KR100296461B1 - 레트로바이러스프로테아제저해제로서유용한n-(알카노일아미노-2-히드록시프로필)-술폰아미드 - Google Patents

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Abstract

숙시노일 아미노 히드록시에틸아미노 술폰아미드 화합물은 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서, 그리고 특히 HIV프로테아제의 저해제로서 효과적이다.

Description

[발명의 명칭]
레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한 N-(알카노일아미노-2-히드록시프로필)-술폰아미드
[관련출원]
이 출원은 1992년 8 월 25일 출원된 미국출원 일련번호 07/935,490의 부분계속출원이다.
[발명의 배경]
1. 발명의 분야
본 발명은 레트로바이러스 프로테아제 저해제에 관한 것이며, 더 구체적으로는, 레트로 바이러스 프로테아제를 저해하는 신규한 화합물 및 조성물 그리고 방법에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로, 술폰아미드-함유 히드록시에틸아민 프로테아제 저해제 화합물, 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제와 같은 레트로바이러스 프로테아제를 저해하기 위해서와 레트로바이러스 감염, 예를 들면 HIV 감염을 치료하기 위한 조성물과 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 제조하는 방법과 이러한 방법에 유용한 증간체에 관한 것이다.
2. 관련 기술
레트로바이러스의 복제사이클의 동안에, gag 및 gag-pol 유전자 생성물은 단백질로서 번역된다. 이들 단백질은 이어서 바이러스에 의해 코딩된 프로테아제 (또는 단백질 분해효소)에 의해 프로세싱하여 바이러스 효소 및 바이러스 코어의 구조적 단백질을 수득한다. 가장 통상적으로, gag전구체 단백질은 프로세싱되어 코어 단백질로 되고 pol 전구체 단백질은 프로세싱되어 바이러스 효소, 예를 들면 역전사효소 및 레트로바이러스 프로테아제로 된다. 레트로바이러스 프로테아제에 의한 전구체 단백질의 올바론 프로세싱이 감염성 비리온의 조립체에 대해 필요한 것으로 나타났다.
예를 들면, HIV 의 pol 유전자의 프로테아제 영역에서 프레임쉬프트 변이가 gag 전구체 단백질의 프로세싱을 방해하는 것으로 나타났다. gag 전구체 단뱍질의 프로세싱이 방해된다는 것이 HIV프로테아제에서 아스파르트산 잔기의 특정부위 돌연변이 유발을 통해서 또한 나타났다. 따라서, 레트로바이러스 프로테아제의 작용을 억제함으로써 바이러스 복제를 저해하기 위한 시도가 행해져왔다.
레트로바이러스 프로테아제 저해작용은 의사 천이상태를 수반할 수도 있고 이로써 레트로바이러스 프로테아제는 gag 및 gag-pol 단백질과 경쟁하여 효소에 결합하는 의사 화합물에 노출되어 이로써 구조적 단백질의 복제, 더 중요하게는 레트로바이러스 프로테아제 자체를 저해한다. 이런 방법으로, 레트로바이러스 복제 프로테아제는 효과적으로 저해될 수 있다.
HIV프로테아제의 저해를 위해서와 같은 구체적으로 프로테아제의 저해를 위해 몇가지 부류의 화합물들이 제안되었다. 이러한 화합물들은 히드록시에틸아민 등배전자체(isosteres) 및 환원된 아미드 등배전자체를 포함한다. 예를 들면, EP 0 346 847, EP 0 342,541, Roberts et al., "Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990), 그리고 Erickson et al., "Design Activity, and 2.8Å Crystal Structure of a C2Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease", Science, 249, 527 (1990) 참조.
몇가지 부류의 화합물들이 단백질 분해효소 레닌의 저해제로서 유용한 것으로 알려져 있다. 예를 들면, U.S. No.4,599,198, U.K. 2,184,730, G.B. 2,209,752, EP 0 264 795, G.B. 2,200,115 및 U.S. SIR H725 참조. 이들중 G.B. 2,200,115, G.B. 2,209,752, EP 0 264 795, U.S. SIR H725 및 U.S. 4,599,198은 요소함유 히드록시에틸아민 레닌 저해제를 개시한다. G.B. 2,200,115는 또한 술파모일- 함유 히드록시에틸아민 레닌 저해제를 개시하며 EP 0 264 795는 어떠한 술폰아미드-함유 히드록시에틸아민 레닌 저해제를 개시한다. 그러나, 레닌과 HIV프로테아제가 둘다 아스파르틸 프로테아제로서 분류될지라도 효과적인 레닌 저해제인 화합물들이 효과적인 HIV프로테아제 저해제인 것으로 예측할 수 없는 것으로 알려져 있다.
[발명의 개요]
본 발명은 바이러스 저해화합물 및 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 레트로바이러스 프로테아제 저해화합물 및 고성물, 레트로바이러스 프로테아제의 저해방법, 화합물의 제조방법 그리고 이러한 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다. 본 발명 화합물은 숙시노일아미노 히드록시에틸아미노 술폰아미드 저해제 화합물로 특징 지어진다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명에 따라 다음식의 레트로바이러스 프로테아제 저해화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염, 프로드럭(prodrug) 또는 에스테르가 제공된다 :
여기서, x는 0, 1 또는 2를 나타내고;
t는 0 또는 1중 어느 하나를 나타내고;
R1은 수소, -CH2SO2NH2, -CO2CH3, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CH2C(O)NHCH3, -CH2C(O)N(CH3)2, -CONH2, -C(CH3)2(SH), -C(CH3)2(SCH3), -C(CH3)2(S[0]CH3), -C(CH3)2(S[0]2CH3), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 라디칼과 아스파라긴, S-메틸시스테인 및 그것의 대응하는 술폭시드와 술폰 유도체, 글리신, 류신, 이소류신, 알로- 이소류신, tert- 류심, 페닐알라닌, 오르니틴, 알라닌, 히스티딘, 노르류신, 글루타민, 발린, 트레오닌, 세린, o-알킬세린, 아스파르트산, 베타-시아노알라닌 및 알로트레오닌 측쇄로부러 선택된 아이노산 측쇄를 나타내고;
R2는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아랄킬 라디칼을 나타내고, 이 라디칼 들은 알킬과 할로겐 라디칼, -NO2, -C≡N, CF3, -OR9, -SR9(여기서 R9는 수소와 라디칼들을 나타낸다.)로부터 선택된 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아미노알킬 및 모노- 및 디치환 아미노알킬 라디칼을 나타내고, 여기서, 상기 치환기들은 알킬 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬 라디칼로 부터 선택되거나, 또는 디치환 아미노알킬 라디칼의 경우에 상기 치환기들은 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성하고;
X' 는 N, O 및 C(R17) (여기서 R17은 수소와 알킬 라디칼을 나타댄다.)을 나타내고; Y 및 Y'는 독립적으로 O, S 및 NR15(여기서 R15는 수소와 R3에 대해 정의된 라디칼을 나타낸다.)를 나타내고;
R4는 수소를 제의한 R3에 의해 정의된 라디칼을 나타내고;
R6은 수소와 R3에 대해 정의된 알킬라디칼을 나타내고;
R30, R31, R32는 R1에 대해 정의된 라디칼을 나타내거나, 또는 R1과 R30증의 하나는 R31과 R32중의 하나와 그것들이 부착되어 있는 탄소원자들과 함께 시클로알킬 라디칼을 형성하고; 그리고
R33및 R34는 독립적으로 수소, R3에 대해 정의된 라디칼을 나타내거나, 또는 R33및 R34는 X'와 함께 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 단, X'가 0일때 R34는 존재하지 않는다.
본 발명의 레트로바이러스 저해제 화합물의 바람직한 종류는 다음식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 에스테르이다;
바람직하게는 여기서, 히드록시기에 대하여 절대 입체화학은 (R)으로 명시되고;
R1은 수소, -CH2SO2NH2, -CO2CH3, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CH2C(O)NHCH3, -CH2C(O)N (CH3)2, -CONH2, -C(CH3)2(SCH3), -C(CH3)2(S[0]CH3), -C(CH3)2(S[0]2CH3), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 라디칼과 아스파라긴, S-메틸시스테인 및 그것의 대응하는 술폭시드와 술폰 유도체, 글리신, 류신, 이소류신, 알로- 이소류신, tert- 류신, 페닐알라닌, 오르니틴, 알라닌, 히스티딘, 노르류신, 글루타민, 발린, 트레오닌, 세린, 아스파르트산, 베타-시아노 알라닌 및 알로트레오닌 측쇄로부터 선택된 아미노산 측쇄를 나타내고;
R2는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아랄킬 라디칼을 나타내고, 이 라디칼들은 알킬과 할로겐 라디칼, -NO2, -C≡N, CF3, -OR9, -SR9(여기시 R9는 수소와 알킬 라디칼을 나타낸다.)로부터 선택된 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아미노알킬 및 모노- 및 디치환 아미노알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 상기 치환기들은 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 디치환 아미노알킬 라디칼의 경우에 상기 치환기들은 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성하고;
R4는 수소를 제외한 R3에 의해 정의된 라디칼을 나타내고;
R30, R31, R32는 R1에 대해 정의된 라디칼을 나타내거나, 또는 R1과 R30중의 하나는 R31과 R32중의 하나와 그것들이 부착되어 있는 탄소원자들과 함께 시클로알킬 라디칼을 형성하고; 그리고
R33및 R34는 독립적으로 수소, R3에 대해 정의된 라디칼을 나타내거나, 또는 R33과 R34는 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬과 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
Y 및 Y'는 독립적으로 O, S 및 NR15(여기서 R15는 수소와 R3에 대해 정의된 라디칼을 나타낸다.)를 나타댄다. Y 및 Y'는 바람직하게는 O를 나타낸다.
화합물들의 또다른 바람직한 종류는 다음식 :
으로 표시되는 화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 에스테르이고, 바람직하게는 여기서 히드록시기에 대하여 입체하학은 R로 명시되고;
Y, Y', R1, R2, R3, R4, R30, R31및 R32는 식(Ⅱ)에 대해서 상기에서 정의된 것이다. Y 및 Y'는 0를 나타내는 것이 바람직하다.
여기서 이용되는 용어 "알킬"은, 단독 또는 조합으로, 1 내지 약 10, 바람직하게는 1 내지 약 8탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬라디칼을 의미한다. 이와같은 라디칼들의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 옥틸 등이 포함된다.
용어 "알케닐"은, 단독 또는 조합으로, 1이상의 이중결합을 가지며2 내지 약18, 바람직하게는 2 내지 약8탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소라디칼을 의미한다.
적당한 알케닐 라디칼들의 예로는 에테닐, 프로페닐, 1,4-부타디에닐 등이 포함된다.
용어 "알키닐"은, 단독 또는 조합으로, 1이상의 삼중결합을 가지며 2 내지 약10탄소원자를 함유하는 직쇄탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐 라디칼의 예로는 에티닐, 프로피닐, 프로파르길등이 포함된다. 용어 "알콕시"는, 단독 또는 조합으로, 알킬에테르 라디칼( 여기서, 용어알킬은 상기 정의되어 있다.)을 의미한다.
