TWI385173B - 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物 - Google Patents

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Description

作為HIV蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物
本發明有關經取代之胺基苯基磺醯胺化合物、其作為蛋白酶抑制劑－尤其是作為廣效型HIV蛋白酶抑制劑－之用途、其製備方法及包含該等化合物之醫藥組成物及診斷套組。本發明亦有關本發明經取代之胺基苯基磺醯胺化合物與另一種抗逆轉錄病毒劑之組合物。另外有關其於檢測中作為參考化合物或作為試劑之用途。
造成後天免疫不全症候群(AIDS)之病毒已知有不同名稱，包括T－淋巴細胞病毒III(HTLV－III)或淋巴腺病變相關病毒(LAV)或AIDS相關病毒(ARV)或人類免疫不全病毒(HIV)。直至目前為止，已鑑定出兩種不同族群，即HIV－1及HIV－2。下文中，HIV係用以作為此等病毒之總稱。
逆轉錄病毒生命週期中之一重要路徑係以天冬胺酸蛋白酶處理多蛋白前驅物。例如，HIV病毒gag－pol 蛋白質係藉HIV蛋白酶處理。藉由天冬胺酸蛋白酶正確處理該前驅物多蛋白係為組合感染性病毒體所需，因此使得天冬胺酸蛋白酶成為抗病毒療法中具有吸引力之目標。尤其是對HIV治療而言，HIV蛋白酶係為具吸引力之目標。
HIV蛋白酶抑制劑(PIs)係與其他抗－HIV化合物諸如例如核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、融合抑制劑諸如T－20或其他蛋白酶抑制劑共同投予AIDS。儘管事實上此等抗逆轉錄病毒劑極為有效，但其仍具有一般限制，即HIV中之目標酶可突變，使得已知藥物變成較無法或甚至變成完全無法對抗此等突變HIV病毒。或換言之，HIV對於現有之藥物產生更高之抗藥性。
逆轉錄病毒，尤其是HIV，對抗抑制劑之抗藥性係為治療失敗之主因。例如，有一半接受抗－HIV組合療法之患者對於該治療無法有充分之反應，主要是因為病毒對於所使用之一或多種藥物有抗藥性。而且，顯示抗藥性病毒被傳到新感染個體，導致此等未層用藥患者的療法選擇嚴重受限。因此，技術界需要使用於逆轉錄病毒療法之新穎化合物，尤其之使用於AIDS療法。不僅對野生型HIV且對愈來愈常見之抗藥性HIV亦具有活性的化合物在技術界之需求特別急迫。
已知之抗逆轉錄病毒劑(經常以組合療法投藥)終究會導致前述抗藥性。此點經常促使醫師提高活性藥物之血漿濃度，以使該抗逆轉錄病毒劑回復對抗該突變HIV之效果。結果是使藥丸負荷量不當地極度增加。增高血漿濃度亦可能導致對於處方療法之不依從性增加的危險。因此，重要的不僅是具有對廣泛HIV突變種顯示活性之化合物，亦重要的是對於廣泛之突變HIV病毒株的對抗突變HIV病毒之活性及對抗野生型HIV病毒之活性之間的比例(亦定義為抗藥性倍數或FR)幾乎或完全不變。如此，患著可保持相同之組合療法歷經較長時間，因為突變HIV病毒對活性成份敏感之機率增高。
找出對野生型及對各式各樣突變種具有高功效之化合物亦具重要性，因為若治療濃度保持於最低值，則可降低藥丸負荷量。降低此藥丸負荷量之其中一種方式係找出具有良好生物可利用性(即較佳藥物動力學及代謝型廓)之化合物，使得日劑量可減至最低且服用之藥丸數因而亦減至最少。
良好抗－HIV化合物之另一重要特性係該抑制劑之血漿蛋白結合對於其功效具有最低或甚至無影響。
目前有數種蛋白酶抑制劑已上市或正在發展中。
其中一種蛋白酶抑制劑係稱為TMC 114或地瑞那韋(darunavir)，一種正在針對HIV－感染之治療進行臨床研究的新穎蛋白酶抑制劑。地瑞那韋(darunavir)具有以下化學名稱：N－[(1S,2R)－1－苄基－2－羥基－3－(N 1－異丁基對胺基苯磺醯胺基)丙基]胺基甲酸(3R,3aS,6aR)－六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯及以下化學結構：
TMC114，一種第一型人類免疫不全病毒(HIV－1)蛋白酶抑制劑，在體外及體內對抗野生型(wt)及多重藥物抗藥型(MDR)病毒兩者皆極強效。雖然在化學上類似安普那韋(amprenavir)(APV)，但TMC114之功效實質上較高。其係設計成對於目前蛋白酶抑制劑具抗藥性之HIV具有活性。
雖然TMC114具有此等優異之性質，但仍極需要於抗藥性倍數幾乎不變之下對抗廣泛之HIV突變種、具有良好生物可利用性且幾乎或完全不因血漿蛋白結合而對功效造成影響的新穎蛋白酶抑制劑。
意料外地發現本發明經取代之胺基苯基磺醯胺化合物具有較佳之藥理學及藥物動力學型廓。其不僅對野生型HIV具有活性，對於各種具有對抗已知蛋白酶抑制劑之抗藥性的突變HIV亦顯示廣效活性。
本發明係有關具有下式之作為蛋白酶抑制劑的經取代胺基苯基磺醯胺化合物： 或其N－氧化物、鹽、立體異構形式、消旋混合物、前藥、酯或代謝物，其中R 1 及R 2 各係獨立地為氫、視情況經C1－6 烷氧基、羥基、C3－7 環烷基、芳基、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、Het1 、Het2 或X所取代之C1－6 －烷基，較佳係C1－4 －烷基，其中：X 係為視情況經以下基團所取代之碳或氮：－C(＝O)－NH2 、C1－6 烷氧基－C(＝O)－或C1－6 alkyl－C(＝O)－，芳基 作為基團或基團之一部分係包括可視情況經一或多個獨立選自下列之取代基所取代的苯基：C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、胺基C1－6 烷基、鹵素、羥基、視情況經單－或二取代之胺基、硝基、氰基、鹵基C1－6 烷基、羧基、C1－6 烷氧羰基、C3－7 環烷基、Het1 、Het2 、視情況經單－或二取代之胺基羰基、甲二氧基、甲硫基或甲磺醯基，Het 1 作為基團或基團之一部分係定義為具有較佳3至14個環員、更佳5至10個環員且更佳5至6個環員之飽和或部分不飽和單環、雙環或三環性雜環，其係含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子環員且其一或多個氮及/或碳原子係視情況經以下基團所取代：C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、胺基C1－6 烷基、鹵素、羥基、乙醯基、酮基、視情況經單－或二取代之胺基、視情況經單－或二取代之胺基烷基、硝基、氰基、鹵基C1－6 烷基、羧基、C1－6 烷氧羰基、C3－7 環烷基、視情況經單－或二取代之胺基羰基、甲硫基,甲磺醯基，芳基及具有3至14個環員之飽和或部分不飽和單環、雙環或三環性環或雜環；且其中Het 2 作為基團或基團之一部分係定義為具有較佳3至14個環員、更佳5至10個環圓且更佳5至6個環員之芳族單環、雙環或三環性雜環，其係含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子環員且其一或多個氮及/或碳原子係視情況經以下基團所取代：可視情況經C3－7 環烷基所取代之C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、胺基C1－6 烷基、鹵素、羥基、視情況經單－或二取代之胺基、硝基、氰基、鹵基C1－6 烷基、羧基、C1－6 烷氧羰基、C3－7 環烷基、視情況經單－或二取代之胺基羰基、甲硫基,甲磺醯基，芳基、Het1 及具有3至12個環員之芳族單環、雙環或三環性環或雜環。
