DE69311810T2

DE69311810T2 - N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren

Info

Publication number: DE69311810T2
Application number: DE69311810T
Authority: DE
Inventors: Gary Decrescenzo; John Freskos; Daniel Getman; Richard Mueller; John Talley; Michael Vazquez
Original assignee: Monsanto Co; GD Searle LLC
Current assignee: Monsanto Co; GD Searle LLC
Priority date: 1992-08-25
Filing date: 1993-08-24
Publication date: 1997-11-27
Anticipated expiration: 2013-08-25
Also published as: CA2142998C; JP4091653B2; WO1994004491A1; EP0656886A1; RU2130016C1; KR100296461B1; NO950670D0; EP0656886B1; DE69311810D1; KR950702959A; NO950670L; AU674702B2; US5463104A; US5714605A; RU95106823A; FI950841A0; FI120342B; ATE154800T1; JPH08500824A; CA2142998A1

Description

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft retrovirale Proteaseinhibitoren und insbesondere neue Verbindungen und eine Zusammensetzung und Methode zum Inhibieren von retroviralen Proteasen. Die Erfindung betrifft insbesondere sulfamidhaltige Hydroxyethylaminproteaseinhibitoren-Verbindungen, eine Zusammensetung und Methode zum Inhibieren von retroviralen Proteasen, wie Human Immundeficiency Virus (HIV)-Protease und zur Behandlung einer retroviralen Infektion, d.h. einer HIV-Infektion. Der Gegenstand der Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, als auch Zwischenprodukte, die sich für solche Verfahren eignen.

2. Stand der Technik

Während des Replikationszyklus werden Retroviren, GAG und GAG-Pol-Genprodukte als Proteine translatiert. Diese Proteine werden anschließend weiter bearbeitet durch eine viral encodierte Protease (oder Proteinase) unter Bildung von Viralenzymen und strukturellen Proteinen des Viruskerns. Am üblichsten werden die GAG-Vorläuferproteine zu den Kernproteienen weiterbearbeitet und die Pol-Vorläuferproteine werden zu viralen Viralenzymen weiterverarbeitet, d.h. zu reverser Transcriptase und retroviraler Protease. Es hat sich gezeigt, daß korrekte Weiterverarbeitung der Vorläuferproteine durch die retrovirale Protease erforderlich ist zum Zusammenfügen von infektiösen Vironen. Beispielsweise zeigte es sich, daß Leserastermutationen in der Proteaseregion der Pol-Gene von HIV die Weiterverarbeitung des GAG-Vorläuferproteins verhindert. Es hat sich außerdem gezeigt, daß durch ortsgerichtete Mutagenese eines Asparaginsäurerestes in der HIV-Protease die Weiterverarbeitung des GAG-Vorläuferproteins verhindert wird. Es sind somit Anstrengungen gemacht worden, die virale Replikation zu inhibieren durch Inhibieren der Wirkung von retroviralen Proteasen.
Retrovirale Proteaseinibierung kann eine Übergangsstadium-Nachahmung umfassen, wodurch die retrovirale Protease einer nachgeahmten Verbindung ausgesetzt ist, die sich an das Enzym bindet in Konkurrenz mit den GAG und GAG-Pol-Proteinen, wodurch die Replikation von strukturellen Proteinen inhibiert wird und, was noch wichtiger ist, die retrovirale Protease selbst. Auf diese Weise können retrovirale Replikationsproteasen wirksam inhibiert werden.
Verschiedene Klassen von Verbindungen sind vorgeschlagen worden, insbesondere zur Inhibierung von Proteasen, wie zur Inhibierung von HIV-Proteasen. Derartige Verbindungen umfassen Hydroxylaminisostere und reduzierte Amidisostere. Siehe beispielsweise EP 0 346 847, EP 0 342 541; Roberts et al, "Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990) und Erickson et al, "Design Activity, and 2.8A Crystal Structure of a C&sub2; Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1-Protease", Science, 249, 527 (1990).
Verschiedene Klassen von Verbindungen sind als nützlich bekannt als Inhibitoren des proteolytischen Enzyms Renin. Siehe beispielsweise U.S. Nr. 4,599,198; U.K 2,184,730; GB 2,209,752; EP 0 264 795; G.B. 2,200,115 und US. SIR H725. Von diesen beschreiben GB. 2,200,115, GB 2,209,752; EP 0 264 795, U.S. SIR H725 und U.S. 4,599,198 harnstoffhaltige Hydroxylethylaminrenininhibitoren. G.B. 2,200,115 beschreibt außerdem sulfamoylhaltige Hydroxylethylaminrenininhibitoren. EP 0 264 795 beschreibt außerdem gewisse sulfonamidhaltige Renininhibitoren. Jedoch ist bekann, daß, obgleich Renin- und HIV-Proteasen beide als Asparaginproteasen klassifiziert sind, Verbindungen die wirksame Renininhibitoren sind, nicht generell als wirksame HIV-Proteaseinhibitoren angesehen werden können.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist auf virusinhibierende Verbindungen und Zusammensetzungen gerichtet. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf retrovirale protease-inhibierende Verbindungen und Zusammensetzungen, auf ein Verfahren zur Inhibierung von retroviralen Proteasen, auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und Zwischenprodukte, die sich für solche Verfahren eignen, gerichtet. Die vorliegenden Verbindungen sind gekennzeichnet als Succinoylaminohydroxylethylaminosulfonamid-Inhibitorverbindungen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Erfindungsgemäß wird eine retrovirale proteaseinhibierende Verbindung der folgenden Formel bereitgestellt.
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Proarzneimittel oder Ester davon, worin:
x 0,1 oder 2 darstellt;
t entweder 0 oder 1 darstellt;
R¹ Wasserstoff, -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -CO&sub2;CH&sub3;, -CONHCH&sub3;, -CON(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;C(O)NHCH&sub3;, CH&sub2;C(O)N(CH&sub3;)&sub2;; -CONH&sub2;, -C(CH&sub3;)&sub2;(SH), -C(CH&sub3;)&sub2;(SCH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]CH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]&sub2;CH&sub3;), Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylreste und Aminosäureseitenketten darstellt, ausgewählt aus Asparagin, S-Methylcystein und den entsprechenden Sulfoxid- und Sulfonderivaten davon, Glycin, Leucin, Isoleucin, Allo-isoleucin, tert-Leucin, Phenylalanin Ornithin, Alanin, Histidin, Norleucin, Glutamin, Valin, Threonin, Serin, o-Alkylserin, Asparaginsäure, beta-Cyanoalanin und Allothreoninseitenketten;
R² Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste darstellt, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus Halogen und Alkyl resten, -NO&sub2;, -C=N, CF&sub3;, -OR&sup9; und -SR&sup9;, worin R&sup9; Wasserstoff und Alkylreste darstellt;
R³ Wasserstoff, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- und mono- und disubstituierte Aminoalkylreste, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylresten oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes, diese Substituenten, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- oder Heteroaryl rest bilden;
X' N, O und C(R¹&sup7;) darstellt, worin R¹&sup7; Wasserstoff oder Alkylreste darstellt;
Y und Y' unabhängig voneinander O, S und NR¹&sup5; darstellen, worin R¹&sup5; Wasserstoff oder Reste wie für
R³ definiert darstellen;
R&sup4; Reste wie für R³ definiert darstellt, außer Wasserstoff;
R&sup6; Wasserstoff und Alkylreste darstellt;
R³&sup0;, R³¹ und R³² Reste wie für R¹ definiert darstellen, oder eines von R¹ und R³&sup0; zusammen mit einem von R³¹ und R³² und den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden; oder R³¹ und R³² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6- gliedrigen Cycloalkylrest bilden; und
R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff, Reste, wie für R³ definiert, darstellen, oder R³³ und zusammen mit X' Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylreste darstellen, vorausgesetzt, daß, wenn X' 0 bedeutet, R³&sup4; abwesend ist.
Eine bevorzugte Klasse von retroviralen Inhibitorverbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die durch folgende Formel dargestellt werden:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Pro-Arzneimittel oder Ester davon, vorzugsweise, worin die absolute Stereochemie bezüglich der Hydroxygruppe als (R) bezeichnet wird;
R¹ Wasserstoff, -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -CO&sub2;CH&sub3;, -CONHCH&sub3;, -CON(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;C(O)NHCH&sub3;, - CH&sub2;C(O)N(CH&sub3;)&sub2;; -CONH&sub2;, -C(CH&sub3;)&sub2;(SH), -C(CH&sub3;)&sub2;(SCH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]CH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]&sub2;CH&sub3;), Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylreste und Amiosäureseitenketten darstellt, ausgewählt aus Asparagin, S-Methylcystein und den entsprechenden Sulfoxid- und Sulfonderivaten davon, Glycin, Leucin, Isoleucin, Allo-isoleucin, tert-Leucin, Phenylalanin Omithin, Alanin, Histidin, Norleucin, Glutamin, Valin, Threonin, Serin, o-Alkylserin, Asparaginsäure, beta- Cyanoalanin und Allothreoninseitenketten;
R² Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste darstellt, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus Halogen und Alkylresten, -NO&sub2;, -C N, CF&sub3;, -OR&sup9; und -SR&sup9;, worin R&sup9; Wasserstoff und Alkylreste darstellt;
R³ Wasserstoff, Alkyl- Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- und mono- und disubstituierte Aminoalkylreste, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl- Aryl- Aralkyl- Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylresten oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes, diese Substituenten, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- oder Heteroarylrest bilden
R&sup4; Reste wie durch R³ definiert darstellt, außer Wasserstoff;
R³&sup0;, R³¹ und R³² Reste wie für R¹ definiert darstellen oder eines von R¹ und R³&sup0; zusammen mit einem von R³¹ und R³² und den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden und
R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff und wie für R³ definierte Reste darstellen oder R³³ und R³&sup4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocycloalkyl- und Heteroarylreste darstellen und
Y und Y' unabhängig voneinander O, S und NR¹&sup5; darstellen, worin R¹&sup5; Wasserstoff und wie für R³ definierte Reste darstellt.
Vorzugsweise stellen Y und Y' O dar.
Noch eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen sind diejenigen, die durch die Formel dargestellt werden;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Pro-Arzneimittel oder Ester davon, vorzugsweise, worin die Stereochemie bezüglich der Hydroxygruppe als R bezeichnet wird, worin Y, Y', R¹, R², R³, R&sup4;, R³&sup0;, R³¹ und R³² die vorstehende Bedeutung bezüglich der Formel II aufweisen. Vorzugsweise stellen Y und Y' O dar.
Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Alkyl" allein oder in Kombination einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl u. dgl.. Der Ausdruck "Alkenyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Doppelbindungen, enthaltend 2 bis 18 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome. Beispiele für geeignete Alkenylreste umfassen Ethenyl, Propenyl, 1,4-Butadienyl u. dgl.. Der Ausdruck Alkinyl, allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Dreifachbindungen und enthaltend 2 bis 10 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkinylreste umfassen Ethinyl, Propinyl, Propargyl u.dgl.. Der Ausdruck "Alkoxy" allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkyletherrest, worin der Ausdruck Alkyl vorstehende Bedeutung hat. Beispiele von geeigneten Alkyletherresten umfassen Methoxy, Ethoxy, p-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy. Der Ausdruck "Cycloalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen gesättigten oder teilweise gesättigen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Alkylrest, worin jede cyclische Gruppe 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl", bedeutet einen Alkylrest wie vorstehend angegeben, der durch einen Cycloalkylrest substituiert ist, enthaltend 3 bis 8, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Cycloalkylreste umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl u.dgl.. Der Ausdruck "Aryl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Phenyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, ausgewählt aus Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Haloalkyl u.dgl., wie Phenyl, p- Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(tert-Butoxy)phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Der Ausdruck "Aralkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest wie vorstehend angegeben, worin ein Wasserstoffatom ersetzt ist durch einen Arylrest wie vorstehend angegeben, wie Benzyl und 2-Phenylethyl. Der Ausdruck "Aralkoxycarbonyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest der Formel -C(O)-O-Aralkyl, worin der Ausdruck "Aralkyl" die vorstehende Bedeutung hat. Ein Beispiel eines Aralkoxycarbonylrestes ist Benzyloxycarbonyl. Der Ausdruck "Aryloxy" bedeutet einen Rest der Formel Aryl-O-, worin der Ausdruck Aryl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Alkanoyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Acylrest, der von einer Alkancarbonsäure stammt, Beispiele davon umfassen Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und 4- Methylvaleryl. Der Ausdruck "Cycloalkylcarbonyl" bedeutet eine Acylgruppe, die von einer monocyclischen oder überbrückten Cycloalkancarbonsäure stammt, wie Cyclopropancarbonyl, Cyclohexancarbonyl und Adamantancarbonyl, oder von einer Benz-verschmolzenen monocyclischen Cycloalkancarbonsäure, die gegebenenfalls substituiert ist durch beispielsweise Alkanoylamino, wie 1,2,3,4- Tetrahydro-2-naphthoyl, 2-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl. Der Ausdruck "Aralkanoyl" bedeutet einen Acylrest, der von einer aryl-substituierten Alkanearbonsäure stammt, wie Phenylacetyl, eine aromatische Carbonsäure. Beispiele für solche Reste umfassen aromatische Carbonsäuren, eine gegebenenfalls substituierte Benzoe- oder Naphthosäure, wie Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Carboxybenzoyl, 4-(Benzyloxycarbonyl)-benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl, 6-Carboxy-2-naphthoyl, 6-(Benzyloxycarbonyl)-2-naphthoyl, 3-Benzyloxy-2-naphthoyl, 3-Hydroxy-2-naphthoyl und 3-(Benzyloxyformamido)-2-naphthoyl. Der Heterocyclyl-oder Heterocycloalkylteil einer Heterocyclylcarbonyl-, Heterocyclyloxycarbonyl-, Heterocyclylalkoxycarbonyl- oder Heterocyclylalkylgruppe oder dgl. ist ein gesättigter oder teilweise ungesättigter monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocycel, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, der gegebenenfalls substituiert ist an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Oxo u.dgl. und/oder an einem sekundären Stickstoffatom (d.h. -NH-) durch Alkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylaklyl oder an einem tertiären Stickstoffatom (d.h.=N-) durch Oxido, und der über ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Der Heteroarylanteil einer Heteroaroyl-, Heteroaryloxycarbonyl- oder Heteroaralkoxycarbonylgruppe o.dgl. ist ein aromatischer monocyclischer bicyclischer oder tricyclischer Heterocycel, der die Heteroatome enthält und gegenbenenfalls substituiert ist, wie vorstehend definiert mit Bezug auf die Definition von Heterocyclyl. Beispiele für solche Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl (z.B. Imidazol-4-yl, 1-Benzyloxycarbonylimidazol-4-yl usw.), Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl (z.B. 2-Indolyl usw.), Chinolinyl (z.B. 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 1-Oxido-2-chinolinyl usw.), Isochinolinyl (z.B. 1-Isochinolinyl, 3-Isochinolinyl usw.) Tetrahydrochinolinyl (z.B. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolyl uw.), 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl (z.B. 1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolinyl usw.), Chinoxalinyl, β-Carbolinyl und 2-Benzofurancarbonyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl. Der Ausdruck "Cycloalkylalkoxycarbonyl) bedeutet eine Acylgruppe, die von einer Cycloalkylalkoxycarbonsäure der Formel Cycloalkylalkyl-O-COOH stammt, worin Cycloalkylalkyl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Aryloxyalkanoyl" bedeutet einen Acylrest der Formel Aryl-O-alkanoyl, worin Aryl und Alkanoyl vorstehende Bedeutung haben. Der Ausdruck "Heterocyclyloxycarbonyl" bedeutet eine Acylgruppe, die von Heterocyclyl-O-COOH stammt, worin Heterocyclyl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Heterocyclylalkanoyl" ist ein Acylrest, der von einer Heterocyclyl-substituierten Alkancarbonsäure stammt, worin Heterocyclyl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Heterocyclylalkoxycarbonyl" bedeutet einen Acylrest, der von einer Heterocyclyl-substituierten Alkan-O-COOH stammt, worin Heterocyclyl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Heteroaryloxycarbonyl" bedeutet einen Acylrest, der von einer Carbonsäure stammt, die durch Heteroaryl-O-COOH dargestellt wird, worin Heteroaryl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Aminocarbonyl", allein oder in Kombination, bedeutet eine Amino-substituierte Carbonyl (Carbamoyl)-Gruppe, die von einer Amino-substituierten Carbonsäure stammt, worin die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein kann, enthaltend Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff und Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-Resten u.dgl.. Der Ausdruck "Aminoalkanoyl" bedeutet eine Acylgruppe, die von einer Amino-substituierten Alkancarbonsäure stammt, worin die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein kann, enthaltend Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff und Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylresten. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Ausdruck "Abspaltgruppe" bedeutet im allgemeinen Gruppen, die leicht ersetzbar sind durch ein Nucleophil, wie ein Amin, ein Thiol oder ein Alkoholnucleophil. Derartige Abspaltgruppen sind in der Technik wohl bekannt. Beispiele für solche Abspaltgruppen umfassen N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, Halogenide, Triflate und Tosylate. Bevorzugte Abspaltgruppen werden hier, wo es zweckmäßig ist, angegeben.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind nachstehend wiedergegeben. Es sei bemerkt, daß das allgemeine Verfahren, so wie es gezeigt wird, die Herstellung von Verbindungen betrifft, die spezifische Stereochemie aufweisen, beispielsweise worin die absolute Stereochemie bezüglich der Hydroxylgruppe als (R) bezeichnet wird. Jedoch sind derartige Verfahren im allgemeinen auf Verbindungen mit gegenteiliger Konfiguration anwendbar z.B. wo die Stereochemie bezüglich der Hydroxylgruppe (S) ist. Außerdem können die Verbindungen mit der (R)-Stereochemie verwendet werden, um diejenigen mit (S)-Stereochemie herzustellen. Beispielsweise kann eine Verbindung mit (R)-Stereochemie invertiert werden zu der (S)-Stereochemie unter Anwendung wohlbekannter Methoden.