적당한 알킬에테르 라디칼들의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert- 부톡시등이 포함된다. 용어 "시클로알킬" 은 단독 또는 조합으로, 포화되거나 일부포화된 단일환식, 2환식 또는 3환식 알킬라디칼(여기서 각각의 환식기는 약 3 내지 약8탄소원자를 함유한다.)을 의미한다.
용어 "시클로알킬알킬"은 약 3 내지 약 8, 바람직하게는 약 3 내지 약 6 탄소원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼에 의해서 치환되는 상기 성의된 알킬라디칼을 의미한다. 이와 같은 시클로알킬 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실등이 포함된다. 용어 "아릴" 은, 단독 또는 조합으로, 페닐, p-톨릴, 4-매톡시페닐, 4-(tert-부톡시) 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-히드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸등 같은 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로알킬등으로부터 선택된 1 이상의 치환기를 임의로 운반하는 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다.
용어 "아랄킬"은, 단독 또는 조합으로, 벤질, 2-페닐에틸등 같은 상기 정의된 아틸라디칼에 의해서 하나의 수소원자가 치환된 상기 정의된 알킬라디칼을 의미한다.
용어 "아랄콕시 카르보닐" 은, 단독 또는 조합으로, 용어 "아랄킬"이 상기 주어진 의미를 가지는 식 -C(0)-0- 아랄킬의 라디칼을 의미한다. 아랄콕시카르보닐 라디칼의 예는 벤질옥시카르보닐이다. 용어 "아릴옥시" 는 용어 아릴이 상기 주어진 의미를 가지는 식 아릴-0-의 라디칼을 의미한다. 용어 "알카노일"은, 단독 또는 조합으로, 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실라디칼올 의미하고, 이것의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴등이 포함된다. 용어 "시클로알킬 카르보닐"은 시클로프로판카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 아다만탄카르보닐등 같은 단일환식 또는 교량결합된 시클로알칸 카르복실산으로부터, 또는 1,2,3,4- 테트라히드로-2- 나프토일, 2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일 같은, 예를들어 알카노일아미노에 의해서 임의로 치환되는 벤즈융합된 단일환식 시클로알칸카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미한다. 용어 "아랄카노일" 은 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐(히드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2- 나프틸) 아세틸, 4-클로로히드로신나모일, 4-아미노히드로신나모일, 4-메톡시 히드로신나모일등 같은 아릴- 치환된 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실라디칼을 의미한다. 용어 "아로일"은 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아실라디칼을 의미한다.
이와같은 라디칼들의 예로는 방향족 카르복실산, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카르복시벤조일, 4-(벤질옥시카르보닐) 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 6-카르복시-2-나프토일, 6-(벤질옥시카르보닐)-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 3-히드록시-2- 나프토일, 3-(벤질옥시포름아미도)-2-나프토일등 같은 임의로 치환된 벤조산 또는 나프토에산이 포함된다. 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알콕시카르보닐 또는 헤테로시클리알킬기등의 헤테로시클릴 또는 헤테로시클로알킬부분은 질소, 산소 및 황으로부터선택된 1이상의 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소등에 의해서 1이상의 탄소원자위에, 및/또는 알킬, 알랄콕시카르보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐알킬에 의해서 제 2급질소원자(즉, -NH-) 위에, 또는 옥시도에 의해서 제 3급질소원자(즉, =N-)위에 임의로 치환되고, 그리고 탄소원자에 의해서 부착되는 포화되거나 일부포화된 단일환식, 2환식 또는 3환식 복소환이다.
헤테로아로일, 헤테로아릴옥시카르보닐 또는 헤테로아랄콕시카르보닐기등의 헤테로아릴부분은 헤테로원자를 함유하고, 헤테로시클릴의 정의에 대하여 상기 정의된 임의로 치환되는 방향족 단일환식, 2환식 또는 3환식 복소환이다. 이와같은 헤테로시클릴 및 헤테로아릴기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴(예, 이미다졸 4-일, 1-벤질옥시카르보닐이미다졸-4-일 등), 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴(예, 2-인돌릴등), 퀴놀리닐(예, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 1-옥시도-2- 퀴놀리닐등), 이소퀴놀리닐(예, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 등), 테트라히드로퀴놀리닐(예, 1,2,3,4-테트라히드로-2- 퀴놀릴 등), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐(예, 1,2,3,4-테트라히드로-1- 옥소- 이소퀴놀리닐 등), 퀴녹살리닐, β- 카르볼리닐, 2-벤조푸란카르보닐, 1-, 2-, 4-또는 5- 벤즈이미다 졸릴 등이다. 용어 "시클로알킬알콕시카르보닐"은 식 시클로알킬알킬 -O-COOH(여기서, 시클로알킬알킬은 상기 주어진 의미를 가진다.)의 시클로알킬알콕시카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미한다. 용어 "아릴옥시알카노일"은 식 아릴 -0-알카노일(여기서, 아릴과 알카노일은 상기 주어진 의미를 가진다.)의 아실라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로시클릴옥시카르보닐" 은 헤테로시클릴 -O-COOH( 여기서, 헤테로시클릴은 상기 정의되어 있다.)로부터 유도된 아실기를 의미한다. 용어 "헤테로시클릴알카노일"은 헤테로시클릴- 치환된 알칸카르복실산(여기서, 헤테로시클릴은 상기 주어진 의미를 가진다.)으로부터 유도된 아실라디칼이다.
용어 "헤테로시클릴알콕시카르보닐"은 헤테로시클릴- 치환된 알칸-O-COOH(여기서, 헤테로시클릴은 상기 주어진 의미를 가진다.)로부터 유도된 아실라디칼을 의미한다. 용어 "헤테로아릴옥시카르보닐"은 헤테로아릴-0-COOH(여기서, 헤테로아릴은 상기 주어진 의미를 가진다.)에 의해서 나타내어진 카르복실산으로부터 유도된 아실라디칼을 의미한다.
용어 "아미노카르보닐"은, 단독 또는 조합으로, 아미노- 치환된 카르복실산(여기서, 아미노기는 수소와 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼등으로부터 선택된 치환기를 함유하는 제 1급, 제 2급 또는 제 3급 아미노기일 수도 있다.)으로부터 유도된 아미노- 치환된 카르보닐( 카르바모일) 기를 의미한다. 용어 "아미노알카노일" 은 아미노- 치환된 알칸카르복실산(여기서, 아미노기는 수소와 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼등으로 부터 선택된 치환기를 함유하는 제 1급, 제 2급 또는 제 3급 아미노기일 수도 있다.)으로부터 유도된 아실기를 의미한다. 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 용어 "이탈기"는 일반적으로 아민, 티올 또는 알코올 친핵체 같은 친핵체에 의해서 쉽게 치환될 수 있는 기를 말한다. 이와같은 이탈기는 이 분야에 널리 공지되어 있다. 이와같은 이탈기의 예로는 N- 히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 할로겐화물, 트리플레이트, 토실레이트등이 포함된다.
바람직한 이탈기는 사용되는 경우에 여기에 나타낸다.
식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법들은 하기에 설명되었다. 이것은 일반적인 방법이 특이적 입체화학, 예를들어 히드록실기에 대하여 절대입체화학이 (R)로서 명시되는 화합물의 제조방법에 대한 것으로서 나타내고 있음에 유의해야 한다.
그러나, 이와같은 방법들은 반대형상, 예를들어 히드록실기에 대하여 절대입체화학이 (R)로서 명시되는 화합물의 제조방법에 대한 것으로서 나타내고 잇음에 유의해야 한다.
그러나, 이와같은 방법들은 반대형상, 예를들어 히드록실기에 대하여 입체화학이 (S)인 화합물에도 일반적으로 적용가능하다. 더구나, (R) 입체화학을 가지는 화합물은(S) 입체화학을 가지는 화합물을 제조하는데 이용될 수 있다. 예를들어, (R) 입체 화학을 가지는 화합물은 널리 공지된 방법들을 사용하여 (S)입체화학으로 전환 시킬 수 있다.
식 Ⅰ의 화합물들의 제조방법
상기 식 Ⅰ에 의해서 나타내어진 본 발명의 화합물들은 다음의 일반적인 과정을 이용하여 제조될 수도 있다. 식 :
(여기서, P는 아미노보호기를 나타내고, R2는 상기 정의되어 있다.)
를 가지는 아미노산의 N- 보호된 클로로케톤 유도체는 적당한 환원제를 이용하여 해당 알코올로 환원된다.
적당한 아미노보호기는 이 분야에 널리 공지되어있고, 카르보벤족시, 부티릴, t-부톡시 카르보닐, 아세틸, 벤조일등이 포함된다. 바람직한 아미노 보호기는 카르보 벤족시이다.
바람직한 N- 보호된 클로로케론은 N- 벤질옥시 카르보닐-L- 페닐알라닌 클로로메틸 케톤이다. 바람직한 환원제는 수소화붕소나트륨이다. 환원반응은, 예를들어 테트라히드로 푸란등 같은 적당한 용매계에서 -10℃ 내지 약 25℃의 온도에서, 바람직하게는 약 0℃에서 행해진다. N-보호된 클로로케톤은, 예를들어 Bachem, Inc,, Torrance, California에서 시중구입할 수 있다. 다르게는, 클로로케톤은 S, J, Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973)에 설명된 방법에 의해서 제조될 수도 있으며 N- 보호된 클로로케톤은 실제로 이 분야에 널리 공지된 방법들을 이용하여 제조된다.
그리고나서, 하기에 설명된 것처럼 직접 또는 바람직하게 사용될 수도 있는 할로알코올을 바람직하게는 실온에서 적당한 용매계에서 적당한 염기와 반응시켜 식 :
(여기서, P와 R2는 상기 정의되어 있다.)
의 N- 보호된 아미노 에폭시드를 제조한다.
아미노 에폭시드를 제조하기위한 적당한 용매제로는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 이것의 혼합물을 포함하는 것이 포함된다. 환원된 클로로케톤으로부터 에폭시드를 제조하기 위한 적당한 염기로는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, DBU등이 포함된다.
바람직한 염기는 수산화칼륨이다.
다르게는, 보호된 아미노 에폭시드는 적당한 용매에서 적당한 아미노-보호기와 반응하는 L-아미노산으로 출발하여 제조하여 식 :
(여기서 P1및 P2는 독립적으로 수소, 벤질 및 P에 대하여 상기 정의된 아미노보호기를 나타내며, 단, P1과 P2는 둘다 수소가 아니며; P3은 메틸, 에틸, 제3급부틸, 벤질등 같은 카르복실보호기를 나타내고, R2는 상기 정의되어 있다.)
의 아미노- 보호된 L- 아미노산에스테르를 제조한다.
그리고나서, 아미노- 보호된 L- 아미노산에스테르를 해당 알코올로 환원시킨다.
