JPH08501288A - レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なα−およびβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド - Google Patents

レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なα−およびβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド

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JPH08501288A JP6506530A JP50653094A JPH08501288A JP H08501288 A JPH08501288 A JP H08501288A JP 6506530 A JP6506530 A JP 6506530A JP 50653094 A JP50653094 A JP 50653094A JP H08501288 A JPH08501288 A JP H08501288A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ，II）のヒドロキシエチルアミノスルホンアミド化合物は、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ1’、Ｒ1”、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6ｘ、ｔ、Ｙ、Ｐ1およびＰ2が請求の範囲第１項〜第１７１項に定義され、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なα−およびβ−アミノ酸ヒドロ キシエチルアミノスルホンアミド関連出願 この出願は、１９９２年８月２５日出願の米国特許出願番号０７６／９３４， ９８４の一部継続出願である。発明の背景 １．発明の分野 本発明はレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤に関し、更に特定的には、レトロ ウイルスプロテアーゼの阻害のための新規化合物、および組成物および方法に関 するものである。特に、この発明はスルホンアミド−含有ヒドロキシルエチルア ミン プロテアーゼ阻害化合物、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）プロテアー ゼ等のレトロウイルスプロテアーゼの阻害のための組成物および方法、ならびに 例えばＨＩＶ感染等のレトロウイルス感染症治療のための組成物および方法に関 する。また本発明は、このような化合物の調製方法ならびにこの方法において有 用な中間体にも関する。２．関連技術 レトロウイルスの転写の際に、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏ１遺伝子生成物が蛋 白質に翻訳される。これらの蛋白質は、続いてウイルスによりコードされるプロ テアーゼ（またはプロテイナーゼ）によって処理されてウイルスコアの構造蛋白 質を生じる。最も普通には、ｇａｇ前駆体蛋白質が、コア蛋白質として処理され 、またｐｏ１蛋白質が逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼとして処理 される。レトロウイルスプロテアーゼによる前駆体蛋白質の正確な処理が、感染 性のバイロンの組立のために必要であることが示されている。例えば、ＨＩＶの ｐｏ１遺伝子のプロテアーゼ領域におけるフレーム変位突然変異は、ｇａｇ前駆 体蛋白質の処理を阻害することが示されている。また、ＨＩＶプロテアーゼのア スパラギン酸残基の部位指向変異生成を介して、ｇａｇ前駆体蛋白質の処理が阻 害 されることが示されている。従って、レトロウイルスプロテアーゼの作用を阻害 することにより、ウイルス転写を阻害する試みがなされてきた。 レトロウイルスプロテアーゼ阻害は、遷移状態偽症を含み得、これによってレ トロウイルスプロテアーゼは、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏ１蛋白質との競合にお いて酵素に結合する偽症化合物に曝され、これによって構造蛋白質、更に重要な ことにレトロウイルス自体の転写を阻害する。このようにしてレトロウイルス転 写プロテアーゼは、効果的に阻害されうる。 ＨＩＶプロテアーゼの阻害等、特にプロテアーゼ阻害のために数種類の化合物 が提案されている。このような化合物は、ヒドロキシエチルアミンアイソステア および還元アミドアイソステアを含む。例えば、ＥＰ０３４６８４７：ＥＰ３４ ２，５４１；Roberts等、“Rational Design of Peptide-based ProteinaseInhi bitors”Science ，２４８，３５８（１９９０）；およびErickson等、“Design Activity，and 2.8A Crystal Structure of a C2 SyITlmetricInhibitor Comp lexed to ＨＩＶ−１ Protease”Science, ２４９，５２７（１９９０）参照 。 数種類の化合物は、蛋白質分解酵素レニンの阻害剤として有用であることが知 られている。例えば、米国特許４，５９９，１９８；英国特許２，１８４，７３ ０；英国特許２，２０９，７５２；ＥＰ０２６４７９５；英国特許２，２００， １１５および米国特許ＳＩＲＨ７２５参照。これらの内、英国特許２，２００， １１５、英国特許２，２０９，７５２、ＥＰ０２６４，７９５、米国特許ＳＩＲ Ｈ７２５および米国特許４，５９９，１９８は、ウレアー含有ヒドロキシルエチ ルアミンレニン阻害剤を開示している。また英国特許２，２００，１１５は、ス ルファモイル−含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤を、ＥＰ０２６４７９ ５は、スルホンアミド−含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤を開示してい る。しかしながら、レニンおよびＨＩＶプロテアーゼは共にアスパルチルプロテ アーゼとして分類されるものであるが、一般に有効なレニン阻害剤である化合物 が、有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であることを予想することは出来ない。発明の簡単な記述 本発明は、ウイルス阻害化合物および組成物に向けられるものである。更に特 定的には、本発明は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物および組成物、レ トロウイルスプロテアーゼの阻害方法、該化合物の調製方法ならびにこのような 方法に有用な中間体の調製方法に向けられるものである。本発明の化合物は、ス ルホンアミド−含有ヒドロキシエチルアミン阻害化合物として特徴づけられる。発明の詳細な記述 本発明によれば、式： 式中、 Ｒは、水素、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボ ニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シク ロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリール オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカ ノイル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘテロシク ロアルカノイル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ヘテロアラルカノイル、 ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアロ イル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラル キル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒドロキシア ルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、ならびにモノ−およびジ−置 換アミノカルボニルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルカノイル基を表し 、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいは前記アミノ カルボニルおよびアミノアルカノイル基がジ−置換である場合に、前記置換基は それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基 を 形成し； Ｒ’は、水素、Ｒ3に対して定義される基、またはＲ”がＲ3に対して定義される 基であるR"SO2−を表すか；あるいはＲおよひＲ’はそれらが結合する窒素原子 と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を表し： Ｒ1は、水素、−CH2SO2NH2、−CH2CO2CH3、−CO2CH3、−CONH2、 −CH2C(O)NHCH3、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3）、 −C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよ びシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびその スルホキシド（SO）およびスルホン（SO2）誘導体、イソロイシン、アロ−イソ ロイシン、アラニン、ロイシン、tert−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチ ン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、スレオニン、グリシン、アロ−ス レオニン、セリン、Ｏ−アルキルセリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラ ニン、およびバリン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し： Ｒ1'およびＲ1"は、独立して、水素またはＲ1に対して定義される基を表すか、 あるいは、Ｒ1'およびＲ1"の一方が、Ｒ1およびＲ1、Ｒ1'およびＲ1"が結合する 炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を表し； Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラルキル基を表し、該基は、場合によりアルキルおよびハロゲン基、−NO2、 −CN、−CF3、−OR9、−SR9から選択される基によって置換されていてもよく、 ここにおいてＲ9は水素およびアルキル基およびハロゲン基を表し： Ｒ3は、水素、アノレキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキ シアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリ ール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ −置換アミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール 、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル 基から選択され、あるいは前記アミノアルキル基がジ−置換である場合に、前記 置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロア リ ール基を形成し： Ｒ4は、水素を除きＲ3によって定義される基を表し； Ｒ6は、水素およびアルキル基を表し； ｘは、０、１または２を表し： ｔは、０または１のいずれかを表し：ならびに Ｙは、Ｏ、ＳおよびNR15を表し、ここにおいてＲ15は水素およびＲ3に対して定 義される基を表す； を有するレトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物、またはそれらの医薬的に許容 される塩、プロドラッグもしくはエステルが提供される。 式Ｉを有する特に興味ある化合物の群は、式II： 式中、 Ｒは、水素、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボ ニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シク ロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリール オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカ ノイル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘテロシク ロアルカノイル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ヘテロアラルカノイル、 ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアロ イル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリー ルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミ ノカルボニル、アミノアルカノイル、ならびにモノ−およびジ−置換アミノカル ボニルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルカノイル基を表し、ここにおい て該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘ テロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいは前記アミノアルカノイル 基がジ−置換である場合に、前記置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテ ロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し； Ｒ’は、水素、Ｒ3に対して定義される基を表すか；あるいはＲおよびＲ’はそ れらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリ ール基を表し； Ｒ1は、水素、-CH2SO2NH2、−CH2CO2CH3、−CO2CH3、−CONH2、 −CH2C(O)NHCH3、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、 −C(CH3)，(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよ びシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびその スルホキシド（SO）およびスルホン（SO2）誘導体、イソロイシン、アロ−イソ ロイシン、アラニン、ロイシン、tert−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチ ン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、スレオニン、グリシン、アロ−ス レオニン、セリン、Ｏ−メチルセリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニ ン、およびバリン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラルキル基を表し、該基は場合により、アルキルおよびハロゲン基、−NO2、 −Ｃ≡Ｎ、ＣＦ3、−OR9、−SR9から選択される基によって置換されていてもよ く、ここにおいてＲ9は水素およびアルキル基およびハロゲン基を表し： Ｒ3は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ クロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ア ラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ−置換ア ミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、アラル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ ルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選 択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基はそれら が結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成 し：ならびに Ｒ4は、Ｒ3によって定義される基を表す； により包含される化合物である。 式IIを有する更に好ましい化合物の群は： Ｒが、水素、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボ ニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シク ロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリール オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカ ノイル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘテロシク ロアルカノイル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ヘテロアラルカノイル、 ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアロ イル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリー ルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミ ノカルボニル、アミノアルカノイル、ならびにモノ−およびジ−置換アミノカル ボニルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルカノイル基を表し、ここにおい て該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘ テロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいは前記アミノアルカノイル 基がジ−置換である場合に、前記置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテ ロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し； Ｒ'が、水素、Ｒ3に対して定義される基を表すか：あるいはＲおよびＲ'がそれ らが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリー ル基を表し； Ｒ1が、CH2C(O)NHCH3、C(CH3)2(SCH3)、C(CH3)2(S[O]CH3)、 C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基、ならびにアス パラギン、バリン、スレオニン、アロ−スレオニン、イソロイシン、tert−ロイ シン、Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホンおよびスルホキシド誘導体、ア ラニン、およびアロ−イソロイシン側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖 を表し： Ｒ2が、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表し、該基は 場合により、ハロゲン基、ならびに式−OR9、−SR9により表される基から選択さ れる基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ9はアルキル基を表し： ならびに Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアル キルアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表す； からなる化合物である。 極めて興味あるものは、式IIを有し： Ｒが、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、 シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアル キルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシ カルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル 、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘテロシクロアル カノイル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロ アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアロイル、 アミノカルボニル、アミノアルカノイル、ならびにモノ−およびジ−置換アミノ カルボニルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルカノイル基を表し、ここに おいて該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル 、ヘテロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいは前記アミノアルカノ イル基がジ−置換である場合に、前記置換基はそれらが結合する窒素原子と共に ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し； Ｒ'が、水素、Ｒ3に対して定義される基を表すか；あるいはＲおよびＲ'がそれ らが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリー ル基を表し； Ｒ1が、CH2C(O)NHCH3、C(CH3)2(SCH3)、C(CH3)2(S[O]CH3)、 C(CH3)2(S[0]2CH3)、メチル、プロパルギル、ｔ−ブチル、イソプロピル、sec− ブチル基、ならびにアスパラギン、バリン、Ｓ−メチルシステイン、アロ−イソ ロイシンおよびベータ−シアノアラニン側鎖からなる群から選択されるアミノ 酸側鎖を表し， Ｒ2が、CH3SCH2CH2−、イソーブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、４−フルオロベ ンジル、２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表し； Ｒ3が、イソアミル、ｎ−ブチル、イソプチルおよびシクロヘキシル基を表し： ならびに Ｒ4が、フェニル、置換フェニルおよびメチル基を表す； 化合物である。 式Ｉを有する特に興味ある化合物の別の群は、式III ： 式中、 Ｒは、水素、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボ ニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シク ロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリール オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカ ノイル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘテロシク ロアルカノイル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ヘテロアラルカノイル、 ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ一カルボニル、ヘテロア ロイル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリ ールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ア ミノカルボニル、アミノアルカノイル、ならびにモノ−およびジ−置換アミノカ ルボニルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルカノイル基を表し、ここにお いて該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいは前記アミノアルカノイ ル基がジ−置換である場合に、前記置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘ テロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し； Ｒ'は、水素、Ｒ3に対して定義される基を表すか；あるいはＲおよびＲ'はそれ らが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリー ル基を表し； Ｒ1は、水素、−CH2SO2NH2、−CH2CO2CH3、−CO2CH3、−CONH2、 −CH2C(0)NHCH3、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、 −C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよ びシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびその スルホキシド（SO）およびスルホン（SO2）誘導体、イソロイシン、アロ−イソ ロイシン、アラニン、ロイシン、tert−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチ ン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、スレオニン、グリシン、アロ−ス レオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびバリン側 鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラルキル基を表し、該基は場合により、アルキルおよびハロゲン基、−ＮＯ2 、−Ｃ≡Ｎ、CF3、−OR9、−SR9から選択される基によって置換されていてもよ く、ここにおいてＲ9は水素およびアルキル基を表し； Ｒ3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリー ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ− 置換アミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、 ヘラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基 から選択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基は それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基 を形成し：ならびに Ｒ4は、Ｒ3によって定義される基を表す； により包含される化合物である。 式IIIを有する更に好ましい化合物の群は： Ｒが、水素、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボ ニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シク ロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリール オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカ ノイル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘテロシク ロアルカノイル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ヘテロアラルカノイル、 ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ−カルボニル、ヘテロア ロイル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリ ールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ア ミノカルボニル、アミノアルカノイル、ならびにモノ−およびジ−置換アミノカ ルボニルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルカノイル基を表し、ここにお いて該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいは前記アミノアルカノイ ル基がジ−置換である場合に、前記置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘ テロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し； Ｒ'が、水素、Ｒ3に対して定義される基を表すか；あるいはＲおよびＲ'がそれ らが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリー ル基を表し： Ｒ1が、水素、アルキルおよびアルケニル基、ならびにアスパラギン、バリン、 スレオニン、アロースレオニン、イソロイシン、tert−ロイシン、Ｓ−メチルシ ステインおよびそのスルホンおよびスルホキシド誘導体、アラニン、およびアロ −イソロイシン側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ2が、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表し、該基は 場合により、ハロゲン基、ならびに式−OR9、−SR9により表される基から選択さ れる基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ9はアルキルおよびハロ ゲン基を表し；ならびに Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロア ルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキ ル基を表す； からなる化合物である。 極めて興味あるものは、式IIIを有し： Ｒが、水素、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボ ニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シク ロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリール オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカ ノイル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘテロシク ロアルカノイル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ヘテロアラルカノイル、 ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ−カルボニル、ヘテロア ロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、ならびにモノ−およびジ−置 換アミノカルボニルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルカノイル基を表し 、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいは前記アミノ アルカノイル基がジ−置換である場合に、前記置換基はそれらが結合する窒素原 子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し； Ｒ'か、水素およびＲ3に対して定義される基を表すか；あるいはＲおよびＲ’が それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロア リール基を表し： Ｒ1が、水素、メチル、プロパルギル、ｔ−ブチル、イソプロピルおよびsec−ブ チル基、ならびにアスパラギン、バリン、Ｓ−メチルシステイン、アロ−イソロ イシン、イソロイシン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニンおよ びアロ−スレオニン側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖を表し： Ｒ2が、CH3SCH2CH2−、イソーブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、４−フルオロベ ンジル、２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表し； Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル、イソブチル、イソアミルおよびｎ−ブチル 基を表し；ならびに Ｒ4が、フェニル、置換フェニルおよびメチル基を表し、前記置換基はハロ、ア ルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノ置換基から選択される； 化合物である。 