CN101316850A - 作为hiv蛋白酶抑制剂的取代的氨基苯基磺酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的氨基苯基磺酰胺化合物、它们作为蛋白酶抑制剂，尤其是广谱HIV蛋白酶抑制剂的用途、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物和诊断试剂盒。本发明还涉及本发明取代的氨基苯基磺酰胺化合物与另一种抗逆转录病毒药物的组合。其还进一步涉及它们作为参考化合物或试剂在测定中的用途。

Description

作为HIV蛋白酶抑制剂的取代的氨基苯基磺酰胺化合物
本发明涉及取代的氨基苯基磺酰胺化合物、它们作为蛋白酶抑制剂，尤其是广谱HIV蛋白酶抑制剂的用途、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物和诊断试剂盒。本发明还涉及本发明取代的氨基苯基磺酰胺化合物与另一种抗逆转录病毒药物的组合。其还进一步涉及它们作为参考化合物或试剂在测定中的用途。
已知导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病毒有不同的名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或淋巴结病相关病毒(LAV)或AIDS相关病毒(ARV)或人体免疫缺陷病毒(HIV)。迄今为止，已确认两个不同的家族，即HIV-1和HIV-2。下文中，使用HIV统称这些病毒。
在逆转录病毒生命周期中的关键途径之一是通过天冬氨酸蛋白酶处理多聚蛋白前体。例如HIV病毒gag-pol蛋白质由HIV蛋白酶处理。通过天冬氨酸蛋白酶前体多聚蛋白正确处理是感染性病毒装配所需要的，因此使得天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒治疗的有吸引力的靶点。特别地，对于HIV治疗，HIV蛋白酶是有吸引力的靶点。
HIV蛋白酶抑制剂(PI)一般与其它抗HIV化合物，比如例如核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、融合抑制剂例如T-20或其它蛋白酶抑制剂组合向AIDS患者给药。尽管事实上这些抗逆转录病毒非常有用，但它们有一个共同的局限性，即在HIV中的靶向酶能够以这样的方式突变，使得已知药物对这些突变HIV病毒变得低效或甚至无效。或者，换句话说，HIV对现有药物产生不断增强的耐药性。
逆转录病毒，尤其是HIV对抑制剂的耐药性是治疗失败的主要原因。例如接受抗HIV结合治疗的一半患者对治疗没有充分的反应，主要是由于病毒对一种或多种所用药物的耐药性。此外，还显示耐药性病毒被带到新感染的个体，导致严重限制了这些首次使用此药物的患者的治疗选择。因此，本领域需要用于逆转录病毒治疗，更特别是AIDS治疗的新化合物。本领域特别迫切需要不仅对野生型HIV有活性，而且对日益普遍的耐药性HIV也有活性的化合物。
通常以组合治疗方案给药的已知抗逆转录病毒药最终会导致上述的耐药性。这通常促使临床医生大幅增加活性药物的血浆水平，以便使所述抗逆转录病毒药对突变HIV重新获得有效性。其结果会造成药物负担的不必要的不断增加，大幅增加血浆水平还可能会导致对处方治疗的不顺应性风险增加。因此，具有对广泛的HIV突变体显示活性的化合物不仅是重要的，而且在对广泛的突变HIV菌株的抗突变体HIV病毒的活性和抗野生型HIV病毒的活性之间的比率(也定义为耐药性倍数或FR)存在很小变化或没有变化也是很重要的。从而患者可保持长期的相同组合治疗方案，因为突变体HIV病毒对活性成分的敏感的几率将提高。
发现对野生型和多种突变体具有高效力的化合物也很重要，因为如果治疗水平保持在最低，药物负担会降低。降低该药物负担的一种方式是发现具有良好生物可利用度，即有利的药物动力学和代谢曲线的抗HIV化合物，使得日剂量可最小，从而也使服用的药物量最少。
良好的抗HIV化合物的另一个重要特性是抑制剂的血浆蛋白质结合对其功效具有最小的或甚至无影响。
迄今，一些蛋白酶抑制剂已经上市或正在不开发中。
那些蛋白酶抑制剂中的一种称为TMC114或地瑞那韦(darunavir)，一种用于治疗HIV感染的临床研究的新蛋白酶抑制剂。地瑞那韦具有以下化学名称：(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(N1-异丁基对氨基苯磺酰氨基)丙基]氨基甲酸酯，具有如下化学结构：
Figure A20068004425200071
TMC114，一种人体免疫缺陷病毒1型(HIV-1)蛋白酶抑制剂，在体内和体外抗野生型(wt)和多药耐药性(MDR)病毒均非常有效。虽然在化学上类似于安普那韦(amprenavir)(APV)，但TMC114的功效实质上更大。它被设计成对目前现有蛋白酶抑制剂具有耐药性的HIV具有活性。
虽然TMC114具有这些优良的性质，但仍然存在新蛋白酶抑制剂的持续高的医学需要，是能够以耐药性倍数很小变化抗击广谱HIV突变体、具有良好生物可利用度和由血浆蛋白质结合引起的对功效很小或没有影响。
出乎意料地，发现本发明的取代的氨基苯基磺酰胺化合物具有良好的药理学和药物动力学特征，它们不仅对野生型HIV具有活性，而且它们对各种对已知蛋白酶抑制剂显示耐药性的突变HIV显示出广谱活性。
本发明涉及用作蛋白酶抑制剂的取代的氨基苯基磺酰胺化合物或其N-氧化物、盐、立体异构体形式、外消旋混合物、前药、酯或代谢物，其具有下式：
Figure A20068004425200081
其中
R1和R2分别独立地是氢、任选被C1-6烷氧基、羟基、C3-7环烷基、芳基、苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)、Het1、Het2或X取代的C1-6烷基，优选C1-4烷基，其中：
