4-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-aminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1- [ C;-2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1- [ (S) - 2 - (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-dimethylamino- carbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S)-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-hydroxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ C ;-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-benzyloxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
l-[CS;-2-(l,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-aminocarbonyl-4-methyi- piperidin
1- [ (S) -2 - (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethylaminocarbonyl- 4-methyi-piperidin 1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-dimethylaminocarbonyl- 4-methyi-piperidin
1- [ CS; -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-hydroxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-4-methyi-piperidin
1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-benzyloxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-4-methyi-piperidin
1- [ CS;-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-aminocarbonyl-4-methyi- piperidin
1- [ CS)-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1- [ C ;-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-dimethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-hydroxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonylmethylamino- carbonyl-4-methyl-piperidin 1- [ (S)-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-benzyloxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S)-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-aminocarbonyl-4-methyi- piperidin
1- [ CS -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethylaminocarbonyl-4-me¬ thyl-piperidin
1- [ CS -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-dimethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido) 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-aminocarbonyl-4-methyl-pi- peridin
1- [ CS -2- (Isoindolin-5-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] -2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -2-methyl- 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ CS;-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -2-methyl- 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -2-methyl- 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl-piperidin
1- [ CS;-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -2-methyl- 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-carboxy-piperidin 1- [ CS;-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -2-methyl- 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl-4-methyi- piperidin
1- [ CS;-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -2-methyl-
5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-carboxy-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (Chinolin-8-yl-sulfonamido) -2-methyl-5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (Chinolin-8-yl-sulfonamido) -2-methyl-5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2 - (Chinolin-8-yl-sulfonamido) -2-methyl-5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -2-carboxy-4-methyi-piperidin
1- [ CS;-2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -2-methyl-5- (imi- dazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ (S) -2 - (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -2-methyl-5- (imi- dazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ CS)-2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -2-methyl-5- (imi- dazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl-piperidin
1- [ CS;-2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -2-methyl-5- (i i- dazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-carboxy-piperidin
1- [ (S) -2 - (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -2-methyl-5- (imi¬ dazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ CS;-2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -2-methyl-5- (imi- dazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-carboxy-4-methyl-piperidin
1- [ (S)-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido) -2-me- thyl-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin 1- [ CS -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido) -2-me- thyl-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl-4-me¬ thyl-piperidin
1- [ C;-2- (1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido) -2-me- thyl-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-carboxy-4-methyi- piperidin
1- [ (S)-2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -2-methyl-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ CS;-2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -2-methyl-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl- piperidin
l- [ CS;-2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -2-methyl-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxy¬ carbonyl-piperidin
1- [ C;-2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -2-methyl-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-carboxy- piperidin
1- [ CSV -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -2-methyl-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxy¬ carbonyl-4-me hyl-piperidin
1- [ (S) - 2 - (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -2-methyl-5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-carboxy- 4-methyi-piperidin
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -glycin N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [methyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [methyl] -glycin
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [ethyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [ethyl] -glycin
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [2-methoxy-ethyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [2-methoxy-ethyl] -glycin
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [tetrahydrofuran-2-yl-methyl] -glycin- ethylester
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [tetrahydrofuran-2-yl-methyl] -glycin
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [tetrahydropyran-2-yl-methyl] -glycin- ethylester
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [tetrahydropyran-2-yl-methyl] -glycin
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclobutyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclobutyl] -glycin N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclopentyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclopentyl] -glycin
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclohexyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclohexyl] -glycin
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cycloheptyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] -N- [cycloheptyl] -glycin
N- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -N- [3-methyl-butyl] -glycin
N- [ (S) -2- (Chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (Chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2- yl)amino-pentanoyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2- yl)amino-pentanoyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2- yl)amino-pentanoyl] -N- [methyl] -glycin-ethylester N- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2- yl)amino-pentanoyl] -N- [methyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2- yl) amino-pentanoyl] -N- [cyclopropyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2- yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclopropyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2- yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclobutyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2- yl) mino-pentanoyl] -N- [cyclobutyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2- yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclopentyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2- yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclopentyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2- yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclohexyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imidazol-2- yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclohexyl] -glycin
N- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imi¬ dazol-2-yl)amino-pentanoyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido) -5- (imi- dazol-2-yl)amino-pentanoyl] -glycin
N- [(S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -glycin-ethylester N- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [methyl] -glycin- ethylester
N- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [methyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [ethyl] -glycin- ethylester
N- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [ethyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [2-methoxy-ethyl] - glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [2-methoxy-ethyl] - glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [tetrahydrofuran- 2-yl-methyl] -glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [tetrahydrofuran- 2-yl-methyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [tetrahydro-2H- pyran-2-yl-methyl] -glycin-ethylester N- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [tetrahydro-2H- pyran-2-yl-methyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclopropyl] - glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclopropyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclobutyl] -glycin- ethylester
N- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclobutyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclopentyl] - glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclopentyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclohexyl] -glycin- ethylester
N- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cyclohexyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cycloheptyl] - glycin-ethylester N- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3, -tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [cycloheptyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [benzyl] -glycin- ethylester
N- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [benzyl] -glycin
N- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [3-methyl-butyl] - glycin-ethylester
N- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon¬ amido) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -N- [3-methyl-butyl] - glycin
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ (S) - 2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl- (N-ethoxycarbonyl- methyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl- (N-ethoxycarbonyl- methyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl- piperidin
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl- (N-carboxymethyl) - amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl- (N-benzyloxycarbo- nylmethyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl- piperidin l- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl-piperidin
l- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl-4-methyi- piperidin
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin-2-carbon¬ säure
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl- (N-ethoxycarbonyl- methyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbo¬ nyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl- (N-ethoxycarbonyl- methyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-pipe¬ ridin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl- (N-carboxymethyl) - amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl-4-me¬ thyl-piperidin
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl- (N-carboxymethyl) - amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl- (N-benzyloxycarbo- nyl-methyl)amino) -5- (imidazol-2-yl) mino-pentanoyl] -2-ethoxy- carbonyl-4-methyl-piperidin 1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl- (N-benzyloxycarbo¬ nyl-methyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (Chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ (S) -2- (Chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino) -5- (imidazol- 2-yl)ar.ino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (Chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino) -5- (imidazol- 2-yl)a~ino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (Chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
l- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-ethoxycarbonylme- thyl)a*rάno) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-pipe¬ ridin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-benzyloxycarbonyl- methyl; amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-pipe- ridin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-carboxymethyl) - amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl-4-methyi- piperidin 1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino) - 5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin-2-carbon¬ säure
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-ethoxycarbonylme- thyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl- 4-methyi-piperidin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-ethoxycarbonylme- thyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperi¬ din-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-benzyloxycarbonyl- methyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbo¬ nyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-benzyloxycarbo- nylmethyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-carboxymethyl) - amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl- 4-methyi-piperidin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-carboxymethyl) - amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl- amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