重要之本發明化合物係為結構式(I)之組合物，其中R 1 係為氫且R 2 係為經芳基(其係經鹵素取代)取代之C1－6 －烷基，較佳為C1－4 －烷基，或其中該C1－6 －烷基－較佳C1－4 －烷基－係經Het2 所取代，或其中該C1－6 －烷基－較佳C1－4 －烷基－係經苯并間二氧雜環戊烯基所取代。
較佳化合物係為結構式(I)化合物，其中R 1 係為氫且R 2 係為經由被氟所二取代之芳基所取代的C1－4 －烷基，或其中該C1－4 烷基係經具有6個環員之含氮飽和單環性雜環所取代。
最佳化合物係為下式化合物 或其N－氧化物、鹽、立體異構形式、消旋混合物、前藥、酯或代謝物，其中R 1 及R 2 各係獨立地為氫、視情況經以下基團所取代之C1－6 －烷基，較佳為C1－4 －烷基：C1－6 烷氧基、羥基、C3－7 環烷基、芳基、苯并間二氧雜環戊烯基、Het1 、Het2 或X其中；X 係為視情況經以下基團所取代之碳或氮：－C(＝O)－NH2 、C1－6 烷氧基－C(＝O)－或C1－6 烷基－C(＝O)－，芳基 作為基團或基團之一部分係包括可視情況經一或多個獨立選自下列之取代基所取代的苯基：C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、胺基C1－6 烷基、鹵素、羥基、視情況經單－或二取代之胺基、硝基、氰基、鹵基C1－6 烷基、羧基、C1－6 烷氧羰基、C3－7 環烷基、Het1 ，Het2 ，視情況經單－或二取代之胺基羰基、甲二氧基、甲硫基或甲磺醯基，Het 1 作為基團或基團之一部分係定義為具有較佳3至14個環員、更佳5至10個環員且更佳5至6個環員之飽和或部分不飽和單環、雙環或三環性雜環，其係含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子環員且其一或多個氮及/或碳原子係視情況經以下基團所取代：C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、胺基C1－6 烷基、鹵素、羥基、乙醯基、酮基、視情況經單－或二取代之胺基、視情況經單－或二取代之胺基烷基、硝基、氰基、鹵基C1－6 烷基、羧基、C1－6 烷氧羰基、C3－7 環烷基、視情況經單－或二取代之胺基羰基、甲硫基,甲磺醯基，芳基及具有3至14個環員之飽和或部分不飽和單環、雙環或三環性環或雜環；且其中Het 2 作為基團或基團之一部分係定義為具有較佳3至14個環員、更佳5至10個環圓且更佳5至6個環員之芳族單環、雙環或三環性雜環，其係含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子環員且其一或多個氮及/或碳原子係視情況經以下基團所取代：可視情況經C3－7 環烷基所取代之C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、胺基C1－6 烷基、鹵素、羥基、視情況經單－或二取代之胺基、硝基、氰基、鹵基C1－6 烷基、羧基、C1－6 烷氧羰基、C3－7 環烷基、視情況經單－或二取代之胺基羰基、甲硫基,甲磺醯基，芳基、Het1 及具有3至12個環員之芳族單環、雙環或三環性環或雜環。
結構式(II)之化合物中，重要之化合物係其中R 1 係為氫且R 2 係為經芳基(其係經鹵素取代)取代之C1－6 －烷基，較佳為C1－4 －烷基，或其中該C1－6 －烷基－較佳C1－4 －烷基－係經Het2 所取代，或其中該C1－6 －烷基－較佳C1－4 －烷基－係經苯并間二氧雜環戊烯基所取代。
較佳係具結構式(II)之化合物，其中R 1 係為氫且R 2 係為經由被氟所二取代之芳基所取代的C1－4 －烷基，或其中該C1－4 －烷基係經具有6個環員之含氮飽和單環性雜環所取代。
最佳係具有以下化學名稱之化合物：(3－{[4－胺基－3－(2,4－二氟－苄基胺基)－苯磺醯基]－異丁基－胺基}－1－苄基－2－羥基－丙基)－胺基甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯或[3－({4－胺基－3－[(吡啶－2－基甲基)－胺基]－苯磺醯基}－異丁基胺基)－1－苄基－2－羥基－丙基]－胺基甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯。
此外，本發明有關醫藥製劑，其含有效劑量之至少一種式(I或II)之化合物作為活性組份且另有習用醫藥上無毒之賦形劑及輔劑。該醫藥製劑一般含有0.1至90重量%之式(I或II)化合物。該醫藥製劑可依熟習此技術者原本已知之方式製備。就此言之，至少一種式(I或II)化合物與一或多種固體或液體醫藥賦形劑及/或輔劑且若需要則結合其他醫藥活性化合物，係製成可隨之在人類醫學或獸類醫學中作為醫藥之適當投藥形式或劑型。
可有本發明化合物之醫藥可使用例如包括懸浮液、膠囊、錠劑、藥袋、溶液、懸浮液、乳液經口投藥；使用例如皮下、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸液技術非經腸投藥；使用例如栓劑直腸投藥；陰道內投藥；吸入投藥或局部投藥。較佳投藥係視個別情況而定，例如待治療病症之特別過程。以經口投藥較佳。
熟習此技術者基於其專業知識熟知適於所需醫藥調配物之輔劑。除了溶劑之外，亦可使用凝膠形成劑、栓劑基質、錠劑輔劑及其他活性化合物載體、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調味劑、防腐劑、促溶解劑、達到儲存效果之用劑、緩衝物質或著色劑。
就經口投藥形式而言，本發明化合物係混合適當之添加劑，諸如賦形劑、安定劑或惰性稀釋劑，藉習用方法製成適當之投藥形式，諸如錠劑、塗錠、硬質膠囊、水溶液、醇溶液或油溶液。適當之惰性載體的實例有阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，尤其是玉米粉。此情況下，該製備可於乾式或濕式顆粒形式下進行。適當之油性賦形劑或溶解度係為植物或動物油，諸如葵花油或鱈魚肝油。適用於水溶液或醇溶液之溶劑有水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇及聚丙二醇亦可作為其他投藥形式之其他輔劑。
就皮下或靜脈內投藥而言，活性化合物，若需要則同時有習用物質諸如促溶解劑、乳化劑或其他輔劑，製成溶液、懸浮液或乳液。式(I)或(II)化合物亦可經冷凍乾燥且所得之冷凍乾燥物係例如用以製造注射或輸液製劑。適當之溶劑有例如生理鹽水溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油，另外亦有糖溶液諸如葡萄糖或甘露糖醇溶液或所提及之各種溶劑的混合物。
適於以氣溶膠或噴霧形式投藥之醫藥調配物係例如式(I或II)化合物或其生理上可容受之鹽於醫藥上可接受之溶劑諸如乙醇或水或該等溶劑之混合物中的溶液、懸浮液或乳液。若需要，則該調配物亦可另外含有其他醫藥輔劑，諸如界面活性劑、乳化劑及安定劑與推進劑。該製劑傳統上含有濃度約0.1至50%，尤其是約0.3至3重量%之活性化合物。
因為其較佳之藥理性質，尤其是其對抗多重藥物抗藥性HIV蛋白酶之活性，本發明化合物可用於治療受HIV感染之個體及用於此等個體之預防。
預防處理有利於當個體處於暴露於病毒之高度風險時之情況，如當個體已與具有高度病毒傳染風險之已感染個體接觸時可發生之情況。例如，預防性投予該等化合物可有利於醫護人員已暴露於來自HIV感染個體之血液的情況或從事可能使個體暴露於HIV之高風險活動的其他情況。