예를들어, 아미노- 보호된 L- 아미노산 에스테르는 톨루엔 같은 적당한 용매에서 -78℃에서 수소화 디이소부틸알루미늄으로 환원시킬 수 있다. 그리고나서 얻은 알코올을, 예를들어 Swern산화에 의해서 식 :
(여기서 P1및 P2및 R2는 상기 정의되어 있다.)
의 해당 알데히드로 전환시킨다. 따라서, 알코올의 디클로로매탄용액을 디클로로매탄중의 염화옥살릴과 디클로로매탄중의 DMSO 의 냉각시킨 (-75 내지 -68℃) 용액에 첨가하고 35 분동안 교반한다.
그리고나서 Swern산화로 부터 얻은 알테히드를 할로메틸리튬 시약과 반응시기며, 이 시약은 식 X1CH2X2(여기서 X1및 X2는 독립적으로 I, Br 또는 Cl을 나타낸다.)에 의해서 나타내어진 디할로메탄과 알킬리튬 또는 아릴리튬 화합물올 반응시킴으로써 인시투에서 생성된다. 예를들어, THF중의 알데히드와 클로로요오도매탄의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥산중의 n- 부틸리튬의 용액을 첨가한다.
얻은 생성물은 다음 식 :
의 해당 아미노-보호된 에폭시드의 편좌우 이성질체의 혼합물이다.
편좌우 이성질체는 예를들어 크로마토그래피에 의해서 분리할 수 있거나 다르게는 다음 단계들에서 반응시키자마자 편좌우 이성질체의 생성물을 분리할 수 있다.
(S) 입체화학을 가지는 화합물에 대해서 D- 아미노산은 L- 아미노산 대신에 사용될 수 있다.
그리고나서 아미노에폭시드를 적당한 용매계에서 등량 또는 바람직하게는 과량의 식 :
(여기서 R3은 수소 또는 상기 정의되어 있다.)의 희망하는 아민과 반응시킨다.
반응은 광범위한 온도, 예를들어 약 10℃ 내지 약 100℃로 행할 수 있으나, 바람직하게는, 반드시 그렇지는 않지만, 용매가 환류를 시작하는 온도에서 행할 수도 있다. 적당한 용매계로는, 예를들어 용매가 매탄올, 에탄올, 이소프로판올등 같은 알코올, 테트라히드로 푸란, 디옥산등 같은 에테르 및 톨루앤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 이것의 혼합물인 것같은 양성자성, 비양성자성 및 쌍극성 비양성자성 용매가 포함된다.
바람직한 용매는 이소프로판올이다.
식 R3NH2에 해당하는 전형적인 아민으로는 벤질아민, 이소부틸아민, n-부틸아민, 이소펜틸아민, 이소아밀아민, 시클로헥산메틸아민, 나프틸렌메틸아민등이 포함된다. 얻은 생성물은 식들 :
(여기서, P, P1, P2및 R3은 상기 정의되어 있다.)
에 의해서 나타내어질 수도 있는 3-(N-보호된 아민)-3-(R2)-1-(NHR3)-프로판-2-올유도체 (이후에 아미노알코올로 언급된다.)이다. 다르게는, 할로알코올이 아미노 에폭시드 대신 이용될 수 있다.
그리고나서, 상기 정의된 아미노알코올을 산성스캐빈저의 존재하에서 술포닐 염화물(R4SO2Cl) 또는 술포닐 무수물과 적당한 용매중에서 반응시킨다. 반응이 행해질 수 있는 적당한 용매로는 염화 메틸렌, 테트라히드로푸란등이 포함된다. 적당한 산성 스캐빈저들로는 트리에틸아민, 피리딘등이 포함된다. 바람직한 술포닐 영화물은
염화메탄술포닐과 염화 벤젠술포닐이다. 얻은 술폰아미드 유도체는 식 :
(여기서, P, P1, P2, R2, R3및 R4는 상기 정의되어 있다.)에 의해서 나타내어진 에폭시드에 따라 이용될 수 있다.
식 R4SO2X 의 술포닐 할로겐화물은 염화술푸릴 또는 이산화황과 적당한 그리나드 또는 알킬리튬시약의 반응 다음에 할로겐, 바람직하게는 염소와의 산화에 의해서 제조될수 있다. 또한 티올은 조심스럽게 제어된 조건하에서 물의 존재하에서 염소를 사용하여 염화술포닐로 산화시킬 수 있다.
더구나, 술폰산은 PCl5같은 시약을 사용하여 술포닐 할로겐화물로, 그리고 적당한 탈수시약을 사용하여 무수물로 또한 전환될 수 있다. 술폰산은 차례로 이 분야에 널리 공지된 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 이와같은 술폰산은 또한 시중구입할 수 있다.
술포닐 할로겐화물 대신에 술피닐 할로겐화물(R4SOX)또는 술페닐 할로겐화물(R4SX)이 -SO2-부분이 각각-SO-또-S-부분에 의해서 치환된 화합물들을 제조하는데 이용될 수 있다.
술폰아미드 유도체의 제조다음에 아미노보호기 P 또는 P1및 P2를 분자의 나머지부분에 영향을 미치지 않을 조전하에서 제거한다. 이들 방법들은 이 분야에 널리공지되어 있고, 산가수분해, 수소화분해등 이 포함된다. 바람직한 방법은 알코올,아세트산등 또는 이것의 혼합물 같은 적당한 용매계에서 팔라듐 온 탄소를 이용하여수소화분해에 의해서 보호기의 제거, 예를들어 카르보벤족시기의 제거를 수반한다.
보호기가t-부톡시카르보닐기인 경우 이것은 적당한 용매제, 예를들어 디옥산 또는 염화메틸렌에서 무기 또는 유기산, 예를들어 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거할수 있다. 얻은 생성물은 아민염 유도체이다. 보호기가 벤질라디칼인 경우, 이것은 수소화분해에 의해서 제거할 수 있다.
염의 증화후 아민을 하기에 설명된 숙신산과 반응시킨다.
식 Ⅰ의 화합물의 숙신산부분을 제조하기 위해서 출발물질은 식 :
(여기서, P"는 예를들어, 에틸, 메틸, 벤질등 같은 알킬 및 아랄킬 라디칼을 나타낸다.)의 락트산염이다. 락트산염의 히드록설기는 적당한 산의 존제하에서 메틸 이소-프로페닐 에테르(1,2-매톡시프로판)과 적당한 용매계에서 반응에 의해서 그것의 케탈로서 보호된다. 적당한 용매제로는 염화 메틸렌, 테트라히드로푸란 등과 이것의 혼합물들이 포함된다. 적당한 산으로는 POCl3등이 포함된다. 이것은 메틸 이소프로페닐 에테르 이외의 널리공지된 기들이 케탈을 형성하도록 이용될 수 있다는 것에 유의해야 한다.
그리고나서, 케탈을 -78℃에서 수소화 디이소부틸알루미늄(DIBAL)으로 환원시켜 해당 알데히드를 제조하고나서 에틸리덴트리페닐포스포란으로 처리하여(Wittig 반응) 식 :
에 의해서 나타내어진 화합물을 제조한다.
그리고나서 케탈보호기를 약한 산 가수분해에 의한것같은 이 분야에 널리 공지된 방법들을 이용하여 제거한다. 그리고나서 얻은 화합물을 영화 이소부티릴로 에스테르화하여 식 :
의 화합물을 제조한다.
그리고나서, 이 화합물을 -78℃에서 리튬 디이소프로밀 아미드로 처리하고난 다음 Claisen 재배열([3, 3]) 을 달성하도록 실온에서 반응혼합물을 데워 식 :
에 의해서 나타내어진 해당 산을 제조한다.
이 분야의 숙면자들은 동일한 변형을 수행하기 위해 다른 보호기 또는 시약중의 어느하나를 사용하여 이 도식에 대한 변화가 가능하다는 것을 알고 있다. 이들은 또한 유사한 유사체들을 제조하기 위해서 염화이소부티릴 대신에 다론 산염화물들을 이용할 수 있다.
제3급 아민 염기, 예를들어 DBU의 존재에서 벤질 브로마이드와의 산의 처리로 해당 에스테르를 제조하고나서 산화로 분열시켜 3개의 치환기를 갖는 숙신산을 얻는다 :
그리고나서 3개의 치환기를 갖는 숙신산을 이 분야에 널려 공지된 방법들을 사용하여 술폰아미드 등배전자체에 결합시킨다. 유리산을 제조하기 위해서 벤질에스테르를 수소화 분해에 의해서 제거하여 해당 산을 제조한다. 그리고나서 산을 이 분야에 공지된 방법에 의해서 제 1급 아미드로 전환시킬 수 있다.
얻은 생성물은 식 Ⅰ에 의해서 나타내어진 화합물이다.
3개의 치환기를 갖는 숙신산을 제조하는 또다른 방법은 적당한 용매, 예를들어 THF에서 수소화나트륨 및 히드로카르빌 할로겐화물(R31X 또는 R32X)과 식 :
(여기서, R은 메틸, 에틸, 벤질 또는 t-부틸 같은 적당한 보호기이다.)에 의해서 나타내어진 아세토아세트산의 에스테르를 반응시켜 식 :
에 나타내어진 해당2개의 치환기를 갖는 유도체를 제조하는 것을 포함한다.
그리고나서 이 2개의 치환기를 갖는 아세토아세트산 유도체를 약 -10℃에서와 PhN(트리플레이트)2의 존재에서 리튬 디이소프로필 아미드로 처리하여 식 :
의 비닐 트리플레이트를 제조한다.
그리고나서 비닐 트리플레이트를 DMF같은 적당한 용매에서 알코올(R"OH)또는 물(R"=H)과 염기, 예를들어 트리에틸아민의 존재에서 팔라듐촉매, 예를를어Pd(OAc)2와 Ph3P를 이용하여 카르보닐화하여 식 :
의 올레핀 에스테르 또는 산을 제조한다.
그리고나서 올레핀을 하기에 설명된 것처럼 바로뒤에 비대칭으로 수소로 처리하여 식 :
의 3개의 치환기를 갖는 숙신산 유도체를 제조한다.
R"이 H가 아니면 R"은 가수분해, 산분해 또는 가수소분해 중의 어느 하나에 의해서 제거하여 해당 산을 얻고나서 이것을 상기 설명된 술폰아미드 등배전자체에 결합시키고 나서 임의로 R기를 제거하여 해당 산을 생성하고, 임의로 아미드로 전환시킬 수 있다.
다르게는, 숙련자는 다음 구조 :
의 적당하게 단일 보호된 숙신산 또는 글루타르산 중의 어느 하나와 술폰아미드 등배 전자체를 반응시키고 난 다음 보호기를 제거하고 얻은 산을 아미드로 전환시킬 수 있다. 숙련자는 또한 술폰아이드 등배 전자체와 다음 구조 :
의 무수물을 반응시키고나서 어떠한 이성질체를 분리하거나 얻은 산을 아미드로 전환시키고나서 어떠한 이성질체를 분리할 수 있다.
