JP2006504621A - Hivプロテアーゼ阻害剤としてのカルバミン酸エステル - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年3月12日に出願された米国仮特許出願第60/363,628号、及び2002年12月13日に出願された米国仮特許出願第60/433,627号の利益を請求する。
(政府利益についての記載)
本出願の主題は、米国メリーランド州ベセズダ市にある国立衛生研究所(NIH)から調査助成金番号GM53386によって、一部補助された。
本発明は、HIVプロテアーゼ酵素を阻害することに有用な化合物に関する。より詳しくは、本発明は、例えば、野生型HIV及び多剤耐性HIV種の治療における治療剤としてのそれらの使用に関する。
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキレンN(Re)2、ヘテロシクロアルキル、-NH2、-NHBoc、C1-3アルキレンヘテロシクロアルキル、任意にオキソ(=O)で置換される
R4は、水素、及び任意にC(=O)アリール又はC1-3アルキレンアリールで置換されるC1-3アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
Xは、O、NRe、S、SO及びSO2からなる群より選択され;
A及びBは、独立して5、6又は7員脂肪環であり、少なくとも1つの環が1個又は2個のX成分を含み;
Cは、1〜3個のX成分を含み、任意にオキソで置換される5又は6員脂肪環であり、
Raは、1個又は2個のX成分を含む5又は6員脂肪環であり;
Rb及びRcは、独立して、水素、OH、C1-3アルキル、C1-3アルキレンOH、及びC1-3アルキレンN(Re)2からなる群より選択され、又は、Rb及びRcは、任意に1個又は2個のX成分を含む5、6又は7員脂肪環を形成するために共に取り込まれ;
Rdは、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、ORe、C1-3アルキレンORe、N(Re)2、SRe、ハロ、ニトロ、CHO、シアノ、NC、C(=O)Re、OC(=O)Re、C(=O)ORe、C(=O)N(Re)2、CH=NOH、CH=CHCH2OH、N(Re)CORe、及びC1-3アルキレンN(Re)2からなる群より選択され、又は、2つのRdは、任意に1個又は2個のX成分を含む5、6又は7員脂肪環を形成するために共に取り込まれ;
Reは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、THP、Ts、Boc、及びC3-8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
qは、0〜3である;)を有する化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグを提供することである。
本発明のさらに別の態様は、(a) 添付文書、(b) 容器、並びに (c1) 構造式(I)の化合物及び第二医薬品を含む梱包された組成物、又は (c2) 構造式(I)の化合物及び第二医薬品を含む梱包された組成物のいずれかを含む、ヒト用医薬品用途のための製造方法を提供することである。第二医薬品は、典型的にはHIV又はAIDSの治療に有用である。
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキレンN(Re)2、ヘテロシクロアルキル、-NH2、-NHBoc、C1-3アルキレンヘテロシクロアルキル、任意にオキソ(=O)で置換される
R4は、水素、及び任意にC(=O)アリール又はC1-3アルキレンアリールで置換されるC1-3アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
Xは、O、NRe、S、SO及びSO2からなる群より選択され;
A及びBは、独立して5、6又は7員脂肪環であり、少なくとも1つの環が1個又は2個のX成分を含み;
Cは、1〜3個のX成分を含み、任意にオキソで置換される5又は6員脂肪環であり、
Raは、1個又は2個のX成分を含む5又は6員脂肪環であり;
Rb及びRcは、独立して、水素、OH、C1-3アルキル、C1-3アルキレンOH、及びC1-3アルキレンN(Re)2からなる群より選択され、又は、Rb及びRcは、任意に1個又は2個のX成分を含む5、6又は7員脂肪環を形成するために共に取り込まれ;
Rdは、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、ORe、C1-3アルキレンORe、N(Re)2、SRe、ハロ、ニトロ、CHO、シアノ、NC、C(=O)Re、OC(=O)Re、C(=O)ORe、C(=O)N(Re)2、CH=NOH、CH=CHCH2OH、N(Re)CORe、及びC1-3アルキレンN(Re)2からなる群より選択され、又は、2つのRdは、任意に1個又は2個のX成分を含む5、6又は7員脂肪環を形成するために共に取り込まれ;
Reは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、THP、Ts、Boc、及びC3-8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
qは、0〜3である;)を有する化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグ。
R4が水素であり;
Rb及びRcが独立して、水素若しくはC1-3アルキル、又は(-CH2-)4を形成するために共に取り込まれ、
Rdが、C1-3アルキレンORe、N(Re)2、C1-3アルキル、ハロ、ニトロ、C1-3アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、CHO、CH=NOH、及びOReからなる群より選択されるか、又は、2つのRd基が、それらが結合する炭素原子と共に
特に示さない場合、「アリール基」は、非置換であるか、又は、例えば、1又はそれ以上、特に1〜4個のハロ、CH=NOH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、N(Ra)2、OR、CO2R、C(O)N(R)2、C(O)R、N(Ra)CORb、N(Ra)C(O)OR、C1-3アルキレンOR、及びSRで置換されうる(ここで、Rは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2Re、OTs、NHBoc、OTHP、及びハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、N(Re)2、又はSO2Reで置換されたC1-6アルキルからなる群より選択され、Reは以前のように定義される)。
ヘテロアリール基の例として、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミジゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチアジアゾリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物及び組成物は、標記された疾患の治療に、例えば経口的、非経口的、経粘膜的(例えば、舌下又は経口腔)、局所的、経皮的、直腸的、吸入(例えば、経鼻又は深肺吸入)といった標準的方法によって投与することができる。非経口投与には静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、クモ膜下腔内及び関節内が含まれるが、これらに限定されるものではない。非経口投与は、POWDERJECT(登録商標)のような高圧技術を使用しても達成することができる。
(実施例1)
HIV-1プロテアーゼ阻害アッセイ
HIV-1プロテアーゼ遺伝子は、pET30aベクター(Novagen社製)にサブクローンされ、その後、タンパク質発現のためにBL21(dE3)pLysS細胞内へと形質転換された。タンパク質発現及び精製は、Tangの手順(Hong et al., Biochemistry, 35, 10627-10633 (1996))に従った。タンパク質の蓄積は、細胞封入体に生じた。SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分析された細胞可溶化液は、予想される11kDa主要バンドを示した。ある程度細菌タンパク質を含んでいる封入体は、徹底的にTRITON X-100を用いて洗浄され、8M尿素中に可溶化し、引き続くリフォールディングステップを妨害する細菌タンパク質を取り除くために、Q-セファロースカラムに通入した。HIV-1プロテアーゼは、透析により、尿素から活性型へとリフォールディングした。最終ステップとして、ゲル濾過クロマトグラフィーを、リフォールディングの後、不純物を取り除くために用いた。精製HIV-1プロテアーゼの活性は、蛍光発生基質である(2-アミノベンゾイル-Thr-Ile-Nle-Phe(pNO2)-Gln-Arg-NH2(Novabiochem社製))を使用して試験した。HIV-1プロテアーゼによるアントラニリル蛍光発生基質の開裂の動態学的測定は、典型的なミカエリス-メンテン挙動を示した。基質のミカエリス定数は、Km=4.5μMである。第1の速度方程式率を用いて、kcatが計算される。So << Km の条件では、ν= Eo (kcat/Km)である。ここで、Eoは全酵素濃度であり、Soは基質濃度である。そして、kcat= 0.70 ± 0.05 S-1である。アッセイは、TothとMarshall (Toth et al., Int. J. Pept. Protein Res., 36, 544-550 (1990)) が開示する方法で実施する。
(3aR,5R,6aR)-(カルボン酸2',5'-ジオキソ-ピロリジン-1-イル-エステル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-5-イル-エステル(化合物4)
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 6.07 (m, 2H), 5.5 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.7 (m, 1H).
ジアセテート(4.1 g, 22.8 mmol)、アジ化ナトリウム (NaN3)(15 mg)、及びアセチルコリンエステラーゼ(2.8 mg, VI-S型;デンキウナギ由来, Sigma Inc.)を、リン酸緩衝液(0.5 M, pH 7.0)中で、ゆっくり撹拌した。その後、反応混合液は、酢酸エチル(EtOAc)(200 mLで3回)を用いて抽出し、鹹水(200 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗産生物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2.2 g(収率70%)の化合物1を得た;
[α]25 D:+59.35° (光学収率89%).