通常，本發明化合物可用於治療感染有由蛋白酶介導或對其具依賴性之病毒的溫血動物。可使用本發明化合物預防或治療之病症係包括(但不限於)廣泛之HIV感染狀態：AIDS、ARC(與Aids有關之症候群)－有症狀及無症狀兩者及實際或可能暴露於HIV。本發明亦可用於治療漸進式淋巴腺病變、卡波西氏症候群(Kaposi’s syndrome)、血小板減少性紫癜、與AIIS有關之神經病變諸如AIDS癡呆症候群、多發性硬化、熱帶性輕癱及二－HIV抗體陽性及HIV－陽性狀況，包括無症狀患者之狀況。例如，本發明化合物可在懷疑之前因為例如輸血、交換體液、咬傷、意外被針刺傷或在手術期間暴露於患者血液而暴露於HIV之後，用於治療HIV感染。術語預防係包括預防HIV感染及預防HIV感染演變成AIDS。
本發明化合物或其任何衍生物因此可作為對抗前述病症之藥劑。該種作為藥劑之用途及治療方法係包含將可有效對抗與HIV或其他致病性逆轉錄病毒(尤其是HIV－1)有關之病症的量全身性投予感染HIV之個體。因此，本發明化合物可用於製造可供治療與HIV及其他致病性逆轉錄病毒有關之病症使用的藥劑，尤其是可用於治療感染多重藥物抗藥性HIV病毒的患者之藥劑。
較佳具體實施態樣中，本發明係有關式(I或II)化合物或其任何衍生物於製造供治療或對抗哺乳類與多重藥物抗藥性逆轉錄病毒感染有關之病症使用的藥劑之用途。因此，本發明亦有關治療逆轉錄病毒感染或與多重藥物抗藥性逆轉錄病毒感染有關之疾病的方法，其包含將有效量之式(I或II)化合物或其衍生物投予有需要之哺乳類。
另一較佳具體實施態樣中，本發明有關式(I或II)或其任何衍生物之用途，其係用於製造供感染有多重藥物抗藥性逆轉錄病毒之哺乳類抑制該逆轉錄病毒之蛋白酶使用的藥劑，尤其是HIV－1逆轉錄病毒。
另一較佳具體實施態樣中，本發明有關式(I或II)或其任何衍生物之用途，其係用於製造供抑制多重藥物抗藥性逆轉錄病毒複製使用之藥劑，尤其是HIV－1複製。
而且，抗逆轉錄病毒化合物與本發明化合物之組合可作為藥劑。因此，本發明亦有關含下列者之產物或組成物：(a)本發明化合物(式(I或II))及(b)另一種抗逆轉錄病毒化合物，作為同時、分別或依序用於治療逆轉錄病毒感染(尤其是治療多重藥物抗藥性逆轉錄病毒感染)之組合製劑。因此，為對抗或治療HIV感染或與HIV感染有關之感染及疾病，諸如後天免疫不全症候群(AIDS)或與Aids有關之症候群(ARC)，本發明化合物可與下列者組合共同投藥：例如，結合抑制劑，諸如例如硫酸葡聚糖、蘇拉明(suramine)、聚合陰離子、可溶性CD4、PRO－542、BMS－806；融合抑制劑，諸如例如T20、T1249、RPR 103611、YK－FH312、IC 9564、5－螺旋、D－胜肽ADS－J1；副受體結合抑制劑，諸如例如AMD 3100、AMD－3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK220、TAK 779、T－22、ALX40－4C；SHC－C(SCH351125)、SHC－D、PRO－140、RPR103611、AK－602；RT抑制劑，諸如例如膦甲酸鈉(foscarnet)及前藥；核苷RTIs，諸如例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韋(Abacavir)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH－10652)、福齊夫定(fozivudine)、DPC 817；核苷酸RTIs，諸如例如PMEA、PMPA(tenofovir)；NNRTIs，諸如例如奈韋拉平(nevirapine)、得列唯啶(delavirdine)、伊發唯吉(efavirenz)、8及9－Cl TIBO(tivirapine)、洛韋胺(loviride)、TMC－125、得比唯林(dapivirine)、MKC－442、UC 781、UC 782、卡普唯林(Capravirine)、QM96521、GW420867X、GW－3011、GW－4511、GW－4751、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083、四環香豆素(calanolide)A、SJ－3366、TSAO、4"－脫胺TSAO、MV150、MV026048、PNU－142721；RNAse H抑制劑，諸如例如SP1093V、PD126338；TAT抑制劑，諸如例如RO－5－3335、K12、K37；整合酶抑制劑，諸如例如L 708906、L 731988、S－1360；蛋白酶抑制劑，諸如例如安普那韋(amprenavir)及前藥GW908、利托那韋(ritonavir)、尼非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、因氐那韋(indinavir)、洛比那韋(lopinavir)、帕里那韋(palinavir)、BMS 186316、阿塔扎那韋(atazanavir)、DPC 681、DPC 684、提普那韋(tipranavir)、AG1776、莫扎那韋(mozenavir)、DMP－323、GS3333、KNI－413、KNI－272、L754394、L756425、LG－71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC－114、山楂酸、U－140690、RO－033－4649；糖化抑制劑，諸如例如栗樹精胺、脫氧諾吉黴素(deoxynojirimycine)。
本發明化合物亦可在藥物施加於個體之後與代謝調節劑結合投藥。此等調節劑係包括干擾位於細胞色素(諸如細胞色素P450)之新陳代謝的化合物。某些調節劑抑制細胞色素P450。已知細胞色素P450中有數種同功酶，其中一種係為細胞色素P450 3A4。利托那韋(ritonavir)係為經由細胞色素P450之代謝調節劑實例。於細胞色素P450上具有影響之重要化合物包括含有噻唑基、咪唑基或吡啶基部分之化合物：該等不同調配物之組合療法可同時、分別或依序投藥。或該組合物可使用單一調配物投藥，使得活性成份同時或分別自該調配物釋出。
該調節劑可於與本發明化合物相同或相異之比例下投藥。該調節劑相對於本發明化合物之重量比(調節劑：本發明化合物)較佳係為1：1或更低，更佳比例係為1：3或更低，適當之比例係為1：10或更低，更適當之比例係為1：30或更低。
該組合物可提供協合效果，以預防、實質減少或完全消除病毒感染及其相關症候群。式(I或II)化合物與另一種作為細胞色素P450 抑制劑之HIV蛋白酶抑制劑的組合物可依加成方式協合地或拮抗地作用。此可於測量兩種HIV－蛋白酶抑制劑之不同比例的功效之實驗設備中評估。結果可依Chou and Talalay(Adv.Enzyme Regul.22：27－55,1984)所述方法以等效應圖繪出。兩種抑制劑之間的協合性係表示更有效之組合療法，但不增加不需要之副作用。
本發明另一態樣係有關一種包含式(I或II)化合物對套組或容器，其含量可於用以決定可能藥劑抑制HIV蛋白酶、HIV生長或兩者之能力的試驗或檢測中作為標準物或試劑。發現本發明之此態樣可使用於醫藥研究方案中。