이것은 R6을 가지는 식의 화합물을 제조하기 위해서 상기 설명된 방법에 뒤이어서, 그리고 환원성 아미노화로서 이 분야에 기술된 과정을 통하여 수행된 분자의 숙신산부분에 술폰아미드 유도체를 결합시키기전에 제조할 수도 있음을 예상하게 한다.
따라서, 수소화 시아노 붕소나트륨과 적당한 알데히드 또는 케톤을 식 Ⅰ-Ⅲ의 어떠한 화합물을 환원성 아미노화하기 위해서 실온에서 술폰아미드 유도체 화합물 또는 적당한 유사체와 반응시킬 수 있다. 이것은 또한 아미노 알코올 중간체의 R3이 수소인 경우 저해제 화합물은 아미노 알코올과 아민간의 반응의 최종생성물의 환원성 아미노화를 통해서 또는 저해제 화합물을 제조하기 위한 합성의 어떤 또다른 단계에서 제조될 수 있다.
중간체 뿐만아니라 항바이러스성 화합물 및 유도체에 대한 상기 언급된 일반식의 생각되는 등가물은 달리 거기에 해당하고 동일한 일반적인 성질을 가지는, 여러 R기중 하나 이상이 거기에 정의된 치환기들의 단순한 변동인, 예를들어서, R로 가리킨 것보다 더 고급 알킬기인 화합물들이다. 더구나 치환기가 수소로서 명시되거나 수소일 수도 있는 경우 그 위치에서 수소이외의 치환기, 예를들면, 히드로카르빌 라디칼 또는 할로겐, 히드록시, 아미노등 작용기의 정확한 화학적 성질은 이것이 전체활성 및/또는 합성과정에 반대로 영향을 미치지 않는한 중요하지 않다.
상기에 기술된 화학반응들은 본 발명 화합물들의 제조에 그것들의 광범위한 이용분야에 의해 일반적으로 개시되어 있다.
경우에 따라 이 반응들은 개시된 범위내에 포함된 각 화합물에 기술된 것처럼 이용할 수 없을 수도 있다. 이것이 일어나는 화합물들은 이 분야의 숙련자에 의해서 인식될 것이다. 모든 이와같은 경우에 이 반응들은 이 분야의 숙련자에게 알려진 종래의 변형에 의해서, 즉, 방해기들의 적당한 보호에 의해서, 다른 종래의 시약들로 전환에 의해서, 반응조건의 일상적인 변명에 의해서 성공적으로 달성될 수 있거나 또는 여기에 나타내거나 또는 그밖의 다른 종래의 다론 반응들은 본 발명의 해당 화합물 들의 제조에 적용될 수 있을 것이다.
모든 제조방법들에서 모든 출발물질들은 공지되어 있거나 공지된 출발물질들로부터 쉽게 제조될 수 있다.
추가의 합성없이 이 분야의 숙련자는 선행설명을 사용하여 최대한도로 본 발명을 이용할 수 것이라고 생각한다.
따라서, 다음의 바람직한 구체예들은 하여간 어떤 경우에도 개시내용의 나머지를 제한하는 것이 아니고 다만 설명하는 것으로 해석될 것이다.
모든 시약들은 정제없이 받아들여져 사용되었다.
모든 양성자와 탄소 NMR스펙트럼은 다양한 VXR-300 또는 VXP-400 핵자기공명 스펙트럼 측정기 중의 하나로 획득되었다.
[실시예 1]
N[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소아밀아민의 제조 A 부분 :
-2℃에서 메탄올 807mL와 테트라히드로푸란 807mL의 혼합물중의 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 클로로메틸케톤 75.0g(0.226mol)의 용액에 100분에 걸쳐서 고체 수소화붕소나트륨 13.17g(0.348mol, 1.54당량)을 첨가하였다. 용매를 40℃에서 감압하에서 제거하고, 잔사를 아세트산에틸(대략 1L)중에 용해하였다. 용액을 1M 황산수소칼륨, 포화된 중탄산나트륨 그리고나서 포화된 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과시킨 후 용액을 감압하에서 제거하였다. 얻은 오일에 헥산(대략 1L)을 첨가하고, 혼합물을 휘저어 섞으며 60℃로 데웠다. 실온으로 냉각시킨 후 고체를 수집하고 헥산 2L로 세척하였다. 얻은 고체를 뜨거운 아세트산에틸과 헥산에서 재결정하여 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올 32.3g(43%수율), mp150-150℃ 및 M+Li+=340을 얻었다.
B 부분 :
실온에서 무수 에탄올 968mL중의 수산화칼륨 6.52g(0.116mol, 1.2당량)의 용액에 N-CBZ-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올 32.3g(0.097mol)을 첨가하였다. 15분동안 교반후 용매를 감압하에서 제거하고, 고체를 염화메틸렌중에 용해시켰다. 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 스트리핑 후 백색고체 27.9g을 얻는다.
뜨거운 아세트산에틸과 헥산에서 재결정하여 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 22.3g(77% 수율), mp 102-103℃ 및 MH+298을 얻었다.
C 부분 :
이소프로필 알코올 90mL 중의 N-벤질옥시가르보닐-3(S)-아미노-1,2(S)에폭시-4-페닐부탄(11.54g, 38.81mol) 및 이소아밀아민(66.90g, 0.767mol, 19.9당량)의 용액을 3.1h 동안 가열환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 부분적으로 농축시키고, 남아있는 용액을 교반한 헥산 200mL내에, 부었고 그 결과로 생성물은 용액에서 결정화되었다. 생성물을 여과에 의해서 분리하고 공기로 건조시켜 79%의 N[[3(S)-페닐메틸카르바모일] 아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]N-[(3-메틸부틸)] 아민 11.76g, mp118-122℃ 및 FAB MS : MH+=385를 얻었다.
[실시예 2]
[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필] 카르바민산
페닐메틸의 제조
실시예 1로부터 N[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소아밀아민의 용액에 디클로로메탄(20mL)중의 C부분(2.0gm, 5.2mmol)과 트리에틸아민(723μL, 5.5mmol)을 염화메탄술포닐(400μL, 5.2mmol)에 적가하였다.
반응혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고나서 디클로로메탄용액을 ca. 5mL로 농축시키고 실리카겔 컬럼(100gm) 에 작용시켰다. 컬럼을 1% 에탄올과 1% 메탄올을 함유하는 클로로포름으로 용리하였다.
[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필] 카르바민산 페닐 메틸을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 3]
[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필] 카르바민산 페닐메틸의 제조
실시예 1로부터 N[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드톡시-4-페닐부틸]-N-이소아밀아민, C부분(1.47gm, 3.8mmol), 트리에틸아민(528μL, 3.8mmol) 및 염화벤젠술포닐(483μL, 3.8mmol)의 반응으로부터 [2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필] 카르바민산 페닐메틸을 얻는다.
1% 에탄올을 함유하는 클로로포름으로 용리하는 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피는 순수한 생성물을 얻는다.
[실시예 4]
2,2,3(R)-트리메틸숙신산 벤질의 제조
A 부분 : (S) 락트산 메틸, 2-메톡시-2-프로필에테르의 제조.
CH2Cl2(150ml) 중의 (S)-(-)-락트산메틸(13.2g, 100mmol)과 2-메톡시프로펜(21.6g, 300mmol)의 혼합물에 실온에서 P0Cl3(7방울)를 첨가하고 얻은 혼합물을 16시간동안 이 온도에서 교반하였다.
Et3N(10방울)의 첨가후 용매를 진공하에서 제거하여 희망하는 생성물 20.0g(98%) 을 얻었다.
B 부분 : 2(S)- 히드록시프로파날, 2-메톡시-2- 프로필에테르의 제조.
CH2Cl2(100ml) 중의 A부분(20.0g) 으로부터의 화합물의 용액에 45 분동안 -78℃에서 DIBAL(톨루엔중의 1.5M 용액 65ml, 97.5mmol)을 적가하고나서 추가의 45 분동안 이 온도애서 계속 교반하였다.
이 차가운 용액에 MeOH(20ml)를 첨가하고, NaCl용액(10ml)을 포화시키고, 반응혼합물을 실온까지 데우고, 에테르(200ml)로 희석하고, MgSO4(150g)를 첨가하고, 추가의 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에테르로 2회 세척한다.
합친 여과물을 회전증발시켜 희망하는 알데히드 11.2g(78%) 을 얻었다.
C 부분 : 2(S)-히드록시-시스-3-부텐, 2-매톡시-2-프로필에레르의 제조.
THF(125ml) 중의 브롬하 에틸트리페닐포스포늄(28g, 75.5mmol)의 현탁액에 0℃에서 소량씩 KN(TMS)2(15.7g, 95%, 75mmol)을 첨가하고 이 온도에서 1h 동안 교반하였다.
이 붉은 반응혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 THF(25ml) 중의 B부분(11g, 75mmol) 으로 부터의 알데히드의 용액을 첨가하였다. 첨가를 완료한후 얻은 반응혼합물을 실온까지 데우고 16h동안 교반하였다. 이 혼합물에 포화된 NH4Cl(7.5ml)을 첨가하고 최상부에 실리카겔의 박막이 있는 셀라이트패드를 통하여 여과하였다.
고체를 에테르로 2회 세척하였다. 합친 여과물을 진공하에서 농축시켜 미정제 생성물 11.5g을 얻었다.
플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 10 : 1 헥산/EtoAc)에 의해서 미정제 생성물을 정제하여 순수한 알켄 8.2g(69%)을 얻었다.
D 부분 : 2(S)-히드록시-시스-3-부텐의 제조
C부분으로부터의 알켄(8.2g)과 30%수성아세트산(25ml)의 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하였다. pH∼7 이 될때까지 이 혼합물에 NaHCO3를 첨가하고나서 에테르 (10ml×5)로 추출하였다.
합친 에테르용액을 건조(Na2SO4) 시키고 여과하였다.
여과물을 증류하여 에테르를 제거하고 순수한 알코올 2.85g(64%), m/e=87(M+H)를 얻었다.
E 부분 : 2, 2, 3-트리메틸-헥스-(트랜스)-4-에노산의 제조
CH2Cl2(60ml)중의 D부분으로부터의 알코올(2.5g, 29mmol)과 피리딘(2.5ml) 의 혼합물에 0℃에서 서서히 염화이소부티릴(3.1g, 29mmol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고나서 H2O(30ml×2)와 포화된 NaCl(25ml)로 세척하였다.
합친 유기상들을 건조(Na2SO4) 시키고, 농축시켜 2(S)-히드록시-시스-3-부테닐이소부티르산 에스테르 4.2g(93%)을 얻었다.
이 에스테르를 THF(10ml)중에 용해시키고 -78℃에서 서서히 1.0M LDA 용액(THF중의 2.0M LDA 용액 13.5ml와 THF 13.5ml)에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온까지 데우고 2h동안 교반하고 5% NaOH(40ml)로 희석하였다.
