JPH06503092A - レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤

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JPH06503092A
JPH06503092A JP4502639A JP50263991A JPH06503092A JP H06503092 A JPH06503092 A JP H06503092A JP 4502639 A JP4502639 A JP 4502639A JP 50263991 A JP50263991 A JP 50263991A JP H06503092 A JPH06503092 A JP H06503092A
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JP
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compound according
alkyl
solution
mmol
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JP4502639A
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リード，キャスリン，リー
タリィ，ジョン，ジェフリィ
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モンサント　カンパニー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レトロウィルスプロテアーゼ阻害剤 この出願は、１９９０年１１月１９日出願の米国特許出願番号０７／６１５２１ ０号の一部継続出願である。
本発明は、レトロウィルスプロテアーゼ阻害剤に関し、更に特には、レトロウィ ルスプロテアーゼ阻害のための新規化合物および組成物および方法に関するもの である。
特に、本発明は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ等のレトロウィ ルスプロテアーゼの阻害のため、および例えばＨＩＶ感染等のレトロウィルス感 染の治療のための尿素−含有ヒドロキシエチルアミン　プロテアーゼ阻害化合物 、組成物ならびに方法に関するものである。また、主題である発明は、そのよう な化合物の製造方法、ならびにそのような方法に有用な中間体にも関するもので ある。
２、関連技術 レトロウィルスの複製サイクルの間において、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｔ遺伝 子生成物か蛋白質として翻訳される。これらの蛋白質は、引き続いてウィルスに コートされるプロテアーゼ（またはブロテイナーセ）により処理を受けてウィル ス性酵素を生じる。最も普通には、ｇａｇ前駆体蛋白質は処理されてコア蛋白質 になり、またｐｏｌ前駆体蛋白質は処理されてウィルス酵素、例えば逆転写酵素 およびレトロウィルスプロテアーゼになる。
レトロウィルスプロテアーゼによる前駆体蛋白質の正しい処理が、感染性ピリオ ンの組立に必要であることが示されている。例えば、ＨＩＶのｐｏｌ遺伝子のプ ロテアーゼ領域における枠移行変異が、ｇａｇ前駆体蛋白質の処理を妨害するこ とが示されている。しかして、レトロウィルスプロテアーゼの作用の阻害により ウィルス複製を阻害する試みがなされている。
レトロウィルスプロテアーゼ阻害は、典型的には、遷移状態模倣に関連し、これ によってレトロウィルスプロテアーゼが、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ蛋白質と の競合において該酵素に（典型的には可逆的に）結合する模倣的化合物に曝され 、構造蛋白質および更に重要なことにレトロウィルスプロテアーゼ自体の複製が 阻害される。
このような様式で、レトロウィルスプロテアーゼは、効果的に阻害され得る。
数種の模倣的化合物が、ＨＩＶプロテアーゼの阻害等、特にプロテアーゼ阻害の ために提案されている。このような模倣物は、ヒドロキシエチルアミンアイソス ター類および還元アミドアイソスター類を含む。例えば、ＥＰ０３４６８４７； ＥＰＯ３４２５４１；Ｒｏｂｅｒｔｓ等の“ペプチドに基づくプロテイナーゼ阻 害剤の合理的設計＋＋、５ｃｉｅｎｃｅ、２４８．３５８　（＋９９０）；およ びＥｒ１ｃｋｓｏｎらの”ＨＩＶ−１プロテアーゼに複合するＣ２対称的阻害剤 の設計活性、および２．８Ａ結晶構造’　５ｃｉｅｎｃｅ、２４９．５２７　（ １９９０）参照。
模倣的化合物の数種は、蛋白質分解性酵素レニンの阻害剤として有用であること が知られている。例えば、米国特許第４，５９９．１９８；Ｕ、に、２，１８４ ，７３０：Ｇ、Ｂ、２．２０９，７５２；ＥＰ　０２６４７９５；Ｇ、Ｂ、２， ２００，１１５及びＵ、Ｓ、５ＩＲＨ７２５参照。これらのうちＧ、Ｂ、２，２ ００，１１５、Ｇ、Ｂ、２．２０９，７５２、ＥＰ　０２６４７９５、Ｕ、、Ｓ 、ＳＩＲＲ７２５および米国特許第４゜５９９．１９８は、尿素−含有ヒドロキ シルエチルアミンレニン阻害剤を開示している。しかしながら、レニン及びＨＩ Ｖプロテアーゼは、共にアスパルチルプロテアーゼに分類されるものではあるが 、有効なレニン阻害剤が一般的に有効なＨＩ　Ｖプロテアーゼ阻害剤であると予 測することはできない。
発明の簡単な記述 本発明は、ウィルス阻害性の化合物及び組成物に向けられるものである。更に特 定的には、本発明は、レトロウィルスプロテアーゼ阻害化合物及び組成物、レト ロウィルスプロテアーゼ阻害方法、該化合物の製造方法ならびにそのような方法 に有用な中間体に関するものである。
該主題の化合物は、尿素−含有ヒドロキシルエチルアミンレニン阻害剤化合物と して特徴付けられる。
本発明によれば、式。
のレトロウィルスプロテアーゼ阻害化合物、またはその製薬学的に許容される塩 、プロドラッグまたはエステルが提供される。式中： Ｒは、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリ ール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表し：ｔは、０またはｌを表し； Ｒ１は、−ＣＨ２Ｓｏ、ＮＨ，、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシク ロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシスティンおよびその対応す るスルホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロイシン、ア ローイソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、アラ ニン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、バリン、スレオニン、セリン、 アスパラギン酸、ベーターシアノアラニンおよびアロースレオニン側鎖から選択 されるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ”およびＲ＋”　は、独立して水素およびＲ１に対して定義される基を表し。
Ｒ１は、場合により−ＯＲ”　、−３Ｒ”およびハロゲン基から選択される基に より置換されるアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル およびアラルキル基を表し、ここでＲ１は、水素およびアルキル基を表し： Ｒ３は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ｌ＼テロシクロア ルキルアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表し。
ＹおよびＹ′は、独立してＯ，ＳおよびＮ　Ｒｌ　１を表し、ここでＲ″５はＲ ３にたいして定義される基を表し；Ｂは、Ｒ８および式： ｎは、０−６の整数を表し、Ｒ７およびＲ７’は、独立してＲ２に対して定義さ れる基ならびにバリン、イソロイシン、グリシン、アラニン、アローイソロイシ ン、アスパラギン、ロイシン、グルタミン、およびｔ−ブチルグリシンからなる 群から選択されるアミノ酸側鎖を表すか、Ｒ７およびＲ７°は、それらが結合す る炭素原子と共にシクロアルキル基を形成し；Ｒ″は、シアノ、ヒドロキシ、ア ルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロア ルキルおよびヘテロアリール基、ならびに弐Ｃ（０）Ｒ”、Ｃｏ、Ｒ１”、５ｏ ２Ｒ”、ＳＲ”、Ｃ０ＮＲ”Ｒ１７、ＯＲ”、ＣＦｓおよびＮ、ＲＩ　Ｉ　ＲＩ 　７により表される基を表し、ここでＲ１１およびＲ”は独立して水素またはは それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基 を表す、 により表される基を表し。
Ｒ４およびＲ″は、独立してＲ″に対して定義される基を表すか、またはそれら が結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を表し ；Ｒ″は、水素およびＲ３に対して定義される基を表し：Ｒ６は、水素およびＲ ３に対して定義される基を表す。
本発明のレトロウィルス阻害化合物の好ましい種は、式： の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、プロドラ・ノブまたはエステル であり、ヒドロキシル基に関する好ましい立体化学は、（Ｒ）として表される。
Ｒは、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリ ール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表し。
Ｒ’は、水素、−ＣＨ２Ｓｏ、ＮＨ，、アルキルおよびシクロアルキル基、なら びにアスパラギン、Ｓ−メチルノステインおよびその対応するスルホキシド（Ｓ Ｏ）およびスルホン（ＳＯ２’）誘導体、イソロイシン、アローイソロイシン、 アラニン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、ヒ スチジン、ノルロイシン、グルタミン、スレオニン、グリシン、アロースレオニ ン、セリン、アスパラギン酸、ベーターシアノアラニンおよびバリン側鎖から選 択されるアミノ酸側鎖を表し。
Ｒ”およびＲ１”は、独立して水素およびＲ１に対して定義される基を表し。
Ｒ２は、場合によりアルキル基、−ＯＲ’　、−３Ｒ’およびハロゲン基から選 択される基により置換されるアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアル キルアルギルおよびアラルキル基を表し、ここてＲ９は、水素およびアルキル基 を表し。
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロア ルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキ ル、およびヘテロアラルキル基を表し： Ｒ４は、水素およびＲ′に対して定義される基を表し；ｎは、０−６の整数を表 し、 Ｒ７およびＲ７°は、独立してＲ３に対して定義される基ならびにバリン、イソ ロイシン、グリシン、アラニン、アローイソロイシン、アスパラギン、ロイシン 、グルタミン、およびｔ−ブチルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸側 鎖を表すか、Ｒ７およびＲ７゜は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアル キル基を形成し； Ｒ８は、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキ ル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基、ならびに式Ｃ（０）Ｒ”、 Ｃｏ、Ｒ目、５Ｏ２Ｒ目、ＳＲ”、Ｃ０ＮＲ目Ｒ１７、ＯＲＩ　＠、ＣＦ、およ びＮ　ＲＩ　＠　Ｒｌ　７　により表される基を表し、ここでＲ”およびＲ１７ は独立して水素またはＲ３に対して定義される基を表すか、Ｒ”およびＲＩｆｆ はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール 基を表す、 により表される基を表し。
ｔは、０または１を表し：ならびに ＹおよびＹ′は、独立して０、ＳおよびＮ　ＲＩ　８を表し、ここてＲ”はＲ３ にたいして定義される基を表す。
好ましくは、ＹはＯを表す。
好ましくは、Ｒ３は、例えばイソプロピル基またはｔ−ブチル基のようなα−分 技を含まない上記定義の基を表す。好ましい基は、尿素の窒素原子と基の残る部 分との間に−ＣＨ２−残基を含むものである。そのような好ましい基は限定され るものではないが、ベンジル、イソアミル、シクロアキルメチル、４−ピリジル メチル等を含む。
他の好ましい化合物の種は、式・ により表される化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩、プロドラッグ もしくはエステルてあり、ここてＹ、Ｙ’　、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ１”、Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記定義と同様である。
ここにおいて使用されるように、「アルキル」なる用語は、単独または組合わせ において１−約１０個、好ましくはｌ−約８個の炭素原子を有する直鎖または分 岐鎖のアルキル基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロ ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ チル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等を含む。「アルコキシ」な る用語は、単独または組合わせにおいて、アルキルが上記に定義されるアルキル エーテル基を意味する。好適なアルキルエーテル基は、メトキン、エトキシ、ｎ −プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、５ｅｃ−ブト キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。「シクロアルキルｊなる用語は、約３＝約 ８個の炭素原子を含み環状であるアルキル基を意味する。「シクロアルキルアル キル」なる用語は、約３−約８個、好ましくは約３−約６個の炭素原子を含むシ クロアルキルによって置換された上記定義のアルキル基を意味する。このような シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル等を含む。［アリールＪなる用語は、単独または組合わせにおいて 、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ等から選択 される１個以上の置換基を育するフェニルまたはナフチル基を意味し、例えば、 フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フ ェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル 、ｌ−ナフチル、２−ナフチル等である。「アラルキル」なる用語は、単独また は組合わせにおいて、１個の水素原子が上記定義のアリール基によって置換され る上記定義のアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル等で ある。「アラルコキシカルボニル」なる用語は、単独または組合わせにおいて、 「アラルキル」が上記に与えられる意味を有する式−Ｃ（０）−０−アラルキル の基を意味する。アラルコキシカルボニル基の例は、ベンジルオキシカルボニル である。「アリールオキシ」なる用語は、アリールが上記に与えられる意味を有 する式アリール−０−の基を意味する。「アルカノイル」なる用語は、単独また は組合わせにおいて、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、例 としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル 等を含む。
［シクロアルキルカルボニル」なる用Ｒｈは、シクロプロパンカルボニル、クロ ロへギサンカルボニル、アダマンタンカルボニル等の単環もしくは架橋シクロア ルカンカルボン酸から誘導されるアシル基、または、場合により例えばアルカノ イルアミノにより置換されるベンズ−融合単環シクロアルカンカルボン酸から誘 導されるアシル基を意味し、１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、 ２−アセタミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル等である。「 アラルカッイル」なる用語は、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４ −クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メトキシヒ ドロシンナモイル等の、アリール−置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシ ル基を意味する。「アロイル」なる用語は、芳香族カルボン酸から誘導されるア シル基を意味する。このような基の例は、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、 ４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、■ −ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベン ジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイ ル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）− ２−ナフトイル等の、芳香族カルボン酸、場合により置換される安息香酸または ナフトイン酸を含む。ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカ ルボニル、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、またはヘテロサイクリルア ルキル基等の、ヘテロサイクリルまたはへテロシクロアルキル部分は、飽和また は部分的に不飽和の単環、二環または三環式へテロ環であって、これは、場合に より１個以上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アルコキン、オキソ等により 置換されているか、および／または第二窒素原子（すなわち−ＮＨ−）上でアル キル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニルもしくはフェニルアルキ ルにより置換されているか、あるいは、第三窒素原子（すなわち＝ＮＨ−）上で オキシドにより置換されており、炭素原子を介して結合される、窒素、酸素なら びに硫黄から選択される１個以上のへテロ原子を含んでいる。ヘテロアロイル、 ヘテロアリールオキシカルボニル、またはヘデロアラルコキシカルポニル基等の へゾロアリール部分は、芳香族性の単環、二環または三環式へテロ環であって、 これは、場合によりヘテロサイクリルの定義に関して上記に定義されるように置 換さねるヘテロ原子を含む。このようなヘテロサイクリルおよびヘテロアリール 基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモ ルホリニル、ピロリル、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−４−イル、１− ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イル、等）、ピラゾリル、ピリジ ル、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、チェニル、トリアゾリル、オキサシリ ル、チアゾリル、インドリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、■−オキ シトー２−キノリル等）、イソキノリル（例えば、ｌ−イソキノリル、３−イソ キノリル）、テトラヒドロキノリル（例えば、１．２．３．４−テトラヒドロ− ２−キノリル等）、ｌ。
２．３．４−テトラヒドロイソキノリル（例えば、ｌ。
２、　３．　４−テトラヒドロ−■−オキソーイソキノリル等）、キノキサリニ ル、β−カルボリニル、２−ベンゾフランカルボニル、ベンズイミダゾリル、等 である。
［シクロアルキルアルコキシカルボニル」なる用語は、式、シクロアルキルアル キル−〇−ＣＯＯＨのシクロアルキルアルコキシカルボン酸から誘導されるアシ ル基を意味し、ここでシクロアルキルアルキルは、上記の意味を有する。「アリ ールオキジアルカノイルＪなる用語は、式、アリール−０−アルカノイルのアシ ル基を意味し、ここでアリールおよびアルカノイルは、上記の意味を有する。「 ヘテロサイクリルオキシカルボニル」なる用語は、ヘテロサイクリル−〇−ＣＯ ＯＨから誘導されるアシル基を意味し、ここでヘテロサイクリルは、上記定義と 同様である。「ヘテロサイクリルアルカノイル」なる用語（よ、ヘテロサイクリ ル−置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基であり、ここでヘテロサイ クリルは上記の意味を有する。「ヘテロサイクリルアルコキシカルボニルｊなる 用語は、ヘテロサイクリル−置換アルカン−〇−ＣＯＯＨから誘導されるアシル 基を意味し、ここでヘテロサイクリルは上記の意味を存する。「ヘテロアリール オキシカルボニル」なる用語は、ヘテロアリール−０−ＣＯＯＨにより表される カルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、ここでヘテロアリールは上記の意 味を有する。「アミノアルカノイル」なる用語は、アミノ−置換アルカンカルボ ン酸から誘導されるアシル基を意味し、ここてアミノ基は、アルキル、アリール 、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基等から選択される置 換基を含む第一、第二または第三アミン基であり得る。［ハロゲンＪなる用語は 、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「脱離基」なる用語は、一般に アミン等の親核性基、またはアルコール親核性基により容易に置換可能な基をさ す。このような脱離基は周知であり、カルボキシレート、Ｎ−ヒドロキシスクシ ンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン基、トリフレート、ト シレート、−ＯＲおよび一３Ｒ等を含む。好ましい脱離基は、ここにおいて適当 な個所で示される。
式Ｉの化合物の調製方法は、以下に示される。一般的方法は、特定の立体化学を 有する化合物の調製に関連して示されることの注意すべきてあり、ここにおいて 例えばヒドロキシル基に関する立体化学は、（Ｒ）として示される。しかしなが ら、このような方法は、例４５に例示されるように、例えばヒドロキシル基に関 する立体化学か（Ｓ）である場合のように、逆の配置を有する化合物にも一般に 適用可能である。
式Ｉの化合物の調製 上記式Ｉにより表される本発明の化合物は、以下の一般的方法を使用して調製さ れ得る。式：式中、Ｐは、アミノ保護基を表し、Ｒ１，は、上記に定義されると 同様である、 を有するアミノ酸のＮ−保護クロロケトン誘導体を適当な還元剤を使用して対応 するアルコールに還元する。適当なアミノ保護基は、この技術において周知であ り、カルボベンゾキシ、ブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾ イル等を含む。好ましいアミノ保護基は、カルボベンゾキシである。好ましいＮ −保護クロロケトンは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルアラニン 　クロロメチルケトンである。好ましい還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムであ る。還元反応は、−１０°Ｃ〜約２５°Ｃ１好ましくは約θ℃の温度にて適当な 溶媒系、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。Ｎ−保護クロロケトンは、Ｂ ａｃｈｅｍ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ。
Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａから商業的に入手可能である。別法として、該クロロケト ンは、Ｊ、Ｓ、Ｆｉｔｔｋａｕ。
Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅｍ、、３１５．１０３７　（１９７３）に示された方法 、および引き続いてこの技術で周知の方法を使用してＮ−保護することによって 調製され得る。
次いて、得られたアルコールを好ましくは室温で、好適な溶媒系中で好適な塩基 と反応させ、式・式中、ＰおよびＲ２は、上記の定義と同様である、のＮ−保護 アミノエポキシドを生成させる。該アミノエポキシドの調製の為の適当な溶媒系 は、エタノール、メタノール、イソプロパツール、テトラヒドロフラン、ジオキ サン等、およびそれらの混合物を含む。還元クロロケトンからエポキシドを生成 させるために好適な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム　ｔ −ブ１−キシド、ＤＢＵ等を含む。好ましい塩基は、水酸化カリウムである。
次いて、アミノエボキシトを適当な溶媒系において、式　Ｒ’　ＮＨ。
式中、Ｒ３は水素または上記の定義と同様である、の所望のアミンの過剰量と反 応させる。該反応は、例えは約１０°Ｃ〜約１００°Ｃの広い温度範囲で行われ 得るが、必須ではないか好ましくは、溶媒か還流を開始する温度で行われる。好 適な溶媒系は、メタノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコール、テ トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、およびトルエン、Ｎ、Ｎ−ツメ チルホルムアミド、ノメチルスルホキシドならびにそれらの混合物を含む。好ま しい溶媒は、イソプロパツールである。式Ｒ”　ＮＨ２に対応するアミンの例は 、ベンジルアミン、イソブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソペンチルアミン 、イソアミルアミン、シクロヘキサンメチルアミン、ナフチレンメチルアミン等 を含む。得られる誘導体、３−（Ｎ−保護アミノ）−３−（Ｒ”　’）−１−（ ＮＨＲ’　）−プロパン−２−オール（以下、アミノアルコールと称する）は、 新規な中間体であって、式： 式中、Ｐ、Ｒ”およびＲ３は、上記と同様である、によって表され得る。
ＢかＲ６を表す場合には、得られるアミノアルコールの塩を、Ｒ５が水素の場合 には式、Ｒ’　ＮＣＯのイソシアネートと、またＲ６が水素以外の場合には、式 ・の化合物と反応させる。この式において、Ｒ４およびＲ６は、上記と同様であ り、またＬは、例えばクロライｌ−等のハロゲン基、イミダゾール基、基ｐ　Ｎ ｏｔ（Ｃ，Ｈ，）−０等の脱離基を表す。この式の好ましい基は、カルバモイル クロライドである。対応する硫黄類似体も、ＹがＳの場合に使用され得る。これ らの反応は、メチレンクロライドおよびテトラヒドロフラン等の適当な溶媒系中 で行われる。次いて、得られる上記アミノアルコールの塩を、適当な溶媒系にお いて、カルボニルジイミダゾールおよびアミン塩と反応させて、該アミノアルコ ールの尿素誘導体を生成させる。この反応は以下のように表され得る。
式中、Ｒ４は、上記と同様であり、Ｌは、塩素等のハロゲン、イミダゾール基、 ｐ　Ｎｏｔ−（Ｃ，Ｈ４）−０−基等の脱離基を表す、は、カルボニルジイミダ ゾールを、例えば式：により表される化合物の塩酸塩等のアミン塩と、例えばク ロロホルム等の適当な溶媒中で反応させることによって調製される。次いで、得 られる生成物を上記アミノアルコールの塩、例えば塩酸塩と反応させる。対応す る硫黄類似体は、式■のＹがＳである場合に使用され得る。
別法として、アミノアルコールを式： のイソシアネートと、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の適当 な塩基の存在下または不在下のいずれかにおいて、トルエン、メチレンクロライ ド、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で反応させる。イソシ アネートは、所望により、式：のアミンをホスゲンまたはトリホスゲン等のホス ゲン同等物と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の適当な塩基 の存在下または不在下で、トルエン、メチレンクロライド、クロロホルム、テト ラヒドロフラン等の適当な溶媒中にて反応させる等の標準的方法により容易に調 製、単離され得る。別法として、式：のカルボン酸のＣｕｒｔｉｕｓ転位により 適切な方法でその場にてイソシアネートを生成し得る。そのような方法の一つは 、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の適当な塩基の存在下、ト ルエン、メチレンクロライド、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の適当な溶 媒中にて、カルボン酸とジフェニルホスホリルアジドとを反応させる方法である 。
該カルボン酸は、商業的に入手してもよく、または当業者に周知の種々の方法に より調製することもできる。
のカルボン酸の二価陰イオン（または対応するエステルの一価陰イオン）を、リ チウム　ジイソプロピルアミドまたはリチウム　へキサメチルジシルアジド等の 強塩基を用い、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で脱プロトン化して形成す ることができ、該陰イオンまたは二価陰イオンを、式： 式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル、ｐ−＋−ルエンスルホニル またはトリフルオロメタンスルホニル等の適当な脱離基である、 の親電子性試薬と反応させることができる。
別法として、式： 式中、Ｐ′　は、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、第三ブチル、トリ メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等の適当な酸保護基である、のマロン 酸のジエステルを、適当な親電子試薬。
Ｒ７−Ｘ　Ｒ”−Ｘ 式中、Ｒ１、Ｒ７’およびＸは上記定義と同様である、 を用いて、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリ ウムアルコキシド等の適当な塩基の存在下にアルキル化する事ができる。適当な アルコキシドは、メトキシド、エトキシド、イソプロポキットおよび第三ブトキ シド等″Ｃある。該反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ ドまたはメタノール、エタノール、イソプロパツールもしくは第三ブタノール等 のアルコール溶媒等、適当な溶媒中で行われるＲ７およびＲ７゛を用いた反応は 、アルキル化の間に、Ｒ７およびＲ７’か異なる場合には順次に、Ｒ７およびＲ ７゛か同じ場合、もしくは環を形成する場合には同時に行われる。得られる生成 物は、式 のモノ−またはジー置換マロネートジエステルである。
Ｃｕｒｉｔｕｓ転位のために必要なカルボン酸を生成するには、酸保護基Ｐ′が 選択的に除去される。脱離の好適な方法は、（１）水酸化リチウム、水酸化ナト リウム、水酸化カリウム等を用いる加水分解、（２）塩酸、臭素化水素酸、トリ フルオロ酢酸等を用いる酸加水分解、および（３）炭素上のパラチウム等の適当 な触媒の存在下での水素を用いる水素添加分解である。得られるカルボン酸は、 式二 を有する。Ｒ１かアミノ基ＮＲＩ　＠　ＲＩ　７である場合には、該アミノ基は 、適当な脱離基の置換または適当なアルデヒドを用いる還元的アミノ化によって 導入され得る。
式。
式中、Ｐ′およびＸは上記定義と同様である、のエステルからの脱離基の置換は 、当業者によれば容易に行われ得る。次いて、保護基Ｐ゛か、上記に論した方法 によって除去され、式。
の所望のカルボン酸か与えられる。
還元的アミノ化は、式。
のアルデヒドとアミンＨＮ　Ｒｌ　＠　Ｒｌ　７との、ナトリウムボロハイドラ イトまたは水素、および炭素上パラジウム等の適当な触媒の存在下における反応 によって容易に行われ、該酸保護基は上記に諭した方法によって除去される。必 要なアルデヒドは、当業者に周知の多くの方法によって調製され得る。そのよう な方法は、エステルの還元、アルコールの酸化、または、オレフィンのオゾノリ ンスを含む。
Ｒ８かケト基てあり、ｔか０である場合、式・のアセト酢酸のエステルを、上記 にマロネートジエステルについて記述したようにモノ−またはジアルキル化しの 化合物を得ることかできる。酸保護基を除去してＣｕｒｔｉｕｓ転位に要するカ ルボン酸を得るか、またはケトンを適当なアルコールと、ｐ−トルエンスルホン 酸等の適当な酸およびトリメチル−またはトリエチルオルトホルソー１〜等の脱 水素化材の存在下に反応させ、ジメチルケタール、ジエチルケタールまたはエチ レングリコールケタール等のケタールに転換することがてき、例の化合物か与え られる。
次いで、保護基Ｐ′を除去して、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位に好適な式： の化合物を与えることができる。所望により、ケタール基は、引き続く合成の任 意の時点において、塩酸水溶液等の酸の存在下ての加水分解により対応するケト ンに変換され得る。
該アミノアルコールの尿素誘導体および対応する硫黄類似体は、次式により表さ れ得る。
尿素誘導体またはＹかＳである場合の対応する類似体の調製に続いて、アミノ保 護基Ｐか、該分子の他の部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方 法は、当業者に周知であり、酸加水分解、水素添加分解等を含む。好ましい方法 は、アルコール、酢酸等、またはそれらの混合物等の適当な溶媒中で炭素上バラ ヂウムを用いた水素添加分解による、例えばカルホベンゾキシ基の脱離等、保護 基の脱離に関する。保護基かｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、ジオキ サンまたはメチレンクワライド等の適当な溶媒系中で、ＭＣＩまたはトリフルオ ロ酢酸等の無機または存機酸を使用して除去し得る。
得られる生成物は、アミン塩誘導体である。塩の中和に続いて、該アミンを、ア ミノ酸の置換スルホニル誘導体または、式（ＲＳＯ２Ｎ　［ＣＲ”Ｒ’“］　ｔ 　ＣＨ（Ｒ’　）ＣＯＯＨ（式中、ｔ、Ｒ’　、Ｒ１’、Ｒ１”は、上記定義と 同様である）により表される対応する類似体またはその誘導体と反応させ、式： 式中、ｔ、Ｂ、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ１“、Ｒ２、Ｒ″、Ｒ’およびＹは上記定 義と同様である、を有する本発明の抗ウイルス性化合物を生成する。アミノ酸の スルホニル誘導体または対応する類似体もしくはその誘導体を、置換スルホニル クロライド（Ｒ３ＯＩＣ１）と、適当なｐＨ値、例えばｐＨ９にて反応させ、対 応するスルホンアミドを生成させる。別法として、該アミン塩を、保護アミノ酸 と反応させ、生じた化合物を脱保護し、次いでスルホニルクロライドと反応させ 得る。アミンを、例えば、ｔ＝１、かつＲｌｏおよびＲ１”が共にＨであり、従 ってアミノ酸がβ−アミノ酸であるアミノ酸の置換スルホニル誘導体と反応させ る場合に、そのようなβ−アミノ酸は、同時係属中の米国出願番号０７／３４５ ．８０８に示される方法によって調製され得る。ｔが１であり、Ｒ＋’およびＲ ＋”の一方がＨであり、Ｒ＋が水素であって、従って、アミノ酸がホモ−β−ア ミノ酸である場合にそのようなアミノ酸は、同じ方法により調製され得る。ｔか Ｏてあり、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２Ｓｏ、ＮＨ，またはアミ ノ酸側鎖である場合には、そのような物質は周知であり、多くかＳｉｇｍａ−Ａ ｌｄｒ　ｉｃｈから、商業的に入手可能である。
別法として、エポキシド開環に由来する保護アミノアルコールは、新たに導入さ れたアミノ基において、最初の保護基Ｐが除去される場合に除去されない保護基 Ｐ“によって更に保護され得る。当業者は、ＰおよびＰｏの適切な組合わせを選 択する事かできる。一つの好適な選択は、ＰかＣｂｚの場合にＰｏがＢｏｃであ る。式。
により表される得られた化合物は、残る合成を行って、式− の化合物を与え、新たな保護基Ｐ゛を選択的に除去し、脱保護に続いて、得られ るアミンか上述のように尿素誘導体を形成するように反応を受ける。この選択的 脱保護および尿素への転換は、所望により合成のＲｈまたは適当な中間工程のい ずれかにおいて行うことかできる。この別法は、式■の化合物の調製にも好適で ある。
Ｒ６を有する式の化合物の調製について、該化合物が、上述の工程に続いて、尿 素誘導体またはその類似体をアミノ酸ＰＮＨ（ＣＨ２）ｔ　ＣＨ（Ｒ’　）ＣＯ ＯＨと結合する前に当技術において還元的アミノ化と称される方法。
によって調製され得ることが期待される。従って、式Ｉ−ＶＩの化合物のいずれ かを還元的にアミン化するために、ナトリウムシアノポロハイドライトおよび適 当なアルデヒドＲ”　Ｃ（０）　ＨまたはケトンＲ”　Ｃ（０）Ｒ６を、尿素誘 導体化合物またはその適当な類似体と、室温にて反応させることができる。アミ ノアルコール中間体のＲ３か水素である場合に、該阻害化合物を、アミノアルコ ールとアミンとの反応の最終生成物の還元的アミノ化、または、該阻害化合物の 合成の他のいずれかの段階において調製され得ることか予想される。
抗ウィルス化合物および誘導体ならびに中間体についての上記一般式の予想され る均等物は、その他の点て対応し、同様な一般的性質を有する化合物であって、 ここにおいて種々のＲ基の１個以上が、例えば示されるより高級なアルキル基等 、ここに定義される置換基の単純な変異体である。加えて、置換基が、水素とし て示される、または示され得る場合に、その位置における水素以外の置換基、例 えばヒドロカルビル基またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび同様な官能基 の正確な化学的性質は、それが全体としての活性および／または合成方法に不利 な影響を与えない限り、臨界的なものではない。
上述の化学反応は、本発明の化合物の調製の最も広い適用について一般的に開示 されている。場合により、該反応は、開示された範囲内に含まれる各々の化合物 に対して記述されるままには適用できないことも有り得る。
このようなことか起こる化合物は、当業者には容易に認識されるであろう。その ような場合においては、反応を、例えば、干渉する基の適当な保護、別の慣用の 試薬への変更、反応条件の慣用的修飾、等による当業者に知られている慣用的修 飾によって成功裏に行い得るかあるいは、ここに開示される別の反応もしくは別 の慣用方法か、本発明の対応する化合物の調製に適用可能であろう。
すへての調製方法において、すべての出発原料は、既知であるか、または既知の 原料から容易に調製可能である。
当業者は、更なる苦心を要せずに先の記述を利用して、本発明をその全範囲につ いて利用することかできるであろう。従って、以下の好ましい特定の実施態様は 、単に例示的なものと解されるへきてあり、いかなる意味においても開示の池の 部分を限定するものではない。
すへての試薬は、入手したまま精製することなく使用した。すべてのプロトンお よび炭素ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ　ＶＸＲ−３００またはＶＸＲ−４ ００核磁気共鳴スペクトロメータのいずれかで得られた。
例１ この例は、本発明の化合物の調製を例示するものである。
ａ）　下記の方法は、（２Ｒ，３Ｓ）　−３−［Ｎ−（ｎ−プチルスルホニル） −Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシルコアミド−１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ− ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールの調製に使用され た。
３ｍＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の、Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニ ル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（４３１，６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、 Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（３５１，９ｍｇ、２．２９ｍ ｍｏｌ）、および！−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド　ハイドロクロライド（ＥＤＣ）（３６１，９ｍｇ５１．８６ｍｍｏｌ）の 溶液をＯ″Ｃに冷却し、窒素下で０．５時間撹拌した。ついでこの溶液を、例９ と同様にして調製される（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−イソアミル−１−（ ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノール（６０ １，４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温にて１６時間撹拌した。