X是任选被-C(＝O)-NH2、C1-6烷氧基-C(＝O)-或C1-6烷基-C(＝O)-取代的碳或氮；
作为基团或基团部分的芳基是指包括任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤素、羟基、任选单或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选单或二取代的氨基羰基、亚甲二氧基、甲硫基或甲基磺酰基；
作为基团或基团部分的Het1定义为具有优选3-14个环成员，更优选5-10个环成员和更优选5-6环成员的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环杂环，其含有选自氮、氧或硫的一个或多个杂原子环成员，其任选在一个或多个氮和/或碳原子上被下述取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤代、羟基、乙酰基、氧代、任选单或二取代的氨基、任选单或二取代的氨基烷基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、任选单或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基和具有3-14个环成员的饱和或部分不饱和单环、双环、三环环或杂环；和其中
作为基团或基团部分的Het2定义为具有优选3-14个环成员，更优选5-10个环成员和更优选5-6个环成员的芳香单环、双环或三环杂环，其含有选自氮、氧或硫的一个或多个杂原子环成员，其任选在一个或多个氮和/或碳原子上被任选下述取代基取代：被C3-7环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤素、羟基、任选单或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选单或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基、Het1和具有3-12个环成员的芳香单环、双环或三环或杂环。
本发明感兴趣的化合物是具有结构式(I)的化合物，其中R1是氢和R2是被卤素取代的芳基取代的C1-6烷基，优选C1-4烷基，或其中所述C1-6烷基，优选C1-4烷基被Het2取代，或其中所述C1-6烷基，优选C1-4烷基被苯并二氧戊环基取代。
优选化合物是结构式(I)的化合物，其中R1是氢和R2是被氟二取代的芳基取代的C1-4烷基，或其中所述C1-4烷基被含氮的具有6个环成员的饱和单环杂环取代。
最优选的是具有下式的化合物或其N-氧化物、盐、立体异构体形式、外消旋混合物、前药、酯或代谢物：
Figure A20068004425200091
其中
R1和R2各自独立地是氢、任选被C1-6烷氧基、羟基、C3-7环烷基、芳基、苯并二氧戊环基、Het1、Het2或X取代的C1-6烷基，优选C1-4烷基，其中：
X是任选被-C(＝O)-NH2、C1-6烷氧基-C(＝O)-或C1-6烷基-C(＝O)-取代的碳或氮；
作为基团或基团部分的芳基是指包括任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤素、羟基、任选单或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选单或二取代的氨基羰基、亚甲二氧基、甲硫基或甲基磺酰基；
作为基团或基团部分的Het1定义为具有优选3-14个环成员，更优选5-10个环成员和更优选5-6个环成员的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环杂环，其含有选自氮、氧或硫的一个或多个杂原子环成员，其任选在一个或多个氮和/或碳原子上被下述取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤代、羟基、乙酰基、氧代、任选单或二取代的氨基、任选单或二取代的氨基烷基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、任选单或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基和具有3-14个环成员的饱和或部分不饱和酶单环、双环、三环或杂环；和其中
作为基团或基团部分的Het2定义为具有优选3-14个环成员，更优选5-10个环成员和更优选5-6个环成员的芳香单环、双环或三环杂环，其含有选自氮、氧或硫的一个或多个杂原子环成员，其任选在一个或多个氮和/或碳原子上被任选下述取代基取代：被C3-7环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤素、羟基、任选单或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选单或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基、Het1和具有3-12个环成员的芳香单环、双环或三环或杂环。
在结构式(II)化合物中，感兴趣的化合物是其中R1是氢和R2是被卤素取代的芳基取代的C1-6烷基，优选C1-4烷基，或其中所述C1-6烷基，优选C1-4烷基被Het2取代，或其中所述C1-6烷基，优选C1-4烷基被苯并二氧戊环基取代。
优选化合物是结构式(II)化合物，其中R1是氢和R2是被氟二取代的芳基取代的C1-4烷基，或其中所述C1-4烷基被含氮的具有6个环成员的饱和单环杂环取代。