유기상을 분리하고, 수성상을 Et2O(10ml)로 세척하였다. 수성용액을 수집하고, 6N HCl로 pH∼3 으로 산성화하였다. 혼합물을 에테르(30ml×3)로 추출 하였다. 합친 에테르 층들을 포화된 NaCl(25ml) 로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 희망하는 산 2.5g(60%), m/e=157(M+H)를 얻었다.
F 부분 : 2,2,3(S)-트리메틸-트랜스-4-헥세노산 벤질의 제조.
아세톤(20ml)중의 E부분으로부터의 산(2.5g, 16mmol), BnBr(2.7g, 15.8mmol), K2CO3(2.28, 16mmol), NaI(2.4g)의 혼합물을 16h동안 75℃(오일욕) 에서 가열하였다. 아세톤을 제거하고 잔사를 H2O(25ml)와 에테르(35ml)중에 용해시켰다. 에테르층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 벤질에스테르 3.7g(95%), m/e=247(M+H)를 얻었다.
G 부분 : 2,2,3(R)-트리메틸숙신산 벤질의 제조.
KMnO4(5.4g, 34.2mmol), H2O(34ml), CH2Cl2(6ml) 및 염화벤질트리에틸암모늄(200mg) 의 잘 교반된 혼합물에 0℃에서 서서히 CH2Cl2(28ml)중의 F부분으로부터의 에스테르(2.1g, 8.54mmol)와 아세트산(6ml) 의 용액을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 2h동안 이 온도에서 교반하고나서 16h동안 실온애서 교반하였다.
혼합물을 얼음물욕에서 냉각시키고, 붉은색이 사라질때까지 여기에 6N HCl(3ml)과 고체 NaHSO3를 소량씩 첨가하였다. 맑은용액을 CH2Cl2(30ml×3)으로 추출하였다. 합친 추출물을 농축된 NaCl 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 오일을 얻었다.
이 오일을 Et2O(50ml) 중에 용해시키고, 여기에 농축된 NaHCO3(50ml)를 첨가하였다. 수성층을 분리하고, 6N HCl로 pH∼3 으로 산성화하고나서 Et2O(30m1×3)으로 추출하였다. 합친추출물을 포화된 NaCl 용액(15ml)으로 세척하고, 건조(Na2SO4) 시키고, 농축시켜 희망하는 산, 2,2,3(R)-트리메틸숙신산 벤질 725mg(34%), m/e=251(M+H)를 얻었다.
[실시예 5]
2,2-디메틸-3-메틸-숙신산메틸, (R) 및 (S)이성질체의 제조
A 부분 : 2,2-디메틸-3-옥소-부타노산메틸의 제조.
자기교반바아와 N2흡입구가 장착된 250ml둥근바닥 플라스크를 100ml건조 THF와 95% NaH 4.57g(180mmol)으로 채웠다. 슬러리를 -20℃로 냉각시키고 아세토아세트산메틸 10g(87mmol)을 다음에 CH3I 11.3ml(181mmol) 를 적가하였다.
반응물을 2시간동안 0℃에서 교반시키고 밤새도록 실온으로 냉각시킨채 방치환다.
반응물을 여과하여 NaI를 제거하고 Et2O 125m1 로 희석하였다.
유가상을 5% 브라인 1×1001로 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 짙은 금빛 오일을 얻고 이것을 30g실리카겔플러그를 통하여 헥산으로 여과하였다. 진공하에서의 농축은 추가의 정제없이 사용하기에 적당한 엷은 노란색오일로서 희망하는 메틸에스테르 10.05g을 얻었다.
B 부분 : 메틸 2,2-디메틸-3-0-(트리플루오로메탄술포네이트)-부트-2-에노에이트의 제조.
자기교반바아와 N2흡입구가 장착된 250ml둥근바닥 플라스크를 THF 80ml로 채우고 디이소프로필아민 5.25ml(37.5mmol) 를 첨가하였다.
용액을 -25℃로 냉각시키고(드라이아이스/에틸렌 글리콜), 헥산중의 2.5Mn-BuLi 15ml(37.5mmol)를 적가하였다. 10분후 건조 THF 8ml중의 1 5g(35mmol)의 용액을 첨가하였다. 짙은 노란색용액을 10분동안-20℃에서 교반하고나서 N-페닐 비스(트리플루오로메탄술폰이미드)12.4g(35mmol)을 첨가하였다
반응을 2시간동안 -10℃에서 교반하고, 진공하에서 농축시키고, 아세트산 에틸과 포화된 NaHCO3사이에 분배하였다. 합친 유기상을 NaHCO3, 브라인으로 세척하고, 농축하여 황색오일을 얻고 60g실리카겔 플러그를 통하여 5%아세트산 에틸/헥산 300m1로 여과 하였다. 진공하에서의 농축은 엷은 노란색오일 9.0g 을 얻고 이것을 아세트산 에틸 65ml로 희석하고, 5%수성 K2CO32×50ml, 브라인 1×10ml로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 추가의 정제없이 사용하기에 적당한 비닐 트리플레이트 7.5g(87%), m/e=277(M+H)를 얻었다.
C 부분 : 메틸 2,2-디메틸-3-카르복실-부트-3-에노에이트의 제조.
250ml피셔 포오터식 병을 B에서 제조된 화합물 7.5g(27mmol), 건조 DMF 50ml, 트리페닐 포스핀 360mg(1.37 mmol) 및 Pd(Ⅱ)(OAc)2155mg(0.69mmol)으로 채웠다.
반응혼합줄을 N2로 2회 정제하고나서 30psi CO와 함께 채웠다. 건조 DMF 20ml와 NEt37.56ml(54mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키는 동안에 여기에 99%포름산 2.0g(43mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 휘저어 섞고 굽은 피셔 포오터식 튜브에 가하였다. 반응용기를 CO 40psi로 다시 채우고 실온에서 6시간 교반하였다. 반응혼합물을 진공하에서 농축시키고, 아세트산에틸 100ml와 5% 수성 K2CO375ml 사이에서 분배하였다. 수성상을 추가의 아세트산 에틸 1×40ml로 세척하고나서 농축된 HCl/ 아이스로 산성화 하였다. 수성상을 아세트산 에틸 2×70mL로 추출하고 유기상을 건조시키고 농축시켜 희망하는 생성물(m/e=173(M+H))로서 확인된 백색결정 3.5g(75%) mp 72-75 ℃를 얻었다.
D 부분 : 2,2-디메틸-3-메틸숙신산 메틸, 이성질체 #1의 제조.
강철 수소화처리용기를 가스제거된 MeOH 10ml중의 Ru(acac)2(R-BINAP)6mg과 C부분으로 부터의 아크릴산 510mg(3.0mmol) 으로 채웠다. 반응물을 12 시간동안 50psi/ 실온에서 수소화처리하고나서 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축시켜 맑은 오일 5mg을 얻었고, 이것은 50M β-시클로텍스트린 컬럼을 사용하여 가스크로마토그레피 분석에 의해서 결정된 이성질체 #1 과 #2 각각의 93 : 7 혼합물임이 판명되었다 : 150℃ -15 분 그리고나서 램프 2℃/ 분; 이성질체 #1, 17.85분, 이성질체 #2, 18-20분.
E 부분 : 2,2-디메틸-3-메틸숙신산 메틸, 이성질체 #2 의 제조.
강철수소화처리용기를 가스제거된 MeOH 10ml중의 Ru(OAc)(acac)(S-BINAP) 6mg 과 C부분으로 부터의 아크릴산 500mg(2.9mmol) 으로 채웠다.
반응물을 10 시간동안 50psi/ 실온에서 수소화처리하였다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고 진공하에서 농축시켜 상기와 같이 키랄 가스크로마토그래피에 의해서 결정된 이성질체 #1 과 #2 각각의 1 : 99 혼합물로서 생성물 490mg을 얻었다.
유사한 방법으로, 숙련자는 2,2-디메틸-3-옥소-부타노산 벤질을 사용하여 2,2,3-트리메틸 숙신산벤질, R 및 S이성질체를 제조할 수 있다.
숙신산, 숙신산염 및 숙신아이드를 제조하는 다른 방법들은 이 분야에 널리 공지되어 있고, 본 발명에 사용될 수도 있다.
[실시예 6]
부탄디아미드, N4-[2-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐) 아미노]-1-(페닐메틸) 프로필]-2,2,3-트리메틸-, [1R-(1S*(S*), 2S*]]-의 제조
A 부분 :
부타노산, 4-[[2-히드록시-3-[(3-메틸부틸) (페닐술포닐) 아미노]-1-(페닐메틸) 프로필]아미노]-2,2,3-트리메틸-4-옥소, 페닐메틸 에스테르, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-1의 제조
메탄올 40ml 중의 실시예 3으로부터의 [2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필] 카르바민산 페닐메틸 10.1g(19.3mmol)의 용액을 6시간동안 수소 50psig 하에서 10%팔라듐 -온- 탄소 2g으로 수소화처리하였다. 질소로 플러싱후 촉매를 셀라이트를 통하여 여과에 의해서 제거하고 여과물을 농축시켜 2(R)-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐) 아미노]-1(S)-(페닐메틸) 프로필아민 7.41g(99%)을 얻었다.
0℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)10ml 중의 2,2,3(R)-트리메틸숙신산 벤질 2.5g (10.0mmol)과 N-히드록시벤조트리아졸 2.1g(15.0mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDC) 2.1g(11.0mmol)을 첨가하였다. 2 시간후 DMF 3ml중의 2(R)-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필아민 3.9g(10.0mmol)의 용액을 첨가하였다. 16시간동안 실온에서 교반후 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 아세트산 에틸중에 용해시키고나서 0.2N 시트르산, 5%수성 중탄산나트륨, 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 농축시켜 미정제생성물 5.74g 을 얻었다. 이것을 용리제(Rf=0.08)로서 1% 메탄올/ 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 희망하는 생성물, 3.87g(62% 수율), m/e=533(M+H+) 를 얻었다.
B 부분 :
부타노산, 4-[[2-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1-(페닐메틸)프로필] 아미노]-2,2,3-트리메틸-4-옥소-[1S-[1R*(S*), 2S*]]-의 제조
에탄올 40ml 중의 A부분으로부터 벤질에스테르 3.87g(6.21mmol)의 용액을 4시간동안 수소의 50psig하에서 10%팔라듐- 온- 탄소 1.5g 으로 수소화처리하였다. 질소로 플러싱후 촉매를 셀라이트를 통하여 여과에 의해서 제거하고, 여과물을 감압하에서 농축시켜 희망하는 생성물 3.24g(98%) 을 얻었다.