該溶液を５０ｍ１の６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入した。次いで該水 溶液をジクロロメタンにより３回抽出し、合わせた有機抽出物を１０％クエン酸 水溶液、食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過および 濃縮して、６７０．０ｇ、６６％の（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（ｎ−ブチルス ルホニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシルコアミド−１−イソアミル−１−（ ｔｅｒｔ　−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールを得 た。質量スペクトル（ＭＨ＋）Ｃ３，Ｈ，ＳＮ４０ｓ　Ｓについて理論値：５８ ３．３８９３、実験値　５８３．３８９３゜ ｂ）Ｆ記の方法は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｅ）−２−フェニルエデンス ルホニルーし一バリル］アミドー１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカル バモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールの調製に使用された。
３ｒｎＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の、Ｎ−（Ｅ）−２−フェニ ルエテンスルホニルーＬ−バリン（３８６，９ｍｇ、ｌ、５４ｍｍｏｌ）、Ｎ− ヒドロキソベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（３１７，８ｍｇ、２．０８ｍｍｏ 　Ｉ）　、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド　ハイドロクロライド（ＥＤＣ）（３２５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液 を０°Ｃに冷却し、窒素下で０．５時間撹拌した。ついてこの溶液を、例２と同 様にして調製される（２Ｒ２３Ｒ）−３−アミノ−１−イソアミル−１−（ｔｅ ｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノール（５３０， ５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温にて１６時間撹拌した。該溶 液を５０ｍ１の６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入した。次いて該水溶液 を有機残渣からデカントにより取り出した。該有機残渣をジクロロメタン中に取 り、１０％クエン酸水溶液、食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾 燥させ、ろ過および濃縮して、６９０ｍｇ、７１％の（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ −（Ｅ）−２−フェニルエデンスルホニルーし一バリル］アミドー１−イソアミ ル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノ ールを得た。質量スペクトル（ＭＨ＋）Ｃ，、ＨｓＯＮ、ｏｓ　Ｓについて理論 値：６１５．３５８０、実験値：６１５．３５８０゜ Ｃ）下記の方法は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｅ）＝２−フェニルエデンス ルホニル−Ｌ　−ｔｅｒｔ−ブチルグリノルコアミド−１−イソアミル−１−（ ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールの調製 に使用された。
２ｍＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の、Ｎ−（Ｅ）−２−フェニル エテンスルホニルーＬ　−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（Ｉ　Ｏ２ｍｇ、０．３５ ｍｍｏ＋）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（７３゜５ｍｇ、 ０．４９ｍｍｏ　１）　、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルボジイミド　ハイドロクロライド（ＥＤＣ）（６９，８ｍｇ、０．３６ ｍｒｎｏｌ）の溶液をＯ″Ｃに冷却し、窒素下で０．５時間撹拌した。ついてこ の溶液を、例２と同様にして調製される（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−イソ アミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブ タノール（１２０，８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温にて１６ 時間撹拌した。該溶液を５０ｍ１の６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し た。次いで該水溶液を有機残渣からデカントにより取り出した。該有機残渣をジ クロロメタン中に取り、１０％クエン酸水溶液、食塩水により洗浄し、無水硫酸 マグネシウムにて乾燥させ、ろ過および濃縮して、Ｉ　ＯＯｍｇ、４５％の（２ Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｅ）−２−フェニルエデンスルホニルーＬ　−ｔｅｒ ｔ−ブチルグリシルコアミド−１−イソアミル−！−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバ モイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールを得た。質量スペクトル（ＭＨ ＋）ＣｓａＨａ２Ｎ４０＊　Ｓについて理論値　６２９．３７３４、実験値：６ ２９．３７３４゜ｄ）下記の方法は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｅ）−２− フェニルエテンスルホニルーＬ−アラニル］アミド−１−イソアミル−１−（ｔ ｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールの調製に 使用された。
７ｍＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の、１’ｌ−（Ｅ）　−２−フ ェニルエデンスルホニルーし一アラ＝：ｙ　（１６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏ　ｌ ）　、Ｎ−ヒドロキノベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１６０，８ｍｇ。
１．０６ｍｍｏ　＋）　、および１−（３−ツメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルボジイミド　ハイドロクロライド（ＥＤＣ）（１３７，３ｍｇ、０．７ ０ｍｍｏ　ｌ）の溶液を０℃に冷却し、窒素下で０．５時間撹拌した。
ついでこの溶液を、例２と同様にして調製される（２Ｒ９３Ｒ）−３−アミノ− １−イソアミル−１（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル− ２−ブタノール（２２４，４ｍｇ、０．６５ｍｍｏ　Ｉ）を用いて処理し、室温 にて１６時間撹拌した。該溶液を５０ｍ１の６０９６飽和重炭酸ナトリウム水溶 液に注入した。次いで該水溶液を有機残渣からデカントにより取り出した。該有 機残渣をジクロロメタン中に取り、１０％クエン酸水溶液、食塩水により洗浄し 、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過および濃縮して、１１０ｍｇ、２９ ％の（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｅ）−２−フェニルエデンスルホニルーし一 アラニル］アミドー１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ア ミノ−４−フェニル−２−ブタノールを得た。質量スペクトル（Ｍ　Ｌ　ｉ　＋ ）　Ｃｓ＋ＨａａＮａ　Ｏ＊　Ｓ　Ｌ　ｉについて理論値：５９３．３３４９、 実験値：５９３．３３１５゜ｅ）下記の方法は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−２ −ナフチルスルホニル−し−バリルコアミド−１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ −ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールの調製に使用さ れた。
２ｍＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の、Ｎ−（Ｅ）−２−ナフチル スルホニル−し−バリン（３７４，５ｍｇ５１．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキ シベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１６４，８ｍｇ、１゜０９ｍｍｏ　１）、 および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド　ハイ ドロクロライド　（ＥＤＣ）　（２３３，５ｍｇ　、１．　２　０ｍｍｏ　１） 　の溶液をＯ′Ｃに冷却し、窒素下で０．５時間撹拌した。ついてこの溶液を、 例２と同様にして調製される（２Ｒ１３Ｒ）−３−−アミノ−１−イソアミル− １−（ｔｅｒｔ−ブ理し、室温にて１６時間撹拌した。該溶液を５０ｍ１の６０ ％飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入した。次いで該水溶液を有機残渣からデカ ントにより取り出した。該有機残渣をジクロロメタン中に取り、１０％クエン酸 水溶液、食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過および 濃縮して、６６０ｍｇ、８５％の（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−２−ナフチルスル ホニル−し−バリルコアミド−１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバ モイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールを得た。′ＭＩｋスペクトル（ Ｍ　Ｈ＋）Ｃ、５Ｈ５゜Ｎ、Ｏｓ　Ｓについて理論値：６３９．３５８０、実験 値　６３９．３５８０゜ ｆ）’１”記の方法は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−２−十）千ルスルホニルー Ｌ−アラニルコアミド−１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル ）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールの調製に使用された。
１２　ｍ　Ｌの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の、Ｎ−（Ｅ）−２−ナ フチルスルホニル−し−アラニン（６３８，１ｍｇ、２．２８ｍｍｏ　］）、］ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＨＯＢＴ）（４６６，１ｍｇ、３．０９ｍｍ ｏ　１）　、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド　ハイドロクロライド（ＥＤＣ）（４８４，Ｉｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ） の溶液を０°Ｃに冷却し、窒素下で０．５時間撹拌した。
ついでこの溶液を、例２と同様にして調製される（２Ｒ２３Ｒ）−３−アミノ− ｉ−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル −２−ブタノール（７８６，０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温 にて１６時間撹拌した。該溶液を５０ｍ１の６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液 に注入した。次いで該水溶液を有機残渣からデカントにより取り出した。該有機 残渣をジクロロメタン中に取り、１０％クエン酸水溶液、食塩水により洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過および濃縮して、４１０ｍｇ、３０％ の（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−２−ナフチルスルホニル−し−アラニルコアミド −１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニ ル−２−ブタノールを得た。質量スペクトル（Ｍ　Ｈ＋　）Ｃ２ｓＨｔｇＮ４０ ｓ　Ｓについて理論値・６１１．３２６７、実験値：６１１．３２６７゜ ｇ）下記の方法は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−２−ナフチルスルホニル−Ｌ　 −ｔｅｒｔ−ブチルグリシルコアミド−１−イソアミル−！−（ｔｅｒｔ−ブチ ルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールの調製に使用された。
１ｍＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の、Ｎ−（Ｅ）−２−ナフチル スルホニル−Ｌ　−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（４９，１ｍｇ、０．１５ｍｍｏ 　１）　、Ｎ−ヒドロキソベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（３１，５ｍｇ、０ ．２１ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド　ハイドロクロライド（ＥＤＣ）（３２，１ｍｇ、０．１６ｍｍｏ ｌ）の溶液を０℃に冷却し、窒素下で０．５時間撹拌した。ついでこの溶液を、 例２と同様にして調製される（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−イソアミル−１ −（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノール（ ５３，６ｍｇ、０．１５ｍｍｏ　１）を用いて処理し、室温にて１６時間撹拌し た。該溶液を５．０ｍｌの６０％飽和重炭酸すトリウム水溶液に注入した。次い て該水溶液を有機残渣からデカントにより取り出した。該有機残渣をジクロロメ タン中に取り、１０％クエン酸水溶液、食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシ ウムにて乾燥させ、ろ過および濃縮して、白色固体を得、これをろ過により単離 して、７４．１ｍｇ、３０％の（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｅ）−２−ナフチ ルスルホニル−Ｌ　−ｔｅｒｔ−ブチルグリツルコアミド−１−イソアミル−１ −（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールを 得た。質量スペクトル（ＭＨ＋）ＣｉｔＨｓ２Ｎｔ　Ｏｓ　Ｓについて理論値＝ ６５３．３７３６、実験値・６５３．３７３６゜ｈ）下記の方法は、（２Ｒ，３ Ｓ）−３−（Ｎ−メタンスルホニル−し−アスパラギニル）アミド−１−イソア ミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタ ノールの調製に使用された。
１ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の、例２と同様にして調製される（２ Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−Ｌ−アスパラギニル）アミド−１−イソアミル−１−（ ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノール（２６ ０ｍｇ、０．５６ｍｍｏ　Ｉ）　、およびトリエチルアミン（２当量）の溶液を メタンスルホニルクロライド（７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏ　］）を用いて処理し た。該溶液を、室温にて１６時間保持し、次いて減圧下で濃縮した。該残渣をジ クロロメタン中に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ＩＮ硫酸水素カリウム水 溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥 させ、ろ過および濃縮して、１８０ｍｇ、５９％の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ− メタンスルホニル−し−アスパラギニル）アミド−１−イソアミル−Ｉ　−（ｔ ｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールを得た。
ＦＡＢ質量スペクトル（ＭＨ＋）＝５４２゜ ｉ）下記の方法は、（２Ｒ，３Ｓ）　−３−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｌ　−ｔ ｅｒｔ−ブチルグリシル）アミド−１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカ ルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールの調製に使用された。
６ｍＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の、Ｎ−メタンスルホニル−Ｌ 　−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（２３７，７ｍｇ、１．１４ｍｍｏ　Ｉ）　、Ｎ −ヒドロキソベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（２６２，４ｍｇ、１゜７４ｍｍ ｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド　ハイドロクロライド　（ＥＤＣ）　（２４３，３ｍｇ、　１．　２５ｍｍｏ ｌ）　の溶液をＯ″Ｃに冷却し、窒素下で０．５時間撹拌した。ついでこの溶液 を、例２と同様にして調製される（２Ｒ１３Ｒ）−３−アミノ−１−イソアミル −１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノー ル（３９０，８ｒｎｇ、１．Ｉ　３ｍｍｏ　Ｉ）を用いて処理し、室温にて１６ 時間撹拌した。該溶液を３０ｍ１の６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し た。次いで該水溶液を有機残渣からデカントにより取り出した。該有機残渣をジ クロロメタン中に取り、１０％クエン酸水溶液、食塩水により洗浄し、無水硫酸 マグネシウムにて乾燥させ、ろ過および濃縮して、４３５．８ｍｇ、７２％の（ ２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−メタンスルホニル−し−ｊｅｒｔ−ブチルグリシル） アミド−１−イソアミル−Ｉ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４− フェニルｊ）下記の方法は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−２−フェニルエデンス ルホニルーし一アラニル）アミド−１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカ ルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールの調製に使用された。
２０ｍＬのエタノール中の、例２と同様にして調製される（２Ｒ，３Ｒ）−３− ［Ｎ−（Ｅ）−２−フェニルエデンスルホニルーし一アラニル］アミドー１−イ ソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２− ブタノール（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１０％炭素上パラジウム触媒と 共にＦｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルに窒素雰囲気下に充填した。該反応容器 を封止し、窒素にて５回、次いで水素にて５回掃気した。圧力を５０ｐｓｉｇｆ ：１６時間保ち、次いて水素を窒素にて置換し、溶液を珪藻土のパッドを通して ろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下に濃縮して、２００ｍｇ、７９％の（２Ｒ ，３Ｓ）−３−（Ｎ−フェニルエタンスルホニル−し−アラニル）アミド−１− イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２ −ブタノールを得た。ＦＡＢ質量スペクトル（ＭＬ　ｉ±）　＝５９５゜ｋ）下 記の方法は、（２Ｒ，３Ｓ）　−３−（Ｎ−２−フェニルエタンスルホニル−し −バリル）アミド−１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ア ミノ−４−フェニル−２−ブタノールの調製に使用された。
２０ｍＬのメタノール中の、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［Ｎ−（Ｅ）−２−フェニル エテンスルホニルーＬ−バリルコアミド−１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブ チルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノール（３００ｍｇ、０． ４９ｍｍｏ　１）を１０％炭素上パラジウム触媒と共にＦｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔ ｅｒボ■・ルに窒素雰囲気下に充填した。該反応容器を封止し、窒素にて５回、 次いで水素にて５回掃気した。圧力を５０ｐｓ　ｉｇに１６時間保ち、次いで水 素を窒素にて置換し、溶液を珪藻土のパッドを通してろ過して触媒を除去し、ろ 液を減圧下に濃縮して、２８０ｒｎｇ、９３％の（２Ｒ１３Ｓ）−３−（Ｎ−フ ェニルエタンスルホニル−し−バリル）アミド−１−イソアミル−１−（ｔｅｒ ｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールを得た。ＦＡ Ｂ質量スペクトル（ＭＬ　ｉ＋）　＝６２３゜１）下記の方法は、（２Ｒ，３Ｓ ）−３−（Ｎ−２−フェニルエタンスルホニル−Ｌ　−ｔｅｒｔ−ブチルグリシ ル）アミド−１−イソアミル−１−Ｎｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４ −フェニル−２−ブタノールの調製に使用された。２０ｍＬのメタノール中の、 （２Ｒ，３Ｒ）−３−［Ｎ−（Ｅ）−２−フェニルエタンスルホニル−Ｌ　−ｔ ｅｒｔ−ブチルグリシルコアミド−１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカ ルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノール（１５０ｍｇ、０．２４ｍ ｍｏｌ）を１０％炭素上パラジウム触媒と共にＦｊｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒホト ルに窒素雰囲気下に充填した。該反応容器を封止し、窒素にて５回、次いて水素 にて５回掃気した。圧力を５０ｐｓ　ｉｇに１６時間保ち、次いで水素を窒素に て置換し、溶液を珪藻土のパッドを通してろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下 に濃縮して、１４０１ｎ　ｇ、９２％の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−フェニルエ タンスルホニル−Ｌ　−ｔｅｒｔ−ブチルグリシル）アミド−１−イソアミル− １−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノール を得た。ＦＡＢ質量スベ、クトル（ＭＬ　ｉ＋）　＝６３７゜ｍ）下記の方法は 、（２Ｒ，３３）−３−（Ｎ−２−フェニルエタンスルホニル−し−アスパラギ ニル）アミド−２−イソアミル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ −４−フェニル−２−ブタノールの調製に使用された。
２０ｍＬのメタノール中の、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［Ｎ−（Ｅ）−２−フェニル エタンスルホニルーし一アスパラギニル］アミドー１−イソアミル−１−（ｔｅ ｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノール（５０ｍｇ 、ｏ、７９μｍｏ　１）を１０％炭素上パラジウム触媒と共にＦｉｓｈｅｒ−Ｐ ｏｒｔｅｒボトルに窒素雰囲気下に充填した。該反応容器を封止し、窒素にて５ 回、次いて水素にて５回掃気した。圧力を５０ｐＳｉｇｌ：１６時間保ち、次い で水素を窒素にて置換し、溶液を珪藻土のパッドを通してろ過して触媒を除去し 、ろ液を減圧下に濃縮して、４０ｍｇ、８０％の（２Ｒ２３Ｓ）−３−（Ｎ−フ ェニルエタンスルホニル−し−アスパラギニル）アミド−１−イソアミル−１− （ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールを得 た。ＦＡＢ質量スペクトル（ＭＨ＋）　＝　６３２゜ 上述の方法に続いて、残る例に示される多くの化合物か、スルホンアミドとして 調製され得る。
例２Ａ この例は、Ｂか。
である場合の化合物の調製を例示するものである。
メチル　アミノぞソブチレ−１・　ハイドロクロライド窒素導入口、温度計アダ プタ、固体添加ファネルおよび磁気撹拌機を備えた５　００ｍＬの丸底フラスコ を、水塩浴中に置き、ｌ　００ｍＬのメタノールを入れた。この溶液に、ソリン ジを介して塩化チオニル（１８，０ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を内部温度が０°Ｃ 以下に保たれる速度て添加した。次いで、この溶液をアミノイソ酪酸（１９゜６ ｇ、０、Ｉ　９ｍｏ　１）により、添加ファネルから一部づつ、温度が５°Ｃを 越えない速度で加えて処理した。水浴を除いて湯浴に置き換え、溶液を１時間で ５０″Ｃまで温め、次いで減圧下で濃縮した。該塩を真空中で乾燥させ、所望の 生成物を白色固体、２８ｇ、９６％、ｍｐ１８５°Ｃとして得た。’　Ｈｎｍｒ 　（ＣＤＣＩｓ　）　３００ＭＨｚ　８．８７　（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．７４　 （ｓ。
３Ｈ）、１．６５　（ｓ、６Ｈ） ２．５，９，１１．　−テトラアザトリデカン−１３−ノイック酸、３−（２− アミノ−２−オキサエチル）−７−ヒトロキシー１２．１２−ジメチル−９−（ ３−メチルブチル）−１，４，１０−トリオキサ−６−（フェニルメチル）−１ −（２−キノリニル）−メチルエステル。
［３Ｓ　（３Ｒ”　、６Ｒ”　、７Ｓ”　）］　−還流コンデンサ、窒素導入口 、磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル　アミノイソ酪酸レ −１−ハイドロクロライド（２９８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および３０ｍＬの クロロホルムを入れた。該スラリーを還流まて温め、ここて塩を溶解させ、次い で溶液をカルボニルジイミダゾール（３１７ｍｇ、！、９５ｍｍｏｌ）にて処理 し、この温度で４０分間保持した。１別の５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｃ２Ｒ， ３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１−［（１，ｌ−ジメチルエ チル）アミノコカルボニル）−４−フェニル−２−ブタノールの塩酸塩（ハイド ロクロライド）（９１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのクロロホルムお よびｌ・リエチルアミン（６４８ｍｇ、６．４０ｒｎｍｏｌ）を入れた。この溶 液を室温にて３０分間撹拌し、次いでＩ　ＯＯｍＬ丸底フラスコに添加した。全 混合物を５０°Ｃて１６時間加熱し、次いで分離ファネルに注入した。該混合物 を、５％クエン酸水溶液で希釈し、相分離させた。有機相を追加部分のクエン酸 、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｚ水溶液、食塩水にて洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４にて 乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮し、白色固体、８２０ｍｇ、７５％を得、こ れをメタノール／ＣＨ２ＣＬ２にて溶出する５ｉｆｔによるフラッシュクロマト グラフィにより更に精製した。適切な分画の濃縮により、４１０ｍｇ、３８％は 、純粋生成物、１５０ｍｇ、９５％か単離された。
１２ｍＬのトルエン中のＩｍｍｏｌのカルボン酸および３ｍｍｏｌのトリエチル アミンの溶液に、窒素雰囲気下、９０℃にてＩｍｍｏｆのジフェニルホスホリル アジドを添加した。１時間後、３．５ｍＬのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまた はトルエン中のＩｍｍｏｆのアミノアルコール誘導体の溶液を添加した。１時間 後に減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチルおよび水を添加して層分離させた。有機 層を、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水にて洗浄し、乾燥させ、ろ 過および濃縮して粗生成物を得た。次いでこ、れを再結晶、またはシリカゲル上 でクロマトグラフィにかけ、精製最終化合物を得た。
モノー第三ブチル　２，２−ジメチルマロネートの調製ＴＨＦ　（２７５ｍｌ） 中のモノ−メチル　モノ−ブチルマロネート（２０，５ｇ、１１７．７ｍｍｏｌ ）の溶液にＮａＨ（２，９５ｇ、１１７．７ｍｍｏｌ）を、０°Ｃにて１５分間 で一部づつ添加し、次いで室温にて３０分間撹拌した。次いで、該混合物を０″ Ｃに冷却し、これにＭｅ　Ｉ　（７，５ｍｌ、ｌ　ｌ　８ｍｍｏ　Ｉ）を徐々に 添加し、室温にて１時間撹拌した。それを０℃まで冷却した後、この冷溶液にＮ ａＨ（２，９５ｇ、１１８ｍｍｏ＋）、次いでＭｅ　Ｉ　（７，５ｍｌ、１１８ ｍｍｏｌ）を上述の方法に従って添加した。通常の仕上げ（１０ｍｌの飽和ＮＨ ，ＣＬ　Ｉ　ＯＯｍ　＋（７）Ｅ　ｔ、　０−石油エーテル、５％ＨＣＩ、５％ 　ＮａＨＣＯ＊　、最後に飽和ＮａＣ１）により、１６．２ｇ（６８％）の所望 の生成物を淡黄色の油状物として得た。該油状ｆｌＪ（１０，１ｇ、５０．０ｍ ｍｏ　Ｉ）をＭｅＯＨ（１５０ｍ　ｌ）中に溶解させ、これに１２５ＮのＮａＯ Ｈ（２０ｍｌの２．５Ｎ　ＮａＯＨと２０ｍ１のＨ２Ｏ，５０ｍｍｏｌ）を２時 間で加え、０°Ｃにて３時間、室温にて１６時間撹拌した。減圧下での溶媒の除 去（〈４０°Ｃ）は、油状物を与えた。該油状物を水（１２５ｒｎｌ）に溶解さ せ、Ｅ　ｔ　ｘ　Ｏ（２５ｍ　ｌ　）により抽出した。水性層を集め、６Ｎ　Ｈ ＣＩを用いてｐＨ〜１に酸性化しく白色沈澱か直ちに形成された）　、　Ｅ　ｔ 　ｘ　Ｏ（７５ｍ　Ｉ　ｘ　３　）により抽出した。合わせた抽出物を飽和Ｎａ Ｃ］　（５０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥（Ｎａ　２　Ｓ　０４　）させ、濃縮して ７．１ｇ（７５％）のモノー第三ブチル　２，２−ジメチルマロネートを白色固 体として得た。
２．２−ジメチルマロネート、モノエチルエステルの調製 乾燥ＴＨＦ　（２００ｍ　ｌ）中のＮａＨ（２，５ｇ、９５９石、１００ｍｒｎ ｏｌ）の懸濁物にジエチルマロネート（８０ｇ、５０ｍｍｏ　ｌ）を、０°Ｃに て徐々に添加し、次いて室温にて１時間撹拌した。次いて、該溶液を０°Ｃに冷 却し、これにＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＭｅＩ（１４゜９ｍｌ　１０５ｍｒｎｏｌ ）の溶液を徐々に添加した。該混合物を、０゛Ｃにて１時間、室温にて２時間撹 拌し、Ｅｔ、Ｏ−石油エーテル（５１，１５０ｍ１）で希釈し、次いて８２０　 （８０ｍ１）および飽和ＮａＣ１溶液（５０ｍｌ）により洗浄した。有機相を分 離し、乾燥（Ｎａｔ　ｓｏｔ　）させ、濃縮して８．２ｇ（８７％）の所望の生 成物を油状物として得た。この油状物をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解させ、Ｏ″ Ｃに冷却した。この冷溶液に１０％のＮａＯＨ（２０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を０ °Ｃにて演々加え、０°Ｃにて２時間、室温にて１６時間撹拌した。溶媒の除去 は、油状物を与えた。該油状物を水（４０ｍｌ）およびＥｔｘＯ（２０ｍｌ）に 溶解させた。水性層を分離し、６Ｎ　ＨＣＩを用いてＩ）Ｈ−１に酸性化し、次 いで、エーテル（５０ｍｌｘ２）により抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣ ｌ　（２０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏ４）させ、濃縮して６ ゜５ｇ（８１％）の所望の酸を油状物として得た。
２−エチル−２−メチルマロネート、モノエチルエステルの調製 乾燥ＴＨＦ　（２００ｍｌ）中のＮａＨ（１，２５ｇ、９５％、５０ｍｍｏｌ） の懸濁物にジエチルマロネート（８０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、０℃にて徐々に添 加した。該反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いて、０°Ｃに冷却し た。この冷溶液にＭｅｌ（７，１ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を滴々添加した。得られ た混合物を、室温にて２時間撹拌し、０°Ｃまで冷却した。この冷溶液にＥｔＢ ｒ　（５，６ｇ、５．Ｉｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。該混合物 をエーテル−石油エーテル（５：　ｌ、１５０１ＴＩＩ）で希釈し、次いでＨ２ Ｏ（５゜％）の所望の生成物を油状物として得た。この油状物をＥｔＯＨ（５０ ｍｌ）に溶解させ、０°Ｃに冷却した。この冷溶液に１０％のＮａＯＨ（２０ｍ 　ｌ、５０ｍｍｏｌ）を添加ファネルを介して滴々加え、０°Ｃにて２時間、室 温にで１６時間撹拌した。溶媒の除去は、油状物を与えた。該油状物を水（４０ ｍｌ）およびＥｔ、Ｏ（２０ｍｌ）に溶解させた。水性層を分離し、６Ｎ　ＭＣ Ｉを用いてｐ　Ｈ〜１に酸性化し、次いて、エーテル（５０ｍｌｘ２）により抽 出した。合わせたエーテル溶液を飽和ＮａＣｌ　（２０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥 （Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４　）させ、濃縮して７．２ｇ（８３％）の所望の酸を油 状物として得た。
２．２−ジメチル−３−（４−モルホリニル）プロピオン酸の調製 ２．６２ｍ１　（３０ｍｍｏｌ、！、２当量）のオギサリルクロライドを無水Ｃ Ｈ，ｃ１２に溶解させた。Ｎ２下て一７８゛Ｃまて冷却した。２．６６ｍ１　（ ３７，５ｍｍｏＬ　１．５当量）のＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏを徐々に添カロした。
１５分間撹拌した。この溶液に３．１９ｍ１　（２５ｍｍｏｌ、ｉ、ｏ当量）の メチル　２．２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオネートを添加した。更に一 ７８°Ｃで１時間撹拌した。反応物を１３．９４ｍ１　（１００ｍｍｏｌ、４． ０当量）のトリエチルアミンにてクエンチした。室温まて加温した。有機相を１ ｘＯ，ｌＮＨＣｌ、ｌｘ飽和重炭酸ナトリウム、ｌｘ飽和ＮａＣｌて洗浄した。
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４にて乾燥させ、ロータリエバボレイタにかけた。収率＝６９％ 　Ｍ＋Ｈ＝　１３１゜１．００ｍ１　（１１，５３ｍｍｏｌ　３当量）のモルホ リンを４３ｍ１の１％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨに溶解させた。上記からの５００ｍｇ 　（３，８３ｍｍｏＬ　１当量）のアルデヒドを加えた。Ｎ、下でＯ″Ｃまで冷 却した。３６２．０ｍｇ　（５，７６ｍｍｏＬ　１．５当量）のＮ　ａ　ＣＮ　 Ｂ　Ｈｓを徐々に添加した。最小量のＨ，Ｏに溶解させた。ＩＩＨｃＩをｐＨ＝ ２まで添加した。
２ｘＥｔｔＯにて洗浄した。水性層に６Ｎ　ＮａＯＨを加えてｐＨ＞　９とした 。３ｘＥｔＯＡｃにて抽出した。
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４にて乾燥させ、ロータリエバボレイタにかけた。シリカフラッ シュクロマトグラフィ（６０：１゜ＣＨ２Ｃｔｔ　：　ＣＨｔ　ＯＨ）により精 製した。
収率＝１８％　Ｍ＋Ｈ＝２０２゜ ３３７ｍｇ　（１，７ｍｍｏ　］、１当量）の上記からのメチルエステルを１８ ｍ１のＡｃＯＨに溶解させた。４゜５ｍｌのＨＣＩを添加した。Ｎ、下で６０℃ まで加熱した。−夜撹拌した。溶媒をロータリエバボレイタにかけて除去した。
トルエンを用いて共沸させた。１ｘ４ＮＨＣＩ／ジオキサンをロータリエバポレ イタにかけた。
Ｐ＝Ｏｓ状のデシケータに一装置いた。
収率＝９４％　Ｍ＋Ｈ＝１８８゜ アセトン（６５ｍｌ）中の２，２−ジメチルペンタン酸（５，６６ｇ、４２ｍｍ ｏｌ）、ＢｎＢｒ　（６，８４ｇ、　４　０ｍｍｏ　］）　、Ｋｘ　Ｃｏｗ　（ ５，８ｇ　、４　２ｍｍｏ＋）およびＮａｌ（３ｇ、２０ｍｍｏ　Ｉ）の混合物 を、還流（油浴中、８０°Ｃ）しつつ１６時間加熱した。
アセトンを除去し、残渣を８２０　（２０ｍ　ｌ　）およびエーテル（６０ｍｌ ）中に溶解させた。該エーテル層を分離し、乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４＞させ、濃縮 して、８．８ｇ（１００％）の所望のエステルを油状物として得た。
ＣＨｚ　Ｃ１２（１５０ｍ　ｌ）中の上記かラジエステル（８，８ｇ、４０．０ ｍｍｏｌ）の溶液に、オゾン流を一７８度にて青色が持続するまで通気させた。
過剰のオゾンをＮ、流で除去し、ジメチルスルフィド（ｌ　０ｍ１）を添加し、 該反応混合物を室温まで温め、５６時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣を　Ｅ　 ｔ　２０　（５０ｍ　ｌ　）に溶解させ、Ｈ２０（１５ｍ　ｌ　）　、次いて飽 和ＮａＣ］溶液（ＩＯｍ＋）で洗浄した。有機層を乾燥（ＮａＳＯ４）させ、濃 縮して８．２ｇ、（９３９６）のアルデヒドを油状物どして得た。
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の上記からのアルデヒド（４６２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ ）にＮ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈｓ　（２、４ｇ　。
３８．２ｍｍｏ　りおよび酢酸（２１ＴＩ　１　）を０°Ｃにて添加した。この 冷溶液に、Ｎ−メチルピペリジン（２，５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を０°Ｃにて徐々 に添加した。該反応混合物を、０°Ｃにて２時間、室温にて１６時間撹拌した。
溶媒の除去は、固体を与えた。この固体に８２０（２５ｍｌ）およびエーテル（ ５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、これに５％　ＨＣＩ　（２５ｍｌ）を 加えた。
水性層を集め、これにｐＨ−１４まで２．５ＮＮａＯＨ−を加え、エーテル（２ ５ｍｌｘ３）により抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水（１５ｍｌ）出洗 浄し、乾燥（ＮＡｚ　ＳＯ４）させ、濃縮して、所望のアミンを油状物として得 た。この油状物を、ＭｅＯＨ（５０ｍ１）中で、室温にて２時間水素添加（１， ５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ１５０ｐｓｉ　Ｈ２）Ｌ、該反応混合物をろ過し、ろ液を 濃縮して４．０ｇ（９８％）の所望のアミノ酸を白色固体として得た。
２．２−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−４−オキソヘキサン酸の調製 ＴＨＦ　（１５５ｍｌ）中のＮａＨ（１，５ｇ、６０゜０ｍｍｏｌ）の懸濁物に 、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオネ−）（６，６ｇ、５０．０ｍｍ ｏ　１）の溶液を０゛Ｃにて徐々に添加した。添加完了後、該反応混合物を室温 にて１／２時間撹拌した。これを０°Ｃまで冷却した。この冷溶液に、アリルブ ロマイド（７；　３ｇ。
６０．０ｍｍｏ　Ｉ）を徐々に、またＮａ　Ｉ　（１５０ｍｇ）を一度に添加し た。得られた反応混合物を室温にて３６時間撹拌し、５：１のエーテルペンタン （１００ｍｌ）により希釈し、Ｈ２０（５０ｍ　ｌ）　、食塩水（５０ｍｌ）に より洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａｚ　ＳＯ４）させ、濃縮して、８． ４ｇ（７４％）のすレフインを得た。