(lR(4S))-4-(第三級ブチル-ジメチルシラニロキシ)-シクロペント-2-エノール(化合物 2)
アルコール(200 mg, 1.48 mmol)、塩化第三級ブチルジメチルシラニル(TBSCl)(267 mg, 1.48 mmol)、及びイミダゾール(191 mg, 2.86 mmol)のジメチルホルムアミド(DMF)溶液を、30分間撹拌した。その後、反応混合液をEtOAc (50 mL)で稀釈し、水(50 mLで2回)で数回洗浄した。有機層は、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)を用いて乾燥させ、溶媒は、減圧中で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗産生物の精製により、無色の液体としてTBSエーテルが得られた。TBSエーテル及び炭酸カリウム(K2CO3)(323 mg, 2.34 mmol)のMeOH (10 mL)を、室温で20分間撹拌した。MeOHは、蒸発させ、反応混合液は、EtOAc (50 mLで2回)を用いて抽出し、無水Na2SO4用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産生物のシリカゲルクロマトグラフィー精製により、無色のオイルとして化合物2(300 mg, 2段階で収率94%)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.92 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
(3aR, 5R, 6aR)-5-第三級ブチルジメチルシロキシ-ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン(化合物3)
化合物2 (300 mg, 1.4 mmol) 及びN-ブロモサクシニミド(NBS) (248 mg, 1.4 mmol)のCH2Cl2溶液(5 mL)を、-45℃でエチルビニルエーテル(151 mg, 2.1 mmol)に添加した。得られた混合溶液を室温に温め、12時間後、塩化アンモニウム水溶液(NH4Cl)(10 mL)によって処理し、鹹水(50 mL)で洗浄した。有機層は、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)を用いて乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗産生物の精製により、無色の液体としてブロモエトキシ化合物(468 mg)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.39 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.1-1.9 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
(3aR, 5R, 6aR)-(カルボン酸-2’,5’-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル)-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[ b ]フラン-5-イルエステル(化合物4)
化合物3(175 mg, 0.72 mmol)、HF (45%, 0.2 mL)、及びCH3CN (2 mL)を、プラスチック容器内で15分間撹拌した。NaHC03水溶液(5 mL)を混合溶液に加え、フラスコ内容物は、EtOAcを用いて抽出した。有機層の全量を鹹水(10 mL)で洗浄し、シリカゲルによって精製して粗アルコールを得た。
[α]25 D:-14.67°, c, 1.85, CHCl3.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 4.36 (dt, 1H, J=1.43 Hz, 6.4 Hz), 4.22 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.5 (s, 1H), 2.2-1.5 (m, 6H).
上記アルコール(73 mg, 609 mmol)、N,N’-ジサクシニミジルカルボン酸エステル(187 mg, 0.731 mmol)及びトリエチルアミン(Et3N)(92 mg, 0.913 mmol)のCH3CN溶液 (2 mL)を、12時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗アルコールは、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、炭酸塩4(91 mg, 2段階で収率47%)を得た。
(3aS, 5S, 6aS)-(カルボン酸2',5’-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-5-イルエステル(化合物6)
(3aS, 5S, 6aS)-酢酸ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-5-イルエステル(化合物5)
アルコール1(199 mg, 1.4 mmol)及びN-ブロモコハク酸イミド(249 mg, 1.4 mmol)のCH2Cl2溶液(5 mL)に、化合物3の合成と同じ反応条件を用いて、-45℃でエチルビニルエーテル(152 mg, 2.11 mmol)を加え、臭化物(332 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 6.0 (m, 2H), 5.5 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.35 (d, 2H, J=5.3 Hz), 2.8 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.8 (m, 1H), 1.2 (t, 3H, J=7 Hz).
上記臭化物(332mg, 1.13 mmol)、nBu3SnH (395 mg, 1.35 mmol)、及び2,2’-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN) (20 mg)のトルエン溶液を、化合物3の合成において説明したように還流し、無色のオイルとして二環式エーテル(228 mg)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.0 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.5-1.9 (m, 3H).
(3aS, 5S, 6aS)-(カルボン酸2',5’-ジオキソピロリジン-1-イルエステル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-5-イルエステル(化合物6)
化合物5 (133 mg, 0.78 mmol)及びK2CO3 (215 mg, 1.56 mmol)のMeOH溶液 (5 mL)を、1.55時間撹拌した。反応混合液を、EtOAc (20 mL)を用いて稀釈し、水で数回洗浄した。有機層は、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)を用いて乾燥させ、減圧下、30℃で濃縮し、揮発性アルコールを得た。
[α]25 D:+8.6°, c, 0.7, CHCl3.
前記アルコール、N,N’-ジサクシニミジルカルボン酸エステル (240 mg, 0.938 mmol)、及び Et3N (157 mg, 1.56 mmol) のアセトニトリル溶液 (5 mL)を、12時間撹拌した。その後、反応混合液を、EtOAc (20 mL)を用いて稀釈し、鹹水(20 mL)で洗浄した。有機層は、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生産物を、シリカゲルカラムによって精製し、オイルとして化合物6 (195 mg, 2段階で収率92%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 5.1 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.0-2.3 (m, 4H), 1.8 (m, 2H).
4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸(化合物8)
カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル(化合物15及び化合物16)
トランス-2-(プロパルギロキシ)-3-ヨードテトラヒドロフラン(化合物10)
撹拌した、N-ヨードサクシニミド (15 g, 66.6 mmol) のCH2Cl2溶液(150 mL)に、ジヒドロフラン(66.6 mmol, 4.67 g, 5.1 mL) 及びプロパルギルアルコール(100 mmol, 5.0 g, 5.2 mL)のCH2Cl2溶液(50 mL)を20分間以上かけて加えた。2時間以上撹拌しながら24℃に加温した後、水200 mLを加え、1時間撹拌を続けた。層を分離し、水層をCH2Cl2 100 mLで2回抽出した。全有機抽出液を、少量のチオ硫酸ナトリウム (70 mg, Na2S2O3) を含む鹹水で洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。30%EtOAcを含むヘキサンを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、オイルとしてヨードエーテル(化合物10)(15.4 g, 収率92%) を得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz),: δ 5.4 (br s, 1H), 4.0-4.3 (m, 5H), 2.7 (m, 1H), 2.48 (br s, 1H), 2.25 (m, 1H);IR, 2956, 2180, 1621, 1440 cm-1.
(3aR, 6aS)及び(3aS, 6aR)-3-メチレン-4H-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン(化合物11)
<水素化トリブチルスズ法>
AIBN (100 mg)を含む水素化トリブチルスズ (20.7 mL, 77 mmol) のトルエン溶液 (200 mL) に、ヨードテトラヒドロフラン(化合物10)(15.4 g, 61 mmol) のトルエン溶液 (50 mL) を1時間以上かけて滴下した。生じた混合溶液は、還流下で、さらに4時間撹拌した(TLC(薄層クロマトグラフィー)によってモニターした)。その後、混合溶液を23℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルとアセトニトリル(各200 mL)の間に分配させ、アセトニトリル層(下層)を濃縮した。10% EtOAcを含むヘキサンを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとして化合物11 (5.84 g, 収率76%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.7 (d, 1H, J=4.9 Hz), 4.9-5.1 (m, 2H), 4.3-4.6 (m, 2H), 3.7-4.0 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 1.8-2.2 (m, 2H);IR, 2970, 1645, 1430 cm-1.
(3aR, 6aS)及び(3aS, 6aR)-3-メチレン-4H-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン(化合物11)
<触媒的コバロキサミン法>
ヨードエーテル(化合物10)(6.4 g, 25.4 mmol) の95%エタノール溶液(80 mL)に、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(1.06g, 28 mmol) 及び10N水酸化ナトリウム溶液(NaOH)(2.6 mL, 26 mmol) を加えた。溶液にN2を通し、コバロキサミン微粉末 (611 mg, 1.5 mmol) を50℃で(水浴温度は65℃)、1時間以上かけて加えた。生じた混合溶液を、さらに1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を、鹹水を用いて稀釈し、溶液はエーテル (150 mLで3回) を用いて徹底的に抽出した。全有機層を水、次いで鹹水で洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥させた。溶媒をエバポレートして得られた残渣を、シリカゲルを用いてクロマトグラフし、オイルとして化合物11 (2.3 g, 収率73%)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.7 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.9-5.1 (m, 2H), 4.3-4.6 (m, 2H), 3.7-4.0 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 1.8-2.2 (m, 2H);IR, 2970, 1645, 1430 cm-1;MS (70 eV) m/z 126 (m+).
(3S, 3aR, 6aS)及び(3R, 3aS, 6aR)-3-メチレン-4H-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン(化合物12)
-78℃の化合物11 (5.84 g, 46.4 mmol)のメタノール(150 mL)/CH2Cl2(150 mL)中に、オゾンを30分間吹き込んだ。生じた青い溶液を、無色になるまで窒素でパージし、硫化ジメチル 20 mL を用いてクエンチした。混合溶液を23℃まで温めた。その後、混合溶液を減圧下で濃縮し、粗ケトンが得られた。このケトンをエタノール(50 mL)中に溶かし、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(2.1 g, 55.6 mmol)を加えた。混合溶液を0℃で、さらに2時間撹拌し、10%クエン酸水溶液(10 mL)を用いてクエンチした。混合溶液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと鹹水の間で分配させた。層を分離し、水層は、EtOAc(100 mLで2回)を用いて抽出した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で注意深く濃縮した。生じた残渣を、30%EtOAcを含むヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルクロマトグラフし、オイルとしてラセミアルコール (4.52 g, 収率75%) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.7 (d, J=5.13 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=6.8, 14.6 Hz, 1H), 3.9-4.0 (m, 3H), 3.65 (dd, J=7, 9.1 Hz, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.85 (m, 2H);IR, 2951, 1640, 1346, 1210 cm-1;MS (70 eV) m/z 131 (m++ H).