Herstellung von Verbindungen der Formel I

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehenden Formel I können hergestellt werden unter Anwendung der folgenden allgemeinen Verfahren. Ein N-geschütztes Chlorketonderivat einer Aminosäure der Formel:
worin P eine Aminoschutzgruppe darstellt und R² vorstehende Bedeutung hat, wird zum entsprechenden Alkohol reduziert unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels. Geeignete Aminoschutzgruppen sind in der Technik wohl bekannt und umfassen Carbobenzoxy, Butyryl, t-Butoxycarbonyl, Acetyl und Benzoyl. Eine bevorzugte Aminoschutzgruppe ist Carbobenzoxy. Ein bevorzugtes N-geschütztes Chlorketon ist N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-chlormethylketon. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Die Reduktionsreaktion wird durchgeführt bei einer Temperatur von -10ºC bis etwa 25ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie beispielsweise Tetrahydrofuran. Die N-geschützten Chlorketone sind im Handel erhältlich, z.B. von Bachem, Inc., Torrance, Californien. Wahlweise können die Chlorketone hergestellt werden durch das Verfahren, dargelegt in S.J. Fittkau, J.Prakt.Chem., 315 1037 (1973), und anschließend N-geschützt werden unter Anwendung von in der Technik wohl bekannten Verfahren.
Der Haloalkohol kann direkt verwendet werden, wie nachstehend beschrieben, oder wird vorzugsweise dann umgesetzt vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, unter Bildung eines N-geschützten Aminoepoxids der Formel
worin P und R² vorstehende Bedeutung haben. Geeignete Lösungsmittelsysteme zur Herstellung des Aminoepoxids umfassen Ethanol, Methanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan u.dgl., einschließliche Gemische davon. Geeignete Basen zur Herstellung des Epoxids aus dem reduzierten Chlorketon umfassen Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kalium-t-butoxid und DBU. Eine bevorzugte Base ist Kaliumhydroxid.
Wahlweise kann ein geschütztes Aminoepoxid hergestellt werden, ausgehend von einer L- Aminosäure, die umgesetzt wird mit einer geeigneten Aminoschutzgruppe in einem geeigneten Lösungsmittel unter Bildung eines Amino-geschützten L-Aminosäureesters der Formel:
worin P¹ und P² unabhängig voneinander Wasserstoff, Benzyl und Aminoschutzgruppen darstellen wie vorstehend bezüglich P definiert, mit der Maßgabe, daß P¹ und P² nicht beide Wasserstoff sind; P³ eine Carboxylschutzgruppe darstellt, wie Methyl, Ethyl, tertläres Butyl und Benzyl und R² vorstehende Bedeutung hat.
Der Amino-geschützte L-Aminosäureester wird dann zum entsprechenden Alkohol reduziert. Beispielsweise kann der Amino-geschützte L-Aminosäureester reduziert werden mit Diisobutylaluminiumhydrid bei -78ºC in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol. Der dabei entstehende Alkohol wird dann umgewandelt, beispielsweise durch eine Swern-Oxidation, zum entsprechenden Aldehyd der Formel:
worin P¹, P² und R² vorstehende Bedeutung haben. So wird eine Dichlormethanlösung des Alkohols zugesetzt zu einer gekühlten (-75 bis -68ºC) Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan und DMSO in Dichlormethan und 35 Minuten lang gerührt.
Das bei der Swern-Oxiation entstehende Aldehyd wird dann mit einem Halomethyllithiumreagens umgesetzt, welches sich in situ bildet durch Umsetzung einer Alkyllithium- oder Aryllithiumverbindung mit einem Dihalomethan der Formel X¹CH&sub2;X², worin X¹ und X² unabhängig voneinander Iod, Br oder Cl sind. Beispielsweise wird eine Lösung des Aldehyds und Chloriodmethan in THF auf -- -78ºC gekühlt und eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Das dabei entstehende Produkt ist ein Gemisch aus Diastereomeren der entsprechenden Amino-geschützten Epoxide der Formeln:
Die Diastereomeren können getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie, oder wahlweise können die diastereomeren Produkte, nachdem sie in anschließenden Stufen umgesetzt wurden, getrennt werden. Für Verbindungen der (S)-Stereochemie kann eine D-Aminosäure verwendet werden anstelle der Laminosäure.
Das Aminoepoxid wird dann umgesetzt in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit einer gleichen Menge oder vorzugsweise einem Überschuß eines gewünschten Am ins der Formel:
R³NH&sub2;
worin R³ Wasserstoff ist oder wie vorstehend definiert. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich erfolgen, z.B. von etwa 10ºC bis etwa 100ºC, wird jedoch vorzugsweise, jedoch nicht unbedingt bei einer Temperatur durchgeführt, bei der das Lösungsmittel zurückzufließen beginnt. Geeignete Lösungsmittelsysteme umfassen protische, nicht protische und dipolare aprotische Lösungsmittel wie beispielsweise diejenigen, worin das Lösungsmittel ein Alkohol ist, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan und Toluol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Gemische davon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Isopropanol. Zu den Beispielen von Aminen entsprechend der Formel R³NH&sub2; gehören Benzylamin, Isobutylamin, n-Butylamin, Isopentylamin, Isoamylamin, Cyclohexanmethylamin und Naphthylenmethylamin. Das dabei entstehende Produkt ist ein 3-(N-geschütztes Amino)-3-(R²)-1-(NHR³)-propan-2-ol-derivat (im Nachstehenden als ein Aminoalkohol bezeichnet) und kann dargestellt werden durch die Formeln:
worin P, P¹, P² , R² und R³ vorstehende Bedeutung haben. Wahlweise kann ein Haloalkohol anstelle des Aminoepoxids verwendet werden.
Der vorstehend definierte Aminoalkohol wird dann umgesetzt in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Sulfonylchlorid (R&sup4;SO&sub2;Cl) oder Sulfonylanhydrid in Gegenwart eines Säurevertreibers. Geeignete Lösungsmittel, in denen die Reaktion durchgeführt werden kann, umfassen Methylenchlorid Tetrahydrofuran u.dgl.. Geeignete Säurevertreiber umfassen Triethylamin und Pyridin.
Bevorzugte Sulfonylchloride sind Methansulfonylchlorid und Benzolsulfonylchlorid. Das dabei entstehende Sulfonamidderivat kann dargestellt werden in Abhängigkeit vom verwendeten Epoxid durch die Formeln:
worin P, P¹, P², R², R³ und R&sup4; vorstehende Bedeutung haben.
Die Sulfonylhalogenide der Formel R&sup4;SO&sub2;X können hergestellt werden durch Umsetzung eines geeigneten Grignard-Reagens oder Alkyllithiumreagens mit Sulfurylchlorid oder Schwefeldioxid, gefolgt durch Oxidation mit einem Halogen, vorzugsweise Chlor. Außerdem können Thiole zu Sulfonylchloriden oxidiert werden unter Verwendung von Chlor in Gegenwart von Wasser unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen. Außerdem können Sulfonsäuren umgewandelt werden zu Sulfonylhalogeniden unter Verwendung von Reagenzien wie PCl&sub5;, und außerdem zu Anhydriden unter Verwendung von geeigneten Dehydratisierungsreagenzien. Die Sulfonsäuren ihrerseits können hergestellt werden unter Anwendung von in der Technik wohlbekannten Verfahren. Derartige Sulfonsäuren sind außerdem im Handel erhältlich.
Anstelle der Sulfonylhalogenide können Sulfinylhalogenide (R&sup4;SOX) oder Sulfenylhalogenide (R&sup4;SX) verwendet werden, um Verbindungen herzustellen, worin der -SO&sub2;-Rest ersetzt wird durch einen -SO- oder -S-Rest.
Nach der Herstellung des Sulfonamidderivats wird die Aminoschutzgruppe P oder P¹ und P² entfernt unter Bedingungen die den restlichen Teil des Moleküls nicht beeinträchtigen. Diese Methoden sind in der Technik wohl bekannt und umfassen Säurehydrolyse und Hydrogenolyse. Eine bevorzugte Methode umfaßt die Entfernung der Schutzgruppe, z.B. Entfernung einer Carbobenzoxygruppe durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie ein Alkohol und Essigsäure oder Gemische davon. Wo die Schutzgruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe ist, kann sie entfernt werden unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. HCl oder Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, z.B. Dioxan oder Methylenchlorid. Das dabei entstehende Produkt ist das Aminsalzderivat. Wo die Schutzgruppe ein Benzylrest ist, kann sie durch Hydrogenolyse entfernt werden. Nach der Neutralisierung des Salzes wird das Amin dann mit einer Bernsteinsäure umgesetzt, wie nachstehend beschrieben.
Um den Bernsteinsäureteil der Verbindungen der Formel I herzustellen, ist das Ausgangsmaterial ein Lactat der Formel:
worin P" Alkyl- und Aralkylreste darstellt, wie beispielsweise Ethyl, Methyl und Benzyl. Die Hydroxylgruppe des Lactats wird geschützt als ihr Ketal durch Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit Methylisopropenylether (1,2-Methoxypropen) in Gegenwart einer geeigneten Säure. Geeignete Lösungsmittelsysteme umfassen Methylenchlorid, Tetrahydrofuran u.dgl. sowie Gemische davon. Geeignete Säuren umfassen POCl&sub3;. Es sei bemerkt daß wohlbekannte Gruppen, die kein Methylisopropenylether sind, zur Bildung des Ketals verwendet werden können. Das Ketal wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) bei -78ºC reduziert, unter Bildung des entsprechenden Aldehyds, das dann mit Ethylidentriphenylphosphoran (Wittig-Reaktion) behandelt wird, unter Bildung einer Verbindung der Formel:
Die Ketalschutzgruppe wird dann entfernt unter Verwendung von in der Technik wohlbekannten Verfahren, wie durch milde Säurehydrolyse. Die dabei entstehende Verbindung wird dann mit Isobutyrylchlorid verestert unter Bildung einer Verbindung der Formel:
Diese Verbindung wird dann mit Lithiumdiisopropylamid bei -78ºC behandelt, gefolgt durch Erwärmen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur, um eine Claisen-Umordnung zu bewirken ([3,3]) unter Bildung der entsprechenden Säure der Formel:
Der Fachmann wird erkennen, daß Variationen in diesem Schema möglich sind, unter Verwendung von entweder unterschiedlichen Schutzgruppen oder Reagenzien, um die gleichen Umlagerungen durchzuführen. Man kann außerdem andere Säurechloride anstelle von Isobutyrylchlorid verwenden zur Herstellung ähnlicher Analoge.
Die Behandlung der Säure mit Benzylbromid in Gegenwart einer tertiären Aminbase, z.B. DBU, erzeugt den entsprechenden Ester, der dann oxidativ gespalten werden kann unter Bildung einer trisubstituierten Bernsteinsäure:
Die trisubstituierte Bernsteinsäure wird dann an das Sulfonamidisoster gekuppelt unter Verwendung von in der Technik wohlbekannten Verfahren. Um die freie Säure herzustellen, wird der Benzylester durch Hydrogenolyse entfernt unter Bildung der entsprechenden Säure. Die Säure kann dann in das primäre Amid umgewandelt werden durch in der Technik wohlbekannte Methoden. Das dabei entstehende Produkt ist eine Verbindung der Formel I.
Eine alternative Methode zur Herstellung trisubstituierter Bernsteinsäuren umfaßt die Umsetzung eines Esters von Acetoessigsäure der Formel:
worin R eine geeignete Schutzgruppe ist, wie Methyl, Ethyl, Benzyl oder t-Butyl, mit Natriumhydrid und einem Hydrocarbylhalogenid (R³¹X oder R³²X) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF, unter Bildung des entsprechenden disubstituierten Derivates der Formel:
Dieses disubstituierte Acetoessigsäurederivat wird dann mit Lithiumdiisopropylamid bei etwa -10ºC behandelt in Gegenwart von PhN(triflat)2 unter Bildung eines Vinyltriflats der Formel:
Das Vinyltriflat wird dann carbonyliert unter Verwendung eines Palladium-Katalysators, z.B. Pd(OAc)&sub2; und Ph&sub3;P, in Gegenwart eines Alkohols (R"OH) oder Wasser (R"=H) und einer Base, z.B. Triethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, unter Bildung des olefinischen Esters oder der Säure der Formel:
Das Olefin kann dann anschließend asymmetrisch hydriert werden, wie vorstehend beschrieben, unter Bildung eines trisubstituierten Bernsteinsäurederivates der Formel:
Wenn R" nicht H ist, kann R" entweder durch Hydrolyse, Acidolyse oder Hydrogenolyse entfernt werden unter Bildung der entsprechenden Säure, die dann an das Sulfonamidisoster gekuppelt wird, wie vorstehend beschrieben, und dann gegebenenfalls die R-Gruppe entfernt wird, unter Bildung der entsprechenden Säure und gegebenenfalls zum Amid umgewandelt wird.
Wahlweise kann man das Sulfonamidisoster mit entweder einer geeigneten einfach geschützten Bernsteinsäure oder Glutarsäure der folgenden Struktur:
umsetzen, gefolgt durch Entfernung der Schutzgruppe und Umwandlung der entsprechenden Säure in ein Amid. Man kann außerdem ein Anhydrid der folgenden Struktur:
mit dem Sulfonamidisoster umsetzen und dann irgendwelche Isomeren trennen oder die dabei entstehende Säure in ein Amid umwandeln und dann jegliche Isomeren trennen.
Es ist vorgesehen, daß zur Herstellung von Verbindungen der Formel, die R&sup6; aufweisen, die Verbindungen gemäß den vorstehend angegebenen Verfahren hergestellt werden können und vor der Kupplung des Sulfonamidderivates an den Bernsteinsäureteil des Moleküls durch ein Verfahren getragen werden können, das in der Technik als reduktive Aminierung bezeichnet wird. Somit kann ein Natriumcyanoborhydrid und ein geeigneter Aldehyd oder geeignetes Keton umgesetzt werden mit der Sulfonamidderivatverbindung oder einem geeigneten Analog bei Raumtemperatur, um irgendeine der Verbindungen der Formeln I-III reduktiv zu aminieren. Es ist außerdem vorgesehen, daß, wo R³ des Aminoalkohol-Zwischenprodukts Wasserstoff darstellt, die Inhibitorverbindungen hergestellt werden können durch reduktive Aminierung des Endproduktes der Reaktion zwischen dem Aminoalkohol und dem Amin oder an irgendeiner anderen Stufe der Synthese zur Herstellung der Inhibitorverbindungen.
Vorgesehene Äquivalente der vorstehend wiedergegebenen allgemeinen Formeln für die antiviralen Verbindungen und Derivate sowie die Zwischenprodukte sind Verbindungen, die anderweitig denen entsprechen und die gleichen allgemeinen Eigenschaften haben, worin eine oder mehrere der verschiedenen R-Gruppen einfache Varianten der darin definierten Substituenten sind, z.B. worin R eine höhere Alkylgruppe ist als angegeben. Außerdem, wo ein Substituent als Wasserstoff bezeichnet ist oder ein Wasserstoff sein kann, ist die genaue chemische Art eines Substituenten, der kein Wasserstoff in dieser Position ist, z.B. ein Hydrocarbylrest oder ein Halogen, eine funktionelle Hydroxy-, Aminogruppe u.dgl., nicht kritisch, solange er nicht die Gesamtaktivität und/oder das Syntheseverfahren nachteilig beeinflußt.
Die vorstehend beschriebenen chemischen Reaktionen sind allgemein offenbart in Form ihrer breitesten Anwendung auf die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Gelegentlich können die beschriebenen Reaktionen nicht für jede Verbindung anwendbar sein, die vom offenbarten Rahmen umfaßt ist. Die Verbindungen, für die das zutrifft, werden vom Fachmann leicht erkannt werden. In allen diesen Fällen können entweder die Reaktionen erfolgreich durchgeführt werden durch übliche, dem Fachmann bekannte Modifikationen, z.B. durch geeigneten Schutz von störenden Gruppen, durch Überwechseln zu alternativen üblichen Reagenzien, durch Routinemodifikation der Reaktionsbedingungen oder andere hier beschriebene Reaktionen oder Reaktionen, die anderweitig üblich sind, können andwendbar sein auf die Herstellung der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen. In allen präparativen Methoden sind alle Ausgangsmaterialien bekannt oder leicht aus bekannten Ausgangsmaterialien herstellbar.
Ohne weitere Versuche wird der Fachmann sicherlich unter Anwendung der vorliegenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Umfang nacharbeiten können. Die nachstehenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen dienen somit lediglich der Erläuterung der restlichen Offenbarung auf jegliche Weise
Alle Reagenzien wurden so, wie sie erhalten wurden, ohne Reinigung verwendet. Alle Protonen- und Kohlenstoff-NMR-Spektren wurden entweder auf einem Varian VXR-300 oder VXR- 400 nuklearmagnetischen Resonanzspektrometer erhalten. Beispiel 1