C 부분 :
부탄디아미드, N4-[2-히드록시-3-[(3-메틸부틸) (페닐술포닐) 아민-1-(페닐메틸) 프로필]-2,2,3-트리메틸-[1S-[1R*(S*), 2S*]]-의 제조
0℃에서 무수 DMF 6ml중의 N-히드록시벤조트리아졸 1.86g(12.2mmol)과 B부분으로부터의 산 3.24g(6.1mmol)의 용액에 EDC 1.75g(9.1mmol)을 첨가하였다. 2 시간동안 0℃에서 교반후 30% 수성암모니아 3.44g(60.8mmol)을 첨가하였다. 20시간동안 실온에서 교반후 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 아세트산에틸중에 용해시키고나서 0.2N 시트르산, 5% 수성 중탄산나트륨, 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 물질 3.75g을 얻었다. 이것을 20 : 1(v : v)염화메틸렌/ 매탄올을 갖추고 있는 염기성 알루미나 150g의 컬럼을 통하여 통과시켜 미반응된 산을 제거하였다. 얻은 생성물을 염화메틸렌으로부터 헥산으로 침전시켜 희망하는 생성물 2.1g(65%), mp 110-112℃, m/e=538(m+Li)를 얻었다.
[실시예 7]
선행 실시예들과 유사한 방법으로 표1에 기재된 화합물들을 제조하였다.
[표 1]
[실시예 8]
본 발명의 추가의 전형적인 화합물들은 표2-7에 기입되어 있다. 이들 화합물들은 상기 실시예들과 유사한 방법으로 그리고 다음의 일반적인 방법들에 따라 제조될 수 있다.
아미노 에폭시드의 합성을 위한 일반적인 방법
A 부분 :
-2℃에서 메탄올 807ml와 테트라히드로푸란 807ml의 혼합물중의 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 클로로메틸 케톤 0.226몰의 용액에 100분에 걸쳐서 고체수소화붕소나트륨 1.54 당량을 첨가한다. 그리고나서, 용매를 40℃에서 감압하에서 제거하고, 잔사를 아세트산에틸(대략 1L)중에서 용해시켰다. 용액을 1M 황산수소칼륨, 포화된 중탄산나트륨, 그리고나서 포화된 염화나트륨수용액으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과후 용액을 감압하에서 제거한다. 얻은 오일에 헥산(대략1L)을 첨가하고 혼합물을 휘저어 섞으며 60℃까지 데운다. 실온에서 냉각후 고체를 수집하고, 헥산 2L로 세척한다.
얻은 고체를 뜨거운 아세트산 에틸과 헥산에서 재결정하여 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올 32.3g(43%수율), mp 150-151℃ 및 M+Li+=340을 얻는다.
B 부분 :
실온에서 무수 에탄올 968m1중의 수산화칼륨 1.2당량의 용액에 N-CBZ-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올 0.097mol 을 첨가한다. 15분동안 교반후 용매를 감압하에서 제거하고, 고체를 염화메틸렌 중에 용해한다.
물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 스트리핑후 숙련자는 백색 고체를 얻는다.
뜨거운 아세트산에틸과 헥산으로부터의 재결정은 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄을 얻을 것이다.
아미노 에폭시드의 합성을 위한 다른 일반적인 방법
A 단계 :
물(500ml)중의 L-페닐알라닌(50.0g, 0.302mol), 수산화나트륨(24.2g, 0.605mol) 및 탄산 칼륨(83.6g 0.605mol) 의 용액을 97℃까지 가열한다.
그리고나서 브롬화벤질(108.5ml, 0.912mol) 을 서서히 첨가한다(첨가시간∼25분).
그리고나서 혼합물을 30 분동안 97℃에서 교반한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 톨루앤(2×250ml)으로 추출한다. 그리고나서 합친 유기상을 물, 브라인으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 오일생성물을 얻는다. 그리고나서 미정제 생성물을 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
B 단계 :
상기 단계의 미정제 벤질화된 생성물을 톨루앤(750ml) 중에 용해하고 -55℃로 냉각시킨다. 그리고나서 톨루앤(443.9ml, 0.666mol) 중의 DIBAL-H의 1.5M 용액을 비율로 첨가하여 -55℃와 -50℃사이의 시간을 유지한다(첨가시간 -1시간). 혼합물을 -55℃에서 20분동안 교반한다. 반응을 메탄올(37ml)의 느린 첨가에 의해서 -55℃에서 억제한다.
그리고나서 차가운용액을 차가운(5℃) 1.5N HCl 용액(1.8L)에 붓는다. 침전된 고체(대략138g)를 여과하고 톨루앤으로 세척한다. 고체물질을 톨루앤(400ml)과 물(100ml)의 혼합물중에 현탁시킨다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 2.5N NaOH(186ml) 로 처리하고나서 고체가 용해될때까지 실온에서 교반한다. 톨루엔층을 수성상으로 부터 분리하고, 물과 브라인으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜75ml(89g)의 부피를 얻는다. 그리고나서 아세트산에틸(25ml)과 헥산(25ml)을 잔사에 첨가하여 알코올생성물은 결정화를 시작한다. 30분후 추가의 50ml 헥산을 첨가하여 더욱 결정화를 촉진시킨다. 고체를 여과하고 헥산 50ml로 세척하여 대략 35g의 물질을 얻는다.
물질의 제 2수확물을 모용액을 재여과시킴으로써 분리할 수 있다. 고체들을 합하고, 아세트산 에틸(20ml)과 헥산(30ml)으로부터 재결정하여 2수확물로, 대략 40g(L-페닐알라닌으로부터 40%)의 분석적으로 순수한 알코올 생성물을 얻는다. 모용액을 합하고 농축시킨다(34g). 잔사를 아세트산에틸과 헥산으로 제조하고 약간 불순한 고체생성물 7g(∼7%수율)을 추가로 제공한다. 모용액으로부터 회수에서의 추가의 최적화는 가능하다.
C 단계 :
디클로로메탄(240ml) 중의 염화옥살릴(8.4ml, 0.096mol) 용액을 -74℃로 냉각시킨다. 그리고나서 디클로로메탄(50ml)중의 DMSO(12.0ml, 0.155mol) 용액을 비율로 서서히 첨가하여 -74℃에서 온도를 유지한다(첨가시간∼1.25hr). 혼합물을 5분동안 교반하고 난다음 디클로로메탄 100ml중의 알코올(0.074mo1)용액을 첨가한다(첨가시간 -20 분, 온도 -75℃ 내지 -68℃) 용액을 35 분동안 -78℃에서 교반하고나서 트리에틸아민(41.2ml, 0.295mol)을 10 분 (온도 -78℃ 내지 -68℃)에 걸쳐 첨가하고 암모늄염이 침전된다.
차가운 혼합물을 30분 교반하고나서 물(225ml)을 첨가한다.
디클로로메탄층을 수성상으로 부터 분리하고, 물, 브라인으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔사를 아세트산에틸과 헥산으로 희석하고 나서 여과하여 암모늄염을 추가로 제거한다. 여과물을 농축시켜 희망하는 알데히드 생성물을 얻는다. 알데히드는 정제없이 다음 단계에서 행해졌다. -70℃보다 높은 온도는 Swern산화에 대하여 문헌에 보고되어있었다. 다른 Swern 변형과 Swern산화에 대한 대안이 또한 가능하다.
테트라히드로푸란(285ml) 중의 미정제 알테히드 0.074mol과 클로로요오도메탄(7.0ml, 0.096mol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 그리고나서 헥산(25ml, 0.040mol)중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액을 비율로 첨가하여 -75℃에서 온도를 유지한다( 첨가시간 -15분). 첫번째 첨가후 추가의 클로로요오도메탄(1.6ml, 0.022mol)을 다시 첨가하고나서 n-부틸리튬(23ml, 0.037mol)을 첨가하고 -75℃에서 온도를 유지한다.
혼합물올 15 분동안 교반한다. 시약, 클로로요오도메탄(0.70ml, 0.010mol) 및 n- 부틸리튬(5ml, 0.008mol) 의 각각을 -75℃에서 45 분에 걸쳐 4회이상 첨가한다.
그리고나서, 냉각욕을 제거하고 용액을 1.5hr에 걸쳐 22℃로 데운다. 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액 300ml에 붓는다. 테트라히드로푸란층을 분리한다. 수성상을 아세트산에틸(1×300ml)로 추출한다.
합친 유기상을 브라인으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색오일(27.4g) 을 얻는다. 생성물은 정제없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
희망하는 편좌우 이성질체는 다음의 술폰아미드 형성단계에서 재결정에 의해서 정제될 수 있다.
다르게는, 생성물은 크로마토그래피에 의해서 정제될 수 있다.
1,3-디아미노4-페닐 부탄-2-올 유도채의 합성을 위한 일반적인 방법
건조 이소프로필알코올(전환되는 에폭시드 20ml/mmol) 중의 아민 R3NH2(20 당량) 의 혼합물을 환류로 가열하고나서 10∼15분 일정시간에 걸쳐서 고체첨가 깔때기로부터 다음 식 :
의 N-Cbz아미노 에폭시드로 처리한다. 첨가가 완료된후 용액을 추가의 15 분동안 환류에서 유지하고 반응의 진행을 TLC에 의해서 기록한다. 그리고나서 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 오일을 얻고나서 빠르게 교반하면서 n-헥산으로 처리하고 개환물질을 용액으로부러 침전시킨다. 침전을 1 시간내에 대체로 완료하고나서 생성물을 Buchner 깔때기로 여과에 의해서 분리하고나서 공기건조시킨다. 생성물을 진공하에서 더 건조시킨다. 이 방법은 최상의 목적을 위한 충분한 순도의 아미노알코올을 얻는다.
술포닐 할라이드 또는 술포닐 무수물과 아이노 알코올의 반응에 대한 일반적인 방법;
술폰아미드의 제조방법
디클로로메탄(20ml)중의 N[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4- 페닐부틸]-N-이소아밀아민(2.0gm, 5.2mmol)과 트리에틸아민(723μL, 5.5mmol)의 용액에 염화메탄술포닐(400μL, 5.2mmol)을 적가한다. 반응혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고나서 디클로로메탄 용액을 ca. 5mL로 농축하고 실리카겔컬럼(100gm)에 작용시킨다. 컬럼을 1% 에탄올과 1% 메탄올을 함유하는 클로로포름으로 용리한다.
다르게는, N[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부민-N-이소아밀아민(1.47gm, 3.8mmol), 트리에틸아민(528μL, 3.8mmol) 및 염화벤젠술포닐(483μL, 3.8mmol) 의 반응으로 부터 숙련자는 적당한(페닐술포닐) 아미노 유도체를 얻을 수 있다.
탄소 상 팔라듐으로 가수소분해하여 보호기를 제거하는 일반적인 방법
A. 알코올용매
Cbz-보호된 펩티드 유도체를 메탄올(ca. 20mL/mmol) 중에 용해시키고 10% 탄소 상 팔라듐 촉매를 질소분위기하에서 첨가한다. 반응용기를 밀봉하고, 질소로 5회 플러시하고나서 수소로 5회 플러시한다. 압력을 1-16 시간동안 50psig로 유지하고나서 수소를 질소로 치환하고, 용액을 셀라이트 패드를 통하여 여과하여 촉매를 제거한다.