固定化アマノリパーゼ30の調製
市販のセライト521 (4 g, Aldrich社製)をブフナー漏斗に詰め、脱イオン水50 mL及び 0.05N リン酸バッファ(pH=7.0, Fisher Scientific社製)で十分に洗浄した。洗浄したセライトに、アマノリパーゼ30の0.05N リン酸バッファ懸濁液20 mLを加えた。生じたスラリーをガラス皿上に広げ、23℃で48時間風乾させた(重量5.4 g; Fisher法による水分含量2%)。
固定化リパーゼに触媒されるアセチル化による(3R, 3aS, 6aR)-3-ヒドロキシヘキサヒドロフロロ[2,3-b]フラン(化合物13)の合成
撹拌したラセミアルコール12 (2 g, 15.4 mmol)及びAc2O (4 g, 42.4 mmol)のDME (エチレングリコールジメチルエーテル 100 mL に、固定化アマノリパーゼ 1 g を加え、生じた懸濁液を23℃で撹拌した。変換が50%に達するまで、TLC及び1H NMRを用いて反応をモニターした。反応混合液を濾過し、フィルターケーキをEtOAcで繰り返し洗浄した。全濾液は、水浴を15℃以下に保ちながら、ロータリーエバポレーター中で注意深く濃縮した。残渣は、シリカゲルを用いてクロマトグラフし、化合物13 (843 mg, 収率42%)(光学収率95%、[α]25 D:-11.9℃、c 1.24、MeOH.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.7 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=6.8, 14.6 Hz, 1H), 3.85-4.0 (m, 3H), 3.65 (dd, J=7.0, 9.1 Hz, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.85 (m, 2H))が得られ、さらに、5%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、化合物14 (1.21 g, 収率45%)([α]25 D:-11.9°、c 1.24、MeOH;
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.7 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.2 (dd, J=6.4, 14.5 Hz, 1H), 3.8-4.1 (m, 3H), 3.75 (dd, J=6.6, 9.2 Hz, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 1.85-2.1 (m, 2H);
IR:2947, 1750, 1630, 1338, 1220 cm-1)が得られた。
(3S, 3aS, 6aR)-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル(化合物15)
化合物13 (2 g, 15.3 mmol)、N,N’-ジサクシニミジルカーボネート (4.76 g, 18.5 mmol)、及びトリエチルアミン(Et3N)(4.12 g, 40.8 mmol)のアセトニトリル(CH3CN)溶液 (50 mL) を、24時間撹拌した。その後、反応混合液を、EtOAc (100 mL) を用いて稀釈し、鹹水で数回洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物15が得られた。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、活性カーボネート(化合物15)(3.1 g, 収率75%)を得た。
m.p 128-130℃.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.0 (m, 4H), 3.1 (m, 1H), 2.84 (s, 4H), 1.88-2.2 (m, 2H).
(3S, 3aS, 6aR)-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル(化合物16)
化合物14 (500 mg, 2.9 mmol) 及びK2CO3 (802 mg, 5.8 mmol)のメタノール溶液(25 mL)を1時間撹拌した。その後、反応混合液を、EtOAc (100 mL) を用いて稀釈し、鹹水(50 mL)で数回洗浄した。水層を、EtOAc (40 mL) を用いて抽出し、全抽出液は、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、二環式アルコールを得た。
[α]25 D:+22.5°、c 1.6、MeOH.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.76 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.9-4.3 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 2.85 (s, 4H), 1.9-2.2 (m, 2H).
ピリジル混合カーボネート(化合物18及び化合物20)
カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル-ピロリジン-3-イルメチルエステル(化合物18)
化合物17 (430 mg, 4 mmol)のMeOH溶液(10 mL)に、0℃でNaBH4 (279 mg, 8 mmol)を一度に加えた。15分後、混合溶液をEtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、鹹水(20 mL)で洗浄した。有機層は、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮し、アルコールを得た。このアルコールを、シリカゲルカラムを通じて濾過し、その後、濃縮した。
カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル-ピロリジン-4-イルメチルエステル(化合物20)
化合物19 (400 mg, 3.7 mmol)のMeOH溶液(10 mL)に、化合物18の調製に使用された条件に従って、0℃でNaBH4(236 mg, 7.4 mmol)を一度に加え、アルコールが得られた。このアルコールを、シリカゲルカラムを通じて濾過し、その後、濃縮した。
(3S)-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル-テトラヒドロフラン-3-イルエステル(化合物22)
1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-シクロペンタノール(化合物25)
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.9 (m, 1H), 5.1 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.1-2.5 (m, 2H), 1.3-2.0 (m, 12H).
上記ケトン(500 mg, 2.7 mmol)のTHF溶液(10 mL)を0℃に冷却し、アリール臭化マグネシウム(5.4 mL, 5.4 mmol)を滴下した。室温で3時間静置した後、反応溶液をNH4Cl水溶液(10 mL)で処理し、その後、無水Na2SO4を用いて乾燥させた。溶媒を減圧下でエバポレートし、粗産生物をシリカゲルカラムによって精製し、オイルとしてジアステレオマーの混合物(443 mg, 収率73%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.7 (m, 1H), 3.8, 3.7, 3.5 (3個のm, 5H), 2.5 (br s, 2H), 1.4-2.0 (m, 16H).
カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル-1-オキサスピロ[4.4]ノン-6-イルエステル(化合物26)
上記ジオール(化合物25、170 mg, 0.69 mmol) 及びピリジン(1 mL)に、塩化メタンスルホニル(MsCl)(103 mg, 0.9 mmol)を加えた。混合溶液をEtOAc (10 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製環状エーテルを、シリカゲルカラムによって精製し、環状産生物(111 mg, 収率71%)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.71 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.87 (m, 1H), 1.6-2.0 (m, 16H).
上記エーテル(110 mg, 0.48 mmol)のMeOH溶液(5 mL)に、p-トルエンスルホン酸(TsOH)(16 mg)を加えた。30分間撹拌した後、溶媒をエバポレートし、粗産生物を、EtOAc (10 mLで2回) を用いて抽出した。有機層を鹹水(10 mL)で洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムによる濃縮によって、オイルとしてスピロアルコール(41 mg, 収率60%)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.1 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 1.5-2.0 (m, 10H).
上記スピロアルコール(27 mg, 0.19 mmol)、N,N’-ジサクシニミジルカーボネート(52 mg, 0.204 mmol)、及びEt3N(25 mg, 0.25 mmol)のCH3CN溶液(5 mL)を、化合物22で説明したのと同じ条件に従って12時間撹拌し、化合物26 (22 mg, 収率40%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 4.7 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 2.8 (s, 4H), 1.5-2.1 (m, 10H).
(2S)-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル-2-オキソ-チアゾリジン-4-イルメチルエステル(化合物29)
カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル-キノリン-4-イルメチルエステル(化合物31)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.9 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.1 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.9 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 4H).
塩化3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホニル(化合物33)
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7.67 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 3.9, 3.6 (2個のm, 2H), 1.5-2.0 (m, 6H).
塩化ビスアセトキシスルホニル(化合物35、化合物34及び化合物37b)
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8.0 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.78 (m, 3H), 2.15 (s, 6H).
酢酸アセトキシ-(3-クロロスルホニルフェニル)メチルエステル(化合物37)
塩化m-トルエンスルホニル(化合物36)を出発物質として、化合物35と同じ調製方法を行った。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8.19 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 2.16 (s, 6H).
酢酸アセトキシ-(3-クロロスルホニルフェニル-2-メチルフェニル)メチルエステル(化合物37b)
化合物35で説明した反応で同じ反応を行い、化合物37bの異性体混合物を得た。
塩化3,5-ビス-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホニル(化合物39)
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7.1 (m, 2H), 6.8 (m, 1H).
上記ジヒドロキシ化合物(222 mg, 1.06 mmol)、DHP (224 mg, 2.66 mmol) のCH2Cl2溶液 (10 mL)、及びPPTS (50 mg) を、室温で30分間撹拌した。次に、反応溶液を、CH2Cl2 (10 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下でエバポレートした。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとして化合物39 (237 mg, 収率67%) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.3 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 5.4 (m, 2H), 3.8, 3.6 (2個のm, 4H), 1.4-2.0 (m, 12H).
塩化5-ニトロピリジン-3-スルホニル(化合物42)
5-ブロモピリジン-3-スルホン酸(化合物41)
密封した試験管に入れた化合物40 (7 g, 35 mmol) 及び臭素(6.7 g, 42 mmol)を、油浴中で130℃、8時間加熱した。室温に冷却した後、水(70 mL)を加え、反応溶液を100℃で2時間再加熱した。冷後、アセトン(60 mL)を加え、生じた固体を濾過し、乾燥させ、白色固体の粗産生物として化合物41が得られた。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.3 (br s, 1H), 8.8 (m, 2H), 8.2 (m, 1H).
塩化5-ニトロピリジン-3-スルホニル(化合物42)
上記酸(化合物41)(4.5 g, 19 mmol)、水酸化アンモニウム(NH4OH)(15 mL, 28%)、及び硫酸銅(CuSO4・5H2O)(470 mg, 1.9 mmol)を、密封した試験管中、170℃で20時間加熱した。冷後、水(5 mL)、次いで硫化ナトリウム(Na2S・9 H2O)(450 mg)を加えた。水をエバポレートし、粗アミノピリジンスルホン酸を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.15 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.43 (m, 1H).
塩化4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホニル(化合物44)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.8 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.6 (m, 1H).