Herstelluna von N(3(S)-Benzvloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isoamylamin

Teil A:

Eine Lösung von 75,0 g (0,226 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-chlormethylketon in einem Gemisch von 807 ml Methanol und 807 ml Tetrahydrofuran bei -2ºC wurde mit 13,17 g (0,348 Mol, 1,54 Äquiv.) festem Natriumborhydrid binnen 100 Minuten versetzt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck bei 40ºC entfernt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst (etwa 1 l). Die Lösung wurde nacheinander mit Lösungen von 1M Kaliumhydrogensulfat, gesättigtem Natriumbicarbonat und dann gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtrieren wurde die Lösung unter vermindertem Druck entfernt. Dem dabei entstehenen Öl wurde Hexan (etwa 1 l) zugesetzt und das Gemisch auf 60ºC unter quirlen erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Feststoffe gesammelt und mit 2 l Hexan gewaschen. Der dabei entstehende Feststoff wurde aus heißem Ethylacetat und Hexan umkristallisiert unter Bildung von 32,3 g (43% Ausbeute) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl- 2(S)-butanol Schmelzpunkt 150-151ºC und M+Li&spplus; = 340.

Teil B:

Eine Lösung von 6,52 g (0,116 Mol. 1,2 Äquiv.) Kaliumhydroxid in 968 ml absolutem Ethanol bei Raumtemperatur wurde mit 32,3 g (0,097 Mol) N-CBZ-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und die Feststoffe in Methylenchlorid gelöst. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abstreifen erhielt man 27,9 g eines weißen Feststoffes. Umkristallisation aus heißem Ethylacetat und Hexan ergab 22,3 g (77% Ausbeute) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino- 1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan, Schmelzpunkt 102-103ºC und MH&spplus; 298.

Teil C:

Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan (11,54 g, 38,81 mMol) und Isoamylamin (66,90 g, 0,767 Mol, 19,9 Äquivalente) in 90 ml Isopropylalkohol wurde auf Rückfluß 3,1 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und teilweise im Vakuum eingeengt und die verbleibende Lösung in 200 ml Hexan unter Rühren gegossen, worauf das Produkt aus der Lösung auskristallisierte. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und luftgetrocknet unter Bildung von 11,76 g, 79% N[[3(S)-Phenylmethylcarbamoyl)amino-2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]N-[(3-methylbutyl)]amin, Schmelzpunkt 1 18-122ºC, FAB MS: MH&spplus; = 385. Beispiel 2

Herstellung von Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(methylsulfonyl)aminol-1S- (phenylmethyl)propyl]carbamat

Eine Lösung von N[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isoamylamin aus Beispiel 1, Teil C (2,0 g, 5,2 mMol) und Triethylamin (723 µl, 5,5 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (400 µl, 5,2 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die Dichlormethanlösung auf ca. 5 ml eingeengt und einer Silicagelsäule zugesetzt (100 g). Die Säule wurde eluiert mit Chloroform, enthaltend 1% Ethanol und 1% Methanol. Das Phenylmethyl [2R-hydroxy-3- ((3-methylbutyl)(methylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamat wurde erhalten als ein weißer Feststoff Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub5;S: C 62,31; H 7,41; N 6,06. Gefunden: C 62,17; H 7,55; N 5,97. Beispiel 3

Herstellung von Phenylmethyl[2R-hydroxy-[(3-methylbutyl)-(phenylsulfonyl)amino]-1S- (phenylmethyl)propyl]carbamat

Aus der Reaktion von N[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isoamylamin aus Beispiel 1, Teil C (1,47 g, 3,8 mMol), Triethylamin 528 µl, 3,8 mMol) und Benzolsulfonylchlorid (483µl, 3,8 mMol) erhält man Phenylmethyl-[2R-hydroxy-[(3-methylbutyl)-(phenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamat. Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform, enthaltend 1% Ethanol als Eluierungsmittel, ergab das reine Produkt. Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub5;S: C 66,39; H 6,92; N 5,34. Gefunden: C 66,37; H 6,93; N 5,26. Beispiel 4