ＣＨｘ　ＣＩ　２　（７５ｍ　ｌ　）中の上記からのすレフイン−７８度にて青 色が持続するまで通気させた。過剰のオゾンをＮ、流で除去し、ジメチルスルフ ィド（５ＣＯ）を添加し、該反応混合物を室温まで温め、３６時間撹拌した。全 溶媒の除去後、残渣を　ＥｔｔＯ（３５ＣＯ）に溶解させ、Ｈｔ　Ｏ（ｌ　０ｍ １）　、次いて飽和ＮａＣｌ溶液（１０ＣＯ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ ＳＯ４）させ、濃縮して３．２ｇ、（９２％）のアルデヒドを得た。ＭｅＯＨ（ ８０ｍ１）中の上記からのアルデヒド（３，２ｇ、１８．４ｍｍｏ　１）にＮａ ＣＮＢＨｓ　（２，３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）および酢酸（２ＣＯ）を０℃にて 添加した。この冷溶液にモルホリン（２ｇ、２３ｍｍｏ　１）を０°Ｃにて徐々 に添加し、０℃にて２時間、室温にて１６時間撹拌した。溶媒の除去は固体を与 え、この固体にＨｚ　Ｏ（２０ｒｎ　］　）およびＥｔｔＯ（５０ＣＯ）を添加 した。有機層を分離し、これに５％　ＨＣＩ　（２０ＣＯ）を加えた。水性層を 集め、これにｐＨ−１４まで２．５ＮＮａＯＨを加え、エーテル（２５ＣＯｘ３ ）により抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水（１５ＣＯ）で洗浄し、乾燥 （ＮａｚＳＯ４）させ、濃縮して、１．６ｇ（３５％）の所望のアミンを得た。
このアミン（１，５８ｇ、６゜４ｍｍｏ１）を、１０％ＮａＯＨ（１３ＣＯ，３ ２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（ｌ　０ｍ１）の混合物に添加して１６時間撹拌し た。酢酸（２，５ＣＯ，４１，６ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を減圧下に除去して 固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２　（２５ＣＯｘ４）にて洗浄した。合わせ たＣＨ，Ｃｉ、溶液を乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）させ、濃縮して油状物を得 た。プラグろ過（シリカゲル、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ，ＣＩ　、次いてＭ　ｅ　 ＯＨ）による油状物の精製は、３５０ｒｎｇ（２４％）の純粋アミノ酸を油状物 として与えた。
以下の一般的方法、ならびに例ＩＡおよび例２Ｂに示される方法に一般的にした がって、表１に示される化合物が調製された。
表ｌ −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ，）　−ＨＥｘ、　１−Ｏ（（Ｏ（、）２ −Ｃ（ＣＨ，）、　Ｅｘ、　２ −Ｏ（２Ｐｈ　Ｅｘ＋１ −Ｏ（１−０（２Ｃ）ｒ２Ｃ，）２−ＨＥｘ、　２−口、　Ｅｘ、　１ −Ｃ（０１，）、　Ｅｘ、　２ 表２ ｎ　Ｒ’　Ｒ”　調製方法 ０　−ＣＨ２Ｃｌ（ＣＨ３）２　−ＣＮ　Ｅｘ、１１　−ＣＨ２０（２ＣＯ（０ １，）、　−Ｃ（０）Ｎ（口（１）２　Ｅｘ、２１　−ＣＨ２Ｃ１（２ＣＨ（Ｃ Ｍ、）２　−Ｃｏ、Ｏ（３Ｅｘ、２表２（続き） ｎ　ｉ　ＲＭ　Ｉｌｌ製方訪 １−σ２ゴ（ＣＭ、）、　ＯＨＥｘ、　２表２（続き） ｎ　Ｒ３が　調製方法 １　−０１．ＣＭ（ＣＨ３）２　−Ｃｏ、ＣＭ、　Ｅｘ、１表２（続き） ｎ　Ｒ’　ＲＭ　調製方法 ２　−０ｉ２０！２ＣＭ（０１，）、　−Ｎ（ＣＨ，）２　Ｅｘ−２表２（続き ） ｎ　Ｒ’　Ｒ”　１１１１１方法 １−ＣＩ、αよα（α、）２−Ｎ（α、）２　ム、２ｘ−ＣＨ２ＣＯ２０１（０ １，）よ−Ｎ（ＣＭ、）Ｐｈ　Ｅｘ、　２例３ 例２ＡおよびＢの方法に一般的に従って、表３に示す化合物がｗ４製された。
表３ ｔｌｌＬＬ１ｊ２ＲＩＩ製方法 ０　０！３−ｏ４２ｅｌＩ３−Ｃ（ＯＩＯＣ（０１，１３Ｅｘ、１０　ｏｉ、　 ｅｇ／ｈ　−ｅ（０１００＋ｚＣＪｉ、　ＩＫ、１１Ｒ１◆λ２°ノクロベンチ ル　４−ビリノル　０．２１　Ｒ’＋Ｒ−ツクロブチル　４−ピリジル　ｈ、２ 例４ 例１の方法に一般的に従って、表４に示す化合物が調製された。
表４ ０　旬アミル　Ｑ（２ＣＩら エ　イソアミル　ＣＨ２ＣＭ３ ２　イノアミル　ａら口ら 例５ この例は、式■の化合物の調製の別法を例示するもの２．２−ジメチル−３−フ ェニルプロピオン酸の調製１．２３ｇ　（４１，０ｍｍｏｌ）の８０％ナトリウ ムヒドリドおよび５０ｒｎＬのテトラヒドロフランの混合物に、３．８８ｇ　（ ３８，３ｍｒｎｏｌ）のジイソプロピルアミン、次いて３．３ｇ　（３７，５ｍ ｒｎｏｌ）のイソ酪酸を窒素雰囲気下で添加した。還流下に１５分間加熱し０° Ｃに冷却した後、ヘキサン中の１５ｍＬ　（３７，５ｍｍｏ＋）の２．５Ｍｎ− ブチルリチウムを添加した。
ｙ混合物を３５°Ｃて３０分間加温し、０°Ｃに冷却し、６４０　ｇ　（３７， ５ｍｍｏ　］）のベベンジルプロマイを添加した。該混合物を０°Ｃにて３０分 間撹拌し、次いて１時間で３５°Ｃまて加温し、再度０゛Ｃに冷却した。水を添 加し、水性層をジエチルエーテルで抽出し、６ＮＨＣＩ水溶液で酸性化し、ジエ チルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、４．０ｇの粗生成物を 得た。
１０９石メタノール／メチレンクロライドを使用するシリカゲル」二でのクロマ トグラフィは、１０ｇの純粋２゜２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸、ｍ ／ｅ１８５（Ｍ＋Ｌｉ）を与えた。
窒素雰囲気下で、ｌ、２３ｇ　（４１，０ｍｍｏｌ）の８０９６すトリウムヒ１ −リ１〜を、５０ｍＬの無水テトラヒドロフランに添加し、次いて３．８８ｇ　 （３８，３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンに添加した。次いて、得られた混 合物に３．３ｇ　（３７，５ｍｍｏｌ）のイソ酪酸を添加し、眩混合物を還流下 に１５分間加熱した。
０°Ｃに冷却した後、ヘキサン中の１５ｍＬ（３７，５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍｎ −ブチルリチウムを添加し、次いて該混合物を３５°Ｃて３０分間加温した。０ °Ｃに冷却した後、４．８０ｇ　（３７，５ｍｍｏｌ）の４−クロロメチルピリ ジン（重炭酸ナトリウムによる塩酸塩の中和、ヘキサンによる抽出、乾燥および 膿縮により新たに調製した）を添加した。該混合物を０°Ｃにて３０分間装Ｌ） だ後、１時間で３０°Ｃまて加湿し、再度０°Ｃに冷却し、５０ｍＬの水を注意 して添加した。水性層を分離し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＮＨＣ＋水 溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで再度２回洗浄し、次いて重炭酸ナトリウム 水溶液で中和した。クエン酸の添加後、水性層を酢酸エチルで３回抽出して２８ ３ｍｇの白色粉末を得、これは、２，２−ジメチル−３−（４−ピリジル）プロ ピオン酸、ｍ／　ｅ　ｌ　８０　（Ｍ＋Ｈ＋）と同定された。
１−（ピリジルメチル）シクロペンタンカルボン酸の調製 １５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の３．６９ｇ（１２３ｍｍｏｌ）の８０ ９６丁ｌ−リウムヒトす１−の懸濁物、およびｉ　１．　６ｇ　（ｌ　Ｉ　５ｍ ｍｏ　］）のジイソプロピルアミンに、０°Ｃにてｌ　２．　８２ｇ　（Ｉ　Ｉ 　２ｍｍｏ　Ｉ）のソクロペンタンカルホン酸を添加した。次いて、これを還流 下に１５分間加熱し、０°Ｃに冷却した後、ヘキサ混合物を０°Ｃに再度冷却し 、１４．４ｇ（１１２ｍｍｏｌ）の４−クロロメチルピリジン（重炭酸ナトリウ ムによる中和、ヘキサンによる抽出、乾燥および濃縮によりクロロメチルビリジ ン　ハイ］・ロクロライトから新たに調製した）を添加した。０°Ｃにて３０分 間、次いて３５°Ｃにて６０分分間−た後、該混合物をＯ″Ｃに冷却し、水を慎 重に添加し、ジエチルエーテルで２回抽出した。水性層を、６ＮＨＣ］てｐＨ６ まて酸性化し、ここで沈澱か形成された。水酸化すトリウムてｐＨを５．９に調 整し、固体を回収した。熱エタノールおよびヘキサンからの再結晶は、５．７ｇ の所望の生成物、ｍ／ｅ２０６　（Ｍ＋Ｈ）を与えた。
５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の１．２３ｇ（４１ｍｍｏ　ｌ）の８０％ ナトリウムヒドリドの懸濁物、および３．８８ｇ　（３８ｍｍｏｌ）のジイソプ ロピルアミンに、３．３ｇ（３７ｍｍｏｌ）のイソ酪酸を添加し、該混合物を３ ０分間還流した。０°Ｃに冷却した後、ヘキサン中の１５ｍＬ　（３７ｍｍｏ　 １）の２．５Ｍｎ−ブチルリチウムを添加し、０°Ｃて１５分間撹拌し、次いて ３５°Ｃにて４５分間加温した。該混合物を０°Ｃに冷却した後、３．６２ｇ　 （３７ｍｍｏｌ）のクロロメチルメチルスルフィトを添加し、０°Ｃにて３０分 間、次いて３５°Ｃにて６０分間撹拌した。０°Ｃに冷却した後、水を添加し、 ジエチルエーテルで洗浄し、６ＮＨＣＩで酸性化し、乾燥および濃縮して４ｇの 粗製材料を得た。これを蒸留（Ｂｌ）　８５°Ｃ１０，２５ｍｍＨｇ）Ｌ、て、 １．２ｇの２．２−ジメチル−３−（チオメチル）プロピオン酸、ｍ／ｅ　］　 ５５　（Ｍ十Ｌ　ｉ）を得た。８ｍＬの酢酸中の５２５ｍｇ　（３，５ｍｒｎｏ 　］）の］２．２−ジメチルー３−チオメチル）プロピオン酸に１．２ｍＬの３ ０％過酸化水素を添加し、該混合物を２時間還流した。この溶液を冷却し、１５ ｍＬ０）１０％亜硫酸ナトリウムを加え、減圧下で濃縮した。残渣を１２Ｎ塩酸 て酸性化し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮して３４１ ｍｇの２．２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸を得た。
５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の１．２３ｇンを添加し、次いて３．３ｇ 　（３７，５ｍｍｏ　Ｉ）のイソ酪酸を添加した。還流下で１５分間加熱後、０ ℃まて冷却し、ヘキサン中の１５ｍＬ　（３７，５ｍｍｏ　］）の２．５Ｍｎ− ブチルリチウム溶液を１０分間て添加した。１５分間後に、肢溶液を３５°Ｃに て３０分間加熱し、０°Ｃに冷却した後、５．９４ｇ　（３７，５ｍｍｏｌ）の クロロメチルフェニル　スルフィドを添加した。０°Ｃにて３０分間、次いて３ ５°Ｃにて１時間撹拌した後、該溶液を０°Ｃに再度冷却し、水、次いでジエチ ルエーテルを添加した。水性層を分離し、酸性化し、ジエチルエーテルにより抽 出し、乾燥および濃縮して４．２３ｇの粗生成物を得た。メチレンクロライド／ ヘキサンからの再結晶は、１．４９ｇの２，２−ジメチル−３−（チオフェニル ）プロピオン酸、ｍ／ｅ　２１　］　（Ｍ＋Ｈ）を与えた。１２ｍＬの酢酸中の １．Ｉｇ　（５，２ｍｍｏｌ）の２．２−ジメチル−３−（チオフェニル）プロ ピオン酸に１．８ｍＬの３０％過酸化水素を添加した。室温にｌＯ分分間−た後 、すへての固体を溶解させ、該溶液を２時間還流、加熱した。水浴中で冷却し後 、２３ｍＬの１０９６亜硫酸ナトリウムを加え、減圧下で揮発成分を除去した。
残渣を１２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥および濃縮して１．２ ３ｇの２．２−ジメチル−３−（フェニルスルホニル）プロピオン酸を得た。ｍ ／　ｅ　２６０　（Ｍ　＋　ＮＨ４”　）■、ブタンジアミド、Ｎ’　−［３− ［［［（１，Ｉ−ジメチル−２−フェニルエチル）アミノコカルボニル］　（３ −メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル ］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−、［ｌ５−（ＩＲ“　（Ｒ ”　’）。
２Ｓ’］］−の調製 ５ｍＬのトルエンおよび０．１２ｇ　（１，２ｍｍｏ　Ｉ）のトリエチルアミン 中の７２ｍｇ　（０，４０ｍｍｏｌ）の２．２−ジメチル−３−フェニルプロピ オン酸溶液に、９０°Ｃにて、０．Ｉｌｇ（０，４０ｍｍｏｌ）のジフェニルホ スボリルアジドを添加した。１時間後、１．５ｍＬのＮ、Ｎ−ジメチルホルムア ミド中の２０８ｍｇ　（０゜４０ｍｍｏ　］）のＮ−３（Ｓ）−［Ｎ−（２−キ ノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ−２（Ｒ）−ヒｌ−ロキシ ー４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル）の溶液を添加した。１ 時間後、溶媒を減圧下て除去し、酢酸エチルを添加し、水、飽和重炭酸ナトリウ ム、飽和塩化ナトリウムにより洗浄し、乾燥、ろ過および濃縮して２００ｍｇの 粗生成物を得た。これを酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して４２ｍｇの所 望の生成物、ｍ／ｅ　７０１（Ｍ十Ｌｉ）を得た。
−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−，［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ”）、 　２Ｓ　″　コ　１−　の調製５ｍＬのトルエンおよび０．１６ｇ（１，６２ｍ ｍｏｌ）のトリエチルアミン中の９６ｍｇ　（０，５４ｍｍｏりの２，２−ジメ チル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸溶液に、９５°Ｃにて、１４９ｍｇ　 （０，５４ｍｒｎｏｌ）のジフェニルホスホリルアジドを添加した。
１時間後、２ｒｎＬのＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３００ｍｇ　（０， ５４ｍｍｏｌ）のＮ−３（Ｓ）　−［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ− アスパラギニルコアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、 Ｎ−（４〜フルオロフエニル）−メチルの溶液を添加した。１時間後、溶媒を減 圧下で除去し、酢酸エチルを添加し、水、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水に より洗浄し、乾燥、ろ過および濃縮して３２０ｍｇの粗生成物を得た。５−３０ ％インプロパツール／メチレンクロライドを使用するシリカゲル上でのクロマト グラフィにより６０ｍｇの所望の生成物、ｍ／ｅ　７３４（Ｍｌ−ルエン（２ｍ ｌ）中のモノー第三ブチル　２．２−シメチルマロネー１□（１８８ｍｇ、］、 Ｏｍｍｏｌ）。
Ｅ　ｔ　ｘ　Ｎ　（３０３ｒｎ　ｇ、３．０ｍｒｎｏｌ）の溶液に、トルエン（ ０，５ｍ１）中のＤＰＰＡ　（２８３ｍｇ、Ｉ。
Ｏｍｍｏｌ）を９５℃（油浴）にて、５分間て湾々加えた。９５℃（油浴）にて 更に４５分間撹拌後、核混合物を室温まて冷却し、これにＤＭＦ（５ｍｌ）中の 遊離のアミン（５８８ｍｇ、１．０ｍｍｏ　１）の溶液を添加し、室温にて４５ 分間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ　（２５ｍｌ）にて希釈し、５％　ＮａＨ ＣＯｓ　（Ｉ　Ｏｍ　Ｉ　ｘ２）、５％クエン酸（５ｍｌ）、およびＮ２０　（ １０ｒｎｌ）次いて飽和ＮａＣｌ　（ｌｏｍｌ）により洗浄した。
有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して８４０ｍｇの粗生成物を得た。該 粗生成物のフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、３％次いて５％のＭｅＯ Ｈ／ＣＨ，Ｃｌ２）による精製は、５６８ｍｇ（７６％）の所望の生成物、ｍ／ ｅ　７４９　（Ｍ＋Ｈ）を白色固体として与えた。
この白色固体（５２０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）をＣＨｚ　Ｃ１ｔ　（３ｍ　 ］　）に溶解し、これにＴＦＡ　（１゜５ｍ］）を添加した。該混合物を室温に て１６時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去して４７５ｍｇ（９８％）の酸を白色固 体として得た。この白色固体＜４５０ｍｇ、０６５ｍｍｏ　Ｉ）　、をＴＨＦ　 （３ｍｌ）に溶解し、これを０°Ｃに冷却した。この冷溶液にＢＨ，・Ｍｅ２Ｓ （１ＯＮ１溶液の０３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）をシリンジて滴々添加した。該混合物 を、０°Ｃて更に１時間、室温で１６時間撹拌後、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）てクエン チした。溶媒を減圧下に除去し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を添加し、再度除去した。
この操作を３回反復した。白色固体か得られた。
該粗生成物のフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１０％のＭ　ｅ　ＯＨ ／　ＣＨ２ＣＩ　２　）による精製は、１゜８ｎ’１ｇ（２５％）の純粋なアル コール、ｍ／ｅ　６７９（ＮｌｈＬｉ）を白色固体どして与えた。
■、ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（３−（３，３−ジメチルプロピオン酸 　ジメチルアミド）アミノコカルボニル〕　（４−フルオロフェニルメチル）ア ミノコ−２−ヒ１へロキシー１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２− キノリニルカルボニル）アミノ］−，［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ’）、２Ｓ’］Ｊ −の調製パー］・Ａ、２．２−ジメチルコハク酸、４−（モノ−パラ−メトキシ ベンジルエステル）の調製磁気撹拌棒、還流コンデンサおよびＮ２導入口を備え た２　５０ｍ　１（７）ＲＢフラスコに、トルエン６５ｍ１中の５．０ｇ　（３ ９ｍｍｏｌ）の無水２，２−ジメチルコハク酸、および５．３９ｇ　（３９ｍｍ ｏｌ）のｐ−メトキン　ヘンシルアルコール（ＭＯＳ−ＯＨ）を充填した。
−夜還流した後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレイト（ ＊砕）して９１ｇの粗製の固体、部分異性体の６：ｌ混合物を得た。粗製の固体 をヘキサンて洗浄後、８５ｍ１の沸騰ヘキサンから再結晶して５．９ｇ（５７％ ）の白色固体を得た。部分異性体純度は４００Ｍｚ　’Ｈ−ＮＭＲにより＞２５ 　：　Ｉてあった。
パートＢ、　ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（３−（３゜３−ジメチルブロ ビオン酸、４−メ１ヘキシ−フェニルメチルエステル）アミノコカルボニル］　 （４−フルオロフェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメ チル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］　−［１ｓ− ［ＩＲ”　（Ｒ”　）。
２Ｓ”ｌｌ　−の調製 磁気撹拌棒、還流コンデンサおよびＮ２導入口を備えた！００ｍ］のＲＢフラス コに、乾燥トルエン５ｒｎｌ中の１２０ｍｇ　（０，４５ｍｍｏ　＋）のパート Ａの生成物、およびｌ８９ｕｌ　（１，３５ｍｍｏｌ）の　Ｅｔ、Ｎを充填した 。反応物を９５℃で撹拌しつつ、１２５ｍ１（０，４５ｍｍｏ　Ｉ）のＤＰＰＡ を徐々に加えた。１時間後に、４ｍｌのＤＭＦにあらかしめ溶解させた遊離のア ミンＡ　：　２５０ｍｇ　（０，４５ｍｍｏ　ｆ）を添加した。
１時間後に、反応物を減圧下で濃縮し、ＥＡと５％クエン酸水溶液との間で分配 させた。有機成分をＮ２ｏ、飽和重炭酸塩、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によ り乾燥させた。減圧下ての濃縮により、４４０ｍｇの粗製の泡状物を得た。フラ ッシュクロマトグラフィ（１００％ＥＡ）は、２７０ｍｇ（７３％）の固体を生 した。
’　Ｈ−ＮＭＲおよびＦＡＢ質量分析（Ｍ＋Ｈ＝８２２）により純粋であった。
パートＣ０フ゛タンシアミｌ’、Ｎ−［３−［（［（３−（３゜３−ツメチルプ ロピオン酸）アミノ］カルボニル］−（４−フルオロフェニルメチル）アミノコ −２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニ ルカルボニル）アミノ］　−［１ｓ−［ＩＲ’（Ｒ’）、２Ｓ”コ１−の調製 磁気撹拌棒およびＮ２導入口を備えた１００ｍ１のＲＢ−）ラスコに、２０ｍ１ の４Ｎ　ＨＣＩ／シオギサン中の２６０ｍｇ　（０，３２ｒｎｒｎｏ　］）の２ を充填した。
均質溶液を室温にて３０分間、次いて５０゛Ｃにて３０分子ｆＪ＋撹拌した。該 反応物を減圧下にて濃縮して油状固形物を得、これを過剰のＥｔ２０にてトリチ ュレートし、ろ過および乾燥して＋　５０ｒｎｇ　（６８９６）の更に精製を要 せずして使用に好適な白色粉末を得た。ＦＡＢ質量分析は、Ｍ＋Ｈ＝７０２、Ｍ ＋Ｌｉ＝７０８を与えた。
パートＤ、ブタンジアミｌ＝’、Ｎ−［３−［［［（３−（３゜３−ジメチルプ ロピオン酸）アミノコカルボニル］−（４−フルオロフェニルメチル）アミノコ −２−ヒ］−ロキソー１−（フェニルメチル）プロピル］　−２−［（２−キノ リニルカルボニル）アミノ］−，［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ″″）、２Ｓ”］］− の調製磁気撹拌捧およびＮ２導入口を備えた２５ｍ１のＲＢフラスコニ、１ｍｌ のＤＭＦ中（７）５０ｍｇ　（０，０７ｍｍｏｌ）の酸を充填した。該反応物を ０℃に冷却しっつ、］　５ｒｎｇ　（、Ｉ　Ｉｍｍｏ　Ｉ）のＨＯＢＴ、ついて １５ｍｇ　（，０８ｍｍｏ　Ｉ）のＥＤＣＩを加えた。２０分間撹拌後、５０ｒ ｎｌの４０％ジメチルアミン水溶液を添加した。該反応物を、０°Ｃにて２時間 撹拌し、室温にて一夜撹拌した。該反応物をＥＡ中に取り、２ｘ２０ｕ１の飽和 重炭酸塩、２ｘ２０ｍｌの５９６クエン酸水溶液、ｌｘ３０ｍＪの食塩水により 洗浄し、ｈ、１ｇ　ｓ　ｏ　、て乾燥させた。減圧下での濃縮は、２１ｍｇの粗 製の固体を生した。ＴＬＣ（５９６ＭｅＯＨ−ＣＨ２ＣＩ２）は、他の不純物を 伴う精製物の５０９６の変換率を示した。フラッノユクロマトグラフィ（Ｍｅ　 ＯＨＣ８２ＣＩ　２　）は、６．５ｍｇの生成物（１３％）を生した。質量分析 Ｍ＋Ｈ＝７２８゜ 一夜還流した後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレイト（ 摩砕）して９１ｇの粗製の固体、部分異性体の６１混合物を得た。粗製の固体を ヘキサンて洗浄後、８５ｍ１の沸騰ヘキサンから再結晶して５．９ｇ（５７％） の白色固体を得た。部分異性体純度は４００Ｍｚ　’Ｈ−ＮＭＲにより〉２５・ ｌてあった。
チルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］− ２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］　−、［Ｉｓ−［ＩＲ”　（Ｒ” 　）。
バー１−　Ａ　メチル　２，２−ジメチル−３−オキソ酪酸の調製 磁気撹拌棒、添加用ファネルおよびＮ２導入口を備えた２５０ｍ１のＲＢフラス コに、８．９ｇの９５％ＮａＨ（３７２ｍｍｏ　Ｉ、２．２当量）および１２５ ■η１の乾燥ＴＨＦを充填した。該スラリーを一３０℃に冷却し、２０ｇ　（＋ ７０ｍｍｏｌ）のメチルアセトアセテ−１・を徐々に添加した。５分後に、５１ ｇ（３５９ｍｍｏｌ、２．１当量）のヨウ化メチルを添加し、該反応物を一２５ °Ｃて１時間撹拌し、室温にて一夜静置した。
仕上げのために、反応物を１２５ｍ１のＥＡで希釈し、沈澱したヨウ化ナトリウ ムをろ過し、ろ液を１００ｍ１の飽和重炭酸塩、１００ｍ１の５％Ｎ　ａ　Ｓ２ ０ｓ水溶液および］００ｍ１の食塩水で洗浄した。有機成分を乾燥させ、減圧下 で濃縮して更なる精製を要さずしてしように好適な１９ｇの黄色油状物を得た。
バートＢ、２．２−ジメチル−３−オキソ酪酸、エチレングリコール　ケタール 　ジシクロヘキシル　アンモニウム塩の合成 磁気撹拌棒およびＮ、導入口を備えた１００ｍ１のＲＢフラスコに、２５ｍ１の 無水エチレングリコール中の５ｇ　（３４，７ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルメ チルアセトアセテート、および触媒Ｉのｐ−トルエンスルホン酸を含む２０ｍ１ のトリメチルオルトホルメートを充填した。該反応混合物を５５°Ｃにて一夜撹 拌し、次いで２００　ｍ　ｌの２０９６ＫＯＨ水溶液中に注入し、９５℃にて４ 時間加熱することにより仕上げた。冷却した反応混合物を、エーテルにより抽出 し、水性相を３５ｍ１の濃ＨＣＩ／氷によりｐＨ３まで酸性化した。生成物を２ Ｘ１００ｍｌのＥＡにて抽出した。有機成分を、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４にて乾燥 させ、減圧下で濃縮して〜５ｇのｍ製のＭ離酸を得た。
この酸を５０ｍ１のエーテルに取り、５．３ｇのジシクロヘキシルアミン塩を添 加し、生成物をろ別、乾燥して６．５ｇ（〜５３％）の白色固体を得た。Ｍｐ１ ２４−１２７°Ｃ パートＣ，Ｎ３−３（Ｓ）−（ヘンシルオキシカルボニル）アミノ−２−（Ｒ） 〜ヒドロキシー４−ペンチルブチルアミン、Ｎ−（３−メチル）ブチル、Ｎ−［ ［（１゜ｌ−ジメチル−２−オキツープロピル）アミノ］カルボニル、エチレン グリコール　ケタール１の調製磁気撹拌棒およびＮ２導入口を備えた２５０ｍ１ のＲＢフラスコに、２．０ｇ　（１，１，５ｍｍｏｌ）の遊離酸　（Ｅｔ２０お よび５％Ｋ　ＨＳ　Ｏ、水溶液の間て分配することによりＤＣＨＡから遊離させ た）および７５ｍ１の乾燥トルエン中の６．１１ｍ１　（４３，７ｍｍｏｌ−３ ，８当量）のＮＥｔ、を充填した。該溶液を９５°Ｃに加熱し、３．１６ｇ　（ Ｉ　１．７ｍｍｏｌ）のＤＰＰＡを添加した。核反応物を９５°Ｃにて１時間撹 拌し、この間に５０ｍ１のトルエン中の４ｇ（１１，７ｍｍｏｌ）のＡを添加し た。該反応物を９０°Ｃにて１時間、次いて室温にて一夜撹拌した。駁反応物を 減圧下で濃縮し、ＥＡと５％クエン酸水溶液との間で分配した。
有機相を、飽和重炭酸塩、食塩水により洗浄し、乾燥および濃縮して６ｇの粗製 の泡状物を得た。生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより 精製して、ＴＬＣおよび高磁場ＮＭＲて純粋な４．３ｇ（７３％）の白色の泡状 物を得た。ＦＡＢ質量分析、Ｍ＋ＬＩ＝５６２　ｚ／ｍ バートＤ、ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（＋、■−ジメチルー２−オキソ ープロピル）アミノコカルボニル］　（２−メチルブチル）アミノコ−２−ヒド ロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニ ル）アミノ］−，［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”ｌ］−の調製 磁気撹拌棒を備えたＦｉｓｈｅｒ　Ｐｏｒｔｅｒチューブに１．５ｇのバートＣ の生成物、４５ｍＬのメタノールおよび触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃを充填した。該 混合物を４５ｐｓｉにて２０時間水素添加した。該反応物を、珪藻土を通してろ 過し、減圧下で濃縮し、１．Ｉｇ（〉９５％）の遊離のアミンを得、これを更に 精製することなく使用した。
磁気撹拌棒およびＮ２導入口を備えた１００ｍ１のＲＢＦに、１００ｍ１のＤＭ Ｆ中の８２４ｍｇ（３，１４ｍｍｏｌ、１，１５当量）のＺ−アスパラギンを充 填した。該溶液をＯ″Ｃに冷却し、５５０ｍｇ　（４，０７ｍｍｏｌ、１５当量 ）のＨＯＢｔ、次いて６０ｍｇ（３，１３ｍｍｏ　ｌ、１．１５当量）のＥＤＣ Ｉを添加した。該混合物を１０分間撹拌し、この間に１１３ｇ（２，７ｍｍｏ　 Ｉ）の粗製の遊離アミンを添加した。該反応物を０°Ｃにて１時間、次いて室温 にて一夜撹拌した。
該反応物を、ｌｏＯｍｌの飽和重炭酸塩に注入し、１００ｍ１のＥＡにて抽出し た。有機成分を５％クエン酸、食塩水にて洗浄し、　Ｎ　ａ　ｘ　Ｓ　０４にて 乾燥させ、減圧下で濃縮して１．３７ｇ　（７５％）の白色固体を得、これは、 ＣＢＺ−アスパラギン付加物と同定された。ＦＡＢ質量分析は、Ｍ＋Ｌｉ　６７ ６　ｚ／ｍを与えた。
磁気撹拌棒を備えたＦｉｓｈｅｒ　Ｐｏｒｔｅｒチューブに１．３７ｇのＣＢＺ −アスパラギン付加物、５０ｍＬのＭ　ｅ　ＯＨおよび触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃ を充填した。該反応混合物を、５０ｐｓｉにて１６時間水素添加した。該反応物 を珪藻土を通してろ過し、減圧下に濃縮して１．０５ｇ（９７％）の遊離のアス パラギンアミンを得、これを更に精製することなく使用した。ＦＡＢ質量分析は 、Ｍ＋Ｌｉ＝５４２を与えた。
磁気撹拌棒およびＮ２導入口を備えた１００ｍ１のＲＢフラスコに、１０ｍ１の 乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ中の３５６ｍｇ（２，０６ｍｒｎｏ　］）のキナルジン酸を充填 した。該溶液を０°Ｃに冷却し、４１５ｒｎｇ　（３，０７ｍｍｏ　Ｉ、１゜５ 当量）のＨＯＢｔ、次いて４１５ｍｇのＥＤＣＩ（２゜１６ｍｍｏｌ、１０５当 量）を添加した。該反応物を０°Ｃにて２時間撹拌し、ここでｌ０ｍ１の乾燥Ｄ 　Ｍ　Ｆ中の１．Ｉｇ　（２，０６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。
該反応物を０°Ｃにて２時間、次いて室温にて一夜撹拌した。該反応物を、飽和 重炭酸塩に注入し、２ｘ６５ｍＬの酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機成 分を５９６クエン酸水溶液、食塩水により洗浄し、乾燥および濃縮して、１．４ ｇの粗製の泡状物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（１０ ０％ＥＡ）による精製は、８５０ｍｇ（６１％）のキノリン付加物を生した。
磁気撹拌棒を備えた１００ｍ１のＲＢフラスコに、１１７ｍｇのキノリンケター ル、３０ｍ１のＴＨＦおよび１５ｍ１の３０％ＨＣＩ水溶液を充填した。該反応 物を室温にて２時間撹拌し、５０ｍ１のＥＡにて希釈した。
有機相を、飽和重炭酸塩、食塩水にて洗浄し、乾燥および減圧下で濃縮してＩ　 Ｏ５ｍｇの純粋ケトンを得た。
ＦＡＢ質量分析は、Ｍ＋Ｌｉ＝６５３　ｚ／ｍｏｌを与５ｍＬのＮ、Ｎ−ジメチ ルホルムアミト中の０．２２ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル） プロピオン酸、および０．２９ｇのＮ−ヒドロキシヘンシトリアゾールの溶液に 、０°Ｃにて０３１ｇのＥＤＣＩを添加した。３０分後に、２ｍＬのＮ、Ｎ−ジ メチルホルムアミド中の３−［［［Ｎ、ｒ−ジメチル−２−（４−ピリジル）エ チル］アミノ］カルボニルコ　（３−メチルブチル）アミノ−２−（Ｒ）−ヒド ロキシ−１（Ｓ）　−（フェニルメチル）プロピル　アミンの溶液を添加し、該 溶液を室温にて１７時間撹拌し、飽和重炭酸塩水溶液に注入し、冷却し、ろ過し 、ならびに固形物を重炭酸塩水溶液および水にて洗浄した。得られた固体をメチ レンクロライドに溶解し、重炭酸塩水溶液、食塩水にて洗浄し、乾燥させ、ろ過 および濃縮してＩ　６　ｏｍｇの所望の生成物を得た。
９０．４０ｍｇ　（０，４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のアミノ酸（３）をトルエ ンに溶解する。Ｎ、下で９５℃に加熱する。２２５μｌ　（１，６１ｍｍｏｌ、 ４．２当量）のトリエチルアミンを添加する。８７．１μｍ（０，４ｍｍｏｌ、 １．０５当量）のンフエールホスホリルアジトを徐々に添加する。１時間撹拌す る。この溶液に、ＤＭＦに溶解した２００ｍｇ　（０，３８ｍｍｏｌ、１当量） の３　（Ｓ）−［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコア ミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル　アミン、Ｎ−（３−メチル ブチル）を添加する。１時間撹拌する。室温まて冷却する。）・ルエンを除去す る。ＥｔＯＡｃに溶解する。１ｘＨ２０、ＩＸ飽和ＮａＨＣＯ＊　、ｌｘ飽和Ｎ ａＣｌにより洗浄する。Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｉにより乾燥し、ロータリエバポＬ、イ タにかける。シリカ　フラッシュクロマトグラフィ（３０：　Ｉ　Ｃ８２Ｃ１２ ・ＣＨ，ＯＨ）により精製する。収率＝５０％　Ｍ→−）１＝７０４゜１２２． ２ｍｇ　（０，５７ｍｍｏｌ、１．５当量）の２．２−ジメチル−４−（１−（ ４−メチルピペラジニル））酪酸のアミノ酸をトルエンに溶解する。Ｎ２下て９ ５°Ｃに加熱する。２３８ｕ　ｌ（］、７１ｍｍｏ　］、４．５当量）のトリエ チルアミンを添加する。１２２．８μｍ（０，５７ｍｍｏ　］、］１．５当量の シフエールホスホリルアン１〜を徐々に添加する。１時間撹拌する。この溶液に 、Ｄ　Ｍ　Ｆに溶解した２００ｍｇ　（０，３８ｍｍｏｌ、１当量）の３　（Ｓ ）−［Ｎ−（２−キノリニルカッしホニル、）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル　アミン、Ｎ−（３−メチルブチル ）を添加する。１時間撹拌する。室温まて冷却する。ｌ−ルエンを除去する。Ｅ ｔＯＡｃに溶解する。１ｘＨ２０，１ｘ飽和ＮａＨＣＯｓ　、ｌ　ｘ飽和ＮａＣ ｌにより洗浄する。Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４により乾燥し、ロータリエノ（ボしイタに かける。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの再結晶により精製する。収率＝５０９６ 　Ｍ＋Ｌｉ＝７３７゜ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［巨　１．Ｉ−ジメチル −５−（４−モルホリニル）−３−オキサペンチル］−アミノ］カルボニル］　 （３−メチルブチ／ｋ）アミノコ−２＝ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プ ロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−，（Ｉｓ［］Ｒ”　 （Ｒ”）、２Ｓ’″］１−の調製トルエン（２ｍｌ）中の、酸１０（２３１ｍｇ 、１゜Ｏｍｍｏｌ）、ＥｔＮ３　（３０３ｍｇ、３．Ｏｍｍｏｌ）の混合物に、 トルエン（０，５ｍ１）中のＤＰＰＡ　（２８３ｍｇ、１．Ｏｍｍｏｌ）を９５ °Ｃ（油浴）にて５分間て滴々添加した。９５°Ｃ（油浴）にて更に４５分間撹 拌後、該混合物を室温に冷却し、これにＤＭＦ（５ｍｌ）中の３　（Ｓ）−［Ｎ −（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ−２（Ｒ）−ヒ ドロキシ−４−フェニルブチル　アミン、Ｎ−（３−メチルブチル）（５１９， ６ｍｇ、１．Ｏｍｍｏ　Ｉ）の溶液を添加し、室温にて４５分間撹拌した。該混 合物をＥｔＯＡｃ　（２５ｒｎｌ）により棺釈し、５％ＮａＨＣＯｓ　（１０ｍ ｌｘ２）、５％クエン酸（５ｍｌおよびＨ，Ｏｌｌｏｍｌ）次いて飽和ＮａＣｌ 溶液（１０ｍｌ）により洗浄した。
合わせた抽出物を乾燥（ＮａｔＳＯ＜）させ、濃縮して固体を得た。粗製生物の フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、３％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ２ＣＩ　 ２）は、２６２ｍｇ（３５％）の純生成物を与えた。
」二記の方法は、本発明の化合物の調製に使用することかでき、ここにおいて上 記に定義される基Ｂは、以下の例６−３６に示される化合物に取り込まれる。得 られる化合物は、例１−５の化合物の活性と同様な活性をもってレトロウィルス プロテアーゼを阻害すると考えられる。
の化合物は例１の工程りのイソノアネートに代えて使用され得る。別法として、 式。
により表される化合物か調製され、脱イ〒護に続いて、例５と同様にして上記化 合物と反応に仁ｊされる。
例６Δ ［ＩＳ　−［１１マ　”　（Ｒ”　）、　２Ｓ”　］　］　−Ｎｌ　−［３−［ ［［（，１，Ｉ−ジメチル）アミノ］カルボニル］　（２−メ８０７ｍＬのメタ ノールと８０７ｍＬのテトラヒドロフランとの混合物中の７５．０ｇ　（０，２ ２６ｍｏｌ）のＮ−ペンジルオキシカルボニルーし一フェニルアラニン　クロロ メチルケトンの溶液に、−２°Ｃにて１３．１７ｇ　（０，３４８ｍｏｌ、１５ ４当量）の固体す１−リウムホロハイトライドを、１００分間で添加した。溶媒 を４０°Ｃて減圧下にて除去し、残渣を酢酸エチル（約ＩＬ）に溶解させた。該 溶液を、ＩＭの硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび次いて飽和塩化 すトリウム溶液により順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムによる乾燥およびろ 過後、溶媒を減圧下にて除去した。得られた油状物にヘキサン（約ＩＬ）を添加 し、該混合物を回転撹拌しつつ６０℃に加温した。室温まで冷却後、固体を集め 、２Ｌのヘキサンにて洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチルおよびヘキサンか ら再結晶して３２．３ｇ（４３％の収率）のＮ−ペンジルオキシ力ルボニルー３ （Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール、ｍｐ１５ ０−１５ドＣおよびＭ−１−Ｌｉ”９６８ｍＬの無水エタノール中の６．５２ｇ 　（０，１１６ｍｏｌ、１．２当量）の水酸化カリウムの溶液に、室温にて３２ ．３ｇ　（０，０９７ｍｏｌ）のＮ−ＣＢＺ−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ− ４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノールを添加した。１５分間撹拌後、溶媒を減圧 下にて除去し、固体をメチレンクロライドに溶解させた。水による洗浄、硫酸マ グネシウムによる乾燥、ろ過および溶媒除去の後に、２７．９ｇの白色固体を得 た。熱酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶により２２．３ｇ（７７％の収率 ）のＮ−ヘンジルオキシ力ルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキ シー４＝フェニルブタン、ｍｐ１０２−＋０３°ＣおよびＭＨ’＝２９８を得た 。
バー１−　Ｃ ］　ＯｍＬのイソプロピルアルコール中のＮ−ヘンジルオキシカルボニル−３（ Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシー４−フェニルブタン（１，００ｇ、３ ３６ｍｍ○１）およびイソブチルアミン（４，９０ｇ、６７２ｍｍｏｌ、２０当 量）の溶液を、還流しつつ１．５時間加熱した。該溶液を室温まで冷却し、減圧 下で濃縮し、次いて］　０　ＯｍＬのヘキサンに撹拌しつつ注入し、これによっ て生成物を溶液から結晶化した。生成物をろ過により単離し、空気乾燥して１． ］８８ｇ９５％のＮ−［［３（Ｓ）−フェニルメチルカルシ１モイル）アミノ− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ−［（２−メチルプロピル）］ アミン、ｍｐ１０８．０−１０９．５°Ｃ，ＭＨ’　ｍ／′ｚ＝３７１を得た。
パートＤ ］　ＯｍＬのテトラヒドロフラン （Ｓ）］−Ｎ−［　［３−　（フェニルメチルカルシ１モイル）アミノコ−２− ヒｌへロキソー４ーフェニルブチル］Ｎ−［（２−メチルプロピル）］アミンの 溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（２６７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）に より室温にて５分間処理した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルに置換した。
該酢酸エチル溶液を、５９６クエン酸、水、および食塩水にて洗浄し、無水Ｍｇ Ｓ○４にて乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮して、１．１９ｇ、９７％の［２ 　（Ｒ）、３　（Ｓ）］　−Ｎ−　［　［ｉ　（フェニルメチルカルバモイル） アミノコ−２−ヒＩ〜ロキノー４ーフエニル］−１−［（２−メチルプロピルコ ）アミノ−２−（１．１−ジメチル）アミノ］カルボニル］ブタン、ｈｉＨ”　 ｍ／ｚ＝４　７　０を得た。
バー１−Ｅ・ ２０ｍＬのメタノール中の［２　（Ｒ）、３　（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（フェニ ルメチルカルバモイル）アミノ］＝２ーヒドロキシー４ーフェニルコー！−［（ ２−メチルプロピル］）アミノ−１−（１．１−ジメチルエチル）アミノ］カル ボニル］ブタン（ｌ。ｏｏｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を１０％炭素上パラジウムに より４時間水素添加して、［２　（Ｒ）、３　（Ｓ）］　−Ｎ−　［　［３−ア ミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニル］−１−Ｉ（２−メチルプロピル］）ア ミノ−１−（１．１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］ブタン、７　２　 ０ｍｇ、９７％２ｒｎＬのジメチルホルムアミド中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−アスパラ ギン（６　０　２ｍｇ，２．２　６ｍｍｏ　Ｉ）およびＮ−ヒドロキノベンゾト リアゾール（４　９　３ｍｇ、３２２ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃに冷却し、ＥＤ Ｃ（４７３ｍｇ、２．４　７ｍｍｏ　Ｉ）により処理した。該溶液をＯｏＣにて ２０分間撹拌し、次いてＩｍＬのジメチルホルムアミド中の［２　（Ｒ）　、３ 　（Ｓ）コーＮ−　［　［３−アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フエニルコー１ −［（２−メチルプロピル］）アミノ−１−（１．１−ジメチルエチル）アミノ ］カルボニル］ブタン（７　２　ｏｍｇ、２１５ｍｍｏｌ）により処理した。該 溶液を室温まで加温し、この温度を７時間保持した。次いて、該反応混合物を１ ０　ＯｍＬの６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注入し、これによって形成 された白色の沈澱をろ過によって単離した。フィルタケーキを、水、５％クエン 酸水溶液、水によって洗浄し、次いて減圧下に乾燥して１　０４ｇ、８３９６の ［　Ｉｓ−［　ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　］］　−Ｎ’−［　３−［［［（ １．　１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］　（２−メチルプロピル）ア ミノ］、ｍｐ＋６４０−１６６、５°Ｃ，ＭＨ”　ｍ／ｚ＝５８４を得た。