ピロリジンアミン(化合物46、化合物50)の合成
(3R)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル(化合物46)
化合物45(775 mg, 9 mmol)及びにBoc2O (2.33 g, 10.6 mmol) のCH2Cl2溶液(40 mL)を、室温で2時間撹拌した。次に、反応溶液をCH2Cl2 (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてN-Bocピロリドノールが得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.12 (m, 1H), 3.5 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
メタンスルホン酸4-メタンスルホニルオキシ-3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)ブチルエステル(化合物48)
化合物47(8.4 g, 34 mmol)のTHF溶液(130 mL)に、水素化リチウムアルミニウム(LiAlH4)(7.6 g, 206 mmol)を数回に分けて加えた。反応溶液を55℃に24時間加熱した。室温に冷却した後、H2O (7.2 mL)、NaOH (7.2 mL, 20%)及びH2O (14.4 mL)を連続して加え、混合溶液を12時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてジオール(3.66 g, 収率55%)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.6 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.5-3.9 (m, 6H), 2.92 (s, 2H), 1.4-1.82 (m, 8H), (s, 9H).
上記ジオール (3.66 g, 19 mmol)及びEt3N (5.23 g, 51 mmol) のCH2Cl2溶液(80 mL)に、0℃でMsCl (5.48 g, 48 mmol)を加えた。反応溶液を室温で45分間撹拌し、次に、反応溶液を、CH2Cl2(50 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとして化合物48 (6 g, 収率90%) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.6 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 4H), 3.8-4.1 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 4H).
3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル(化合物49)
化合物48 (6.0 g, 17 mmol) 及びBnNH4 (6.5 g, 60 mmol) のTHF溶液(150 mL)を、12時間還流した。次に、ベンジルアミン(BnNH2)(6.5 g, 60 mmol)を再び加え、24時間還流を続けた後、室温に冷却した。反応溶液を、EtOAc (100 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてピロリジン化合物(4.4 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.2 (m, 5H), 4.55 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.4-2.7 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 1.4-1.9 (m, 7H).
このアミノ化合物(4.4 g, 17 mmol)のMeOH溶液(50 mL)を、Pd(OH)2 (1 g, 20%)存在下で18時間水素付加した。Boc2O (4.4 g, 20 mmol)及びEt3N (3g, 21 mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応溶液を、EtOAc (100 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてBoc化合物(3.9 g, 収率85%)を得た。
[α]25 D:+24.2°, c, 2.1;CHCl3.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.4 (m, 1H), 3.4 (m, 3H), 3.3 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.4 (m, 9H).
(3S)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル(化合物50)
化合物49 (1.98g, 10.7 mmol) 及びEt3N (2.15 g, 21 mmol) のCH2Cl2溶液(50 mL)に、0℃でMsCl (5.48 g, 48 mmol)を加え、次に、室温で10分間撹拌した。その後、反応溶液を、CH2Cl2(50 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてジメソレート化合物(2.9 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.12 (m, 1H), 3.4 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
3-アミノアゼチジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル(化合物53)
3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル(化合物52)
2-(2-クロロエチル)オキシラン(化合物51)(5 g, 54 mmol)及びベンズヒドリルアミン(10 g, 53 mmol)のMeOH溶液(25 mL)を、72時間静置し、次いで72時間還流した。反応溶液を室温に冷却した後、濃縮し、粗産生物固体を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.5 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.7 (dd, 2H), 1.45 (s, 9H).
3-アミノアゼチジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル(化合物53)
化合物52 (928 mg, 5.3 mmol) 及びEt3N (1 g, 10.7 mmol)のCH2Cl2溶液(20 mL)に、MsCl (733 mg, 6.4 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。次に、反応溶液を、CH2Cl2(20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mL)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてメソレート化合物(1.11 g, 収率83%)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.15 (m, 3H), 3.82 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
3-アミノテトラヒドロフラン(化合物55)
塩化3,5-ビス-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホニル(化合物57)
上記スルホン酸(7.0 g, 38 mmol)に、SO2Cl (15 mL) 及び DMF (0.1 mL) を加え、化合物39で説明したのと同じ条件によって、オイルとして塩化スルホニル(3.6 g,収率44%)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8.0 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.58 (m, 2H), 3.4-4.2 (m, 4H), 1.4-2.2 (m, 12H).
スピロ環混合カーボネートの合成
化合物66 (0.12 mmol)、化合物26 (0.14 mmol)、及びEt3N (2当量)のCH2Cl2溶液(10 mL)を、室温で6時間撹拌した。次に、反応溶液を、CH2Cl2 (10 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、THPエーテルが得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.3 (s, 1H), 7.0-7.4 (m, 9H), 5.05 (m, 1H), 4.68 (d, J=4 Hz, 1H), 3.8-4.0 (m, 3H), 3.6 (m, 1H), 2.6-3.1 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 1H), 0.93 (m, 6H).
化合物78
化合物66 (22 mg, 0.055 mmol)、化合物4(18 mg, 0.066 mmol)、及びEt3N(2当量)のCH2Cl2溶液(10 mL)を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物78 (23 mg)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.2-7.5 (m, 9H), 5.5 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 6H), 2.8-3.2 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 1.4-2.1 (m, 13H), 0.96 (ABq, J=6.5 Hz, 6H).
化合物79
化合物78 (19 mg, 0.03 mmol)及びTsOH (6 mg) のMeOH溶液(1 mL)を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物79 (12 mg) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.9 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 8H), 7.03 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.0 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.6 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.85-4.0 (m, 2H), 3.75 (q, J=7.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=3.0 Hz, 15 Hz, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.91 (dd, J=5.2 Hz, 14 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.65 (dd, J=7.6 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.59 (dd, J=4.6 Hz, 13.1 Hz, 1H), 1.7-2.2 (m, 7H), 0.98/0.88 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
2,4-ジヒドロキシベンゼンスルホンアミド同配体のp2結合基のバリエーション
化合物80 (55 mg, 0.9 mmol)、化合物4(25 mg, 0.9 mmol)、及びEt3N (2.0当量)のCH2Cl2溶液(2 mL)を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物87 (26 mg)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.2-7.5 (m, 8H), 7.1-7.4 (m, 8H), 5.56 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 3.5-4.0 (m, 8H), 2.8-3.2 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 1.6-2.1 (m, 19H), 0.86 (ABq, J=6.3 Hz, 6H).
化合物88
化合物87 (21 mg, 0.028 mmol) 及びp-TsOH (10 mg)のMeOH溶液(1 mL)を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物88 (8 mg) が得られた。
m.p:80-82℃. [α]25 D:+9.7°, c, 0.82;MeOH.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.5 (s, 1H), 7.2 (m, 7H), 7.0 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.03 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.58 (t, J=6.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=6.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.51 (dd, J=3.5 Hz, 15 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.95 (dd, J=8.2 Hz, 14 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.49 (dd, J=4.3 Hz, 13 Hz, 1H), 1.9-2.2 (m, 4H), 1.75 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.02/0.87 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
3,5-ジヒドロキシベンゼンスルホンアミド同配体のp2結合基のバリエーション
化合物89 (102 mg, 0.178 mmol)、化合物4(48 mg, 0.178 mmol)、及びEt3N (2.0当量)のCH2Cl2溶液(5 mL)を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物99 (110 mg) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.25 (m, 5H), 7.09 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.43 (m, 2H), 4.78 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.9 (m, 5H), 3.65 (m, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.02/1.85/1.70 (3個のm, 18H), 0.92/0.87 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物100
化合物99 (88 mg, 0.12 mmol) 及びTsOH (20 mg)のMeOH溶液(5 mL)を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物100が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8.08 (s, 2H), 7.23 (m, 5H), 6.78 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.8-4.1 (m, 3H), 3.68 (dd, J=7.0 Hz, 14.5 Hz, 1H), 3.5 (m, 2H), 2.5-3.1 (m, 7H), 1.5-2.2 (m, 7H), 0.92/0.89 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
ヒドロキシエチルアミン同配体の新しいクラスへの高活性p2結合基の結合
化合物101 (70 mg, 0.17 mmol)、化合物4(46 mg, 0.17 mmol)、及びEt3N (2.0当量)のCH2Cl2溶液(10 mL)を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物110 (75 mg) が得られた。
m.p:110-112℃. [α]25 D:+10.0°, c, 0.72, CHCl3.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.76 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 3.6-3.9 (m, 4H), 2.8-3.15 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.69/1.55/1.44 (3個のm, 3H), 0.89 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物111
化合物101及び化合物6を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物111が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.2 (m, 5H), 4.8 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.6-3.82 (m, 4H), 2.71-3.05 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 1.4-2.1 (m, 6H), 0.82 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物113
化合物112及び化合物4を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物113が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.8 (s, 1H), 7.61 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.21 (m, 5H), 4.92 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.6-3.91 (m, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.01 (m, 3H), 2.92 (d, J=10.0 Hz, 2H), 2.5-2.8 (m, 2H), 1.78-2.02 (m, 5H), 1.4-1.65 (m, 2H), 0.91 (ABq, J=6.3 Hz, 6H).