Herstellung von Benzyl-2,2,3(R)-trimethylsuccinat

Teil A: Herstellung von Methyl-(S)-lactat, 2-methoxy-2-propylether

Ein Gemisch aus Methyl(S)-(-)-lactat (13,2 g, 100 mMol) und 2-Methoxypropen (21,6 g, 300 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) wurde versetzt mit POCl&sub3; (7 Tropfen) bei Raumtemperatur und das dabei entstehende Gemisch bei dieser Temperatur 16 Stunden lang gerührt. Nach der Zugabe von Et&sub3;N (10 Tropfen) wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt unter Bildung von 20,0 g (98%) des gewünschten Produktes. Teil B: Herstellung von 2(S)-Hydroxypropanal, 2-methoxy-2-propylether.
Eine Lösung der Verbindung von Teil A (20,0 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde versetzt mit DIBAL (65 ml einer 1,5 M Lösung in Toluol, 97,5 mMol) tropfenweise bei -78ºC binnen 45 Minuten, dann wurde das Rühren bei dieser Temperatur weitere 45 Min. fortgesetzt. Dieser kalten Lösung wurden MeOH (20 ml) und gesättige NaCl-Lösung (10 ml) zugesetzt, und man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und verdünnte mit Ether (200 ml), MgSO&sub4; (150 g) wurde zugesetzt und weitere 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff zweimal mit Ether gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden rotationsverdampif unter Bildung von 11,2 g (78%) des gewünschten Aldehyds. Teil C: Herstellung von 2(S)-Hydroxy-cis-3-buten, 2-methoxy-2-propylether
Eine Suspension von Ethyltriphenylphosphoniumbromid (28 g, 75,5 mMol) in THF (125 ml) wurde versetzt mit KN (TMS)&sub2; (15,7 g, 95%, 75 mMol) in Portionen bei 0ºC und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dieses rote Reaktionsgemisch wurde auf -78ºC abgekühlt und mit einer Lösung des Aldehyds aus Teil B (11 g, 75 mMol) in THF (25 ml) versetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, ließ man das dabei entstehende Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 16 Stunden lang. Diesem Gemisch wurde gesättigtes NH&sub4;Cl (7,5 ml) zugesetzt, und man filtirerte durch eine Packung Celit mit einer dünnen Schicht Silicagel obendrauf. Der Feststoff wurde zweimal mit Ether gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt unter Bildung von 11,5 g des Rohproduktes. Die Reinigung des Rohproduktes durch Schnellchromatographie (Silicagel, 10:1 Hexan/EtoAc) ergab 8,2 g (69%) reines Alken. Teil D: Herstellung von 2(S)-Hydroxy-cis-3-buten.
Ein Gemisch aus Alken von Teil C (8,2 g) und 30% wäßriger Essigsäure (25 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Diesem Gemisch wurde NaHCO&sub3; langsam zugesetzt, bis der pH-Wert etwa 7 war, dann wurde mit Ether extrahiert (10 ml × 5). Die vereinigten Etherlösungen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert, um den Ether zu entfemen und ergab 2,85 g (64%) reinen Alkohol, m/e=87 (M+H). Teil E: Herstellung von 2,2,3-Trimethyl-hex-(trans)-4-ensäure.
Ein Gemisch aus Alkohol von Teil D (2,5 g, 29 mMol) und Pyridin (2,5 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (60 ml) wurde langsam bei 0ºC mit Isobutyrylchlorid (3,1 g, 29 mMol) versetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann gewaschen mit H&sub2;O (30 ml × 2) und gesättigtem NaCl (25 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingeengt unter Bildung von 4,2 g (93%) Ester, 2(S)-Hydroxy-cis-3-butenyl-isobutyrat. Dieser Ester wurde in THF (10 ml) gelöst und langsam bei -78ºC einer 1,0M LDA-Lösung (13,5 ml 2,0M LDA-Lösung in THF und 13,5 ml THF) zugesetzt. Das dabei entstehende Gemisch ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 2 Stunden lang und verdünnte mit 5% NaOH (40 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase wurde mit Et&sub2;O (10 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde gesammelt und angesäuert mit 6N HCl auf pH 3. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert (30 ml × 3). Die vereinigten Etherschichten wurden mit gesättigtem NaCl (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt unter Bildung von 2,5 g (50%) der gewünschten Säure, m/e = 157 (M+H). Teil F: Herstellung von Benzyl-2,2,3(S)-trimethyl-trans-4-hexenoat
Ein Gemisch aus der Säure von Teil E (2,5 g, 16 mMol), BnBr (2,7 g, 15,8 mMol), K&sub2;CO&sub3; (2,2 g, 16 mMol), Nal (2,4 9) in Aceton (20 ml) wurde auf 75ºC (Ölbad) 16 Stunden lang erhitzt. Das Aceton wurde abgestreift und der Rückstand in H&sub2;O (25 ml) und Ether (35 ml) gelöst. Die Etherschicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt unter Bildung von 3,7 g (95 %) des Benzylesters, m/e=247 (M+H). Teil G: Herstellung von Benzyl-2,2,3(R)-trimethylsuccinat
Ein gut gerührtes Gemisch von KMnO&sub4; (5,4 g, 34,2 mMol), H&sub2;O (34 ml), CH&sub2;Cl&sub2; (6 ml) und Benzyltriethylammoniumchlorid (200 mg) wurde versetzt mit einer Lösung des Esters aus Teil F (2,1g, 8,54 mMol) und Essigsäure (6 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (28 ml) langsam bei 0ºC. Das dabei entstehende Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt und dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde in einem Eis-Wasserbad abgekühlt, und mit 6N HCl (3 ml) und festem NaHSO&sub3; in Portionen versetzt, bis die rote Farbe verschwand. Die klare Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt unter Bildung eines Öles. Dieses Öl wurde in Et&sub2;O (50 ml) gelöst und mit gesättigtem NaHCO&sub3; (50 ml) versetzt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und angesäuert mit 6N HCl auf pH 3, dann mit Et&sub2;O (30 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen mit gesättigter NaCl-Lösung (15 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt unter Bildung von 725 mg (34%) der gewünschten Säure, Benzyl-2,2,3(R)-trimethylsuccinat, m/e=251 (M+H). Beispiel 5

Herstellung von Methyl 2,2-dimethyl-3-methylsuccinat. (R)- und (S)-Isomeren.

TEIL A: Herstellung von Methyl 2,2-dimethyl-3-oxo-butanoat.

Ein 250 ml Rundkolben, ausgestattet mit Magnetrührstab und N&sub2;-Einlaß wurde beschickt mit 100 ml trockenem THF und 4,57 g (180 mMol) 95% NaH. Die Schlämme wurde auf -20ºC gekühlt, und 10 g (87 mMol) Methylacetoacetat wurden tropfenweise zugesetzt, gefolgt durch 11,3 ml (181 mMol) CH&sub3;l. Die Reaktion wurde bei 0ºC zwei Stunden lang gerührt und über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde filtriert, um Nal zu entfemen und verdünnt mit 125 ml Et&sub2;O. Die organische Phase wurde mit 1×100 ml 5% Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt zu einem dunkelgoldenen Öl, das mit Hexan durch einen 30 g Silikagelstopfen filtriert wurde. Einengen im Vakuum ergab 10,05 g des gewünschten Methylesters als ein hellgelbes Öl, das zur Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet war. TEIL B: Herstellung von Methyl-2,2-dimethyl-3-0-(trifluormethansulfonat)-but-3-enoat.
Ein 250 ml Rundkolben, ausgestattet mit Magnetrührstab und N&sub2;-Einlaß, wurde beschickt mit 80 ml THF und 5,25 ml (37,5 mMol) Dusopropylamin. Die Lösung wurde auf -25ºC abgekühlt (Trockeneis/Ethylenglykol), und 15 ml (37,5 mMol) 2,5 M n-Buli in Hexanen wurden zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 5 g (35 mMol) 1 in 8 ml trockenem THF zugesetzt. Die tiefgelbe Lösung wurde bei -20ºC 10 Minuten lang gerührt, danach wurden 12,4 g N-phenyl bis(trifluormethansulfonimid) (35 mMol) zugesetzt. Die Reaktion wurde bei -10ºC zwei Stunden lang gerührt, im Vakuum eingeengt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem NaHCO&sub3; aufgeteilt. Die vereinigte organische Phase wurde mit NaHCO&sub3;, Salzlösung gewaschen und zu einem bernsteinfarbigen Öl eingeengt, das durch einen 60 g Silicagelstopfen mit 300 ml 5% Ethylacetat/Hexan filtriert wurde. Einengen im Vakuum ergab 9,0 g hellgelbes Öl, das mit 65 ml Ethylacetat verdünnt und mit 2×50 ml 5% wässrigem K&sub2;CO&sub3;, 1×10 ml Salzlösung gewaschen wurde, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet wurde und im Vakuum eingeengt wurde und unter Bildung von 7,5 g (87 %) Vinyltriflat, (m/e=277 (M+H), das zur Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet war. TEIL C: Herstellung von Methyl-2,2-dimethyl-3-carboxyl-but-3-enoat.
Eine 250 ml Fischer-Porter-Flasche wurde beschickt mit 7,5 g (27 mMol) der in Beispiel B hergestellten Verbindung, 50 ml trockenem DMF, 360 mg (1,37 mMol) Triphenylphosphin und 155 mg (0,69 mMol) Pd (II) (OAc)&sub2;. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit N&sub2; durchspült und dann mit 30 psi CO beschickt. In der Zwischenzeit wurde eine Lösung von 20 ml trockenem DMF und 7,56 ml (54 mMol) NEt&sub3; auf 0ºC gekühlt und mit 2,0 g (43 mMol) 99% Ameisensäure versetzt. Das Gemisch wurde gequirlt und dem entlüfteten Fischer-Porter-Rohr zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wurde wieder beschickt mit CO auf 40 psi und 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und aufgeteilt zwischen 100 ml Ethylacetat und 75 ml 5% wässrigem K&sub2;CO&sub3;. Die wässrige Phase wurde mit 1×40 ml zusätzlichem Ethylacetat gewaschen und dann mit konzentrierter HCl/Eis angesäuert. Die wässrige Phase wurde extrahiert mit 2×70 ml Ethylacetat und die organischen Bestandteile getrocknet und eingeengt unter Bildung von 3,5 g (75%) weißer Kristalle, Schmelzpunkt 72-75ºC, identifiziert als das gewünschte Produkt (m/e=173 (M+H). TEIL D: Herstellung von Methyl-2,2-dimethyl-3-methylsuccinat, Isomer #1.
Ein Stahlhydriergefäß wurde beschickt mit 510 mg (3,0 mMol) Acrylsäure von Teil C und 6 mg Ru (acac)&sub2; (R-BINAP) in 10 ml entgastem MeOH. Die Reaktion wurde hydriert bei 50 psi/ Raumtemperatur 12 Stunden lang. Die Reaktion wurde dann durch Celit filtriert und eingeengt auf 500 mg klares Öl, das sich als ein 93:7 Gemisch der Isomeren #1 und #2 erwies, wie durch GC-Analyse bestimmt wurde, unter Verwendung einer 50 M β-Cyclodextrinsäule: 150ºC - 15 Min., dann ramp 2ºC/Min.; Isomer#1, 17,85 Min., Isomer#2, 18-20 Min. TEIL E: Herstellung von Methyl-2,2-dimethyl-3-methylsuccinat, Isomer #2.
Ein Stahlhydriergefäß wurde beschickt mit 500 mg (2,9 mMol) Acrylsäure Teil C und 6 mg Ru(OAC) (acac) (S-BINAP) in 10 ml entgastem MeOH. Die Reaktion wurde hydriert bei 50 psi/Raumtemperatur 10 Stunden lang. Die Reaktion wurde durch Celit filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung von 490 mg des Produktes als ein 1:99 Gemisch der Isomeren #1 und #2, wie durch chirale GC wie vorstehend bestimmt.
Auf ähnliche Weise kann man Benzyl-2,2-dimethyl-3-oxo-butanoat verwenden zur Herstellung von Benzyl-2,2,3-trimethylsuccinat, R- und S-Isomeren. Andere Methoden zur Herstellung von Bernsteinsäuren, Succinaten und Succinamiden sind in der Technik wohlbekannt und können in der vorliegenden Erfindung angewandt werden.

Beispiel 6

Herstellung von Butandiamid, N&sup4;-[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amino]-1- (phenylmethyl)propyl]-2,2,3-Trimethyl-,[1S-[1R*(S*),2S*]]-.

TEIL A:

Herstellung von Butansäure, 4-[[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]amino]-2,2,3-Trimethyl-4-oxo, phenylmethylester, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-
Eine Lösung von 10,1 g (19,3 mMol) Phenylmethyl [2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamat von Beispiel 3 in 40 ml Methanol wurde über 2 g 10% Palladium-auf-Kohle unter 50 psig Wasserstoff 6 Stunden lang hydriert. Nach Durchspülen mit Stickstoff wurde der Katalysator entfernt durch Filtration durch Celit und das Filtrat eingeengt unter Bildung von 7,41 g (99%) 2(R)-Hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl, amino]-1(S)-(phenylmethyl)propylamin.
Eine Lösung von 2,5 g (10,0 mMol) Benzyl-2,2,3(R)-trimethylsuccinat und 2,1 g (15,0 mMol) N- hydroxybenzotriazol in 10 ml wasserfreiem N,N-dimethylformamid (DMF) bei 0ºC wurde versetzt mit 2,1 g (11,0 mMol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC). Nach zwei Stunden wurde eine Lösung von 3,9 g (10,0 mMol) 2(R)-hydroxy-3-[(3-methyl-butyl)(phenyl-sulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin in 3 ml DMF zugesetzt. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und dann mit 0,2 N Zitronensäure, 5% wässrigem Natriumbicarbonat, gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung von 5,74 g des Rohproduktes. Dieses wurde über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 1% Methanol/Methylenchlorid als Eluierungsmittel (Rf=0,08) unter Bildung von 3,87 g (62% Ausbeutung) des gewünschten Produktes, m/e = 533 (M+H&spplus;).

TEIL B:

Herstellung von Butansäure, 4-[[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]amino]-2,2,3-trimethyl-4oxo-[1S-[1R*(S*),2S*]]-.
Eine Lösung von 3,87 g (6,21 mMol) Benzylester aus Teil A in 40 ml Ethanol wurde hydriert über 1,5 g 10% Palladium-auf-Kohle unter 50 psig Wasserstoff 4 Stunden lang. Nach Durchspülen mit Stickstoff wurde der Katalysator durch Filtration durch Celit entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 3,24 g (98%) des gewünschten Produktes.

TEILC:

Herstellung von Butandiamid, N&sup4;-[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amin]-1-(phenylmethyl)propyl]-2,2,3-trimethyl-,[1S-[1R*(S*),2S*]]-.
Eine Lösung von 3,24 g (6,1 mMol) der Säure aus Teil B und 1,86 g (12,2 mMol) N-hydroxy-benzotriazol in 6 ml wasserfreiem DMF bei 0ºC wurde versetzt mit 1,75 g (9,1 mMol) EDC. Nach zweistündigem Rühren bei 0ºC wurden 3,44 g (60,8 mMol) 30% wässriges Ammoniak zugesetzt. Nach zwanzig-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel unter Vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und dann gewaschen mit 0,2 N Zitronensäure, 5% wässrigem Natriumbicarbonat, gesättigter Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 3,75 g Rohmaterial. Dieses wurde durch eine Säule von 150 g basischer Tonerde geschickt mit 20:1 (v:v) Methylenchlorid/Methanol, um nicht umgesetzte Säure zu entfernen. Das dabei entstehende Produkt wurde aus Methylenchlorid mit Hexan ausgefällt unter Bildung von2,1 g (65%) des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt 110º-112ºC, m/e =538 (m+Li).