本發明化合物可於抗藥性發展中疾病諸如HIV之臨床處理中使用於表現型抗藥性偵測檢測，諸如已知之重組檢測。特別有效之抗藥性偵測系統係為稱為AntivirogramTM 之重組檢測。AntivirogramTM 係為高度自動化、高通量、第二代重組檢測，可測量本發明化合物之易罹患性，尤其是病毒易罹患性。(Hertogs K,de Bethune MP,Miller V等人，Antimicrob Agents Chemother ,1998；42 (2)：269－276)。
當式(I或II)化合物之定義中使用術語「經取代」時，表示使用「經取代」詞句中所示之原子上的一或多個氫被選擇之所示基團所置換，其限制條件為係不超過所示原子之正常價數且該取代產生化學上安定之化合物，即足可耐受自反應混合物單離成有用之純度且調配成療劑之化合物。
本發明所使用術語「鹵基」或「鹵素」作為基團或基團之一部分時係通稱氟、氯、溴或碘。
術語「C1－4 烷基」作為基團或基團之一部分時係定義具有1至4個碳原子之直鏈及分支鏈飽和烴基，諸如例如甲基、乙基、丙基、丁基及2－甲基－丙基、諸如此類者。
術語「C1－6 烷基，作為基團或基團之一部分時係定義具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如C1－4 烷基所定義之基團及戊基、己基、2－甲基丁基,3－甲基戊基及諸如此類者。
術語「C3－7 環烷基」作為基團或基團之一部分時係通稱環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
本發明所使用術語(＝O)係與其所連接之碳原子形成羰基部分。
如前文本發明所使用，術語「一或多個」涵蓋所有適於經取代之有效C－原子的可能性，較佳為一、二或三個。
當任何變數(例如鹵素或C1－4 烷基)於任何組份中出現一次以上時，每個定義係獨立。
自取代基繪至環系統內之線係表示該鍵結可連接於任何適當之環原子。
芳基作為基團或基團之一部分時係包括可視情況經一或多個獨立選自下列之取代基所取代的苯基：C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、胺基C1－6 烷基、鹵素、羥基、視情況經單－或二取代之胺基、硝基、氰基、鹵基C1－6 烷基、羧基、C1－6 烷氧羰基、C3－7 環烷基、Het1 、Het2 、視情況經單－或二取代之胺基羰基、甲二氧基、甲硫基或甲磺醯基。
Het1 作為基團或基團之一部分時係定義為具有較佳3至14個環員、更佳5至10個環員且更佳5至6個環員之飽和或部分不飽和單環、雙環或三環性雜環，其係含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子環員且其一或多個氮及/或碳原子係視情況經以下基團所取代：C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、胺基C1－6 烷基、鹵素、羥基、乙醯基、酮基、視情況經單－或二取代之胺基、視情況經單－或二取代之胺基烷基、硝基、氰基、鹵基C1－6 烷基、羧基、C1－6 烷氧羰基、C3－7 環烷基、視情況經單－或二取代之胺基羰基、甲硫基、甲磺醯基，芳基及具有3至14個環員之飽和或部分不飽和單環、雙環或三環性環或雜環。
Het2 作為基團或基團之一部分係定義為具有較佳3至14個環員、更佳5至10個環圓且更佳5至6個環員之芳族單環、雙環或三環性雜環，其係含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子環員且其一或多個氮及/或碳原子係視情況經以下基團所取代：可視情況經C3－7 環烷基所取代之C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、胺基C1－6 烷基、鹵素、羥基、視情況經單－或二取代之胺基、硝基、氰基、鹵基C1－6 烷基、羧基、C1－6 烷氧羰基、C3－7 環烷基、視情況經單－或二取代之胺基羰基、甲硫基、甲磺醯基，芳基、Het1 及具有3至12個環員之芳族單環、雙環或三環性環或雜環。
式(I)或(II)化合物之鹽類係為其中相對離子係醫藥上或生理上可接受。然而，具有醫藥上不可接受之相對離子的鹽類亦發現可使用於例如製備或純化醫藥上可接受之式(I)或(II)化合物。所有鹽類，不論是否為醫藥上可接受，皆包括於本發明範圍內。
本發明所使用之化合物可形成之醫藥上可接受或生理上可容受之加成鹽形鄉可適宜地使用適當之酸製備，諸如例如無機酸，諸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；半硫酸；硝酸；磷酸及諸如此類之酸；或有機酸諸如例如乙酸、天冬胺酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、菸鹼酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對－甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、水楊酸、對－胺基水楊酸、雙羥基萘酸及諸如此類之酸。
相反地，該酸加成鹽形式可藉以適當之鹼處理轉化成游離鹼形式。
含有酸性質子之式(I)或(II)化合物亦可藉以適當之有機及無機鹼處理而轉化成其無毒性金屬或胺加成鹽。適當之鹼鹽形式係包含例如銨鹽，鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣及諸如此類之鹽，有機鹼之鹽，例如苄星N－甲基、－D－葡糖胺、海巴胺鹽及胺基酸之鹽，諸如例如精胺酸、離胺酸及諸如此類者。
相反地，該鹼加成鹽可藉以適當之酸處理而轉化成游離酸形式。
術語「鹽類」亦包含本發明化合物可形成之水合物及溶劑加成形式。該等形式之實例有例如水合物、醇合物及諸如此類者。
本發明所使用之化合物亦可存在其式(I)或(II)之N－氧化物形式，其中一或數個氮原子係氧化成所謂之N－氧化物。為得到該N－氧化物，式(I或II)化合物可依技術界已知將三價氮轉化成其N－氧化物形式的方法轉化成對應之N－氧化物形式。該N－氧化反應通常可藉著使式(I或II)起始物質與適當之有機或無機過氧化物反應而進行。適當之無機過氧化物係包含例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當之有機過氧化物可包含過氧酸，諸如例如苯過甲酸或經鹵基取代之苯過甲酸，例如3－氯－苯過甲酸、過氧烷酸例如過氧乙酸、烷基過氧化氫，例如第三丁基過氧化氫。適當之溶劑有例如水、低碳烷醇例如乙醇及諸如此類者，烴類例如甲酮、酮類例如2－丁酮，鹵化烴類例如二氯甲烷，及該等溶劑之混合物。
本發明所使用之化合物亦可存在其互變異構形式。該等形式，雖未明示於前式中，但卻包括於本發明範圍內。
本發明所使用之化合物亦可存在其立體化學異構形式，定義由藉著相同鍵序所鍵結之相同原子構成，但具有不同三維結構之所有可能化合物。除非另有陳述或表示，否則化合物之定名稱係涵蓋該化合物可具有之所有可能立體化學異構形式的混合物。
該混合物可含有該化合物基本分子結構之所有非鏡像異構物及/或鏡像異構物。本發明所使用之化合物的所有立體化學異構形式(純物質形式或彼此摻合形式)係包含於本發明範圍內。
本發明所提及之化合物及中間物的純立體異構形式係定義為實質上不含該化合物或中間物之相同基本分子結構的其他鏡像異構或非鏡像異構形式。尤其，術語「立體異構純度之」係表示立體異構過量至少80%(即，至少90%之一種異構物及最高10%之其他可能異構物)至100%立體異構過量(即100%之一種異構物且無其他異構物)之化合物或異構物，尤其是立體異構過量為90%至100%，特別是立體異構過量94%至100%，最特別是立體異構過量97%至100%。應以相同方式理解術語「鏡像異構純之」及「非鏡像異構純之」，但分別針對鏡像異構過量、非鏡像異構過量之所研究混合物。