化合物114
化合物112及び化合物15を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物114が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.15-7.65 (m, 9H), 5.6 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.54 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.57-3.83 (m, 6H), 2.72-3.2 (m, 7H), 1.9/1.32/1.26 (3個のm, 3H), 0.88 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
p11領域が変化するヒドロキシエチルスルホンアミド同配体のp2結合基としてのBis-THF
化合物116をNaBH4還元し、生じたアルコールをピリジン中でpTsCl処理し、オイルとして化合物117が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.79 (d, J=8.0 Mz, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (m, 5H), 5.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.02 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 2.75-3.2 (m, 7H), 2.45 (s, 3H), 1.45/1.6/1.83 (3個のm, 3H), 0.89 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物118
化合物117 (26 mg, 0.036 mmol) 及びNaN3 (5 mg, 0.073 mmol) のDMF溶液(2 mL)を、65〜75℃で30分間撹拌した。その後、反応混合液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、アジド中間体が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7.75 (d, J=8.2 Mz, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (m, 5H), 5.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.99 (m, 2H), 3.62-4.1 (m, 6H), 2.73-3.2 (m, 7H), 1.85 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 0.91 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物119
化合物116 (75 mg, 0.133 mmol)、メチルアミン(MeNH2)(8.3 mg, 0.026 mmol)、及び酢酸(AcOH)(9.5 mg, 0.015 mmol) のMeOH溶液(5 mL)に、シアノボロ水素化ナトリウム(NaCNBH4)(10 mg, 0.159 mmol)を室温で加えた。混合溶液を室温で12時間撹拌した。その後、反応混合液を、EtOAc (20 mL)及びNaHCO3溶液(5 mL)を用いて稀釈した。有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物119が得られた。
m.p:57-62℃.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (d, J=7.6 Mz, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.64 (d, J=5.2, 1H), 5.03 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 5H), 3.88 (s, 2H), 3.67 (m, 1H), 2.75-3.2 (m, 7H), 1.44/1.63/1.93 (3個のm, 3H), 0.89 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物120
上記アジドエポキシドを、以下の順序に従って対応するアルデヒドに変換した:i) イソプロピルアルコール中、3時間でイソブチルアミンを用いて末端エポキシドを開裂させる;ii) NaHCO3水溶液中、生じたアミンを化合物37で処理し;iii) MeOH中、K2CO3を用いて生じたビスアセトキシ化合物を加水分解し、目的とするアルデヒドを得る。生じたアルデヒド(35 mg, 0.062 mmol)、塩酸ヒドロキシアミン(NH2OH・H2O)(86 mg, 0.12 mmol)、及びEt3N(2当量)のMeOH溶液(5 mL)を、室温で24時間撹拌した。その後、反応混合液を、EtOAc (20 mL)を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてアジドオキシムが得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.15/8.05 (2個のs, 2H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6, 1H), 7.54 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.05 (m, 2H), 3.7-4.0 (m, 6H), 3.19 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.95 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.8 (dd, J=7.6 Hz, 12.4 Hz, 1H), 1.6/1.7/1.85 (3個のm, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 6H).
化合物121
(EtO)2P(O)CH2CO2Et (1.1当量)のTHF溶液に、NaH (37 mg, 0.93 mmol) を加え、室温で10時間撹拌した。次に、アルデヒド(化合物116)(222 mg, 0.54 mmol)のTHF溶液を加え、室温で10分間撹拌を続けた。反応混合液を、EtOAc (20 mL)を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、エーテルが得られた。このエーテル(50 g, 0.1 mmol)のCH2Cl2溶液(5 mL)に、DIBAL-H (水素化ジイソブチルアルミニウム)(1M, 0.5 mL)を-78℃で加えた。30分後、反応溶液を室温に温め、MeOH (1 mL)で処理して過剰のDIBAL-Hを破壊した。冷やした希塩酸 (HCl) (10%, 15 mL)を注意深く加え、有機層が透明になるまで反応溶液を撹拌した。有機層は、EtOAc (10 mLで2回)を用いて抽出し、鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮して粗製アミノアリールアルコールが得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.5 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (m, 5H), 6.69 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.6 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.1 (dd, J=4.0 Hz, 14.4 Hz, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.45/1.61/1.8 (3個のm, 3H), 0.91 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
以下の反応の順番に従って、化合物124を化合物125に変換した:i) アルデヒド(化合物124)のNaBH4還元による第1級アルコールへの変換;ii) 第1級アルコールのトシル化;iii) NaN3 / DMF /加熱(65℃)を用いた硫酸エステルの求核置換;iv) Ph3P / THF・H2O (9:1) / 12時間を用いたアジド基のアミンへの変換、によって化合物125が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.3 (m, 5H), 4.9 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.72-3.2 (m, 6H), 2.65 (m, 1H), 2.46 (br s, 2H), 1.8-2.1 (m, 5H), 1.4 (m, 2H), 0.88 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物126
アルデヒド(化合物124)(50 mg, 0.89 mmol) 及びMeNH2 (120 mg, 40%水溶液)のMeOH溶液(5 mL)を、水素ガス存在下、室温で12時間撹拌した。その後、反応溶液を濾過し、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物126 (39 mg) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.73 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.25 (m, 5H), 4.86 (m, 1H), 4.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.0 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.0 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.4/1.6 (2個のm, 2H), 0.89 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物127
アルデヒド(化合物124)(32 mg, 0.076 mmol) 及びHNMe2 (0.09 mL, 0.019 mmol)のMeOH溶液(5 mL)を、Pd-C (10%, 10 mg)存在下で水素付加させた。濾過し、次いで濃縮し、粗産生物が得られた。粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物127 (27 mg) が得られた。
[α]25 D:+19.29°, c, 0.57, CHCl3.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7.78 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.25 (m, 5H), 4.84 (m, 2H), 4.39 (dt, J=6.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.6-3.85 (m, 6H), 2.75-3.2 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.0 (m, 3H), 1.9/1.5 (2個のm, 4H), 0.88 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物128
アルデヒド(化合物124)(137 mg, 0.339 mmol)、NH2OH・HCl (46 mg, 0.67 mmol)、及びEt3N (68 mg, 0.67 mmol)のMeOH溶液(5 mL)を、室温で12時間撹拌した。次に、反応混合液を、EtOAc (30 mL)を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物128 (84 mg) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.53/8.1 (2個のs, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.2 (m, 5H), 4.83 (m, 1H), 4.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 2.75-3.12 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 1.4/1.8/2.0 (3個のm, 全部で7H), 0.83 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物129
化合物124で説明した反応手順において、化合物35の替わりに化合物37を用い、対応するメタ置換アルデヒドが定量的に得られた。このアルデヒドを化合物128で説明したのと同様の条件で処理し、固体として化合物129が定量的に得たれた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.5 (s, 1H), 8.1 (s, 2H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=4.0 Hz, 1H), 7.23 (m, 5H), 5.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.6-4.0 (m, 4H), 3.4/3.0/2.83 (3個のm, 6H), 2.65 (m, 1H), 2.05 (m, 4H), 1.5/1.63/1.9 (3個のm, 3H), 0.89 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物130
4-ブロモベンジルアルコール(1当量)のTHF溶液に、水素化ナトリウム(NaH)(2当量)を0℃で加えた。20分後、生じたナトリウムアルコキシドに、ヨウ化メチル(MeI)(4当量)を加え、反応溶液を室温で12時間撹拌した。処理、精製した後、n-BuLi (2.1当量)を生じたメチルエーテル誘導体のTHF溶液に、-78℃で加え、さらに1時間撹拌した。別のフラスコには、SO2Cl2(5当量)のTHF溶液を採取し、-78℃に冷却した。この溶液に上記溶液を加えた。1時間後、飽和NH4Cl溶液及びフラッシュクロマトグラフィーで処理し、塩化p-メトキシメチルベンゼンスルホニルが収率33%で得られた。上記スキームのステップ(a)の後、生じたアミン(1当量)、上記塩化塩化p-メトキシメチルベンゼンスルホニル(1.1当量)、及びEt3N (2当量)のCH2Cl2溶液を、室温で12時間撹拌した。反応溶液を、鹹水及び飽和NH4Cl溶液で洗浄し、粗産生物の残渣を精製し、対応するスルホンアミドが得られた。スルホンアミドのアジド基を、Ph3P / THF・H2O (9:1)を用いて、12時間かけてアミンに変換した。精製後、生じたアミン(1当量)、活性カーボネート(化合物4)(1.1当量)、及びEt3N (2当量)を、室温で2時間撹拌した。その後、反応溶液を、EtOAcを用いて稀釈し、有機層を鹹水で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、液体として化合物130が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (m, 5H), 3.8 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.0-3.15 (m, 3H), 2.95 (dd, J=13.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.49/1.55 (2個のm, 2H), 0.87 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物131
上記スキームのステップ(a)の後、生じたアミン(1当量)及びTsCl (1.1当量)の飽和NaHCO3溶液とCH2Cl2溶液の混合溶液を、室温で12時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAcを用いて抽出し、有機層を鹹水で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物131が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.6 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (m, 5H), 4.87 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.8 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 2.7-3.2 (m, 6H), 2.62 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.49/1.55 (2個のm, 2H), 0.87 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物132