式Ｉを有する特に興味ある化合物の別の群は、式IV： 式中、 Ｒは、水素、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボ ニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シク ロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリール オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカ ノイル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘテロシク ロアルカノイル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ヘテロアラルカノイル、 ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ−カルボニル、ヘテロア ロイル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリ ールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ア ミノカルボニル、アミノアルカノイル、ならびにモノ−およびジ−置換アミノカ ルボニルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルカノイル基を表し、ここにお いて該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいは前記アミノアルカノイ ル基がジ−置換である場合に、前記置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘ テロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し； Ｒ'は、水素およびＲ3に対して定義される基を表すか；あるいはＲおよびＲ'は それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロ アリール基を表し； Ｒ1は、水素、−CH2SO2NH2、−CH2CO2CH3、−CO2CH3、−CONH2、 −CH2C(0)NHCH3、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[0]CH3)、 −C(CH3)2(S[0]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよ びシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびその スルホキシド（SO）およびスルホン（SO2）誘導体、イソロイシン、アロ−イソ ロイシン、アラニン、ロイシン、tert−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチ ン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、スレオニン、グリシン、アロ−ス レオニン、セリン、アスパラギン酸、ベーターシアノアラニン、およびバリン側 鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し： Ｒ1'およびＲ1"は、独立して、水素またはＲ1に対して定義される基を表すか、 あるいは、Ｒ1'およびＲ1"の一方が、Ｒ1およびＲ1、Ｒ1'およびＲ1"が結合する 炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を表し： Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラルキル基を表し、該基は場合により、アルキルおよびハロゲン基、−ＮＯ2 、−Ｃ≡Ｎ、CF3、−OR9、−SR9から選択される基によって置換されていてもよ く、ここにおいてＲ9は水素およびアルキル基を表し； Ｒ3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリー ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ− 置換アミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、 アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基 から選択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基は それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基 を形成し；ならびに Ｒ4は、Ｒ3によって定義される基を表す； により包含される化合物である。 式ＩＶを有する更に好ましい化合物の群は： Ｒが、アリールアルカノイル、ヘテロアロイル、アリールオキシアルカノイル、 アリールオキシカルボニル、アルカノイル、アミノカルボニル、モノ−置換アミ ノアルカノイル、もしくはジ−置換アミノアルカノイル、またはモノ−もしくは ジ−アルキルアミノカルボニル基を表し； Ｒ’が、水素およびＲ3に対して定義される基を表すか；あるいはＲおよびＲ’ がそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロ アリール基を表し； Ｒ1、Ｒ1'およびＲ1"が、独立して、水素および１〜約４個の炭素原子を有する アルキル基、アルケニル、アルキニル、アラルキル基、ならびに式−CH2C(0)R" または−C(0)R"によって表される基を表し、ここにおいてＲ”は、Ｒ38、−NR38 R39およびOR38を表し、Ｒ38およびＲ39は、独立して水素および１〜約４個の炭 素原子を有するアルキル基を表し； Ｒ2が、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表し、該基は 場合により、ハロゲン基、ならびに式−OR9、−SR9により表される基から選択さ れる基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ9は水素およびアルキル 基を表し；ならびに Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアル キルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル 基を表す； からなる化合物である。 極めて興味あるものは、式ＩＶを有し： Ｒが、アリールアルカノイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシアル カノイル、アルカノイル、アミノカルボニル、モノ−置換アミノアルカノイル、 もしくはジ−置換アミノアルカノイル、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミ ノカルボニル基を表し； Ｒ’が、水素およびＲ3に対して定義される基を表すか；あるいはＲおよびＲ’ がそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロ アリール基を表し； Ｒ1、Ｒ1'およびＲ1"が、独立して、水素、メチル、エチル、ベンジル、フェニ ルプロピルおよびプロパルギル基を表し； Ｒ2が、CH3SCH2CH2−、イソーブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、４−フルオロベ ンジル、２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表し： Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル、イソブチル、イソアミルおよびｎ−ブチル 基を表し；ならびに Ｒ4が、メチル、フェニルおよび置換フェニル基を表し、前記置換基はハロ、ア ルコキシ、アミノおよびニトロ置換基から選択される； 化合物である。 ここにおいて使用されるように“アルキル”なる用語は、単独または組合せに おいて１〜約１０個の炭素原子、好ましくは１〜約８個の炭素原子を有する直鎖 または分技鎖のアルキル基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、 ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert− ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等である。“アルケニル” なる用語は、単独または組合せにおいて、１個以上の二重結合を含む直鎖または 分技鎖の炭化水素基であり、かつ２〜約１８個の炭素原子、好ましくは２〜約８ 個の炭素原子を有する基を意味する。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、 プロペニル、アリル、１，４−ブタジエニル等を含む。“アルキニル”なる用語 は、単独または組合せにおいて、１個以上の三重結合を有し、２〜約１０個の炭 素原子を有する直鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プ ロピニル、（プロパルギル）、ブチニル等を含む。“アルコキ”なる用語は、単 独または組み合わせにおいて、アルキルが上記のように定義されるアルキルエー テル基を意味する。好ましいアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、 ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブト キシ、tert−ブトキシ等を含む。“シクロアルキル”なる用語は、単独または組 み合わせにおいて、飽和または部分飽和の単環、二環または三環式アルキル基を 意味し、ここにおいて各環式残基は、約３個〜約８個の炭素原子を含み、環状で ある。“シクロアルキルアルキル”なる用語は、３〜約８個、好ましくは３〜約 ６個の炭素原子を含むシクロアルキル基によって置換された上記のように定義さ れるアルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピ ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。“アリール”な る用語は、単独または組み合わせにおいて、フェニルまたはナフチル基を意味し 、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、 シアノ、ハロアルキル等から選択される１個以上の置換基を保持していてもよく 、例えばフェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（tert−ブトキシ ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェ ニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を含む。“アラルキル”なる用語は、単独 または組み合わせにおいて、例えばベンジル、２−フェニルエチル等のように１ 個の水素原子が上記に定義されるアリール基により置換される上記に定義される アルキル基を意味する。“アラルコキシカルボニル”なる用語は、単独または組 合せにおいて、“アラルキル”なる用語が上記の意味を有する式−C(O)−O−ア ラルキルの基を意味する。アラルコキシカルボニル基の例は、ベンジルオキシカ ルボニルである。“アリールオキシ”なる用語は、アリールなる用語が上記の意 味を有する式アリール−Ｏ−の基を意味する。“アルカノイル”なる用語は、単 独または組合せにおいて、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し 、その例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリ ル等を含む。“シクロアルキルカルボニル”なる用語は、シクロプロパンカルボ ニル、シクロヘキサンカルボニル、アダマンタンカルボニル等の単環または架橋 シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基、あるいは１，２，３，４− テトラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−２−ナフトイル等の、場合により置換されていてもよいベンズ−融合単環 シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“アラルカノイ ル”なる用語は、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナ モイル）、４−フェニルプチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒド ロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモ イル等のアリール−置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する 。“アロイル”なる用語は、芳香族性カルボン酸から誘導されるアシル基を意味 す る。このような基の例は、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシ ベンゾイル、４−（ベンゾイルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル 、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンゾイルオキシ カルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒ ドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフト イル等の、芳香族カルボン酸、場合により置換された安息香酸またはナフトイル 酸を含む。ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘテロシ クロアルコキシカルボニル、またはヘテロシクロアルキル基等のヘテロ環または ヘテロシクロアルキル部分は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個以上の ヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和の単環、二環、または三環式のヘテロ環 であり、場合により１個以上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アルコキシ、 オキソ等により置換されるか、および／または第２窒素原子（すなわち−ＮＨ− ）上で、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニル、または フェニルアルキルにより置換されるか、または第３窒素原子（すなわち＝Ｎ−） 上でオキシドにより置換され、また炭素原子を介して結合する。ヘテロアロイル 、ヘテロアリールオキシカルボニル、またはヘテロアラルコキシカルボニル基等 のヘテロアリール部分は、ヘテロ原子を含む芳香族性の単環、二環または三環式 ヘテロ環であり、場合によりヘテロ環の定義に関して上記に定義される様に置換 されている。このようなヘテロ環およびヘテロアリール基の例は、ピロリジニル 、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、 イミダゾイル（例えば、イミダゾール−４−イル、１−べンジルオキシカルボニ ルイミダゾール−４−イル等）、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ ニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリ ル（例えば、２−インドリル等）、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３− キノリニル、１−オキシド−２−キノリニル等）、イソキノリニル（例えば、１ −イソキノリニル、３−イソキノリニル等）、テトラヒドロキノリニル（例えば 、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル等）、１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ −イソキノリニル等）、キノキサリニル、β−カルボリニル、２−ベンゾフラン カ ルボニル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル等である。“シクロ アルキルアルコキシカルボニル”なる用語は、シクロアルキルアルキルが上述の 意味を有する式シクロアルキルアルキル−O−COOHのシクロアルキルアルコキシ カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“アリールオキシアルカノイル ”なる用語は、アリールおよびアルカノイルが上述の意味を有する式アリール− Ｏ−アルカノイルのアシル基を意味する。“ヘテロシクロオキシカルボニル”な る用語は、ヘテロ環が上述の意味を有する式ヘテロ環−O−COOHから誘導される アシル基を意味する。“ヘテロシクロアルカノイル”なる用語は、ヘテロ環が上 述の意味を有するヘテロ環置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意 味する。“ヘテロシクロアルコキシカルボニル”なる用語は、ヘテロ環が上述の 意味を有するヘテロ環置換アルカン−O−COOHから誘導されるアシル基を意味す る。“ヘテロアリールオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロアリールが上述の 意味を有するヘテロアリール−O−COOHにより表されるカルボン酸から誘導され るアシル基を意味する。“アミノカルボニル”なる用語は、単独または組合せに おいて、アミノ基が水素、ならびにアルキル、アリール、アラルキル、シクロア ルキル、シクロアルキルアルキル基から選択される置換基を含み、第１、第２ま たは第３アミノ基であり得るアミノ−置換カルボン酸から誘導されるアミノ−置 換カルボニル（カルバモイル）基を意味する。“アミノアルカノイル”なる用語 は、アミノ基が水素、ならびにアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル基から選択される置換基を含み、第１、第２または 第３アミノ基であり得るアミノ−置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル 基を意味する。“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意 味する。“ハロアルキル”なる用語は、１個以上の水素がハロゲンにより置換さ れる上記定義の意味を有するアルキル基を意味する。このようなハロアルキル基 の例は、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル 、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル等を含む。“脱離基” なる用語は、一般にアミン、チオールまたはアルコール親核性試薬等の親核性試 薬によって容易に除去される基を指す。このような脱離基は、この技術分野で周 知である。限定されるものではないが、このような脱離基の例は、Ｎ−ヒド ロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフ レート、トシレート等を含む。好ましい脱離基は、ここに適切なところで示され る。 式Ｉの化合物の調製方法が以下に示される。一般的方法は、特定の立体化学を 有する化合物、例えばヒドロキシル基に関する絶対立体化学が、（Ｒ）で示され る場合の調製に関連して示されていることに注意しなければならない。しかしな がら、このような方法は、一般に逆の配置を有する化合物、例えばヒドロキシル 基に関する立体化学が（Ｓ）であるものにも適用可能である。更に、（Ｒ）の立 体化学を有する化合物は、（Ｓ）の立体化学を有するものの調製にも利用可能で ある。例えば、（Ｒ）立体化学を有する化合物は、周知の方法によって（Ｓ）立 体化学に変換されうる。式Ｉの化合物の調製 上記式Ｉにより表される本発明の化合物は、以下の一般的方法を使用して調製 され得る。この方法は、以下のスキームＩおよびIIに模式的に表される。 スキームＩ ａ）アミン ｂ）スルホニルクロライドR4SO2Cl （または無水物）十酸除去剤 ｃ）脱保護 ｄ）カップリング ｅ）カップリング スキームII ａ）アミン ｂ）スルホニルクロライドR4SO2Cl （または無水物）十酸除去剤 ｃ）脱保護 ｄ）カップリング ｅ）カップリング 式： 式中、Ｐはアミノ保護基を表し、Ｒ２は上記に定義される、 を有するアミノ酸のＮ−保護クロロケトン誘導体を、適切な還元剤を使用して対 応するアルコールに還元する。適当なアミノ保護基は、この技術において周知で あり、カルボベンゾキシ、ｔ−ブトキシカルボニル等を含む。好ましいアミノ保 護基は、カルボベンゾキシである。好ましいＮ−保護クロロケトンは、Ｎ−ベン ジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン クロロメチルケトンである。好 ましい還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。還元反応は、適当な溶媒系中 、例えばテトラヒドロフラン等において、−１０℃〜約２５℃、好ましくは約０ ℃にて行われる。Ｎ−保護クロロケトン類は、例えばBachem，Inc．Torrance，C alifornia等から商業的に入手可能である。別法として、クロロケトン類を、S． J．Fittkau，J．Prakt．Chem．３１５，１０３７（１９７３）に記載の方法、お よび引き続いてこの分野で周知の方法でＮ−保護することにより調製することが 出来る。 該ハロアルコールは、以下に記述されるように直接に使用され得、あるいは好 ましくは、次いで適当な溶媒系中にて、好ましくは室温で適当な塩基との反応に 付されて式： 式中、ＰおよびＲ2は、上記定義に同じである、 を有するＮ−保護アミノエポキシドが生成される。アミノエポキシド生成のため の適当な溶媒系は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロ フラン、ジオキサン等、およびそれらの混合物を含む。還元クロロケトンからエ ポキシドを調製するための適当な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、 カリウムｔ−ブトキシド、ＤＢＵ等を含む。好ましい塩基は、水酸化カリウムで ある。 別法として、保護アミノエポキシドは、ここに参考として取り入れる共願に係 り、同時係属中のＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９３／０４８０４に記載のよ うに、Ｌ−アミノ酸から出発し、これを適当な溶媒中で適当なアミノ保護基と反 応させ、式： 式中、 Ｐ3はメチル、エチル、ベンジル、tert−ブチル等のカルボキシル−保護基を表 し；Ｒ2は上記定義に同様であり；Ｐ1およびＰ2は、限定されるものではないが アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルケニルアルキル、および 置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカル ボニル、アラルコキシカルボニルおよびシリルを含むアミン保護基から独立して 選択される、 のアミノ−保護Ｌ−アミノ酸エステルを生成させることにより調製され得る。ア リールアルキルの例は、限定されるものではないが、ベンジル、オルト−メチル ベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルを含み、これは、場合によりハロゲン 、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキレン、アミノ、 アルキルアミノ、アシルアミノおよびアシル、により置換されていてもよく、ま たはそれらのホスホニウムおよびアンモニウム塩等の塩であることが出来る。ア リール基の例は、フェニル、ナフタレニル、インダニル、アントラセニル、デュ レニル、９−（９−フェニルフルオレニル）およびフェナントレニル、Ｃ6−Ｃ1 0 シクロアルキルを含むシクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニ ルアルキル基を含む。好適なアシル基は、カルボベンゾキシ、ベンゾイル、置換 ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリ−フルオロアセチル、トリ−クロロアセ チル、フタロイル等を含む。 更に、Ｐ1および／またはＰ2保護基は、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、 フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等の様に結合する窒素原子と 共にヘテロ環式基を形成してもよく、これらのヘテロ環式基は、更に隣接するア リールおよびシクロアルキル簡素含むこともできる。さらには、該ヘテロ環式基 は、例えばニトロフタルイミジル等のモノ−、ジ−またはトリ−置換であること が出来る。シリルなる用語は、場合により１個以上のアルキル、アリールおよび アラルキル基により置換される珪素原子を指す。 好適なシリル保護基は、限定されるものではないが、トリメチルシリル、トリ エチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、ジメ チルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス （ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルを含む。モノ−または ビス−ジシリルアミンを与えるアミン官能基のシリル化は、アミノアルコール、 アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの誘導体を与え得る。アミノ 酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの場合には、カルボニル官能基の還 元は、所望のモノ−またはビス−シリルアミノアルコールを与える。アミノアル コールのシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体を導く。シリルエーテル 官能基からのシリル官能基の除去は、例えば金属水酸化物またはアンモニウムフ ルオライド試薬を用いる処理によって、別個の反応工程として、またはアミノア ルデヒド試薬の調製の間にその場で容易に行われる。好適なシリル化試薬は、例 えば、トリメチルシリルクロライド、tert−ブチルジメチルシリルクロライド、 フェニルジメチルシリルクロライド、ジフェニルメチルシリルクロライドまたは それらのイミダゾールもしくはＤＭＦとの組合せ生成物である。アミンのシリル 化方法およびシリル保護基の除去方法は、当業者に周知である。対応するアミノ 酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからのアミン誘導体の調製方法は、 アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の分野 において当業者に周知である。 好ましくは、Ｐ1およびＰ2は、アラルキルおよび置換アラルキルから独立して 選択される。更に好ましくは、Ｐ1およびＰ2は、それぞれベンジルである。 次いで、アミノ保護Ｌ−アミノ酸エステルは、対応するアルコールに還元され る。例えば、該アミノ保護Ｌ−アミノ酸エステルは、トルエン等の適当な溶媒中 で−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元され得る。好まし い還元剤は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ 素ナトリウム、ボレーン、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウム、ボレーン ／ＴＨＦ複合体を含む。最も好ましい還元剤は、トルエン中の水素化ジイソブチ ルアルミニウム（DiBAL −Ｈ）である。次いで得られるアルコールは、例えばS wern酸化等の方法により、式： 式中、Ｐ1、Ｐ2およびＲ2は上記定義に同様である、 を有する対応するアルデヒドに変換される。而して、該アルコールのジクロロメ タン溶液は、冷却（−７５〜−６８℃）されたジクロロメタン中のオキサリルク ロライドおよびジクロロメタン中のＤＭＳＯ溶液に添加され、３５分間撹拌され る。 許容される酸化試薬は、例えば三酸化硫黄−ピリジン複合体およびＤＭＳＯ、 オキサリルクロライドおよびＤＭＳＯ、アセチルクロライドまたは無水物および ＤＭＳＯ）トリフルオロアセチルまたは無水物およびＤＭＳＯ）メタンスルホニ ルクロライドおよびＤＭＳＯまたはテトラヒドロチアフェン−Ｓ−オキシド、ト ルエンスルホニルブロマイドおよびＤＭＳＯ、無水トリフルオロメタンスルホン 酸（無水トリフル酸）およびＤＭＳＯ、五塩化リンおよびＤＭＳＯ、ジメチルホ スホリルクロライドおよびＤＭＳＯ、ならびにイソブチルクロロホルメートおよ びＤＭＳＯを含む。Reetz等のAngew Chem．９９，ｐ１１８６（１９８７）、Ang ew Chem．Int．Ed．Engl．，２６，ｐ１１４１（１９８７）に報告された酸化条 件は、オキサリルクロライドおよびＤＭＳＯを−７８℃にて採用している。 本発明において記述される好ましい酸化条件は、室温における三酸化硫黄ピリ ジン複合体、トリエチルアミンおよびＤＭＳＯである。この系は、所望のカイラ ル保護アミノアルデヒドの優れた収率を与え、これは精製を要せずに使用可能で あり、すなわち、クロマトグラフィーによるキログラム量の精製の必要を除去し 、大規模操作をより危険の少ないものとする。室温での反応は、低温反応容器の 使用の必要を除去し、このことは該方法を商業的製造により適したものとする。 該反応は、窒素もしくはアルゴン等の不活性雰囲気下、または通常もしくは乾 燥空気中で、大気圧下、または正圧の封止反応容器中で行われ得る。好ましくは 窒素雰囲気下である。別のアミン塩基は、例えばトリーブチルアミン、トリーイ ソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アザビシク ロノナン、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリ ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、またはこれらの塩基の混合物を含む。 トリエチルアミンは好ましい塩基である。溶媒としての純粋ＤＭＳＯの代替物は 、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、エ チレンジクロライド等の非プロトン性またはハロゲン化溶媒とのＤＭＳＯの混合 物を含む。二極性非プロトン性共溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ ド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチルウレアおよびその環状 類似体、Ｎ−メチルピロリドン、スルホレーン等を含む。アルデヒド前駆体とし ては、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニノールよりむしろ、先に議論したフェ ニルアラニノール誘導体が、対応するＮ−モノ置換〔Ｐ1またはＰ2＝Ｈ〕または Ｎ，Ｎ−ジ置換アルデヒドを与えるために使用され得る。 さらに、対応するアルキル、ベンジルもしくはシクロアルケニル窒素保護フェ ニルアラニン、置換フェニルアラニンまたはフェニルアラニン誘導体のシクロア ルキル類似体の、アミドまたはエステル誘導体の水素化物還元が、アルデヒドを 与えるために行われ得る。水素化物遷移は、アルデヒド縮合が回避される条件下 におけるアルデヒド合成の付加的方法である。Oppenauer酸化参照。 この工程のアルデヒドは、保護フェニルアラニンおよびフェニルアラニン類似 体またはそれらのアミドもしくはエステル誘導体を、例えばエタノール中のHCI を用いるナトリウムアマルガムまたはアンモニア中のリチウムもしくはナトリウ ムもしくはカリウムによって還元する方法でも調製され得る。反応温度は、約− ２０℃〜約４５℃、好ましくは約５℃〜約２５℃であり得る。窒素保護アルデヒ ドを得る２種類の更なる方法は、触媒量の２，２，６，６−テトラメチル−１− ピリジルオキシ遊離基の存在下、漂白剤を用いて対応するアルコールを酸化する ことを含む。第２の方法において、アルコールのアルデヒドへの酸化は、Ｎ−メ チルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下で触媒量のテトラプロピルアンモニウム パールテネートにより達成される。 別法として、保護フェニルアラニンまたはフェニルアラニン誘導体の酸塩化物 誘導体は、上述されるように水素および炭酸バリウムまたは硫酸バリウム上のPd 等の触媒を用い、硫黄またはチオール等の付加的な触媒緩和剤と共にまたは無し で還元され得る（Rosenmund還元）。 次いで、Swern酸化により得られるアルデヒドは、アルキルリチウムまたはア リールリチウム化合物をＸ1およびＸ2が独立して、Ｉ、BrまたはClである式X1CH２ X2により表されるジハロメタンと反応させることによりその場で生成される試 薬であるハロメチルリチウムとの反応に付される。例えば、ＴＨＦ中のアルデヒ ドおよびクロロアイオドメタンの溶液が−７８℃に冷却され、ヘキサン中のｎ− ブチルリチウムの溶液が添加される。得られる生成物は、式： の対応するアミノ−保護エポキシドのジアステレオマーの混合物である。該ジア ステレオマーは、例えばクロマトグラフィーにより分離され得、あるいは別法と して一旦引き続く工程の反応を行い、ジアステレオ生成物を分離することが出来 る。（Ｓ）ステレオ化学を有する化合物については、Ｌ−アミノ酸に代えて、Ｄ −アミノ酸を使用することが出来る。 カイラルアミノアルデヒドに対するクロロメチルリチウムまたはブロモメチル リチウムの添加は、極めてジアステレオ選択的である。好ましくは、クロロメチ ルリチウムまたはブロモメチルリチウムは、ジハロメタンとｎ−ブチルリチウム との反応から、その場にて生成される。許容されるメチレン化ハロメタンは、ジ クロロアイオドメタン、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、ジアイオドメタ ン、ブロモフルオロメタン等を含む。例えば臭化水素のホルムアルデヒドへの付 加化合物のスルホネートエステルは、同じくメチレン化試薬である。テトラヒド ロフランは好ましい溶媒であるが、トルエン、ジメトキシエタン、エチレンジク ロライド、メチレンクロライド等の別の溶媒を純粋な溶媒として、または混合物 として使用することが出来る。アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン 等の二極性非プロトン性溶媒は、溶媒として、または溶媒混合物の一部として有 用である。該反応は、窒素またはアルゴン等の不活性雰囲気下にて行われ得る。 ｎ−ブチルリチウムについては、メチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec −ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム等の他の有機金属試 薬に置き換えることが出来る。該反応は、約−８０℃〜０℃にて行われ得るが、 好ましくは−８０℃〜−２０℃である。最も好ましい反応温度は、−４０℃〜− １５℃である。試薬は、一度に添加することが出来るが、ある条件下では、複数 回の添加が好ましい。反応物の好ましい圧力は、大気圧であるが、例えば高湿度 環境下等のある種の条件では陽圧が有用である。 本発明のエポキシドへの変換の別法は、他の荷電メチレン化前駆体分子種の置 換、および引き続くそれらの塩基による処理により、類似陰イオンを形成するこ とを含む。