本發明所使用之化合物及中間物的純立體異構形式可藉技術界已知方法製得。例如，鏡像異構物可藉其非鏡像異構鹽以旋光性酸或鹼選擇性結晶而微此分離。其實例係為酒石酸、二苄醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。或鏡像異構物可藉層析技術使用對掌性靜態相分離。該純立體化學異構物形式亦可自適當起始物質之對應純立體化學異構形式衍生，其限制條件為該反應係立體專一性地發生。若期望專一性立體異構物，則該化合物較佳係藉立體專一性製備方法合成。此等方法較佳係採用鏡像異構純之起始物質。
式(I或II)之非鏡像異構消旋物可藉習用方法分離製得。較有利於使用之適當物理分離方法係例如選擇性結晶及層析，例如管柱層析。
熟習此技術者已知式(I)或(II)化合物含有五個不對稱中心，因此可能存在不同之立體異構形式。下圖式(I)中，兩個不對稱中心係以星號(＊ )表示 可能存在於式(I)化合物中之各個不對稱中心的絕對構型可使用立體化學敘詞R及S表示，此種R及S表示法係對應於Pure Appl.Chem.1976,45,11－30所述之規則。同法可適用於(II)。
本發明所揭示之化合物及藥物若需要則可為所謂前藥形式。「前藥」係表示醫藥上可接受之衍生物，諸如酯類、醯胺類及磷酸酯類，而該衍生物於體內生物轉變產生如式(I)或(II)所定義之活性化合物或相關藥物。描述前藥之參考資料Goodman and Gilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th ed,McGraw－Hill,Int.Ed.1992,“Biotransformation of Drugs”,p 13－15)整體上以引用方式併入本文。本發明所使用之化合物的前藥係藉著修飾化合物中所存在之官能基而製備，而該修飾物係以例行操作或於體內裂解成為親代化合物。前藥係包括其中羥基(例如位於不對稱碳原子上之羥基)或胺基係鍵結於任何基團，而當該前藥投藥於患者時，則個別裂解形成游離羥基或游離胺基之本發明所用化合物。
前藥之典型實例係描述於例如WO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793、WO 99/33792及WO 03/090690，所有刊物皆以引用方式併入本文。
前藥之特徵為溶解性較親代化合物改良、生物可利用性高且於體內可立即代謝成活性抑制劑。
 實施例部分
一般實驗方法． NMR光譜係針對1 H於300或400 MHz操作之Bruker AC－300或Bruker Avance 400光譜儀上記錄，以CDCl3 作為溶劑。在每一種情況下，皆使用四甲基矽烷(TMS)作為內標準物。化學位移至以ppm.表示。多重性係使用以下縮寫表示：d為雙重線，t為三重線，m為多重線等。為簡明計，選擇完全定性(包括NMR)各亞群化合物之兩個代表性實例。低解析度質譜(LRMS)係於單一四極管(Waters ZMD,Shimadzu QP8000α或Agilent 1100－SL)、離子阱(ThermoFinnigan LCQ Deca)或飛行時間式(Waters LCT)質譜儀使用正電模式電噴霧離子化(ESI)進行。所有試劑皆購自市售廠商(Acros、Aldrich、Fluorochem、...)且以收貨形式使用。管柱層析係於矽膠60，60－200微米(ROCC)上進行。薄層層析係於矽膠60 F254 板(Merck)上進行。分析HPLC係於裝置有Waters 996光電二極體陣列－偵測器(系統1)之Waters Alliance 2690(泵＋自動取樣機)系統或裝置有Agilent G1316A二極體陣列－偵測器(系統2)之Agilent 100－SL系統或具有Shimadzu SPD－M10A二極體陣列－偵測器(系統3)之Shimadzu QP8000α系統上完成。為檢測終端產物之純度，使用具有3種不同系統之單一層析系統。系統1：管柱：Waters Xterra MS C18，(3.5微米，4.60毫米x 100毫米)，移動相A：於H2 O中之10 mM CH3 COONH4 ，移動相B：CH3 CN。分析係於30℃使用1毫升/分鐘之流速應用以下梯度進行：0分鐘：5%B，10分鐘：95%B，12分鐘：95%B。每一種情況下，皆注射10微升之1 mM溶液。兩次進行之間的平衡時間係為3分鐘。溶離出之波峰係於單一波長(λmax )下偵測。系統2：管柱：ZorbaxExtend－C18,(3.5微米，4.60毫米x 150毫米)，移動相A：CH3 CN,移動相B：於H2 O中10 mM NH3 。分析係於35℃使用1毫升/分鐘流速應用以下梯度進行：0分鐘：2%A，10分鐘：98%A，15分鐘：98%A。溶離出之波峰係於220至320奈米之間之UV範圍內偵測。系統3：管柱Alltech Prefail C18，(3.0微米，4.60毫米x 50毫米)，移動相A：於CH3 CN中之10 mM HCOOH，移動相B：於H2 O中之10 mM HCOOH。分析係於50℃使用4毫升/分鐘流速應用以下梯度進行：0分鐘：100%B，8分鐘：0%B，10分鐘：0%B。溶離出之波峰係於250至350奈米之UV範圍內偵測。滯留時間係以分鐘表示並記錄。充分描述一種化合物之合成。其他化合物則依已述之相同方式合成。所有化合物皆以LRMS鑑定。
流程圖1. {1－苄基－3－[(3,4－二胺基－苯磺醯基)－異丁基－胺基]－2－羥基－丙基}－胺基甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯衍生物(78－138)之合成 (i)異丁基胺，CH2 Cl2 ；(ii)氯甲酸苄酯，Et3 N，CH2 Cl2 ；(iii)HCl/i－PrOH，CH3 OH；(iv)碳酸2,5－二酮基－吡咯啶－1－基酯六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯，Et3 N，CH2 Cl2 ；(v)Pd/C，H2 ，CH3 OH；(vi)3－氟－4－硝基－苯磺醯氯，飽和NaHCO3 /H2 O，CH2 Cl2 ；(vii)RNH2 ，DIPEA，THF/i－PrOH/H2 O；(viii)Pd/C，NH4＋ HCOO－ ，2－甲基－四氫－呋喃。
流程圖1之化學反應描述(1－苄基－2－羥基－3－異丁基胺基－丙基)－胺基甲酸第三丁基酯(2) 此化合物係自市售(1－環氧乙烷基－2－苯基－乙基)－胺基甲酸第三丁基酯(1 )合成，其係與異丁基胺反應而形成胺基醇2 。
1 Ng,J.S.；Przybyla,C.A.；Zhang,S.經由非鏡像異構物純化製備逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑中間物之方法，PCT Int.Appl.1996,WO 9622275。
(3－第三丁氧羰基胺基－2－羥基－4－苯基－丁基)－異丁基－胺基甲酸苄基酯(3) (1－苄基－2－羥基－3－異丁基胺基－丙基)－胺基甲酸第三丁基酯(2 )(24.50克，72.80毫莫耳，1當量)及三乙基胺(7.37克，72.80毫莫耳，1當量)溶解於二氯甲烷(500毫升)中。溶液冷卻至－1.5℃，之後逐滴添加氯甲酸苄酯(12.40克，72.80毫莫耳，1當量)。溶液於0℃攪拌24小時。因為未反應完全，故將氯甲酸苄酯(2.40克，14.07毫莫耳)及三乙基胺(1.44克，14.23毫莫耳)添加於該溶液。溶液於室溫攪拌24小時。溶液以2% Na2 CO3 溶液(300毫升)稀釋且混合物攪拌10分鐘。分離有機層，以水(2x)及飽和氯化鈉溶液(1x)洗滌。有機層以MgSO4 乾燥，過濾並蒸乾，得到所需產物之黃色油(34.30克，72.80毫莫耳，最大產量)。LRMS(ES＋)：m/z 471[M＋H]＋ 。