上記スキームのステップ(a)の後、生じたアミン(1当量)及び市販の塩化8-キノリンスルホニル (1.1当量)の飽和NaHCO3溶液とCH2Cl2溶液の混合溶液を、室温で12時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAcを用いて稀釈し、有機層を鹹水で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応する8-キノリンスルホンアミド誘導体が得られた。上記キノリン誘導体(7 mg, 0.016 mmol)のアジド基を、THF中、Pd-C (10%)の存在下で6時間水素付加させ、生じたアミンを、in situで、活性カーボネート(化合物4)(4 mg, 0.016 mmol)及びEt3N (2当量) のCH2Cl2溶液(2 mL)で処理した。反応溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAcを用いて稀釈し、有機層を鹹水で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物132 (6.6 mg)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.02 (dd, J=1.8 Hz, 3.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=0.92 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=1.8 Hz, 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=0.9 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.6 (dd, J=7.5 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=4.5 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.2 (m, 5H), 4.8 (m, 1H), 4.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=5.4 Hz, 6.3 Hz, 1H), 3.76-3.92 (m, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.29 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.97 (m, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.52/1.4 (2個のm, 2H), 0.65 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物133
上記スキームのステップ(a)の後、生じたアミン(41 mg, 0.157 mmol)、市販の塩化ベンジルスルホニル (1.1当量)、及びEt3N (2当量)のCH2Cl2溶液(3 mL)を、室温で12時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mL)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応するスルホンアミドが得られた。上記スルホンアミド(38 mg, 0.091 mmol) 及びPh3P (47 mg, 0.18 mmol) のTHF・H2O (9:1) 溶液を、室温で12時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mL)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗製アミン産生物、活性カーボネート(化合物4)(25 mg, 0.93 mmol)、及びEt3N (2当量)のCH2Cl2溶液(5 mL)を、室温で4時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mL)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物133が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.18-7.36 (m, 10H), 4.9/4.73/4.4 (3個のm, 3H), 4.27 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.05/3.16 (2個のm, 2H), 2.81 (m, 5H), 1.5-2.1 (m, 7H), 0.84 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物134
上記スキームのステップ(a)の後、生じたアミン(1当量)、3,5-ジヒドロキシ安息香酸 (1当量)、EDCI (塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド)(1.2当量)、HOBt (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物) (1.2当量)、及びEt3N (4当量)のCH2Cl2・DMF(9:1)溶液を、室温で12時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mL)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応する3,5-ジヒドロキシベンズアミド誘導体が得られた。上記誘導体(1当量)及び活性カーボネート(化合物4)(1.1 当量)のTHF溶液を、水素雰囲気下、Pd-C (10%)存在下に室温で12時間撹拌した。次に、反応溶液を濾過し、有機層を鹹水で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物134が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (m, 5H), 4.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.8-3.12 (m, 6H), 2.5 (br m, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.9 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物138
化合物125を、室温で20分間TFA・CH2Cl2 (20%) 処理し、濃縮後、粗製アミン塩が得られた。上記アミン塩(8.7 mg)、活性カーボネート(化合物22)(5 mg)、及びEt3N (2当量)のCH2Cl2溶液(2 mL)を、室温で4時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mL)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物138が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (m, 5H), 5.11 (m, 1H), 4.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.79 (m, 5H), 3.61 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.95 (d, J=13.6 Hz, 2H), 2.92/2.87 (2個のm, 2H), 2.82 (dd, J=6.8 Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.5 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 2.1/1.92/1.81 (3個のm, 3H), 0.88 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物139
化合物135 (17 mg)、AcOH (3 mg)、及びモルフォリン(9 mg)のMeOH溶液に、NaCNBH4(4 mg) を加えた。反応溶液を、室温で12時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、モルフォリン誘導体が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.5 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.1 (m, 1H), 4.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.8 (m, 9H), 3.6 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.14 (dd, J=7.6 Hz, 15.2 Hz, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.88 (dd, J=6.4 Hz, 13.2 Hz, 1H), 2.5 (s, 4H), 2.1/1.9/1.87 (3個のm, 3H), 0.89 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
塩酸(S)-4-アミノ-2-メチルブタン酸(化合物251、190 mg, 1.23 mmol)のアセトニトリル溶液(25 mL)及びヘキサメチルジシラザン(HMDS)(1 mL)の混合溶液を、72時間還流しながら加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を、15%MeOHを含むCHCl3で溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物252 (36 mg, 収率29%) が得られた。Rf=0.20.
{1S-ベンジル-2R-ヒドロキシ-3-[(3’S)-オキソピロリジン-3-イルアミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物252a)
第三級ブチル[S-(R*,R*)]-(-)-(1-オキシラニル-2-フェニルエチル)カルバミン酸エステル(26 mg, 0.10 mmol)、3S-アミノピロリジン-2-オン(化合物252、20 mg, 0.20 mmol)、及びイソプロピルエチルアミン(70μL, 0.40 mmol)のイソプロパノール溶液(3 mL)を、環流しながら12時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を、15%MeOHを含むクロロホルム(CHCl3)で溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物252a(10 mg, 収率28%)が得られた。Rf=0.25.
{1S-ベンジル-2R-ヒドロキシ-3-[(3’S)-イソブチル(2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物252b)
{1S-ベンジル-2R-ヒドロキシ-3-[(3’S)-オキソピロリジン-3-イルアミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物252a、5.0 mg, 0.014 mmol)、イソブチルアルデヒド(0.10 mL, 1.1 mmol)、及びモレキュラーシーブ(3Å, 100 mg)のEtOH溶液(1 mL)を、アルゴンガス存在下、還流しながら12時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をEtOH (1 mL)に再溶解させた。氷酢酸(0.10 mL)、次に、シアノボロ水素化ナトリウム(30 mh, 0.048 mmol) を加えた。30分後、飽和NaHCO3水溶液(5 mL)を加え、反応溶液を、CHCl3(10 mLで3回)を用いて抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下でエバポレートし、残渣を、5%MeOHを含むCHCl3で溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物252b(4.9 mg, 収率85%)が得られた。Rf=0.22.
化合物248
{1S-ベンジル-2R-ヒドロキシ-3-[(3’S)-イソブチル(2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物252b、5.0 mg, 0.012 mmol)の20%TFAを含むCH2Cl2溶液(5 mL)を、30分間撹拌した。次に、反応溶液を濃縮し、CH2Cl2(5 mL)に再溶解させた。この溶液にトリエチルアミン(0.1 mL)を加え、5分後にカルバメート(化合物22、3.0 mg, 0.013 mmol)を加えた。20分間撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を、5%MeOHを含むCHCl3で溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物248 (4.5 mg, 収率86%) が得られた。Rf=0.15.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.29-7.17 (m, 5H), 6.05 (bs, 1H), 5.10 (bs, 1H), 4.88 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.8-3.63 (m, 7H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 4H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H).
化合物249
{1S-ベンジル-2R-ヒドロキシ-3-[(3’S)-イソブチル(2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物252b、5.0 mg, 0.012 mmol)の20%TFAを含むCH2Cl2溶液(5 mL)を、30分間撹拌した。次に、反応溶液を濃縮し、CH2Cl2(5 mL)に再溶解させた。この溶液にトリエチルアミン(0.1 mL)を加え、5分後にカルバメート(化合物15、3.4 mg, 0.013 mmol)を加えた。20分間撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を、5%MeOHを含むCHCl3で溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物249 (3.8 mg, 収率67%) が得られた。Rf=0.25.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.26-7.16 (m, 5H), 5.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.10 (bs, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 5H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.53-2.37 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 3H), 0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J=5.4 Hz, 3H).
撹拌したイサチン(5.00 g)の無水EtOH懸濁液(40 mL)に、23℃でイソブチルアミン(3.7 mL)を加え、反応溶液を4時間撹拌した。その後、反応溶液を濾過し、明黄色の固体を収集し、EtOHから再結晶させて明黄色結晶(2.32 g, 収率34%)が得られた。イミン形成の結果、約2:1の幾何異性体の混合物が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.05 (bs, メジャー), 9.0 (bs, マイナー), 7.67 (d, J=7.2 Hz, メジャー), 7.62 (d, J=7.2 Hz, マイナー), 7.34 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, マイナー), 4.19 (d, J=6.9 Hz, マイナー), 3.82 (d, J=6.9 Hz, マイナー), 2.31 (m, メジャー), 2.12 (m, マイナー), 1.08 (d, J=6.3 Hz, メジャー), 1.03 (d, J=6.9 Hz, マイナー);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 165.8, 154.6, 145.0, 133.3, 132.5, 127.1, 122.9, 117.4, 111.9, 110.5, 62.3, 59.8, 30.5, 30.1, 21.0, 20.7.
3-イソブチルアミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(化合物246)
イミン(化合物255、3.0 g)のEtOAc溶液(50 mL)に、10%Pd/C (0.10 g) を加え、反応溶液を曝気しながら8時間水素付加させた。反応溶液を、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、灰白色の固体が得られた。この固体に無水ジエチルエーテル/塩酸溶液(100 mL)を加え、反応溶液を10分間振とうした。生じた淡ピンク色の塩を濾過し、EtOH-エーテルから再結晶させて塩酸3-イソブチルアミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(2.2 g, 収率61%)が得られた。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.06 (dd, J=12.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=12.0 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.04 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=1.5 Hz, 3H);
13C-NMR (75 MHz, CD3OD): δ 172.9, 144.7, 132.5, 127.3, 124.2, 121.5, 112.1, 58.5, 53.4, 27.5, 20.4.
上記塩酸塩は、次の反応における使用に先立ち、NaHCO3を用いた洗浄、及びCH2Cl2を用いた抽出によって、速やかに遊離アミンに変換させた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.62 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 2.41 (dd, J=10.5 Hz, 6.6 Hz), 2.20 (d, J=10.5 Hz, 6.9 Hz), 1.67 (m, 1H), 0.88 (d, J=2.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J=2.4 Hz, 3H). 2.41と2.20のピークは、NHピークのオーバーラップのため一体化して3Hとなる。
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 180.4, 141.7, 128.8, 127.6, 125.0, 122.6, 110.2, 61.0, 52.7, 28.9, 20.6, 20.5.