용매를 진공하에서 제거하여 적당한 순도의 유리아미노유도체를 얻고 다음 단계에서 직접 취한다.
B. 아세트산용매
Cbz-보호된 펩티드 유도체를 빙초산(20mL/mmol) 중에 용해하고, 10% 탄소 상 팔라듐 촉매를 질소분위기하에서 첨가한다. 반응용기를 질소로 5회, 그리고 수소로 5회 플러시하고나서 약 2h 동안 40psig 로 유지한다. 그리고나서 수소를 질소로 치환하고, 반응혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하여 촉매를 제거한다. 여과물을 농축시키고, 얻은 생성물을 무수 에테르에 흡수시키고, 3회 건조될때까지 증발시킨다. 최종생성물, 아세테이트염, 을 진공하에서 건조시키니 다음의 전환을 위한 적당한 순도로 될 것이다.
디옥산 중 4N 염산으로 Boc- 보호기를 제거하는 일반적인 방법
Boc-보호된 아미노산 또는 펩티드를 실온에서 교반하면서 디옥산 중 4N HCl 용액으로 처리한다. 대체로 탈보호반응은 15분내에 완결하고, 반응의 진행을 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해서 기록한다. 완결하자마자 과량의 디옥산과 HCl을 진공하에서 증발에 의해서 제거한다. 극미량의 디옥산과 HCl은 무수에테르 또는 아세톤으로부터 다시 증발시킴으로써 제거하는 것이 최선이다. 따라서 획득된 염산염을 진공하에서 완전히 건조시키니 그 이상의 반응에 적당한다.
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[실시예 9]
본 발명의 화합물은 효과적인 HIV프로테아제 저해제이다. 하기에 기재된 효소분 분석물을 사용하여 여기에 기재된 실시예들에 설명된 화합물들은 HIV효소를 억제하였다. 본 발명의 바람직한 화합물들과 이들의 계산된 IC50(저해농도50%, 즉 저해제화합물이 50%까지 효소활성을 감소시키는 농도.)값은 표8에 나타나 있다. 효소방법은 하기에 기재되어 있다.
기질은 2 아미노벤조일-Ile-Nle-Phe(p-NO2)-Gln-ArgNH2이다. 포지티브 대조표준은 MVT-101(Miller, M. et al, Science, 246, 1149(1989)] 이다. 분석조건은 다음과 같다 :
분석 완충액 : 20mM 인산나트륨, pH 6,4
20% 글리세롤
1mM EDTA
1mM DTT
0.1% CHAPS
상기 기재된 기질을 DMSO중에서 용해하고나서 분석완충액중에서 10배 희석한다. 분석물중의 최종 기질농도는 80μM 이다.
HIV프로테아제를 분석 완충액중에서 희석하여 10,780의 분자량을 근거로하여 12.3 나노몰 농도의 최종효소농도로 한다.
DMS0 의 최종농도는 14%이고, 글리세롤의 최종농도는 18%이다. 시험화합물을 DMSO중에 용해하고 DMSO중에 희석하여 10x 시험농도로 한다;
효소제조물 10μl를 첨가하고, 물질들을 혼합하고나서 혼합물을 15분동안 주위온도에서 배양한다.
효소반응은 기질 40μl의 첨가에 의해서 개시된다. 형광성의 증가를 주위온도에서 4개의 시간포인트(0, 8, 16 및 24 분) 에서 기록한다. 각각의 분석은 이중웰에서 행한다.
[표 8]
[실시예 10]
표8에 기재된 화합물의 효과는 상기 기술된, 효소분석에서, 그리고 CEM 세포분석에서 결정되었다.
심하게 감염된 세포의 HIV저해분석방법은 기본적으로 Pauwles et al, J. Virol. Methods 20, 309-321(1988)에 의해서 보고된 자동 테트라졸륨기제 비색정량분석이다.
분석은 96-웰 조직배양 플레이트에서 달성된다. CEM 세포, CD4+세포라인을 10%송아지 태아 혈청으로 채워진 RPMI-1640배지(Gibco) 에서 성장시키고나서 폴리브렌(2μg/ml) 으로 처리한다.
1 x 104세포를 함유하는 배지 80μl 부피를 조직배양 플래이트의 각각의 웰에 분배한다. 각각의 웰에 조직배양배지(또는 대조표준으로서 시험화합물이 없는 배지)에 용해된 시험화합물 100μl부피를 첨가하여 희망하는 최종농도를 달성하고 세포를 1시간동안 37℃에서 배양하였다. HIV-1 의 냉동배양균을 5×104TCID50/ml(TCID50=조직배양물 중에서 세포의 50%를 감염시키는 바이러스의 투여량) 의 농도로 배양배지에서 희석하고 바이러스 샘플(바이러스의 1000TCID50을 함유) 20μL 부피를 시험화합물을 함유하는 웰에, 그리고 배지(감염된 대조표준세포) 만를 함유하는 웰에 첨가하였다.
몇개의 웰은 바이러스 없는 배지( 감염되지 않은 대조표준세포) 를 수용하였다. 또한 시험화합물의 내독성은 바이러스 없는 배지를 시험화합물을 함유하는 몇개의 웰에 첨가함으로써 결정된다.
대략, 조직배양 플레이트는 다음의 실험을 포함하였다.
실험 2와 4에서 시험화합물의 최종농도는 1, 10, 100 및 500μg/ml였다.
아지도티미딘(AZT) 또는 디데옥시이노신(ddI) 중의 어느 하나는 양성약제 대조표준으로서 포함된다. 시험화합물들을 DMSO중에 용해하고 조직배양 조직에서 양조직에서 희석하여 최종 DMSO농도가 어떤 경우에도 1.5%를 초과하지 않는다.
DMSO를 적당한 농도에서 모든 대조표준 웰에 첨가한다.
바이러스의 첨가에 뒤이어 세포를 7일동안 축축한 5% CO2분위기에서 37℃에서 배양시켰다. 시험화합물을 만일 희망한다면 0, 2 및 5일에 첨가할 수도 있다. 7일, 감염후에 각각의 웰중의 세포를 재현탁하고 각각의 세포현탁액중 100μl 샘플을 분석을 위해서 제거하였다. 3-(4,5,-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨브로마이드(MTT) 의 5mg/ml 용액의 20μL 부피를 각각의 100μL 세포현탁액에 첨가하고 세포들을 5% CO2분위기에서 27℃에서 4시간동안 배양시켰다. 이 배양동안 MTT는 살아있는 세포에 의해서 물질대사적으로 감소되어 세포중에 착색된 포르마잔 생성물이 생성된다. 각각의 샘플에 0,01N HCl중의 10%도데실황산나트륨 100μl를 첨가하여 세포를 용해시키고, 샘플을 밤새도록 배양시켰다. 590mm에서 흡수도는 Molecular Devices 마이크로플레이트 계측기를 사용하여 각각의 샘플에 대하여 결성하였다.
웰의 각각의 세트에 대한 흡수도 값은 바이러스성 대조표준감염, 감염되지 않은 대조표준세포반응에다가 세포독성과 항바이러스 유호성에 의한 시험화합물을 평가하는데 비교된다.
[표 9]
일반적인 설명에 따른 실시예중에 상기 설명된 방법을 사용하여 하기 기재된 화합물은 제조될 수 있고 이와같은 화합물은 실시예에 설명된 화합물의 활성과 실질적으로 유사한 HIV프로테아제 저해제로서 활성을 가질것이라는 것을 예상할 수 있다.
본 발명의 화합물은 효과적인 항바이러스 화합물이고, 특히 상기에 나타나있는 효과적인 레트로바이러스 저해제이다. 따라서, 주제화합물은 효과적인 HIV프로테아제 저해제이다. 주제화합물은 또한 HIV-2같은 HIV의 다른 균주와 사람 T-세포 백혈명 바이러스, 원숭이 면역결핍 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, RS바이러스(respiratory syncitial virus), 헤파드나바이러스, 시토메갈로바이러스 및 피코르나바이러스 같은 다른 바이러스를 억제할 것이라는 것을 예상할 수 있다. 따라서 주제화합물은 레트로바이러스 감염의 치료 및/ 또는 프로플리렉시스(proplylaxis) 에 효과적이다.
본 발명화합물은 하나이상의 부제탄소원자들을 가질 수 있어서 광학이성질체의 형태로, 그리고 이것의 라세미 또는 비 라세미혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 이성질체는 종래의 방법에 따라 라세미 혼합물의 분해에 의해서, 예를들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 처리에 의해서 편좌우 이성질체의 형성에 의해서 얻어질 수 있다.
적당한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 장뇌술폰산이고 따라서 결정화에 의한 편좌우 이성질체의 혼합물의 분리는 이들 염으로부터의 광학적으로 활성인 염기의 유리에 의해서 뒤이어진다.
광학적 이성질체의 분리를 위한 다른 방법은 거울상 이성질체의 분리를 최대화하는데 최적으로 선택된 키랄크로마토그래피컬럼의 사용을 포함한다.
아직까지 다른 이용가능한 방법은 활성화된 형태 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트에서 광학적으로 순수한 산과 식 Ⅰ의 화합물을 반응시킴으로써 공유 편좌우 이성질체 분자의 합성을 포함한다. 합성된 편좌우 이성질체를 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화같은 종래의 방법에 의해서 분리하고나서 가수분해하여 거울상 이성질체로 순수한 화합물을 인도할 수 있다. 식 Ⅰ의 광학적으로 활성인 화합물은 광학적으로 활성인 출발물질을 이용함으로써 달리 얻을 수 있다. 이들 이성질체는 유리산, 유리염기, 에스테르 또는 염의 형태일 수도 있다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염으로는 다음에 기재되는 것이 포함되나 한정되지는 않는다 :
아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 황산수소염, 부티르산염, 장뇌산염, 장뇌술폰산염, 2 글루콘산염, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 니코티테이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살산염, 팔모에이트, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피오네이트, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 숙신산염, 타르타르산염, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노
에이트, 또한, 염기성 질소함유기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물같은 저급알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트 같은 디알킬술페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물 같은 긴사슬 할라이드, 벤질 및 펜에틸 브롬화물 같은 알랄킬 할라이드등 같은 제제로, 네부분으로될 수 있다.
그것에 의하여 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 얻어진다.
제약적으로 허용되는 산부가염을 형성하도록 사용될 수도 있는 산의 예로는 염산, 황산 및 인산 같은 무기산과 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산 같은 유기산이 포함된다. 다론 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 같은 알칼리금속 또는알칼리토금속과 함께 또는 유기염기와 함께 염이 포함된다.
한번에 숙주에 투여되는 전체 일일투여량 또는 분리투여량은 예를들어 일일 0.001 내지 10mg/kg 체중, 그리고 더 일반적으로는 0.01 내지 1mg양일 수도 있다. 투약단위 조성물은 일일 투여되도록 이것의 약수의 이와같은 양을 함유할 것이다.