パートＧ− １　ＯｍＬのメタノール中の［　Ｉｓ−［　ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　］］ −Ｎ’　−［　３−［［［（＋，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　 （２−メチルプロピル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プ ロピル］−２−［（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−ブタンジアミド（ １．００ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％炭素上パラジウムにて４時間 水素添加して、［　１ｓ−［　ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”　］］−Ｎ’　−［　 ３−［［［（　１　、１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］（２−メチル プロピル）アミノコ−２−ヒドロキソ−ｌ−（フェニルメチル）プロピル］ー２ ーアミノ］ーブタンジアミド、７　８　４ｍｇ、９９％を得た。
バー１−Ｈ： ５ｍＬのジクロロメタン中の［　Ｉｓ−［　ＩＲ”　（Ｒ”　）。
２Ｓ”　］］−Ｎ’　−［　３−［［［（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノ］カ ルボニルコ　（２−メチルプロピル）アミノコ−２−ヒドロキソ−１−（フェニ ルメチル）プロピルコー２ーアミノ］ーブタンシアミｔ”　（　７　８　４　ｍ 　ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、２−キノリンカルボン酸　Ｎ−ヒドロキシスクシンイ ミドエステル（４５９ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（ ３４３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１５分間撹拌した。減圧 下で溶媒を除去し２て酢酸エチルに置換し、ｈ夕溶液を５９モクエン酸水溶液、 飽和重炭酸すトリウム水溶液、食塩水にて洗浄し、無水ｈｉ　ｇ　Ｓ　Ｏ４にて 乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮した。粗生成物をアセトン／ヘキサンから再 結晶して、７９０ｍｇ、７７％の［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　］］ −Ｎ’　−１３−（［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（ ２−メチルプロピル）了ミノ］〜２−ヒドロギン−１−（フェニルブチル）プロ ピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミド、ｍｐ １０７．０−１０９．８°Ｃ，ＬｉＨ”　＝６０５を得た。
例６Ｂ 例１、バートＣ−Ｈに記述された方法を、［ＩＳ−［ｌＲｏ　（Ｒｏ）、２ｓ” 　］］−Ｎ’　−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル ］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒトロギシー１−（フェニルメチル） プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミドの 調製に使用した。
ａ）１．０６ｇ　（３，５６ｍｍｏりのＮ−ベンジルオキシカルボニル　３（Ｓ ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンおよび６．２５ｇ 　（７１゜７ｍｒｎｏｌ）のイソアミルアミンの反応により、１．　２７ｇ（９ ２９６）の［２（Ｒ）　、　３　（Ｓ）　］　−Ｎ−［Ｅ３＝（フェニルメチル カルバモイル）アミノコ−２−ヒトロギシー４−フエニルブチル］Ｎ−［（３− メチルブチルコ）アミノ、ｒｎｐ１３０−１３２°Ｃ，ＭＨ’　＝３８５を得た 。次いてこのアミン（４００ｒｎｇ、１．０４ｒｎｒｎｏｌ）をｔｅｒｔ−プチ ルイソソア不−ｆ−（Ｉ　］　Ｏｍｇ。
１．１１ｍｍｏ　＋）と反応させて、５００ｍｇ（１００９６）の［２（Ｒ）　 、３　（Ｓ）コーＮ−［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２− ヒトロギノー４−フエニル］−］−［（］３−メチルブチルコアミノ−１−（１ ，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニルコブタンを、油状物、ＭＨ’＝４８ ４として得た。
ｂ）該ＣＢＺ保護化合物（５３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、次いて１０％炭 素上パラジウムにより水素添加して脱保護し、得られた遊離のアミンを、Ｎ−ヒ ト′ロキシベンゾトリアゾール（２９０ｍｇ、２．　１５ｍｍｏｌ）およびＥＤ Ｃ（３００ｍｇ、１．５６ｍｒｎｏｌ）の存在下にＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギ ン（３７７ｍｇ、１．４２ｍｍｏ　］）と結合して、４３０ｍｇ（５３％）の［ Ｉｓ−＋　ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　］］−Ｎ’　−ｒ　３−１［［（１， ］−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ− ２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］　−２−［（フェニルメチ ルカルバモイル）アミノコ−ブタンジアミド、ｍｐ１４Ｂ−＋５１°Ｃ（分解） およびＭＨ’　５９８を得た。次いて、この化合物（３７０ｍｇ、０．６１９ｍ ｍｏｌ）を１０９６炭素上パラジウムにより水素添加して脱保護し、得られた遊 離のアミンを、Ｎ−メチルモルポリンの存在下に２−キノリンカルボン酸　Ｎ− ヒトロキシースクシンイミトエステル（１９３ｍｇ、０７１４ｍｍｏｌ）と結合 して、３１０ｍｇ（７０％）の純粋なＥｌｓ−１１Ｒ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　 ］］−Ｎ’　−［３−［［［（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］ 　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルブチル）プ ロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミド；ｍ ｐ９３．５−９５．５°ＣおよびＭＨ″″６１９を得た。
例６Ｃ 例１、バートＣ−Ｈに記述された方法を、［ＩＳ〜［ＩＲ”　（Ｒ”　’）、２ Ｓ”　］］−Ｎ’　−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル］　（２−ナフチルメチル）アミノコ−２−ヒト・ロキシー１−（フェニル メチル）プロピル］　−２−［（２−キノリニルカルボニルし）アミノコーブタ ンジアミ１この調製に使用した。
ａ）１．８０ｇ　（６，０５ｍｍｏｌ）のＮ−ペンシルオキソカルボニル　３（ Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンおよび１．１５ ｇ（７゜３１ｍｍｏ　Ｉ）の（アミノメチル）ナフタレンの反応により、２．　 １１ｇ　（７７９６）　（７）　［２（Ｒ）、３　（Ｓ）　］−Ｎ−［［３−（ フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル ＩＮ−［（２−ナフチルメチル］）アミン、ＭＨ”＝４５５を得た。次いてこの アミン（３６６，８ｍｇ、０．８０７ｍｒｎｏｌ）を＋ｅｒｔ−ブチルイソシア ネート（６６，４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と反応させて、３５０．０ｍｇ　（ ９４％）の［２（Ｒ）、３　（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバモ イル ェニル］−１−ｒ（２−ナフチルメチルコ）アミノ−】−（１．１−ジメチルエ チル）アミノコカルボニルコブタンを、油状物、ＭＨ’＝５５４として得た。
ｂ）該ＣＢＺ保護化合物（３３０ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）を、次イて１０％ 炭素上パラジウムにより水素添加して脱保護し、得られた遊離のアミンを、Ｎ− ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４２．３ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびＥ ＤＣ　（１３０．７ｍｇ，０．６８ｒｎｒｎｏｌ）の存在下にＮ−ＣＢＺ−Ｌ− アスパラギン（１６５．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と結合して、１６　１、　 ７ｍｇ　（４　］％）の［ＩＳ−［　ＩＲ”　（Ｒ”）。
２Ｓ”　１１−Ｎ’　−［　３−［［［（１，Ｉ　−−ジメチルエチル）アミノ コカルボニル］　（２−ナフチルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フ ェニルメチル）プロピルコ−２−　［（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ −ブタンジアミド、ｍｐ１５１−１５２°Ｃ（分解）およびＮｉＨ”６６８を得 た。次ＬＮＴ、コノ化合物（９１．０ｍｇ，０．１　３　６ｍｍｏ　３）を１０ ％炭素上パラジウムにより水素添加して脱保護し、得られた遊離のアミンを、Ｎ −メチルモルホリンの存在下に２−キノリンカルホンｆｆ１Ｎ−ヒ）・ロギソー スクシンイミ１−エステル（３６８ｍｇ、０．Ｉ　３６ｍｍｏ　］）と結合して 、６５８ｍｇ（７０％）の純粋な［ｌＳ−［ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ′″］］− Ｎ’　−［３−［［［（＋、Ｉ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（２ −ナフチルメチル）アミノ］＝２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピ ル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミｌ”　：　 ｍ　ｐ　Ｉ　１９−１２０°ＣおよびＭＨ”６８９を例１、パート（、−Ｈに記 述された方法を、［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　］］−Ｎ’　−［３ −［［［（１，１−ツメチルエチル）アミノコカルボニル］　（２−フェニルエ チル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［ （２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンンアミトの調製に使用した。
ａｃ　１．００ｇ　（３，３６ｍｍｏｌ）のＮ−ペンシルオキソカルボニル　３ （Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンおよび８．１ ９ｇ（６７０ｍｍｏりの２−フェニルエチルアミンの反応により、。
！、ｌＯｇ（７９％）の［２（Ｒ）　、　３　（Ｓ）　］　−Ｎ−［［３−（フ ェニルメチルカルバモイル）アミノ］−２−し１−゛ロキシー４−フェニルブチ ル］Ｎ−［（２−フェニルエチル）コアミン、ｍｐ１３７−１３８℃、ＭＨ”＝ ４１９を得た。次いてこのアミン（７５０ｍｇ、１゜７９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ −プチルイソソアｔ、−４（１７８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と反応させて、８ ９７ｍｇ（９７９６）の［２（Ｒ）　、　３　（Ｓ）　］　−Ｎ−［［３−（フ ェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキソ−４−フェニル］−１− ［（２−フェニルエチルコ）アミノ−１−（１，１−ジメチルエチル）アミノ］ カルボニル］ブタンを、油状物、ＭＨ’＝５１８として得た。
ｂ）該ＣＢＺ保護化合物（８９７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、次いて１０９６ 炭素上パラジウムにより水素添加して脱保護し、得られた遊離のアミンを、Ｎ− ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０９，５ｍｇ、３．３３ｍｍｏりおよびＥＤ Ｃ（４８８，０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の存在下にＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラ ギン（６２０，７ｍｇ、２．３３ｍｍｏりと結合して、■。
００ｇ（９２％）の［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ’）。
２Ｓ”　］］−Ｎ’　−［３−［［［（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノコカル ボニル］　（２−フェニルエチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニル メチル）プロピル］−２−［（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−ブタン ジアミド、ｍｐ　１４５°Ｃ（分解）およびＭＨ”６３２を得た。次いて、この 化合物（８６０ｍｇ、１３６ｍｒｎｏｌ）を１０％炭素上パラジウムにより水素 添加して脱保護し、得られた遊離のアミンを、Ｎ−メチルモルホリンの存在下に ２−キノリンカルボン酸　Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミドエステル（３３８ｍ ｇ、１．２５ｍ！ηｏｆ）と結合して、４５０．　４ｍｇ　（５５９６）の純粋 な［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”１）−Ｎ’　−［３−［［［（＋、Ｉ− ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（２−フェニルエチル）アミノコ−２ −ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカ ルボニル）アミノコ−ブタンジアミド：ｍｐ１３９−１４０°ＣおよびＭＨ”６ ５３を得た。
例６Ｅ 例１、バートＣ−Ｈに記述された方法を、［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ ”　］］−Ｎ’　−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニ ル］　（２，２−ジメチルプロピル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニ ルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタン ジアミドの調製に使用した。
ａ）１．ＯＯｇ　（３，３６ｍｍｏｌ）のＮ−ペンシルオキソカルボニル　３（ Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシー４−フェニルブタンおよび７．９ｍ Ｌ（約６７ｍｍｏｌ）のネオペンチルアミンの反応により、０゜６９ｇ（４９％ ）の［２（Ｒ）　、　３　（Ｓ）　］　−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバ モイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ−［（２，２−ジ メチルエチルコ）アミン、ＭＨ”＝３８５を得た。
次いてこのアミン（６８６ｍｇ、！、７８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルイソシ アネート（１８０ｍｇ、１．７８ｍｒｎｏｌ）と反応させて、８６０ｍｇ　（１ ００９６）の［２（Ｒ）　、３　（Ｓ）コーＮ−［［３−（フェニルメチルカル バモイル）アミノコ−２−ヒドロキシー４−フエニル］−１−［（２，２−ジメ チルプロピル）］］アミノー１−１．１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル コブタン、ＭＨ”＝４８４を得た。
ｂ）該ＣＢＺ保護化合物（８６０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、次いて１０％炭 素上パラジウムにより水素添加して脱保護し、得られた遊離のアミンを、Ｎ−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（４０６ｍｇ、２６６ｍｒｎｏｌ）およびＥＤＣ（ ３７４ｍｇ、１．９５ｍｍ。
ｌ）の存在下にＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（４７１ｍｇ、１．７７ｍｍｏ　 Ｉ）と結合して、３２６ｍｇ（３４９６）の［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ”　）　、 　２Ｓ”　］］−Ｎ’　−［３−［［［（＋、ｌ−ジメチルエチル）アミノコカ ルボニル］　（２，２−ジメチルプロピル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（ フェニルメチル）プロピル］−２−［（フェニルメチルカルバモイル）アミノ］ −ブタンシアミ１−１ｍ　ｐ　Ｉ　７７−１７８°ＣおよびＭＨ”５９８を得た 。次いて、この化合物（２４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１０％炭素上パラジ ウムにより水素添加して脱保護し、得られた遊離のアミンを、Ｎ−メチルモルホ リンの存在下に２−キノリンカルボン酸　Ｎ−ヒ１〜ロキンースクシンイミドエ ステル（１１１ｍｇ、　０．　４１ｍｍｏりと結合して、１５０ｍｇ（５９％） の純粋な［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　］］−Ｎ’　−ｒ　３−［［ １（１，Ｉ−−ジメチルエチル）アミノ］カルボニルコ（２，２−ジメチルプロ ピル）アミノコ−２−ヒトロキ二／−１−（フェニルメチル キノリニルカルボニル）アミノコープタンジアミド。
ｍｐＨ５−１１７°ＣおよびＭＨ”６１９を得た。
例１、パートＣ　−　Ｈに記述された方法を、［ｌＳ−［　ＩＲ”　（Ｒ”　） 、２Ｓ”　］］−Ｎ’　−［　３−［［［（１．１−ジメチルエチル）アミノコ カルボニルコ　（４−メトキシフェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１ −（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ コープタンジアミドの調製に使用した。
例６Ｆ ａ）１．００ｇ　（３．３６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキソカルボニル　３（ Ｓ）−アミノ−１．２−　（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンおよび９．２ ｇ（６７ｍｍｏりの４−メトキシベンジルアミンの反応により、１、　１２ｇ（ ７６　％）　の　［２　（Ｒ）　、　３　（Ｓ）　コ　ーＮ−［［３−（フェニ ルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ− ［（４−メトキシフェニルメチル〕）アミン、ＭＨ’＝４３５を得た。
次いてこのアミン（１．１２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルイソシ アネート（２　６　０ｍｇ、２　５８ｍｍｏｌ）と反応させて、１．３５ｇ（９ ８％）の［２（Ｒ）、３　（Ｓ）］　−Ｎ−　［　［３−　（フェニルメチルカ ルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニル］−１１（４−メトキシ フェニルメチル］）アミノ−１−（ｌ，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニ ルコブタン；ＭＨ”＝５３４を得た。
ｂ）該ＣＢＺ保護化合物（１．３５ｇ、２，５３ｍｍｏｌ）を、次いて１０％炭 素上パラジウムにより水素添加して脱保護し、得られた遊離のアミンを、Ｎ−ヒ １−ロキシベンゾトリアゾール（５　９　０ｍｇ、３　８５ｍｍｏｌ）およびＥ ＤＣ　（５　４　３ｍｇ、２　８３ｍｍｏｌ）の　存在下にＮ−ＣＢＺ−Ｌ−ア スパラギン（６　８　４ｍｇ、２．５　７ｍｍｏ　１）と結合して、４４２ｍｇ （２９９６）の［ＩＳ−［　ＩＲ”　（Ｒ”　）、　２Ｓ”　］］−Ｎ’　−（ 　３−［［［Ｎ．Ｊ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（４−メトキシ フェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル ］−２−［（フェニルメチルカルバモイル）了ミノ］〜フ゛タンンアミト、ｍｐ １７５℃（分解）およびＭＨ’６４８を得た。次いで、この化合物（３４５ｍｇ ，０．５３ｍｍｏｌ）を１０％炭素上パラジウムにより水素添加して脱保護し、 得られた遊離のアミンを、Ｎ−メチルモルホリンの存在下に２−キノリンカルボ ン酸　Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミドエステル（１１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏ ｌ）と結合して、１０８ｍｇ（３１％）の純粋な［ＩＳ−［　ＩＲ”　（Ｒ”） 、２Ｓ”　］］−Ｎ’　−［　３−［［［（　１　、１−ジメチルエチル）アミ ノコ力ルポニルコ（４−メトキシフェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ− １−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミ ノ］ーブタンジアミＦ；ｍｐ２２０”ｃ（分解）およびＭＬｉ’　６７５を得た 。
例７ 例１、パートＣ−Ｈに記述された方法を、［ｌＳ−［　ＩＲ”　（Ｒ”　）、２ Ｓ”　］］−Ｎ’　−［　３−［［［（１．１−ジメチルエチル）アミノコカル ボニル］　（ｎ−ブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ〜１−（フェニルメチル） プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］ａ）１．４８ｇ　（ ５．０ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル　３（Ｓ）−アミノ−１．２ −（Ｓ）−エポキシー４ーフェニルブタンおよび７．３１４ｇ（１００、０ｍｍ ｏｌ）のｎ−ブチルアミンの反応により、１。
５０ｇ（８０％）の［２　（Ｒ）　、　３　（Ｓ）　］　−Ｎ−［［３−（フェ ニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ −［（ｎ−ブチル）］アミンを得た。次いてこのアミン（１．４８ｇ、４、０ｍ ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（３９６ｍｇ、４。Ｏｒｎｍｏｌ） と反応させて、１　８７ｇ（　１　０　０　％）　の　［２　（Ｒ）　、　３　 （Ｓ）　コ　ーＮ−［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒ ドロキシ−４−フェニル］−１−［（ｎ−ブチル）］］アミノー！−１．１−ジ メチルエチル）アミノコカルボニルコブタンを、油状物として得た。
ｂ）該ＣＢＺ保護化合物（１．８７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、次いて１０９６炭 素上パラジウムにより水素添加して脱保護し、得られた遊離のアミンを、Ｎ−ヒ トロギシペンゾトリアゾール（５　３　５ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ 　（７５９ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）の存在下にＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン （１．０５ｇ，３．９６ｒｎｍｏＪ）と結合して、１．７５ｇ（７６％）の［Ｉ Ｓ−［　Ｉ　Ｒ”　（Ｒ”　’）、２Ｓ”　］］−Ｎｌ　−［　３−［［［（１ 。
１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（ｎ−ブチル）アミノコ−２−ヒ ドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（フェニルメチルカルバ モイル）アミノコープタンジアミド；ｍｐ１６６−１６７°ＣおよびＭ　Ｈ　” ５８４を得た。
４　０ｍＬの無水エタノール中の［ＩＳ−［　ＩＲ“（Ｒ”　）、２Ｓ”　７３ −Ｎ’　−［　３−Ｉ［［（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　 （ｎ−ブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロビルコ −２−［（フェニルメチルカルバモイル）アミノコープタンジアミド（１．０３ ｇ，ｌ、７７ｍｍｏｌ）の溶液を１０％炭素上パラジウム触媒の存在下で水素添 加分解して脱保護し、ろ過および濃縮後に遊離のアミン（４２８ｍｇ）を得、こ れをジクロロメタン中で２−キノリンカルボン酸のＮ−ヒドロキシースクシンイ ミドエステル（２７０ｍｇ、］、Ｏｍｍｏｌ）と１６時間で結合して、３８０ｍ ｇ（５５％）の［ＩＳ−［ＩＲ″″（Ｒ’）、２Ｓ”　１１−Ｎ’　−［３−［ ［［（］、］Ｉ−ジメチルエチルアミノコカルボニル］　（ｎ−ブチル）アミノ コ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］　−２−［（２−キノ リニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミド：ｍｐ１０２．１−＋０３°Ｃを 得た。
例８ 例１、バートＣ−Ｈに記述された方法を、［ＩＳ−［ＩＲ−（Ｒ”　）、２Ｓ” 　］］−Ｎｌ　−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル ］　（フェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキソ−１−（フェニルメチル）プ ロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミドの調 製に使用した。
ａ）１．４８ｇ　（５，Ｏｍｍｏｌ）のＮ−ヘンジルオキソカルボニル　３（Ｓ ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシー４−フェニルブタンおよび１０．６８ ｇ（＋００、Ｏｍｍｏｌ）のヘンシルアミンの反応により、１８８ｇ（９５％） の［２（Ｒ）　、　３　（Ｓ）　］　−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバモ イル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ−［（フェニルメチ ル）］アミンを得た。次いてこのアミン（１８８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をｔｅ ｒｔ−プチルイソソアネート（４６０，０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）と反応させて 、２゜２４ｇ（９６％）の［２（Ｒ）　、　３　（Ｓ）　］　−Ｎ−［［３−（ フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニル］−１ −［（フェニルメチル］）アミノ−１−（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カ ルボニル］ブタンを得た。
ｂ）該ＣＢＺ保護化合物（８９７ｍｇ、１．７３ｍｒｎ。
１）を、次いて１０％炭素上パラジウムにより水素添加して脱保護し、得られた 遊離のアミンを、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０９，５ｍｇ、３．３ ３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４８８，０ｍｇ、２５５ｍｍｏｌ）の存在下にＮ− ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（６２０，７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と結合して、 １゜００ｇ（９２％）の［］Ｓ−［ＩＲ”　（Ｒ”）。
２Ｓ”　］］−Ｎ’　−［：３−［［［（＋、ｌ−ジメチルエチル）アミノコカ ルボニル］　（２−フェニルエチル）アミノコ−２−ヒドロキソ−１−（フェニ ルメチル）プロピル］−２−［（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−ブタ ンジアミド、ｍｐ＋５６−１５８°ＣおよびＭＨ’６１８を得た。次いて、この 化合物（１，０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を１０９６炭素上パラジウムにより水 素添加して脱保護し、得られた遊離のアミンを、Ｎ−メチルモルホリンの存在下 に２−キノリンカルホン酸　Ｎ−ヒドロキシースクシンイミトエステル（４３７ ｍｇ、１．６２ｒｎｍｏＮ　と結合して、６４０ｍｇ（６２％）の純粋な［１ｓ −［ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　ＩＩ−Ｎ＋　−［３−［［［（１、Ｉ−ジメ チルエチル）アミノコカルボニル］（フェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキ シ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル） アミノコ−ブタンジアミド；ｍｐ　Ｉ　Ｉ　０５−１１２．５°ＣおよびＭＨ” ６３９を得た。
例９ 本発明の更なる例示的化合物を、表１に掲げである。
これらの化合物を、以下の一般的方法により調製した。
アミンＲ３ＮＨ２（２０当量）の乾燥イソプロピルアルコール（転換される２０ ｍＬ／ｍｍｏｌのエポキシド）中の混合物を、還流しつつ加熱し、次いて式・の Ｎ−Ｃｂｚアミノエポキシｌ−により、固体添加ファネルから１０−１５分間で 処理した。添加完了後、該溶液を更に１５分間状態に維持し、反応の進行をＴＬ Ｃにより監視した。はとんとすへての場合に、この時間の後には該反応が完了す ることか分かった。次いで該反応混合物を、減圧下に濃縮して油状物を得、これ を急速に撹拌しつつｎ−ヘキサンにより処理し、ここで開環した物質か溶液から 沈澱した。沈澱は、一般的には１時間以内に完了し、次いてブフナー漏斗にてろ 過して単離され、空気乾燥される。該生成物を更に減圧下で乾燥させた。この方 法は、はとんどの目的について充分に純粋なアミノテトラヒドロフラン（ＴＨＦ ）中のアミノアルコールの溶液を、室温にて式Ｒ，ＮＧＯの適切なイソノアネー トにより、窒素下でシリンジを介して処理した。該反応物を５分間撹拌後、反応 の進行をＴＬＣにより監視した。
はとんとの場合において、この反応は完了した。溶媒を減圧下で除去し、得られ た生成物は、はとんとの目的について充分に純粋てあった。
Ｃｂｚ−保護ペブチト誘導体を、メタノール（およそ２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶 解させ、１０％炭素上パラジウムを窒素雰囲気下で添加する。反応容器を封し、 窒素により５回、次いて水素により５回帰紙する。圧力を５０　ｐｓｉｇに１− １６時間保持し、次いて水素を窒素で置換し、該溶液を珪藻土のパッドを通して ろ過して触媒を除去する。溶媒を減圧下で除去し、次の工程に直接使用するに適 した純度を有する遊離のアミノ誘導体を得る。
Ｃｂ　ｚ−−保護ペブチト誘導体を、氷酢酸（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させ 、１０％炭素上パラジウムを窒素雰囲気下で添加する。反Ｌｉ、容器を封し、窒 素により５回、次いて水素により５回帰紙する。圧力を４（ｌｐｓｉｇに約２時 間保持する。次いて水素を窒素で置換し、該溶液を珪藻上のパットを通してろ過 して触媒を除去する。ろ液を濃縮し、得られた生成物を無水エーテル中に取り、 蒸発乾固を３回行う。最終生成物である酢酸塩を、減圧下て乾燥さぜ、こ！１は 次の変換工程に適した純度を有していｊ二。
４Ｎ塩酸によるジオキサン中でのＢｏｃ−保護基除去の一般的方法 Ｂｏｃ−保護アミノ酸またはペプチドを、４ＮＨＣＩ溶液によりジオキサン中に て、撹拌しつつ室温で処理する。一般的に、脱保護反応は１５分間以内に完了し 、該反応の進行は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により監視される。完了後 に、過剰のジオキサンおよびＨＣＩを、減圧下で蒸発させて除去する。残る痕跡 址のジオキサンおよびＨＣＩは、無水エーテルまたはアセｌ−ンから再度蒸発さ せることにより最適に除去される。かくして得られる塩酸塩を、減圧下で充分に 乾燥させ、これは更なる反応の為に好適である。
Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（１，１０当量）およびＮ−ヒ１−ロギソヘンブ トリアゾール（ＨＯＢｔ）（１５当値）を、乾燥ツメチルホルムアミＦ’　（Ｄ ＭＦ）（２−５ｒｎＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、水浴中で冷却する。！−（３−ツ メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイトロクロライト（ＥＤ Ｃ）（１，１０当りを撹拌される溶液に添加し、０°Ｃ１ＩＯ分間維持する。
アミノ成分（遊離アミン）のＤ　Ｍ　Ｆ中の１当量の溶液（１−２ｍＬ／ｍｍｏ 　ｌ）を添加する。［アミン塩酸または酢酸塩の場合にはＮ−メチルモルホリン も添加する。］該反応混合物を０°Ｃにて１時間、次いて室温にて〜５−６時間 撹拌する。次いて、該反応混合物を、６０％飽和重炭酸ナトリウムの急速に撹拌 しつつある水溶液（約５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に注入する。直ちに白色沈澱か形成 され、これはブフナー漏斗に収集され、固体か飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水 、５％クエン酸水溶液および水により充分に洗浄される。生成物を、減圧下で充 分に乾燥させ、ＤＭＦ中に再溶解させ、ろ過し、水の添加により再沈澱させる。
沈澱した生成物をろ過により単離し、水て再度洗浄し、減圧下て乾燥させる。
２−キノリンカルホン酸　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを用いるアシ ル化の一般的方法無水ジクロロメタン中の遊離のアミン（またはアミン酢酸塩） および１．０当量のＮ−ヒドロキシスクノンイミト　２−キノリンカルボキシレ ートの溶液を、１５当量のＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）により室温にて処理 する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応完了時に反に：混合物を追加のジ クロロメタンにより希釈し、該溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５％クエン 酸水溶液、水および食塩水により洗浄する。該溶液を、無水硫酸マグネシウムに より乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥させる。かくして得られた生成物をアセト ンおよびヘキサンの混合物から再結晶する。
表１ 記載　Ｎ口　ＲＲ３Ｒ４ １１Ｃ：Ｊ：Ｉｔ−Ｃ：１’１２−（）ｎ−ブチル９　ロｚ　−ＣＨ２−（）　 ｎ−ブチル１０　Ｑ　−Ｃ）ｆ２（）　ｎ−ブチル１４　Ｃｂｚ　（Ｒ）−ＣＭ （Ｏ（、）（）　ｎ−ブチル１５　Ｃｂｚ　−ｏｉ２−Ｑ　ｉ−プロピル１６　 Ｃｂｚ　−０（２−（）　−Ｃ）ｆ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＭ３）２表１　（続き） ２１　Ｃｂｚ−Ｏ１２−（）−（０１２）　２Ｃ）ｔ（０１３）２２６　Ｃｂｚ 　−０！２−ＩＱＱ　−Ｃ（ＣＨ３３３２７Ｑ　−Ｏ１２−ＱＱＩ　−Ｃ（ＣＨ ３）。
コア　Ｃｂｚ　−Ｑ（２−（）　−Ｃ（ＣＨ，）。
°°３″′：＝何まシ）＝　−Ｃ（Ｏ（、）・コ９　−Ｃ（Ｏ（３）コ ４１　Ｃｈｉ　−ＣＭ２Ｃ，Ｈ３Ｏ０（コ（パ＝　）−Ｃ（ＣＨ３）３表１（続 き） 紀ｔｉ３　４ ４７、　Ｑ　−（Ｃ：１１ｚ）４ｏｎ　−Ｃ（Ｃ）Ｉ３　）３表１（続き） 表】　（続き） 表１（続き） 、　３　４ ａ、ベンジルオキシカルボニル ｂ　２−キノリニルカルボニル 例ＩＯ 例９に示された一般的方法に従って、表２に示される化合物を調製した。
表２ Ｌ　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　Ａ−アミｔＬ ２、　ＣｂＺ−Ｌ＠ｕ　４−アミル　ｇ−Ｂｕコ＋　Ｃｂｚ−工１ａ　ｉ−アミ ル　１−Ｂｕ４、　入ｃ−Ｄ−ｈｃｎｑ−Ｐｈ＠　ニーＢｕｎ−Ｂｕ５、　Ｑｕ ｉ−Ｏｒｎ（７−Ｃｂｚ）　−ＣＨ２−Ｑ　１−Ｂｕ６、　Ｃｂｚ−Ａｓｎ　− ＣＨ２０４−ＣＭ２ｉ−Ｂｕ７、　アセチＩＬ　−ｔ−Ｂｕにｌｙ　裏−アミル 　ｇ−Ｂｕ８、　ｙセチル−Ｐｈ＠　ニー７ミＩＬｇ−Ｂｕｇ、　７セ＋ルーＩ Ｉｓ　４−７ミル　ｇ−Ｂｕｌｏ、　了セチル−Ｌａｕ　ｉ−７ミＪＬ　ｊ；、 −Ｂｕｌｌ、　了セチル−Ｈ１ｓｓ　上−７ミＪＬｉ−Ｂｕ１２’、　−ｒセｑ −ルーＴｈｒ　ｊ−アミル　ｇ−Ｂｕｌ：Ｌ　７セチルー）ＪＨＣ）Ｉ（Ｃ（Ｃ Ｈ，）２（ＳＣＨ３））Ｃ（０）−１−アミル　ｇ−Ｂｕ ｌ４、ＣｂＺ−ｋｉｎ　ｉ−７Ｅ　ＩＬ　１−Ｂｕｌ５、　ＣｂＺ−人１ａ　ｉ −アミル　＠−Ｂｕ１６、　Ｃｂｚ−人ｌａ　上−アミル　ｇ−Ｂｕｌ７−　Ｃ ｂｚ−べ−９−ソｙ／　Ａｌａ　↓−７ミＪＬＲ−ＢｕＩＢ、　Ｃｂｚ−ｔ−Ｂ ｕＧｌｙ　ｉ−７ミル　＠−Ｂｕ１９　＋　Ｑ−ｔ−ＢｕＧｌｙ　ｉ−Ｔ　ミＪ Ｌ　１−Ｂａ２Ｏ−Ｑ−！；Ｏ１３Ｃｙｍ　裏−アミル　ｇ−Ｂｕ２１、　Ｃｂ ｚ−５ＣＨ３Ｃｙｓ　ｉ−アミル　＠−Ｂｕ表２（続き） 記載Ｎｏ、　Ａ　Ｒ３Ｒ’ 表４ １．　Ｂ−Ｂｕ　Ｃｂｚ−Ａｓｎ ２、　ノクロヘキシルメチル　Ｃｂｚ−人ｓｎコ、　ｎ−ＢｕＢｏｃ ４、Ｈ−ＢｕＣｂｚ ５、　Ｃ６Ｈ５ＣＭ２ＢｏＣ ６、Ｃ６Ｈ３Ｃ１２Ｃｂｚ ７、　Ｃ６Ｆｉ５ＣＲ２ベンゾイル ８＋　ノクロヘキシルメチル　Ｃｂｚ ９、　ｎ−Ｂｕ　Ｑ−Ａｓｎ １ｏ＋　ノクロヘキシルメチル　Ｑ−＾５ｎＩＬ　Ｃ６１１５０１２Ｃｂｚ−工 １ｅｘ２−　ｃ、）１５０１２Ｑ−工ｌｅ １：１．　Ｃ６Ｈ５ＣＭ、　Ｃｋ＋ｚ−ｔ−ＢｕＧｌｙ１４、　Ｃ６１’１５Ｃ １２Ｑ−ｔ−ＢｕＧｌｙ１５、　Ｃ６１（５ＣＨ，ｃ１３ｘ−Ｖａ１１６、　Ｃ ６Ｈ５０１２Ｑ−Ｖａｌ １７＋　２−ナフチルメチル　Ｃｂｚ−人５ｎ１８、　２−ナフチルメチル　Ｑ −Ａｓｎ１９＋　２−ナフチルメチル　Ｃｂｚ ２０、　ｎ−Ｂｕ　Ｃｂｚ−Ｖａ１ 表４（続き） 記載Ｎｏ、　Ｒ２Ａ ２１、ｎ−Ｂｕ　Ｑ−Ｖａ１ ２２、　ｎ−Ｂｕ　Ｑ−１１＠ ２３、　ｎ−Ｂｕ　ＣｂＺ−ｔ−ＢｕＧＩＭ２４、　ｎ−Ｂｕ　Ｑ−ｔ−ＢｕＧ ｌｙ２５、　ｐ−Ｆ（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２Ｏ−Ａｓｎ２６、　ｐ−Ｆ（Ｃ６Ｈ４） Ｃ１２Ｃｂｚ２フ、　ｐ−Ｆ（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＣｂＺ−Ｍｎ表５に示した化合 物を例９の一般的方法に従って調製した。
表５ 記載Ｎｏ、　ＸＲ’　Ａ １、　−ＮＨｔＢｕ　Ｃｂｚ−Ａｓｎ ２＋−ＮＥｔ２Ｃｂｚ ３、　−ＮＨＣ（０１コ）２ＣＨ２ＣＨ，Ｃｂｚ表６に示す化合物を、イソシア ネートに代えてイソチオシアネート等価物を使用したことを除いて例９に示した 一般的方法に従って調製した。
表６ １、　ＮＨＥｔ 例１３および１４に示される化合物のＣｂｚ基は、例９に記述されるようにして 除去され得、そして得られる化合物は、所望のα−またはβ−アミノ酸等と結合 されて本発明の化合物を生成し得る。