(2R, 3S)-3-[(3-アジド-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-イソブチルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(化合物247)
(2R, 3S)-2-(1-アジド-2-フェニルエチル)オキシラン(化合物64、16.2 mg)のイソプロパノール溶液(2 mL)に、洗浄直後の3-イソブチルアミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(15.4 mg)を加え、反応溶液を22時間環流した。溶液を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(40, 70% EtOAc/ヘキサン)によって、ジオステレオマーの2:1混合物としてアジドアルコール(12.4 mg, 収率37%)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.99 (s, マイナー), 7.77 (s, メジャー), 7.37 (d, J=7.8 Hz), 7.32-7.20 (m), 7.12-7.05 (m), 6.89 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.46 (s, マイナー), 4.43 (s, メジャー), 4.30 (bs, メジャー), 4.04 (bs, マイナー), 3.82-3.76 (m), 3.65-3.59 (m), 3.56-3.53 (m), 3.30 (dd, J=12.9 Hz, 2.4 Hz), 3.00-2.91 (m), 2.76-2.69 (m), 2.60-2.47 (m), 2.07-1.99 (m), 1.84-1.80 (m), 1.59 (s, マイナー), 1.28-1.23 (m), 0.97-0.85 (m).
化合物250
上記アジド(化合物247)の無水THF溶液(2 mL)に、混合カーボネート(化合物15、10.0 mg)、トリエチルアミン(10 μL)、及び10%Pd/C (7.6 mg)を加え、反応溶液を曝気しながら2時間水素付加させた。反応溶液を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフ(60, 100% EtOAc/ヘキサン)し、白色の固体として、又、ジアステレオマーの混合物として化合物250 (10.9 mg, 収率60%) が得られた。
1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.43 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.4 Hz), 7.25-7.13 (m), 7.04 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.8 Hz), 5.57 (t, J=4.9 Hz), 4.56 (s), 4.54 (s), 3.92-3.88 (m), 3.78-3.63 (m), 3.24-3.22 (m), 3.15 (dd, J=14.0 Hz, 3.6 Hz), 2.96 (dd, J=13.9 Hz, 3.6 Hz), 2.86-2.84 (m), 2.81 (m), 2.77 (d, J=5.3 Hz), 2.69-2.65 (m), 2.60-2.53 (m), 2.32-2.28 (m), 2.06-2.01 (m), 1.83-1.78 (m), 1.57-1.48 (m), 1.40-1.34 (m), 1.29 (s), 0.93-0.84 (m).
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物304a、19.4 mg, 0.051 mmol)及び塩化4-メトキシベンゼンスルホニル(32.0 mg, 0.154 mmol)のCH2Cl2(4 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(4 mL)の混合溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、反応溶液を、CHCl3 (5 mLで3回)を用いて抽出した。有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、残渣を10% MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物305a (22 mg, 収率78%) が得られた。Rf=0.45.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.33 (s, 9H), 1.58-1.76 (m, 1H), 2.10-2.26 (m, 1H), 2.27-2.42 (m, 2H), 2.73-2.83 (m, 1H), 2.84-3.07 (m, 3H), 3.19 (t, J=14.4 Hz, 2H), 3.70-3.84 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.92-4.05 (m, 2H), 4.90 (bs, 1H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.18-7.30 (m, 5H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (bs, 1H).
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(4-ニトロベンゼンスルホニル)-(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物307a)
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物304a、29.0 mg, 0.0768 mmol)及び塩化4-ニトロベンゼンスルホニル(51.0 mg, 0.230 mmol)のCH2Cl2(1 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(1 mL)の混合溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、反応溶液を、CHCl3 (5 mLで3回)を用いて抽出した。有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、残渣を6% MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物307a (38 mg, 収率88%) が得られた。Rf=0.20.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.37 (s, 9H), 1.60-1.74 (m, 1H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.35-2.40 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.94-3.08 (m, 3H), 3.36-3.42 (m, 2H), 2.67-3.84 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 2H), 4.69 (bs, 1H), 7.20-7.33 (m, 6H), 7.96 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.36 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.37 (bs, 1H).
化合物273
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)-(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物305a、8.2 mg, 0.0150 mmol)の20% TFA を含むCH2Cl2溶液(5 mL)を、30分間撹拌した。次に、反応溶液を濃縮し、CH2Cl2(2 mL) に再溶解させた。この溶液にトリエチルアミン(0.00104 mL)を加え、5分後、カーバメート(化合物528b、5.7 mg, 0.0749 mmol)を加えた。20分間撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を5% MeOHを含むCH2Cl2で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物306a (7.7 mg, 収率83%) が得られた。Rf=0.20.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.52-1.73 (m, 3H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.81-3.01 (m, 3H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.61-3.80 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.03-4.13 (m, 2H), 4.97-5.02 (m, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.61 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, 5H), 7.70 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.91 (bs, 1H).
化合物274
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(4-ニトロベンゼンスルホニル)-(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物307a、15.0 mg, 0.0267 mmol)の20% TFA を含むCH2Cl2溶液(5 mL)を、30分間撹拌した。次に、反応溶液を濃縮し、CH2Cl2(2 mL) に再溶解させた。この溶液にトリエチルアミン(0.00185 mL)を加え、5分後、カーバメート(化合物28b、10.1 mg, 0.0373 mmol)を加えた。20分間撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を6% CH2Cl2を含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物308a (13.3 mg, 収率81%) が得られた。Rf=0.19。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.59-1.69 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 3.03-3.16 (m, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.99-5.04 (m, 1H), 5.57 (bs, 1H), 5.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 5H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.14 (bs, 1H), 8.36 (d, J=8.8 Hz, 2H).
化合物276
化合物308a (20 mg, 0.032 mmol)、亜鉛(65 mg, 0.99 mmol)、塩化カルシウム(CaCl2)(2.5 mg, 0.023 mmol)のエタノール(EtOH)溶液(4 mL)及び水(1 mL)を、5.5時間還流した。この溶液(5 mL)に飽和NaHCO3水溶液を加え、次に、反応溶液を、CHCl3(5 mLで3回)を用いて抽出した。有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、残渣を10% MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物309a (9.0 mg, 収率47%) が得られた。Rf=0.24。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.60-1.69 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 2.15-2.16 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.72-2.93 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 1H), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 2H), 3.81-3.99 (m, 4H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 5.35 (bs, 1H), 5.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J=11.2 Hz, 2H), 8.14 (bs, 1H), 7.19-7.28 (m, 5H), 7.53 (d, J=11.2 Hz, 2H).
化合物277
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)-(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物305a、11.0 mg, 0.0201 mmol)の20% TFA を含むCH2Cl2溶液(5 mL)を、30分間撹拌した。次に、反応溶液を濃縮し、CH2Cl2(2 mL) に再溶解させた。この溶液にトリエチルアミン(0.00084 mL)を加え、5分後、化合物40(6.5 mg, 0.024 mmol)を加えた。20分間撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を5% MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物401a (6.5 mg, 収率54%) が得られた。Rf=0.22.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.46-1.56 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.93-2.08 (m, 3H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 3H), 2.60-2.72 (m, 2H), 2.95-3.22 (m, 5H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.80-3.87 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.92 (bs, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.18-7.29 (m, 5H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H).
化合物279
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(4-ニトロベンゼンスルホニル)-(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物307a、19.0 mg, 0.0337 mmol)の20% TFA を含むCH2Cl2溶液(5 mL)を、30分間撹拌した。次に、反応溶液を濃縮し、CH2Cl2(2 mL) に再溶解させた。次に、反応溶液を濃縮し、CH2Cl2 (2 mL) に再溶解させた。この溶液にトリエチルアミン(0.00091 mL)を加え、5分後、化合物400 (12.0 mg, 0.0439 mmol) を加えた。20分間撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を5% MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物402a (16.8 mg, 収率81%) が得られた。Rf=0.21.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.44-1.53 (m, 1H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 5H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.99-3.22 (m, 4H), 3.23-3.35 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 3H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.91 (bs, 1H), 5.22 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.36 (d, J=8.7 Hz, 2H).
(5R)-ヒドロキシメチルピロリジン-2-オン(化合物302a)
5-オキソピロリジン-(2R)-カルボン酸(化合物301a、5.00 g, 38.7 mmol)のMeOH (50 mL)及びDMF (0.5 mL)混合溶液に、SOCl2 (3.4 mL, 45.5 mmol) を0℃で滴下した。一晩撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、CHCl3 (70 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(30 mL)を加え、その後、混合溶液を、CHCl3 (10 mLで3回)を用いて抽出した。有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させた。減圧下(1 mmHg)で蒸留し、5-オキソピロリジン-(2R)-カルボン酸メチルエステル(3.35 g, 収率60%)が得られた(沸点140℃)。このエーテル(3.17 g, 22.14 mmol)のEtOH溶液(75 mL)に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(44.28 mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応溶液を、飽和NH4Cl水溶液を用いてクエンチした。白色の沈殿を濾過し、残渣を酢酸エチル(EtOAc)で洗浄した。溶媒をエバポレートし、さらに精製することなく使用させる化合物302a (2.30 g, 収率90%) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.67-1.79 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.15-2.35 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 4.81 (bs, 1H), 7.55 (bs, 1H).