Beispiel 7

Auf analoge Weise wie die der vorstehenden Beispiele wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt. Tabelle 1 Tabelle 1 (Forts.)

Beispiel 8

Weitere beispielhafte Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in den Tabellen 2-7 aufgezeigt. Diese Verbindungen könnten auf analoge Weise zu den vorstehenden Beispielen hergestellt werden und nach folgenden allgemeinen Verfahren.

Allgemeines Verfahren zur Synthese von Aminoepoxid

TEIL A:

Eine Lösung von 0,226 Mol N-benzyloxycarbonly-L-phenylalaninchlormethylketon in einem Gemisch von 807 ml Methanol und 807 ml Tetrahydrofuran bei -2ºC wird versetzt mit 1,54 Äquivalent festem Natriumborhydrid binnen 100 Minuten. Die Lösungsmittel werden dann unter vermindertem Druck bei 40ºC entfernt und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst (etwa 1 l). Die Lösung wird nacheinander mit Lösungen von 1M Kaliumhydrogensulfat, gesättigtem Natriumbicarbonat und dann gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtrieren wird die Lösung unter vermindertem Druck entfernt. Dem dabei entstehenden Öl wird Hexan zugesetzt (etwa 1l) und das Gemisch unter quirlen auf 60ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Feststoffe gesammelt und mit 21 Hexan gewaschen. Das dabei entstehende Öl wird aus heißem Ethylacetat und Hexan umkristallisiert unter Bildung von 32,3 g (43% Ausbeute) N- benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol, Schmelzpunkt 150º-151ºC und M+Li = 340.

TEIL B:

Eine Lösung von 1,2 Äquivalent Kaliumhydroxid in 968 ml absolutem Ethanol bei Raumtemperatur wird versetzt mit 0,097 Mol N-CBZ-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol. Nach 15- minütigem Rühren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und die Feststoffe in Methylenchlorid gelöst. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abstreifen erhält man einen weißen Feststoff Umkristallisation aus heißem Ethylacetat und Hexan wird N-benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan ergeben.

Alternatives allgemeines Verfahren zur Synthese von Aminoepoxiden

Stufe A:

Eine Lösung von L-phenylalanin (50,0 g, 0,302 Mol), Natriumhydroxid (24,2 g, 0,605 Mol) und Kaliumcarbonat (83,6 g, 0,605 Mol) in Wasser (500 ml) wird auf 97ºC erhitzt. Benzylbromid (108,5 ml, 0,912 Mol) wird dann langsam zugesetzt (Zugabezeit ungefähr 25 Min.). Das Gemisch wird dann bei 97ºC 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekuhlt und mit Toluol extrahiert (2 × 250 ml). Die vereinigten organischen Schichten werden dann mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines Ölproduktes. Das Rohprodukt wird dann in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet.

Stufe B:

Das rohe benzylierte Produkt der vorstehenden Stufe wird in Toluol gelöst (750 ml) und auf - 55ºC abgekühlt. Eine 1,5 M Lösung von DIBAL-H in Toluol (443,9 ml, 0,666 Mol) wird dann in einer Geschwindigkeit zugesetzt, um die Temperatur zwischen -55º und -50ºC zu halten (Zugabezeit 1 Stunde). Das Gemisch wird 20 Minuten lang bei -55ºC gerührt. Die Reaktion wird bei -55ºC abgeschreckt durch langsame Zugabe von Methanol (37 ml). Die kalte Lösung wird dann in kalte (5ºC) 1,5 N HCl-Lösung gegossen (1,8 l). Der ausgefallene Feststoff (etwa 135 g) wird abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Das feste Material wird in einem Gemisch aus Toluol (400 ml) und Wasser (100 ml) suspendiert. Das Gemisch wird auf 5ºC abgekühlt mit 2,5 N NaOH (186 ml) behandelt und dann bei Raumtemperatur gerührt bis der Feststoff gelöst ist. Die Toluolschicht wird von der wässrigen Phase abgetrennt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknete, filtriert und eingeengt auf ein Volumen von 75 ml (89 g). Ethylacetat (25 ml) und Hexan (25 ml) werden dann dem Rückstand zugesetzt, worauf das Alkoholprodukt zu kristallisieren beginnt. Nach 30 Minuten werden zusätzliche 50 ml Hexan zugesetzt, um weitere Kristallisation zu fördern. Der Feststoff wird abfiltriert und mit 50 ml Hexan gewaschen unter Bildung von etwa 35 g des Materials. Eine zweite Materialausbeute kann isoliert werden durch nochmaliges Filtrieren der Mutterflüssigkeit. Die Feststoffe werden vereinigt und aus Ethylacetat (20 ml) und Hexan (30 ml) umkristallisiert unter Bildung, in 2 Ausbeuten, von etwa 40 g (40% von L-phenylalanin) eines analytisch reinen Alkoholproduktes. Die Mutterflüssigkeiten werden vereinigt und eingeengt (34 g). Der Rückstand wird mit Ethylacetat und Hexan behandelt, was weitere 7 g (etwa 7% Ausbeute) eines leicht unreinen festen Produktes ergibt. Weitere Optimierung bei der Gewinnung aus der Mutterflüssigkeit ist möglich.

Stufe C:

Eine Lösung von Oxalylchlorid (8,4 ml, 0,096 Mol) in Dichlormethan (240 ml) wird auf -74ºC abgekühlt. Eine Lösung von DMSO (12,0 ml, 0,155 Mol) in Dichlormethan (50 ml) wird dann langsam zugesetzt mit einer Geschwindigkeit, um die Temperatur auf -74ºC zu halten (Zugabezeit etwa 1,25 Stunden). Das Gemisch wird 5 Minuten lang gerührt, gefolgt durch Zugabe einer Lösung des Alkohols (0,074 Mol) in 100 ml Dichlormethan (Zugabezeit 20 Min., Temperatur -75ºC bis -68ºC). Die Lösung wird bei -78ºC 35 Minuten lang gerührt. Triethylamin (41,2 ml, 0,295 Mol) wird dann binnen 10 Min. zugesetzt (Temperatur -78º bis -68ºC), worauf das Ammoniumsalz ausfällt. Das gekühlte Gemisch wird 30 Min. lang gerührt und dann Wasser (225 ml) zugesetzt. Die Dichlormethanschicht wird von der wässrigen Phase abgetrennt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat und Hexan verdünnt und dann filtriert zur weiteren Entfernung von Ammoniumsalz. Das Filtrat wird eingeengt unter Bildung des gewünschten Aldehydproduktes. Der Aldehyd wird in der nächsten Stufe ohne Reinigung übernommen.
Temperaturen höher als -70ºC sind in der Literatur für die Swern-Oxidation berichtet worden. Andere Swern-Modifikationen und -Altemativen zu Swern-Oxidationen sind möglich.
Eine Lösung des rohen Aldehyds 0,074 Mol und Chloriodmethan (7,0 ml, 0,096 Mol) in Tetrahydroforan (285 ml) wird auf -78ºC gekühlt. Eine 1,6 M Lösung n-Butyllithium in Hexan (25 ml, 0,040 Mol) wird dann in einer Geschwindigkeit zugesetzt, um die Temperatur bei -75ºC zu halten (Zugabezeit 15 Min.). Nach der ersten Zugabe wird weiteres Chloriodmethan (1,6 ml, 0,022 Mol) nochmals zugesetzt, gefolgt durch n-Butyllithium (23 ml, 0,037 Mol) wobei die Temperatur auf -75ºC gehalten wurde. Das Gemisch wird 15 Min. lang gerührt. Jedes der Reagenzien, Chloriodmethan (0,70 ml, 0,010 Mol) und n-Butyllithium (5 ml, 0,008 Mol) werden 4 weitere Male binnen 45 Min. bei -75 ºC zugesetzt. Das Kühlbad wird dann entfernt und die Lösung binnen 1,5S Stunden auf 22ºC erwärmt. Das Gemisch wird in 300 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Tetrahydrofuranschicht wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert (1 × 300 ml). Die vereinigten organischen Schichten werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines braunen Öls (27,4 g). Das Produkt könnte in der nächsten Stufe ohne Reinigung weiterverwendet werden. Das gewünschte Diastereomer kann durch Umkristallisation in der anschließenden Sulfonamidbildungsstufe gereinigt werden.
Alternativ könnte das Produkt durch Chromatographie gereinigt werden. Allgemeines Verfahren für die Synthese von 1,3-Diamino-4-Dhenyl-butan-2-ol Derivate.
Ein Gemisch des Amins R³NH&sub2; (20 Äquivalente) in trockenem Isopropylalkohol (20ml/mMol des umzuwandelnden Epoxyds) wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann behandelt mit einem N-Cbz-Aminoepoxids der Formel:
aus einem Feststoffzugabetrichter über einen Zeitraum von 10 bis 15 Minuten. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird die Lösung weitere 15 Minuten auf Rückflußtemperatur gehalten und das Fortschreiten der Reaktion durch TLC beobachtet. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt unter Bildung eines Öles und dann mit n-Hexan unter schnellem Rühren behandelt, worauf das Ring-geöffnete Material aus der Lösung ausfällt. Die Fällung ist im allgemeinen innerhalb einer Stunde beendet, und das Produkt wird dann durch Filtration auf einem Büchner-Filter isoliert und dann luftgetrocknet. Das Produkt wird weiter im Vakuum getrocknet. Diese Methode ergibt Aminoalkohole von ausreichender Reinheit für die meisten Zwecke. Allgemeines Verfahren für die Reaktion von Aminoalkoholen mit Sulfonylhalogeniden oder Sulfonylanhydriden; Herstellung von Sulfonamiden
Eine Lösung von N[3(S)-benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl] N-iso-amylamin (2,0 g, 5,2 mMol) und Triethylamin (723 µl, 5,5 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wird tropfenweise versetzt mit Methansulfonylchlorid (400 µl, 5,2 mMol). Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann die Dichlormethanlösung auf ca. 5 ml eingeengt und auf eine Silicagelsäure (100 g) gegeben. Die Säule wird eluiert mit Chloroform, enthaltend 1% Ethanol und 1% Methanol.
Alternativ kann man aus der Reaktion von N[3(S)-benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl] N-isoamylamin (1,47 g, 3,8 mMol), Triethylamin (528 µl, 3,8 mMol) und Benzolsulfonylchlorid (438 µl, 3,8 mMol) das entsprechende (Phenylsulfonyl) Aminoderivat erhalten.

Alltemeines Verfahren fur die Entfernung der Schutzgruppen durch Hydrogenolyse mit Palladium-auf- Kohle

A. Alkohol-Lösungsmittel

Das Cbz-geschützte Peptidderivat wird in Methanol gelöst (ca. 20 ml/mMol), und 10% Palladium-auf-Kohle Katalysator werden unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und 5 mal mit Stickstoff und dann 5 mal mit Wasserstoff durchgespült Der Druck wird bei 50 psig 1 bis 16 Stunden lang gehalten und dann der Wasserstoff durch Stickstoff ersetzt und die Lösung durch ein Celitpolster filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt unter Bidlung des freien Aminoderivates von geeigneter Reinheit, um direkt in der nächsten Stufe verwendet zu werden.

B. Essigsäure-Lösungsmittel

Das Cbz-geschützte Peptidderivat wird in Eisessig gelöst (20 ml/mMol), und 10% Palladium- auf-Kohle Katalysater werden unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wird 5 mal mit Stickstoff und 5 mal mit Wasserstoff durchspült und dann bei 40 psig etwa 2 Stunden lang gehalten. Der Wasserstoff wird dann ersetzt durch Stickstoff und das Reaktionsgemisch durch Celitpolster filtriert, um den Katalysator zu entfemen. Das Filtrat wird eingeengt und das dabei entstehende Produkt in wasserfreiem Ether aufgenommen und 3 Mal zur Trockne eingedampft. Das Endprodukt, das Acetatsalz, wird im Vakuum getrocknet und ist von geeigneter Reinheit für die anschließende Umwandlung.

Allgemeines Verfahren zur Entfemung der Boc-Schutzgruppe mit 4N Salzsäure in Dioxan

Die Boc-geschützte Aminosäure oder das Peptid wird mit einer Lösung von 4N Hcl in Dioxan unter Rühren bei Raumtemperatur behandelt. Im allgemeinen ist die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe binnen 15 Minuten beendet, der Fortgang der Reaktion wird durch Dünnschicht- Chromatographie (TLC) beobachtet. Nach Beendigung werden überschüssiges Dioxan und HCl durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Die letzten Spuren von Dioxan und HCl werden am besten durch nochmaliges Verdampfen aus wasserfreiem Äther oder Aceton entfernt. Das dabei erhaltene Hydrochloridsalz wird sorgfältig im Vakuum getrocknet und eignet sich für die weitere Reaktion. Tabelle 2 Tabelle 2 (Forts.) Tabelle 2 (Forts.) Tabelle 2 (Forts.) Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5 Tabelle 6 Tabelle 6 (Forts.) Tabelle 7 Tabelle 7 (Forts.)