これらの分子種の例は、トリメチルスルホキソニウムトシレートもし くはトリフレート、ハライドがクロライド、ブロマイドもしくはアイオダイドで あるテトラメチルアンモニウムハライド、メチルジフェニルスルホキソニウムハ ライドを含む。 この発明のアルデヒドのエポキシド誘導体への変換は、多工程をもって行うこ ともできる。例えば、ブチルまたはアリールリチウム試薬から調製されるチオア ニソール陰イオンの保護アミノアルデヒドへの添加、得られる保護アミノスルフ ィドアルコールの、過酸化水素、次亜塩素酸tert−ブチル、漂白剤または過ヨウ 素酸ナトリウム等の周知の酸化剤を用いる酸化により、スルホキシドを得る。例 えば、メチルアイオダイドもしくはブロマイド、メチルトシレート、メチルメシ レート、メチルトリフレート、エチルブロマイド、イソプロピルブロマイドベン ジルクロライド等を用いる、有機または無機塩基の存在下でのスルホキシドのア ルキル化。別法として、保護アミノスルフィドアルコールは、上記アルキル化剤 にてアルキル化され、スルホニウム塩を与え、続いてこれをtert−アミンまたは 無機塩基を用いて目的のエポキシドに変換することもできる。 最も好ましい条件を用いて所望のエポキシドは、少なくとも８５：１５（Ｓ： Ｒ）の量比をもってジアステレオ選択的に形成される。生成物は、クロマトグラ フィーにより精製してジアステレオマー的に、かつエナンチオマー的に純粋な生 成物を与えることが出来るが、これは精製することなく直接にレトロウイルスプ ロテアーゼの調製により都合良く使用される。前述の方法は、分割した化合物の みならず光学異性体の混合物にも適用されうる。特定の光学異性体が必要であれ ば、例えば、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラ ニノール、Ｄ−フェニルアラニノール、Ｄ−ヘキサヒドロフェニルアラニノール 等の出発材料の選択、あるいは中間または最終段階で行い得る分割により選択さ れ得る。カンファースルホン酸、クエン酸、カンファー酸、２−メトキシフェニ ル酢酸等の１種または２種の均等物の様なカイラル性副次物は、本発明の化合物 の塩類、エステル類またはアミドの形成のための使用され得る。これらの化合物 または誘導体は、結晶化されるか、または当業者に周知のカイラルもしくは非カ イラルカラムのいずれかを使用して、クロマトグラフィー的に分離されうる。 次いで、該アミノエポキシドは、適当な溶媒系中にて、等量のまたは好ましく は過剰量の式： Ｒ3ＮＨ2 式中、Ｒ3は、水素または上記定義に同じである、 を有する所望のアミンとの反応に付される。該反応は、例えば約１０℃〜約１０ ０℃の広い温度範囲にて行われ得るが、必要とはされないが好ましくは溶媒が還 流を始める温度にて行われ得る。適当な溶媒系は、例えばメタノール、エタノー ル、イソプロパノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ ーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、お よびそれらの混合物等のプロトン性、非プロトン性、および二極性非プロトン性 有機溶媒を含む。好ましい溶媒はイソプロパノールである。式R3NH2に対応する 例示的アミンは、ベンジルアミン、イソブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソ ペンチルアミン、イソアミルアミン、シクロヘキサンメチルアミン、ナフチレン メチルアミン等を含む。得られる生成物は、３−（Ｎ−保護アミノ）−３−（R2 ）−１−（NHR3）−プロパン−２−オール（以下、アミノアルコールと称する） であり、これは式： 式中、Ｐ、Ｐ1、Ｐ2、Ｒ2およびＲ3は、上記定義と同様である、 によって表されうる。別法として、アミノエポキシドに代えてハロアルコールを 使用することが出来る。 次いで、上記に定義されるアミノアルコールは、適当な溶媒中で酸除去剤の存 在下、スルホニルクロライド（R4SO2Cl）またはスルホニル無水物との反応に付 される。反応が行われ得る適当な溶媒は、メチレンクロライド、テトラヒドロフ ランを含む。適当な酸除去剤は、トリメチルアミン、ピリジンを含む。好ましい スルホニルクロライドは、メタンスルホニルクロライドおよびべンゼンスルホニ ルクロライドである。得られるスルホンアミド誘導体は、使用されるエポキシド に依存して式： 式中、Ｐ、Ｐ1、Ｐ2、Ｒ2、Ｒ3およびＰ4は、上記定義と同様である、 によって表されうる。これらの中間体は、本発明の阻害剤化合物の調製のために 有用であり、かつレトロウイルスプロテアーゼの活性な阻害剤でもある。 式R4SO2Xのスルホニルハライドは、適当なグリニヤールまたはアルキルリチウ ム試薬と、スルフリルクロライドまたは二酸化硫黄との反応、および続いてハロ ゲン、好ましくは塩素による酸化にて調製され得る。チオールもまた、注意深く 制御された条件下で水の存在下に塩素を使用してスルホニルクロライドに酸化さ れうる。更に、スルホン酸は、PCl5等の試薬を使用してスルホニルハライドに、 また適当な脱水素試薬を使用して無水物に変換されうる。スルホン酸は、この分 野で周知の方法を使用して調製され得る。このようなスルホン酸は、商業的にも 入手可能である。残基−SO2−が、−SO−または−Ｓ−残基に置換された化合物 を調製するためには、スルホニルハライドに代えて、スルフィニルハライド（R4 SOX）またはスルフェニルハライド（R4SX）が、それぞれ使用され得る。 スルホンアミド誘導体の調製に続いて、アミノ保護基ＰまたはＰ1およびＰ2が 、分子の他の部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法はこの技 術において周知であり、加水分解および水素添加分解等を含む。好ましい方法は 、例えば炭素上のパラジウムをアルコール、酢酸等、またはそれらの混合物等の 適当な溶媒系にて使用する水素添加分解により、保護基、例えばカルボベンゾキ シ基を除去することを含む。保護基がｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、例 えばジオキサンまたはメチレンクロライド等の適当な溶媒系にて、例えばHClま たはトリフルオロ酢酸等の無機または有機酸を使用して除去されうる。得られる 生成物は、アミン塩誘導体である。塩の中和に続いて、該アミンは、式 （PN〔CR1'R1"〕tCH（R1）COOH）（式中、ｔ、Ｒ1、Ｒ1'およびＲ1"は上記定義 に同じである）によって表されるアミノ酸または対応する誘導体との反応に付さ れ、式： 式中、ｔ、Ｐ、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1"、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義と同じである、 を有する本発明の抗ウイルス化合物が生成される。この場合の好ましい保護基は 、ベンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基である。該アミ ンがアミノ酸誘導体との反応に付される場合、例えばｔ＝１およびＲ1'とＲ1"と が共にＨであって、アミノ酸がβ−アミノ酸である場合に、このようなβ−アミ ノ酸は共に係属中の米国特許出願番号０７／３４５，８０８に記述される方法に 従って調製され得る。ｔが１、Ｒ1'およびＲ1"の一方がＨならびにＲ1が水素で あって、アミノ酸がホモ−β−アミノ酸である場合に、このようなホモ−β−ア ミノ酸は、共に係属中の米国特許出願番号０７／８５３，５６１に記述される方 法に従って調製され得る。ｔが０であり、Ｒ1がアルキル、アルケニル、アルキ ニル、シクロアルキル、−CH2SO2NH2、−CH2CO2CH3、−CO2CH3、−CONH2、 −CH2C(O)NHCH3、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2[S(O)CH3]、 −C(CH3)2[S(O2)CH3]、またはアミノ酸側鎖である場合、そのような材料は周知 であり、多くはSigma −Aldrichから商業的に入手可能である。 Ｎ−保護基は、所望により上述の方法を使用して除去され、次いで式： 式中、Ｒは上記定義と同様であり、またＬは、 ハライド等の適当な脱離基である、 により表されるカルボキシレートとの反応に付される。Ｒ1が天然に生じるα− アミノ酸の側鎖である場合には、好ましくはＲは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ ド−２−カルボキシレートから誘導される２−キノリンカルボニル基であり、す なわち、Ｌはヒドロキシスクシンイミドである。遊離の塩基（またはアミン酢酸 塩）の溶液および約１．０等量のカルボキシレートを適当な溶媒系中にて混合し 、場合により５等量までの塩基、例えばＮ−メチルモルホリンにておよそ室温で 処理する。適当な溶媒系は、テトラヒドロフラン、メチレンクロライドまたはＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、およびそれらの混合物を含む。 別法として、エポキシドの開環に由来する保護アミノアルコールは、新たに導 入されたアミノ基において、第１の保護基Ｐが除去される際に除去されない保護 基Ｐ'により、更に保護され得る。当業者は、適切なＰおよびＰ'の組合せを選択 することが出来る。一つの適当な選択は、ＰがCbzである場合に、Ｐ'はBocであ る。得られる式： により表される化合物は、残る合成を通して持ち越され、式： の化合物を与え、新たな保護基Ｐ’が選択的に除去され、脱保護に次いで得られ るアミンが反応に付されて上述のようなスルホンアミドが形成される。この選択 的脱保護、およびスルホンアミドへの変換は、合成の最後、または所望により任 意の適切な中間段階のいずれかにおいて達成されうる。 残基−SO2−が、−SO−または−Ｓ−残基に置換された化合物を調製するため には、スルホニルハライドに代えて、スルフィニルハライド（RSOCl）またはス ルフェニルハライド（RSCl）が、それぞれ使用され得る。 Ｒ6を有する式の化合物を調製するためには、該化合物は、上述の方法に引き 続き、かつ、この分野で還元的アミン化として引用される方法に従って行われる スルホンアミド誘導体またはその類似体とのカップリング、例えばアミノ酸PNH( CH2)tCH(R1)COOHとのカップリングに先行して調製され得ると考えられる。而し て、式Ｉ−IＶのいずれかの化合物を還元的にアミン化するために、ナトリウム シアノボロヒドリドおよび適当なアルデヒドまたはケトンは、スルホンアミド誘 導体化合物または適当な類似体との反応に室温にて付される。また、アミノアル コール中間体のＲ3が水素である場合には、Ｒ3がアルキル、またはα−Ｃが少な くとも１個の水素を含む他の置換基である本発明の阻害剤化合物は、アミノアル コールとアミンとの間の反応の最終生成物の還元的アミン化、または阻害剤化合 物の調製のための合成の他の任意の段階で調製され得るものと考えられる。 抗ウイルス性化合物および誘導体、ならびに中間体として上記に与えられた一 般式の考えられる均等物は、別の点でそれらに対応し、かつ同じ一般的性質を有 するトートマー等の化合物であるか、あるいは、種々のＲ基の１個以上が定義さ れた置換基の単純な変形物、例えばＲが示されているものよりもより高級アルキ ル基である場合の化合物等である。加うるに、置換基が水素として示されるか、 または水素であり得る場合に、その位置における水素以外の置換基、例えばヒド ロカルビル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ等の官能基の厳密な化学的 性質は、それが全体としての活性および／または合成方法に対して悪影響を与え ないものである限り、臨界的なものではない。 上述される化学反応は、本発明の化合物の合成に対するそれらの最も広い意味 をもって一般的に開示される。場合により、該反応は、開示の範囲に包含される 各化合物について記述されるように適用可能ではないこともあり得る。このこと が起こる化合物は、当業者には容易に認識されるであろう。そのような場合の全 てにおいても、該反応は、当業者に知られた慣用の変法、例えば干渉する基の適 切な保護、別の慣用の試薬への変更、反応条件の通常の変更等によって成功裏に 行い得るか、あるいはここに開示される別の反応、または他の慣用方法が、本発 明の対応する化合物の調製に適用可能であろう。全ての調製方法において、全て の出発材料は既知であるか、既知の出発材料から容易に調製され得る。 更に労力を費やすことなく、当業者は先行する記述を使用して本発明をその全 ての範囲について用いることが出来るものと考えられる。従って、以下の好まし い特定の実施態様は、単に例示としてのものと解釈され、開示の他の部分を何ら 限定するものではない。 全ての試薬は、生成することなく、入手したままのものを使用した。全てのプ ロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルは、Varian ＶＸＲ−３００またはＶＸＲ− ４００核磁気共鳴スペクトロメータにて得られた。 下記の例１から９までは中間体の調製方法を例示するものである。これらの中 間体は、例１０−１６に例示されるように本発明の阻害化合物の調製において有 用である。更に、例２−６の中間体は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤であ って、特にＨＩＶプロテアーゼを阻害する。例１Ａ Ｎ〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− フェニルブチル〕−Ｎ−イソアミルアミンの調製 パートＡ ： ８０７mLのメタノールおよび８０７mLのテトラヒドロフランの混合物中の７５ ．０ｇ（０．２２６mol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ ニ ン クロロメチルケトンの溶液に、−２℃において１３．１７ｇ（０．３４８mo l、１．５４等量）の固体水素化ホウ素ナトリウムを、１００分間で添加した。 減圧下、４０℃にて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（約ｌＬ）に溶解させた。 該溶液を、ＩＭの硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、次いで飽和塩化ナ トリウム溶液にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、該 溶液を減圧下で留去した。得られた油状物にヘキサン（約１Ｌ）を加え、該混合 物を回転させつつ６０℃に加温した。室温まで冷却後、固体を回収し、２Ｌのヘ キサンにて洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し 、３２．３ｇ（収率４３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミ ノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール、mp１５０−１５１℃お よびＭ＋Li+＝３４０を得た。パートＢ ９６８mLの無水エタノール中の６．５２ｇ（０．１１６mol、１．２等量）の 水酸化カリウム溶液に、３２．３ｇ（０．０９７mol）のＮ−Cbz−３（Ｓ）−ア ミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノールを室温にて添加した。 １５分間撹拌後、溶媒を減圧下で留去し、該固体をメチレンクロライドに溶解さ せた。水による洗浄、濾過およびストリッピング後、２７．９ｇの白色固体を得 た。熱酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶にて２２．３ｇ（収率７７％）の Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ− ４−フェニルブタン、mp１０２−１０３℃およびMH+２９８を得た。パートＣ １０mLのイソプロピルアルコール中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（１．００ｇ、３． ３６mmol）およびイソアミルアミン（４．９０ｇ、６７．２mmol、２０等量）の 溶液を、還流下に１．５時間加熱した。該溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮 し、１００mLの撹拌しつつあるヘキサンに注入し、ここで生成物が溶液から結晶 化した。該生成物を濾過により単離し、空気乾燥して１．１８ｇ、９５％のＮ＝ 〔〔３（Ｓ）−フェニルメチルカルバモイル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ− ４−フェニルブチル〕Ｎ−〔（３−メチルブチル）〕アミン、mp１０８．０−１ ０９．５℃、MH+m/z＝３７１を得た。例１Ｂ Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェ ニルブタンの調製 工程Ａ ： 水（５００mL）中の、Ｌ−フェニルアラニン（５０．０ｇ、０．３０２mol） 、水酸化ナトリウム（２４．２ｇ、０．６０５mol）および炭酸カリウム（８３ ．６ｇ、０．６０５mol）の溶液を９７℃に加熱した。次いでベンジルブロマイ ド（１０８．５mL、０．９１２mol）を徐々に添加した（添加時間〜２５分間） 。次いで該混合物を９７℃にて３０分間撹拌した。該溶液を室温まで冷却し、ト ルエン（２ｘ２５０mL）にて抽出した。合わせた有機層を、次いで水および食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状の生成物を得 た。次いで該粗生成物を、精製することなく次の工程にて使用した。工程 Ｂ： 上記工程の粗製のベンジル化生成物を、トルエン（７５０mL）に溶解させ、− ５５℃に冷却した。次いでトルエン（４４３．９ml、０．６６６mol）中のDIBAL −Ｈの１Ｍ溶液を、温度を−５５℃〜−５０℃に保って添加した（添加時間１ 時間）。該混合物を−５５℃にて２０分間撹拌した。該反応を、メタノール（３ ７ml）を徐々に添加することにより−５５℃にてクェンチングした。次いで、該 冷溶液を冷却した（５℃）１．５NHCl溶液（１．８Ｌ）に注入した。沈殿した 固体（約１３８ｇ）を濾別し、トルエンにて洗浄した。固体物質をトルエン（４ ００ml）および水（１００ml）の混合物中に懸濁した。該混合物を５℃に冷却し 、２．５ＮのNaOH（１８６ml）にて処理し、次いで固体が溶解するまで室温にて 撹拌した。トルエン層を水性層から分離し、水および食塩水にて洗浄し、硫酸マ グネシウムにて乾燥させ、濾過し、７５ml（８９ｇ）の体積まで濃縮した。次い で酢酸エチル（２５ml）およびヘキサン（２５ml）を残渣に添加し、ここでアル コール生成物が結晶化し始めた。３０分後に更に結晶化を促進するために追加の ５０mlのヘキサンを添加した。固体を濾別し、５０mlヘキサンで洗浄して約３５ ｇの物質を得た。物質の第２の回収分は、母液を再度濾過することにより単離す ることが出来た。固体を合わせ、酢酸エチル（２０ml）およびヘキサン（３０ml ）から再結晶して、２回の回収で約４０ｇ（Ｌ−フェニルアラニンから４０％） の分析的に純粋なアルコール生成物を得た。母液を合わせ、濃縮した（３４ｇ） 。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンにて処理して若干不純な追加の固体生成物７ ｇ（収率〜７％）を与えた。母液からの回収率の更なる至適化が可能であろう。 別法として、アルコールをＬ−フェニルアラニノールから調製した。Ｌ−フェ ニルアラニノール（１７６．６ｇ、１．１６８mol）を、７１０mLの水中の炭酸 カリウム（４８４．６ｇ、３．５０６mol）の撹拌しつつある溶液に添加した。 該混合物を窒素雰囲気下で６５℃に加熱した。３Ａエタノール（３０５mL）中の ベンジルブロマイド（４００ｇ、２．３３９mol）の溶液を、温度が６０−６８ ℃に維持できる速度にて添加した。該二相溶液を６５℃にて５５分間撹拌し、次 いで激しく撹拌しつつ１０℃まで冷却させた。油状の生成物を小さい顆粒に固化 した。生成物を２．０Ｌの水道水に希釈し、無機副生成物を溶解させるために５ 分間撹拌した。生成物を減圧下で濾過して単離し、pHが７になるまで水で洗浄し た。得られた粗生成物を一夜空気乾燥して、半乾燥固体（４０７ｇ）を得、これ を１．１Ｌの酢酸エチル／ヘプタン（体積で１：１０）から再結晶した。生成物 を濾過により単離し（−８℃にて）、１．６Ｌの冷却（−１０℃）酢酸エチル／ ヘプタン（体積で１：１０）にて洗浄し、空気乾燥して３３９ｇ（収率８８％） のβＳ−２−〔ビス（フェニルメチル）アミノ〕ベンゼン−プロパノール、mp７ １．５−７３．０℃を得た。必要に応じて母液から更に生成物を得ることが出来 る。他の分析的特徴は、前述のように得られた化合物を同等であった。工程Ｃ ： ジクロロメタン（２４０ml）中のオキサリルクロライド（８．４ml、０．０９ ６mol）の溶液を−７４℃に冷却した。次いでジクロロメタン（５０ml）中のＤ ＭＳＯ（１２．０ml、０．１５５mol）の溶液を、温度が−７４℃に維持される 速度でゆっくり添加した（添加時間〜１．２５時間）。該混合物を５分間撹拌し 、次いで１００mlのジクロロメタン中の該アルコール（０．０７４mol）の溶液 を添加した（添加時間−２０分間、温度−７５℃〜−６８℃）。該溶液を−７８ ℃にて３５分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（４１．２ml、０．２９５mo l）を１０分間で添加し（温度−７８℃〜−６８℃）、ここでアンモニウム塩が 沈殿した。冷混合物を３０分間撹拌し、次いで水（２２５ml）を添加した。ジク ロロメタン相を水性相から分離し、水および食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウ ムにて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンにて希 釈し、次いで濾過してアンモニウム塩を更に除去した。濾液を濃縮して所望のア ルデヒド生成物を得た。該アルデヒドを、精製することなく次の工程に移した。 Swern酸化について、−７０℃より高温度が文献中に報告されている。Swern酸 化について、他のSwern修飾および変更も可能である。 別法として、該アルデヒドが以下のように調製された。（２００ｇ、０．６０ ４mol）をトリエチルアミン（３００mL、２．１５mol）に溶解させた。該混合物 を１２℃に冷却し、ＤＭＳＯ（１．６Ｌ）中の三酸化硫黄／ピリジン複合体（３ ８０ｇ、２．３９mol）の溶液を、温度が８−１７℃に保たれる速度で添加した （添加時間−１．０時間）。該溶液を窒素雰囲気下、環境温度にて１．５時間撹 拌し、この時に反応はＴＬＣ分析（３３％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル） によると完了した。該反応混合物を氷水で冷却し、１．６Ｌの冷却した水（１０ −１５℃）を用いて４５分間でクェンチングした。得られた溶液を酢酸エチル（ ２．０Ｌ）により抽出し、５％クエン酸（２．０Ｌ）および食塩水（２．２Ｌ） にて洗浄し、MgSO4（２８０ｇ）にて乾燥させ、濾過した。溶媒を、ロータリー エバポレータにて３５−４０℃で除去し、次いで減圧下で乾燥させて１９８．８ ｇのαＳ−〔ビス−（フェニルメチル）アミノ〕ベンゼンプロパンアルデ ヒドを淡黄色油状物として得た（９９．９％）。得られた粗生成物は、次の工程 に精製することなく直接使用するのに充分に純粋であった。該化合物の分析デー タは、刊行されている文献に一致した。〔α〕D 25＝−９２．９゜（ｃ １．８ ７、CH2Cl2）；1Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、CDCL3）δ、２．９４および３．１５ （ＡＢＸ−システム、２Ｈ，ＪAB＝１３．９Ｈz，ＪAX＝７．３ＨZおよびＪBX＝ ６．２ＨZ）、３．５６（ｔ，１Ｈ，７．１ＨZ）、３．６９および３．８２（Ａ Ｂ−システム，４Ｈ，ＪAB＝１３．７ＨZ）、７．２５（ｍ，１５Ｈ）および９ ．７２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ、（Ｍ＋１）C23H24NOについての理論値 ３３０ ．４５０、実験値 ３３０．１８３６：元素分析、C23H23ONについての理論値： Ｃ、８３．８６；Ｈ、７．０４：Ｎ、４．２４、実験値：Ｃ、８３．６４；Ｈ、 ７．４２；Ｎ、４．１９。カイラル定常相でのＨＰＬＣ：（Ｓ，Ｓ）Pirkle−Wh elk−Ｏ １カラム（２５０ｘ４．６mmI．D．）、移動相：ヘキサン／イソプロ パノール（９９．５：０．５、v/v）、流速：１．５ml／分、２１０nmのＵＶ検 出器にて検出。所望のＳ−異性体の保持時間：８．７５分間、Ｒ−エナンチオマ ーの保持時間：１０．６２分間工程Ｄ ： テトラヒドロフラン（１．８Ｌ）中のαＳ−〔ビス（フェニルメチル）アミノ 〕ベンゼン−プロパンアルデヒド（１９１．７ｇ、０．５８mol）およびクロロ アイオドメタン（５６．４mL、０．７７mol）の溶液を、窒素雰囲気下、ステン レス製反応器内で−３０〜３５℃に冷却した（−７０℃等のより低い温度も良好 に働くが、大規模操作においては、より高温度がより容易に達成される）。次い で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ、３６５mL、０．５８mol ）を、温度が−２５℃より低く保たれる速度で添加した。添加後に該混合物を− ３０〜−３５℃にて１０分間撹拌した。更なる試薬の添加を、以下のように行っ た：（１）追加のクロロアイオドメタン（１７mL）、ついでｎ−ブチルリチウム （１１０mL）を＜−２５℃にて添加した。添加後、該混合物を−３０〜−３５℃ にて１０分間撹拌した。これを１回反復した。（２）追加のクロロアイオドメタ ン（８．５mL、０．１１mol）、ついでｎ−ブチルリチウム（５５mL、０．０８ ８mol）を＜−２５℃にて添加した。添加後、該混合物を−３０〜−３５℃ にて１０分間撹拌した。これを５回反復した。（２）追加のクロロアイオドメタ ン（８．５mL、０．１１mol）、ついでｎ−ブチルリチウム（３７mL、０．０５ ９mol）を＜−２５℃にて添加した。添加後、該混合物を−３０〜−３５℃にて １０分間撹拌した。これを１回反復した。外部冷却を停止し、混合物をＴＬＣ（ シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）が反応の完了を示すまで４〜１６時 間かけて環境温度まで昇温させた。該反応混合物を１０℃に冷却し、１４５２ｇ の１６％塩化アンモニウム溶液（２３２ｇの塩化アンモニウムを１２２０mLの水 に溶解して調製）を用い、温度を２３℃より低く保ってクェンチングした。該混 合物を１０分間撹拌し、有機相と水性相とを分離した。水性相を酢酸エチル（２ ｘ５００mL）にて抽出した。酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と合わせた。 合わせた溶液を、硫酸マグネシウム（２２０ｇ）により乾燥させ、濾過し、ロー タリーエバポレータにて６５℃で濃縮した。褐色の油状残渣を７０℃にて減圧下 （０．８bar）で１時間乾燥させ、２２２．８ｇの粗製の材料を得た。（粗生成 物の重量は＞１００％であった。該生成物は、シリカゲル上で比較的に不安定で あるため、通常は精製することなく次の工程にて直接に使用される。）粗製混合 物のジアステレオマーの比をプロトンＮＭＲにより測定した：（２Ｓ）／（２Ｒ ）：８６：１４。少数および主要なエポキシドジアステレオマーは、この混合物 中にtlc分析（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）のRf＝０．２９およ び０．３２によってそれぞれ特徴付けられた。それぞれのジアステレオマーの分 析用試料は、シリカゲルクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）での 精製によって得られ、以下のように特徴付けられた： Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン1 Ｈ ＮＭＲ（４００MHZ、CDCl3）δ、２．４９および２．５１（ＡＢ−システ ム、１Ｈ，ＪAB＝２．８２）、２．７６および２．７７（ＡＢ−システム、１Ｈ ，ＪAB＝４．０３）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．９９および３．０３（ＡＢ− システム， １Ｈ，ＪAB＝１０．１ＨZ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７３お よび３．８４（ＡＢ−システム、４Ｈ，ＪAB＝１４．００）、７．２１（ｍ，１ ５Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（４００MHZ、CDCl3）δ １３９．５５、１２９．４５、 １２８．４２、１２８．１４、１２８．０９、１２６．８４、１２５．９７、６ ０．３２、５４．２３、５２．１３、４５．９９、３３．７６：ＨＲＭＳ、 C24H26NO（Ｍ＋１）についての理論値 ３４４．４７７、実験値 ３４４．２０ ０３ Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｒ−オキシランメタンアミン1 Ｈ ＮＭＲ（３００MHZ，CDCl3）δ、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ， １Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．９ ７（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ ）、３．８５（ＡＢ−システム、４Ｈ）、７．２５（ｍ，１５Ｈ）。カイラル定 常相でのＨＰＬＣ：Pirkle−Whelk−Ｏ １カラム（２５０ｘ４．６mm I．D．） 、移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５、v/v）、流速：１ ．５ml／分、２１０nmのＵＶ検出器にて検出。（８）の保持時間：９．３８分間 、（４）のエナンチオマーの保持時間：１３．７５分間 別法として、テトラヒドロフラン（２８５ml）中の粗製のアルデヒド０．０７ ４molおよびクロロアイオドメタン（７．０ml、０．０９６mol）の溶液を、窒素 雰囲気下で−７８℃に冷却した。次いでヘキサン（２５ml、０．０４０mol）中 のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を、温度が−７５℃に維持される速度にて 添加した（添加時間１５分間）。最初の添加後、追加のクロロアイオドメタン（ １．６ml、０．０２２mol）、続いてｎ−ブチルリチウム（２３ml、０．０３７m ol）を、温度を−７５℃に保ちながら再度添加した。該混合物を１５分間撹拌し た。各試薬、クロロアイオドメタン（０．７０ml、０．０１０mol）およびｎ− ブチルリチウム（５ml、０．００８mol）を、−７５℃にて４５分間で更に４回 添加した。次いで冷却浴を外し、該溶液を１．５時間で２２℃に加温した。該混 合物を３００mlの飽和塩化アンモニウム水溶液に注入した。テトラヒドロフラン 層を分離した。水性相を酢酸エチル（１ｘ３００ml）にて抽出した。合わせた有 機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色 の油状物（２７．４ｇ）を得た。該生成物は精製することなく次の工程にて使用 され得る。所望のジアステレオマーは、続く工程にて再結晶により精製され得る 。該生成物はクロマトグラフィーによっても精製され得る。 別法として、テトラヒドロフラン（１．８Ｌ）中のαＳ−〔ビス（フェニルメ チル）アミノ〕ベンゼン−プロパンアルデヒド（１７８．８４ｇ、０．５４mol ） およびブロモクロロドメタン（４６mL、０．７１mol）の溶液を、窒素雰囲気下 、ステンレス製反応器内で−３０〜３５℃に冷却した（−７０℃等のより低い温 度も良好に働くが、大規模操作においては、より高温度がより容易に達成される ）。次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ、３４０mL、０． ５４mol）を、温度が−２５℃より低く保たれる速度で添加した。添加後に該混 合物を−３０〜−３５℃にて１０分間撹拌した。更なる試薬の添加を、以下のよ うに行った：（１）追加のブロモクロロメタン（１４mL）、ついでｎ−ブチルリ チウム（１０２mL）を＜−２５℃にて添加した。添加後、該混合物を−３０〜− ３５℃にて１０分間撹拌した。これを１回反復した。（２）追加のブロモクロロ メタン（７mL、０．１１mol）、ついでｎ−ブチルリチウム（５１mL、０．０８ ２mol）を＜−２５℃にて添加した。添加後、該混合物を−３０〜−３５℃にて １０分間撹拌した。これを５回反復した。（２）追加のブロモクロロメタン（７ mL、０．１１mol）、ついでｎ−プチルリチウム（５１mL、０．０８２mol）を＜ −２５℃にて添加した。添加後、該混合物を−３０〜−３５℃にて１０分間撹拌 した。これを１回反復した。外部冷却を停止し、混合物をＴＬＣ（シリカゲル、 ２０％酢酸エチル／ヘキサン）が反応の完了を示すまで４〜１６時間かけて環境 温度まで昇温させた。該反応混合物を１０℃に冷却し、１４５２ｇの１６％塩化 アンモニウム溶液（２３２ｇの塩化アンモニウムを１２２０mLの水に溶解して調 製）を用い、温度を２３℃より低く保ってクェンチングした。該混合物を１０分 間撹拌し、有機相と水性相とを分離した。水性相を酢酸エチル（２ｘ５００mL） にて抽出した。酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と合わせた。合わせた溶液 を、硫酸マグネシウム（２２０ｇ）により乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポ レータにて６５℃で濃縮した。褐色の油状残渣を７０℃にて減圧下（０．８bar ）で１時間乾燥させ、２２２．８ｇの粗製の材料を得た。例２ Ｎ−〔〔３Ｓ−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ〕−２Ｒ−ヒドロキシ− ４−フェニル〕−１−〔（２−メチルプロピル）アミノ−２−（１，１−ジメチ ルエトキシル）カルボニル〕ブタンの調製 ６７mLの無水テトラヒドロフラン中の７．５１ｇ（２０．３mmol）のＮ−〔〔 ３Ｓ−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ〕−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェ ニル〕−Ｎ−（２−メチルプロピル）〕アミンの溶液に、２．２５ｇ（２２．３ mmol）のトリエチルアミンを添加した。０℃に冷却後、４．４ｇ（２０．３mmol ）のジ−tert−プチルジカルボネートを添加し、室温にて撹拌を２１時間継続し た。揮発成分を減圧下で除去し、酢酸エチルを添加し、次いで５％クエン酸、飽 和重炭酸ナトリウム、食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過 し、濃縮して９．６ｇの粗生成物を得た。３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用す るシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、８．