氯化1－苄基－3－(苄氧羰基－異丁基－胺基)－2－羥基－丙基－銨(4) (3－第三丁氧羰基胺基－2－羥基－4－苯基－丁基)－異丁基－胺基甲酸苄基酯(3 )(34.30克，72.90毫莫耳，1當量)溶解於甲醇(170毫升)中，接著添加5－6 N HCl異丙醇溶液(75毫升)。溶液於室溫攪拌64小時。於減壓下蒸發揮發物。粗產物以乙酸乙酯(150毫升)共蒸發得到4 之白色固體(29.70克，72.90毫莫耳，最大產量)。LRMS(ES＋)：m/z 371[M＋H]＋ 。
[1－苄基－3－(苄氧羰基－異丁基－胺基)－2－羥基－丙基]－胺基甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(5) 氯化1－苄基－3－(苄氧羰基－異丁基－胺基)－2－羥基－丙基－銨(4 )(29.70克，72.90毫莫耳，1當量)、三乙基胺(22.00克，220毫莫耳，3當量)及碳酸2,5－二酮基－吡咯啶－1－基酯六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(19.80克，73.00毫莫耳，1當量)於120毫升二氯甲烷中之溶液於環境溫度下攪拌。因為反應不完全，將碳酸2,5－二酮基－吡咯啶－1－基酯六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(5.00克，18.43毫莫耳)添加於該溶液。溶液於室溫攪拌24小時。溶液以300毫升水洗滌兩次且以300毫升飽和NaHCO3 溶液洗滌一次。有機層以MgSO4 乾燥，過濾並蒸乾，得到所需產物之白色固體。(37.04克，70.34毫莫耳，96.4%).LRMS(ES＋)：m/z 527[M＋H]＋ 。
(1－苄基－2－羥基－3－異丁基胺基－丙基)－胺基甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(6) 以N2 置換空氣後，添加炭上鈀(10%，5.00克，47.00毫莫耳，0.32當量)之後添加[1－苄基－3－(苄氧羰基－異丁基－胺基)－2－羥基－丙基]－胺基甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(78.36克，148.80毫莫耳，1當量)於四氫呋喃中之溶液。施加真空歷經數分鐘且以H2 置換。於室溫攪拌24小時之後，將N2 導入燒瓶中，以置換其餘之H2 。於N2 下以矽藻土(dicalite)床濾除鈀觸媒且濾器以四氫呋喃洗滌。濾液係於減壓下蒸發。(58.40克，148.80毫莫耳，最大產量)。LRMS(ES＋)：m/z 393[M＋H]＋ ；1 H－NMR(CDCl3 )δ 0.91(d,3H,CH3 ),0.93(d,3H,CH3 ),1.45－1.57(m,2H,CH2 ,H4),1.58－1.83(m,1H,CH(異丁基)),2.43(dd,2H,CH2 －N(異丁基)),2.66－2.81(m,3H,CH2 C6 H5 之CH2 －N及CH),2.87－2.96(m,1H,CH,H3a),3.06(dd,1H,CH2 C6 H5 之CH),3.51－3.57(m,1H,CH2 ,H5),3.67－3.75(m,2H,CH及CH2 ,H2),3.81－3.93(m,2H,CH－OH及CH2 ,H5),3.94－4.00(m,1H,CH2 ,H2),5.01－5.08(m,1H,CH,H3),5.10(d,1H,NH),5.64(d,1H,CH,H6a),7.16－7.31(m,5H,C6 H5 )。
{1－苄基－3－[(3－氟－4－硝基－苯磺醯基)－異丁基－胺基]－2－羥基－丙基}－胺基甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(7) (1－苄基－2－羥基－3－異丁基胺基－丙基)－胺基甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(6 )(9.81克，25毫莫耳，1當量)溶解於二氯甲烷(100毫升)，接著添加飽和NaHCO3 溶液(100毫升)。3－氟－4－硝基－苯磺醯氯(6.11克，25.50毫莫耳，1.02當量)於二氯甲烷(100毫升)中溶液逐滴添加於先前溶液中。該溶液於20℃劇烈攪拌。攪拌4小時之後，分離有機層且以飽和NaHCO3 溶液(100毫升)、水(100毫升)、5% HCl溶液(100毫升)及鹽水(100毫升)洗滌。有機層以MgSO4 乾燥，過濾，並蒸乾。粗產物自2－丙醇(550毫升)再結晶(9.58克，25毫莫耳，64.30%)。LRMS(ES＋)：m/z 596[M＋H]＋ ；1 H－NMR(CDCl3 )δ 0.90(d,3H,CH3 ),0.92(d,3H,CH3 ),1.40－1.72(m,2H,CH2 ,H4),1.80－1.92(m,1H,CH(異丁基)),2.79(dd,1H,CH2 －N),2.87－3.19(m,5H,CH2 －N(異丁基),CH,H3,CH2 C6 H5 之CH2 －N及CH),3.19－3.29(m,1H,CH2 C6 H5 之CH),3.29－3.39(brs,1H,OH),3.60－3.78(m,2H,CH2 ,H5及H2),3.78－3.90(m,3H,CH,H5,CH－OH及CH),3.95(dd,1H,CH2 ,H2),4.90(d,1H,NH),4.98－5.10(m,1H,CH,H3),5.66(d,1H,CH,H6a),7.19－7.33(m,5H,C6 H5 ),7.68－7.74(m,2H,CH of C6 H3 FNO2 ),8.15－8.20(m,1H,CH of C6 H3 FNO2 )。
(1－苄基－3－{[3－(2,4－二氟－苄基胺基)－4－硝基－苯磺醯基]－異丁基－胺基}－2－羥基－丙基)－胺基甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(11) {1－苄基－3－[(3－氟－4－硝基－苯磺醯基)－異丁基－胺基]－2－羥基－丙基}－胺基甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(7 )(0.40克，0.67毫莫耳，1當量)及2,4－二氟－苄基胺(0.14克，1毫莫耳，1.49當量)溶解於四氫呋喃(10毫升)中。溶液加熱至回流歷經18小時。將溶液濃縮且粗產物溶解於二氯甲烷(15毫升)中。有機層以飽和NaHCO3 溶液(15毫升)洗滌。分離有機層且於減壓下蒸發，產生標題化合物(0.48克，0.67毫莫耳，最大產量)。LRMS(ES＋)：m/z 719[M＋H]＋ 。
實施例1