l-[(S)-2-(l,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl- amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl- amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycarbonyl- 4-methyl-piperidin 1- [ (S) -2- (1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl- amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- N-methyl-amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -piperidin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- N-methyl-amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-pi- peridin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-ethoxycarbonylmethyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-penta¬ noyl] -4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-benzyloxycarbonylmethyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pen¬ tanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-carboxymethyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-me¬ thyl-piperidin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- N-methyl-amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -2-ethoxycar- bonyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- N-methyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-pi¬ peridin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-ethoxycarbonylmethyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentano¬ yl] -2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin 1- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-ethoxycarbonylmethyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentano¬ yl] -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-benzyloxycarbonylmethyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pen¬ tanoyl] -2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-benzyloxycarbonylmethyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pen¬ tanoyl] -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-carboxymethyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] - 2-ethoxycarbonyl- -methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-carboxymethyl)amino) -5- (imidazol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-me¬ thyl-piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (4-Nitro-benzolsulfonamido) -5- (imidazol-2-yl)amino- pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl) amino-pentanoyl] - (2R,4R) -2-hydroxymethyl-4-methyl-piperi- din
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -2- (ethoxycarbonylmethyl-amino¬ carbonyl) -4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imidazol- 2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -2- (hydroxycarbonylmethyl-amino¬ carbonyl) -4-methyl-piperidin 1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -3- (imidazol- 2-yl)amino-propanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -3- (imidazol- 2-yl)amino-propanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido) -3- (imidazol-2-yl) - amino-propanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
1- [ (S) -2- (3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido) -3- (imidazol-2-yl) - amino-propanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- [ (3-R,S) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahyro-chinolin-8-sul- fonamido] -3- (imidazol-2-yl)amino-propanoyl] - (2R,4R) -4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1- [ (S) -2- [ (3-R,S) -3-Methyl-l,2,3,4-tetrahyro-chinolin-8-sul- fonamido] -3- (imidazol-2-yl)amino-propanoyl] - (2R,4R) -4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1- [ (S) -2- [N- [3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl] -N- [ethoxycarbonyl- methyl]amino] -3- (imidazol-2-yl)amino-propanoyl] -4-methyl-pi- peridin
1- [ (S) -2- [N- [3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl] -N- [hydroxycarbonyl- methyl]amino] -3- (imidazol-2-yl)amino-propanoyl] -4-methyl-pipe- ridin
1- [ (S) -2- [N- [3-R,S) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sul- fonyl] -N- [ethoxycarbonyl-methyl]amino] -3- (imidazol-2-yl)amino- propanoyl] -4-methyl-piperidin
1- [ (S) -2- [N- [3-R,S) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sul- fonyl] -N- [hydroxycarbonyl-methyl]amino] -3- (imidazol-2-yl)amino- propanoyl] -4-methyl-piperidin

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Arylsulfonamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000114_0001
R7 in der
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Rl einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethyl- a ino-, Diethylamino-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluorme- thylgruppe oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom monosub¬ stituierten Phenylrest, einen durch Alkyl- oder Alkoxygruppen disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder einen durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome trisubstituierten Phenylrest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dirnethylamino- oder Diethylaminogruppe oder ein Chloratom monosubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest oder einen durch Alkyl- oder Alkoxygruppen disubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl- Rest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön¬ nen,
einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten Chinolin-8-yl-, Isochinolin-5-yl-, Isochinolin-6-yl- oder Iso¬ chinolin-7-yl-Rest, einen gegebenenfalls im nichtaromatisehen Ring durch eine Al¬ kylgruppe substituierten Isoindolin-5-yl-, 1,2,3,4-Tetra-hydro- chinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolin-6-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7- yl- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl-Rest,
einen 5, 6,7, 8-Tetrahydro-1-naphthyl-, 5, 6,7, 8-Tetrahydro-2- naphthyl-, Anthracen-1-yl-, Anthrachinon-1-yl-, 9H-Fluoren-3- yl-, Dibenzofuran-2-yl-, Dibenzofuran-4-yl-, 9H-Xanthen-2-yl-, Dibenzothiophen-2-yl- oder Phenoxathiin-2-yl-Rest,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, oder eine Y-L-CO- {C1-C2 )Alkyl-Gruppe, wobei
Y einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkylami¬ no- oder Dialkylamino-Rest darstellt,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alke- nylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkyl-, Benzyl-, Te¬ trahydrofuran-2-yl-methyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-methyl- Rest,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine ι~CO- (C!-C3)Alkyl- oder ( -Yi-CO-CgH^ - (^-03)Alkyl- Gruppe, wobei Y]_ wie eingangs erwähnt definiert ist, oder