(5R)-アミノメチルピロリジン-2-オン(化合物303a)
(5R)-ヒドロキシメチルピロリジン-2-オン(化合物302a、0.800 g, 6.96 mmol)及びEt3N (1.94 mL, 13.91 mmol)のCH2Cl2溶液(40 mL)に、0℃でMsCl (0.591 mL, 7.65 mmol) を加えた。一晩撹拌した後、CHCl3 (70 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(30 mL)を加え、その後、混合溶液を、CHCl3 (20 mLで6回)及びEtOAc (20 mLで6回)を用いて抽出した。有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、残渣を7% MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として対応するメシレート(864 mg, 収率65%)が得られた。Rf=0.21。このメシレート(0.306 g, 1.60 mmol)及びNaN3 (0.208 g, 3.20 mmol)のDMF溶液(5 mL)を、80℃で6時間撹拌した。その後、溶媒を除去し、残渣を8% MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として対応するアジド(236 mg, 収率98%)が得られた。Rf=0.30。このアジド(72.5 mg, 0.518 mmol)のEtOAc (10 mL)を、Pd/C (10%)、圧力20 psiで4時間水素付加させた。MeOH (50 mL)を用い、シリカゲルパッド(5 g)を通して濾過し、化合物303a (53 mg, 収率90%) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.64-1.71 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.81 (bs, 2H), 3.63-3.67 (m, 1H), 7.59 (bs, 1H).
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物304a)
第三級ブチル[S-(R*, R*)]-(-)-(1-オキシラニル-2-フェニルエチル)カルバメート(化合物2、65.0 mg, 0.247 mmol)、(5R)-アミノメチルピロリジン-2-オン(化合物303a、120 mg, 0.105 mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン((iPr)2EtN)(0.200 mL, 1.15 mmol)のイソプロパノール溶液(10 mL)を、撹拌しながら70℃で14時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を15% MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物272 (71 mg, 収率76%) が得られた。Rf=0.22.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.34 (s, 9H), 1.63-1.78 (m, 1H), 2.12-2.28 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.74-2.86 (m, 2H), 2.92-3.00 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.72-3.90 (m, 2H), 4.88 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.42 (bs, 1H).
化合物281
化合物402a (15.0 mg, 0.24 mmol)、亜鉛(50 mg, 0.77 mmol)、CaCl2 (2.0 mg, 0.018 mmol)のEtOH溶液(1.5 mL)及び水(0.5 mL)を、4時間還流した。飽和NaHCO3水溶液(5 mL)をこの溶液に加え、次に、反応溶液を、CHCl3(5 mLで3回)を用いて抽出した。有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、残渣を10% MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物403a (8.0 mg, 収率57%)が得られた。Rf=0.23.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.49-1.56 (m, 1H), 1.59-1.64 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 3H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 4H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.78-3.88 (m, 3H), 3.92-4.0 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.92 (bs, 1H), 5.38 (m, 1H), 6.67 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2H).
化合物284及び化合物285
Claims (39)
- 下記構造式
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキレンN(Re)2、ヘテロシクロアルキル、-NH2、-NHBoc、C1-3アルキレンヘテロシクロアルキル、任意にオキソ(=O)で置換される
任意にオキソで置換される
任意にオキソで置換される
R3は、
R4は、水素、及び任意にC(=O)アリール又はC1-3アルキレンアリールで置換されるC1-3アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
Xは、O、NRe、S、SO及びSO2からなる群より選択され;
A及びBは、独立して5、6又は7員脂肪環であり、少なくとも1つの環が1個又は2個のX成分を含み;
Cは、1〜3個のX成分を含み、任意にオキソで置換される5又は6員脂肪環であり、
Raは、1個又は2個のX成分を含む5又は6員脂肪環であり;
Rb及びRcは、独立して、水素、OH、C1-3アルキル、C1-3アルキレンOH、及びC1-3アルキレンN(Re)2からなる群より選択され、又は、Rb及びRcは、任意に1個又は2個のX成分を含む5、6又は7員脂肪環を形成するために共に取り込まれ;
Rdは、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、ORe、C1-3アルキレンORe、N(Re)2、SRe、ハロ、ニトロ、CHO、シアノ、NC、C(=O)Re、OC(=O)Re、C(=O)ORe、C(=O)N(Re)2、CH=NOH、CH=CHCH2OH、N(Re)CORe、及びC1-3アルキレンN(Re)2からなる群より選択され、又は、2つのRdは、任意に1個又は2個のX成分を含む5、6又は7員脂肪環を形成するために共に取り込まれ;
Reは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、THP、Ts、Boc、及びC3-8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
qは、0〜3である;)を有する化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグ。 - R4が水素である請求項1に記載の化合物。
- HIV-1プロテアーゼに対して500nM以下のIC50値を有する請求項1に記載の化合物。
- HIVプロテアーゼに対して20nM以下のIC50値を有する請求項1に記載の化合物。
- Rfが水素、メチル又はエチルである請求項16に記載の化合物。
- 化合物番号75、78、79、87、88、99、100、113、114、117〜121、125、133、137、139、145a、145d、146〜149、151〜153、156、157、163〜172、179、181〜183、185、186、207、209〜213、253〜261、284及び285からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
- 化合物番号143〜145、154、155、158〜162、188〜191及び200〜206からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
- 化合物番号225、225a〜225i、226、227及び229〜239からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
- 化合物番号248〜250、262〜270、272〜275及び276〜283からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容しうる稀釈剤又は担体とを含む組成物。
- HIVプロテアーゼの阻害が治療上有効である症状を患っている雄性又は雌性哺乳動物を治療する方法であって、該雄性又は雌性哺乳動物に治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 症状が野生型HIV及び多剤耐性HIVからなる群より選択される請求項25に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項25に記載の方法。
- HIVプロテアーゼの阻害が治療上有効である症状を患っている雄性又は雌性哺乳動物を治療する方法であって、該雄性又は雌性哺乳動物に、請求項1に記載の化合物と薬学的に許容しうる稀釈剤又は担体とを含む医薬品組成物の有効量を投与することを含む方法。
- HIVプロテアーゼの阻害が治療上有効である症状を患っている雄性又は雌性哺乳動物を治療する方法であって、該雄性又は雌性哺乳動物に、(a) 請求項1に記載の化合物、及び(b) 前記症状の治療に有効な第二の治療的活性成分の治療上有効量を投与すること、を含む方法。
- 上記(a)及び(b)を同時に、別々に、又は連続して投与する請求項29に記載の方法。
- 症状が野生型HIV及び多剤耐性HIVからなる群より選択される請求項29に記載の方法。
- 第二の治療的活性成分が、第二のHIVプロテアーゼ阻害剤、抗ウイルス剤、免疫抑制剤、ヌクレオシド類似体、tat拮抗剤、グリコシダーゼ阻害剤、及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項29に記載の方法。
- 第二の治療的活性成分が、Ro 31-859、KNI-272、AZT、DDI、DDC、3TC、D4T、PMEA、Ro 5-3335、Ro 24-7429、インジナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、アバカビル、カスタノスプレミン、カスタノスプレミン6-ブチルエステル、N-ブチル-1-デオキシノジリマイシン、N-ブチル-1-デオキシノジリマイシン過ブチルエステル、097、アセマナン、アシクロビル、AD-439、AD-519、アデフォビル、クリピボキシル、AL-721、αインターフェロン、アンサマイシン、βフルオロdda、BMS-232623、BMS-234475、CI-1012、シドフォビル、デラビリジン、EL-10、エファビレン、ファムシクロビル、FTC、ヒペリシン、化合物Q、ISIS 2922、ロブカビル、ネビラピン、ノバプレン、ペプチドT、オクタペプチド、PNU-140690、プロバコール、スタブジン、バラシクロビル、ビラゾール、ザルシタビン、ABT-378、ブロピリミン、γインターフェロン、インターロイキン-2、TNF、エタナーセプト、インフリキシマブ、フラコナルゾール、ピリトレキシム、トリメトレキセート、ダウノルビシン、ロイコトリエンB4受容体拮抗剤、並びにこれらの類似体及びプロドラッグからなる群より選択される請求項31に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を含むHIV又はAIDS治療用キット、又は請求項1に記載の化合物を含み、HIV又はAIDSの治療目的で哺乳動物に化合物又は組成物を投与するための説明書と共に梱包された組成物。
- レトロウイルスを請求項1に記載の化合物の治療上有効量と接触させることを含む、レトロウイルスを抑制する方法。
- レトロウイルスがレンチウイルスを含む請求項35に記載の方法。
- レトロウイルスがHIV-1、HIV-2、ヒトT細胞白血病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、サル免疫不全ウイルス、ネコ白血病ウイルス、及びネコ免疫不全ウイルスからなる群より選択される請求項33に記載の方法。
- (a) 請求項1に記載の化合物を含んでいる梱包された組成物と、
(b) HIV又はAIDSの治療に有効な第二の薬剤を含む梱包された組成物と、
(c) 哺乳動物のHIV又はAIDSを治療するため、(a)及び(b)を同時又は連続して投与するための説明を提供する挿入物と、
(d) (a)、(b)及び(c)のための容器、とを含む医薬品の製造方法。 - (a) 請求項1に記載の化合物、及びHIV又はAIDSの治療に有効な第二の薬剤を含む梱包された組成物と、
(b) 哺乳動物のHIV又はAIDSを治療するため、(a)及び(b)を投与するための説明を提供する挿入物と、
(c) (a)及び(b)のための容器、とを含む医薬品の製造方法。
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