２ｇの純粋なＮ−〔〔３Ｓ −（フェニルメチルカルバモイル）アミノ〕−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル 〕−１−〔（２−メチルプロピル）アミノ−２−（１，１−ジメチルエトキシル ）カルボニル〕ブタン、質量スペクトルm/e＝４７７（Ｍ＋Li）を得た。例３Ａ フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（メチルスル ホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメートの調 製 ジクロロメタン（２０mL）中のＮ−〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−イソアミルアミン（ ２．０gm、５．２mmol）およびトリエチルアミン（７２３ｕＬ、５．５mmol）の 溶液に、メタンスルホニルクロライド（４００ｕＬ、５．２mmol）を滴々添加し た。該反応混合物を室温にて２時間撹拌し、次いでジクロロメタン溶液を約５mL に濃縮し、シリカゲルカラム（１００gm）にかけた。該カラムを１％エタノール および１％メタノールを含有するクロロホルムにて溶出した。フェニルメチル〔 ２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（メチルスルホニル）アミノ〕 −１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメートを、白色固体として得た。 元素分析、C24H34N2O5Sについて理論値：Ｃ、６２．３１；Ｈ、７．４１；Ｎ、 ６．０６。実験値：Ｃ、６２．１７；Ｈ、７．５５；Ｎ５．９７。例３Ｂ フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルス ルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメートの調製 Ｎ〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４ −フェニルブチル〕−イソアミルアミン（１．４７gm，３．８mmol）、トリエチ ルアミン（５２８ｕＬ、３．８mmol）およびベンゼンスルホニルクロライド（４ ８３ｕＬ、３．８mmol）の反応により、フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３ −〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピル〕カルバメートを得た。１％のエタノールを含むクロロホルム により溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより純粋な生成 物を得た。元素分析、C29H36N2O5Sについて理論値：Ｃ、６６．３９；Ｈ、６． ９２：Ｎ、５．３４。実験値：Ｃ、６６．３７；Ｈ、６．９３：Ｎ５．２６。例４ フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（ｎ−プロパ ンスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメートの 調製 ジクロロメタン（１０mL）中のＮ〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕Ｎ−イソアミルアミン（１９ ２mg，０．５mmol）およびトリエチルアミン（１３９ｕＬ，１．０mmol）の溶液 に、トリメチルシリルクロライド（６３ｕＬ、０．５mmol）を滴々添加した。該 反応物を室温にて１時間撹拌し、氷浴にて０℃に冷却し、次いでｎ−プロパンス ルホニルクロライド（５６ｕＬ、０．５mmol）を滴々添加した。該反応混合物を 室温にて１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）にて希釈し、１Ｎ HCl 、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および飽和塩化ナトリウム溶液（各２５mL） により順次洗浄した。該有機溶液を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、油 状に濃縮した。該油状物をメタノール（１０mL）と共に１６時間撹拌し、濃縮し 、該残渣をシリカゲル所にてヘキサン中の１０％酢酸エチル（４５０mL）、次い で１：１酢酸エチル／ヘキサンにて溶出するクロマトグラフィーにかけた。フェ ニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（ｎ−プロパンス ルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメートエチル エーテル／ヘキサンから再結晶して白色固体を得た。元素分析、C26H38N2O5Sに ついて理論値：Ｃ、６３．６４；Ｈ、７．８１：Ｎ、５．７１。実験値：Ｃ、６ ３．０９；Ｈ）７．７４：Ｎ５．６４。例５ 例２に記述した方法を、フェニルメチル〔２Ｓ−ヒドロキシ−３−〔（３−メ チルブチル）（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル〕カルバメートの調製に使用した。 ジクロロメタン（８mL）中のＮ−〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルバモイルア ミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕Ｎ−イソアミルアミン（１ ９２mg、０．５mmol）およびトリメチルアミン（１３９ｕＬ、０．５５mmol）の 溶液に、メタンスルホニルクロライド（３９ｕＬ、０．５５mmol）を滴々添加し た。該混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで該ジクロロメタン溶液をシリカ ゲルカラム（５０gm）に負荷した。該カラムを２．５％のメタノールを含むジク ロロメタンにより溶出した。フェニルメチル〔２Ｓ−ヒドロキシ−３−〔（３− メチルブチル）（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル〕カルバメートを白色固体として得た。元素分析、C24H34N2O5S◇０．２Ｈ2 Oについて理論値：Ｃ、６１．８３：Ｈ、７．４４：Ｎ、６．０１。実験値：Ｃ 、６１．６２；Ｈ、７．４０；Ｎ５．９９。例６ 上述の例１−５の方法に従って、表１Ａおよび１Ｂに示す中間体化合物を調製 した。 以下の例７−９は、β−アミノ酸中間体の調製を例示するものである。これら の中間体は、例１−６の中間体化合物をカップリングしてβ−アミノ酸を含む本 発明の阻害化合物を調製しうる。例７ Ａ． ４（４−メトキシベンジル）イタコネートの調製 定圧負荷ロート、還流凝集器、窒素導入部および機械式撹拌装置を装着した５ Ｌの三首丸底フラスコに、無水イタコン酸（６６０．８ｇ、５．８８mol）およ びトルエン（２３００mL）を装填した。溶液を還流まで加温し、４−メトキシベ ンジルアルコール（８１２．４ｇ、５．８８mol）を用いて２．６時間で滴下処 理した。該溶液を更に１．５時間還流下に保ち、次いで内容物を２Ｌのエーレン メイヤーフラスコに結晶化のために注入した。溶液を室温まで冷却し、ここで所 望のモノ−エステルが結晶化した。生成物をブフナーロート上で濾過して単離し 、空気乾燥して８５０．２ｇ、５８％のmp８３−８５℃を有する物質を得、また 第２の回収物、１７％を濾液の氷浴による冷却後に単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）３００MHz、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、６． ９１（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）。 Ｂ． メチル ４（４−メトキシベンジル）イタコネートの調製 還流凝集器、窒素導入部、定圧負荷ロートおよび機械式撹拌装置を装着した５ Ｌの三首丸底フラスコに、４（４−メトキシベンジル）イタコネート（４５３． ４ｇ、１．８１mol）を装填し、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン− ５−エン（２７５．６４ｇ、１．８1mol）（ＤＢＮ）を用いて温度が１５℃以上 に上昇しないように滴下処理した。この撹拌混合物に、２５０mLのトルエン中の メチルアイオダイド（２５６．９ｇ、１．８１mol）の溶液を、滴下ロートから ４５分間で添加した。該溶液を室温まで加温し、更に３．２５時間撹拌した。 沈殿したＤＢＮハイドロアイオダイドを濾過により除去し、トルエンにより洗 浄し、濾液を分離ロートに注入した。該溶液を、飽和NaHCO3水溶液（２ｘ５００ mL）、０．２Ｎ HCl （１ｘ５００mL）および食塩水（２ｘ５００mL）により 洗浄し、無水MgSO4により乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。これに より透明な無色油状物、４５０．２ｇ、９４％を得、そのＮＭＲは与えられた構 造に一致した。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）３００MHz、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、６． ９０（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３ ．３８（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（CDCl3）１７０．４６、１６６．４７、１ ５９．５１、１３３．５５、１２９．９７、１２８．４５、１２７．７２、１１ ３．７７、６６．３６、５５．１２、５１．９４、３７．６４。 Ｃ．メチル ４（４−メトキシベンジル）２（Ｒ）−メチルスクシネートの調製 ５００mLのフィッシャー−ポーターボトルにメチル ４（４−メトキシベンジ ル）イタコネート（７１．１ｇ、０．２６９mol）、ロジウム（Ｒ，Ｒ）DiPAMP 触媒（２０４mg、０．２６９mol、０．１モル％）および脱気したメタノール（ ２１５mL）を入れた。ボトルを窒素にて５回掃気し、次いで水素にて５回掃気し 、最終圧を４０psigとした。水素添加が直ちに開始され、約１時間後には取り込 みが漸減し始め、３時間後に取り込みが停止し、ここでボトルを窒素で掃気し、 開封して内容物をロータリーエバポレータにて濃縮し、褐色の油状物を得、これ を沸騰イソオクタン（約２００mLこれを２回反復した）にいれ、珪藻土のパッド を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して６６．６ｇ、９３％の透明な無色の油 状物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）３００MHz、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、６． ９１（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ddq，Ｊ＝５．７，７．５，８．７Hz， １Ｈ）、２．７９（dd，Ｊ＝８．１，１６．５Hz，１Ｈ）、２．４５（dd，Ｊ＝ ５．７，１６．５Hz，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Hz，３Ｈ）。 Ｄ．メチル ２（Ｒ）−メチルスクシネートの調製 窒素導入部、機械式撹拌装置、還流凝縮器および定圧負荷ロートを装着した３ Ｌの三首丸底フラスコに、４（４−メトキシベンジル）２（Ｒ）−メチルスクシ ネート（４３２．６ｇ、１．６５mol）およびトルエン（１２００mL）を装填し た。撹拌を開始し、該溶液を滴下ロートからトリフルオロ酢酸（６００mL）によ り０．２５時間で処理した。溶液は深い紫色となり、内部温度は４５℃まで上昇 した。２．２５時間撹拌後、温度は２７℃となり、溶液はピンク色となった。該 溶液をロータリーエバポレータにて濃縮した。残渣を水（２２００mL）および飽 和NaHCO3（１０００mL）にて希釈した。酸が中和されるまで追加のNaHCO3を加え た。水性相を酢酸エチル（２ｘ１０００mL）にて抽出して副生成物を除去し、水 性相を濃HClにてpH＝１．８間で酸性化した。該溶液を酢酸エチル（４ｘ１００ ０mL）にて抽出し、食塩水にて洗浄し、MgSO4により乾燥させ、濾過し、ロータ リーエバポレータにて濃縮して透明な液体２５１ｇ、＞１００％を得、これを短 経路の装置で真空蒸留した：分画１：浴温度１２０℃、＠＞１mm、bp２５−２９ ℃；分画２：浴温度１４０℃、＠０．５mm、bp９５−１０８℃、１５１ｇ、〔α 〕d＠２５℃＝＋１．３８℃（ｃ＝１５．４７５、MeOH）〔α〕d＝＋８．４８℃ （純粋）：分画３：浴温度１４０℃、bp１０８℃、３６ｇ、〔α〕d＠２５℃＝ ＋１．４９℃（ｃ＝１５．００、Me0H）、〔α〕d＝＋８．９８℃（純粋）。分 画２および３を合わせて１８９ｇ、７８％の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）３００MHz、１１．６（brs，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ddq ，Ｊ＝５．７，６．９，８．０Hz，１Ｈ）、２．８１（dd，Ｊ＝８．０，１６． ８Hz，１Ｈ）、２．４７（dd，Ｊ＝５．７，１６．８Hz，１Ｈ）、１．２６（ｄ ，Ｊ＝６．９Hz，３Ｈ）。 Ｅ．メチルイタコネートの調製 還流凝縮器、窒素導入部および磁気撹拌棒を備えた５０mLの丸底フラスコに、 メチル ４（４−メトキシベンジル）イタコネート（４．００ｇ、１６mmol）、 １２mLのトルエンおよび６mLのトリフルオロ酢酸を入れた。該溶液を室温に１８ 時間保持し、次いで揮発成分を減圧下で除去した。残渣をエチル酢酸中に取り、 飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて３回抽出した。合わせた水性抽出物を重硫酸カ リウムにてpH＝１まで酸性化し、次いで酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた 酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム にて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を真空蒸留して１．２３ｇ、７ ５％の純粋な生成物、bp８５−８７＠０．１mmを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）３００MHz、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（CDCl3）１ ７７．０３、１６６．６５、１２９．２２０、１３２．９９、５２．２７、３７ ．４６。 Ｆ．メチル ２（Ｒ）−メチルスクシネートのCurtius反転：メチル Ｎ−Moz −α−メチルβ−アラニンの調製 窒素導入部、還流凝縮器、機械式撹拌装置、定圧負荷ロートおよび温度計アダ プタを備えた５Ｌの四首丸底フラスコに、メチル ２（Ｒ）−メチルスクシネー ト（１８４．１ｇ、１．２６mol ）、トリエチルアミン（１６５．６ｇ、２１ ８mL、１．６４mol、１．３等量）およびトルエン（１０６３mL）を入れた。該 溶液を８５℃に加温し、次いでジフェニルホスホリルアジド（３４６．８ｇ、１ ．２６mol）の溶液を１．２時間で滴下して処理した。該溶液をその温度に更に １．０時間保持し、次いで該溶液を滴下ロートから４−メトキシベンジルアルコ ール（１７４．１ｇ、１．２６mol）を０．３３時間で滴下して処理した。該溶 液を８８℃にて更に２．２５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。フラスコの 内容物を分液ロートに注入し、飽和NaHCO3水溶液（２ｘ５００mL）、０．２Ｎ HCl（２ｘ５００mL）、食塩水（１ｘ５００mL）により洗浄し、無水MgSO4で乾燥 させ、濾過し、減圧下で濃縮して３０２．３ｇ、８５％の所望の生成物を若干褐 色の油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）３００MHz）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Hz、２Ｈ）、６． ９１（ｄ，Ｊ＝８．４Hz、２Ｈ）、５．２（brm，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、 ２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Hz、３Ｈ）。 Ｇ．メチル Ｎ−Moz −α−メチルβ−アラニンの加水分解：α−メチルβ− アラニン塩酸塩の調製 還流凝縮器、窒素導入部および機械式撹拌装置を備えた５Ｌの三首丸底フラス コに、メチル Ｎ−Moz −α−メチル β−アラニン（２１８．６ｇ，０．７ ８mol）、氷酢酸（９７５mL）および１２Ｎ塩酸（１９６０mL）を入れた。次い で、該溶液を３時間還流させつつ加熱した。溶液が室温まで冷却された後（約１ 時間）、水性相をデカンテーションにて有機残渣（ポリマー）と分離し、該水性 相をロータリーエバポレータで濃縮した。濃縮残渣へのアセトン添加時に黄色が かった固体が形成され、これをアセトンでスラリー化し、白色固体をブフナーロ ートにより濾過して単離した。アセトンの最後の痕跡分を真空に引いて除去し、 ９７．７ｇ）９０％の純粋生成物、mp１２８．５−１３０．５℃、〔α〕d＠２ ５℃＝９．０℃（ｃ＝２．５３５、メタノール）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（D2O）３００MHz、３．２９（dd，Ｊ＝８．６、１３．OHz，１Ｈ） 、３．１６（dd，Ｊ＝５．０、１３．OHz，１Ｈ）、２．９４（ddq，Ｊ＝７．２ 、５．０、８．６Hz，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）；13Ｃ Ｎ ＭＲ（D2O）１８０．８４、４４．５６、４０．２７、１７．４９。 Ｈ．Ｎ−Bocα−メチル β−アラニンの調製 水（１０５０mL）およびジオキサン（１０５０mL）中のａ−メチル ｂ−アラ ニン塩酸塩（９７．７ｇ、０．７０mol）の溶液のpHを２．９Ｎ Na0H溶液を用 いて８．９に調整した。次いでこの撹拌溶液をジ−tert−ブチルピロカルボネー ト（１８３．３ｇ、０．８４mol、１．２等量）にて一度に処理した。２．５ＮN aOH溶液の定期的添加によって、溶液のpHを８．７と９．０との間に維持した。 ２．５時間後にpHが安定化し、反応が完了したものと判断された。該溶液をロー タリーエバポレータにて濃縮した（温度を＜４０℃に維持した）。過剰量のジ− tert−ブチルピロカルボネートをジクロロメタンを用いる抽出により除去し、次 いで水溶液を冷却した１Ｎ HClにより酸性化し、直ちに酢酸エチル（４ｘ１０ ００mL）にて抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、無水MgSO4 で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータにより濃縮して濃厚な油状の１ ２７．３ｇ、９０％の粗製回収分を得、これをｎ−ヘキサン中で撹拌することに より純粋生成物の結晶を形成させた。９５．６５ｇ、６７％、mp７６−７８℃、 〔α〕d＠２５℃＝−１１．８℃（ｃ＝２．４，EtOH）。第２の回収分は、濾液 の濃縮およびヘキサンを用いた希釈により１５．４ｇ得られ、合計の収率は１１ １．０５ｇ、７８％であった。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトンＤ6）３００MHz、１１．７（brs，１Ｈ）、６．０５（br s，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，１ Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ）：13ＣＮＭ Ｒ（アセトンＤ6）１７７．０１、７９．２８、４４．４４、４０．９２、２９ ．０８、１５．５０。元素分析C9H17NO4について理論値：Ｃ）５３．１９：Ｈ、 ８．４２；Ｎ、６．８９。実験値：Ｃ、５３．３６；Ｈ、８．４６；Ｎ、６．９ ９。 Ｉ．Ｎ−４−メトキシベンジルオキシカルボニル α−メチル β−アラニンの 調製 ３０mLの２５％水性メタノール中のＮ−４−メトキシベンジルオキシカルボニ ル α−メチルβ−アラニンメチルエステル（２．８１ｇ、１０．０mmol）の溶 液を、水酸化リチウム（１．３等量）により室温にて２時間処理した。該溶液を 減圧下で濃縮し、残渣を水とエーテルの混合物中に取り入れ、相を分離させて有 機相を廃棄した。水性相を硫酸水素カリウム水溶液を用いてpH＝１．５に酸性化 し、次いでエーテルにて３回抽出した。合わせたエーテル相を飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し て２．６０ｇ、９７％のＮ−４−メトキシベンジルオキシカルボニル α−メチ ル β−アラニン（Ｎ−Moz −ＡＭＢＡ）を得、これを酢酸エチルとヘキサン との混合物から再結晶して２．４４ｇ）９１％の純粋生成物、mp９６−９７℃、 ＭＨ＋＝２６８を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−アセトン／３００MHz）、１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２H z）、２．７０（１Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｍ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、 ４．９９（２Ｈ，ｓ）、６．９２（２Ｈ，４，Ｊ＝８．７Hz）、７．１３（２Ｈ ，ｄ，Ｊ＝８．７Hz）。例８ 例７の一般的手法に従って、表１に示されるβ−アミノ酸類を調製した。 例９ 例７に示される方法を全般に使用して、下記のβ−アミノ酸化合物を調製した 。 例１０Ａ ４−ピリジンカルボキサミド，Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキ シフェニル）スルホニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピルの調製 ３mLのメチレンクロライド中の２３１mg（０．５７mmol）の２Ｒ−ヒドロキシ −３−〔（２−メチルプロピル）（４−メトキシフェニル）スルホニル〕アミノ −１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの溶液に、０℃にて２８８ｍｇ（２ ．８５mmol）のトリエチルアミン、次いで１１２mg（０．６３mmol）のイソニコ チノイルクロライド塩酸塩を添加した。室温にて１９時間後、溶媒を除去し、酢 酸エチルを加え、次いで飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水にて洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して２９０ｍｇの粗生成物を得た。これを 、 溶離液として３−５％のイソプロパノール／メチレンクロライドを使用してシリ カゲル上でのクロマトゲラフィーにかけ、１９０mgの所望の化合物を得た。質量 スペクトル、C27H34N3O5S（Ｍ＋Ｈ）について理論値：５１２．２２１９；実験 値：５１２．２２８０。例１０Ｂ ベンズアミド，Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（メトキシフェニル）スルホ ニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕 −２，６−ジメチルの調製 ３mLの無水ＤＭＦ中の、８３mg（０．５５mmol）の２，６−ジメチル安息香酸 および１２５mg（０．８２mmol）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に 、０℃にて１１７mg（０．６１mmol）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。０℃にて２時間後、２０３mg（０ ．５０mmol）の２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−メトキ シフェニル）スルホニル〕アミノ−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンを 添加した。室温にて２２時間後、溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを添加し、 次いで飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾 燥させ、濾過し、濃縮して３００mgの粗生成物を得た。２０−５０％酢酸エチル ／ヘキサンを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより３７mgの所望 の生成物を得た。質量分析、C30H38N2O5S（Ｍ＋Ｈ）について理論値、５３９． ２５８０、実験値、５３９．２６３２。例１１ Ａ Ｎ１−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（メチルスルホニル） アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−２Ｓ−〔（２−キノリニルカ ルボニル）アミノ〕ブタンジアミドの調製 パートＡ ： メタノール（１０mL）中の、例３のように調製されたフェニルメチル〔２Ｒ− ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ −（フェニルメチル）プロピル〕カルバメート（１００ｍｇ）の溶液を、炭素上 の１０％パラジウムにて２時間水素添加し、濾過し、珪藻土を通して濾過し、濃 縮して生成物を油状物として得た。パートＢ ： ＤＭＦ（２mL）中の、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（６１mg、０．２３mmol ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３ｍｇ、０．２２mmol）の溶液 を氷浴にて０℃に冷却し、次いでＥＤＣ（４２mg、０．２２mmol）を添加した。 該溶液を０℃にて３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（２mL）中のパートＡの生成物 （６９ｍｇ、０．２１mmol）を添加した。０℃にて３０分間後、該反応物を室温 まで昇温させ、１６時間撹拌した。次いで該反応混合物を、重炭酸ナトリウムの ５０％飽和水溶液（１００mL）に注入し、生じた白色沈殿を吸引濾過により回収 し、水にて洗浄し、減圧下で乾燥させた。該フェニルメチル〔３−アミノ−１Ｓ −〔〔２Ｒ＝ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（メチルスルホニル）ア ミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）アミノ〕カルボニル〕−３−オキソプロピル 〕カルバメートを白色固体として得た。元素分析、C28H40N4O7S ・０．５H2Oに つ いて理論値：Ｃ、５７．４２：Ｈ、７．０６；Ｎ、９．５７、実験値：Ｃ、５７ ．７２；Ｈ，７．２１；Ｎ、９．２４．パートＣ ： メタノール（１５mL）中の、フェニルメチル〔３−アミノ−１Ｓ−〔〔２Ｒ− ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ −（フェニルメチル）アミノ〕カルボニル〕−３−オキソプロピル〕カルバメー ト（１３５mg、０．２３）の溶液を、炭素上の１０％パラジウムにて６時間水素 添加し、珪藻土を通して濾過し、濃縮して生成物を油状物として得た。パートＤ ： ＤＭＦ（５mL）中の、パートＣからの生成物（１０１mg、０．２３mmol）の溶 液に、２−キノリンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（６７mg 、０．２５mmol）を添加した。該反応物を室温にて１６時間撹拌し、次いで５０ ％飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０mL）に注入した。得られた固体を吸引濾過に より回収し、水にて洗浄し、減圧下で乾燥させた。Ｎ１−〔２Ｒ−ヒドロキシ− ３−〔（３−メチルブチル）（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピル〕−２Ｓ−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕ブタンジ アミドを、白色固体として得た。 元素分析、C30H39N5O6S ・０．１H2Oについて理論値：Ｃ、５８．５２；Ｈ、６ ．７１：Ｎ、１１．３７、実験値：Ｃ、５８．３４；Ｈ、６．３５；Ｎ、１１． １３．例１１Ｂ Ｎ１−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル ）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−２Ｓ−〔（２−キノリ ニル カルボニル）アミノ〕ブタンジアミドの調製 パートＡ ： 〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）ア ミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメートのＣＢＺ保護化合物 （２００mg、０．３８mmol）を、炭素上の１０％パラジウムにて水素添加するこ とにより脱保護し、生じた化合物を油状物として得た。パートＢ ： パートＡからの遊離のアミンを、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６３mg 、０．４１mmol）およびＥＤＣ（７７mg、０．４０mmol）の存在下で、Ｎ−ＣＢ Ｚ−Ｌ−アスパラギン（１０９mg、０．４１mmol）とカップリングさせ、フェニ ルメチル〔３−アミノ−１Ｓ−〔〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチ ル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）アミノ〕カル ボニル〕−３−オキソプロピル〕カルバメートを白色固体として得た。 元素分析、C33H42N4O7Sについて理論値：Ｃ、６２．０５；Ｈ、６．６３；Ｎ、 ８．７７、実験値：Ｃ、６１．８６；Ｈ、６．６０：Ｎ、８．６４。パートＣ ： パートＢの生成物（１１０mg、０．１７）を、炭素上の１０％パラジウムにて 水素添加することにより脱保護し、生成物を油状物として得た。パートＤ ： 得られた遊離のアミンを、２−キノロンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイ ミドエステル（４５mg、０．１７mmol）とカップリングさせ、Ｎ１−〔２Ｒ−ヒ ドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ −（フェニルメチル）プロピル〕−２Ｓ−〔（２−キノリニルカルボニル）アミ ノ〕ブタンジアミドを白色固体として得た。 元素分析、C35H41N5O6Sについて理論値：Ｃ、６３．７１；Ｈ、６．２６；Ｎ、 １０．６１、実験値：Ｃ、６３．５９；Ｈ、６．４２；Ｎ、１０．４２。例１２Ａ ２Ｓ−〔〔（ジメチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピル〕−３，３−ジメチルブタンアミドの調製 パートＡ ： ＤＭＦ（３mL）中のＮ−ＣＢＺ−Ｌ−tert−ロイシン（１００mg、０．３８mm ol）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２mg、０．３４mmol）の溶液 に、ＥＤＣ（６５mg、０．３４mmol）を添加した。該溶液を室温にて６０分間撹 拌し、次いでＤＭＦ（２mL）中の例１０、パートＡの生成物（１０５mg、０．３ ２mmol）を添加した。該反応物を室温にて１６時間撹拌し、次いで５０％飽和重 炭酸ナトリウムの溶液に注入した。該水性混合物を酢酸エチル（２５mL）にて２ 回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２５mL）にて洗浄し、硫酸マグネシウ ムにて乾燥させた。濾過および濃縮により油状物を生じ、これをジクロロメタン 中の２．５％メタノールにて溶出するシリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフ ィーにかけた。フェニルメチル〔１Ｓ−〔〔〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３− メチルブチル）（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル〕アミノ〕カルボニル〕−２，２−ジメチルプロピル〕カルバメートをゴム 状の固体として得た。 元素分析、C30H45N3O6S◇２．２H2Oについて理論値：Ｃ、５８．５５；Ｈ、８． ０９：Ｎ、６．８３、実験値：Ｃ）５８．３８；Ｈ、７．７７；Ｎ、７．１０。パートＢ ： メタノール（１０mL）中のフェニルメチル〔１Ｓ−〔〔〔２Ｒ−ヒドロキシ− ３−〔（３−メチルブチル）（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕−２，２−ジメチルプロピル〕カルバ メート（１００mg、０．１７mmol）の溶液を、炭素上の１０％パラジウムにて２ 時間水素添加した。反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮して油状物とした。パートＣ ： Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０mg、０．１９mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾ トリアゾール（２８mg、０．１８mmol）およびＥＤＣ（３５mg、０．１８mmol） を、ＤＭＦ（４mL）中で室温にて４０分間撹拌した。ＤＭＦ（４mL）中のパート Ｂの生成物を添加し、該反応混合物を１６時間撹拌し、次いで５０％飽和重炭酸 ナトリウム溶液（５０mL）に注入した。該水性混合物をジクロロメタン（３０mL ）にて３回抽出し、次いで水（３０mL）にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥 させた。濾過および濃縮は油状物を生じた。該油状物を、最初にジクロロメタン 中の２．５％メタノール、次いでジクロロメタン中の５％メタノールにて溶出す るシリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィーにかけた。２Ｓ−〔〔（ジメチ ルアミノ）アセチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチル ブチル）（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕 −３，３−ジメチルブタンアミドを白色固体として得た。 