Beispiel 9

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksame HIV-Proteaseinhibitoren. Unter Anwendung eines Enzymversuches, wie er nachstehend beschrieben wird, inhibierten die in den vorliegenden Beispielen beschriebenen Verbindungen das HIV-Enzym. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen und Ihre berechneten IC&sub5;&sub0;-Werte (Inhibierungskonzentration 50%, d.h. die Konzentration, bei der die Inhibitorverbindung die Enzymaktivität zu 50% reduziert)werden in Tabelle 8 gezeigt. Die Enzymmethode wird nachstehend beschrieben. Das Substrat ist 2-Amino-benzoyl-Ile- Nle-Phe(p-NO&sub2;)-Gln-ArgNH&sub2;. Die postive Kontrolle ist MVT-101 (Miller, M. et al, Science 246, 1149 (1989)). Die Versuchsbedingungen sind wie folgt:
Versuchspuffer: 20 mM Natriumphosphat, pH 6,4
20% Glycerin
1 mM EDTA
1 mM DTT
0,1% CHAPS
Das vorstehend beschriebene Substrat wird in DMSO gelöst, dann um das 10-fache im Versuchspuffer verdünnt. Die Endsubstratkonzentration im Versuch beträgt 80µM.
HIV-Protease wird im Versuchspuffer auf eine Endenzykonzentration von 12,3 Nanomolar verdünnt, bezogen auf ein Molekulargewicht von 10.780.
Die Endkonzentration von DMSO beträgt 14% und die Endkonzentration von Glyzerin 18% Die Testverbindung wird in DMSO gelöst und in DMSO auf das 10-fache der Testkonzentration verdünnt; 10 µl des Enzympräparates werden hinzugesetzt, die Materialien vermischt und dann das Gemisch bei Umgebungstemperatur 15 Minuten lang inkubiert. Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von 40µl des Substrats inizuert. Die Zunahme der Floureszenz wird zu 4 Zeitpunkten (0, 8,16 und 24 Minuten) bei Umgebungstemperatur auf dem Monitor verfolgt. Jeder Versuch wird in zwei Näpfchen durchgeführt. Tabelle 8 Tabelle 8 (Forts.)

Beispiel 10

Die Wirksamkeit der in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen wurde in vorstehendem Enzymversuch und in einem CEM-Zellversuch bestimmt.
Die HIV-Inhibierungsversuchsmethode von akut infizierten Zellen ist ein automatischer colorimetrischer Versuch auf Tetrazoliumbasis, im wesentlichen wie er von Pauwles et al, J. Virol. Methods, 20, 309-321 (1988) berichtet wird. Versuche wurden in Gewebekulturplatten mit 96 Näpfchen durch-geführt. CEM-Zellen, eine CD4&spplus;Zellinie, wurden in RPMI-1640 Medium (Gibco) gezüchtet, das mit einem 10%-igen Fötalkalbserum ergänzt war, und wurden dann mit Polybren (2µg/ml) behandelt. Ein 80µl Volumen des Mediums, enthaltend 1 × 10&sup4;-Zellen, wurde in jedes Näpfchen der Gewebekultur-platte dispensiert. Jedem Näpfchen wurde ein 100µl Volumen der Testverbindung zugesetzt, gelöst in Gewebekulturmedium (oder Medium ohne Testverbindung als eine Kontrolle), um die gewünschte Endkonzentration zu erzielen, und die Zellen wurden bei 37ºC 1 Stunde lang inkubiert. Eine gefrorene Kultur von HIV-1 wurde mit dem Kulturmedlum verdünnt auf eine Konzentration von 5 × 10&sup4; TCID&sub5;&sub0; per ml (TCID&sub5;&sub0; = die Dosis des Virus, die 50% der Zellen in der Gewebekultur infiziert), und ein 20µl Volumen der Virusprobe (enthaltend 1000 TCID&sub5;&sub0; des Virus) wurden den Näpfchen zugesetzt, ent-haltend die Testverbindung und zwei Näpfchen, enthaltend nur das Medium (infizierte Kontroll-zellen). Einige Näpfchen bekamen Kulturmedium ohne Virus (nichtinfizierte Kontrollzellen). Ebenfalls wurde die der Testverbindung innewohnende Toxizität bestimmt durch Zugabe von Medium ohne Virus zu einigen Näpfchen, enthaltend die Testverbindung. Zusammenfassend enthalten die Gewebe-kulturplatten die folgenden Versuche:
In Versuchen 2 und 4 sind die Endkonzentrationen der Testverbindungen 1, 10, 100 und 500 µg/ml. Entweder Azidothymidin (AZT) oder Dideoxynison (ddl) ist als positive Arzneimittelkontrolle enthalten. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und in das Gewebekulturmedium verdünnt, so daß sie DMSO-Endkonzentration 1,5% in jedem Fall nicht überschreitet. DMSO wurde allen Kontrollnäpfchen in einer geeigneten Konzentration zugesetzt.
Nach der Zugabe des Virus wurden die Zellen bei 37ºC in einer feuchten 5% CO&sub2;-Atmosphäre 7 Tage lang inkubiert. Die Testverbindungen könnten, falls gewünscht, am Tag 0, 2 und 5 zugesetzt werden. Am 7. Tag nach der Infektion wurden die Zellen in jedem Näpfchen nochmals suspendiert, und eine 100µl Probe von jeder Zellsuspension wurde für den Versuch entfernt. Ein 20µl Volumen einer 5 mg/ml Lösung von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) wurde jeder 100 µl Zellsuspension zugesetzt und die Zellen 4 Stunden lang bei 27ºC in einer 5% CO&sub2;- Umgebung inkubiert. Während dieser Inkubierung wird MTT metabolisch reduziert durch lebende Zellen, resultierend in der Produktion eines farbigen Formazanproduktes in der Zelle. Jeder Probe wurden 100 µl 10% Natriumdodecylsulfat in 0,01 N HCl zugesetzt, um die Zellen zu lysieren, und Proben wurden über Nacht inkubiert. Die Absorption bei 590 nm wurde für jede Probe bestimmt unter Verwendung eines Molekular-Device-Mikroplattenablesers. Die Absorptionswerte für jeden Satz Näpfchen wurden verglichen, um virale Kontrollinfektionen, nicht infizierte Kontrollzellantwort, als auch Testverbindung durch Cytotoxizität und antivirale Wirksamkeit zu beurteilen. Tabelle 9 Tabelle 9 (Forts.)
Unter Anwendung der vorstehend dargelegten Verfahren in den Beispielen zusammen mit der allgemeinen Beschreibung kann davon ausgegangen werden, daß die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt werden könnten und daß solche Verbindungen Wirksamkeiten als HIV- Proteaseinhibitoren haben würden, die im wesentlichen den Wirksamkeiten der in den Beispielen dargelegten Verbindungen ähnlich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame antivirale Verbindungen und sind insbesondere wirksame retrovirale Inhibitoren wie vorstehend gezeigt. Somit sind die beanspruchten Verbindungen wirksame HIV-Proteaseinhibitoren. Es wird davon ausgegangen, daß die vorliegenden Verbindungen auch ander Stämme von HIV, wie HIV-2 und andere Viren wie Human-T-Zell- Leukämievirus, Affenimmunschwächevirus, Katzen-Leukämievirus, Atemsyncytium-virus, Hepadnavirus, Cytomegalovirus und Picomavirus inhibieren können. Somit sind die vorliegenden Verbindungen wirksam bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von retroviralen Infektionen.
Die vorliegenden Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf-weisen und sind somit in der Lage, in Form von optischen Isomeren zu existieren als auch in Form von razemischen oder nichtrazemischen Gemischen davon. Die optischen Isomeren können erhalten werden durch Spaltung der razemischen Gemische gemäß üblichen Verfahren, beispielsweise durch Bildung von diastereoisomeren Salzen durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure oder Base. Beispiele für geeignete Säuren sind Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoloylweinsäure und Kamphersulfonsäure und dann Spaltung des Gemischs von Diastereoisomeren durch Kristallisation, gefolgt durch Freisetzung der optisch aktiven Basen von diesen Salzen. Ein anderes Verfahren zu Spaltung von optischen Isomeren umfaßt die Verwendung einer chiralen Chromatographiesäule, die optimal ausgewählt wird, um die Spaltung der Enantiomeren zu maximieren. Noch eine andere verfügbare Methode umfaßt die Synthese von kovalenten diastereoisomeren Molekülen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I mit einer optisch reinen Säure in einer aktivierten Form oder ein optisch reines Isocyanat. Die synthetisierten Diastereoisomeren können getrennt werden durch übliche Maßnahmen, wie Chromatographie, Destillation, Kristallisation oder Sublimation, und dann hydrolisiert werden, um die enantiomer reine Verbindung zu ergeben. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können außerdem erhalten werden durch Verwendung von optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Diese Isomeren können in Form einer freien Säure, einer freien Base, eines Esters oder eines Salzes vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren stammen. Diese Salze umfassen folgende, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Acetat, Adipat, Alginat, Zitrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Kamphorat, Kamphersulfonat, Diglukonat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glukoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nikotinat, 2-Naphtalinsulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undekanoat. Außerdem können die basischen Stickstoffhaltigen Gruppen quaternisiert sein mit Mitteln wie Niederalkylhalogenide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -bromide und -iodide; Dialkysulfate, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate, langkettige Halogenide, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide, Aralkylhalogenide, wie Benzyl- und Phenethylbromide und andere. Wasseroder öllösliche oder dispergierbare Produkte werden dadurch erhalten.
Beispiele von Säuren, die zur Bildung von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verwendet werden können, umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure. Andere Beispiele umfassen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wie Natrium, Kalium, Calzium oder Magnesium oder mit organischen Basen.
Die tägliche verabreichte Gesamtdosis an einen Patienten in einfachen oder getrennten Dosen kann in Mengen sein, beispielsweise von 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht täglich und gebräuchlicher 0,01 bis 1 mg. Einheitsdosierungszusammensetzungen können Mengen wie das Mehrfache davon enthalten um die tägliche Dosis auszumachen.
Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einfachdosierungsform zu bilden, schwankt in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten und der bestimmten Verabreichungsform.
Der Dosierungsplan zur Behandlung eines krankhaften Zustandes mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen wird ausgewählt gemäß einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht, der Diät und des medizinischen Zustandes des Patienten, der Schwere der Erkrankung, der Verabreichungsroute, pharmakologischen Gesichtspunkten wie die Wirksamkeit, pharmakokinetischen und toxikologischen Profilen und der jeweiligen verwendeten Verbindung, ob ein Arzneimittelverabreichungssystem angewandt wird und ob die Verbindung als Teil einer Arzneimittelkombination verabreicht wird. Somit kann der tatsächlich angewandte Dosierungsplan weitestgehend schwanken und kann somit von dem vorstehend angegebenen bevorzugten Dosierungsplan abweichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosierungseinheitsformen verabreicht werden, enthaltend übliche, nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvantien und Vehicel, je nach Wunsch. Die topische Verabreichung kann außerdem die Verwendung von transdermaler Verabreichung umfassen wie transdermale Pflaster oder Iontophoresevorrichtung. Der Ausdruck parenteral, wie er im Vorliegenden verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrastemale Injektion oder Infusionstechniken.
Injizierbare Präparate, beispielsweise sterihe injizierbare wässrige oder ölhaltige Suspensionen können nach bekannter Technik formuliert werden unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder Netzmittel und Suspensionsmittel. Die sterilen injizierbaren Präparate können außerdem eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, beispielsweise eine Lösung ml 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehiceln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, befinden sich Wasser, Ringer's-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung Außerdem können sterile starre Öle üblicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet werden. Für diesen Zweck kann jedes milde starre Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Außerdem finden Fettsäuren wie Oleinsäure in der Herstellung der injizierbaren Mittel Verwendung.
Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels können hergestellt werden durch Vermischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht reizenden Excipienten, wie Kakaobutter und Polyethylenglycole, die bei normalen Temperaturen fest sind, jedoch bei der rektalen Temperatur flüssig und somit im Rektum schmelzen und das Arzneimittel freisetzen.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate umfassen. In solchen festen Dosierungsformen kann der Wirkstoff mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel vermischt werden wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Solche Dosierungsformen können außerdem, wie in der normalen Praxis, zusätzliche Substanzen, die keine inerten Verdünnungsmittel sind, umfassen, z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen außerdem Puffermittel enthalten. Tabletten und Pillen können außerdem mit enterischen Überzügen versehen werden.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere enthalten, die inerte Verdünnungsmittel, wie sie üblicherweise in der Technik verwendet werden, enthalten, wie Wasser. Solche Zusammensetzungen können außerdem Adjuvantien enthalten, wie Netzmiffel, Emulsions- und Suspensionsmittel und Süßemittel, Geschmacksmittel und Parfümierungsmittel.
Zwar können die erfindungsgemäßen Verbindungen als einziger pharmazeutischer Wirkstoff verabreicht werden, jedoch können sie außerdem in Kombination mit einem oder mehreren Imunmodulatoren, antiviralen Mitteln oder anderen antimfektiven Mitteln verwendet werden. Beispielsweise können die erfindugnsgemäßen Verbindungen in Kombination mit AZT oder wie N-Butyl-1- deoxynojirimycin für die Prophylaxe und/oder Behandlung von AIDS verabreicht werden. Wenn sie als Kombination verabreicht werden, können die therapeutischen Mittel formuliert werden als getrennte Zusammensetzungen, die zur gleichen Zeit oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, oder die therapeutischen Mittel können als einzige Zusammensetzung gegeben werden.