담체물질과 결합하여 단일 투약형태를 생성할 수도 있는 활성성분의 양은 치료된 숙주와 투여의 특성방식에 따라 변할 것이다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병상태를 치료하기 위한 투약섭생은 환자의 타입, 연령, 체중, 성별, 다이어트 및 건강상태, 질병의 심각성, 투여경로, 사용된 특정화합물의 활성, 유효성, 약동학적 및 독약학 프로파일 같은 약리학적 고려, 약제운반 시스템이 사용되는지 여부 및 화합물이 약제결합체의 일부로서 투여되는지 여부를 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 따라서, 실제적으로 사용된 투약섭생은 광범위하게 변하고 따라서 상기 실명된 바람직한 투약섭생으로부터 벗어날 수 있다.
본 발명의 화합물은 종래의 비독성의 제약적으로 허용되는 담체, 보조제 및 희망하는 부형제를 함유하는 투약단위 제제로 경구로, 비경구로, 흡입스프레이에 의해서, 직장으로 또는 국부로 투여될 수도 있다. 국부투여는 또한 경피패치 또는 이온도입 장치와 같은 경피투여의 사용을 포함할 것이다. 여기에 사용된 용어 비경구는 피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골주사 또는 주입기술이 포함된다.
주사가능 제제, 예를들어 멸균주사가능 수성 또는 유성현탁액은 적당한 분산 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제될 수도 있다. 멸균주사 가능한 제조물은 또한 예를들어 1,3-부탄디올중의 용액으로서 비독성 비경구적으로 허용되는 희적제 또는 용매중의 멸균주사가능용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용될 수도 있는 허용되는 부형제와 용매중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 수용액이 있다. 더구나, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁배지로서 통상적으로 사용된다. 이런 목적을 위해서 어떤 무자극 고정유는 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함하는 것이 사용될 수도 있다. 더구나, 올레산 같은 지방산은 주사용 제조물에 사용된다.
약제의 직장투여를 위한 좌약은 주위온도에서 고체이지만 직장온도에서 액체이므로 직장내에서 녹아 약제를 방출시킬 코코아 버터와 폴리에틸렌글리콜 같은 적당한 비자극성 부형제와 약제를 혼합하여 제조될 수 있다.
경구투여용 고체투약형태는 캡슐, 정제, 필, 파우더 및 과립이 포함될 것이다. 이와같은 고체투약형태에서 활성화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분같은 불활성 희석제 적어도 하나와 혼합될 수도 있다. 이와같은 투약형태는 또한 통상적인 실시에서처럼 불활성 희석제 이의의 추가의 물질, 예를들어 스테아르산 마그네슘 같은 윤활제를 포함할 것이다. 캡슐, 정제 및 필의 경우에 투약형태는 또한 완충제롤 포함할 것이다. 정제 및 필은 추가로 장용성 피복물과 함께 제조 될 수 있다.
경구투여용 액체투약 형태는 물같은 이 분야에 일반적으로 사용된 불활성 희석제를 함유하는 제약적으로 허용되는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제가 포함될 것이다. 이와같은 조성물은 또한 습윤제, 에멀션제 및 현탁제 및 감미제, 조미제 및 향미제 같은 보조제를 포함할 것이다.
본 발명의 화합물이 단독 활정제약 제제로 투여될 수 있지만 이름은 또한 하나 이상의 면역모듈레이터, 항바이러스제 또는 다른 항감염제와 결합하여 사용될 수 있다. 예를들어, 본 발명의 화합물은 AIDS의 예방 및/또는 치료를 위해서 AZT와 또는 N-부틸-1-데옥시노지리미신과 결합하여 투여될 수 있다. 결합체로 투여될때 치료제는 동일한 시간 또는 다론 시간에 주어지는 분리조성물로서 조제될 수 있거나 치료제는 단일 조성물로서 주어질 수 있다.
선행 설명은 본 발명의 단지 설명이지 개시된 화합물로 발명을 한정하려는 것이 아니다.
이 분야의 숙련자에게 명백한 변화 및 변성은 첨부된 청구범위에 정의되는 본 발명의 범위 및 본질내에서 시도된다.
선행 설명으로부터 이 분야의 숙련자는 본 발명의 기본적인 특성을 쉽게확인할 수 있고, 이것의 취지 및 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 처리 및 조전에 적합하게 발명을 다양하게 변형 및 변경시킬 수 있다.

Claims (32)

  1. 다음 식으로 표시되는 숙시노일아미노 히드록시에틸아미노 술폰아미드 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염 또는 에스테르 :
    여기서
    R1은 수소 또는 C1내지 C8알킬라디칼을 나타내고;
    R2는 C1내지 C8알킬 또는 아릴 C1내지 C8알킬 라디칼을 나타내고, 이 라디칼들은 할로겐 라디칼 또는 시클로 C3내지 C8알킬라디칼로부터 선택된 기로 임의로 치환되고;
    R3은 C1내지 C8알킬, 할로 C1내지 C8알킬, 시클로 C3내지 C8알킬 또는 시클로 C3내지 C8알킬 C1내지 C8알킬 라디칼을 나타내고;
    R4는 C1내지 C8알킬, 할로 C1내지 C8알킬; 시클로 C3 내지 C8 알킬; 아미노, 할로, C1내지 C8알킬, C1내지 C8알콕시, 할로 C1내지 C8알킬, C1내지 C8알카노일아미노 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기 또는 히드록시를 나타내며;
    X'는 -OH 또는 -NH2를 나타내고;
    t는 0 또는 1을 나타내고; 그리고
    R31및 R32는 독립적으로 수소 또는 C1내지 C8알킬라디칼을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, t 는 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, t 는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸, t-부틸, 이소프로필 및 sec-부틸 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1은 메틸라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1은 t가 0일때 알킬라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R1, R31및 R32는 메틸라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R1은 메틸이고, R31및 R32는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R2는 아릴 C1내지 C8알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R2는 이소- 부틸, n-부틸, 벤질, 4-플루오로벤질' 2-나프틸메틸 및 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R2는 n- 부틸과 이소- 부틸 라디칼을 나타내는 것을 특징으로하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R2는 벤질, 4-플루오로벤질 및 2-나프틸메틸 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R2는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R4는 페닐라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 2 항에 있어서, R3및 R4는 독립적으로 C1내지 C8알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, R3은 2 내지 5탄소원자를 가지는 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특깅으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, R3은 n- 펜틸, n-헥실, n-프로필, i-부틸, 네오- 펜틸, i-아 밀 및 n-부틸 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, R3은 시클로헥실메틸 또는 시클로헥실이고, R4는 페닐 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, R3은 i- 아밀이고, R4는 페닐 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, R3은 i- 부틸이고, R4는 페닐 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, R3은 n- 부틸이고, R4는 페닐 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, R3은 네오- 펜틸이고, R4는 페닐 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, R4는 메틸, 페닐, p-메톡시페닐, p-플루오로페닐, p-아미노페닐 및 p-(아세틸아미노) 페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, R3은 이소부틸, 이소아밀, n-프로필, 시클로헥실, 시클로헥실메틸 및 n-부틸 라디칼을 나타내고, R4는 페닐 라디칼과 치환된 페닐라디칼을 나타내고, 치환된 페닐 라디칼의 치환기는 클로로, 플루오로, 메톡시 및 아미노 치환기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, t는 0이고, R1및 R31은 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 1 항의 화합물과 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 레트로바이러스 프로테아제 저해용 제약 조성물.
  27. 제 26 항의 조성물을 사용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 레트로바이러스 프로테아제 저해용 약제의 제조 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 레트로바이러스 프로테아제는 HIV프로테아제인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 26 항의 조성물을 사용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 레트로바이러스 감염 치료용 약제의 제조 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 레트로바이러스 감염은 HIV감염인 것을 특징으로하는 방법.
  31. 제 26 항의 조성물을 사용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 AIDS 치료용 약제의 제조 방법.
  32. 제 1 항에 있어서,
    부탄디아미드, N4-[2-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐) 아미노]-1-(페닐메틸) 프로필]-2,2,3- 트리메틸-, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-;
    부타노산, 4-[[2-히드록시-3-[(3- 메틸부틸)(페닐술포닐) 아미노]-1-(페닐메틸)프로필] 아미노]-2,2,3- 트리메틸-4- 옥소, 페닐메틸 에스테르, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-;
    부타노산, 4-[[2-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐) 아미노]-1-(페닐메틸)프로필] 아미노]-2,2,3-트리메틸-4-옥소, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-;
    부탄디아미드, N4-[2-히드록시-3-[(2- 메틸프로필)(페닐술포닐) 아미노]-1-(페닐메틸) 프로필]-2,2,3- 트리메틸-, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-;
    부타노산, 4-[[2-히드록시-3-[(2- 메틸프로필)(페닐술포녈) 아미노]-1-(페닐메틸 ) 프로필] 아미노]-2,2,3-트리메틸-4- 옥소, 페닐메틸 에스테르, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-;
    부타노산, 4-[[2-히드록시-3-[(2- 메틸프로필)(페닐술포닐) 아미노]-1-(페닐메틸) 프로필] 아미노]-2,2,3-트리메틸-4- 옥소, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-;
    부탄디아미드, N4-[2-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(4-메톡시페닐술포닐) 아민]-1-(페닐메틸) 프로필]-2,2,3-트리메틸-, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-;
    부타노산, 4-[[2-히드록시-3-[(3- 메틸부틸)(4-메톡시페닐술포닐) 아미노]-1-(페닐메틸)프로필] 아미노]-2,2,3-트리메틸-4- 옥소, 페닐메틸 에스테르, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-;
    부타노산, 4-[[2-히드록시-3-[(3- 메틸부틸)(4-메톡시페닐술포닐) 아미노]-1-(페닐메틸) 프로필] 아미노]-2,2,3-트리메틸-4- 옥소, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-;
    부타노산, 4-[[2-히드록시-3-[(2-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐) 아미노]-1-(페닐메틸) 프로필] 아미노]-2,2,3-트리메틸-4- 옥소, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-;
    부타노산, 4-[[2-히드록시-3-[(2-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐) 아미노]-1-(페닐메틸) 프로필] 아미노]-2,2,3-트리메틸-4- 옥소, 페닐메틸 에스테르, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-;
    부탄디아미드, N4-[2-히드록시-3-[(2-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐) 아미노-1-(페닐메틸) 프로필]-2,2,3-트리메틸-, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-;
    부탄디아미드, N4-[2-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(4-플루오로페닐술포닐) 아민]-1-(페닐메틸) 프로필]-2,2,3-트리메틸-, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-;
    부타노산, 4-[[2-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(4-플루오로페닐술포닐) 아미노]-1-(페닐메틸) 프로필] 아미노]-2,2,3-트리메틸-4- 옥소, 페닐메틸 에스테르, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-;
    부타노산, 4-[[2-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(4-플루오로페닐술포닐) 아미노]-1-(페닐메틸) 프로필] 아미노]-2,2,3-트리메틸-4- 옥소, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-;인 것을 특징으로 하는 화합물.
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