元素分析、C26H46N4O5S◇０．５H2Oついて理論値：Ｃ、５６．０４：Ｈ、８．３ ４；Ｎ、９．８７、実験値：Ｃ、５６．０６；Ｈ、８．３６；Ｎ、９．７０。例１２Ｂ ２Ｓ−〔〔（ジメチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ− ３−〔（３−メチル−ブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェ ニルメチル）プロピル〕−３，３−ジメチルブタンアミドの調製 パートＡ ： ＤＭＦ（１０mL）中のＮ−ＣＢＺ−Ｌ−ロイシン（４５０mg、１．７mmol）お よびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６０mg、１．６mmol）の溶液に、Ｅ ＤＣ（３０７mg、１．６mmol）を添加した。該溶液を室温にて６０分間撹拌し、 次いでＤＭＦ（２mL）中の例１１、パートＡの生成物（５８５mg、１．５mmol） を添加した。該反応物を室温にて１６時間撹拌し、次いで５０％飽和重炭酸ナト リウム溶液（２００mL）に注入した。水性混合物を酢酸エチル（５０mL）にて３ 回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（５０mL）および飽和NaCl溶液（５０mL ）にて洗浄し、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥させた。濾過および濃縮は油状 物を生じ、これをヘキサン中の２０％酢酸エチルにて溶出するシリカゲル上での クロマトグラフィーにかけた。フェニルメチル〔１Ｓ−〔〔〔２Ｒ−ヒドロキシ −３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェ ニルメチル）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕−２，２−ジメチルプロピル〕カ ルバメートを固体として得た。 元素分析、C35H47N3O6Sについて理論値：Ｃ、６５．９１；Ｈ、７．４３；Ｎ、 ６．５９、実験値：Ｃ、６５．４２；Ｈ、７．２４；Ｎ、６．５５パートＢ ： メタノール（１５mL）中のフェニルメチル〔１Ｓ−〔〔〔２Ｒ−ヒドロキシ− ３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニ ルメチル）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕−２，２−ジメチルプロピル〕カル バメート（２００mg、０．３１mmol）の溶液を、炭素上の１０％パラジウムにて ２時間水素添加した。該反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮して生成物を油状 物として得た。パートＣ ： パートＢにて得られた遊離のアミン（１５０mg、０．３mmol）を、ジクロロメ タン（５mL）中のジイソプロピルエチルアミン（１１４ｕＬ，０．３３mmol）と 合わせた。これに、ブロモアセチルクロライド（２７ｕＬ、０．３３mmnol）を 滴 滴添加した。該反応物を室温にて３０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（３０ mL）にて希釈し、１Ｎ HCl、水、および飽和NaCl溶液（それぞれ２５mL）にて抽 出した。有機溶液をMgSO4にて乾燥させ、濃縮して固体とした。２Ｓ−〔〔ブロ モアセチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル） （フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３， ３−ジメチルブタンアミドは、次の工程に使用するために充分に純粋であった。 この材料はブロモアセチルクロライドを無水ブロモ酢酸に代えることによっても 調製でき、また、クロロアセチルクロライドもしくは無水クロロ酢酸を使用する こともできる。パートＤ ： パートＣの生成物をジクロロメタン（５mL）に溶解させ、ジイソプロピルエチ ルアミン（１１４ｕＬ、０．６６mmol）およびジメチルアミン塩酸塩（５３mg、 ０．６６mmol）を添加した。該反応物を１８時間撹拌し、次いで窒素気流下で約 １mLまで濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の２％メタノールにて溶出するシ リカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。２Ｓ−〔〔（ジメチルアミノ）ア セチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フ ェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３，３− ジメチルブタンアミドを、固体として得た。 元素分析、C31H48N4O5Sについて理論値：Ｃ、６３．２４；Ｈ、８．２２；Ｎ、 ９．５２、実験値：Ｃ、６３．０３；Ｈ、８．０１；Ｎ、９．４０。例１２Ｃ ２Ｓ−〔〔（メチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３ −〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピル〕−３，３−ジメチルブタンアミド ２Ｓ−〔〔ブロモアセチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３ −メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル） プロピル〕−３，３−ジメチルブタンアミド（１０３ｍｇ、０．１６mmol）およ び４０％水性メチルアミン（４２ｕＬ、０．４９mmol）を、エタノール（２mL） 中に合わせ、室温にて２４時間撹拌した。該反応混合物を濃縮乾燥させ、エーテ ルを用いてトリチュレートした。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して油状 物とした。該油状物を、ジクロロメタン中の４％メタノールにて溶出するシリカ （５０ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけた。２Ｓ−〔〔（メチルアミノ）ア セチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フ ェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３，３− ジメチルブタンアミドを、固体として得た。 元素分析、C30H46N4O5Sについて理論値：Ｃ、６２．６９；Ｈ、８．０７；Ｎ、 ９．７５、実験値：Ｃ、６２．３８；Ｈ、８．１４；Ｎ、９．６０。例１２Ｄ ペンタンアミド，２Ｓ−〔〔（ジメチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２ Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕 −１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３Ｓ−メチルの調製 パートＡ ： ２７mLのジオキサン中の例１１、パートＡのアミン生成物（２．７９ｇ、７． １mmol）の溶液に、Ｎ−ｔ−ブチルカルボニル−Ｌ−イソロイシン−Ｎ−ヒドロ キシスクシンイミドエステル（２．３ｇ、７．１mmol）を添加し、該反応物を窒 素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応内容物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチ ルに溶解させ、硫酸水素カリウム（５％水溶液）、飽和重炭酸ナトリウムおよび 飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過 し、濃縮して４．３グラムの粗製材料を得、これを３：１の酢酸エチル：ヘキサ ンを使用してクロマトグラフィーにかけ、３．０５ｇ、収率７２％のペンタンア ミド，２Ｓ−〔〔（ジメチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロ キシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（ フェニルメチル）プロピル〕−３Ｓ−メチルを得た。パ−トＢ ： パートＡの生成物（３．０５ｇ、５．０mmol）を、２０mLのジオキサン中の４ N HCl に溶解し、窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した。内容物を減圧下で濃縮し 、ジエチルエーテルにて希釈した。粗製の塩酸塩を乾燥するまで１mmHgにて引い て、２．５４ｇの生成物を塩酸塩として得た。パートＣ ： ２．５４ｇ、５．０mmolのアミン塩酸塩を５０mLのテトラヒドロフランに溶解 し、これに１．０１ｇ、１０mmolの４−メチル−モルホリンを添加し、この時沈 殿が形成された。この懸濁物に、無水クロロ酢酸（０．８６５ｇ、５．０mmol） を添加し、４０分間撹拌した。内容物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２ ００mL）および５％KHSO4で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび飽 和塩化ナトリウムにて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮し て粗生成物を得た。１：１の酢酸エチル：ヘキサンの溶出液を使用するシリカゲ ルクロマトグラフィーは、１．８９グラムの純粋なクロロアセトアミドを与えた 。パートＤ ： ２５mLのテトラヒドロフラン中の、パートＣからのクロロアセトアミド（１． ８９ｇ、３．２mmol）の溶液に、４．０mLの５０％ジメチルアミン水溶液を添加 し、該溶液を１時間撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶 解し、水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮 して粗生成物を得、これを酢酸エチルおよびイソオクタンからの再結晶により精 製して１．８０ｇ（収率８８％）を得た。mp＝１２１−１２２℃。HRes質量分析 、理論値：５８９．３４２４、実験値：５８９．３４０５。例１２Ｅ ペンタンアミド，２Ｓ−〔〔（メチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２Ｒ −ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕− １Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３Ｓ−メチルの調製 テトラヒドロフラン（２５mL）中の例１２ＤパートＣのクロロアセトアミド（ ２．３６ｇ、４．０mmol）の溶液に、３mLの水性メチルアミン４０％を添加し、 該反応物を１時間撹拌した。内容物を濃縮し、酢酸エチル（１００mL）と水（１ ００mL）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、 濃縮して粗生成物を得、これを酢酸エチル・ヘプタンからの再結晶により精製し た；（Ｍ＋Ｈ）５７５、HRes実験値、５７５．３２６７。例１２Ｆ ペンタンアミド，２Ｓ−〔〔（ジメチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２ Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルプロピル）（４−メチルフェニルスルホニ ル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３Ｓ−メチルの調製 パートＡ ： ４０mLのジクロロメタン中の、２Ｒ−ヒドロキシ−〔（２−メチルプロピル） （４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−プロピルアミン（１．７ ０ｇ、４．１８mmol）の溶液に、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−イソロイシン −Ｎ−ヒドロキシスクシンアミドエステル（１．５１ｇ、４．１８mmol）を添加 し、該溶液を窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。内容物を減圧下で濃縮し、残渣 を酢酸エチルに溶解した。該酢酸エチル溶液を、５％KHSO4、飽和重炭酸ナトリ ウムおよび飽和塩化ナトリウムの水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥 させ、濾過し、濃縮して２．４７ｇの粗生成物を得た。該生成物を、１２：１の ヘキサン：酢酸エチル溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製 して、２．３ｇ（収率８４％）のペンタンアミド，２−〔（カルボベンジルオキ シ）アミノ〕−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルプロピル）（４−メ トキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−３ −メチル，［４−（Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*）〕を得た。パートＢ ： １．１８ｇ、１．８mmolのパートＡの生成物を５０mLのメタノールに溶解し、 これに２５０mgの炭素上の１０％パラジウムを窒素気流下で添加した。該懸濁物 を５０psigの水素を使用して２０時間水素添加した。内容物を窒素を使用して送 出し、珪藻土にて濾過し、減圧下で濃縮して９３５mgの２Ｓ−（アミノ）−Ｎ− 〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルス ルホニル）アミノ〕−１−Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３Ｓ−メチルを 得、これは更に精製することなく使用された。パートＣ ： ０．９３５ｇ、１．８mmolのパートＢのアミンを、１５mLのジオキサンに溶解 し、これに４−メチルモルホリン（１９０mg、１．８５mmol）、次いで無水クロ ロ酢酸（０．３１５ｇ、１．８mmol）を添加した。該反応混合物を窒素雰囲気下 で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル中の再度溶解した。該酢酸エチル 溶液を５０mLの５％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液にて洗浄し、M gSO4にて乾燥させ、濾過および濃縮して、１：１のヘキサン：酢酸エチルを用い るシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後に６１３mg（収率６８％）のペ ンタンアミド，２Ｓ−〔（クロロアセチル）アミノ〕−Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ −３−〔（３−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕 −１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３Ｓ−メチルを得た。パートＤ ： ２０mLのテトラヒドロフラン中のパートＣのクロロアセトアミド（６７３mg、 １．１０mmol）の溶液に、５mLの５０％水性ジメチルアミンを添加し、該溶液を １時間撹拌した。該反応物を濃縮し、残渣を５０mLの酢酸エチルに再度溶解し、 ２５mLの水にて洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過 し、濃縮して粗製の固体を得、これを９７：３のジクロロメタン：メタノールを 溶出液に用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、４００mgの ペンタンアミド，２Ｓ−〔〔（ジメチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２ Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルプロピル）（４−メチルフェニルスルホニ ル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３Ｓ−メチルを得た。例１３Ａ カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−ジメチルアミノフェニル） スルホニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル〕−フェニルメチルエステルの調製 １mLのピリジン中のカルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−フル オロフェニル）スルホニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニ ルメチル）プロピル〕−フェニルメチルエステル（１００mg、０．１９mmol）の 溶液に、５３ｕＬのトリエチルアミンおよび１２０ｕＬ（０．９５mmol）の４０ ％水性ジメチルアミンを添加した。１００℃にて２４時間加熱後、溶液を冷却し 、酢酸エチルを添加し、次いで５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウムにて洗浄し 、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた固体を酢酸エ チル／ヘキサンから再結晶して、１０mgの所望の生成物を得た：質量スペクトル ｍ／ｅ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）。例１３Ｂ カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホ ニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕 −３−ピリジルメチルエステルの調製 パートＡ ： ６５０mLのイソプロピルアルコール中の、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３ Ｓ−アミノ−１，２−Ｓ−エポキシ−４−フェニルブタン（５０ｇ、０．１６８ mol）およびイソブチルアミン（２４６ｇ、３．２４mol）の溶液を、１．２５時 間還流した。該溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、１Ｌの撹拌しつつある ヘキサンに注入し、これによって溶液から結晶化する生成物を回収し、空気で乾 燥させ、５７．６ｇのＮ−〔３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒ ドロキシ−４−フェニル〕−Ｎ−イソブチルアミン、ｍｐ１０８−１０９℃、質 量スペクトルｍ／ｅ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）を得た。パートＢ ： ２０mLのメチレンクロライド中の、パートＡからのアミン（１．１１ｇ、３． ０mmol）およびトリエチルアミン（３２４mg、３．２０mmol）を、７１４mg（３ ．４６mmol）の４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドにより処理した。該 溶液を室温にて６時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、次いで１Ｎ硫酸水 素カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウム にて乾燥させ、濾過および濃縮して透明な油状物を得た。これをジエチルエーテ ルから再結晶して１．２７ｇのカルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（ ４−メトキシフェニル）スルホニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ− （フェニルメチル）プロピル〕−フェニルメチルエステル、ｍｐ９７−１０１℃ 質量スペクトルｍ／ｅ＝５４１（Ｍ＋Ｈ）を得た。パートＣ ： ３０mLのメタノール中のパートＢの生成物９３０mg（３．２０mmol）の溶液を 、７０mgの炭素上１０％パラジウム触媒の存在下で、４０psigにて１７時間水素 添加し、触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮して７０４mgの〔２Ｒ−ヒドロキ シ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホニル〕（２−メチルプロピル）ア ミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン、質量スペクトルｍ／ｅ＝４ ０７（Ｍ＋Ｈ）を得、これを精製することなく次の工程に直接に使用した。パートＤ ： １００mLの無水アセトニトリル中の、２．５ｇ（２２．９mmol）の３−ピリジ ルカルピソール溶液に、８．８ｇ（３４．４mmol）のＮ，Ｎ’−ジスクシンイミ ジルカルボネートおよび５．５５mL（６８．７mmol）のピリジンを添加した。該 溶液を１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、次 いで飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥さ せ、濾過および濃縮して５．３ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミド−３−ピリジ ルメチルカルボネート、質量スペクトルｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）を得、これを 精製することなく次の工程に直接に使用した。パートＥ ： ２４mLの無水メチレンクロライド中の、パートＣからのアミン（２．８７ｇ、 ７．０mmol）、および１．３８mLのトリエチルアミンの溶液に、２４mLのメチレ ンクロライド中の１．６５ｇ（６．６mmol）のパートＣからのＮ−ヒドロキシス クシンイミド−３−ピリジルカルボネート溶液を添加した。該溶液を１時間撹拌 し、１００mLのメチレンクロライドを添加し、次いで飽和重炭酸ナトリウムおよ び食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過および濃縮して３．６ ９ｇの粗生成物を得た。２％メタノール／メチレンクロライドを使用するシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーにより、３．２７ｇのカルバミン酸，〔２Ｒ−ヒ ドロキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホニル〕（２−メチルプロピ ル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３−ピリジルメチルエス テル、質量スペクトル、ｍ／ｅ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）を得た。例１３Ｃ カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（フェニルスルホニル）（２−メチ ルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３−ピリジルメ チルエステルの調製 パートＡ ： ６５０mLのイソプロピルアルコール中の、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３ Ｓ−アミノ−１，２−Ｓ−エポキシ−４−フェニルブタン（５０ｇ、０．１６８ mol）およびイソブチルアミン（２４６ｇ、３．２４mol）の溶液を、１．２５時 間還流した。該溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、１Ｌの撹拌しつつある ヘキサンに注入し、これによって溶液から結晶化する生成物を回収し、空気で乾 燥させ、５７．６ｇのＮ−〔３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒ ドロキシ−４−フェニル〕−Ｎ−イソブチルアミン、ｍｐ１０８−１０９℃、質 量スペクトルｍ／ｅ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）を得た。パートＢ ： ２０mLのメチレンクロライド中の、パートＡからのアミン（０．９４ｇ、２． ５mmol）およびトリエチルアミン（２８８ｍｇ、２．８５mmol）を、４６１mg（ ２．６１mmol）のベンゼンスルホニルクロライドにより処理した。該溶液を室温 にて１６時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、次いで１Ｎ硫酸水素カリウ ム、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥 させ、濾過および濃縮して透明な油状物を得た。これをジエチルエーテルおよび ヘキサンから再結晶して０．７３ｇのカルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３− 〔（フェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピル〕−フェニルメチルエステル、ｍｐ９５−９９℃質量スペクト ルｍ／ｅ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）を得た。パートＣ ： ２０mLのメタノール中の、５００mgのカルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３ −〔（フェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニ ルメチル）プロピル〕−フェニルメチルエステルの溶液を、２５０mgの炭素上１ ０％パラジウム触媒の存在下で、４０psigにて３時間水素添加し、触媒を濾過に より除去し、溶液を濃縮して３５２mgの〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（フェニ ルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピルアミン、質量スペクトルｍ／ｅ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）を得、これを精製する ことなく次の工程に直接に使用した。パートＤ ： １mLの無水メチレンクロライド中の、１．２４mmolの５−ノルボルネン−２， ３−ジカルボキシイミドカルボノクロリデート（Henklein，P.等、Synthesis１ ９８７，１６６−１６７）の溶液に、１mLのメチレンクロライド中の４３μＬ（ ２．４４mmol）の３−ピリジルカルビソールおよび１２９μＬ（１．６mmol）の ピリジン溶液を、窒素雰囲気下、０℃にて添加した。室温にて４時間後、上記パ ートＣからの１５０mg（０．４mmol）の〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（フェニル スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピルアミンおよび１００μＬのピリジンを添加した。室温にて１５時間撹拌後、 酢酸エチルを添加し、次いで１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水にて 洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過および濃縮して１７５mgの粗生成物 を得た。１％メタノール／メチレンクロライドを使用するシリカゲル上でのクロ マトグラフィーにより、６９mgのカルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（ フェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル〕−３−ピリジルメチルエステル、質量スペクトル、ｍ／ｅ＝５１ ２．２２６７（Ｍ＋Ｈ）を得た：C27H33N3O5Sについての理論値５１２．２２１ ９。例１３Ｄ カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホ ニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕 −３−ピリジルメチルエステル，Ｎ−オキシドの調製 ５mLのメチレンクロライド中の、カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔 〔（４−メトキシフェニル）スルホニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１ Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３−ピリジルメチルエステルの溶液に、０ ℃にて５００mgの５０％３−クロロ過安息香酸を添加した。室温にて１時間撹拌 後、酢酸エチルを添加し、該溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよび０．２Ｎ水酸化 アンモニウム溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過および濃縮 して２００mgの粗生成物を得た。これをＣ１８逆相担体上で２０−４０％アセト ニトリル／水、次いで１００％アセトニトリルを使用してクロマトグラフィーに かけ、９０mgの所望の生成物を得、次いでこれを酢酸エチル／イソオクタンから 再結晶して３４mgのカルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキ シフェニル）スルホニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピル〕−３−ピリジルメチルエステル，Ｎ−オキシド；質量スペク トルｍ／ｅ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）を得た。例１３Ｅ カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−ヒドロキシフェニル）スル ホニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル 〕−３−ピリジルメチルエステルの調製 パートＡ ： ３．８mLの無水ＤＭＦ中の、０．９８ｇ（１．８５mmol）のカルバミン酸，〔 ２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−フルオロフェニル）スルホニル〕（２−メチ ルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３−ピリジルメ チルエステルの溶液に、２mLのＤＭＦ中の２２mg（７．４mmol）の８０％水素化 ナトリウムを添加した。この混合物に、０．４０ｇ（３．７mmol）のベンジルア ルコールを添加した。２時間後に溶液を０℃に冷却し、水、次いで酢酸エチルを 添加した。有機層を５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水にて洗浄 し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過および濃縮して０．９０ｇの粗生成物 を得た。これを、３％メタノール／メチレンクロライドを使用する塩基性アルミ ナ上でのクロマトグラフィーにかけ、０．７０ｇの２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（ ２−メチルプロピル）（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル〕アミノ−１Ｓ− （フェニルメチル）プロピルアミン，環状カルバメート；質量分折ｍ／ｅ＝５０ ９（Ｍ＋Ｈ）を得た。パートＢ ： １５mLのエタノール中の、パートＡからの０．６５ｇ（１．２８mmol）の環状 カルバメートの溶液に、２．６mL（６．４mmol）の２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶 液を添加した。１時間の還流後、４mLの水を添加し、該溶液を更に８時間還流さ せた。揮発成分を除去し、酢酸エチルを添加し、水および食塩水にて洗浄し、硫 酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過および濃縮して、５５０mgの粗製の２Ｒ−ヒ ドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−ヒドロキシフェニル）スルホニ ル〕アミノ−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンを得た。パートＣ ： １０mLのエタノール中の２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（ ４−ベンジルオキシフェニル）スルホニル〕アミノ−１Ｓ−（フェニルメチル） プロピルアミンの溶液を、５００ｍｇの炭素上の１０％パラジウム触媒の存在下 、５０psigの水素にて２時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減 圧下で除去して、３３０mgの２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル） （４−ヒドロキシフェニル）スルホニル〕アミノ−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピルアミン、質量スペクトルｍ／ｅ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）を得た。パートＤ ： ６mLのＤＭＦ中の３２０ｍｇ（０．８２mmol）のパートＣのアミンの溶液に、 １９２mg（０．７６mmol）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド−３−ピリジルメチ ルカルボネートを添加した。室温にて１５時間後、ＤＭＦを減圧下で除去し、酢 酸エチルを添加し、水および食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ 、濾過および濃縮して３９０ｍｇの粗生成物を得た。５０−８０％酢酸エチル／ ヘキサンを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーは、１８０mgのカルバ ミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル 〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−， ３−ピリジルメチルエステル、質量スペクトルｍ／ｅ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）を得た 。