Claims

1. Eine Verbindung dargestellt durch die Formel:

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Proarzneimittel oder Ester davon, worin:

x 0, 1 oder 2 darstellt;

t entweder 0 oder 1 darstellt;

R¹ Wasserstoff, -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -CO&sub2;CH&sub3;, -CONHCH&sub3;, -CON(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;C(O)NHCH&sub3;, -CH&sub2;C(O)N(CH&sub3;)&sub2;; -CONH&sub2;, -C(CH&sub3;)&sub2;(SH), -C(CH&sub3;)&sub2;(SCH&sub3;)&sub3; -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]CH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]&sub2;CH&sub3;), Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylreste und Aminosäureseitenketten darstellt, ausgewählt aus Asparagin, S-Methylcystein und den entsprechenden Sulfoxid- und Sulfonderivaten davon, Glycin, Leucin, Isoleucin, Allo-isoleucin, tert-Leucin, Phenylalanin Ornithin, Alanin, Histidin, Norleucin, Glutamin, Valin, Threonin, Serin, o-Alkylserin, Asparaginsäure, beta-Cyanoalanin und Allothreoninseitenketten;

R² Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste darstellt, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus Halogen und Alkylresten, -NO&sub2;, -C=N, CF&sub3;, -OR&sup9; und -SR&sup9;, worin R&sup9; Wasserstoff und Alkylreste darstellt;

R³ Wasserstoff, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Arakyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- und mono- und disubstituierte Aminoalkylreste, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylresten oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes, diese Substituenten, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- oder Heteroarylrest bilden;

X' N, O und C(R¹&sup7;) darstellt, worin R¹&sup7; Wasserstoff oder Alkyreste darstellt;

Y und Y' unabhängig voneinander O, S und NR¹&sup5; darstellen, worin R¹&sup5; Wasserstoff oder Reste wie für R³ definiert darstellen;

R&sup4; Reste wie für R³ definiert darstellt, außer Wasserstoff;

R&sup6; Wasserstoff und Alkylreste darstellt;

R³&sup0;, R³¹ und R³² Reste wie für R definiert darstellen, oder eines von R¹ und R³&sup0; zusammen mit einem von R und R und den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden; oder R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Cycloalkylrest bilden; und

R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff, Reste, wie für R³ definiert, darstellen, oder R³³ und R³&sup4; zusammen mit X' Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylreste darstellen, vorausgesetzt, daß wenn X' 0 bedeutet, R³&sup4; abwesend ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:

t entweder 0 oder 1 darstellt;

R¹ Wasserstoff, -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -CO&sub2;CH&sub3;, -CONHCH&sub3;, -CON(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;C(O)NHCH&sub3;, -CH&sub2;C(O)N(CH&sub3;)&sub2;, -CONH&sub2;, -C(CH&sub3;)&sub2;(SH), -C(CH&sub3;)&sub2;(SCH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]CH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]&sub2;CH&sub3;), Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylreste und Amiosäureseitenketten darstellt, ausgewählt aus Asparagin, S-Methylcystein und den entsprechenden Sulfoxid- und Sulfonderivaten davon, Glycin, Leucin, Isoleucin, Allo-isoleucin, tert-Leucin, Phenylalanin Ornithin, Alanin, Histidin, Norleucin, Glutamin, Valin, Threonin, Serin, o-Alkylserin, Asparaginsäure, beta-Cyanoalanin und Allothreoninseitenketten;

R³ Wasserstoff, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxxalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- und mono- und disubstituierte Aminoalkylreste, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylresten oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes, diese Substituenten, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- oder Heteroarylrest bilden;

X' N, O und C(R¹&sup7;) darstellt, worin R¹&sup7; Wasserstoff oder Alkylreste darstellt;

R&sup4; Reste wie für R³ definiert darstellt, außer Wasserstoff;

R&sup6; Wasserstoff und Alkylreste darstellt;

R³&sup0;, R³¹ und R³² Reste wie für R¹ definiert darstellen, oder eines von R¹ und R³&sup0; zusammen mit einem von R³¹ und R³² und den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden; oder R³&sup0; und R³² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Cycloalkylrest bilden; und

R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff, Reste, wie für R³ definiert, darstellen, oder R³³ und R³&sup4; zusammen mit X' Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylreste darstellen, vorausgesetzt, daß, wenn X' 0 bedeutet, R³&sup4; abwesend ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin t 0 und X' O ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin t 0 ist.

5. Verbindung nach Anspruch 2, worin X' N und O darstellt.

6- Verbindung nach Anspruch 2, worin t 1 ist.

7. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- und Hydroxylreste darstellt und Reste ausgewählt aus -(CH&sub2;)C(O)CH&sub3;, -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -CONHCH&sub3;, -CON(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;C(O)NHCH&sub3;, -CH&sub2;C(O)N(CH&sub3;)&sub2;, -CONH&sub2;, -C(CH&sub3;)&sub2;(SH), -C(CH&sub3;)&sub2;(SCH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]CH&sub3;) und -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]&sub2;CH&sub3;.

8. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, Propargyl-, t-Butyl-, Isopropyl-, sec-Butyl-, Benzyl- und Phenylpropylreste darstellt.

9. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ einen Methylrest darstellt.

10. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ einen Alkylrest darstellt, wenn t 0 ist.

11. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ und R³¹ beide Wasserstoff sind und R³&sup0; und R³² beide Methyl sind.

12. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹, R³¹ und R³² Methyl sind und R³&sup0; Wasserstoff ist.

13. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ Methyl ist und R³&sup0;, R³¹, und R³² Wasserstoff sind.

14. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³&sup0; Wasserstoff ist und R¹, R³¹ und R³² Methyl sind.

15. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ und R³¹ Wasserstoff sind und R³&sup0; und R³² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Cycloalkylrest bilden.

16. Verbindung nach Anspruch 2, worin t 0 und X' N ist.

17. Verbindung nach Anspruch 2, worin t 1 und X' N ist.

18. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Alkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste darstellt, die gegebenenfalls substituiert sind mit Halogenresten und Resten, dargestelllt durch die Formel -OR&sup9; und -SR&sup9;, worin R&sup9; Alkylreste darstellt.

19. Verbindung nach Anspruch 2, worin R² Alkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste darstellt.

20. Verbindung nach Anspruch 2, worin R² Aralkylreste darstellt.

21. Verbindung nach Anspruch 2, worin R² CH&sub3;SCH&sub2;CH&sub2;-, Isobutyl-, n-Butyl-, Benzyl- 4- Fluorbenzyl-, 2-Naphthylmethyl- und Cyclohexylmethylreste darstellt.

22. Verbindung nach Anspruch 2, worin R n-Butyl- und Isobutylreste darstellt.

23. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Benzyl-, 4-Fluorbenzyl- und 2-Naphtylmethylreste darstellt.

24. Verbindung nach Anspruch 2, worin R² einen Cyclohexylmethylrest darstellt.

25. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Haloalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Aryl-, Aralkyl- und Heteroaralkylreste darstellen.

26. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; einen Arylrest darstellt.

27. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl- und Arylreste darstellen.

28. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl- und Hydroxyalkylreste darstellen.

29. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylreste darstellen.

30. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylreste darstellen.

31. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl-, Aryl- und Aralkylreste darstellen.

32. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; Alkyl- und Aryl reste darstellt.

33. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ Alkylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.

34. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Propyl-, i-Butyl-, Neopentyl-, i-Amyl- und n-Butylreste darstellt.

35. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkylreste darstellen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkylreste, Arylreste, Aralkylreste, Heterocycloalkylalkylreste, Heteroarylreste und Heteroaralkylreste.

36. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ Benzyl-, para-Fluorbenzyl-, para-Methoxybenzyl-, para- Methylbenzyl- und 2-Naphthylmethylreste darstellt und R&sup4; Phenyl darstellt.

37. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ Cyclohexylmethyl oder Cyclohexyl ist und R&sup4; Phenyl oder Methyl ist.

38. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ i-Amyl ist und R&sup4; Phenyl oder Methyl ist.

39. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ i-Butyl ist und R&sup4; Phenyl oder Methyl ist.

40. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ n-Butyl ist und R&sup4; Phenyl oder Methyl ist.

41. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ Neopentyl ist und R&sup4; Phenyl oder Methyl ist.

42. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; Alkyl- und Cycloalkylreste darstellt.

43. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; Aryl- und Heteroarylreste darstellt.

44. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; Alkylreste darstellt.

45. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ Heteroaralkylreste darstellt und R&sup4; ein Aryl- oder Alkylrest ist.

46. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ ein p-Fluorbenzylrest ist und R&sup4; ein Phenylrest ist.

47. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ ein 4-Pyridylmethyl rest ist oder dessen N-Oxid und R&sup4; ein Phenylrest ist.

48. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; ausgewählt ist aus Methyl, Phenyl, p-Methoxyphenyl, p-Fluorphenyl, p-Aminophenyl und p-(Acetylamino)phenyl.

49. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ Isobutyl-, Isoamyl-, n-Propyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl- und n-Butylreste darstellt und R&sup4; Phenylreste und substituierte Phenylreste darstellt, worin die Substituenten des substituierten Phenylrestes ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy- und Aminosubstituenten.

50. Verbindung nach Anspruch 2, worin X' Stickstoff ist und R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff und Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkylreste darstellen.

51. Verbindung nach Anspruch 2, worin X' Stickstoff ist und R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff und Alkylreste darstellen.

52. Verbindung nach Anspruch 2, worin X' Stickstoff ist und R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Alkenyl- und Alkinylreste darstellen.

53. Verbindung nach Anspruch 2, worin X' Stickstoff ist und R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Hydroxyalkyl- und Alkoxyalkylreste darstellen.

54. Verbindung nach Anspruch 2, worin X' Stickstoff ist und R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Alkylreste darstellen.

55. Verbindung nach Anspruch 2, worin X' Stickstoff ist und R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylreste darstellen.

56. Verbindung nach Anspruch 2, worin X' Stickstoff ist und R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Heteroaryl- und Heteroaralkylreste darstellen.

57. Verbindung nach Anspruch 2, worin X' Stickstoff ist und R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Heterocycloalkylreste bedeuten.

58. Verbindung nach Anspruch 2, worin X' Stickstoff ist und R³³ und R³&sup4; zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclyl- oder Heteroarylrest bilden.

59. Verbindung nach Anspruch 2, worin X' Sauerstoff ist, R³&sup4; abwesend ist und R³³ Wasserstoff, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylreste darstellt.

60. Verbindung nach Anspruch 2, worin X' Sauerstoff ist, R³&sup4; abwesend ist und R³³ Alkyl-, Arakyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkylalkyl- und Heteroaralkylreste darstellt.

61. Verbindung nach Anspruch 2, worin X' Sauerstoff ist, R³&sup4; abwesend ist und R³³ ein Aralkyl rest ist.

62. Verbindung nach Anspruch 2, worin X' Sauerstoff ist, R³&sup4; abwesend ist und R³³ Wasserstoff ist.

63. Verbindung nach Anspruch 2, worin t 0 ist und R¹, R³&sup0; und R³¹ alle Wasserstoff sind.

64. Verbindung nach Anspruch 2, worin X' Sauerstoff ist, R³&sup4; abwesend ist und R³³ ein Alkylrest ist.

65. Verbindung nach Anspruch 2, worin X, Sauerstoff ist, R³&sup4; abwesend ist und R³³ ein Benzylrest ist.

66. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung des Anspruchs 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

67. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung des Anspruchs 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

68. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 66 zur Herstellung eines Medikamentes zum Inhibieren einer retroviralen Protease.

69. Verwendung nach Anspruch 68, worin die retrovirale Protease HIV-Protease ist.

70. Verwendung einer Verbindung des Anspruchs 66 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer retroviralen Infektion.

71. Verwendung nach Anspruch 70, worin die retrovirale Infektion eine HIV-Infektion ist.

72. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 66 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von AIDS.

73. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 67 zur Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung einer retroviralen Protease.

74. Verwendung nach Anspruch 73, worin die retrovirale Protease HIV-Protease ist.

75. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 67 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer retroviralen Infektion.

76. Verwendung nach Anspruch 75, worin die retrovirale Infektion eine HIV-Infektion ist.

77. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 67 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von AIDS.

78. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel:

R¹ Wasserstoff, -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -CO&sub2;CH&sub3;, -CONHCH&sub3;, -CON(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;C(O)NHCH&sub3;, -CH&sub2;C(O)N(CH&sub3;)&sub2;, -CONH&sub2;, -C(CH&sub3;)&sub2;(SH), -C(CH&sub3;)&sub2;(SCH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]CH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]&sub2;CH&sub3;), Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkyl reste und Amiosäureseitenketten darstellt, ausgewählt aus Asparagin, S-Methylcystein und den entsprechenden Sulfoxid- und Sulfonderivaten davon, Glycin, Leucin, Isoleucin, Allo-isoleucin, tert-Leucin, Phenylalanin Ornithin, Alanin, Histidin, Norleucin, Glutamin, Valin, Threonin, Serin, o-Alkylserin, Asparaginsäure, beta-Cyanoalanin und Allothreoninseitenketten;

R³ Wasserstoff, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- und mono- und disubstituierte Aminoalkylreste, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylresten oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes, diese Substituenten, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- oder Heteroarylrest bilden;

R&sup4; Reste wie durch R³definiert darstellt, außer Wasserstoff;

R³&sup0;, R³¹ und R³² Reste wie für R definiert darstellen oder eines von R¹ und R³&sup0; zusammen mit einem von R³¹ und R³² und den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden und

R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff und wie für R³ definierte Reste darstellen oder

R³³ und R³&sup4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocycloalkyl- und Heteroarylreste darstellen und

Y und Y' unabhängig voneinander O, S und NR¹&sup5; darstellen, worin R¹&sup5; Wasserstoff und wie für R³ definierte Reste darstellt.

79. Verbindung nach Anspruch 78, worin Y und Y' O sind.

80. Verbindung nach Anspruch 78, worin R¹ Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- und Hydroxylreste darstellt und Reste ausgewählt aus R¹ Wasserstoff, -(CH&sub2;)C(O)CH&sub3;, -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -CONHCH&sub3;, -CON(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;C(O)NHCH&sub3;, -CH&sub2;C(O)N(CH&sub3;)&sub2;, -CONH&sub2;, -C(CH&sub3;)&sub2;(SH), -C(CH&sub3;)&sub2;(SCH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]CH&sub3;) und -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]&sub2;CH&sub3;.