例１５ 表７に示される化合物を、以下の一般的方法に従って調製した。この一般的方法 は、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位および例９の一般的方法に従って調製されたアミノアル コール誘導体との反応を示すものである。
１２ｍＬのトルエン中のＩｍｍｏｌのカルボン酸溶液およびＩｍｍｏｌのトリエ チルアミンに、９０℃において、Ｉｍｍｏｌのジフェニルホスホリルアジドを添 加した。１時間後に、３．５ｍＬのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエ ン中の１ｍｍｏｌのアミノアルコール誘導体の溶液を添加した。１時間後に、溶 媒を減圧１にて除去し、酢酸エチルおよび水を添加して層を分離させた。有機層 を、５％クエン酸、重炭酸ナトリウム、食塩水により洗浄し、乾燥、ろ過および 濃縮して粗生成物を得た。次いでこれを、再結晶またはシリカゲル上でクロマト グラフィにかけて、純粋な最終生成物を得ｔこ。
表７ −ＣＨ２ＣＨ（（Ｈ，）２−Ｃ（Ｃ８４）２常圧添加フアネル、還流コンデンサ 、窒素導入口および機械式撹拌機を備えた５Ｌの三首丸底フラスコに、無水イタ コン酸（６６０，８ｇ、５．８８ｍｏ　１）およびトルエン（２３００ｍＬ）を 入れた。該溶液を還流下に加温し、４−メトキシベンジルアルコール（８１２， ４ｇ、５．８８ｍｏｌ）を滴々加えて、２．６時間で処理した。該溶液を更に１ ．５時間還流下に保持し、次いで内容物を３個の２Ｌのエレンメイヤーフラスコ に注入して結晶化させた。該溶液を室温まて冷却させ、ここで所望のモノ−エス テルか結晶化した。該生成物をブフナー漏斗にてろ過して単離し、空気乾燥して 、ｍｐ８３−８５°Ｃを有する８５０．２ｇ、５８９６の物質、および水浴中て ろ液を冷却後に単離して１７９６の２次回収分を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　３００ＭＨｚ　７．　２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ 、２Ｈ）、６．９１　（ｄ、Ｊ＝８゜７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９　（ｓ、ＩＨ） 、５．８５　（ｓ。
ＩＨ）、５．１２　（ｓ、２Ｈ）、３．８３　（ｓ、３Ｈ）。
３．４０　（ｓ、２Ｈ）。
還流コンデンサ、窒素導入口、常圧添加ファネルおよび機械式撹拌機を備えた５ Ｌの三首丸底フラスコに、４（４−メトキシベンジル）イタコネート（４５３， ４ｇ。
１．８１ｍｏ　１）を入れ、１．５−ジアザビシクロ［４３，０］ノン−５−エ ン（２７５，６ｇ、１．８１ｍｏ　１）（ＤＢＵ）により温度力月５°Ｃを越え ないように滴々添加しつつ処理した。この撹拌混合物に、２５０ｍＬのトルエン 中のヨウ化メチル（２５６，９ｇ、ｌ、８１ｍｏ　１）の溶液を、滴下漏斗から ４５分間で添加した。該溶液を室温まで昇温させ、更に３．２５時間撹拌した。
沈澱したＤＢＵヨウ化水素塩をろ別し、トルエンにより洗浄し、ろ液を分別漏斗 に注入した。該溶液を、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液（２ｘ５００ｍＬ）　、０ ．２ＮＨＣＩ　（１ｘ５００ｍＬ）　、および食塩水（２ｘ５００ｍＬ）により 洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４にて乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除 去した。これは、清澄な無色の油状物、４５０．２ｇ、９４％を与え、そのＮＭ Ｒは、与えられた構造に合致した。　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）３００ＭＨｚ 　７．３０　（ｄ、Ｊ＝８゜７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ 、２Ｈ）、　６．　３４　（ｓ、　ＩＨ）、　５．　７１　（ｓ、　ＩＨ）。
５．　０９　（ｓ、２Ｈ）、３．　８２　（ｓ、３Ｈ）、３．　４０　（ｓ、２ Ｈ）、３．　７３　（ｓ、３Ｈ）、３．　３８　（ｓ。
２Ｈ）。”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１１）＋７０．　４６．　１６６、　４７．　１５ ９．　５１．　１３３．　５５．　１２９．　９７、　１２８．　４５．　１２ ７．　７２．　１１３．　７７、　６６゜３６、　５５．　１２．　５＋、９４ ．　３７．　６４５００ｍＬのＦｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルに、メチル　 ４（４−メトキシベンジル）イタコネート（７１，１ｇ、０．２６９ｍｏｌ）、 ロジウム（Ｒ，Ｒ）ＤｉＰＡＭＰ触媒（２０４ｍｇ、０．２６９ｍｏ！、０゜１ ｍｏ＋９６）および脱気メタノール（２１５ｍＬ）を入れた。該ボトルを窒素に て５回、次いで水素にて５回帰気し、最終圧４０ｐｓｉｇとした。直ちに水素添 加を開始し、約１時間後に取り込みが漸減し、３時間後に水素の取り込みを停止 して、窒素により掃気し、開放し、内容物をロータリエバポレイタにて濃縮して 褐色の油状物を得、これを沸騰イソオクタン（約２００ｍＬ、これを２回反復） に取り、珪藻土のパットにてろ過し、ろ液を減圧下て濃縮して６６６ｇ、９３％ の清澄な無色の油状物を得ｔこ。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　３　０　０ＭＨ ｚ　７　。
３０　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９＋　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ ）、５．０８　（ｓ、２Ｈ）、３．８２　（ｓ、３Ｈ）、３．６７　（ｓ、３Ｈ ）、２．９５　（ｄｄｑ、Ｊ＝５．７，７．５，８．７Ｈｚ、ＩＨ）、２゜７９ 　（ｄｄ、Ｊ＝８．１，１６．５Ｈｚ、ＩＨ）、２゜４５　（ｄｄ、Ｊ＝５．７ ，１６．５Ｈｚ、ＩＨ）、１２３　（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｄ、メチル　２（Ｒ）−メチルスクシネートの調製窒素導入口、機械式撹拌機、 還流コンデンサおよび常圧添加ファネルを備えた３Ｌの三首丸底フラスコにメチ ル　４（４−メトキシベンジル）　２　（Ｒ）−メチルスクシネート（４３２， ６ｇ、１．６５ｍｏｌ）およびトルエン（１２００ｍＬ）を入れた。撹拌機を起 動し、該溶液をトリフルオロ酢酸（６００ｍＬ）により、滴下漏斗を通して０２ ５時間で処理した。該溶液は、深い紫色に変色し、内部温度か４５°Ｃまて上か った。２．２５時間撹拌後には、温度は２７℃てあり、溶液はピンク色になった 。溶液をロータリエバボレイタにて濃縮した。残渣を水（２２００ｍＬ）および 飽和ＮａＨＣＯ，水溶液（］０００ｍＬ）にて希釈した。追加のＮａＨＣＯ，を 酸か中和するまで添加した。水性相を酢酸エチル（２ｘ１０００ｍＬ）にて抽出 して副生成物を除去し、該水性層を濃ＨＣＩでｐＨ＝１．８まで酸性化した。
この溶液を酢酸エチル（４Ｘ　Ｉ　０００ｍＬ）て抽出し、食塩水で洗浄し、無 水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４にて乾燥させ、ろ過し、ロータリエバボレイタにて濃縮して ２５１ｇの無色の液体、〉１００％を得、これを短経路の装置て真空蒸留した。
分画１．浴温度１２０°Ｃ１＞１ｍｍにてｂｐ２５−２９°Ｃ１分画２・浴温度 ＋４０°Ｃ１０，５ｍｍにてｂｐ９５−１０８°Ｃ１１５１ｇ、２５°Ｃて［α コ。＝＋８゜４８°　に−ト）：分画３：浴温度１４０°Ｃ，ｂｐｌ。
８°Ｃ１３６ｇ、２５℃で［α］、＝＋１．４９°　（ｃ＝１５、ＯＯ，ＭｅＯ Ｈ）、［（Ｚ］　ｏ　＝＋８．９８°　に−ト）。分画２および３を合わせて１ ８９ｇ、７８％の生成物を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）３００ＭＨｚ　１１ ．６　（ｂｒｓ、ＩＨ）、３．７２　（ｓ、３Ｈ）、２．９２　（ｄｄｑ、Ｊ＝ ５．７．６．９，８．０Ｈｚ、ＩＨ）、２．８１　（ｄｄ、Ｊ＝８．０．１６． ８Ｈｚ、ＩＨ）、２．４７　（ｄｄ、Ｊ＝５．７，１６．８Ｈｚ、ＩＨ）、１． ２６　（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
還流コンデンサ、窒素導入口および機械式撹拌機を備えた５　０ｍＬの丸底フラ スコに、４（４−メトキシベンジル）イタコネート（４，ＯＯｇ、１６ｍｍｏｌ ）を入れた。該溶液を室温にて１８時間保持し、次いて揮発成分を減圧下て除去 した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回抽出した。
合わせた水性抽出物を硫酸水素カリウムによりｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル で３回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液て洗浄 し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過し、減圧下て濃縮した。次いて残 渣を真空蒸留して１．２３ｇ、７５９６の純粋生成物を得た。０．ｌｒｎｍにて ｂｐ８５−８７゜　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）３００ＭＨｚ　６．３４　（ｓ、 ＩＨ）。
５．７３　（ｓ、２Ｈ）、３．７６　（ｓ、３Ｈ）、３．３８　（ｓ、２Ｈ）　 。＋′ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　）ｌ　７７゜０３．１６６．６５，１２９．．２ ２０，１３２．９９゜５２、　２７．　３７．　４６ 窒素導入口、還流コンデンサ、機械式撹拌機、定圧添加ファネルおよび温度計ア ダプタを備えた５Ｌの４首丸底フラスコに、メチル　２（Ｒ）−メチルスクシネ ート（１８４，１ｇ、１．２６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６５，６ｇ、２ １８ｍＬ、１．６４ｍｏＬ　１．３当用）および）・ルエン（１０６３ｍＬ）を 入れた。該溶液を８５°Ｃに加温し、次いてジフェニルホスホリルアジド（３４ ６，８ｇ、１．２６ｍｏｌ）の溶液により１゜２時間て滴々添加して処理した。
該溶液を、更に１時間その温度に保持し、次いて該混合物を４−メトキシベンノ ルアルコール（１７４，１ｇ、１．２６ｍｏｌ）により、滴下漏斗から０３３時 間で添加して処理した。該溶液を８８°Ｃにて更に２．２５時間撹拌し、次いて 室温まで冷却した。フラスコの内容物を分離漏斗に注入し、飽和ＮａＨＣＯｔ　 （２ｘ５００ｍＬ）、０．２ＮＨＣ１（２ｘ　５００ｍＬ）　、食塩水（Ｉｘ５ ００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４にて乾燥させ、ろ過し、減圧下 で濃縮して３０２．３ｇ、８５９６の所望の生成物を淡褐色の油状物として得た 。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）３００ＭＨｚ　７．３２　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ 、２Ｈ）。
６．９１　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２（ｂｒｍ、ＩＨ）、５．０５ 　（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７０　（ｓ、３Ｈ）、３．３５　 （ｍ。
２Ｈ）、２．７０　（ｍ、２Ｈ）、１．２０　（ｄ、Ｊ＝７゜２Ｈｚ、３Ｈ）。
還流コンデンサ、窒素導入口および機械式撹拌機を備えた５Ｌの三首丸底フラス コに、メチル　Ｎ−Ｍｏｚ−α−メチル　β−アラニン（２１８，６ｇ、０７８ ｍｏ　１）　、氷酢酸（９７５ｍＬ）およζ月２Ｎ塩酸（１９６０ｍＬ）を入れ た。該溶液を、還流しつつ３時間加熱した。溶液を室温まて冷却した後（約１時 間）、水性層を有機性残渣（ポリマー）からデカントし、該水性層をロータリエ バボレイタにより濃縮した。濃縮残渣へのアセトンの添加により、淡黄色の固体 か形成され、これをアセトンによりスラリー化し、白色の固体をブフナー漏斗上 にろ過により単離した。残留する痕跡量のアセトンを脱気により除去して９７． ７ｇ、９０９６の純粋生成物、ｍｐ１２８．５−１３０．５℃を得た。２５°Ｃ て［α］Ｉ、＝９．０°　（ｃ＝２．５３５．　メタノール）、’ＨＮＭＲ（Ｄ ２０）　３００ＭＨ２３，２９（ｄ　ｄ。
Ｊ＝８．６，１３．０Ｈｚ、ＩＨ）、３．１６　（ｄｄ。
Ｊ＝５．０，１３．０ｍＨｚ、ＩＨ）、２．９４（ｄｄｑ、Ｊ＝７．２，５．０ ，８．６Ｈｚ、ＩＨ）。
１．３０　（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；”ＣＮＭＲ（Ｄ２０）＋８０．８４ ，４４．５６，４０．２７，１７、４９゜ Ｈ，Ｎ−Ｂｏｃ　α−メチル　β−アラニンの調製水（１０５０ｍＬ）およびジ オキサン（１０５０ｍＬ）中のα−メチル　β−アラニンハイドロクロライド（ ９７，７ｇ、０．７０ｍｏｌ）の溶液のｐＨを２゜９Ｎ　ＮａＯＨ溶液により８ ．９に調製した。次いでこの撹拌溶液をジーｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネート （１８３，３ｇ、０．８４ｍｏｌＳ　１．２当量）により全量を一度に加えて処 理した。溶液のｐＨを、２．５ＮＮａＯＨ溶液の周期的添加によって８．７と９ ．０との間に維持した。２．５時間後にｐＨか安定化し、反応が完了したものと 判断された。溶液をロータリエバポレイタにより濃縮した（温度をく４０°Ｃに 保持した）。過剰のジーｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネートを、ジクロロメタン を用いる抽出により除去し、次いて該水溶液をＩＮの冷ＨＣＩで酸性化し、直ち に酢酸エチル（４ｘ１０００ｍＬ）により抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物 を食塩水で洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４にて乾燥させ、ろ過し、ロータリエバ ボレイタにより濃縮して１２７．３ｇ、９０％の粗生成物を濃厚な油状物として 得、これをｎ−ヘキサン中で撹拌し、これにより純生成物の結晶か形成された。
９５．６５ｇ、６７％、ｍｐ７６−７８°Ｃ１２５℃で［α］Ｉ、＝　１１．８ °　（ｃ＝２．４．ＥｔＯＨ）。
第２の回収分（１５，４ｇ）を、ろ液の濃縮およびヘキサンでの希釈により得、 合わせた収率は、１１１．０５ｇ、７Ｂ９６であった。　’ＨＮＭＲ（アセトン 　Ｄｓ）３００ＭＨｚ　１１．７（ｂｒｓ、ＩＨ）、６．０５（ｂｒｓ、ＩＨ） 、３．３５　（ｍ、ＩＨ）、３．２２（ｍ、ＩＨ）、２．５０　（ｍ、ＩＨ）、 １．４５　（ｓ。
９Ｈ）、１．１９　（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；’″ＣＮＭＲ（アセトン　 Ｄｓ）＋７７．０１，７９．２８゜４４、４４．４０．９２．２９．０８．１５ ．５０゜元素分析、Ｃｓ　Ｈ，、Ｎｏ、について、理論値：Ｃ５３゜１９：Ｈ８ ，４２；Ｎ　６．８９、実験値：Ｃ５３゜３６；Ｈ８，４６，Ｎ　６．９９゜ ３０ｍＬの２５９６メタノール水溶液中のＮ−４−メトキシベンジルオキシカル ボニル　α−メチル　β−アラニンメチルエステル（２，８１ｇ、１０．０ｍｍ ｏ＋）の溶液を、水酸化リチウム（１，３当量）により室温にて２時間処理した 。該溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水およびエーテルの混合物中に取り、相を分 離して有機相を廃棄した。水性相を硫酸水素カリウムによりｐＨ＝１゜５に酸性 化し、次いてエーテルにて３回抽出した。エーテル相を飽和塩化ナトリウム水溶 液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して ２．６０ｇ、９７％のＮ−４−メトキシベンジルオキシカルボニル　α−メチル 　β−アラニン（Ｎ−Ｍｏｚ−八ＭＢＡ）を得、これを酢酸エチルおよびヘキサ ンの混合物からの再結晶によりｖ４製して、２．４４ｇ、９１％の純粋な生成物 を得た。ｍｐ９６−９７°Ｃ，ＭＨ”　＝２６８゜　’ＨＮＭＲ（Ｄｓ　−７七 トン／３０゜ＭＨｚ）１．１６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２゜７０　（ ＩＨ，ｍ）、３．３１　（２Ｈ，ｍ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、４．９９　（２ Ｈ，ｓ）、６．９２　（２Ｈ。
４、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８゜エチル）アミノコカル ボニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメ チル）プロＮ−Ｍｏｚ−ＡＭＢＡ　（４６８ｍｇ、１．７５ｍｒｎｏｌ）を５ｍ ＬのＤＭＦに溶解し、ＨＯＢＴ（３５５ｍｇ、２．６ｒｎｍｏｌ）を添加し、該 溶液をｏ　”ｃに冷却した。該溶液を、ＥＤＣ（３３６ｍｇ、１．７５ｍｍｏり により１５分間処理した。これに、１０ｍＬのＤＭＦ中の［２Ｒ，３Ｒ］　３− アミノ−１−イソアミル−１−（ｔ−ブチルカルボニル）アミノ　４−フェニル −２−ブタノール（６１２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温 にて１６時間撹拌した。
Ｄ　Ｍ　Ｆを５ｍＬに濃縮し、生成物を６０％飽和ＮａＨＣＯ，水溶液の添加に よって沈澱させた。固体を酢酸エチル中に取り、Ｋ　ＨＳ　Ｏ４、Ｎ　ａ　ＨＣ Ｏｓ　。
ＮａＣ１（飽和）により洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４にて乾燥させ、濃縮して６８ ０ｍｇの粗生成物を得、これをＣＨ２Ｃ１！、Ｅｔ２０１ヘキサンから結晶化し テ３゜Ｏｍｇの純粋生成物を得た。
例１７ 表８の化合物を、以下に示す方法および例１６にて使用された方法に従って調製 した。
プロパンアミド、３〜［（１，］−ジメチルエチル）ブトキシカルボニルコアミ ノ−Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（３ −メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル ］−２−メチル−［１ｓ−［ＩＲ”５ｍＬのＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル− ２−（Ｒ）−メチル−３−アミノプロピオン酸（３７２ｍｇ。
１．８３ｍｍｏ　ｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７１ｍｇ、 ２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、０°Ｃに冷却した。これにＥＤＣ（３５１ｍｇ、 １．８３ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を１５分間撹拌した。この冷溶液に、５ｍ Ｌのジメチルホルムアミド中の３−［［［（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコ カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ） −（フェニルメチル）プロピルアミン溶液を添加し、１５時間撹拌した。ジメチ ルホルムアミドを除去して５０ｍＬの酢酸エチルにて置換し、該存機相を５９６ 硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水にて抽出した。酢酸エチ ル層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過し、濃縮し、酢酸エチルおよびヘキ サンから再結晶して６１３ｍｇの生成物を得た。（６３％収率） プロパンアミド、３−アミノ−Ｎ−［３−［［［（＋、Ｉ−ジメチルエチル）ア ミノコカルボニル］−（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（ フェニルメチル）プロピル］−２−メチル−［１ｓ−［ＩＲ＠（Ｓ”）、２Ｓ” ］］−ハイドロクロライドの調製パートＡの生成物（５７７ｍｇ、１．０８ｍｍ ｏ　Ｉ）をノオキサン中の４０ｍＬの４ＮＨＣ］に溶解し、溶液を２時間撹拌し 、濃縮して定量的収率をもって塩酸塩を３−（２−メチルプロパノイルアミノ） −Ｎ−［３−［［［（１、１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］−（３− メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］ −２−メチル−［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｓ”）、２Ｓ’″］１−の調製バートＢの 生成物（２３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解し、こ れにＮ−メチルモルホリン（１６０ｍｇ、１．５ｍｍｏ　］）を添加し、ここで 沈澱が形成された。この懸濁物にイソブチリルクロライド（５３，５ｍｇ、０． ５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁物を１５時間撹拌した。該懸濁物を酢酸エチルによ り希釈し、５％硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水により洗 浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過し濃縮して１９５ｍｇの 粗生成物を得、これを５９６メタノール　メチレンクロライドを用いるシリカゲ ル上でのクロマトグラフィにかけて１２１゜５ｍｇ　（収率５０９６）の純粋生 成物を得た。
Ｍ＋Ｌｉ　５１１ 表８ 表８（続き） 表８（続き） 例１６に示す一般的方法に従って、表９に示す化合物を調製した。
表９ 例１９ 以下に示す方法を一般的に使用して、表９に示す化合物を調製した。
Ｒ−ＨＲ１−ＨＸｍＨ Ｒ＝Ｍａ　Ｒ’−Ｍ＠　Ｘ−Ｈ Ｒ−ＨＲ’ｍＭ＠　ＸｍＨ Ｒ＋ｗＭａ　Ｒ’＋ｍＭｅ　ＸｗＦ ′″　ｔ−プチルグリシンに代えてＩｌｅ例２０ この例は、Ｒ４およびＲ５が、Ｎと共にヘテロシクロアルキル基を形成する場合 の化合物の調製を例示するものである。
ａ）ピロリジンカルバモイルクロライド４０ｍＬのトルエン中のトリホスゲン（ ２７，２８ｇ）の撹拌溶液を、氷／食塩浴中、窒素雰囲気下で一２０°Ｃに冷却 し、２０ｍＬのトルエン中のＮ−メチルモルホリン（２７，３ｇ、０．２７ｍｏ 　１）を１時間で滴々添加して処理した。次いでこの溶液を、３０ｍＬのトルエ ン中のピロリジン（１９，８ｇＳ　Ｏ，２７ｍｏｌ）の溶液により３０分間で処 理した。該溶液を室温まて昇温させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して油状物を 得、これを１２”Ｖｉｇｅｒａｕｘカラムを通して真空蒸留することにより精製 して２０．７ｇ、５６％、０．６ｍｍでｂｐ５８°Ｃの純粋生成物を得た。
ｂ）ブタンジアミン、Ｎ’　−［３−［［（４−フルオロフェニル）メチル）］ 　（］１−ピロリジニルカルボニルアミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニル メチル）プロピル］　−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−［ＩＳ 　［ｌＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”］］−７ｍＬの無水ＤＭＦ中の［ＩＳ　［ＩＲ” 　（Ｒ”）、２Ｓ”］］−Ｎ’−［３−［［（４−フルオロフェニル）メチル］ アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］　−２−［（２ −キノリニルカルボニル）アミノ−ブタンジアミド（１，０８ｇ、１．９１ｍｍ ｏｌ）の撹拌溶液を、ピロリジンカルバモイルクロライｌ”　（２６０ｍｇ、１ ．９５ｍｍｏ　Ｉ）　、４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）、およびＮ− メチルモルホリン（３８０ｍｇ、３．７６ｍｍｏ　ｌ）で処理した。
該溶液を室温にて３時間撹拌し、次いて減圧下で濃縮して半固体を得、これをメ タノール／水、約２：１に溶解させた。この固体から形成された固体をブフナー 漏斗上にろ過する事により単離し、水、５９６クエン酸水溶液および水にて洗浄 し、空気乾燥して１３０ｍｇの純粋な生成物を得た。これは、酢酸エチル中の７ ％メタノールにて溶離するＳ　ｉ　Ｏ２上のＴＬＣにてＲ，＝０．６４、■！０ ６を有する単一スポットを示した。
Ｃ）フ゛タンジアミン、Ｎ’　−［３−［［（４−フルオロフェニル）メチル） コ　（４−モルホリニルカルボニル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニ ルメチル）プロピル］　−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−［Ｉ Ｓ　［ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”］］−５ｍＬのクロロホルム中の［］Ｓ　［Ｉ Ｒ”　（Ｒ’″）。
２Ｓ’　］］　−Ｎｌ　−［３−［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］　−２−［（２−キノ リニルカルボニル）アミノ−ブタンジアミド（５２０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ ）、トリエチルアミン（１７２ｍｇ、ｌ、７０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ ピリジン（５０ｍｇ）およびモルホリノカルバモイルクロライド（１５７，３ｍ ｇ、！、０５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌する。最初に不均質な混合物を、還流しつ つ６時間加熱した。次いて該溶液を、追加のクロロホルムにより希釈し、分離漏 斗中に注入し、ＩＮＫＨ３Ｏ４、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３にて洗浄し、無水Ｍ　ｇ 　Ｓ　Ｏ４にて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して白色固体を得、これをエタ ノール／酢酸エチルで溶出するＳ　ｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィにて精 製して８０ｍｇ、６１９６の純粋生成物を得た。
例２１ この例は、Ｒ４およびＲ６か、共にＨではない場合の化合物の調製を例示するも のである。
ブタンジアミン、Ｎ’　−［３−［［（ジエチルアミノ）カルボニルコ　（３− メチルブヂル）アミノコ−２−ヒドロキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］ −２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−［］Ｓ［ｌＲ”　（Ｒ”）、 ２Ｓ　”　コ　］　−４　ｍ　Ｌのクロロホルム中の［ＩＳ　［ＩＲ’　（Ｒ” ）。
２Ｓ’　］］　−Ｎｌ　−［３−［［（メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキ シ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル） アミノ−ブタンノアミド（１１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏ　Ｉ）、トリエチルアミ ン（５９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ）お よびジエチルカルバモイルクロライド（１５７，３ｍｇ、１．０５ｍｍｏ　１） の溶液を撹拌する。該混合物を、室温に２６時間保持した。
次いて、溶液を追加のクロロホルムで希釈し、分離漏斗中に注入し、ＩＮＫＨ３ Ｏ，、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓにて洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏａにて乾燥させ、ろ過し 、減圧下で濃縮して白色固体を得、これをメタノール／ＣＨ２Ｃｌ、て溶出する ５１０２上でのカラムクロマトゲラフィにて精製して２０ｍｇ、１５９６の純粋 生成物を例２６に示す方法に従って、表Ｉｌに示す化合物を調製した。
表１１ 表１１（続き） ″　Ｎ（α、）　（ｔ−Ｂｕ） 例２３ ルコ　（３−メチルブチル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）　−（フ ェニルメチル）プロピル　アミンこの例は、Ｒ１か、天然に生じるアミノ酸側鎖 のアルキル基以外のアルキル基である場合の式■の化合物の調製を例示するもの である。
パートＡ： ３−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（３−メチルブチ ル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−［Ｎ−（ヘンシルオキシカルボ ニル）（フェニルメチル）プロピル　アミン］　（４，７ｍｇ。
９．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（３５ｍＬ）中て１００６炭素上Ｐｄ　（２０ ０ｍｇ）および＃ＨＣ１（３ｍＬ）と合わせ、５０ｐｓｉの水素にて２５時間水 素添加した。
該反応混合物を、珪藻土を通してろ過し、ロータリエバポレイタにて濃縮して黄 色の吸湿性固体、３．７ｇ、１００？６を得た。
ＤＭＦ　（３ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１７２ｍｇ、Ｑ 、６５ｍｍｏ　１）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１００ｍｇ、０ ．６５ｍｍｏｌ）を０°Ｃに冷却し、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０゜６０ｍｍｏｌ） を添加した。４５分後、パートＡからのアミ：／　（１９３ｍｇ、０．５０ｍｍ ｏ　１）およびＮ−メチルモルホリン（６０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し た。該反応物を周囲温度にて１８時間撹拌し、５０％飽和ＮａＨＣＯ＝溶液（２ ５ｍＬ）に注入した。固体を吸引ろ過により集め、水により洗浄し、減圧下で乾 燥させた。この固体を、ｃＨ，ｃＬ中の２％ＭｅＯＨを用いる５ｉＯｚ上のクロ マトグラフィにかけた。適切な分画を集め、白色固体、２２０ｍｇを得た。ＭＨ ″″５９７、ＴＬＣ（Ｓ　ｉｏ２．２？６ＭｅＯＨ／ＣＨｔ　Ｃ１２）Ｒ＋＝　 ２、ＣＨＮ理論値　Ｃ６８，４２、Ｈ８，７８、Ｈ９３９、実験値　Ｃ６８，０ ３、Ｈ８，８３、Ｈ９゜３３゜ エタノール（３０ｍＬ）中においてパートＢからの生成物（５７０ｍｇ、０．９ ５ｍｍｏ　Ｉ）および４９６炭素上Ｐｄ（１５０ｍｇ）を、５ｐｓｉにて２，７ ５時間水素添加した。該反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ロータリエバポレ イタにて濃縮して油状物、４３８ｍｇ−１００９３を得た。
パートＣからの生成物（２０６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモル ホリン（４５μし、０゜４１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ、に溶解させ、０℃に冷 却した。次いで無水酢酸（３９μし、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を ０℃にて３０分間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させて３０分間撹拌した。
溶媒をロータリエバポレイタにて除去し、残渣をエタノール（２ｍＬ）に溶解さ せた。該エタノール溶液を５０％飽和ＮａＨＣＯ＊　（２０ｍＬ）中に徐々に注 入し、激しく撹拌した。固体を吸引ろ過により回収し、水、５％クエン酸および 再度水により洗浄した。１５７ｍｇ、７５９６゜ＣＨＮ／１．５Ｈ２０理論値： Ｃ６３，２４、Ｈ９，６７、ＮＩＯ，５４；実験値：Ｃ６３，４０，Ｈ９，４１ 、Ｎ１０．９３゜ ブタンジアミン、２−アミノ−Ｎ−［ａ−［［［（１，１−ツメチルエチル）ア ミノコカルボニル１（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フ ェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチル、［ＩＳ　［ＩＲ”（Ｒ”　）、 ２Ｓ”ｌ］−を、表１２に示されるアシル基を使用してキャップした。
表１２ アシル基（Ｒ） ヘンシルオキシカルボニル ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル アセチル ２−キノリルカルボニル フェノキシアセチル ベンゾイル メチルオキサロイル ピバロイル トリフルオロアセチル プロモアセチル ヒドロキシエチル モルホリニルアセチル Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノアセチル Ｎ−ベンジルアミノアセチル Ｎ−フェニルアミノアセチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチルＮ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエ チル）アミノアセチル Ｎ−メチルカルバモイル ３−メチルブチリル Ｎ−イソブチルカルバモイル スクシノイル　（３−カルボキシプロピオニル）例２４Ａ 下記の方法は、式■の化合物、プロパンアミド、Ｎ−［３−［［［（１，ｌ−ジ メチルエチル）アミノコカルボニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒ ドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−メチル−３−（２−フェニ ルエチルスルホニル）−、［ＩＳ［］Ｒ”　（Ｒ”）、２Ｓ”］］−およびその ジアメジアオマーの調製を例示するものである。
パートＡ １００ｍＬのメタノール中のメチルメタクリレート（７，２５ｇ、７２．５ｍｍ ｏｌ）およびフェネチルメルカプタン（１０，０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）の溶液 を水浴中で冷却し、ナトリウムメトキシド（１００ｍｇ。
１．８５ｍｍｏ　Ｉ）により処理した。該溶液を窒素かで３時間撹拌し、次いで 減圧下で濃縮し、油状物を得た。
これをエーテル中に取り、ＩＮ硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水 溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過および濃縮して、 １６．８３ｇ、９７．５９６のメチル　２−　（Ｒ，Ｓ）−メチル−４−チア− ６−フェニルヘキサノエートを油状物として得た。　２０：１ヘキサン・酢酸エ チル（Ｖ　：　Ｖ）にて溶離すルＳ　１０　ｘ上のＴＬＣＲ，＝０．４１パー１ −　Ｂ １００ｍＬのジクロロメタン中のメチル　２−（Ｒ。
Ｓ）−メチル−４−チア−６−フェニルヘキサノエート（４，００ｇ、！　６． 　８ｒｎｒ＋＋（＋　；　）の溶液を室温にて撹拌し、メタ−クロロペルオキシ 安息香酸（７，３８ｇ、３９．２ｍｍｏ　１）により約４０分間で小分けに添加 して処理した。該溶液を、室温にて１６時間撹拌し、次いてろ過し、ろ液を飽和 重炭酸ナトリウム、ＩＮ水酸化ナトリウム、飽和塩化ナトリウム７ｊ溶液にて洗 浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過および濃縮して、４．５０ｇ、 ９９％の所望のスルホンを得た。この未精製スルホンを、Ｉ　００ｍＬのテトラ ヒドロフランに溶解し、４０ｍＬの水中の水酸化リチウム（１，０４ｇ、２４． ５ｍｍｏｌ）の溶液により処理した。該水溶液を室温にて２分間撹拌し、次いて 減圧下で濃縮した。次いで残渣をＩＮ硫酸水素カリウムにてｐＨ＝１まで酸性化 し、次いて酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を飽和塩化ナ トリウムにて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過および濃縮して 、白色固体を得た。この固体を沸騰酢酸エチル／ヘキサン中に取り、静置して白 色針状晶を形成させ、これをろ過により単離して空気乾燥させ、３．３８ｇ、７ ９％の２−（Ｒ。
Ｓ）−メチル−３（β−フェネチルスルホニル）−プロピオン酸、ｍｐ９１−９ ３°Ｃを得た。
パートＣ ４ｍＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２−　（Ｒ，Ｓ）−メチル− ３（β−フェネチルスルホニル）−プロピオン酸（１６６，１ｍｇ、０．６５ｍ ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）　（１４６，９ｍｇ 、０．９７ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボンイミド　ハイドロクロライド（ＥＤＣ）（１４５，８ｍｇ、０．７５ｍ ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、窒素下にて０．５時間撹拌した。次いでこの溶 液を、３−［［（ジメチルエチル）アミノ］カルボニルコ　（３−メチルブチル ）アミノ］　＝２　（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピ ルアミン（２０１゜９ｍｇ、０．５９ｍｍｏ　Ｉ）により処理し、室温にて１６ 時間撹拌した。該溶液を、６０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入した。
次いで該水溶液をデカントにより存機残清から除去した。この存機残渣をジクロ ロメタン中に取り、１０９６クエン酸水溶液、食塩水により洗浄し、無水硫酸マ グネシウムにて乾燥させ、ろ過および濃縮して、ｌＩＯ，ｏｍｇ、３２０６の（ ２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−２−（Ｒ）−メチル−３−（β−フェネチルスルホニ ル）プロピオニル］アミド＝１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモ イル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ −２−（Ｓ）−メチル−３−（β−フェネチルスルホニル）プロピオニルコアミ ド−１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェ ニル−２−ブタノール、ＦＡＢ質量分析（ＭＨ”″）＝５８８を得た。この混合 物のｌ　ｌヘキサン：酢酸エチルにて溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロ マトグラフィは、分離されたジアステレオマーを与えた。
例２４Ｂ プロパンアミド、Ｎ−［３−［［［（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロビルコー２−メチル−３−（メチルスルホニル）−１［ＩＳ　［ＩＲ” 　（Ｒ”　）、２Ｓ”　］　］−およびそのシア１００ｍＬのメタノール中のメ チル　２−（ブロモメチル）−アクリレート（２６，４ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ ）の溶液をナトリウム　メタンスルフィネート（１５，１ｇ、０．１４８ｍｍｏ 　Ｉ）により室温にて一部つつ添加して１０分間で処理した。この溶液を、室温 で１．２５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水中に取り、酢酸エチルによ り４回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、飽和塩化ナトリウムて洗浄し、無 水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過および濃縮して２０゜７ｇの白色固体を 得た。これを沸騰アセトン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中に取り、静置し て純粋なメチル２−（メチルスルホニルメチル）アクリレートの結晶、１８．０ ｇ、６８９６を形成させた。ｍｐ６５−６８°Ｃ０パートＢ １５ｍＬのテトラヒドロフラン中のメチル　２−（メチルスルホニルメチル）ア クリレート（９７０ｍｇ、５゜４４ｍｍｏｌ）の溶液を、７ｍＬの水中の水酸化 リチウム（２７０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。
この溶液を、室温にて５分間撹拌し、次いでＩＮ硫酸水素カリウム水溶液にてｐ Ｈ＝１まで酸性化し、酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を 、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過および濃縮して７９３ｇ、８９９６ の２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸、ｍｐ１４７−＋４９°Ｃを得た 。
パートＣ ２ＯｍＬのメタノール中の２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸（７００ ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液をＦｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトル中に１０ ９６炭素上パラジウムと共に窒素雰囲気下に充填した。該反応容器を封止し、窒 素により５回、次いで水素により５回掃気した。圧力を５０　ｐｓｉｇに１６時 間保持し、次いで水素を窒素にて置換し、該溶液を珪藻土のパッドにてろ過して 触媒を除き、ろ液を減圧下で濃縮して６８２ｍｇ。