例１３Ｆ カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホ ニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕 −，５−ピリジルメチルエステルの調製 １mLの無水アセトニトリル中の９．５mg（０．０９mmol）のピリミジルカルビ ノールの溶液に、２４mg（０．０９mmol）のＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカル ボネートおよび１９．１μＬ（０．２４mmol）のピリジンを室温にて添加した。 ５時間撹拌後、３２mg（０．０８mmol）の２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチ ルプロピル）（４−メトキシフェニル）スルホニル〕アミノ−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピルアミンを添加し、該溶液を４８時間撹拌した。減圧下で濃縮後 、メチレンクロライドを添加し、次いで飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水の１ ： １混合物により洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過および濃縮して２ ７mgの粗生成物を得た。２％メタノール／メチレンクロライドを使用するシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーにより２２mgの所望の生成物、質量スペクトルｍ ／ｅ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）を得た。例１４ フェニルメチル〔３−アミノ−１Ｓ−〔〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−プロ ピル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）アミノ〕− カルボニル〕−３−オキソプロピル〕カルバメートの調製 フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−プロピル）（フェニルスル ホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−カルバメート（２０ ０mg、０．４０mmol）を、炭素上の１０％パラジウムにて水素添加することによ り脱保護し、得られた遊離のアミンを、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１ １４mg、０．８４mmol）およびＥＤＣ（１３０mg、０．６7mmol）の存在下でＮ −ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（１５７mg、０．４２mmol）とカップリングさせ、 フェニルメチル〔３−アミノ−１Ｓ−〔〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−プロ ピル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）アミノ〕− カルボニル〕−３−オキソプロピル〕カルバメートを固体として得た。 元素分析、C31H38N4O7S・０．２H2Oについての理論値：Ｃ、６０．６１；Ｈ、６ ．３０；Ｎ、９．１２、実験値：Ｃ、６０．２７；Ｈ、６．１６：Ｎ、８．９３ 。例１５Ａ Ｎ１−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル ）アミノ〕−Ｎ４−メチル−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−２Ｓ−〔（ ２−キノリニルカルボニル）アミノ〕ブタンジアミドの調製 パートＡ ： Ｎ２−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｎ−メチル−Ｌ−アス パラギンを、ＤＭＦ（２０mL）中でＢｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸アルファ−ベン ジルエステル（１．０ｇ、３．０９mmol）、メチルアミン・HCl（２０９mg、３ ．０９mmol）、ＥＤＣ（７１１mg、３．７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール（６２７mg、４．６３mmol）およびＮ−メチルモルホリン（０．７mL、６ ．３mmol）から調製した。室温にて一夜撹拌後、該反応混合物を酢酸エチルにて 希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、５％クエン酸および食塩水にて洗浄し、硫 酸マグネシウムにて乾燥させ、濃縮して油状物とした。該油状物を２０mLの乾燥 エタノールに取り、１０％ｗ／ｗの炭素上の１０％Pdの存在下、大気圧、室温に て一夜水素添加した。該混合物を珪藻土を通して濾過し、白色固体泡状物、６７ ０mgを得た。パートＢ ： メタノール（１０mL）中のフェニルメチル〔〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３ −メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル） プロピル〕カルバメート（３１０mg、０．５ ９mmol）の溶液を、炭素上の１０ ％ パラジウムによって３時間水素添加し、珪藻土を通して濾過し、濃縮して生成物 を油状（２１４mg）として得た。この遊離のアミン（２０８mg、０．５３mmol） を、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０２mg、０．７６mmol）およびＥＤ Ｃ（１３０mg、０．６７mmol）存在下で、Ｎ２−〔（１，１−ジメチルエトキシ ）−カルボニル〕−Ｎ−メチル−Ｌ−アスパラギン（１３７mg、０．５６mmol） とカップリングさせ、２９０mgのＮ１−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチ ルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−Ｎ４−メチル−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピル〕−２Ｓ−〔（１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル）アミ ノ〕ブタンジアミドを得た。パートＣ ： Ｎ１−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニ ル）アミノ〕−Ｎ４−メチル−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−２Ｓ−〔 （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕ブタンジアミド（２７０mg、 ０．４３mmol）を、ジオキサン（５mL）中の4N HCl 中で、室温にて０．５時間 撹拌した。溶媒および過剰量の試薬を蒸発乾燥させた。生成物を減圧下で乾燥さ せた。次いでこの材料（１２５ｍｇ、０．２２５mmol）を、メチレンクロライド （２mL）中で２−キノリンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ ６１mg、０．２２５mmol）およびＮ−メチルモルホリン（５０ｕＬ、０．４５mm ol）と３時間反応させた。生成物Ｎ１−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチ ルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−Ｎ４−メチル−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピル〕−２Ｓ−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕ブタンジ アミドをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。 元素分析、C36H43N5OO6S・０．２H2Oについての理論値：Ｃ、６３．８３；Ｈ、 ６．４５；Ｎ、１０．３４、実験値：Ｃ、６３．６４；Ｈ、６．４０；Ｎ、１０ ．３４。例１５Ｂ 上述の手法に従って、下記の化合物も調製される： カルバミン酸，〔３−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェ ニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２− メチル−３−オキソプロピル〕−，（４ −メトキシフェニル）メチルエステル ，〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−の調製 而して、４．１０ｇ（７．８mmol）のカルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３ −〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピル〕−，フェニルメチルエステル，〔１Ｓ（Ｒ*，Ｓ*）〕−を、 メタノールおよびエタノール溶液中で触媒Pd／C １０％を使用し、５０psig水 素にて３時間水素添加した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去して３．０ｇの 遊離のアミンを得た。 別のフラスコ中で、２．０９ｇ（７．８mmol）のＮ−Ｍｏｚ−ＡＭＢＡを、１ ０mLのジメチルホルムアミドおよび１．５８ｇ（１．５等量）のＮ−ヒドロキシ ベンゾトリアゾールを添加し、該溶液を５℃に冷却した。この溶液に、１．４９ ｇ（７．８mmol）のＥＤＣを添加し、この溶液を３０分間撹拌した。これに、１ ０mLのジメチルホルムアミド中の遊離のアミンを添加し、該反応物を２０時間撹 拌した。溶媒を留去し、粗生成物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で 分配した。酢酸エチル層を５％硫酸水素カリウムおよび食塩水にて洗浄し、硫酸 マグネシウムにて乾燥させ、濾過および濃縮して、更に酢酸エチル、エーテルお よびヘキサン空の再結晶の後に２．５８グラムの純粋生成物を得た（収率５２％ ）。例１６ 例１−１５の方法に従って、表３に示される化合物が調製された。 例１７ 本発明の化合物は、有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。下記の酵素アッ セイを使用して、ここに開示される例に示された化合物は、ＨＩＶ酵素を阻害し た。本発明の好ましい化合物およびそれらの計算されるＩＣ50（阻害濃度５０％ 、すなわち酵素活性を５０％低減する阻害化合物の濃度）は、表１６に示される 。酵素法は以下に記述される。基質は、２−Ｉ１ｅ−Ｎ１ｅ−Ｐｈｅ（ｐ−NO2 ）−Ｇ１ｎ−Ａｒｇ NH2である。正の対照は、ＭＶＴ−１０２〔Miller，M．ら 、Science，２４６，１１４９（１９８９）〕である。アッセイ条件は以下の通 りである。 アッセイ緩衝溶液：２０mM リン酸ナトリウム、 pH６．４ ２０％ グリセロール １mM ＥＤＴＡ １mM ＤＴＴ ０．１％ ＣＨＡＰＳ 上述の基質は、ＤＭＳＯに溶解され、次いでアッセイ緩衝溶液に１０倍に希釈 された。アッセイにおける最終基質濃度は、８０μＭである。 ＨＩＶプロテアーゼは、１０，７８０の分子量に基づいて、最終酵素濃度１２ ．３ナノモルとなるようにアッセイ緩衝溶液に希釈された。 ＤＭＳＯの最終濃度は、１４％であり、またグリセロールの最終濃度は１８％ である。試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解され、１０倍の試験濃度までＤＭＳＯに て希釈され：１０μｌの酵素調製物を添加し、材料を混合し、次いで混合物を環 境温度にて１５分間インキュベートする。酵素反応は、４０μｌの基質を添加す ることによって開始される。蛍光の増大が、環境温度にて４時点（０、８、１６ および２４分）で監視される。各アッセイは、２個１組のウエルにて実施される 。 前述の例は、一般的または特定的に記述される反応試薬および／またはそこに 使用される本発明の操作条件を置換することにより、同様な成功を繰り返すこと が出来る。 例１８ 表１５に示された化合物の有効性が、上述の酵素アッセイおよびＣＥＭ細胞ア ッセイにおいて測定された。 急性感染細胞のＨＩＶ阻害アッセイ法は、基本的にPauwlesら、J．Virol．Met hods，２０，３０９−３２１（１９８８）に報告されたテトラゾリウムに基づく 自動化色測定アッセイである。アッセイは、９６−ウエル組織培養プレートにて 行われた。ＣＥＭ細胞、ＣＤ４+細胞系は、１０％のウシ胎児血清が補充された ＲＰＭＩ−１６４０培地（Gibco）にて育成され、ポリブレン（２μｇ／ml）に て処理された。１ｘ１０４個の細胞を含む８０μｌの培地を、組織培養プレート の各ウエルに分配した。各ウエルに、組織培養培地に溶解された試験化合物（ま たは対照として試験化合物を含まない培地）の１００μｌ添加して、所望の最終 濃度を達成し、そして細胞を３７℃にて１時間インキュベートした。ＨＩＶ−１ の冷凍培養物を、培養培地中にmlあたり５ｘ１０4ＴＣＩＤ50（ＴＣＩＤ50は、 組織培養物中の細胞の５０％が感染するウイルス投与量）の濃度となるように希 釈し、２０μ１の体積のウイルス試料（１０００ＴＣＩＤ50のウイルスを含む） を、試験化合物が含まれるウエルおよび培地のみを含んだウエル（感染対照細胞 ）に添加した。数個のウエルには、ウイルスを含まない培養培地を入れた（非感 染対照細胞）。同様にして、試験化合物の固有の毒性を、試験化合物を含む数個 のウエルにウイルスを含まない培地を添加することよって測定した。要約すると 、組織培養プレートは、以下の実験を含んでいた： 実験２および４において、試験化合物の最終濃度は、１、１０、１００および ５００μｇ／mlであった。アジドチミジン（ＡＺＴ）またはジデオキシイノシン （ｄｄＩ）のいずれかが、正の薬剤対照として含まれた。試験化合物はＤＭＳＯ 中に溶解され、最終ＤＭＳＯ濃度がいずれの場合にも１．５％を越えないように 組織培養培地に希釈された。ＤＭＳＯは、適切な濃度をもって、全ての対照ウエ ルに添加された。 ウイルスの添加に続き、細胞は加湿、５％CO2雰囲気下、３７℃にて７日間イ ンキュベートされた。試験化合物は、所望により０、２および５日目に添加され た。感染後７日目に、それぞれのウエルを再懸濁し、各細胞懸濁物の１００μｌ の試料をアッセイのために取り出した。３−（４，５−ジメチルチアゾール−２ −イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）の５mg／ml 溶液の２０μ１を、各１００μＬ細胞懸濁物に添加し、細胞を２７℃にて５％CO2 環境で４日間インキュベートした。インキュベーションの間に、ＭＴＴは生存 細胞によって代謝的に還元され、細胞内に着色したホルマザン生成物の産生をも たらす。各試料に、細胞を溶解するために０．０１Ｎ HCl中の１０％ドデシル硫 酸ナトリウム１００μＬを添加し、試料を一夜インキュベートした。各試料の５ ９０nmにおける吸光度を、Molecular Devicesのマイクロプレート読み取り装置 を使用して測定した。各ウエルの組の吸光度値を、試験化合物に加えてウイルス 対照、感染、非感染対照細胞の応答について、細胞毒性および抗ウイルス効果に より評価するために比較した。 本発明の化合物は、有効な抗ウイルス性化合物であり、特に上述したように有 効なレトロウイルス阻害剤である。従って、本願の化合物は、有効なＨＩＶプロ テアーゼ阻害剤である。本願の化合物は、他のレンチウイルス、特にＨＩＶの別 の株、例えばＨＩＶ−２、ヒトＴ−細胞白血病ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス 、サル免疫不全症ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ免疫不全症ウイルス、ヘ パドナウイルス、サイトメガロウイルスおよびピコルナウイルス等をも阻害する ものと考えられる。従って、本発明の化合物は、レトロウイルス感染の治療およ び／または予防に有効である。 本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有し、従ってラセミもしくは非 ラセミ混合物に加えて光学異性体の形態で存在し得る。光学異性体は、例えば光 学活性の酸または塩基によってジアステレオ異性体を形成する等の慣用の方法に 従って、ラセミ混合物を分割することによって得ることが出来る。適当な酸の例 は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およ びカンフォスルホン酸を含み、次いで結晶化によるジアステレオ異性体混合物の 分離および、引き続いてこれらの塩類からの光学活性塩基の遊離を含む。光学異 性体の別の分離方法は、エナンチオマーの分離を最大とするように至適に選択さ れるカイラルクロマトグラフィーカラムの使用に関連する。更に別の利用可能な 方法は、式Ｉの化合物と、活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋な イソシアネートとの反応による共有結合的ジアステレオ異性体分子の合成に関連 する。合成されるジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化ま たは昇華等の慣用方法で分離され、次いで加水分解してエナンチオマー的に純粋 な化合物が遊離される。同様に式Ｉの光学活性化合物は、光学活性の出発材料を 使用して得ることが出来る。これらの異性体は、遊離の酸、遊離の塩基エステル または塩の形態であってよい。 本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用すること もできる。これらの塩類は、限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩 、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホ ン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、ジグルコン酸塩 、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グル コヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩 、フマル酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン 酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタ レンスルホン酸塩、オキサール酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、 ３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、トリメチル酢酸塩、プロピオン酸 塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メチ ル硫酸塩およびウンデカン酸塩を含む。また、塩基性窒素を含む基は、メチル、 エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物等の低級アル キルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩等のジ アルキル硫酸；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化 物およびヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチルブロマイド 等のアラルキルハロゲン化物等の試薬により４級化され得る。水または油に可溶 性あるいは分散可能な生成物が、これによって得られる。 医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用される酸の例は、塩酸、硫 酸およびリン酸等の無機酸、ならびにオキサール酸、マレイン酸、コハク酸、ク エン酸等の有機酸を含む。他の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしく はマグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩類、あるいは有 機塩基との塩類を含む。 単一または分割された投与量において宿主に投与されるｌ日投与量は、例えば １日あたり、体重kgあたり０．００１〜１０mgであり、更に一般的には０．０１ 〜１mgである。投与単位組成物は、１日投与量の約数となる量を含むことが出来 る。 担体物質と組み合わされて単一投与量を生じる活性成分の量は、治療される宿 主および特定の投与様式に依存して変化するであろう。 本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患症状の治療のための投与療 法は、患者の病型、年齢、体重、性、食事療法および病状、投与経路、使用され る特定の化合物の活性、有効性、薬理動態および毒性的プロフィール等の薬理学 的な考慮、薬剤分配系が使用されるか否か、ならびに該化合物が薬剤の組合せの 一部として投与されるものであるか、等の種々の因子に従って選択される。従っ て、実際に採用される投与療法は、広範囲で変化しうるものであり、上述した好 ましい投与療法から外れることもあり得る。 本発明の化合物は、所望により慣用の非毒性の医薬的に許容される担体、アジ ュバント、およびベヒクル等を含む投与単位剤型において、経口的、非経口的、 吸入スプレーにより、直腸的または局所的に投与されうる。局所的投与は、経皮 パッチまたはイオン導入装置等の経皮投与の使用を含む。ここで使用される非局 所的なる用語は、皮内注射、脈管内注射、筋内注射、胸骨内注射または輸液技術 等を含む。 例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁物等の注射用調製物は、適当な分散ま たは湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌 注射用調製物は、例えば１，３−ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口 的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌的注射用溶液または懸濁物であっても よい。使用されるであろう許容されるベヒクルおよび溶媒の内には、水、リンゲ ル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌不揮発性油は、溶媒ま たは分散媒として慣用的に使用される。この目的で、合成のモノ−またはジグリ セリドを含んで非刺激性の不揮発性油が使用され得る。更に、オレイン酸等の脂 肪酸は、注射剤の調製に使用されうる。 薬剤の直腸投与用の座剤は、薬剤をココアバターおよびポリエチレングリコー ル等の常温では固体であるが直腸温度で液体となり、従って直腸内で融解して薬 剤を放出するような、非剌激性の適当な賦形剤と混合することにより調製され得 る。 経口投与のための固形投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を 含みうる。このような固形投与形態においては、活性化合物はしょ糖、乳糖また はデンプン等の少なくとも１種類の不活性希釈剤と予め混合される。またこのよ うな投与形態は、通常の実務において、不活性希釈剤の他の物質、例えばステア リン酸マグネシウム等の潤滑剤も含みうる。カプセル、錠剤およびピルの場合に は、該投与形態は、緩衝剤を含んでもよい。錠剤およびピルは、更に腸内用被覆 をもって調製されてもよい。 経口投与のための液体投与形態は、水等のこの分野で普通に使用される不活性 希釈剤を含む医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよび 液剤を含んでよい。このような組成物は、潤滑剤、乳化および懸濁剤ならびに、 甘味、香味および着香剤等のアジュバントを含んでもよい。 本発明の化合物は、単一の活性な薬剤として投与されうるものであるが、それ らは１種以上の免疫調節剤、抗ウイルス剤または他の抗感染症剤との組合せにて 使用されることもできる。例えは、本発明の化合物は、ＡＩＤＳの予防および／ または治療のために、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣとの組合せ、またはＮ−ブチル− １−デオキシノジリマイシンもしくはそのプロドラッグ等のグリコシダーゼ阻害 剤との組合せにおいて投与されうる。組合せとして投与される場合には、治療剤 を、同時または異なる時点で投与される分離された組成物として製剤化すること ができ、あるいは単一組成物として製剤化することもできる。 上述したものは、本発明を単に例示するものであって、本発明を開示した化合 物に限定することを意図するものではない。この技術分野の当業者にとって明ら かな変更や改変は、添付する特許請求の範囲に定義される発明の範囲および本質 の内に含むことを意図するものである。 以上の記述から、当業者はこの発明の本質的特徴を容易に確認することができ 、また、その精神および範囲を離れることなく本発明を種々の用途および条件に 適 合させるために、種々の変更および修飾を行うことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 Ｃ０７Ｃ 311/18 7419−4Ｈ 311/29 7419−4Ｈ 317/44 7419−4Ｈ 323/57 7419−4Ｈ 323/67 7419−4Ｈ 327/38 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/30 9164−4Ｃ 213/53 9164−4Ｃ 213/56 9164−4Ｃ 213/89 9164−4Ｃ 239/26 8615−4Ｃ 295/12 Ｚ 9283−4Ｃ 409/12 ２１５ 7602−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 5/06 8318−4Ｈ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 バズケズ，マイクル エル. アメリカ合衆国 60031 イリノイ州ガー ニー，サラトガ コート 233 (72)発明者 ミューラー，リチャード エイ. アメリカ合衆国 60022 イリノイ州グレ ンコウ，ストーンゲイト テラス 562 (72)発明者 ターリィ，ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 63017 ミズーリ州チェ スターフィールド，アミスク コート 1510 (72)発明者 ゲットマン，ダニエル アメリカ合衆国 63017 ミズーリ州チェ スターフィールド，サニーヒル コート 66 (72)発明者 デクレセンツオ，ゲイリー エイ. アメリカ合衆国 63376 ミズーリ州セン ト ピーターズ，シュラダー ファーム ドライブ 536 (72)発明者 フレスコス，ジョン エヌ. アメリカ合衆国 63105 ミズーリ州クレ イトン，ヨーク 7572

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： 式中、 Ｒは、水素、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボ ニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シク ロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリール オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカ ノイル、ヘテロシクロカルボニル、ロシクロオキシカルボニル、ヘテロシクロア ルカノイル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ヘテロアラルカノイル、ヘテ ロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアロイル 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル 、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキ ル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、ならびにモノ−およびジ−置換ア ミノカルボニルならひにモノ−およびジ−置換アミノアルカノイル基を表し、こ こにおいて該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シ クロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアル キル、ヘテロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいは前記アミノカル ボニルおよびアミノアルカノイル基がジ−置換である場合に、前記置換基はそれ らが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形 成し： Ｒ’は、水素、Ｒ3に対して定義される基、またはＲ”がＲ3に対して定義される 基であるR"SO2−を表すか：あるいはＲおよびＲ’はそれらが結合する窒素原 子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を表し； Ｒ1は、水素、−CH2SO2NH2、−CH2CO2CH3、−CO2CH3、−CONH2、 −CH2C(0)NHCH3、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)，(S[0]CH3)、−C (CH3)2(S[0]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシ クロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびそのスル ホキシド(SO)およびスルホン(SO2)誘導体、イソロイシン、アロ−イソロイシン 、アラニン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、 ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、スレオニン、グリシン、アロ−スレオ ニン、セリン、Ｏ−アルキルセリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン 、およびバリン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ1'およびＲ1"は、独立して、水素またはＲ1に対して定義される基を表すか、 あるいは、Ｒ1'およびＲ1"の一方が、Ｒ1およびＲ1、Ｒ1'およびＲ1"が結合する 炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を表し； Ｒ２は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラルキル基を表し、該基は、場合によりアルキルおよびハロゲン基、−NO2、 −Ｃ≡Ｎ、−CF3、−OR3、−SR9から選択される基によって置換されていてもよ く、ここにおいてＲ9は水素およびアルキル基およびハロゲン基を表し； Ｒ3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリー ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ− 置換アミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、 アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基 から選択され、あるいは前記アミノアルキル基がジ−置換である場合に、前記置 換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリ ール基を形成し； Ｒ4は、水素を除きＲ3によって定義される基を表し： Ｒ6は、水素およびアルキル基を表し： Ｘは、０、１または２を表し； ｔは、０または１のいずれかを表し；ならびに Ｙは、Ｏ、ＳおよびNR15を表し、ここにおいてＲ15は水素およびＲ3に対して定 義される基を表す： を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは エステル。 ２．