苯磺醯基]－異丁基－胺基}－1－苄基－2－羥基－丙基)－胺基甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(78) (1－苄基－3－{[3－(2,4－二氟－苄基胺基)－4－硝基－苯磺醯基]－異丁基－胺基}－2－羥基－丙基)－胺基甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(11 )(0.10克，0.14毫莫耳，1當量)、炭上鈀(10%,0.45克，0.42毫莫耳，3當量)及甲酸銨(0.050克，0.84毫莫耳，6當量)懸浮於甲醇(1毫升)中。溶液加熱至回流歷經4分鐘。以矽藻土床過濾觸媒，並蒸乾濾液。粗產物分溶於二氯甲烷與水之間。分離有機層，以MgSO4乾燥，過濾且於減壓下蒸發，(0.10克，0.14毫莫耳，100%)。LRMS(ES＋)：m/z 689[M＋H]＋ ；HPLC(系統3)tR 9.65分鐘，95%；1 H－NMR(CDCl3 )δ 0.87(d,3H,CH3 ),0.93(d,3H,CH3 ),1.39－1.51(m,1H,CH2 ,H4),1.59－1.70(m,1H,CH2 ,H4),1.70－1.90(m,1H,CH(異丁基)),2.65(dd,1H,CH2 －N),2.71－2.98(m,4H,CH2 －N(異丁基),CH2 －N,CH,H3a),3.02(d,1H,CH2 C6 H5 之CH),3.08(d,1H,CH2 C6 H5 之CH),3.57－3.78(m,3H,CH,CH,H2及CH,H5),3.78－4.00(m,3H,CH－OH,CH,H2及CH,H5),4.37(d,2H,CH2 C6 H5 之CH2 ),4.85(d,1H,NH),4.92－5.07(m,1H,H3),5.62(d,1H,CH,H6a),6.75(d,1H,CH芳族),6.78－6.90(m,2H,CH芳族(2x)),6.94－7.03(m,1H,CH芳族),7.07－7.32(m,11H,CH芳族(11x))。
實施例2
[3－({4－胺基－3－[(吡啶－2－基甲基)－胺基]－苯磺醯基}－異丁基－胺基)－1－苄基－2－羥基－丙基]－胺基甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(80)之製備 LRMS(ES＋)：m/z 655[M＋H]＋ ；HPLC(系統3)tR 8.39分鐘，94%；1 H－NMR(CDCl3 )δ 0.70(d,3H,CH3 ),0.78(d,3H,CH3 ),1.15－1.28(m,1H,CH2 ,H4),1.28－1.49(m,1H,CH2 ,H4),1.69－1.92(m,1H,CH(異丁基)),2.32(dd,1H,CH2 －N(異丁基)),2.40－2.58(m,2H,CH2 －N(異丁基)及CH,H3a),2.60－2.82(m,2H,CH2 ,CH2 －N),3.00(d,1H,CH of C6 H2 C6 H5 ),3.19(d,1H,CH2 C6 H5 之CH),3.25－3.42(m,1H,CH,H5),3.42－3.65(m,3H,CH－OH,CH,及CH,H2),3.65－3.78(m,1H,CH,H5),3.78－3.91(m,1H,CH,H2),4.40(s,2H,CH2 of CH2 C5 H4 N),4.72－4.85(m,1H,CH,H3),4.90(d,1H,NH),5.48(d,1H,CH,H6a),5.55－5.78(m,1H,NH),6.48－6.65(m,2H,CH芳族(2x)),6.80(d,1H,CH芳族),7.01－7.15(m,1H,CH芳族),7.15－7.29(m,5H,CH芳族(5x)),7.30(d,1H,CH芳族),7.62－7.80(m,1 H,CH芳族),8.50(d,1H,CH芳族)。
實施例3
本發明化合物之病毒學性質 使用MT4－LTR－EGFP細胞於細胞檢測中測試化合物之抗病毒活性。檢測證明此等化合物展現對抗野生型實驗室HIV病毒株(WT IIIB－2－001)的強效抗HIV活性。
因為藥物抗藥性HIV病毒株出現得愈來愈多，故測試本發明化合物對抗含有數個突變之臨床單離HIV病毒株的功效。此等突變合併有對於蛋白酶抑制劑之抗藥性，導致病毒對於目前市售藥物諸如例如，沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、尼非那韋(nelfinavir)、因氐那韋(indinavir)及安普那韋(amprenavir)顯示各種程度之表現型交叉抗藥性。病毒株A、B、C及D含有下表2所示之突變。
細胞檢測係依以下方法進行。
感染HIV－或未感染之MT4－LTR－EGFP細胞於各種濃度之本發明化合物存在下培育三日。感染時，病毒tat蛋白活化GFP報導基因。在培育週期結束時，測量GFP信號。在病毒對照試樣中(不含任何抑制劑)，得到最大螢光信號。化合物之抑制活性係於受病毒感染之細胞上偵測且以EC50 表示。此等值係表示化合物保護50%細胞防止病毒感染所需之量(表3)。
使用具有以下化學結構而稱為TMC 114或地瑞那韋(darunavir)之化合物－一種正進行用以治療HIV感染之臨床研究的新穎蛋白酶抑制劑－作為參考化合物。地瑞那韋(darunavir)具有以下化學名稱：N－[(1S,2R)－1－苄基－2－羥基－3－(N 1－異丁基對胺基苯磺醯胺基)丙基]胺基甲酸(3R,3aS,6aR)－六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯 且所得結果如下：
生物可利用性：腸吸收之Caco－2穿透性檢測 不同化合物之穿透性係根據Augustijns等人，(Augustijns等人，(1998).Int.J.of Pharm,166,45－54 )所述之Caco－2測試方法評估，因此，介於32及45代之間的Caco－2細胞於24孔細胞培養皿中培養21至25日。藉著測量跨細胞上皮電阻(TEER)檢測細胞單層之完整性。試驗係於pH 7.4及100μM予體化合物濃度下進行。
在不同pH水準下之水溶性 在熱力條件下於模擬腸胃溶液中的平衡溶解度係為化合物在胃及不同之腸部位中的溶解度型廓之良好量度。模擬腸液(SGF)(不含胃蛋白酶)係設定於pH 1.5。模擬腸液(SIF)(不含膽汁鹽)係設定於pH 5、pH 6.5、pH 7及pH 7.5。實驗方法係使用96孔平底微板，其中每孔添加1毫克化合物(於甲醇中之儲存溶液)且蒸發至乾。化合物再溶解於SGF及SIF中，於水平搖動裝置上在37℃培育隔夜。過濾後，藉UV－分光光度法測量化合物濃度。
大鼠之經口利用性 化合物調配成在DMSO、PEG400或40%環糊精水溶液中之20毫克/毫升溶液或懸浮液。大部分實驗中，大鼠(雄鼠及雌鼠)係形成三組投藥組：1/單次腹膜內(IP)劑量20毫克/公斤，使用DMSO調配物；2/單次經口劑量20毫克/公斤，使用PEG400調配物及3/單次經口劑量20毫克/公斤，使用PEG400調配物。在投藥後於固定時間間隔取出血液試樣，使用LC－MS生物分析方法決定血清中藥物濃度。血清濃度係以毫微克/毫克表示。可決定在30分鐘(30’)及3小時(180’)之血清濃度，因為此等值反映吸收程度(30’)及排出速度(180’)。
提高全身生物可利用性 使用所述類型之化合物(蛋白酶－抑制劑)，已知代謝降解程序之抑制可藉由降低肝臟之首關代謝及自血漿代謝清除而大幅增加全身可利用性。此「提高」原理可臨床應用於藥物之藥理作用。亦藉由同時投予抑制Cyt－P450代謝酶之化合物，於大鼠或犬隻身上研究此項原理。已知之阻斷劑係為例如利托那韋(ritonavir)及酮康唑(ketoconazole)。於大鼠及犬隻投予單一經口劑量5毫克/公斤利托那韋(ritonvir)可使全身利用性增高。
蛋白質結合分析： 已知人類血清蛋白如白蛋白(HSA)或α－1酸糖蛋白(AAG)結合許多藥物，導致該等化合物效果可能降低。為決定本發明化合物是否受到此種結合的負面影響，於人類血清存在下測量該等化合物之抗－HIV活性，以評估該蛋白酶抑制劑對該等蛋白質之結合效果。