９６％の２−　（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸を得た 。
バートＤ ４ｍＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２−　（Ｒ，Ｓ）−メチル− ３（メチルスルホニル）−プロピオン酸（２６３，５ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（３２２゜２ｍｇ、２．１ ３ｍｍｏ　Ｉ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド　ハイドロクロライド（ＥＤＣ）（３３９，１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ ）の溶液を０°Ｃに冷却し、窒素下にて０．５時間撹拌した。次いでこの溶液を 、３−［［（ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（３−メチルブチル）ア ミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）　−（フェニルメチル）プロピルアミ ン（５４３，５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）により処理し、室温にて１６時間撹拌 した。
該溶液を、６　ＯｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入した。次いで該水溶 液をデカントにより有機残渣から除去した。この有機残渣をジクロロメタン中に 取り、１０９６クエン酸水溶液、食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムに て乾燥させ、ろ過および濃縮して、４７１゜８ｍｇ、６０％のプロパンアミド、 Ｎ−［３−［［［（１゜ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（３−メ チルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］− ２−メチル−３−（メチルスルホニル）−、［ＩＳ［ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ” ］］−およびそのジアメジアオマーを得た。
プロパンアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピル］−２−メチルー３−アセチル）−、［ｌＳ　［ＩＲ’（Ｒ”）、 ２Ｓ”］］− 丸底フラスコ中に、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−イソアミル−１−（ｔｅ ｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノール（９０１， ５ｍｇ。
２．５７５ｍｍｏ　］）　、Ｌ−（＋）−３−アセチル−ｂ−メルカプトイソ酪 酸（１６４，５ｍｇ、２，５７５ｍｍｏり、１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）（３３９，１ｍｇ 、１．７４ｍｍｏｌ）、およびｌＯｍＬのＣＨ２Ｃｌ□を充填し、室温にて１６ 時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取り、ＩＮＫＨ３ ＯＩ　、飽和ＮａＨＣＯ−水溶液、食塩水にて洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４に て乾燥させ、ろ過および濃縮して、油状物を得、これを酢酸エチルにて溶離する ＳｉＯ，ｌのラジアルクロマトグラフィにて精製して、８００ｍｇ、９３０４の 純粋生成物を得た。
パートＢ プロパンアミド、Ｎ−［３−［［［（１，ｌ−ツメチルエチル）アミノコカルボ ニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピルコー２−メチルー３−メルカプト）−、［ＩＳ［ＩＲ”　（Ｒ”） 、２Ｓ”］］− ］　ＯｍＬのメタノール中の［ＩＳ　［ＩＲ”　（Ｒ”）。
２Ｓ’　］］　−Ｎ−［３−［［［（］、］ｌ−ジメチルエチルアミノコカルボ ニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピ。
ルコー２−メチルー３−３−アセチル）−プロパンアミド（４２０ｍｇ、０．８ ５ｍｍｏ　ｌ）を、無水アンモニアにより０°Ｃにて約１分間処理した。この溶 液をその温度で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３８０ｍｇ。
９９９６の所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に直接に使 用した。
バートＣ プロパンアミド、Ｎ−［３−［［［Ｎ、ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボニ ル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）プロピル］−２−メチルー３−３−メチル−、［ＩＳ　［ＩＲ”（Ｒ”）、２ Ｓ”］］− １ＯｍＬの乾燥トルエン中の［ｌＳ　［ｌＲ”　（Ｒ”　）。
２Ｓ”　］　］　−Ｎ−［３−（［［（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノコカル ボニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメ チル）プロピル］−２−メチルー３−メルカプト）−プロパンアミド（３８０ｍ ｇ、０．８４１ｍｏｌ）を、窒素下で１．８．−ジアザビシクロ［５，４，０］ ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（１２８，１ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）および ヨウ化メタン（１１９，０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）により直ちに順次処理し た。室温にて０．　５時間後に反応が完了し、この溶液を酢酸エチルにて希釈し 、Ｉ　ＮＫＨ８Ｏ４、飽和ＮａＨＣＯ−水溶液および食塩水にて洗浄した。この 溶液を無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４にて乾燥させた後、ろ過、および減圧下で濃縮して 所望の生成物を白色泡状物、３７０ｍｇ、９４，５９６として得、これを次の工 程にて直接に使用した。
パー１−　Ｄ プロパンアミド、Ｎ−［３−［［［（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピル］−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−９［ＩＳ　［ＩＲ” 　（Ｒ”）、　２Ｓ”　コ　］　−３３０ｍの氷酢酸中の［ＩＳ　［ＩＲ″″　 （Ｒ”　）。
２Ｓ”　］　］　−Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカル ボニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキソ−１−（フェニルメ チル）プロピル］−２−メチルー３−３−メチル）−プロパンアミド（３４０ｍ ｇ、０．７３ｍｏ　＋）　、および過ホウ酸ナトリウム（５００ｍｇ、３．２５ ｍｍｏｌ）を、５５°Ｃにて１６時間加温した。　この溶液を減圧下で濃縮し、 次いて残渣を酢酸エチル中に取り、水、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液、食塩水で 洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４にて乾燥させ、ろ過および濃縮して、所望の生成 物を白色固体、３５０ｍｇ、９６９６として得た。
例２６ 例２４および２５に示された方法に一般的にしたがって、表１２に示される化合 物を調製した。
表１２ 口ち− 口ち３２− ＣＨ５ＣＩＨ２ＣＨ２− ＰｈＣ）ｆ２ＣＨ２− ｈＣＨ２− ｈ− （ａち）２０ト ＨＯＣＨ２０（２− Ｃト 表１２（続き） ２０ｒｎＬのメタノール中のＩＯｇのＤ−（−）−３−ベンゾイル−ｂ−メルカ プトイソ酪酸　ｔ−ブチルエステルの溶液に、０℃にて気体アンモニアをバブリ ングした。次いで該反応物を室温まで昇温させ、−夜撹拌し、減圧下で濃縮した 。得られた固体（ベンズアミド）および液体の混合物を、ろ過して、５．２１ｇ の油状物を得、次いてこれを固化させた。これは、２（Ｓ）−メチル−３−メル カプトプロピオン酸　ｔ−ブチルエステルとして同定された。
７５ｍＬのトルエン中の５．２１ｇの２（Ｓ）−メチルー３−メルカプトプロピ オン酸　ｔ−ブチルエステルの溶液に、０°Ｃにて４．５０ｇの１，８−ジアザ ビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エンおよび１．９４ｍＬのヨウ化メチル を添加した。室温にて２．５時間撹拌後、揮発成分を除去し、酢酸エチルを添加 し、希塩酸、水、食塩水にて洗浄し、乾燥および濃縮して、２．８２ｇの淡青色 の油状物を得た。これは、２（Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピオン酸 　ｔ−ブチルエステルと同定された。
５０ｍＬの酢酸中の２．８２ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピ オン酸　ｔ−ブチルエステルに、５５８ｇの過ホウ酸ナトリウムを添加し、この 混合物を５５°Ｃにて１７時間加熱した。該反応物を水中に注入し、メチレンク ロライドにて抽出し、重炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥および濃縮して 、２．６８ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸　ｔ −ブチルエステルを得た。
２．６８ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸　ｔ− ブチルエステルに２０ｍＬの４Ｎ塩酸／ジオキサンを添加し、この混合物を室温 にて１９時間撹拌した。溶媒を減圧下て除去し、２．１８ｇの粗生成物を得、こ れを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、１．４４ｇの２（Ｓ）−メチル−３ −（メチルスルホニル）プロピオン酸を白色結晶として得た。
この例は、ｔが１である場合の式■の化合物の調製を例示するものである。
滴下ファネル、機械式撹拌機、窒素導入口および還流コンデンサを備えた５　０ ０ｍＬの三首丸底フラスコに、無水イタコン酸（３３，６ｇ、０．３ｍｏ　１） および１５０ｍＬのトルエンを充填した。この溶液に、５０ｍＬのトルエン中の ベンジルアミン（３２，１ｇ、０．３ｍｏ　ｌ）の溶液を室温にて３０分間で満 々添加した。この溶液を更に３時間、この温度で撹拌し、次いて固体生成物をブ フナー漏斗上にろ過して単離した。この粗生成物、６４．６ｇ、９８％を、３０ ０ｍＬのイソプロピルアルコールから再結晶して、２回の回収の後、５２．１ｇ 、７９９６の純粋生成物を得た。ｍｐ１４９−１５０°Ｃ０２（Ｒ）−メチル　 ４−Ｎ−ベンジル　スクシンアミド大型のＦｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルに 、上記反応からの酸（１０，９５ｇ、０．０５ｍｏｌ）、ロジウム（Ｒ，Ｒ）− ＤｉＰＡＭＰ（２２０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびｌ　２５ｍＬの脱気メ タノールを充填した。次いてこの溶液を、４０ｐｓｉｇにて１６時間、室温にて 水素添加した。水素の取り込みが停止した後、容器を開放し、この溶液を減圧下 で濃縮して黄色の固体、１１゜０５ｇ、１００％を得た。この生成物を無水エタ ノール中に取り、静置することによって所望の生成物７９８ｇ、７２９６、ｍｐ １２７−１２９℃の結晶を生じさせた。
２５°Ｃにおける［αコ。−＋＋４．９°　（ｃ＝１．３３２、ＥｔＯＨ）、’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）３００ＭＨ２７，３０（ｍ、５Ｈ）、６．８０　（ｂｒ ｓ、ＩＨ）、４．４１　（ｄ、Ｊ＝５．８，２Ｈ）、２．’９４（ｍ、ＩＨ）、 ２．６２　（ｄｄ、Ｊ＝８．１，１４．９Ｈｚ、ＩＨ）、２．３３　（ｄｄ、Ｊ ＝５．５，１４．９Ｈｚ、ＩＨ）、１．２３　（ｄ、Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
４−Ｎ（４−メトキシベンジル）イタコンアミド滴下ファネル、機械式撹拌機、 窒素導入口および還流コンデンサを備えた５　００ｍＬの三首丸底フラスコに、 簾水イタコン酸（４４，８ｇ、０．４ｍｏ　Ｉ）および１５　（１ｍ　Ｌのトル エンを充填した。この溶液に、５０ｍＬのトルエン中の４−メトキシベンジルア ミン（５４，８ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液を室温にて３０分間て満々添加した。
この溶液を更に２時間、室温で撹拌し、次いて固体生成物をブフナー漏斗上にろ 過して単離した。この粗生成物を、酢酸エチル／エタノールから再結晶して、２ 回の回収の後、６４．８ｇ、６５９６の純粋生成物を得た。ｍｐ１３２−１３４ ℃。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　り３００ＭＨｚ　７．０９　（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈ ｚ、２Ｈ）。
６．９０　（ｂｒｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＩＨ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９．１，２ Ｈ）、６．２２　（ｓ、ＩＨ）、５゜６９　（ｓ、ＩＨ）、４．２４　（ｄ、Ｊ ＝５．９，２Ｈ）。
３．６９　（ｓ、３Ｈ）、３．１５　（ｓ、２Ｈ）。”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　 ）１７０．５２，１６９．２９，１５９．２４，１３５．６１．１３１．０８． １２９．３７．１２８．９７，１１４．３６，５５．７２，４３゜３７．４０． ５８゜ ２（Ｒ）−メチル　４−Ｎ（４−メトキシベンジル）ス大型のＦｉｓｈｅｒ−Ｐ ｏｒｔｅｒボトルに、」１記反応からの酸（５，００ｇ、０．０２ｍｏ　Ｉ）　 、ロジウム（Ｒ，Ｒ）−Ｄ　ｉ　ＰＡＭＰ　（１１０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ ）および：５０ｍＬの脱気メタノールを充填した。
出発材料の酸は、最初は完全には溶解しないが、反応か進行するにしたかって、 溶液は均質になった。次いでこの溶液を、４０ｐｓｉｇにて１６時間、室温にて 水素添加した。水素の取り込みが停止した後、容器を開放し、この溶液を減圧下 で濃縮して黄色の固体を得た。この粗生成物を酢酸エチル中に取り、飽和Ｎ　ａ 　ＨＣＯｓによって３回洗浄した。合わせた水性抽出物を３ＮＨＣ１にてｐＨ＝ １に酸性化し、次いて酢酸エチルにて３回抽出した。
合わせた酢酸エチル抽出物を食塩水にて洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４にて乾燥 させ、ろ過および濃縮して、期待される生成物を白色固体、４．８１ｇ、９５％ として得た。
この材料をメチルエチルケトン／ヘキサンの混合物から再結晶して３．８０ｇ、 ７５９６の純粋生成物を得た。２５°Ｃにおける［α］Ｄ＝＋１１．６°　（ｃ ＝１．５７２、ＭｅＯＨ）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ　）３００ＭＨｚ１１．９ 　（ｂｒｓ、ＩＨ）、７．１８　（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２　（ ｄ、Ｊ＝９．２，２Ｈ）、６゜６８　（ｂｒｔ、Ｊ＝５．６．ＩＨ）、４．３３ 　（ｄ、Ｊ＝５．６．２８）、３．７７　（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄｄｑ、Ｊ ＝７．９．５．４．７．３Ｈｚ、ＩＨ）。
２．６０　（ｄｄ、Ｊ＝５．４，１５．０Ｈｚ、ＩＨ）。
２．３０　（ｄｄ、Ｊ＝７．９，１５．０Ｈｚ、ＩＨ）。
１．２２　（ｄ、Ｊ＝７．３，３Ｈ）。
ブタンジアミド、Ｎ’　−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カ ルボニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニル メチル）プロピル］−Ｎ−４−メトキソフェニルメチル−２−メチル−１［ＩＳ −［ＩＲ”　（２Ｒ”　）、２Ｓ”　］　］　−５０ｍＬの丸底フラスコに２（ Ｒ）−メチル　４−Ｎ（４−メトキシベンジル）スクシンアミド（５８８ｍｇ。
２．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１１ｍｇ、３．３ ４ｍｍｏｌ）および６ｍＬのＤ　Ｍ　Ｆを充填した。この溶液を０°Ｃに冷却し 、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド　ハイドロ クロライド（５０２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）により２０分間処理した。２ｍＬ のＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１−［ （１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル）−４−フェニル−２−ブタノ ール（７８２ｍｇ、２．２４ｍｍｏ　１）を添加し、この溶液を室温にて２４時 間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、５０ｍＬの５０９６飽和Ｎ　ａ　ＨＣ Ｏｓ水溶液中に注入し、水性層をＣＨｔＣｌｔにより抽出した。有機層を５％ク エン酸、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　、食塩水により洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜にて 乾燥させ、ろ過および濃縮して、油状物を得、これをヘキサン／酢酸エチルで溶 出するＳｉＯｘ上のラジアルクロマトグラフィにて精製して、７９０ｍｇ、５９ ％の純粋生成物を白色泡状物として得た。
ブタンジアミド、Ｎ’　−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカ ルボニルコ　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニル メチル）プロピル］−Ｎ−４−メトキシフェニルメチル−２−メチル−１［１ｓ −［ＩＲ”　（２Ｒ”）、　２Ｓ”　コ　１−５０ｍＬの丸底フラスコに２（Ｒ ）−メチル　４−Ｎ−４−（ベンジル）スクシンアミド（２４３ｍｇ、Ｉ。
Ｉｍｍｏ　１）　、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１３ｍｇ、１．３９ ｍｍｏ　Ｉ）および３ｍＬのＤＭＦを充填した。この溶液を０°Ｃに冷却し、１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド　ノ１イ１−ロ クロライト（２２８ｍｇ、１．Ｉ　７ｍｍｏ　１）により２０分間処理した。２ ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１ −［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル）−４−フェニル−２−ブ タノール（３２７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温にて２４ 時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、５０ｍＬの５０９６飽和ＮａＨＣＯ ３水溶液中に注入し、水性層をＣＨ２Ｃｌ、により抽出した。有機層を５％クエ ン酸、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　、食塩水により洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４にて乾 燥させ、ろ過および濃縮して、油状物を得、これをヘキサン／酢酸エチルて溶出 する５ｉＯ＝上のフラッジュクロマトグラフイにて精製して、３７０ｍｇ、７０ ％の純粋生成物を白色泡状物として得た。
例２９ 例２８に示した一般的方法に従って、表１４に示す化合物を調製した。
１１　ＩＩ　Ｉ　ｌ！　ＩＴ　ＩＩ　ＩＩ！Ｉ　！　ＨＨＯＣＢ５− 表１４（続き） ｃ）Ｅ３ＨｃＩＬｓＭ　Ｎ　ＩＩ　１１ＣＲ，ＨＣＨ３Ｍ　Ｎ　Ｉ　ＣＨ３ ＣＦＩ、　ｉｆ　０１３！Ｉ　Ｎ　Ｑｉ３Ｏｆ。
０１３Ｈｅｌｌ、　ＨＯＨ− ＣＩ４３　ＩＩ−Ｉ　ＩＩ　Ｈ−ＣＨ２Ｃ，Ｉｔ、Ｑ哨ＯＨＨＩＩ　ＨＮ　！！ 　” ＯＨＩＩ　Ｍ　Ｍ　ＯＨ− ＨＨＯｉｌ　ＲＮ　ＨＨ Ｈ）Ｉ　ＯＦＩ　ＨＯＨ− ＣＨ２ＨＲＨＮ　ＨＨ ｅｌ！２Ｐｈ　ＨＨＨＮ　ＨＨ ＣＭ、　ＩＩ　ＩＩ　Ｍ　Ｎ　ＩＩ Ｃ）１３ＩＩ　ＩＩ　Ｗ　Ｎ　１１ ％　鯉　厘　Ｒ詞　Ｈ ＣＩＬｓｌｌ　１１　ＨＮ　Ｈ ＣＢ、１１　ＨＭ　Ｎ　Ｍ ＣＩＥ３ｍｌ　ＨＭ　Ｎ　１ 例３１ 例２８に示した一般的方法に従って、表１５に示す化合物を調製した。
表１５ 表１５（続き） Ｎ−３（Ｓ）−’、ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキ シ−４−フェニルブチルアミン。
Ｎ−（３−メチルブチル）の調製 １４０ｍＬのイソプロピルアルコール中の２０ｇ（６７ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジ ルオキシカルボニル−（３）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニ ルブタンを、８３ｇ　（９５２ｍｍｏｌ）のイソアミルアミンにて処理し、１時 間還流した。該溶液を冷却し、濃縮しヘキサンを添加し、得られた固体をろ過し て２２．４ｇの所望の生成物を得た。
Ｎ−３（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ −４−フェニルブチルアミン。
Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）の調製 ２００ｍＬのテトラヒドロフラン中の２２．４ｇ（５８，３ｍｍｏｌ）の上記バ ートへの生成物、６．４８ｇ（６４，］　ｍｍｏ　１）のトリエチルアミンおよ び１５０ｍｇのＮ、Ｎ−ツメチル−４−アミノピリジンの溶液に、０°Ｃにおい て、１０ｍＬのＴＨＦ中の１２．７ｇ　（５８゜３ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチル ピロカルボネートを添加した。室温にて３．５時間後に、揮発成分を除去し、酢 酸エチルを添加し、５９６クエン酸および飽和ＮａＨＣＯ＝により洗浄し、乾燥 および濃縮して３０ｇの粗生成物を得た。２０９６酢酸エチル／ヘキサンを使用 するシリカゲル上でのクロマトグラフィにより、２２゜５ｇ（７９９６）の所望 の生成物を得た。
バートＣ Ｎ−３（Ｓ）−［Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−し−アスパラギニルコアミノ −２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル ）−Ｎ−（１−ブチルオキシカルボニル）の調製２００ｍＬのエタノール中の２ ２．５ｇのバートＢの生成物の溶液を、５．９ｇの１０９６炭素上パラジウムに より５０ｐＳｉｇ水素化に１時間水素添加した。触媒をろ過して除去し、溶媒を 減圧下て除去して１５．７ｇの遊離のアミンを得た。これを４．５４ｇ（４４， ９ｍｍｏ＋）のＮ−メチルモルホリンを含む１３０ｍＬのＤＭＦに溶解し、１２ ０ｍＬのＤＭＦ中の１３．３ｇ（４９，９ｍｍｏ　ｌ）のＮ−ベンジルオキシカ ルボニル−Ｌ−アスパラギン、１１．５ｇ　（７４，９ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロ キシベンゾトリアゾールおよび１０．５ｇ（５４，９ｍｍｏ　１）のＥＤＣＬの 添加１時間前に活性化しておいた混合物に０°Ｃにて添加した。この混合物を０ °Ｃにて２時間撹拌し、次いで室温にて１２時間撹拌した。該反応物を、ＩＬの 飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、固体を回収し、酢酸エチルに溶解させ、 水、飽和重炭酸ナトリウム、５％クエン酸および食塩水にて洗浄し、乾燥および 濃縮して１６．７ｇの所望の生成物をＮ−３（Ｓ）−［ｒｌ−（２−キノリニル カルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ ニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボ ニル）の調製２５０ｍＬのメタノール中の１６．７ｇ　（２８，０ｍｍｏｌ）の バートＣの生成物を、６．０ｇの１０％炭素上パラジウムにて５０ｐｓｉｇで１ 時間水素添加した。触媒をろ過により除去し、溶液を濃縮して、１０．０ｇの遊 離のアミンを得た。これを１００ｍＬのメチレンクロライドに溶解させ、４．３ ５ｇ　（４３ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン、続いて、５．３５ｇ　（２０ ，５ｍｍｏｌ）のキノリン−２−カルボン酸、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエ ステルを添加した。これを室温にて一夜撹拌し、溶媒を除去し、酢酸エチルを添 加し、５９６クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水にて洗浄し、乾燥および 濃縮して、１４ｇの粗生成物を得た。酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶に より１０．５ｇ（８３０６）の所望の生成物を得た。
バートＥ Ｎ−３（Ｓ）−［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコア ミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブ チル）の調製 ノオキサン中の８０ｍＬの４Ｎ塩酸に９．１７ｇ（１４，８ｍｍｏｌ）のバート Ｄの生成物を添加した。１時間後に生成物はゴム状になった。溶媒を除去し、ジ エチツエーテルを加え、そして除去し、残渣を２０ｍＬのメタノールに溶解した 。この溶液を、４００ｍＬの飽和重炭酸すｌ・リウム水溶液に添加し、固体を回 収し、アセトンおよびヘキサンにより洗浄し、減圧下、Ｐ２Ｏ，状て乾燥させて ４．７５ｇの所望の生成物を得た。
メチル（Ｓ）−ラクテート、２−メトキシ−２−プロピルエーテルの調製 ＣＨ＝　ＣＬｚ　（１５０ｍＬ）中のメチル＝（Ｓ）＝（−）−ラクテート（１ ３，２ｇ、１００ｍｍｏ　Ｉ）および２−メトキシプロペン（２１，６ｇ、３０ ０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温にてＰｏｃｋ、（７ｍ）を添加し、得られた混合 物をこの温度で１６時間撹拌した。
ＥｔｚＮ（ｔｏ滴）の添加後、溶媒を減圧下で除去して、２０、　０　ｇ　（９ ８％）の所望の生成物を得た。
バートＢ ２（Ｓ）−ヒドロキシプロパナール、２−メトキシ−２−プロピルエーテルの調 製 ＣＨ２ＣＬ２　（１００ｍＬ）中のバートＡの生成物（２０，０ｇ）の溶液に、 ＤＩＢＡＬ（トルエン中の１゜５Ｍ溶液６５ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ）を、７８ °Ｃにて、４５分間て滴々加えた。この冷溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）　、飽 和ＮａＣＩ溶液（１０ｍｌ）を添加し、害反応混合物を室温まで昇温させ、エー テル（２００ｍｌ）にて希釈し、ＭｇＳＯ２（１５０ｇ）を添加して更に２時間 撹拌した。　この混合物をろ過し、固体をロータリエバポレイタにかけ、１１． ２ｇの所望の生成物を得た。
バートＣ９ ２（Ｓ）−ヒドロキシ−ｃｉｓ−３−ブテン、２−メトキシ−２−プロピルエー テルの調製 ＴＨＦ　（１２５ｍ１）中のエチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２８ ｇ、７５．５ｍｍｏ　］）の懸濁物に、ＫＮ　（ＴＭＳ）２（１５，７ｇ、９５ ９６．７５ｍｍｏｌ）を０°Ｃにて一部づつ加え、その温度で１時間撹拌した。
この赤色の反応混合物を一７８°Ｃに冷却し、これにＴＨＦ（２５ｍｌ）中のパ ートＢのアルデヒド（Ｉ　Ｉｇ、７５ｒｎｍｏｌ）の溶液を添加した。添加完了 後、得られた反応混合物を室温まて昇温させ、１６時間撹拌した。この混合物に 飽和ＮＨ４Ｃ１（７，５ｍ１）を添加し、シリカゲルの薄層を頂部に有する珪藻 土のパッドを通してろ過した。固体をエーテルにより２回洗浄した。合わせたろ 液を減圧下に濃縮し、１１．５ｇの粗生成物を得た。粗生成物のフラッシュクロ マトグラフィ（シリカゲル、１ｏｌｌヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製は、８ ．２ｇ（６９９６）の純粋なアルケンを与えた。
パートＤ。
２（Ｓ）−ヒＩ・ロキソーｃｉｓ　−３−ブテンの調製パートＣのアルケン（８ ，２ｇ）および３０％酢酸（２５ｍ　ｌ　）の混合物を室温にて１時間撹拌した 。この混合物に、ＮａＨＣＯｓをｐＨ〜７まで徐々に添加し、次いてエーテル（ １０ｍｌｘ５）により抽出した。合わせたエーテル溶液を、乾燥させ（Ｎａ＝　 ＳＯ４）　、ろ過した。ろ液を蒸留してエーテルを除去し、２．８５ｇ（６４９ ６；）の純粋なアルコールを得た。ｍ／ｅ＝＝８７２、　２．　３　（Ｓ）−ト リメチル−へキス−（ｔｒａｎｓ）−４ＣＨｚＣ１ｔ中のパートＤのアルコール （２，５ｇ。
２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２，５ｍ１）の混合物に、イソブチリルクロラ イド（３，１ｇ、２９ｍｍｏｌ）を、０°Ｃにて徐々に添加した。得られた混合 物を室温にて２時間撹拌し、次いてＨｚＯ（３０ｍｌ）、および飽和ＮａＣ１（ ２５ｍｌ）により洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ、Ｓｏ、’）　、 濃縮して、４゜２ｇ（９３％）のエステル、２（Ｓ）−ヒドロキシ−ｃｉｓ　− ３−ブテニル　イソブチレートを得た。このエステルをＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶 解し、１．０Ｍ　ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中の２．０Ｍ　ＬＤＡ溶液、１３．５ｍｌ とＴＨＦ、１３．５ｍ１）に−７８°Ｃにて徐々に添加した。得られた混合物を 室温まで昇温させ、２時間撹拌し、５％ＮａＯＨ（４０ｍ　ｌ）により希釈した 。有機相を分離し、水性相をＥ　ｔ　２０　（１０ｍ　ｌ　）により洗浄した。
水溶液を回収し、６ＮＨＣ１にてｐＨ〜３に酸性化した。
該混合物を、エーテル（３０ｍｌｘ３）により抽出した。
合わせたエーテル相を、飽和ＮａＣ１にて洗浄し、乾燥させ（ＮａＳ０４）、濃 縮して２．５ｇ（６０％）の所望の酸を得た。ｍ／　ｅ　＝　１５７　（Ｍ＋Ｈ ）パートＦ： ベンジル２，２．３　（Ｓ）−１−リメチルーｔｒａｎｓ　−４−ヘキサノエー トの調製 バー１−　Ｅの酸（２，５ｇ、１６ｒｎｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（２，７ｇ、　１５ ．　８ｍｍｏｌ）　、Ｋ２　ＣＯｚ　（２，２ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＮａ　 Ｉ　（２，４ｇ）のアセトン（２０ｍｌ）中の混合物を、７５°Ｃ（油浴）にて １６時間加熱した。アセトンを除去し、残渣を８２０（２５ｍｌ）およびエーテ ル（３５ｍｌ）に溶解した。エーテル層を分離し、乾燥させ（ＮａＳＯ＝　）　 、濃縮して３゜７ｇ（９５％）のベンジルエステルを得た。ｍ／ｅ＝＝２ベシジ ル２，２．３　（Ｒ）−トリメチルスクシネートの調製 よく撹拌したＫＭ　ｎ　Ｏ＋　（５、４ｇ　、　３４　、　２ｍｍｏ１）、Ｈ２ Ｏ（３４ｍｌ）、ＣＨ７Ｃｌ２　（６ｒｎ　ｌ　）およびヘンノルｌ−ジエチル アンモニウムクロライｔ”（２００ｍｇ）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ□　（２８ｍ ｌ）中のパートＦのエステル（２，１ｇ、８５４ｍｍｏｌ）および酢酸（６ｍｌ ）の溶液を、０°Ｃにて除徐に添ｊＪ口した。得られた混合物をその温度にて２ 時間撹拌し、次いて室温にて１６時間撹拌した。該混合物を氷−水浴中で冷却し 、これに６ＮＨＣＩ　（３ｍｌ）を添加し、固体ＮａＨ３Ｏ＝を赤色か消えるま て小分けに添加した。この清澄な溶液をＣＨ２Ｃ］　２　（３０ｍ　１　ｘ　３ ）にて抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣ］溶液にて洗浄し、乾燥させ（Ｎ ａｔ　ＳＯ４）　、ａ縮して油状物を得た。この油状物をＥ　ｔｚ　Ｏ（５０ｍ １）に溶解し、これに飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　（５０ｍ　ｌ　）を添加した。水 性相を分離し、６ＮＨＣ１にてｐＨ〜３に酸性化し、Ｅ　ｔ　ｘ　Ｏ（３０ｍ　 ｌ　ｘ　３　）にて抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣ１溶液（１５ｍｌ） にて洗浄し、乾燥させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、濃縮して７２５ｍｇ（３４ ％）の所望の酸、ベンジル２．２．３　（Ｒ）−トリメチルスクシネートを得た 。ｍ／　ｅ　＝　２５１　（Ｍ十〇）ル］−２．３．３−トリメチル−、［Ｉｓ −［ＩＲ”（２Ｓ”）、２Ｓ″″］１−の調製 よく撹拌したＤＭＦ　（１，０ｍ１）中の酸、ベンジル２．２．３　（Ｒ）−１ −リメチルスクシネート（２２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（ ２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いて清澄な反応混合物を０°Ｃに 冷却し、これにＥＤＣ（２１０ｍｇ、１゜１ｍｍｏｌ）を添加し、その温度で１ 時間撹拌した。この冷却混合物に粉末（３５０ｍｇ、１．Ｏｍｍｏｌ）およびＤ ＭＦ　（０，５ｍ１）を添加した。得られた反応混合物を、０°Ｃにて２時間、 および室温にて１６時間撹拌した。ＤＭＦの除去ｉ＆（５４０°Ｃ）、６０９６ 飽和ＮａＨＣＯ＝溶液（５０ｍｌ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ　（１ ０ｒｎｌｘ２）により抽出した。抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ＝溶液（１０ ｍｌｘ２）、５％クエン酸（Ｉ　０ｍ１ｘ２）　、Ｈｚ　Ｏ（１０ｍｌ）　、飽 和’ＮａＣＩ　（ｌ　０ｍ１）にて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ、Ｓｏ、）　、次い で濃縮して所望の生成物、酪酸。
４−［［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（３− メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルコ アミノ］−２゜２．３−４リメチル−４−オキソ、［ｉｓ−［ＩＲ”（３Ｓ”　 ）、２Ｓ”　］　］−ベンジルエステルを白色固体として得た。ｍ／ｅ＝５８２ 　（Ｍ十Ｈ）パートＢ・ ＭｅＯＨ（２５ｍ　ｌ）中のベンジルエステル１０（４８０ｍｇ、０．８２５ｍ ｍｏｌ）およびｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）の混合物を、室温にて１ｌ２時間 水素添加（Ｈｚ　、５０　ｐｓｉ）シた。該混合物をろ過し、固体をＭｅＯＨ（ １０ｍｌ）にて洗浄した。回収したろ液を濃縮して粗製の酸を白色固体として得 た。この粗製の酸を。
Ｅｔ、０−ＥｔＯＡｃ　（１０：　ｌ、２５ｍ１）に溶解し、この溶液を飽和Ｎ ａＨＣＯ，（２５ｍ　ｌ）　、次いで５％ＮａＯＨ（ｌｏｍｌ）にて洗浄した。
合わせた水性層を０°Ｃに冷却し、ａＨＣ１（ＣＯ２）　Ｉ：　”Ｃｐ　Ｈ−１ マチ酸性化し、次いてＥｔ２０−ＥｔＯＡｃ　（１０：　１．２５ｍ１ｘ３）に より抽出した。合わせた抽出物を法をＮａＣ］　（１５ｍｌ）出洗浄し、乾燥さ せ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４　）　、濃縮して３０７ｍｇ　（７５，７％）の純粋 な酸、酪酸、４−　［［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピルコアミノ］−２，２，３−１−リメチル〜４−オキソ−、［Ｉｓ− ［ＩＲ”　（３Ｓ”）、２Ｓ”］］−を白色固体として得た。
ｍ／　ｅ　＝　４９１　（Ｍ＋Ｈ） パートＣ１ 酪酸、４−　［［３−［［［（＋、Ｉ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］ 　（３−メチルブチル）アミノコ−２＝ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プ ロピル］アミノ］−２，２，３−トリメチル−４−オキソ−、［ＩＳ−［ＩＲ” 　（３Ｓ’　）、２Ｓ”１ｌ−１白色固体、ｍ／　ｅ　＝　４９１　（Ｍ＋Ｈ） ＤＭＦ　（０，５ｍ１）中の酸１１　（２４５ｍｇ、　０゜５ｍｍｏｌ）のよく 撹拌される溶液に、０℃にてＨＯＢｔ　’（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およ びＥＤＣ（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。０°Ｃにて２時間撹拌 後、ＮＨ，ＯＨ（２８９６ＮＨ４０Ｈの０゜６３ｍ１．５ｍｍｏｌ）を添加し、 ０℃にて２時間、次いて室温にて１６時間撹拌し、た。ＤＭＦを除去して（５４ ０°Ｃ）、白色固体を得た。この粗生成物のフラッシュクロマトグラフィ（シリ カゲル、５９６ＭｅＯＨ／ＣＨ，Ｃ１，）による精製にて、１７２ｍｇ　（７０ ％）の純粋アミド１２を白色固体、ｍ／ｅ＝４９１　（Ｍ＋ジメチル２．２−ジ メチル−３−オキツーブタノエートの調製 磁気撹拌機およびＮ２導入口を備えた２５０ｍ１のＲＢ７ラスコに、ｌ００ｍ１ の乾燥ＴＨＦおよび４．５７ｇ　（１８０ｍｍｏ　ｌ）の９５％ＮａＨの充填し た。スラリーを一２０°Ｃまて冷却し、ｌ　Ｏｇ　（８７ｍｍｏ　Ｉ）のメチル アセトアセテートを滴々添加し、次いて１１゜３ｍｌ　（１８１ｍｍｏｌ）のＣ Ｈ３１を添加した。該反応物を０℃にて２時間撹拌し、室温にて一夜静置した。
該反応物をろ過してＮａＩを除去し、１２５ｍ１のＥ　ｔ　２０にて希釈した。
を機層をＩｘｌｏｏ、１５９６食塩水にて洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して 、暗黄金色の曲状物を得、シリカゲルの３０ｇのプラグを通してヘキサンにより ろ過した。減圧下での濃縮により１０゜０５ｇの所望のメチルエステル、ｍ／ｅ ＝　、を淡黄色油状物として得、これは更なる精製を要せずして使用に好適であ った。
メチル　２，２−ジメチル−３−０−（１−リフルオロメタンスルホネート）− ブドー３−エノエートの調製磁気撹拌棒およびＮ、導入口を備えた２５０ｍ１の ＲＢフラスコに、８０　１のＴＨＦを入れ、５．２５−ｍｌ　（３７，５ｍｍｏ ｌ）のジイソプロピルアミンを添加した。該溶液を一２５°Ｃに冷却しくドライ アイス／エチレングリコール）、ヘキサン中の１５ｍ１　（３７，５ｍｍｏｌ） の２．５ＭｎＢｕＬｉを添加した。１０分後に、８ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の５　ｇ 　（３５ｍｍｏ　１）の１の溶液を添加した。深黄色溶液を、−２０℃にて１０ 分間撹拌し、次いで１２．４ｇのＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスル ホンイミド）（３５ｍｌ）を添加した。該反応物を一１Ｏ°Ｃにて２時間撹拌し 、減圧下で濃縮し、ＥＡと飽和重炭酸塩との間で分配した。合わせた有機相を、 重炭酸塩、食塩水にて洗浄し、濃縮して黄褐色の油状物を得、これを３００ｍ１ の５％ＥＡ／Ｈを用いて６０ｇのシリカゲルプラグを通してろ過した。減圧下で 濃縮して９．０ｇの淡黄色油状物を得、これを６５ｍ１のＥＡで希釈し、２ｘ５ ０ｍｌのＫｚＣＯｓ水溶液、ＩｘｌＯｍｌの食塩水で洗浄し、ＮａｚＳＯ４にて 乾燥させ、減圧下で濃縮して７．５ｇ（８７％）のビニルトリフレート（ｍ／　 ｅ　＝　２７７　（Ｍ＋Ｈ）　）を得、これは更なる精製を要さずして使用に好 適であった。
パートＣ・ メチル　２．２−ジメチル−３−カルボキシル−ブト−３−エノエートの調製 ２５０ｍ１のＦｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルに、７．５ｇ　（２７ｍｍｏｌ ）の２．５０ｍ１の乾燥ＤＭＦ。