式： 式中、 Ｒは、水素、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボ ニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シク ロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリール オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカ ノイル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘテロシク ロアルカノイル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ヘテロアラルカノイル、 ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアロ イル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリー ルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミ ノカルボニル、アミノアルカノイル、ならびにモノ−およびジ−置換アミノカル ボニルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルカノイル基を表し、ここにおい て該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘ テロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいは前記アミノアルカノイル 基がジ−置換である場合に、前記置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテ ロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し； Ｒ’は、水素、Ｒ3に対して定義される基を表すか：あるいはＲおよびＲ’はそ れらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリ ール基を表し； Ｒ1は、水素、−CH2SO2NH2、−CH2CO2CH3、−CO2CH3、−CONH2、 −CH2C(0)NHCH3、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−(CH3)2(S[0]CH3)、 −C(CH3)2(S[O]2CH3）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよ びシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびその スルホキシド(SO)およびスルホン(SO2)誘導体、イソロイシン、アローイソロイ シン、アラニン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチ ン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、スレオニン、グリシン、アロ−ス レオニン、セリン、Ｏ−メチルセリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニ ン、およびバリン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラルキル基を表し、該基は場合により、アルキルおよびハロゲン基、−NO2、 −Ｃ≡Ｎ、CF3、−OR9、−SR9から選択される基によって置換されていてもよく 、ここにおいてＲ9は水素およびアルキル基およびハロゲン基を表し： Ｒ3は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ クロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ア ラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ−置換ア ミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、アラル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ ルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選 択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基はそれら が結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成 し；ならびに Ｒ4は、Ｒ3によって定義される基を表す； を有する化合物。 ３． Ｒが、アラルコキシカルボニルおよびヘテロアロイル基を表す請求の範 囲第２項に記載の化合物。 ４． Ｒが、カルボベンゾキシ、２−ベンゾフラノカルボニルおよび２−キノ リニルカルボニル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 ５． Ｒが、カルボベンゾキシ基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 ６． Ｒが、２−キノリニルカルボニルおよび２−ベンゾフラノカルボニル基 を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 ７． Ｒ1が、アルキル、アルキニルおよびアルケニル基、ならびにアスパラ ギン、バリン、スレオニン、アロ−スレオニン、イソロイシン、Ｓ−メチルシス テインおよびそのスルホンおよびスルホキシド誘導体、アラニンならびにアロ− イソロイシンからなる群から選択されるアミノ酸側鎖を表す請求の範囲第２項に 記載の化合物。 ８． Ｒ1が、メチル、プロパルギル、ｔ−ブチル、イソプロピルおよびｓｅ ｃ−ブチル基、ならびにアスパラギン、バリン、Ｓ−メチルシステイン、アロ− イソロイシン、イソロイシン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ− シアノアラニンおよびアロースレオニン側鎖からなる群から選択されるアミノ酸 側鎖を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 ９．Ｒ1が、プロパルギルおよびｔ−ブチル基を表す請求の範囲第２項に記載 の化合物。 10．Ｒ1が、ｔ−ブチル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 1１．Ｒ1が、アスパラギン、バリン、アラニンおよびイソロイシン側鎖からな る群から選択されるアミノ酸側鎖を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 12．Ｒ1が、アスパラギン、イソロイシンおよびバリン側鎖からなる群から選 択されるアミノ酸側鎖を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 13．Ｒ1が、アスパラギン側鎖を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 14．Ｒ1が、ｔ−ブチル基およびアスパラギン側鎖を表す請求の範囲第２項に 記載の化合物。 15．Ｒ1が、プロパルギル側鎖を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 16．Ｒ1が、イソロイシン側鎖を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 17．Ｒ1が、バリン側鎖を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 18．Ｒ2が、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表し、 該基は場合により、ハロゲン基、ならびに式−OR9、−SR9により表される基から 選択される基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ9はハロゲンまた はアルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 19．Ｒ2が、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表す請 求の範囲第２項に記載の化合物。 20．Ｒ2が、アラルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 21．Ｒ2が、CH3SCH2CH2−、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、４−フル オロベンジル、２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表す請求の 範囲第２項に記載の化合物。 22．Ｒ2が、フチルメチルおよびイソ−ブチル基を表す請求の範囲第２項に記 載の化合物。 23．Ｒ2が、ベンジル、４−フルオロベンジルおよび２−ナフチルメチル基を 表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 24．Ｒ2が、シクロヘキシルメチル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物 。 25．Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコ キシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキ ル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアラル キル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 26．Ｒ4が、フェニルを表す請求の範囲第２５項に記載の化合物。 27．Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキルおよびアルケニル基を表す請求の範囲 第２５項に記載の化合物。 28．Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコ キシアルキルおよびヒドロキシアルキル基を表す請求の範囲第２５項に記載の化 合物。 29．Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキ ルアルキル基を表す請求の範囲第２５項に記載の化合物。 30．Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテ ロシクロアルキルアルキル基を表す請求の範囲第２５項に記載の化合物。 3１．Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、アリールおよびアラルキル基を表 す請求の範囲第２５項に記載の化合物。 32．Ｒ4が、フェニルおよび置換フェニル基を表す請求の範囲第２５項に記載 の化合物。 33．Ｒ3が、約２個〜約５個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求の範囲 第２項に記載の化合物。 34．Ｒ3が、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、シク ロヘキシル、ネオ−ペンチル、ｉ−アミル、およびｎ−ブチル基を表す請求の範 囲第２項に記載の化合物。 35．Ｒ3およびＲ4が、独立して約２個〜約５個の炭素原子を有するアルキル基 、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基 またはヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 36．Ｒ3が、イソブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソアミル、シクロヘ キシル、シクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ4が、フェニルおよび置換フェニル 基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 37．Ｒ3が、シクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ4が、フェニルおよび置換フェ ニル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 38．Ｒ3が、ｉ−アミルまたはｉ−ブチル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたはパ ラ−クロロフェニル、パラ−フルオロフェニル、パラ−ニトロフェニルフェニル 、パラ−アミノフェニルもしくはパラ−メトキシフェニルから選択される置換フ ェニル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 39．Ｒ3が、ｉ−ブチル基を表し、Ｒ4が、フェニルを表す請求の範囲第２項に 記載の化合物。 40．Ｒ3が、ｎ−ブチル基を表し、Ｒ4が、フェニルを表す請求の範囲第２項に 記載の化合物。 41．Ｒ3が、シクロヘキシルを表し、Ｒ4が、フェニルまたはパラ−クロロフェ ニル、パラ−フルオロフェニル、パラ−ニトロフェニルフェニル、パラ−アミノ フェニルもしくはパラ−メトキシフェニルから選択される置換フェニル基を表 す請求の範囲第２項に記載の化合物。 42．Ｒ4が、アルキルおよびシクロアルキル基を表す請求の範囲第２項に記載 の化合物。 43．Ｒ4が、アリール基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 44．Ｒ4が、ヘテロアリール基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 45．Ｒ3が、ヘテロアラルキル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたはパラ−クロロ フェニル、パラ−フルオロフェニル、パラ−ニトロフェニルフェニル、パラ−ア ミノフェニルもしくはパラ−メトキシフェニルから選択される置換フェニル基を 表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 46．Ｒ3が、ｐ−フルオロベンジル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたはパラ−ク ロロフェニル、パラ−フルオロフェニル、パラ−ニトロフェニルフェニル、パラ −アミノフェニルもしくはパラ−メトキシフェニルから選択される置換フェニル 基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 47．Ｒ3が、４−ピリジルメチル基またはそのＮ−オキシドを表し、Ｒ4が、フ ェニルまたはパラ−クロロフェニル、パラ−フルオロフェニル、パラ−ニトロフ ェニルフェニル、パラ−アミノフェニルもしくはパラ−メトキシフェニルから選 択される置換フェニル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 48．Ｒ4が、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求の範囲第２ 項に記載の化合物。 49．Ｒ4が、場合により１〜約３個の炭素原子を有するアルキル基により置換 されていてもよい５または６員環ヘテロ環式基を表す請求の範囲第２項に記載の 化合物。 50．Ｒ1'およびＲ1"が共に水素であり、Ｒ1が１〜約４個の炭素原子を有する アルキル基を表す請求の範囲第１項に記載の化合物。 51．Ｒ’およびＲ”が、共に水素であり、Ｒ1が、−CH2SO2NH2、CONH2、C02CH3 、アルキル、およびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシ ステインおよびそのスルホンおよびスルホキシド誘導体、ヒスチジン、ノルロイ シン、グルタミン、グリシン、アロ−イソロイシン、アラニン、スレオニン、イ ソロイシン、ロイシン、tert−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、ア ロ−スレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびバ リン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表す請求の範囲第１項に記載の化合物。 52．Ｒ1が、アスパラギンのアミノ酸側鎖を表す請求の範囲第２項に記載の化 合物。 53．Ｒが、ヘテロアロイルを表す請求の範囲第５２項に記載の化合物。 54．Ｒが、２−キノリニルカルボニルまたは２−ベンゾフランカルボニルを表 す請求の範囲第５２項に記載の化合物。 55．Ｒ1が、ｔ−ブチルもしくはプロパルギル基、またはバリンもしくはイソ ロイシンのアミノ酸側鎖を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 56．Ｒが、アリールアルカノイル、アリールオキシカルボニル、アルカノイル 、アミノカルボニル、モノ−置換アミノアルカノイル、もしくはジ−置換アミノ アルカノイル、またはモノ−もしくはジ置換アミノカルボニル基を表す請求の範 囲第５５項に記載の化合物。 57．Ｒが、アリールアルカノイル、アリールオキシカルボニルまたはアルカノ イル基を表す請求の範囲第５５項に記載の化合物。 58．Ｒが、アミノカルボニル、モノ−置換アミノアルカノイル、またはジ−置 換アミノアルカノイル基を表す請求の範囲第５５項に記載の化合物。 59．Ｒが、アセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、Ｎ−メチルアミノア セチルまたはＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチルを表す請求の範囲第５５ 項に記載の化合物。 60．Ｒ1が、メチル基である請求の範囲第１項に記載の化合物。 61．Ｒが、アルカノイル、アリールアルカノイル、アリールオキシアルカノイ ルまたはアリールアルキルオキシカルボニル基を表す請求の範囲第６０項に記載 の化合物。 62．Ｒが、フェノキシアセチル、２−ナフチルオキシアセチル、ベンジルオキ シカルボニルまたはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基を表す請求の範囲 第６０項に記載の化合物。 63．Ｒが、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル基を表す請求の範囲第６０項 に記載の化合物。 64．Ｒが、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基を表す請求の 範囲第６０項に記載の化合物。 65．Ｒが、Ｎ−メチルアミノカルボニル基を表す請求の範囲第６０項に記載の 化合物。 66．請求の範囲第１項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含んで なる医薬組成物。 67．請求の範囲第２項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含んで なる医薬組成物。 68．プロテアーゼ阻害量の請求の範囲第６６項に記載の組成物を投与すること を含んでなるレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法。 69．レトロウイルスプロテアーゼがＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第６ ８項に記載の方法。 70．有効量の請求の範囲第６６項に記載の組成物を投与することを含んでなる レトロウイルス感染の治療方法。 71．レトロウイルス感染がＨＩＶ感染である請求の範囲第７０項に記載の方法 。 72．有効量の請求の範囲第６６項に記載の組成物を投与することを含んでなる ＡＩＤＳの治療方法。 73．プロテアーゼ阻害量の請求の範囲第６７項に記載の組成物を投与すること を含んでなるレトロウイルス感染の治療方法。 74．レトロウイルスプロテアーゼがＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第７ ３項に記載の方法。 75．有効量の請求の範囲第６７項に記載の組成物を投与することを含んでなる レトロウイルス感染の治療方法。 76．レトロウイルス感染がＨＩＶ感染である請求の範囲第７５項に記載の方法 。 77．有効量の請求の範囲第６７項に記載の組成物を投与することを含んでなる ＡＩＤＳの治療方法。 78．式： 式中、 Ｒは、水素、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボ ニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シク ロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリール オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカ ノイル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘテロシク ロアルカノイル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ヘテロアラルカノイル、 ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ−ヘカルボニル、ヘテロ アロイル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ア リールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、 アミノカルボニル、アミノアルカノイル、ならびにモノ−およびジ−置換アミノ カルボニルならひにモノ−およびジ−置換アミノアルカノイル基を表し、ここに おいて該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル 、ヘテロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいは前記アミノアルカノ イル基がジ−置換である場合に、前記置換基はそれらが結合する窒素原子と共に ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し； Ｒ’は、水素、Ｒ3に対して定義される基を表すか；あるいはＲおよびＲ’はそ れらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリ ール基を表し； Ｒ1は、水素、−CH2S02NH2、−CH2C02CH3、−C02CH3、−CONH2、 −CH2C(O)NHCH3、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[0]CH3)、 −C(CH3)2(S[0]2CH3、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよ びシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびその スルホキシド(SO)およびスルホン(SO2)誘導体、イソロイシン、アローイソロイ シン、アラニン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチ ン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、スレオニン、グリシン、アロ−ス レオニン、セリン、アスパラギン酸、ベーターシアノアラニン、およびバリン側 鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラルキル基を表し、該基は場合により、アルキルおよびハロゲン基、−NO2、 −Ｃ≡Ｎ、CF3、−OR9、−SR9から選択される基によって置換されていてもよく 、ここにおいてＲ9は水素およびアルキル基を表し； Ｒ3は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ クロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ア ラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ−置換ア ミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、アラル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ ルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選 択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基はそれら が結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成 し：ならびに Ｒ4は、Ｒ3によって定義される基を表す； を有する化合物。 79．Ｒ1が、メチル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 80．Ｒ1が、水素、アルキルおよびアルケニル基を表す請求の範囲第７８項に 記載の化合物。 81．Ｒ1が、１〜約４個の炭素原子を有するメチル基および３〜８個の炭素原 子を有するアルキニル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 82．Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピル、プロパルギルおよびｔ−ブチル 基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 83．Ｒ’が水素であり、Ｒが、 である請求の範囲第７８項に記載の化合物。 84．Ｒ’が水素であり、Ｒがアセチル、フェノキシアセチル、２−ナフチルオ キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル ボニルを表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 85．Ｒ’が水素であり、Ｒがアラルコキシカルボニル基である請求の範囲第７ ８項に記載の化合物。 86．Ｒ’が水素であり、Ｒがヘテロアラルコキシカルボニルである請求の範囲 第７８に記載の化合物。 87．ＲおよびＲ’が、メチルおよびフェネチル基から独立して選択される請求 の範囲第７８項に記載の化合物。 88．Ｒ2が、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表し、 該基は場合により、ハロゲン基、ならびに式−OR9および−SR9により表される基 から選択される基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ9は水素およ びアルキル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 89．Ｒ2が、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表す請 求の範囲第７８項に記載の化合物。 90. Ｒ2が、アラルキル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 91．Ｒ2が、CH3SCH2CH2−、イソーブチル、ベンジル、４−フルオロベンジル 、２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表す請求の範囲第７８項 に記載の化合物。 92Ｒ2が、ｎ−ブチルおよびイソーブチル基を表す請求の範囲第７８項に記載 の化合物。 93．Ｒ2が、ベンジル、４−フルオロベンジルおよび２−ナフチルメチル基を 表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 94.Ｒ2が、シクロヘキシルメチル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物 。 95．Ｒ3およひＲ4が、独立してアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコ キシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキ ル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、アラルキルお よびヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 96．Ｒ4が、メチルおよびフェニルを表す請求の範囲第９５項に記載の化合物 。 97．Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキルおよびアルケニル基を表す請求の範囲 第９５項に記載の化合物。 98．Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキルおよびヒドロキシアルキル基を表す請 求の範囲第９５項に記載の化合物。 99．Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキ ルアルキル基を表す請求の範囲第９５項に記載の化合物。 100．Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテ ロシクロアルキルアルキル基を表す請求の範囲第９５項に記載の化合物。 101．Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび アラルキル基を表す請求の範囲第９５項に記載の化合物。 102．Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリ ール、アリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第９５ 項に記載の化合物。 103.Ｒ3が、約２個〜約５個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求の範囲 第７８項に記載の化合物。 104.Ｒ4が、メチル、フェニルおよび置換フェニル基を表す請求の範囲第１０ ３項に記載の化合物。 105.Ｒ3およびＲ4が、独立して約２個〜約５個の炭素原子を有するアルキル基 、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基 またはヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 106.Ｒ3が、イソブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソアミル、シクロヘ キシルメチル、シクロヘキシル、ベンジル、パラーフルオロベンジル、パラ−メ トキシベンジル、パラ−メチルベンジルおよび２−ナフチルメチル基を表し、 Ｒ4が、フェニルおよび置換フェニル基を表し、ここにおいて置換フェニルの置 換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基から選択され る請求の範囲第７８項に記載の化合物。 107.Ｒ3が、シクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ4が、フェニル基を表す請求の 範囲第７８項に記載の化合物。 108.Ｒ3が、ｉ−アミルを表し、Ｒ4が、フェニル基を表す請求の範囲第７８項 に記載の化合物。 109.Ｒ3が、ｉ−ブチル基を表し、Ｒ4が、フェニルを表す請求の範囲第７８項 に記載の化合物。 110.Ｒ3が、ｎ−ブチル基を表し、Ｒ4が、フェニルを表す請求の範囲第７８項 に記載の化合物。 111.Ｒ3が、シクロヘキシル基を表し、Ｒ4が、フェニルを表す請求の範囲第７ ８項に記載の化合物。 112.Ｒ4が、アルキルおよびシクロアルキル基を表す請求の範囲第７８項に記 載の化合物。 113.Ｒ4が、メチルおよびシクロヘキシル基を表す請求の範囲第７８項に記載 の化合物。 114.ＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリ ジニル、モルホリニル、およびピペラジニル基を表す請求の範囲第７８項に記載 の化合物。 115.Ｒ3が、ヘテロアラルキル基を表し、Ｒ4が、メチルまたはフェニル基を表 す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 116.Ｒ3が、ｐ−フルオロベンジル基を表し、Ｒ4が、メチルまたはフェニル基 を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 117.請求の範囲第７８項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含ん でなる医薬組成物。 118.プロテアーゼ阻害量の請求の範囲第１１７項に記載の組成物を投与するこ とを含んでなるレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法。 119.レトロウイルスプロテアーゼがＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第１ １８項に記載の方法。 120.有効量の請求の範囲第１１７項に記載の組成物を投与することを含んでな るレトロウイルス感染の治療方法。 121.レトロウイルス感染がＨＩＶ感染である請求の範囲第１２０項に記載の方 法。 122.有効量の請求の範囲第１１７項に記載の組成物を投与することを含んでな るＡＩＤＳの治療方法。 123.式： 式中、 Ｒは、水素、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボ ニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シク ロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリール オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカ ノイル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘテロシク ロアルカノイル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ヘテロアラルカノイル、 ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ−カルボニル、ヘテロア ロイル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリ ールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ア ミノカルボニル、アミノアルカノイル、ならびにモノーおよびジ−置換アミノカ ルボニルならひにモノ−およびジ−置換アミノアルカノイル基を表し、ここにお いて該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいは前記アミノアルカノイ ル基がジ−置換である場合に、前記置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘ テロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し： Ｒ’は、水素およびＲ３に対して定義される基を表すか；あるいはＲおよびＲ’ はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロ アリール基を表し； Ｒ1は、水素、−CH2SO2NH2、−CH2CO2CH3、−CO2CH3、−CONH2、 −CH2C(O)NHCH3、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、 −C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよ びシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびその スルホキシド(SO)およびスルホン(SO2)誘導体、イソロイシン、アロ−イソロイ シン、アラニン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチ ン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、スレオニン、グリシン、アロ−ス レオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびバリン側 鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ1’およびＲ1”は、独立して、水素またはＲ1に対して定義される基を表すか 、あるいは、Ｒ1’およびＲ1”の一方が、Ｒ1およびＲ1、Ｒ1’およびＲ1”が結 合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を表し： Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラルキル基を表し、該基は場合により、アルキルおよびハロゲン基、−NO2、 −Ｃ≡Ｎ、CF3、−OR9、−SR9から選択される基によって置換されていてもよく 、ここにおいてＲ9は水素およびアルキル基を表し； Ｒ3は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ クロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ア ラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならひにモノ−およびジ−置換ア ミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、アラル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ ルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選 択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基はそれら が結合する窒素原子と共ヘへテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成 し；ならびに Ｒ4は、Ｒ3によって定義される基を表す； を有する化合物。 