膜塗錠 錠劑核心之製備 100克活性成份(此情況為式(I或II)化合物)、570克乳糖及200克澱粉之混合物充分混合，之後以5克硫酸十二酯鈉及10克聚乙烯基吡咯啶酮於約200毫升水中之溶液潤濕。潮濕之粉末混合物過篩、乾燥並再次過篩。之後添加100克微晶纖維素及15克氫化植物油。整體充分混合且壓錠，產生10.000錠劑，各包含10毫克活性成份。
塗層 10克甲基纖維素於75毫升變性乙醇中之溶液中添加5克乙基纖維素於150毫升二氯甲烷中之溶液。之後添加75毫升二氯甲烷及2.5毫升1,2,3－丙三醇。將10克聚乙二醇熔融且溶解於75毫升二氯甲烷中。後者溶液添加於前者，之後添加2.5克十八碳酸鎂、5克聚乙烯基吡咯啶酮及30毫升濃縮之著色劑懸浮液，整體均質化。該錠劑核心係於塗覆裝置中塗覆所得之混合物。

Claims (18)

  1. 一種具有下式之化合物， 或其N-氧化物、鹽、立體異構形式、消旋混合物或前藥，其中R 1 及R 2 各係獨立地為氫或視情況經以下基團所取代之C1-6 -烷基：C1-6 烷氧基、羥基、C3-7 環烷基、芳基、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、Het1 或X，其中：X 係為視情況經C1-6 烷氧基-C(=O)-所取代之碳或氮，芳基 為視情況經C1-6 烷氧基或鹵素所取代的苯基，Het 1 為吡啶基、二氫基、六氫吡啶基、六氫吡基、噻唑基、四氫呋喃基、呋喃基、咪唑基或吡咯啶基，其係視情況經以下基團所取代：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、酮基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基羰基或C3-7 環烷基C1-6 烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 及R2 各係獨立地為視情況經C1-6 烷氧基、羥基、C3-7 環烷基、芳基、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、Het1 或X取代之C1-4 -烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1 係為氫且R 2 係為經芳基(其係經鹵素取代)取代之C1-6 -烷基，或經苯并間二氧雜環戊烯基取代之C1-6 -烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 係為經芳基(其係經鹵素取代)取代之C1-4 -烷基，或經苯并間二氧雜環戊烯基取代之C1-4 -烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1 係為氫且R 2 係為經由被氟所二取代之芳基所取代的C1-4 -烷基，或經六氫吡啶基或六氫吡基取代之C1-4 -烷基。
  6. 一種具有下式之化合物， 或其N-氧化物、鹽、立體異構形式、消旋混合物或前藥，其中R 1 及R 2 各係獨立地為氫或視情況經C1-6 烷氧基、羥基、C3-7 環烷基、芳基、苯并間二氧雜環戊烯基、Het1 或X所取代之C1-6 -烷基，其中：X 係為視情況經C1-6 烷氧基-C(=O)-所取代之碳或氮，芳基 為視情況經C1-6 烷氧基或鹵素所取代的苯基，Het 1 為吡啶基、二氫基、六氫吡啶基、六氫吡基、噻唑基、四氫呋喃基、呋喃基、咪唑基或吡咯啶基，其係視情況經以下基團所取代：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、酮基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基羰基或C3-7 環烷基C1-6 烷基。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R1 及R2 各係獨立地為視情況經C1-6 烷氧基、羥基、C3-7 環烷基、芳基、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、Het1 或X取代之C1-4 -烷基。
  8. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R 1 係為氫且R 2 係為經芳基(其係經鹵素取代)取代之C1-6 -烷基或經苯并間二氧雜環戊烯基取代之C1-6 -烷基。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R2 係為經芳基(其係經鹵素取代)取代之C1-4 -烷基，或經苯并間二氧雜環戊烯基取代之C1-4 -烷基。
  10. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R 1 係為氫且R 2 係為經由被氟所二取代之芳基所取代的C1-4 -烷基，或經六氫吡啶基或六氫吡基取代之C1-4 -烷基。
  11. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合物係為(3-{[4-胺基-3-(2，4-二氟-苄基胺基)-苯磺醯基]-異丁基-胺基}-1-苄基-2-羥基-丙基)胺基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯或[3-({4-胺基-3-[(吡啶-2-基甲基)-胺基]-苯磺醯 基}-異丁基-胺基)-1-苄基-2-羥基-丙基]胺基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯。
  12. 一種醫藥組成物，其包含有效量之至少一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物及醫藥上可容受之賦形劑。
  13. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物，其係用為供治療或對抗哺乳類與多重藥物抗藥性逆轉錄病毒感染有關之感染或疾病的藥劑。
  14. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物之用途，其用於製造於感染多重藥物抗藥性逆轉錄病毒之哺乳類體內抑制該逆轉錄病毒之蛋白酶的藥劑。
  15. 一種治療或對抗哺乳類與多重藥物抗藥性逆轉錄病毒感染有關之感染或疾病的醫藥組成物，其包含有效量之至少一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物。
  16. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物之用途，其用於製造供抑制多重藥物抗藥性逆轉錄病毒複製之藥劑。
  17. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物之用途，其係用於製造供治療或對抗哺乳類與多重藥物抗藥性逆轉錄病毒感染有關之感染或疾病使用的藥劑。
  18. 一種組成物，其至少包含同時、分別或依序使用之(a)如申請專利範圍第1至11項之式(I)或(II)化合物及(b)第二種抗逆轉錄病毒劑。
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