３６０ｍｇ　（１，３７ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび１５５ｍｇ 　（、６９ｍｍｏ　］）のＰｄＩＩ（ＯＡｃ）　２を充填した。該反応物をＮ２ にて２回掃気し、次いで３０ｐＳｉのＣＯを充填した。一方において、２０ｍ１ の乾燥ＤＭＦおよび７．５６ｍ１　（５４ｍｍｏｌ）のＮ　Ｅ　ｔ　２の溶液を ０°Ｃに冷却し、これに２゜０　ｇ　（４３ｍｍｏ　Ｉ）の９９９６蟻酸を添加 した。該混合物を回転撹拌し、換気したＦｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルに添 加した。該反応容器に４０ｐＳｉのＣＯを再度充填し、室温にて６時間撹拌した 。該反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｉ　００ｍ　Ｉ　ＥＡ／　７５ｍ　Ｉ　５９ ６Ｋｖ　ＣＯｓ水溶液の間で分配した。該水性相を、Ｉｘ４０ｍｌの追加のＥＡ にて洗浄し、次いて！ＨＣＩ／氷にて酸性化した。水性相を２ｘ７０ｍｌのＥＡ にて抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮して３．５ｇ（７５９ｉの白色結晶、ｍｐ ７２−７５°Ｃを得、これは所望の生成物（ｍ／ｅ＝１７３　（Ｍ＋Ｈ）　）と 同定された。
パートＤ＝ メチル　２．２−ジメチル−３−メチルスタンネート、異性体＃１の調製 鋼製の水素添加容器に１０ｍ１の脱気ＭｅＯＨ中の５！　Ｏｍｇ　（３，０ｍｍ ｏ　］）のアクリル酸、３、および６ｍｇのＲｕ　（ａｃａｃ）２　（Ｒ−Ｂ　 ＩＮＡＰ）を充填した。該反応物を、５０ｐｓｉ／室温にて１２時間水素添加し た。次いで該反応物を珪藻土を通してろ過し、濃縮して５００ｍｇの清澄な油状 物を得、これは、５０Ｍシクロデキストリンカラム：１５０°Ｃ−１５分間、次 いで２°Ｃ／分の傾斜を使用するＧＣ分析により異性体＃ｌおよび異性体＃２の ９３＝７の混合物であることが示された：異性体＃Ｌ　１７．８５分および異性 体＃２．１８メチル　２，２−ジメチル−３−メチルスクシネート、異性体＃２ の調製 鋼製の水素添加容器に１０ｍ１の脱気ＭｅＯＨ中の５００ｍｇ　（２，９ｍｍｏ ｌ）のアクリル酸、３、および６ｍｇのＲｕ　（ＯＡｃ）（ａｃａｃ）（Ｓ−Ｂ ＩＮＡＰ）を充填した。該反応物を、５０ｐｓｉ／室温にて１０時間水素添加し た。次いで該反応物を珪藻土を通してろ過し、濃縮して４９０ｍｇの生成物を異 性体＃ｌおよび異性体＃２の１＝９９の混合物として得、これは上記のカイラル ＧＣによって測定された。
例３４ ３−ｔ［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（３−メチルブ チル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）　−（フェニルメチル）プロ ピルアミン、バートＡ： ８０７ｍ１のメタノールおよび８０７ｍ１のテトラヒドロフランの１昆合物中の ７５．０ｇ　（０，２２６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−フ ェニルアラニン　クロロメチルケトンの溶液に、−２°Ｃにて、１３．１７ｇ（ ０，３４８ｍｏｌ、１．５４当量）の固体すＩ・リウムボロヒドリドを１００分 間で添加した。
溶媒を４０°Ｃで減圧下にて除去し、残渣を酢酸エチル（約ＩＬ）に溶解させた 。該溶液を、１Ｍ硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、次いて飽和塩化ナ トリウムにより順次洗浄した。硫酸マグネシウムによる乾燥およびろ過後、溶媒 を減圧下で除去した。得られた油状物にヘキサン（約ＩＬ）を添加し、該混合物 を回転撹拌しつつ６０°Ｃに加温した。室温まで冷却後、固体を回収し、２Ｌの ヘキサンにて洗浄した。得られた固体を、熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結 晶化し、３２．３ｇ（収率４３０６）のＮ−ヘンシルオキシカルボニル−３（Ｓ ）−アミ）−１−’）四ロー４−フェニル〜２　（Ｓ）　−Ｔｊタノール、ｍｐ １５０−１５１°Ｃ，Ｍ＋Ｌ　ｉ＋＝３４０を９６８ｍＬの無水エタノール中の ６．５２ｇ（０，１１６ｍｍｏＬ　＋、２当量）の水酸化カリウム溶液に、室温 にて、３２．２ｇ　（０，０９７ｍｍｏｌ）のＮ−ＣＢＺ−３（Ｓ）−アミノ− １−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノールを添加した。２５分間撹拌後 、溶媒を減圧下で除去し、固体をメチレンクロライドに溶解した。水にて洗浄後 、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過および溶媒除去後、２７．９ｇの白色固 体を得た。
熱酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶により２２３ｇ（収率７７９６）のＮ −ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４ −フェニルブタン、ｍｐ１０２−１０３６Ｃ，ＭＨ”　２９８を１５０ｍＬのイ ソプロピルアルコール中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ− １，２（Ｓ）−エポキシー４−フェニルブタン（３０，１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ ）および１６５ｍＬのイソアミルアミンの溶液を、還流させつつ２．５時間加熱 した。該溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次いて再結晶化した。生成物 を酢酸エチル／ヘキサンからろ過して単離し、３１゜７ｇ（８１％）のＮ　［３ （Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ ルブチル］Ｎ−イソアミルアミンを得た。
パート叶 １０ｍ１のテトラヒドロフラン中のＮ　［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］、Ｎ−イソアミルアミン の溶液をｔｅｒｔ−プチルイソソアネー）　（２６７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ） により室温にで５分間処理した。溶媒を減圧下１除去し、酢酸エチルにて置換し た。この酢酸エチル溶液を５％クエン酸、水および食塩水にて洗浄し、無水Ｍｇ ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して１．１９ｇ。
９７９６のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−［［［（１゜１−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル］　（３−メチルブチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロ キシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピルアミン、ＭＨ’　ｍ／ｚ＝４７０ を得た。
パー１−　Ｅ： １００ｍＬのメタノール中のパートＤの生成物（３７゜３ｇ、７７ｍｍｏ　ｌ） の溶液を、１０９６炭素上パラジウムにて４時間水素添加し、２６．１ｇの所望 の最終生成物ｌを得た。
２ｍｌのメチレンクロライド中の１０２ｍｇ　（０，２９ｍｒｎｏ］）の１、お よび７０ｍｇ（０，８９ｍｍｏｌ）の溶液に、２９ｍｇ　（０，２９ｍｍｏ　１ ）の無水コハク酸を添加した。２時間後に、酢酸エチルを添加し、次いて、飽和 ＮａＨＣＯ，により抽出した。水性相を酸性化し酢酸エチルにて再度抽出し、飽 和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムに（乾燥させ、ろ過および濃縮して７８ ｍｇ（６０９６）の酪酸、４−　［［３−［［ｒ（１、ｌ−ジメチルエチル）ア ミノコカルボニル］（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フ ェニルメチル）プロピル］アミノ］−４−オキソ−１［１ｓ−［ＩＲ”、２Ｓ” ］］−を得た。
パートＢ： これを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中において、ＥＤＣおよびＮ−ヒドロキ シベンゾトリアゾールを用いて活性化し、次いでアンモニアと反応させて、所望 の最終生成物を得た。
１００ｍＬの５０：５０．ｖ：ｖテトラヒドロフラン／水中の４．６０ｇ　（２ ４，７ｍｍｏｌ）のｔｒａｎｓ−ジエチル　１．２−シクロプロパンジカルボキ シレートの溶液に、１．２４ｇ　（２９，６ｍｍｏりの水酸化リチウムを添加し た。１７時間後に、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水性相を酢酸エチル にて洗浄し、ＩＮ塩酸により酸性化し、酢酸エチルにより再度抽出した。
有機相を乾燥させ、溶媒を除去して、２．１ｇの粗生成物を得た。ジエチルエー テル／ヘキサン、次いでメチレンクロライド／ヘキサンからの再結晶の後に、１ ．１ｇ（２８９６）のｔｒａｎｓ−モノエチル　ｌ、２−シクロブロバンソカル ポキシレ−１−１ｍ／　ｅ　＝　ｌ　５９　（Ｍ＋Ｈ）を３ｍＬの無水Ｎ、Ｎ− ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２９７ｍｇ　（１，８７ｒｎｍｏｌ）のｔ ｒａｎｓ−モノエチルｌ、２−ンクロプロパンジカルボキシレートおよび４２９ ｍｇ　（２，８ｍｍｏ　ｌ）のＮ−ヒドロキソベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ） の溶液に、０°Ｃにて、３９４ｍｇ　（２，０ｍｍｏ　］）のＩ−（３−ジメチ ルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライト（ＥＤＣ ）を添加した。３０分後に、２ｍＬのＤＭＦ中の５９１ｍｇ　（１，７ｍｍｏ　 Ｉ）の１の溶液および１７１ｍｇ　（１，６９ｍｍｏ　Ｉ）のＮ−メチルモルホ リン（ＮＭＮ）を添加した。０°Ｃにて２時間後、該反応物を室温にて一夜撹拌 し、水中に注入し、酢酸エチルにて抽出し、水、５９６クエン酸水溶液飽和Ｎａ ＨＣＯ，、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して、７７１ｍｇの粗 生成物を得た。これを５−２００６メタノール／メチレンクロライドを用いるシ リカゲルしてのクロマトグラフィにかけて、６７０ｍｇ（８００６）のソクロプ ロパンカルポン酸、２−［［［３−［［［（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノコ カルボニルコ（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒトロギソー１−（フェニル メチル）プロピル］アミノ］カルボニル］−。
エチルエステルを得た。ｒｎ／　ｅ　＝　４９０　（Ｍ＋Ｈ）パートＣ： ５ｍＬの５０　：　５０ＴＨＦ／水中のパートＢの生成物６５８ｍｇ　（１，３ ２ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に、６６ｍｇ（１，５８ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを添 加した。１９時間後、ＴＨＦを減圧下で除去し、水性成分を酢酸エチルにて洗浄 し、酸性化および酢酸エチルによる再度の抽出を行った。有機相を乾燥させ、溶 媒を除去して３２８ｍｇ（５４％）の対応する酸、ｍ／ｅ＝４６２　（Ｍ＋Ｈ） を得た。
パートＤ＝ ２．２ｍＬのＤＭＦ中の３０４ｍｇ（０，６６ｍｍｏｌ）のパートＣの生成物お よび１５１ｍｇ　（０゜９９ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴの溶液に、０℃にて１３９ｍ ｇ　（０，７３ｍｍｏ　Ｉ）のＥＤＣＩを添加した。３０分後に、０°Ｃにて１ ．１ｍＬの濃アンモニア粋を添加した。０°Ｃにて２時間、次いで室温にて２０ 時間撹拌後、該反応物を飽和食塩水に注入し、酢酸エチルにて抽出した。飽和Ｎ ａＨＣＯ＝および飽和食塩水にて洗浄し、乾燥させ、溶媒の除去後に１４１ｍｇ の粗生成物を得た。
これを１−５％メタノール／メチレンクロライドを用いるシリカゲル上でのクロ マトグラフィにかけ、４０ｍｇｔｒａｎｓ−ブドー２−エンジアミド、Ｎ−［３ −ＥＥＥ　（＋。
！−ツメチルエチル）アミノコ力ルボニルコ（３−メチルブチル）アミノコ−２ −ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロビルコー、［Ｉｓ−［ＩＲ”　、２ Ｓ”　］　］ＩｍＬのＤＭＦ中のＩ　３７ｍｇ　（０，９５ｍｍｏ　］）のフマ ル酸モノエチルエステルの溶液に、０℃にて１８３ｍｇ　（０，９５ｍｍｏｌ） のＥＤＣ１を添加した。１５分後に、ＩｍＬのＤＭＦ中の３３３ｍｇ（０，９５ ｍｍｏｌ）の１の溶液を添加し、該反応物を室温にて１４時間撹拌した。酢酸エ チルを添加し、飽和食塩水、０゜２ＮＨＣ１および飽和ＮａＨＣＯ−にて抽出し 、乾燥させ、溶媒を除去して０．３２ｇの粗生成物を得た。０−５０９６酢酸エ チル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィにより、０．　２６ 　ｇ　（５８９６）のブドー２−エン酸＋　４−　［［３−［［［（１，１−ジ メチルエチル）アミノコカルボニル］（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒト ０キシ−１−（フェニルメチル）プロピル］　−４−オｒ−ツー、［Ｉｓ−［Ｉ Ｒ”　、２Ｓ”　］　］　。
エチルエステル、ｍ／　ｅ　＝　４７６　（Ｍ＋Ｈ）を得た。
バートＢ： ３ｍＬの５０　：　５０ＴＨＦ／水中の２６．６ｍｇ　（０゜５６ｍｍｏｌ）の バートへの生成物の溶液に、３４ｍｇ（０，８２ｍｍｏ　Ｉ）の水酸化リチウム を添加し、該反応物を室温にて１時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性 相をｌＮＨＣｌにて酸性化し、酢酸エチルにて抽出した。有機相を食塩水にて洗 浄し、乾燥させ、溶媒を除去して２３３ｍｇ（９３％）のけａｎｓ−ブドー２− エン酸、４−　［［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコ力ルボニル コ（３−メチルブチル）アミノ］＝２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プ ロピルコアミノ］−４−オキソ−、［Ｉｓ−［ＩＲ”、２Ｓ”コ１−１ｍ／　ｅ 　＝　４４８　（Ｍ＋Ｈ）を得た。
バートＣ： ＩｍＬのＤＭＦ中の２２５ｍｇ　（０，５０ｍｍｏ　１）のバートＢの生成物の 溶液に、９５ｍｇ　（０，５０ｍｍｏｌ）のＥＤＣ］を添加した。室温にて１５ 分後に、０．５０ｍＬの濃アンモニア水を添加し、該反応物を１５時間撹拌した 。酢酸エチルを添加し、０．２ＮＨＣ１、食塩水にて洗浄し、乾燥させ、溶媒を 除去して１７０ｍｇの粗生成物を得た。０−４０％のメタノール／メチレンクロ ライドを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィの後に、５０ｍｇ（２２％） のｔｒａｎｓ−ブドー２−エンジアミド、Ｎ−［３−［［［Ｎ、ｔ−ジメチルエ チル）アミノコカルボニル］（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ− １−（フェニルメチル）プロピル］−，［Ｉｓ−［ＩＲ”、２Ｓ”］］−１ｍ／ 　ｅ　＝　４４７　（Ｍ＋Ｈ）を得た。
例３８ ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル］　（３−メチルブチル）アミ１００ｍＬの無水トルエン中の２４．７ｇ　 （０，２２ｍｏ　Ｉ）の無水イタコン酸の懸濁物に、窒素雰囲気下で還流しつつ 、２３．９ｇ　（０，２２ｍｏｌ）のベンジルアルコールを３０分間て滴々添加 した。不溶性物質を溶解させて均質溶液を与え、これを１．５時間還流させた。
該溶液を室温まで、次いで水浴中で冷却し、得られた白色沈澱をろ過により回収 して２４．　８　ｇ　（５１９６）の４−ベンジルイタコネートを得た。
バートＢ １２　ｍ　Ｌのメチレンクロライド中の２．１３ｇ（９５ｍ　ｍ　ｏ　Ｉ　）の パー１−　Ａの生成物溶液に、４．０２ｇ（２９，１ｍｍｏｌ）のパラ−メトキ シベンジルアルコール、６０５ｍｇ　（４，９５ｍｍｏ　１）のＮ、Ｎ−ジメチ ル　４−アミノピリジン、１２８ｍｇのＮ、Ｎ−ジメチル　４−アミノピリジン ハイトロクロライドおよび２゜０２ｇ　（４，７ｍｍｏｌ）のジシクロへキシル カルボジイミド（ＤＤＣ）を添加した。０°Ｃにて１時間、次いで室温にて２時 間撹拌後、沈澱を集めて廃棄した。ろ液を０．５ＮＨＣ１、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ ３にて洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して４．７６ｇの粗生成物を得た。これを ０−５０９６酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィ にかけて、１．２４ｇの純粋な４゛　−メトキシベンジル−４−ベンジルイタコ ネート、３０ｍＬのメタノール中の１．２４ｇ　（３，６５ｍｍｏｌ）のバート Ｂの生成物、および２０ｍｇの［（Ｒ，Ｒ）−Ｄｉｐａｍｐ）シクロオクタジェ ニルロジウムコテトラフルオロボレートの溶液を完全に脱気し、窒素、次いで水 素により掃気し、次いて５０ｐｓｉｇの水素下で１５時間撹拌した。該溶液をろ 過および溶媒除去し、メチレンクロライド中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ＝にて洗 浄し、乾燥および溶媒除去して０．９９ｇの褐色の油状物を得た。次いでこれを ４０ｍＬのメチレンクロライドに溶解し、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、 この溶液を室温にて３．５時間撹拌した。水を添加して分離し、有機相を飽和Ｎ 　ａ　ＨＣＯｓにて抽出した。水性相を酸性化し、酢酸エチルにて再度抽出し、 分離し、有機相を食塩水にて洗浄し、乾燥および溶媒除去して３２０ｍｇ（５０ ％）の２（Ｒ）−メチル−４−ベンジルコハク酸を得た。
バートＤ＝ ＤＭＦ中の３２０ｍｇ　（１，４４ｍｍｏ　Ｉ）のバートＣの生成物、および３ １４ｍｇ　（２，０５ｍｒｎｏ　Ｉ）のＨｏＢＴの溶液に、３０３ｍｇ　（１， ５８ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを添加した。３０分間撹拌後、４ｍＬのＤＭＦ中の４ ６７ｍｇ　（１，３４ｍｍｏ　Ｉ）の１の溶液を添加した。０°Ｃにて１時間、 室温にて１４時間撹拌後、酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯｓ　、５％クエ ン酸水溶液にて洗浄し、乾燥および溶媒除去して０．９７ｇの粗生成物を得た。
これを、ｏ　−ｌｏ　ｑ＜酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロ マトグラフィにかけ、４２０ｍｇの純粋な酪酸、４−　［［３−［［［（１，１ −ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２ −ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ］−３−メチル−オキ ソ−、［ＩＳ−［ＩＲ”　（３Ｓ”）、２Ｓ’″］］−、ベンジルニス１５ｍＬ のメタノール中の１５０ｍｇ　（０，２７ｍｍｏｌ）のパートＤの生成物の溶液 を、１０９６炭素上パラジウムにて５０ｐｓｉｇの水素下で１７時間水素添加し た。該反応物を、ろ過および溶媒除去して、！　２５ｍｇ（＋００９６）の酪酸 、４−’［［３−［［［（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（ ３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピ ル］アミノ］−３−メチル−オキソ−、［ＩＳ−［ＩＲ”　（３Ｓ”）、２Ｓ” ］］　−を得た。
バー１−　Ｆ ５ｍＬのＤＭＦ中の１２５ｍｇ　（０，２７ｍｍｏｌ）のパートＥの生成物、お よび６５ｍｇ　（０，４２ｍｍｏｌ）のＨｏＢＴの溶液に、０℃にて５９ｍｇ　 （０゜３１ｍｍｏ　ｌ）のＥＤＣＩを添加した。０℃にて３０分間後、！ｍＬの 濃アンモニア水溶液を添加した。０°Ｃにて２時間、次いで室温にて１５時間撹 拌後、酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ＝および５９６クエン酸水溶液にて 洗浄し、乾燥および溶媒除去して９０ｍｇの粗生成物を得た。これを酢酸エチル ／ヘキサンから再結晶して４０ｍｇ（３２％）の純粋なブタンジアミド、　Ｎ− ［３−［［［（１１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］（３−メチルブチ ル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルコー２−メチ ル−、［Ｉｓ−［ＩＲ”　（２Ｓ”）、２Ｓ”］］　−を得た。
２０ｍＬのメタノール中の１．４１ｇ（４，１ｍｍｏｌ）の４′　−メトキシベ ンジル　４−ベンジルイタコネート、および２５ｍｇの［（Ｓ、Ｓ−Ｄ　ｉ　ｐ 　ａｍｐ）ンクロオクタジエニルロジウム］テトラフルオロポレートの溶液を完 全に脱気し、窒素、次いで水素により掃気し、次いて４０ｐｓｉｇの水素下で７ ２時間撹拌した。該溶液をろ過および濃縮して１３４ｇの褐色曲状物を得た。こ れを４０ｍＬのメチレンクロライド中に溶解し、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添 加した。４時間撹拌後、水を添加して分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ＝にて抽 出した。水性相を分離し、再度酸性化し、酢酸エチルにて抽出し、これを分離し 、食塩水にて洗浄し、乾燥および溶媒除去して４４０ｍｇの２（Ｓ）−メチル− ４−ヘンシルコハク酸を得た。
バー１−　Ｂ ９　ｍ　ＬのＤＭＦ中の４４０ｍｇ　（１，９８ｍｍｏ　Ｉ）のバー１−　Ａの 生成物、および４３７ｍｇ　（２，８６ｍｍｏｌ）のＨｏＢＴの溶液に、４２７ ｍｇ　（２，２３ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを添加した。０°Ｃにて３０分間後、３ ｍＬのＤＭＦ中の６５３ｍｇ　（］、８７ｍｒｎｏ　ｌ）の１の溶液を添加した 。０°Ｃにて１時間、室温にて１５時間撹拌後、酢酸エチルを添加し、飽和Ｎａ ＨＣＯ，，５０６クエン酸水溶液にて抽出し、乾燥および濃縮して０゜９８ｇの 粗生成物を得た。これを、０−１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロ マトグラフィにかけ、６１０ｍｇ　（５９９６）の純粋な酪酸、４−［［３−［ ［［（１、ｌ−ツメチルエチル）アミノ］カルボニルコ（３−メチルブチル）ア ミノコ−２−ヒドロキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］アミノ］−３−メ チル−オキソ−、［Ｉｓ−［ＩＲ”　（３Ｒ“）、２Ｓ”コ１−。
ヘンシルエステルを得た。
バー１−　Ｃ ２０ｍＬのメタノール中の３１０ｍｇ（０，５６ｍｍｏｌ）のパートＢの生成物 の溶液を、２０ｍｇの１００６炭素上パラジウムにて５０　ｐＳｉｇの水素下で １９時間水素添加した。該反応物を、ろ過および濃縮して、２２０ｍｇ（８５９ ６）の酪酸、４−［［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルポニ ルコ　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）プロピル］アミノ］−３−メチル−オキソ−２［ＩＳ−［ＩＲ”　（３Ｒ’） 、２Ｓ”］］　−を得た。
パートＤ ５ｍＬのＤＭＦ中の１９０ｍｇ　（０，４１ｍｒｎｏ　Ｉ）のバー１−　Ｃの生 成物、および９０ｍｇ　（０，５８ｍｍｏりのＨｏＢＴの溶液に、０°Ｃにて８ ８ｒｎｇ（０゜４６ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを添加した。０°Ｃにて３０分間後、 ２ｍＬの濃アンモニア水溶液を添加した。０°Ｃにて１時間、次いて室温にて１ ５時間撹拌後、酢酸エチルを添加し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａおよび５９６クエン 酸水溶液にて洗浄し、乾燥および濃縮して９０ｍｇの粗生成物を得た。これを酢 酸エチル／ヘキサンから再結晶して２０ｍｇ（＋１９６）の純粋なブタンジアミ ド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］（３− メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］ −２−メチル−１［ＩＳ−［ＩＲ”　（２Ｒ”）、２Ｓ”］］−を得た。
上記にて使用した方法と同様にして、ｐ−メトキシベンジルアルコールを無水イ タコン酸と、還流トルエン中で反応させて４−（ｐ−メトキシベンジル）イタコ ネ−１７ｍＬのトルエン中の３．３０ｇ　（１３，２ｍｍｏ＋）の溶液に、２． ０８ｇ　（１３，７ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５，４０］ウンデク −７−エン、次いで２．３５ｇ　（１３，７ｍｍｏりのベンジルブロマイドを添 加した。２時間後に、溶液をろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ，，３ＮＨＣｌおよ び食塩水にて洗浄し、乾燥および濃縮して、３．１２ｇの油状物を得た。Ｏ−５ ９６の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィの後 に、２．１９ｇ（４９９６）のへン・ジル４−（４−メトキシベンジル）イタコ ネ１５ｍＬのメタノール中の１．２２ｇ　（３，６ｍｍｏｌ）のパートＢの生成 物および１５０ｍｇの［（（Ｒ，Ｒ−Ｄ　ｉ　ｐ　ａｍｐ））シクロオクタジェ ニルロジウムコテトラフルオロポレートの溶液を完全に脱気し、窒素、次いて水 素により掃気し、５０　ｐｓｉｇｌ　６時間水素添加した。この溶液をろ過およ び濃縮して１．２ｇの褐色油状物を得た。これを５ｍＬのメチレンクロライドに 溶解し、５ｍＬのトルエンおよび３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。４時間 後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をメチレンクロライドに溶解し、次いでこれを 飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓにて抽出した。分離後に、水性相を酸性化し、メチレンク ロライドにて再抽出し、これを乾燥および濃縮して４７０ｍｇ　（６０９６）の ３（Ｒ）−メチル−４−ヘンシルコハク酸を得た。
パートＤ： ５ｍＬのＤＭＦ中の４７０ｍｇ　（２，１１ｍｍｏ　］）のパートＣの生成物、 および４６３ｍｇ（３，０３ｍｍｏｌ）のＨｏＢＴの溶液に、０°Ｃにて４５１ ｍｇ（２，３５ｍｍｏ　＋）のＥＤＣ１を添加した。０°Ｃにて３０分間後、３ ｍＬのＤＭＦ中の７２８ｍｇ（２，０８ｍｍｏｌ）の１の溶液を添加した。Ｏ′ Ｃにて１時間、次いて室温にて１５時間撹拌後、酢酸エチルを添加し、飽和Ｎａ ＨＣＯ３，５％クエン酸水溶液および食塩水にて抽出し、乾燥および濃縮して９ ３０ｍｇの粗生成物を得た。これを０−１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する シリカゲル上でのクロマトグラフィにかけて５７０ｍｇ（５０９６）の酪酸、４ −［（３−［［［（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（３−メ チルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］− ２−メチルー４−オキソ−、［Ｉｓ−［ＩＲ”（２Ｓ”　）、２Ｓ”　］　］− 、ベンジルエステルを得た。
パートＥ： ２／クノール中にて該生成物を、１００６炭素上バラシウｌ、を使用し、４０ｐ ｓｉｇの水素下で水素添加し、酪酸、４−　［［３−［［［（１，１−ジメチル エチル）アミノコカルボニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒト゛ロ キノー１−（フェニルメチル）プロピル］アミノ］−３＝メチル−オキソ−、［ Ｉｓ−［ＩＲ”　（２Ｓ”）、２３ｍＬのＤ　Ｍ　Ｆ中の４２７ｍｇ　（０，９ ２ｍｍｏ　ｌ）のパートＥの生成物、および２１０ｍｇ（１，３７ｍｍｏｌ）の ＨｏＢＴの溶液に、０°Ｃにて１９６ｍｇ（１，０２ｍｍｏｌ）のＥＤＣ１を添 カロした。０°Ｃにて３０分間後、２ｍＬの濃アンモニア水溶液を添加した。
０“Ｃにて１時間、次いて室温にて１５時間撹拌後、酢酸エチルを添加し、飽和 ＮａＨＣＯ＝および食塩水にて洗浄し、乾燥および濃縮して粗生成物を得た。こ れを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して５０ｒｎｇ（１２９６）のブタンジア ミド、Ｎ−［３−［［［（＋、Ｉ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（ ３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピ ル］−３−メチル−、［Ｉｓ−［ＩＲ”　（３Ｓ”）、２Ｓ０］１−を得た。
例４１ ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピル］−３−メチル−、［Ｉｓ−［ＩＲ″　（３Ｒ”）、２Ｓ°］１− の調製 これは、不整水素添加工程を、触媒として［（（Ｓ。
Ｓ−ｄｉｐａｍｐ）シクロオクタジエニル）ロジウムコーチドラフルオロポレー トの存在下に行う点を除いて、先行する例と同様にして調製された。
例４２ ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピル］−，［ｌ５−（ＩＲ’″　（２Ｓ”、３Ｒ”）、２Ｓ”］１−お よび［ｉｓ−［ＩＲ”　（２Ｒ”、３Ｓ”）、２７ｍＬのＤＭＦ中の８６３ｍｇ 　（５，９１ｍｍｏ　Ｉ）のメゾ−２，３−ジメチルコハク酸の溶液に、室温に て１．１３ｇ　（５，９１ｍｍｏｌ）のＥＤＣｌを添加した。
１５分間後、７ｍＬの無水メチレンクロライド中の２゜０７ｇ　（５，９１ｍｍ ｏ　りの１１および１．４ｍＬのピリジンを添加した。１１時間後に、酢酸エチ ルを添加し、０．２ＮＨＣＩ食塩水にて洗浄し、乾燥および濃縮して２．　７３ 　ｇ　（９７９６）の酸ジアステレオマーのｌ：ｌ混合物を得た。
バートＢ： １０ｍＬのＤ　Ｍ　Ｆ中の１．４５ｇ（３，０４ｍｍｏｌ）のバートへの１：１ 混合物、および６１３ｍｇ　（４，５１ｍｍｏ　ｉ）のＨｏＢＴの溶液に、０° Ｃにて６３５ｍｇ　（３，３１ｍｍｏ　ｌ）のＥＤＣｌを添加した。０°Ｃにて ３０分間後、５ｍＬの濃アンモニア水溶液を添加した。０°Ｃにて１時間、次い で室温にて１４時間撹拌後、酢酸エチルを添加し、０．２ＮＨＣ１、飽和ＮａＨ ＣＯｊおよび食塩水にて洗浄し、乾燥および濃縮して０．６４ｇ（４４％）のア ミドのｌ：ｌ混合物を得た。
これらを、ＷｈａｔｍａｎｌＯミクロン・バーチイシル・カラム上て、８９６− １４９６イソブロパノール／メチレンクロライドを使用して分離した。溶出され る第１の異性体は、ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ− １−（フェニルメチル）プロピル］−，［Ｉｓ−［ＩＲ”　（２Ｒ“、３８″″ ）、２Ｓ”　］］−、ｍ／ｅ＝４７７　（Ｍ＋Ｈ）とじて同定された。
溶出される第２の異性体は、ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［巨１．１−ジメチ ルエチル）アミノコカルボニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロ キシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−，［Ｉｓ−［ＩＲ”　（２Ｓ”　、 ３Ｒ”　）、２Ｓ”　］］−、ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ十Ｈ）として同定された。
２ｍＬのメチレンクロライドの中の２３２ｇ（０，６６ｍｍｏ＋）の１１および ９８ｍｇ　（１，２ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液に、９５ｍｇ　（０，６６ｍｍ ｏ　１）の無水３，３−ジメチルゲルタール酸を室温にて添加した。
１５時間後に、酢酸エチルを添加し、ｌＮＨＣｌ、食塩水により洗浄し、乾燥お よび濃縮して２６１ｒｎｇの粗生成物を得た。５−２０％メタノール／メチレン クロライドを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィにより、１０８ｇの酸 、ｍ／　ｅ　＝　４９２　（Ｍ十Ｈ）を得た。
バートＢ： ０．５ｍＬのＤＭＦ中の９２ｍｇ（０，１９ｍｍｏｌ）のバートへの生成物、お よび３８ｍｇ（０゜２８ｍｍｏｌ）のｆ（ｏ　Ｂ　Ｔの溶液に、０°Ｃにて３６ ｍｇ（０，Ｉ　９ｒｎｍｏ　１）のＥＤＣ］を添加した。０℃にて３０分間後、 ０．２５ｍＬの濃アンモニア水溶液を添加した。０°Ｃにて１時間、次いて室温 にて１６時間撹拌後、酢酸エチルを添加し、０．２ＮＨＣ１、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ Ｏ３および食塩水にて洗浄し、乾燥および濃縮して７２ｍｇの粗生成物を得た。
これを、塩基性アルミナの１インチカラムに１０９６メタノール／メチレンクロ ライドを用いて通して５３ｍｇの所望の生成物、ｍ／ｅ＝４９１　（Ｍ＋Ｈ）を 得た。
例４４ ブタンノアミド、Ｎ−［３−［［［（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル］　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピル］−２，３−ジメチル−、［ＩＳＩ　ＩＲ”、（２”’？”　、３ Ｓ”　）２Ｓ”］１　（異性体＃１）の調製およびブタンジアミド＝　Ｎ−［３ −［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（３−メチルブチ ル）アミノコ−２−ヒドロキシル１−（フェニルメチル）プロピル］−２，３− ジメチル−、［Ｉｓ−［ＩＲ”、（２Ｒ”、３Ｓ”）２Ｓ”］］　（異性体＃１ ）の調製バートＡ。
９ｍＬのメチレンクロライドの中の１．４７ｇ　（４゜２０ｍｍｏｌ）の１、お よび１．４ｍＬのピリジンの溶液に、５３８ｍｇ　（４，２０ｍｍｏｌ）の無水 ２，２−ジメチルコハク酸を室温にて添加した。１５時間後に、酢酸エチルを添 加し、０．２ＮＨＣＩ、食塩水により洗浄し、乾燥および濃縮して１．８７ｇの 粗生成物（異性体の約３＝１の混合物）を得た。
バートＢ １０ｍＬのＤＭＦ中の１．８５ｇ　（３，９ｍｍｏｌ）のバー１〜Ａの粗生成物 、および８８７ｍｇ　（５，８ｍｍｏｌ）のＨｏＢＴの溶液に、０°Ｃにて８０ ９ｍｇ（４，２ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを添加した。０°Ｃにて３０分間後、６ｍ Ｌの濃アンモニア水溶液を添加した。０°Ｃにて１時間、次いで室温にて１５時 間後、酢酸エチルを添加し、０．２ＮＨＣＩ、飽和ＮａＨＣＯ−および食塩水に て洗浄し、乾燥および濃縮して９２３ｍｇの粗生成物を得た。これら２種の異性 体を、Ｗｈａｔｍａｎバーチイシル５・カラム上て、８９６−１４９６イソプロ バノール／メチレンクロライドを使用して分離した。溶出される主要な異性体は 、異性体＃１、ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）として同定された。
より少量の異性体は、異性体＃２、ｍ／ｅ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）として同定された 。
例４５ この例は、ヒドロキシル基の立体化学が（Ｓ）である場合の化合物の調製に使用 する方法を例示するものである。
パー１−　Ａ １０ｍＬのイソプロピルアルコール中の３　（Ｓ）　−（１，Ｉ−ジメチルエト キシカルボニル）アミノ−１゜２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン（１， ００ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（５，５５ｇ、７６ｍｍｏ ｌ、２０当量）の溶液を、６０度にて１時間加温した。該溶液を室温まで冷却し 、減圧下で濃縮し、次いて残渣をｌ＼キサン／メチレンクロライドから再結晶化 して、０．９３ｇ、７３９６の［２（Ｓ）、３（Ｓ）］　−Ｎ　［［［３−［（ １，１−ジメチルエチル）カルバモイル］アミノ］］−２−ヒドロキシ−４−（ フェニルメチルブチル］Ｎ−［（３−メチルブチル）］アミン、ｍｐ９１．３− ９３．０°Ｃを得た。
バートＢ： パートＡの生成物（４６，３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのテトラヒド ロフランおよび２ｍ　Ｌのメチレンクロライドの混合物中に溶解し、シリンジを 介してｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（１３６，４ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ ）により処理した。この溶液を室温にて０．５時間撹拌し、次いて溶媒を減圧下 で除去した。生成物は、ＳｉＯｘ上のＴＬＣ，１：１ヘキサン：酢酸エチルてＲ ｆ＝０．７４を有し、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
バートＣ： バー１Ｂの粗生成物を、ジオキサン中１０ｍＬの４Ｎ塩酸中に取り、室温にて０ ．２５時間撹拌した。溶媒および過剰の塩酸を減圧下に除去し、ここで生成物が 結晶化した。固体をろ過により単離し、アセトンにて洗浄し、減圧下に乾燥させ て３−［［（１，！−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］　（２−メチルプ ロピル）アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）　−（フェニルメチル）プロ ピルアミン　ハイドロクロライドを得た。
パートＤ＝ Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−アスパラギン（２２５，５ｍｇ、０゜８４７ｍｍｏ　１）およ びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８２，９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の 溶液を、２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、０°Ｃに冷却し、次いでＥＤ Ｃ（１７０，２ｍｇ、０．８９８ｍｍｏ　１）により１０分間処理した。次いで 、この混合物を、３−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］（ ２−メチルプロピル）アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（フェニルメ チル）プロピルアミン　ハイドロクロライド（３００，０ｍｇ、０．８０７ｍｍ ｏｌ）により、更にはＮ−メチルモルホリン（９０゜Ｏｍｇ、０．８８８ｍｍｏ 　Ｉ）にてシリンジを介して処理した。該溶液を、室温にて１６時間撹拌し、次 いで２０ｍＬの激しく撹拌した６０９６飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注入し 、ここで白色の結晶が形成された。固体をろ過により単離し、飽和重炭酸ナトリ ウム水溶液、水、５？６クエン酸水溶液にて洗浄し、減圧下で乾燥させて、３１ ９ｍｇ、６８９６のＮ’　−［３−［［［（１，ｌ−ジメチ＋１．　Ｊ、Ｌチル ）アミノコカルボニル１（２−メチルプロピル）アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ −１（５）−（フェニルメチル）プロピル］　−２（Ｓ）−［（ペンジルオキシ カルボニル）アミノ］、ｍｐ１３９−１４１℃、ＭＨ″″　ｍ／ｚ＝５８４を得 た。
例４６ 本発明の化合物は、効果的なＨＩＶプロテアーゼ阻害削である。以下に記述する 酵素アッセイ法を使用して、ニーに開示される例に示した化合物は、ＨＩＶ酵素 を阻害した。本発明の好ましい化合物、およびそれらの計算されたＩＣ，。（５ ０９６阻害濃度、すなわぢ阻害化合物が酵素活性を５００６低減する濃度）値を 、表１６に示した。
酵素法を以下に記述する。基質は、２−アミノヘンシイルー　１１　ｅ−Ｎｌ　 ｅ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｎ０２）−Ｇｌｎ−、ノ＼ｒ　ｇ　Ｎ　Ｈ２である。正の対照 は、ＭＴＶ−１［］Ｉ［Ｍｉｌｌｅｒ、Ｍ　ら、５ｃｉｅｎｃｅ、２４６．１１ ４９（＋９８９）］である。アッセイ条件は、以下のとおりである アッセイ緩衝溶液 ２０ｍＭリン酸すｌ−リウム、ｐＨ６，４２０９６グリセロール １ｍＭ　ＥＤＴＡ ＩｍＭ　ＤＴＴ ０．１９６ｃＨＡＰｓ 上記基質をＤＭＳＯ中に溶解し、次いてアッセイ緩衝溶液中に１０倍に希釈した 。アッセイにおける最終基質濃度は、８０ｇＭである。
ＨＩＶプロテアーゼを、最終酵素濃度が、分子量１０゜７８０に基づいて１２． ３ナノモルとなるようにアッセイ緩衝溶液に希釈した。
ＤＭＳＯの最終濃度は、１４９６てあり、またグリセロールの最終濃度は、１８ ９６である。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、１０ｘ試験濃度となるようにＤ ＭＳＯにて希釈し：ｌＯμｌの酵素調製物を添加し、次いて混合物を環境温度に て１５分間インキュベートした。酵素反応を、４０　ｔｔ　Ｉの基質の添加によ り開始した。
蛍光の増大を、環境温度下で４時点（０，８，１６および２４分）にて監視した 。各アッセイを一対のウェルにて実施した。
表１６ 化合物　ＩＣ，。（ナノモル） ｌ　３−チア−４，７，１１−トリ了ザドテ゛カンー１２−アミド、Ｎ、５−ビ ス（１，１−ツメチルエチル）−９−ヒドロキシ−１１−（３−メチルブチル） −６＝オキソ−８−（）１ニルメチル）−１−フェニル−，２，２−ノオキシド 、［５Ｓ−、（５Ｒ”　、８Ｒ’　、９Ｓ　”　）］　２２ｎＭ２　３−チア− ４，７，１１−トリ了ザドデカンー１２−アミド、Ｎ−（１，１−ツメチルエチ ル）−５−（ｌ−メチルエチル）−９−ヒドロキシ−１１−（３−メチルブチル ）−６−オキソ−８−（フェニルメチル）−１フｌニル−１２，２−ノオキシド 、［５Ｓ−、（５Ｒ”　、　２９ｎＭ８Ｒ”　、９Ｓ　”　）］ ３　３−チア−４，７，１１）リアザＦデカンー１２−アミド、Ｎ−（１，１− ツメチルエチル）−５−（２−了ミノー２−オキソーエチル）−９−１ニトロキ ノ−１ｌ−（３−メチルブチル）−６−オキ゛ノー８−（フェニルメチル）−１ −フェニル−１２，２−ノ科ンド、［５Ｓ−、（５Ｒ”　、　２４ｎＭ８Ｒ’″ 　、９Ｓ　”　）］ 例４７ 表１６中に示した化合物の有効性を、１述した酵素アッセイおよびＣＥＭ細胞ア ッセイにて測定した。