R und R5 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder durch einen Rest W monosubstituierten Alkylenimino-Rest oder einen durch eine Alkylgruppe und einen Rest W disubstituierten Alkylenimino-Rest, wobei der Alkylenimino-Rest 4 bis 6 Kohlen¬ stoffatome enthalten kann und W eine HOCH2-, Alkoxy-CH2-, Alkyl-CO-0-CH2-, Alkoxy-CO-0-CH2-, H2N-CH2-, Alkyl-NH-CH2-, Benzyl-NH-CH2-, Alkyl-CO-NH-CH2-, Alkoxy-CO-NH-CH2-, Benzyloxy-CO-NH-CH2-, (Alkyl)2N-CH2-, (Benzyl)2N-CH2-, NC-, lH-Tetrazol-5-yl- oder Y2-CO-Gruppe, wobei
Y2 einen Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Benzyl- amino-, Dialkylamino-, Dibenzylamino-, (Carboxy-alkyl) - amino-, (Alkoxycarbonyl-alkyl)amino- oder (Benzyloxycar- bonyl-alkyl)amino-Rest darstellt,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe oder einen Prodrug-Rest wie die tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxy¬ carbonylgruppe,
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe oder einen Prodrug-Rest wie die tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxy¬ carbonylgruppe oder
Rg und R7 zusammen einen o-Xylylen-Rest,
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkyl- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff- ato e enthalten können,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Substituierte Arylsulfonamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Rl einen durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethylamino-, Diethyl- amino-, Nitro- oder Aminogruppe in 4-Position monosubstituier- ten Phenylrest, einen durch zwei Alkyl- oder zwei Alkoxygruppen in 3,4-Position disubstituierten Phenylrest oder einen durch eine Aminogruppe in 4-Position und durch zwei Chlor- oder Brom¬ atome in 3,5- oder 2,5-Position trisubstituierten Phenylrest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder Dimethyl- aminogruppe monosubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest oder einen durch zwei Alkyl- oder zwei Alkoxy-Gruppen disubsti¬ tuierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Al¬ kylgruppe substituierten Isoindolin-5-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro- chinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolin-6-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7- yl- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl-Rest,
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom,
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo¬ alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl¬ gruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Yι-CO-CH - Gruppe, wobei
l einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkylami¬ no- oder Dialkylamino-Rest darstellt,
oder R4 und R5 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff¬ atom einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder einen Rest w oder durch eine Alkylgruppe und einen Rest W substitu- ierten Alkylenimino-Rest, wobei der Alkylenimino-Rest 4 bis 6 Kohlenstoffato e enthalten kann und
W eine Y2-CO-Gruppe darstellt, wobei
Y2 einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkyl¬ amino-, Dialkylamino-, (Carboxy-alkyl)amino-, (Alkoxy¬ carbonyl-alkyl)amino- oder (Benzyloxycarbonyl-alkyl)amino- Rest darstellt,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe,
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe,
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkyl- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff- atome enthalten können,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Substituierte Arylsulfonamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
A eine Methylen- oder Propylengruppe,
Rl einen durch eine Aminogruppe in 4-Position und durch zwei Chloratome in 3,5- oder 2,5-Position trisubstituierten Phenyl¬ rest,
einen gegebenenfalls durch eine Dimethylaminogruppe substitu¬ ierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest,
einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest, einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Me¬ thylgruppe substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-iso¬ chinolin-6-yl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-Rest,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom,
R und R5 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe in 4-Position sub¬ stituierten Piperidino-Rest oder einen durch eine Alkylgruppe in 4-Position und durch einen Rest W in 2-Position substituier¬ ten Piperidino-Rest, wobei
W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbo- nyl-, (Carboxymethyl)aminocarbonyl-, (Alkoxycarbonyl- methyl)aminocarbonyl- oder (Benzyloxycarbonylmethyl) - aminocarbonyl-Gruppe darstellt,
Rg ein Wasserstoffatom,
R7 ein Wasserstoffatom,
Rg ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkylteile jeweils l bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Substituierte Arylsulfonamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in denen A und Ri bis R8 wie im Anspruch 3 definiert sind mit der Maßgabe, daß diese einen (2R, AR)-disubstituierten Piperidino- Rest enthalten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkylteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Substituierte Arylsulfonamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 4, in denen
A und Ri bis R8 wie im Anspruch 4 definiert sind mit der Maßgabe, daß diese einen (2R, 4R)-disubstituierten Piperidino- Rest enthalten und am C*-Kohlenstoffatom (S) -konfiguriert sind,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkylteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
und deren Salze.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
(1) 1- [ (S) -2 - (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imida¬ zol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-methyl-piperidin,
(2) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imida¬ zol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbon¬ säure-ethylester,
(3) l- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imida¬ zol-2-yl)amino-pentanoyl] - (2R,4R) -4-methyl-piperidin-2-carbon¬ säure, (4) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido) -5- (imida- zol-2-yl)amino-pentanoyl] -4-ethyl-piperidin,
(5) 1- [ (S) -2- [ (3-R,S) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-
8-yl-sulfonamido] -5- (imidazol-2-yl) -amino-pentanoyl] -4-methyl- piperidin,
(6) l-[(S)-2-[(3-R,S) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-
8-yl-sulfonamido] -5- (imidazol-2-yl) -amino-pentanoyl] - (2R,4R) - 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester,
(7) 1- [ (S) -2- [ (3-R,S) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-
8-yl-sulfonamido] -5- (imidazol-2-yl) -amino-pentanoyl] - (2R,4R) - 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure und
(8) 1- [ (S) -2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzol-sulfonamido) -3- (imida- zol-2-yl)amino-propanoyl] -4-methyl-piperidin
sowie deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprü¬ chen 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An¬ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte übliche Trägerstoffe eingearbeitet wird.
10. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer Thrombin-hem- menden und die Thrombinzeit verlängernder Wirkung.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An¬ sprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein Amin der allgemeinen Formel
R, - SO, - (II)»
Figure imgf000122_0001
in der
A und Ri bis R5 wie in den Ansprüchen l bis 6 definiert sind und
Rg ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe dar¬ stellt,
mit einer Isothioharnstoff-Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000122_0002
in der
R8 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe,
Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Rio und R Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
Rio und R1 zusammen eine Ethylengruppe und
HX eine Säure bedeuten,
umgesetzt und anschließend eine so erhaltene Guanidino-Verbin- dung der allgemeinen Formel R - S02 - ( IV) '
Figure imgf000123_0001
in der
A, Ri bis R8 , R o und Rn wie vorstehend definiert sind,
in Gegenwart einer Säure cyclisiert wird oder
b) eine Isothioharnstof f -Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000123_0002
in der
A und i bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
Rg und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein
Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe,
Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
HX eine Säure bedeuten,
mit einem Aminoacetal der allgemeinen Formel
Figure imgf000123_0003
in der
R8 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
Rio und Rn Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Rio und n zusammen eine Ethylengruppe bedeuten,
umgesetzt und anschließend eine so erhaltene Guanidino-Verbin- dung der allgemeinen Formel
Figure imgf000124_0001
in der
A, Ri bis Rg, R o und Rn wie vorstehend definiert sind,
in Gegenwart einer Säure cyclisiert wird oder
c) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
R l " S02 " -COOH (VII),
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000124_0003
in der
A, i bis R3, Rg bis R8 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - (viii) ,
Figure imgf000124_0004
in der
R und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000125_0001
in der
A und die Reste R2 bis Rg wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi¬ niert sind,
mit einer Arylsulfonyl-Verbindung allgemeinen Formel
Rl - S02 - Z (X) , in der
Rl wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe bedeutet,
umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend ein gegebenen¬ falls verwendeter Schutzrest abgespalten wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ri einen Nitrophenyl-Rest dar¬ stellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ri eine Aminophenylgruppe dar¬ stellt, übergeführt wird, oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rl einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit l bis 4 Koh¬ lenstoffatomen substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin- 5-yl-Rest darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen gegebenen¬ falls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sub¬ stituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl- oder 1,2,3,4-Te- trahydro-isochinolin-5-yl-Rest darstellt, übergeführt wird, oder
eine sc erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkoxycarbonyl- (C1-C3)alkyl-Rest darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen For¬ mel I, in der R eine Carboxy- (C1-C3)alkyl-Gruppe darstellt, übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 einen Alkoxycarbonyl- (C1-C3)alkyl- oder (p-Alkoxycarbonyl- phenyl) - (C -C3)alkyl-Rest darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 einen Carboxy- (C1-C3)alkyl- oder (p-Carboxy-phenyl) - (C1-C3)al¬ kyl-Rest darstellt, übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R R5N-Gru pe einen durch einen Rest W substituierten Alky¬ lenimino-Rest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil ent¬ hält, mittels Hydrolyse, falls w eine Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, in eine entsprechende Ver¬ bindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxygruppe darstellt, oder, falls W eine Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, mittels Hydrogenolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxygruppe darstellt, oder, falls W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycar¬ bonylgruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Hydroxy- methylgruppe darstellt, oder, falls W eine Carboxygruppe darstellt, mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe dar¬ stellt, oder, falls W eine Carboxygruppe darstellt, mittels Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Y -CO-Gruppe darstellt, wobei Y2 eine Amino-, Alkyl¬ amino-, Dialkylamino-, (Carboxy-alkyl)amino-, (Alkoxycarbonyl- alkyl)amino- oder (Benzyloxycarbonyl-alkyl)amino-Gruppe dar¬ stellt, oder, falls W eine Aminomethylgruppe darstellt, mittels Acylie¬ rung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkyl-CO-NH-CH -, Alkoxy-CO-NH-CH2- oder (Benzyl¬ oxy) -CO-NH-CH2-Gruppe darstellt, oder, falls W eine Hydroxymethylgruppe darstellt, mittels Acy¬ lierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkyl-CO-0-CH - oder AIkoxy-CO-0-CH -Gruppe darstellt, oder, falls W eine Alkoxy-CO-NH-CH2-Gruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen For¬ mel I, in der W eine Aminomethylgruppe darstellt, oder, falls W eine Benzyloxy-CO-NH-CH2-Gruppe darstellt, mit¬ tels Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende Verbin¬ dung der allgemeinen Formel I, in der W eine Aminomethylgruppe darstellt, übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in der Rg und/oder R eine Benzylgruppe oder Rg und R zusammen eine ortho-Xylylen-Gruppe darstellen, mittels katalytischer Hydrie¬ rung oder mittels Bromwasserstoff/Eisessig in eine entsprechen¬ de Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rg und/oder R ein Wasserstoffatom darstellen, übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rg und/oder R eine tert.Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycar- bonylgruppe darstellen, mittels Trifluoressigsäure, Chlorwas¬ serstoff/Essigester, Chlorwasserstoff/Methylenchlorid, Brom¬ wasserstoff/Eisessig oder mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rg und/oder R ein Wasserstoffatom darstellen, übergeführt wird und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird wieder abgespalten werden und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer organischen oder organischen Base übergeführt wird.
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