81. Verbindung nach Anspruch 78, worin R¹ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstofatomen und Alkenylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

82. Verbindung nach Anspruch 78, worin R¹ Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Propargyl-, t- Butyl-, sec.-Butyl-, Benzyl- und Phenylpropylreste darstellt.

83. Verbindung nach Anspruch 78, worin R¹ und R³¹ beide Wasserstoff und R³&sup0; und R³² beide Methyl sind.

84. Verbindung nach Anspruch 78, worin R¹, R³&sup0;, R³¹ und R³² ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methylresten.

85. Verbindung nach Anspruch 78, worin R¹ Methyl ist und R³&sup0;, R³¹ und R³² Wasserstoff sind.

86. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³&sup0; Wasserstoff ist und R¹, R³¹ und R³² Methyl sind.

87. Verbindung nach Anspruch 78, worin R¹ und R³¹ Wasserstoff sind und R³&sup0; und R³² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen drei- bis sechsgliedrigen Cycloalkylrest bilden.

88. Verbindung nach Anspruch 78, worin R² Alkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste darstellt, die gegebenenfalls substituiert sind mit Halogenresten und -C=N, CF&sub3; und Resten, die durch die Formeln -OR&sup9; und -SR&sup9; dargestellt werden, worin R&sup9; Alkyl reste darstellt.

89. Verbindung nach Anspruch 78, worin R² Alkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste darstellt.

90. Verbindung nach Anspruch 78, worin R² Aralkylreste darstellt.

91. Verbindung nach Anspruch 78, worin R² CH&sub3;SCH&sub2;CH&sub2;-, Isobutyl-, n-Butyl-, Benzyl-, 4- Fluorbenzyl-, 2-Naphthylmethyl- und Cyclohexylmethylreste darstellt.

92. Verbindung nach Anspruch 78, worin R² n-Butyl- und Isobutylreste darstellt.

93. Verbindung nach Anspruch 78, worin R² Benzyl-, 4-Fluorbenzyl- und 2-Naphthylmethylreste darstellt.

94. Verbindung nach Anspruch 78, worin R² einen Cyclohexylmethylrest bedeutet.

95. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl, Haloalkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- und Heteroaralkylreste bedeuten,

96. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl- und Arylreste darstellen.

97. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl- und Alkenylreste darstellen.

98. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkoxyalkyl- und Hydroxyalkylreste darstellen.

99. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylreste darstellen.

100. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinanderalkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylreste darstellen.

101. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl-, Aryl- und Aralkylreste darstellen.

102. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- und Heteroaralkylreste darstellen.

103. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ Alkylfeste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R&sup4; Alkyl- und Arylreste darstellen.

104. Verbindung nach Anspruch 96, worin R&sup4; Methyl- und Phenyl reste darstellt.

105. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkylreste, Aryl- und Aralkylreste, Heterocycloalkylalkylreste, Heteroaryl- und Heteroaralkylreste darstellen.

106. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ Benzyl-, para-Fluorbenzyl-, para-Methoxybenzyl-, para-Methylbenzyl- und 2-Naphthylmethylreste darstellt und R&sup4; einen Phenylrest oder substituierten Phenylrest darstellt, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

107. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ Cyclohexylmethyl ist und R&sup4; ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

108. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ i-Amyl ist und R&sup4; ein Phenyl- oder substituierter Phenylfest ist, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

109. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ i-Butyl ist und R&sup4; ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

110. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ n-Butyl oder n-Propyl ist und R&sup4; ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

111. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ Cyclohexyl ist und R&sup4; ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

112. Verbindung nach Anspruch 78, worin R&sup4; Alkylreste darstellt.

113. Verbindung nach Anspruch 78, worin R&sup4; Aryl- und Heteroarylreste darstellt.

114. Verbindung nach Anspruch 78, worin R&sup4; Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.

115. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ Heteroaralkylreste darstellt und R&sup4; ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

116. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³ ein p-Fluorbenzylrest ist und R&sup4; ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

117. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff und Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- und Heteroaralkylreste darstellen.

118. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³³ und R³&sup4; beide Wasserstoff darstellen.

119. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Alkenyl- und Alkinylreste darstellen.

120. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Hydroxyalkyl- und Alkoxyalkylreste darstellen.

121. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Alkyl- und Aralkylreste darstellen.

122. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylreste darstellen.

123. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Heteroaryl- und Heteroaralkylreste darstellen.

124. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander Heterocycloalkylreste darstellen.

125. Verbindung nach Anspruch 78, worin R³³ und R³&sup4; zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclyl- oder Heteroarylrest bilden.

126. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung des Anspruchs 78 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

127. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 1 zur Herstellung eines Medikamentes zum Inhibieren einer retroviralen Protease.

128. Verwendung nach Anspruch 127, worin die retrovirale Protease HIV-Protease ist.

129. Verwendung einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung des Anspruchs 126 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer retroviralen Infektion.

130. Verwendung nach Anspruch 129, worin die retrovirale Infektion eine HIV-Infektion ist.

131. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung des Anspruchs 126 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von AIDS.

132. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Proarzneimittel oder Ester davon, worin vorzugsweise:

R¹ Wasserstoff -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -CO&sub2;CH&sub3;, -CONHCH&sub3;, -CON(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;C(O)NHCH&sub3;, -CH&sub2;C(O)N(CH&sub3;)&sub2;; -CONH&sub2;, -C(CH&sub3;)&sub2;(SH), -C(CH&sub3;)&sub2;(SCH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]CH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]&sub2;CH&sub3;), Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylreste und Amiosäureseitenketten darstellt, ausgewählt aus Asparagin, S-Methylcystein und den entsprechenden Sulfoxid- und Sulfonderivaten davon, Glycin, Leucin, Isoleucin, Allo-isoleucin, tert-Leucin, Phenylalanin Ornithin, Alanin, Histidin, Norleucin, Glutamin, Valin, Threonin, Serin, o-Alkylserin, Asparaginsäure, beta-Cyanoalanin und Allothreoninseitenketten;

R³ Wasserstoff, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- und mono- und disubstituierte Aminoalkylreste, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylresten oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes, diese Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- oder Heteroarylrest bilden;

Y und Y' unabhängig voneinander O, S und R¹&sup5; darstellen, worin R¹&sup5;wasserstoff und die für R³ definierten Reste darstellt;

R&sup4; die für R³ definierten Reste darstellt, außer für Wassrstoff und

R³&sup0;, R³¹ und R³² die für R¹ definierten Reste darstellen oder eines von R¹ und R³&sup0; zusammen mit einem von R³¹ und R³² und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden, oder R³&sup0; und R³² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden.

133. Verbindung nach Anspruch 132, worin Y und Y' O sind.

134. Verbindung nach Anpruch 132, worin Y und Y, S sind.

135. Verbindung nach Anspruch 132, worin R¹ Wasserstoff und Alkylreste mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkylreste, Hydroxylreste und Reste darstellen, ausgewählt aus -(CH&sub2;)C(O)&sub2;CH&sub3;, -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -CONHCH&sub3;, -CON(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;C(O)NHCH&sub3;, -CH&sub2;C(O)N(CH&sub3;)&sub2;, -CONH&sub2;, -C(CH&sub3;)&sub2;(SH), -C(CH&sub3;)&sub2;(SCH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]CH&sub3;) and -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]&sub2;CH&sub3;).

136. Verbindung nach Anspruch 132, worin R¹ Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Benzyl-, Phenyl-, Propargyl-, Hydroxylreste und Reste ausgewählt aus -CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;CONH&sub2; und -CH&sub2;COOH darstellen, dargestellt durch die Formel CH&sub2;C(O)R", worin R" -CH&sub3;, -NH&sub2; und -OH bedeutet.

137. Verbindung nach Anspruch 132, worin R¹ und R³¹ beide Wasserstoff sind und R³&sup0; und R³² beide Methyl sind.

138. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³&sup0; Wasserstoff ist und R¹, R³¹ und R³² alle Methyl sind.

139. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³&sup0;, R³¹ und R³² Wasserstoff sind und R¹ Methyl ist.

140. Verbindung nach Anspruch 132, worin R¹ und R³¹ beide Wasserstoff sind und R³&sup0; und R³² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Cycloalkylrest bilden.

141. Verbindung nach Anspruch 132, worin R Alkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste darstellt, die gegegenenfalls substituiert sind mit Halogenresten und Resten, dargestellt durch die Formeln -OR&sup9; und -SR&sup9;, worin R&sup9; Alkylreste darstellt.

142. Verbindung nach Anspruch 132, worin R² Alkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste darstellt.

143. Verbindung nach Anspruch 132, worin R² Aralkylreste darstellt.

144. Verbindung nach Anspruch 132, worin R² CH&sub3;SCH&sub2;CH&sub2;&submin;-, Isobutyl-, n-Butyl-, Benzyl-, 2- Naphthylmethyl- und Cyclohexylmethylreste darstellt.

145. Verbindung nach Anspruch 132, worin R N-Butyl- und Isobutylreste darstellt.

146. Verbindung nach Anspruch 132, worin R² Benzyl-, 4-Fluorbenzyl- und 2-Naphthylmethylreste darstellt.

147. Verbindung nach Anspruch 132, worin R² einen Cyclohexylmethylrest darstellt.

148. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- und Heteroaralkylreste bedeuten.

149. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl- und Arylreste bedeuten.

150. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkylreste bedeuten.

151. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylreste bedeuten.

152. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylreste darstellen.

153. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl-, Aryl- und Aralkylreste darstellen.

154. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- und Heteroaralkyireste darstellen.

155. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ Alkylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.

156. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ n-Propyl-, i-Butyl-, Neo-pentyl-, n-Pentyl-, Cylohexyl-, Cyclohexylmethyl-, n-Hexyl-, i-Amyl- und n-Butylreste darstellt.

157. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylreste, Arylreste, Aralkylreste, Heteroarylreste, Heterocycloalkylalkylreste und Heteroaralkylreste darstellen.

158. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ Benzyl-, para-Fluorbenzyl-, para-Methoxybenzyl-, para-Methylbenzyl- und 2-Naphthylmethylreste darstellt und R&sup4; einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest darstellt, worin diese Substituenten ausgewählt sich aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

159. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ ein Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexylrest und R&sup4; ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

160. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ i-Amyl oder n-Butyl ist und R&sup4; ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

161. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ i-Butyl ist und R&sup4; ein Phenyl oder substituierter Phenylrest ist, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

162. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ Benzyl oder p-Fluorbenzyl ist und R&sup4; ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

163. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ Neopentyl ist und R&sup4; ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

164. Verbindung nach Anspruch 132, worin R&sup4; einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest darstellt, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

165. Verbindung nach Anspruch 132, worin R³ Heteroaralkylreste darstellt und R&sup4; ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

166. Verbindung nach Anspruich 132, worin R³ ein p-Fluorbenzylrest ist und R&sup4; ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Nitro, Methoxy und Aminosubstituenten.

167. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung des Anspruchs 132 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

168. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 167 zur Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung einer retroviralen Protease.

169. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 168, worin die retrovirale Proteasse HIV-Protease ist.

170. Verwendung einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung des Anspruchs 167 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer retroviralen Infektion.

171. Verwendung nach Anspruch 170, worin die retrovirale Infektion eine HIV-Infektion ist.

172. Verwendung einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 167 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von AIDS.

173. Eine Verbindung des Anspruchs 1, nämlich

Butandiamid, N&sup4;-[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amino)-1-(phenylmethyl)- propyl]-2,2,3-trimethyl-, [1S-[1R*(S*),2S*]];

Butansäure, 4-[[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)- propyl]amino]-2,2,3-trimethyl-4-oxo, phenylmethylester [1S-[1R*(S*),2S*]];

Butansäure, 4-[(2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)- propyl]amino]-2,2,3-trimethyl-4-oxo. [1S-[1R*(S*),2S*]];

Butandiamid,N&sup4;-[2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(phenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)-, propyl]-2,2,3-trimethyl-, [1S-[1R*(S*),2S*]];

Butansäure, 4-[[2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(phenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)- propyl]amino-2,2,3-trimethyl-4-oxo, phenylmethylester, [1S-[1R*(S*),2S*]];

Butansäure, 4-[[2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(phenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)- propyl]amino]-2,2,3-trimethyl-4-oxo, [1S-[1R*(S*),2S*]];

Butandiamid, N&sup4;-[[2-hydroxy-3-[(methylbutyl)(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-2,2,3-trimethyl-, [1S-[1R*(S*),2S*]];

Butansäure, 4-[[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)- propyl]amino-2,2,3-trimethyl-4-oxo, phenylmethylester [1S-[1R*(S*),2S*]];

Butansäure, 4-[[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]amino]-2,2,3-trimethyl-4-oxo, [1S-[1R*(S*),2S*]];

Butansäure, 4-[[2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]amino]-2,2,3-trimethyl-4-oxo, [1S-[1R*(S*),2S*]];

Butansäure, 4-[[2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]amino]-2,2,3-trimethyl-4-oxo, phenylmethylester, [1S-[1R*(S*),2S*]];

Butandiamid, N&sup4;-[2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-2,2,3-trimethyl, [1S-[1R*(S*), 2S*]];

Butandiamid, N&sup4;-[2-hydroxy-3-[(2-methylbutyl)(4-fluorphenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-2,2,3-trimethyl, [1S-[1R*(S*), 2S*]];

Butansäure, 4-[[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(4-fluorphenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)- propyl]amino]-2,2,3-trimethyl-4-oxo, phenylmethylester, [1S-[1R*(S*), 2S*]];

Butansäure, 4-[[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(4-fluorphenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)- propyl]amino]-2,2,3-trimethyl-4-oxo, [1S-[1R*(S*), 2S*]].