急性感染細胞のＨＩＶ阻害アッセイは、基本的には。
Ｐ　ａ　ｕ　ｗ　ｌ　ｅ　ｓらのＪ、Ｖｉｒｏｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ２０．３０９ −３２１　（１９８８）により報告されているテトラゾリウムに基づく自動化色 測定アッセイである。
アッセイは、９６−ウェルの組織培養プレートで行われた。ＣＤ４”細胞系であ るＣＥＭ細胞を、１０９６ウシ胎児血清か添加されたＲＰＭＩ−１６４０培地（ Ｇ　ｉ　ｂ　ｃ　ｏ）中で生育させ、次いてポリベン（２μｇ／ｍ１）により処 理した。ＩｘｌＯ’個の細胞を含む８０μｍの体積の培地を組織培養プレートの 各ウェルに分配した。各ウェルに、組織培養培地中に溶解させた試験化合物（ま たは対照として試験化合物を含まない培地）の１００μｌを加え、細胞を３７℃ にて１時間インキュベートした。ＨＩＶ−１の凍結培養物を培養培地中にｍｌあ たり５ｘ　１０’　ＴＣＩＤ５ｏの濃度（ＴＣＩＤ、、＝組織培養物中の細胞の ５０％か感染するウィルス投与量）となるよう希釈し、２０μｍのウィルス試料 （＋０００　ＴＣＩ　Ｄｓｏのウィルスを含む）を、試験化合物を含むウェルお よび培地のみを含むウェル（感染対照細胞）に添加した。いくつかのつ１ルには 、ウィルスを含まない培養培地を入れた（非感染対照細胞）。同様にして、試験 化合物の固有の毒性を、ウィルスを含まない培地を試験化合物を加えた数個のウ ェルに添加することによって測定した。まとめると、該組織培養プレートは、以 下の実験を含んでいた。
細胞　薬剤　ウィルス 実験２および４において、試験化合物の最終濃度は、ｌ、１０．１００および５ ００μｇであった。アジトチミジン（Ａ　Ｚ　Ｔ）またはジデオキシイノシン（ ｄｄｌ）のいずれかを、正の薬剤対照として含めた。試験化合物をＤＭＳＯに溶 解させ、いずれの場合においても最終濃度か１５９６を越えないように組織培養 培地中に希釈した。ＤＭＳＯは、すへての対照ウェルに適当な濃度で添５０　さ 　れｔ、：。
ウィルスの添加に続いて、細胞を加湿した５　９６ＣＯ２雰囲気中、３７°Ｃに て７日間インキュベートした。試験化合物は、所望により、０．２および５日目 に添加され得る。感染後７日目に、各ウェル中の細胞を再懸濁し、各細胞懸濁物 の１００μｍの試料をアッセイのために取り出した。３−（４，５−ジメチルチ アゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム　ブロマイド（ＭＴ Ｔ’）の５ｍｇ／ｍｌ溶液の２０μｍを各１００μｌ細胞懸濁物に添加し、細胞 を５％ＣＯ１環境下で２７°Ｃにて４時間インキュベートした。インキュベート の間にＭＴＴか生細胞により代謝的に還元され、細胞内に着色ホルマサン生成物 を生成した。細胞を溶解させるために各試料にＯ，ＯＩＮ　ＨＣｌ中の１Ｏ９６ ドデシル硫酸ナトリウムを加え、試料を一夜インキユベートした。
Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅのマイクロプレート読み取り装置を用いて各 試料について５９０ｎｍの吸光度を測定した。ウェルの各組の吸光度を比較して ウィルス対照感染、非感染対照細胞応答の評価ならびに細胞毒性および抗ウイル ス効果による試験化合物の評価を行った。
表１７ 化合物　ＩＣ，。　ＥＣ，。
１　、３−チア−４，７，１１−トリアザドデカン−１２−了ミド、Ｎ、５−ビ ス（１，１−ジメチルエチル）−９−しドロキノ−１１−（３−メチルブチル） −６−オキソ−８−（フェニルメチル）−１−フェニルー、２．２−ノオキシド 、［５Ｓ−、（５Ｒ”、８Ｒ”、９Ｓ”）］　２２ｎＭ　５１０ｎＭ２、３−チ ア−４，７，１１−）すＩザドデカンー１２−アミド、Ｎ−（１，１−ツメチル エチル）−５−（ｌ−メチルエチル）−９−Ｈａキノ−１１−（３−メチルブチ ル）−６−オキソ−８−（フェニルメチル）＝１−フェニル−９２，２−ノオキ シド、［５Ｓ−、（５Ｒ”、　２９ｎＭ　４４０ｎＭ８Ｒ”、９Ｓ　“　）］ 本発明の化合物は、上記に示されるように有効な抗ウィルス化合物であり、特に は、有効なレトロウィルス阻害剤である。従って、主題の化合物は、有効なＨＩ Ｖプロテアーゼ阻害剤である。また主題の化合物は、ＨＩＶ、ヒトＴ−細胞白血 病ウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、ヘパドナウィルス、サイトメガロウィルス 、ピコルナウィルス等、他のウィルス類を阻害することも予想される。
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用され得る。
これらの塩は、限定されるものではないが、以下のものを含む： アセテート、アジペート、アルギネート、サイトレート、アスパルテート、ベン ゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、カンフオレー ト、カンフオルスルホネート ロピオネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノエ ート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエ ート、フマレート、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、ハイドロクロラ イド、２−ヒドロキシ一二タンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタン スルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パ ルモエート、ベクチネート、パースルフェート、３−フェニルプロピオネート、 ピクレート、ビバレート、プロピオネート、スクシネート、タートレート、チオ シアネート、トシレート、メシレートおよびウンデカノエート。また、塩基性窒 素を含む基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイド およびアイオダイド等のハロゲン化低級アルキル；ジメチノ呟ジエチル、ジブチ ルおよびシアミルスルフェート等のジアルキルスルフェート；デシル、ラウリル 、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド等の 長鎖ハロゲン化物，ベンジルおよびフェネチルブロマイド等のハロゲン化アラル キル等の試薬を用いて四級化され得る。しかして、水または油溶性あるいは分散 性の生成物か得られる。医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用され 得る酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならびにオキサレート、マ レイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸を含む。
単一または分割された投与において宿主に投与される全１日投与量は、例えば、 ０．　０　０　１　〜ｌ　Ｏｍｇ／ｋｇ体重および、更に普通には０．０１〜１ ｍｇである。投与単位粗製物は、１日投与量を構成する量の約数の量をよんでも よい。
単一の投与形態を製造するための、担体物質と組み合わされる活性成分の量は、 治療される宿主、および特定の投与形態に依存する。
ある特定の患者に対する特定の投与水準は、使用する特定の化合物の活性、年令 、体重、全身症状、性、食事制限、投与時間、投与経路、排出率、薬剤の組合わ せ、加療中の特定の疾患の重篤間等の多くの因子に依存するものと理解されるべ きである。
本発明の化合物は、所望により慣用の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュ バント、ベヒクルを含む投与単位剤型において、経口的、非経口的、吸入スプレ ーに。
より、直腸的または局所的に投与されてよい。局所投与は、経皮パッチ、イオン 浸透装置等の経皮的投与方法の使用を含むことができる。非経口的なる用語は、 皮下注射、静脈内、筋肉内、基質内注射あるいは輸液技術をふくむ。
注射可能な調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁物は、適当な分散ま たは湿潤剤あるいは懸濁剤を使用する既知技術に従って製剤化され得る。滅菌注 射用調製物は、非毒性の経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば１．３− ブタンジオール中の溶液として調製される滅菌的注射用溶液または懸濁液であっ てよい。使用され得る許容されるベヒクルおよび溶媒のうちには、水、リンゲル 溶液、等張的塩化ナトリウム溶液かある。
更に、滅菌的不揮発性油は、慣用的に溶媒または分散媒として使用されている。
このために合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の非刺激性の不揮発性油が 、使用され得る。さらには、オレイン酸等の脂肪酸か、注射可能な調製物中に使 用される。
この薬剤の直腸的投与のための座薬は、該薬剤を、ココアバターおよびポリエチ レングリコール等の常温で固体であるが直腸温度で液体となり、従って直腸内で 溶融して薬剤を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製さ れ得る。
経口投与のための固形投与形態は、カプセル、錠剤、ビル、粉末、顆粒を含む。
このような固形投与形態においては、活性化合物が、蔗糖、ラクトース、または デンプン等の少なくとも１種の不活性希釈剤と予め混合されてよい。このような 投与形態は、不活性希釈剤以外に通常の慣行のように、例えばステアリン酸マグ ネシウム等の潤滑剤等、付加的な物質を含んでもよい。カプセル、錠剤、および ビルの場合には、投与形態は、緩衝剤を含んでもよい。錠剤およびビルは、更に 腸溶性被覆をもって調製され得る。
経１」投与のための液体の投与形態は、この分野で通常に使用される水等の不活 性希釈剤を含む、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、 および液剤を含む。そのような組成物は、湿潤化剤、分散剤、および懸濁剤等の アジュバント、ならびに甘味料、香味料および着香料を含んでもよい。
本発明の化合物は、単一の活性薬剤として投与され得るか、それらは１種以上の 免疫調節剤、抗ウィルス剤、または他の抗感染症剤との組合わせにおいて使用さ れ得る。組合わせにおいて投与される場合には、治療薬剤は、同時または別個の 時点て投与される分離された組成物として製剤化することができ、あるいは治療 薬剤は、単一組成物として投与され得る。
前述したものは、本発明を単に例示するもので、本発明を例示された化合物に限 定するものではない。当業者にとって明かな変更、および修正は、ここに添付さ れる請求の範囲に定義される発明の範囲および本質に含まれることを意図するも のである。
前述の例は、それにおいて使用される試薬および操作条件について、一般的また は特定的に記述されるものと置換することによって、同様に成功裏に反復可能で ある。
前述したことから、当業者は、本発明の精神および範囲を離脱することなく本発 明の基本的特徴を容易に確認することができ、また種々の用途および条件委適合 させるべく本発明の変更および修正を行うことができる。
国際調査報告 Ｆｃｒｍ　ＰＣＴｎＳＩＶ２　＋　Ｏ＋飢９−ｕ資■−１　針→−ｉ２１１−　 Ｐ−＋　２　！１０６１９１国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４１５ 　９３６０−４Ｃ３１／４７　ＡＤＹ　９３６０−４Ｃ ３１／４９５　９３６０−４Ｃ ３１１５０５９３６０−４Ｃ ＣＯ７Ｃ３１１／１１　７４１９−４Ｈ３１１／１４　７４１９−４Ｈ ３１１／３１　７４１９−４Ｈ ３１７／４４　７４１９−４Ｈ ３２３／２３　７４１９−４Ｈ ３３５１０６７１０６−４Ｈ ＣＯ７Ｄ　２１３／４０　６７０１−４Ｃ２１３／８１　６７０１−４Ｃ ２１５／４８　７０１９−４Ｃ ２３５１０８７２５２−４Ｃ ２３５／２４　７２５２−４Ｃ ２３９／３８　８６１５−４Ｃ ２４１／４２　８６１５−４Ｃ ２４１／４４　８６１５−４Ｃ ２９５／１２　Ｚ　６７０１−４Ｃ ２９５／２０　Ａ　６７０１−４Ｃ Ｚ　６７０１−４Ｃ ３０７／８５　７２５２−４Ｃ Ｉ フロントページの続き ４０１／１２　２０７　８８２９−４Ｃ２１１８８２９−４Ｃ ２１３８８２９−４Ｃ ４０１／１４　２１３　８８２９−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、Ｃ Ｈ，ＤＥ。
ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、ＡＵ、ＣＡ、Ｃ３，ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，Ｎｏ、ＰＬ、ＳＵ

Claims (111)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式：▲数式、化学式、表等があります▼式中、 Ｒは、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリ ール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表し；ｔは、０または１を表し； Ｒ１は、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、アルキルおよびシクロアルキル基、ならびにア スパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびその対応するスルホキシドおよびスル ホン誘導体、グリシン、アロ−イソロイシン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、 フェニルアラニン、オルニチン、アラニン、スレオニン、アロ−スレオニン、イ ソロイシン、ヒスチジン、ノルロイシン、バリン、グルタミン、セリン、アスパ ラギン酸、ベーターシアノアラニン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し；Ｒ １およびＲ１−は、独立して水素およびＲ１に対して定義される基を表し； Ｒ２は、場合により−ＯＲ９、−ＳＲ９およびハロゲン基から選択される基によ り置換されるアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 アラルキル基を表し、ここでＲ９は、水素およびアルキル基を表し； Ｒ２は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ア リール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表し；ＹおよびＹ′は、独立し て０およびＳを表し；Ｒ４およびＲ５は、独立してＲ３に対して定義される基を 表すか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロ アルキルおよびヘテロアリール基を表し； Ｒ６は、水素およびＲ３に対して定義される基を表し；Ｂは、Ｒ５および式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ｎは、０−６の整数を表し、Ｒ７およびＲ７′は、独立してＲ２に対して定義さ れる基ならびにバリン、イソロイシン、グリシン、アラニン、アロ−イソロイシ ン、アスパラギン、ロイシン、グルタミン、およびｔ−ブチルグリシンからなる 群から選択されるアミノ酸側鎖を表すか、Ｒ７およびＲ７′は、それらが桔合す る炭素原子と共にシクロアルキル基を形成し；Ｒ９は、シアノ、ヒドロキシ、ア ルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロア ルキルおよびヘテロアリール基、ならびに式Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、Ｓ Ｏ２Ｒ１６、ＳＲ１６、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、ＣＦ２およびＮＲ１６ Ｒ１７により表される基を表し、ここでＲ１６およびＲ１７は独立して水素また はＲ２に対して定義される基を表すか、Ｒ１６およびＲ１７はそれらが結合する 窒素原子と共にヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を表す、 により表される基を表し； Ｒ６は、水素およびＲ３に対して定義される基を表す；により表される化合物。
  2. ２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリ ール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表し；Ｒ１は、−ＣＨ２ＳＯ２Ｎ Ｈ２、アルキルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシ ステインおよびその対応するスルホキシド（ＳＯ）およびスルホン（ＳＯ２）誘 導体、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、グリシン、アロ−イソロイシン 、アラニン、スレオニン、イソロイシン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェ ニルアラニン、オルニチン、アロースレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベー ターシアノアラニンおよびバリン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ１′およびＲ１′′は、独立して水素およびＲ１に対して定義される基を表し ； Ｒ２は、場合によりハロゲン基、−ＯＲ９および−ＳＲ９から選択される基によ り置換されるアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 アラルキル基を表し、ここでＲ９は、水素およびアルキル基を表し； Ｒ３は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ア リール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基を表し； Ｒ４は、水素およびＲ２に対して定義される基を表し；Ｂは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ｎは、０−６の整数を表し、Ｒ７およびＲ７′は、独立してＲ３に対して定義さ れる基ならびにバリン、イソロイシン、グリシン、アラニン、アロ−イソロイシ ン、アスパラギン、ロイシン、グルタミン、およびｔ−ブチルグリシンからなる 群から選択されるアミノ酸側鎖を表すか、Ｒ７およびＲ７′は、それらが結合す る炭素原子と共にシクロアルキル基を形成し；Ｒ８は、シアノ、ヒドロキシ、ア ルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキルおよび ヘテロアリール基、ならびに式Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１４、 ＳＲ１６、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、ＣＦ３およびＮＲ１６Ｒ１７により 表される基を表し、ここでＲ１６およびＲ１７は独立して水素またはＲ２に対し て定義される基を表すか、Ｒ１６およびＲ１７はそれらが結合する窒素原子と共 にヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を表す、 により表される基を表し； Ｒ４は、水素およびＲ２に対して定義される基を表す；ｔは、０または１を表し ；ならびに ＹおよびＹ′は、独立して０およびＳを表す；により表される化合物。
  3. ３．Ｒが、アリールおよびアラルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物 。
  4. ４．Ｒが、アルキルおよびアラルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物 。
  5. ５．Ｒが、メチル、エチルおよびＮ−ブチル基を表す請求の範囲第２項に記載の 化合物。
  6. ６．Ｒが、ベンジル、フェネチル、およびナフチル基を表す請求の範囲第２項に 記載の化合物。
  7. ７．Ｒ１が、アルキル基、ならびにアスパラギン、バリン、スレオニン、アロ− スレオニン、イソロイシン、Ｓ−メチルシステインおよびその対応するスルホン およびスルホキシド誘導体、アラニン、アロ−イソロイシンからなる群から選択 されるアミノ酸側鎖を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。
  8. ８．Ｒ１が、メチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、およびｓｅｃ−ブチル基、な らびにアスパラギン、バリン、Ｓ−メチルシステイン、アロ−イソロイシン、イ ソロイシン、スレオニンおよびアロ−スレオニン側鎖からなる群から選択される アミノ酸側鎖を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。
  9. ９．Ｒ１が、メチルおよびｔ−ブチル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物 。
  10. １０．Ｒ１が、ｔ−ブチル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。
  11. １１．Ｒ１が、アスパラギン、バリン、アラニンおよびイソロイシン側鎖から選 択されるアミノ酸側鎖を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。
  12. １２．Ｒ１が、アスパラギン、イソロイシンおよびバリン側鎖から選択されるア ミノ酸側鎖を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。
  13. １３．Ｒ１が、アスパラギンン側鎖を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。
  14. １４．Ｒ１が、ｔ−ブチル基およびアスパラギンン側鎖を表す請求の範囲第２項 に記載の化合物。
  15. １５．Ｒ１が、ｔが１の場合にメチル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物 。
  16. １６．ｔが、０である請求の範囲第２項に記載の化合物。
  17. １７．ｔが、１である請求の範囲第２項に記載の化合物。
  18. １８．Ｒ２が、場合によりハロゲン基、−ＯＲ９および−ＳＲ９により表される 基により置換されるアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル基を表し、 ここでＲ９は、アルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。
  19. １９．Ｒ２が、アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル基を表す請求の 範囲第２項に記載の化合物。
  20. ２０．Ｒ２が、アラルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。
  21. ２１．Ｒ２が、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル 、２−ナフチルメチル、およびシクロヘキシルメチル基を表す請求の範囲第２項 に記載の化合物。
  22. ２２．Ｒ２が、ｎ−ブチルおよびイソ−ブチル基を表す請求の範囲第２項に記載 の化合物。
  23. ２３．Ｒ２が、ベンジルおよび２−ナフチルメチル基を表す請求の範囲第２項に 記載の化合物。
  24. ２４．Ｒ２が、シクロヘキシルメチル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物 。
  25. ２５．Ｒ３が、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキ ル、アリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第２項に 記載の化合物。
  26. ２６．Ｒ４が、水素を表す請求の範囲第２５項に記載の化合物。
  27. ２７．Ｒ３およびＲ４が、独立してアルキルおよびアルケニル基を表す請求の範 囲第２５項に記載の化合物。
  28. ２８．Ｒ３およびＲ４が、独立してアルキルおよびヒドロキシアルキル基を表す 請求の範囲第２６項に記載の化合物。
  29. ２９．Ｒ３およびＲ４が、独立してアルキル、シクロアルキルおよびシクロアル キルアルキル基を表す請求の範囲第２６項に記載の化合物。
  30. ３０．Ｒ７およびＲ７′が、独立してアルキルおよびアラルキル基を表すか、ま たはそれらが結合する炭素原子と共に３−約６個の炭素原子を有するシクロアル キル基を形成する請求の範囲第２６項に記載の化合物。
  31. ３１．Ｒ７およびＲ７′が、独立してメチルおよびエチル基を表すか、またはＲ ７およびＲ７′はそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチ ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を形成する請求の範囲第２６項に記 載の化合物。
  32. ３２．Ｒ７およびＲ７′が、共にメチル基である請求の範囲第２６項に記載の化 合物。
  33. ３３．Ｒ２が、約２−約５個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求の範囲第 ２項に記載の化合物。
  34. ３４．Ｒ３が、ｉ−ブチル、ネオ−ペンチル、ｉ−アミルおよびｎ−ブチル基を 表す請求の範囲第２項に記載の化合物。
  35. ３５．Ｒ７およびＲ７′が、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を表す請求の範囲第２項 に記載の化合物。
  36. ３６．Ｒ３が、ベンジル、バラーベンジル、パラ−メトキシベンジル、バラーメ チルベンジル、および２−ナフチルメチル基を表し、Ｒ４が、ｔ−ブチルを表す 請求の範囲第２項に記載の化合物。
  37. ３７．ｎが、０であり、Ｒ８が、アルキルカルボニル、アリール、アロイル、ア ラルカノイル、シアノおよびアルコキシカルボニルを表す請求の範囲第３２項に 記載の化合物。
  38. ３８．Ｒ８が、メチルカルボニル、フェニルおよびシアノを表す請求の範囲第３ ７項に記載の化合物。
  39. ３９．Ｒ５が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカル ボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルを表す請求の 範囲第３７項に記載の化合物。
  40. ４０．Ｒ５が、−ＣＯＯＨを表す請求の範囲第３７項に記載の化合物。
  41. ４１．ｎが、１または２であり、Ｒ６が、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカ ルボニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ヒドロキ シル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリールおよびＮ，Ｎ− ジアルキルカルバモイルを表す請求の範囲第３２項に記載の化合物。
  42. ４２．ｎが、１または２であり、Ｒ８が、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノまたはヘテ ロサイクリルアミンを表す請求の範囲第３２項に記載の化合物。
  43. ４３．ｎが、１であり、Ｒ６が、メトキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニ ルを表す請求の範囲第４１項に記載の化合物。
  44. ４４．ｎが、１であり、Ｒ８が、メチルスルホニル、メチルチオおよびメチルス ルホニルを表す請求の範囲第４１項に記載の化合物。
  45. ４５．ｎが、１であり、Ｒ８が、ヒドロキシまたはメトキシを表す請求の範囲第 ４１項に記載の化合物。
  46. ４６．ｎが、１であり、Ｒ８が、フェニルまたは４−ピリジルもしくは４−ピリ ジルＮ−オキシドを表す請求の範囲第４１項に記載の化合物。
  47. ４７．ｎが、１であり、Ｒ９が、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルを表す請求の範 囲第４１項に記載の化合物。
  48. ４８．Ｒ８が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、１−ピペリジニル、４−モルホリニル 、４−（Ｎ−メチル）ピペラジニル、１−ピロリジニルを表す請求の範囲第４２ 項に記載の化合物。
  49. ４９．ｎが、１であり、Ｒ８が、４−モルホリニルを表す請求の範囲第４８項に 記載の化合物。
  50. ５０．ｎが、２であり、Ｒ８が、４−モルホリニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノお よび４−（Ｎ−メチル）ピペラジニルを表す請求の範囲第４８項に記載の化合物 。
  51. ５１．ｎが、０であり、Ｒ８が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イ ソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびメチルカルボニルを表 す請求の範囲第３５項に記載の化合物。
  52. ５２．ｎが、０であり、Ｒ８が、メチルカルボニルを表す請求の範囲第３５項に 記載の化合物。
  53. ５３．Ｒ３が、ヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。
  54. ５４．Ｒ３が、ｐ−フルオロベンジル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物 。
  55. ５５．Ｒ２が、４−ピリジルメチル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。
  56. ５６．Ｒ３が、ｉ−アミル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。
  57. ５７．Ｒ２が、イソブチル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。
  58. ５８．Ｒ１およびＲ１′が共に水素であり、かつＲ１′が１−約４個の炭素原子 を有するアルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。
  59. ５９．Ｒ１およびＲ１′が共に水素であり、かつＲ１′が、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ ２、アルキルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシス テインおよびその対応するスルホンおよびスルホキシド誘導体、ヒスチジン、ノ ルロイシン、グルタミン、グリシン、アローイソロイシン、アラニン、スレオニ ン、イソロイシン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニ チン、アロ−スレオニン、およびバリン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表す 請求の範囲第２項に記載の化合物。
  60. ６０．請求の範囲第１項に記載の化合物、および製薬学的に許容される担体を含 んでなる医薬組成物。
  61. ６１．請求の範囲第２項に記載の化合物、および製薬学的に許容される担体を含 んでなる医薬組成物。
  62. ６２．請求の範囲第６０項に記載の組成物のプロテアーゼ阻害量を投与すること を含んでなるレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法。
  63. ６３．レトロウイルスプロテアーゼが、ＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第 ６２項に記載の方法。
  64. ６４．請求の範囲第６０項に記載の組成物の有効量を投与することを含んでなる レトロウイル感染の治療方法。
  65. ６５．レトロウイルス感染が、ＨＩＶ感染である請求の範囲第６４項に記載の方 法。
  66. ６６．請求の範囲第６０項に記載の組成物の有効量を投与することを含んでなる ＡＩＤＳの治療方法。
  67. ６７．請求の範囲第６１項に記載の組成物のプロテアーゼ阻害量を投与すること を含んでなるレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法。
  68. ６８．レトロウイルスプロテアーゼが、ＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第 ６７項に記載の方法。
  69. ６９．請求の範囲第６１項に記載の組成物の有効量を投与することを含んでなる レトロウイル感染の治療方法。
  70. ７０．レトロウイルス感染が、ＨＩＶ感染である請求の範囲第６９項に記載の方 法。
  71. ７１．請求の範囲第６１項に記載の組成物の有効量を投与することを含んでなる ＡＩＤＳの治療方法。
  72. ７２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは、Ｒ３に対して定義される基を表し；Ｒ１は、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、アル キルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインお よびその対応するスルホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、アロ−イソロ イシン、アラニン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニ チン、スレオニン、アロ−スレオニン、イソロイシン、ヒスチジン、ノルロイシ ン、バリン、グルタミン、セリン、アスパラギン酸、ベーターシアノアラニン側 鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し；Ｒ１′およびＲ１′は、独立して水素お よびＲ１に対して定義される基を表し； Ｒ２は、場合により−ＯＲ９、−ＳＲ９およびハロゲン基から選択される基によ り置換されるアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 アラルキル基を表し、ここでＲ９は、水素およびアルキル基を表し； Ｒ２は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ア リール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表し； Ｒ４およびＲ５は、独立して水素およびＲ３に対して定義される基を表すか、ま たはＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルお よびヘテロアリール基を表し； ＹおよびＹ′は、独立してＯおよびＳを表す；により表される化合物。
  73. ７３．ｔが０である請求の範囲第７２項に記載の化合物。
  74. ７４．Ｒ１が、水素およびアルキル基を表す請求の範囲第７２項に記載の化合物 。
  75. ７５．Ｒ１が、１−約４個の炭素原子を有するアルキル華を表す請求の範囲第７ ２項に記載の化合物。
  76. ７６．Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル基を表す請求の 範囲第７２項に記載の化合物。
  77. ７７．Ｒ１′およびＲ１′′が、独立して水素およびアルキル基を表す請求の範 囲第７２項に記載の化合物。
  78. ７８．Ｒ１′およびＲ１′′が、独立して水素およびメチル基を表す請求の範囲 第７２項に記載の化合物。
  79. ７９．Ｒ１′が水素であり、Ｒ１′′がアルキル基である請求の範囲第７２項に 記載の化合物。
  80. ８０．Ｒが、アルキル、アリールおよびアラルキルを表す請求の範囲第７２項に 記載の化合物。
  81. ８１．Ｒが、メチル、ベンジルおよびフェネチル基から選択される請求の範囲第 ７２項に記載の化合物。
  82. ８２．Ｒ２が、場合によりハロゲン基ならびに−ＯＲ９および−ＳＲ９により表 される基から選択される基により置換されるアルキル、シクロアルキルアルキル およびアラルキル基を表し、ここでＲ９は、アルキル基を表す請求の範囲第７２ 項に記載の化合物。
  83. ８３．Ｒ２が、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表す請 求の範囲第７２項に記載の化合物。
  84. ８４．Ｒ２が、アラルキル基を表す請求の範囲第７２項に記載の化合物。
  85. ８５．Ｒ２が、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル 、２−ナフチルメチル、およびシクロヘキシルメチル基を表す請求の範囲第７２ 項に記載の化合物。
  86. ８６．Ｒ２が、ｎ−ブチルおよびイソ−ブチル基を表す請求の範囲第７２項に記 載の化合物。
  87. ８７．Ｒ２が、ベンジルおよび２−ナフチルメチル基をを表す請求の範囲第７２ 項に記載の化合物。
  88. ８８．Ｒ２が、シクロヘキシルメチル基を表す請求の範囲第７２項に記載の化合 物。
  89. ８９．Ｒ３が、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキ ル、アリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第７２項 に記載の化合物。
  90. ９０．Ｒ４が、水素を表す請求の範囲第８９項に記載の化合物。
  91. ９１．Ｒ３が、アルキルおよびアルケニル基を表す請求の範囲第８９項に記載の 化合物。
  92. ９２．Ｒ３が、アルキルおよびヒドロキシアルキル基を表す請求の範囲第９０項 に記載の化合物。
  93. ９３．Ｒ３が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基を表 す請求の範囲第９０項に記載の化合物。
  94. ９４．Ｒ３が、アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルア ルキル基を表す請求の範囲第９０項に記載の化合物。
  95. ９５．Ｒ２が、アルキル、アリールおよびアラルキル基を表す請求の範囲第９０ 項に記載の化合物。
  96. ９６．Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、独立してアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリ ール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第９０項に記載の 化合物。
  97. ９７．Ｒ２が、約２−約５個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求の範囲第 ７２項に記載の化合物。
  98. ９８．Ｒ２が、ｉ−ブチル、ネオ−ペンチル、ｉ−アミルおよびｎ−ブチル基を 表す請求の範囲第７２項に記載の化合物。
  99. ９９．Ｒ６が、水素を表す請求の範囲第７２項に記載の化合物。
  100. １００．Ｒ３が、ベンジル、パラ−フルオロベンジル、パラーメトキシベンジル 、パラ−メチルベンジル、および２−ナフチルメチル基を表す請求の範囲第７２ 項に記載の化合物。
  101. １０１．Ｒ５が、水素、アルキルおよびシクロアルキル基を表す請求の範囲第７ ２項に記載の化合物。
  102. １０２．Ｒ４およびＲ５は、独立してエチルおよびｔ−ブチル基を表すか、また はＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジニ ル、モルホリニルおよびピペラジニル基を表す請求の範囲第７２項に記載の化合 物。
  103. １０３．Ｒ４およびＲ５が、共にエチル基を表す請求の範囲第７２項に記載の化 合物。
  104. １０４．Ｒ３が、約２−約５個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求の範囲 第７２項に記載の化合物。
  105. １０５．Ｒ４およびＲ５が、独立してアルキルならびにシクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を表す請求の範囲第７２項に記 載の化合物。
  106. １０６．請求の範囲第７２項に記載の化合物、および製薬学的に許容される担体 を含んでなる医薬組成物。
  107. １０７．請求の範囲第１０６項に記載の組成物のプロテアーゼ阻害量を投与する ことを含んでなるレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法。
  108. １０８．レトロウイルスプロテアーゼが、ＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲 第１０７項に記載の方法。
  109. １０９．請求の範囲第１０６項に記載の組成物の有効量を投与することを含んで なるレトロウイル感染の治療方法。
  110. １１０．レトロウイルス感染が、ＨＩＶ感染である請求の範囲第１０９項に記載 の方法。
  111. １１１．請求の範囲第１０６項に記載の組成物の有効量を投与することを含んで なるＡＩＤＳの治療方法。
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