124.Ｒ’が水素を表し、Ｒがアラルコキシカルボニルおよびヘテロアロイル基 を表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 125.Ｒ’が水素を表し、Ｒがカルビベンゾキシ、２−ベンゾフランカルボニル および２−キノリニルカルボニル基を表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物 。 126.Ｒ’が水素を表し、Ｒが２−キノリニルカルボニル基を表す請求の範囲第 １２３項に記載の化合物。 127.Ｒ1、Ｒ1’およびＲ1”が、独立して水素、１〜約４個の炭素原子を有す るアルキル基、アルケニル、アルキニル、アラルキル基ならびに−CH2SO2NH2、 −CO2CH3、−CONHCH3、CON(CH3)2、−CH2C(0)NHCH3、−CH2C(0)N(CH3)2、 -CONH2、-C(CH3)2(SCH3)、-C(CH3)2(S[O]CH3)および-C(CH3)2(S[O]2CH3)から選 択される基を表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 128.Ｒ１、Ｒ1'およびＲ1"が、独立して水素、メチル、エチル、ベンジル、フ ェニルプロピル、プロパルギルヒドロキシル基ならびに-CO(O)CH3、-C(O)NH2、- C(O)OHから選択される基を表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 129.Ｒ1およびＲ1'が共に水素であり、Ｒ1"が-C(O)NH2である請求の範囲第１ ２３項に記載の化合物。 130.Ｒが、アラルコキシカルボニルおよびヘテロアロイル基を表す請求の範囲 第１２３項に記載の化合物。 131.Ｒ1およびＲ1'が共に水素であり、Ｒ1"がメチルである請求の範囲第１２ ３項に記載の化合物。 132.Ｒ1'が水素であり、Ｒ1およびＲ1"が、それらが結合する炭素原子と共に ３〜６員環シクロアルキル基を形成する請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 133.Ｒが、カルボベンゾキシ、２−キノリニルカルボニルおよび２−ベンゾフ ランカルボニル基を表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 134.Ｒ1およびＲ1'が共に水素であり、Ｒ1"がプロパルギルである請求の範囲 第１２３項に記載の化合物。 135.Ｒ2が、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表し、 該基は場合により、ハロゲン基、ならひに−OR9および−SR9から選択される基に よって置換されていてもよく、ここにおいてＲ9は水素およびアルキル基を表す 請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 136.Ｒ2が、アルキル、シクロアルキルアルキルおよひアラルキル基を表す請 求の範囲第１２３項に記載の化合物。 137.Ｒ2が、アラルキル基を表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 138.Ｒ2が、CH3SCH2CH2−、イソーブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、２−ナフ チルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表す請求の範囲第１２３項に記載の 化合物。 139.Ｒ2が、ｎ−プチルおよびイソープチル基を表す請求の範囲第１２３項に 記載の化合物。 140.Ｒ2が、ベンジル、４−フルオロベンジルおよび２−ナフチルメチル基を 表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 141.Ｒ2が、シクロヘキシルメチル基を表す請求の範囲第１２３項に記載の化 合物。 142.Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコ キシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキ ル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、アラルキルお よびヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 143.Ｒ3が、アルキルおよびアルケニル基を表し、Ｒ4が、アリール基を表す請 求の範囲第１２３項に記載の化合物。 144.Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキルおよびアルケニル基を表す請求の範囲 第１２３項に記載の化合物。 145.Ｒ3およひＲ4が、独立してアルキルおよびアルコキシアルキル基を表す請 求の範囲第１２３項に記載の化合物。 146.Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキ ルアルキル基を表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 147.Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロ シクロアルキルアルキル基を表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 148.Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、アリールおよびアラルキル基を表す 請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 149.Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、アラルキ ルおよびヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 150.Ｒ3が、約２〜約５個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求の範囲第 １２３項に記載の化合物。 151.Ｒ3が、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメ チル、ｉ−アミル、ｎ−ブチル基を表し、Ｒ4が、フェニルおよび置換フェニル 基を表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 152.Ｒ3およびＲ4が、独立して約２〜約５個の炭素原子を有するアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘ テロシクロアルキルアルキル基およびヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第１ ２３項に記載の化合物。 153.Ｒ3が、ベンジル、パラ−フルオロベンジル、パラ−メトキシベンジル、 パラ−メチルベンジルおよび２−ナフチルメチル基を表し、Ｒ4が、フェニルお よび置換フェニル基を表し、ここにおいて置換フェニルの置換基は、クロロ、フ ルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基から選択される請求の範囲第１２ ３項に記載の化合物。 154.Ｒ3が、シクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたはパラーク ロロフェニル、パラ−フルオロフェニル、パラ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシ フェニルおよびパラ−アミノフェニルから選択される置換フェニル基を表す請求 の範囲第１２３項に記載の化合物。 155.Ｒ3が、ｉ−アミルまたはｎ−ブチル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたはパ ラ−クロロフェニル、パラ−フルオロフェニル、パラ−ニトロフェニル、ｐ− メトキシフェニルおよびパラ−アミノフェニルから選択される置換フェニル基を 表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 156.Ｒ3が、ｉ−ブチルまたはｎ−プロピル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたは パラ−クロロフェニル、パラ−フルオロフェニル、パラ−ニトロフェニル、ｐ− メトキシフェニルおよびパラ−アミノフェニルから選択される置換フェニル基を 表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 157.Ｒ3が、ベンジルまたはｐ−フルオロベンジル基を表し、Ｒ4が、フェニル またはパラ−クロロフェニル、パラ−フルオロフェニル、パラ−ニトロフェニル 、ｐ−メトキシフェニルおよびパラ−アミノフェニルから選択される置換フェニ ル基を表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 158.Ｒ3が、シクロヘキシル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたはパラ−クロロフ ェニル、パラ−フルオロフェニル、パラ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフェニ ルおよびパラ−アミノフェニルから選択される置換フェニル基を表す請求の範囲 第１２３項に記載の化合物。 159.Ｒ4が、アルキルおよひアリール基を表す請求の範囲第１２３項に記載の化 合物。 160.Ｒ4が、フェニル、パラ−クロロフェニル、パラ−フルオロフェニル、パ ラ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフェニルおよびパラ−アミノフェニル基を表 す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 161.Ｒ4が、アリール基を表す請求の範囲第１２３項に記載の化合物。 162.Ｒ3がヘテロアラルキル基を表し、Ｒ4がアリール基を表す請求の範囲第１ ２３項に記載の化合物。 163.Ｒ3が、ｐ−フルオロベンジル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたはパラーク ロロフェニル、パラ−フルオロフェニル、パラ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシ フェニルおよびパラ−アミノフェニルから選択される置換フェニル基を表す請求 の範囲第１２３項に記載の化合物。 164.請求の範囲第１２３に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含ん でなる医薬組成物。 165.プロテアーゼ阻害量の請求の範囲第１６４項に記載の組成物を投与するこ とを含んでなるレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法。 166.レトロウイルスプロテアーゼがＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第１ ６５項に記載の方法。 167.有効量の請求の範囲第１６４項に記載の組成物を投与することを含んでな るレトロウイルス感染の治療方法。 168.レトロウイルス感染がＨＩＶ感染である請求の範囲第１６７項に記載の方 法。 169.有効量の請求の範囲第１６４項に記載の組成物を投与することを含んでな るＡＩＤＳの治療方法。 170.化合物が、 フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（メチルスル ホニル）アミノ〕−Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメート； フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルス ルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメート； Ｎ１−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（メチルスルホニル） アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−２Ｓ−〔（２−キノリニルカ ルボニル）アミノ〕ブタンジアミド； Ｎ１−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（メチルスルホニル） アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−２Ｓ−〔（フェニルメチルオ キシカルボニル）アミノ〕ブタンジアミド； Ｎ１−〔２Ｒ−ヒトロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル ）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−２Ｓ−〔（２−キノリニル カルボニル）アミノ〕ブタンジアミド； Ｎ１−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル ）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−２Ｓ−〔（フェニルメチル オキシカルボニル）アミノ〕プタンジアミド： ２Ｓ−〔〔（ジメチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ− ３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニ ルメチル）プロピル〕−３，３−ジメチルブタンジアミド； ２Ｓ−〔〔（メチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３ −〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピル〕−３，３−ジメチルブタンジアミド；または Ｎ１−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル ）アミノ〕−Ｎ４−メチル−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−２Ｓ−〔（ ２−キノリニルカルボニル）アミノ〕ブタンジアミド；または 〔３−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル ）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２−メチル−３−オ キソプロピル〕−，（４−メトキシフェニル）メチルエステル，〔１Ｓ−〔ＩＲ* （Ｓ*），２Ｓ*〕〕− である請求の範囲第１項に記載の化合物。 171.式： 式中、 Ｐ1およびＰ2は、独立して水素、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニ ル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキ シカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、 アロイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ア リールオキシアルカノイル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカル ボニル、ヘテロシクロアルカノイル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ヘテ ロアラルカノイル、ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカル ボニル、ヘテロアロイル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、 アラルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒドロ キシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、ならびにモノ−および ジ置換アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ置換アミノアルカノイル基を 表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシ クロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル基から選択され、または前記アミ ノアルカノイル基がジ置換である場合には該置換基はそれらが結合する窒素原子 と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し： Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラルキル基を表し、該基は場合により、アルキルおよびハロゲン基、−NO2、 −Ｃ≡Ｎ、CF3、−OR9、−SR9から選択される基によって置換されていてもよく 、ここにおいてＲ9は水素およびアルキル基を表し； Ｒ3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリー ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およひジ− 置換アミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、 アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基 から選択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基は それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基 を形成し；ならびに Ｒ4は、水素を除いてＲ3によって定義される基を表す； を有する化合物。 172.Ｐ1およびＰ2が、独立して水素、アルコキシカルボニル、アラルキルオキ シカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、ア ルカノイル、シクロアルカノイル、３−ピリジルメチルオキシカルボニル、３− ピリジルメチルオキシカルボニル Ｎ−オキシド、４−ピリジルメチルオキシカ ルボニル、４−ピリジルメチルオキシカルボニル Ｎ−オキシド、５−ピリジル メチルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボ ニル、２−プロピルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シクロヘプ チルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ベ ンゾイル、２−置換ベンゾイル、４−ピリジルカルボニル、２−メチルベンゾイ ル、３−メチルベンゾイル、４−メチルベンゾイル、２−クロロベンゾイル、２ −エチルベンゾイル、２，６−ジメチルベンゾイル、２，３−ジメチルベンゾイ ル、２，４−ジメチルベンゾイル、２，５−ジメチルベンゾイルを表し； Ｒ2が、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アルキル、ベンジル、シクロヘ キシルメチル、２−ナフチルメチル、パラ−フルオロベンジル、パラ−メトキシ ベンジル、イソプチル、ｎ−ブチルを表し； Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、イソブチル、イ ソアミル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル を表し；ならびに、 Ｒ4が、アリール、アルキルおよびヘテロアリール、アリール、パラ−置換アリ ール、ヘテロアリール、フェニル、パラ−メトキシフェニル、パラ−シアノフェ ニル、パラ−クロロフェニル、パラ−ヒドロキシフェニル、パラ−ニトロフェニ ル、パラーフルオロフェニル、２−ナフチル、３−ピリジル、３−ピリジル Ｎ −オキシド、４−ピリジル、４−ピリジル Ｎ−オキシドを表す 請求の範囲第１７１項に記載の化合物。 173.請求の範囲第１７１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含ん でなる医薬組成物。 174.プロテアーゼ阻害量の請求の範囲第１７３項に記載の組成物を投与するこ とを含んでなるレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法。 175.レトロウイルスプロテアーゼがＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第１ ７４項に記載の方法。 176.有効量の請求の範囲第１７３項に記載の組成物を投与することを含んでな るレトロウイルス感染の治療方法。 177.レトロウイルス感染がＨＩＶ感染である請求の範囲第１７６項に記載の方 法。 178.有効量の請求の範囲第１７３項に記載の組成物を投与することを含んでな るＡＩＤＳの治療方法。 179.化合物が、 フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（フェニル スルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメート： フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−メト キシフェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カル バメート： フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（フルオロ フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメ ート：フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４ −ニトロフェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕 カルバメート：フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピ ル）（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル〕カルバメート；フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチ ルプロピル）（４−アセトアミドフェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェ ニルメチル）プロピル〕カルバメート； フェニルメチル〔２Ｒ−ヒトロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−アミ ノフェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバ メート：フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４ −メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル 〕カルバメート；フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチ ル）（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル） プロピル〕カルバメート；フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メ チルブチル）（４−ニトロフェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメ チル）プロピル〕カルバメート；フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（ ３−メチルブチル）（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェ ニルメチル）プロピル〕カルバメート；フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３ −〔（２−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１ Ｓ−（４−フルオロフェニルメチル）プロピル〕カルバメート； フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−フル オロフェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（４−フルオロフェニルメチル）プ ロピル〕カルバメート； フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（ブチル）（フェニルスルホニル） アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメート； フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（シクロヘキシルメチル）（フェニ ルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメート； フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（シクロヘキシル）（フェニルスル ホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメート； フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（プロピル）（フェニルスルホニル ）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメート： ペンタンアミド、２Ｓ−〔〔（ジメチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−Ｎ−２Ｒ −ヒドロキシ−３−〔（３−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニ ル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３Ｓ−メチル； ペンタンアミド、２Ｓ−〔〔（メチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−Ｎ−２Ｒ− ヒドロキシ−３−〔（４−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１ Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３Ｓ−メチル； ぺンタンアミド、２Ｓ−〔〔（ジメチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−Ｎ−２Ｒ −ヒドロキシ−３−〔（４−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕− １Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−３Ｓ−メチル； 〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホニル〕（２−メ チルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン； ２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−ヒドロキシフェニル） スルホニル〕アミノ−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン； 〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（フェニルスルホニル）（３−メチルブチル）アミ ノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン； 〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（フェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）ア ミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン； 〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（フェニルスルホニル）（シクロヘキシルメチル） アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン； 〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（フェニルスルホニル）（シクロヘキシル）アミ ノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン； ４−ピリジンカルボキサミド， Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホニル〕（２ −メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕； ベンズアミド， Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホニル〕（２ −メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−２，６− ジメチル： ベンズアミド， Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホニル〕（２ −メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチ ル； ベンズアミド， Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホニル〕（２ −メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−２−エチ ル； ベンズアミド， Ｎ−〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホニル〕（２ −メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−２−クロ ロ； カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホ ニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕 −，３−ピリジルメチルエステル； カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホ ニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕 −，３−ピリジルメチルエステル，Ｎ−オキシド； カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔フェニルスルホニル〕（２−メチ ルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕−，３−ピリジル メチルエステル； カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホ ニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕１ＩＳ−（フェニルメチル）プロピル〕 −，４−ピリジルメチルエステル； カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホ ニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕 一，４−ピリジルメチルエステル，Ｎ−オキシド； カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−クロロフェニル）スルホニ ル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕− ，３−ピリジルメチルエステル； カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニ ル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕− ，３−ピリジルメチルエステル； カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−フルオロフェニル）スルホ ニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕 一，３−ピリジルメチルエステル； カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−ヒドロキシフェニル）スル ホニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル 〕−，３−ピリジルメチルエステル：または カルバミン酸，〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）スルホ ニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕 −，５−ピリジルメチルエステル； である請求の範囲第１項に記載の化合物。
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