最优选的化合物是具有如下化学名称的化合物：(3-{[4-氨基-3-(2，4-二氟-苄基氨基)-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯或[3-({4-氨基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰基}-异丁基氨基)-1-苄基-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯。
此外，本发明涉及药物制剂，其除常规可药用的无毒赋形剂和辅料外，含有作为活性成分的有效剂量的至少一种式(I或II)的化合物。药物制剂通常含有按重量计0.1至90％的式(I或II)化合物。药物制剂可以按本领域技术人员已知的方法制备，为此目的，将至少一种式(I或II)化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅料和，如果需要，与其它药物活性化合物组合制成合适的给药形式或剂量形式，然后，将其用作人药或兽药的药物。
含有本发明的化合物的药物可采用例如包括悬浮液、胶囊、片剂、小囊、溶液、悬浮液、乳液口服给药；采用例如皮下、静脉内、肌内、胸腔内注射或输液技术肠胃外给药；采用栓剂直肠给药；阴道内给药；通过吸入或局部给药。优选的给药方法取决于个体的情况，例如所治疗疾病的具体进程，优选口服给药。
本领域技术人员根据其专业知识熟悉适用于所需药物制剂的辅料。除了溶剂之外，也可以使用凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅料和其它活性化合物载体、抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、防腐剂、增溶剂、用于获得贮存效果的试剂、缓冲剂或着色剂。
对于口服给药形式，本发明的化合物与合适的添加剂，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，通过常规方法制成合适的给药形式，例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、水性、醇性或油性溶液。合适的惰性载体的实例是阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。在些情况下，可作为干和湿颗粒均可进行制备。合适的含油赋形剂或溶剂是植物或动物油，例如向日葵油或鳕肝油。用于含水或含醇溶液的合适溶剂是水、乙醇、糖溶液或它们的混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也用作用于其它的给药形式的其它辅料。
对于皮下或静脉内注射，活性化合物，如果需要，与其适应的常规物质一起，例如增溶剂、乳化剂或其它辅料制成溶液、悬浮液或乳液。式(I)或(II)化合物也可冻干，得到的冻干物质用于例如生产注射或输液制剂。合适的溶剂是例如水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，此外还可以是糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液或上述各种溶剂的混合物。
用于以气溶胶或喷雾剂形式给药的合适药物制剂是例如在可药用的溶剂，例如乙醇或水或这些溶剂的混合物中的式(I或II)化合物或其生理学可接受的盐的溶液、悬浮液或乳液。如果需要，制剂还可另外含有其它药物辅料，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及推进剂。这种制剂通常含有浓度为按重量计约0.1至50％，尤其是约0.3至3％的活性化合物。
由于其有利的药理学性质，尤其是对多药耐药性HIV蛋白酶的活性，本发明的化合物在治疗HIV感染的个体或预防这些个体中有用。
预防处理在个体经受高风险病毒暴露的情况下是有利的，如在个体与存在高风险病毒传播的感染个体接触的情况下发生。作为举例，所述化合物的预防给药在健康护理工作者暴露于来自HIV感染个体的血液的场合或在潜在暴露于HIV个体的高风险活动中工作的个体的其它场合将是有利的。
通常，本发明的化合物可用于治疗感染了由蛋白酶传递或依赖于蛋白酶的病毒的温血动物。可以用本发明的化合物预防或治疗的病症包括，但不限于，治疗广泛的HIV感染状态：AIDS、ARC(AIDS相关综合症)，有症状和无症状，实际或潜在暴露于HIV。本发明的化合物还可用于治疗渐进型淋巴结病、Kaposi’s综合症、血小板减少型紫癜、AIDS相关神经性症状，例如AIDS痴呆综合症、多发性硬化症、热带性下肢轻瘫，和抗HIV抗体阳性和HIV阳性症状，包括在无症状患者中的这些病症。例如本发明的化合物用于治疗在怀疑暴露于HIV，例如通过输血、体液交换、咬伤、意外针扎或在手术过程中暴露于患者血液后的HIV感染。术语预防包括预防HIV感染和预防HIV感染后发展为AIDS。
本发明的化合物或其衍生物可用作对抗上述症状的药物，所述作为药物或治疗方法的用途包括向HIV感染的受试者系统给药有效量以对抗与HIV和其它病原性逆转录病毒有关的病症，尤其是HIV-1。因此，本发明的化合物可用于制备用于治疗与HIV和其它病原性逆转录病毒相关病症的药物，尤其是用于治疗感染多药耐药性HIV病毒的患者的药物。
在优选实施方案中，本发明涉及式(I或II)化合物或其衍生物在制备用于治疗或对抗哺乳动物中与多药耐药性逆转录病毒感染，尤其是HIV-1感染有关的感染或疾病的药物中的用途。因此，本发明还涉及治疗逆转录病毒感染或与多药耐药性逆转录病毒感染有关的疾病的方法，包括向需要的哺乳动物给药有效量的式(I或II)化合物或其衍生物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I或II)或其任一衍生物在制备用于抑制在感染所述逆转录病毒，尤其是HIV-1逆转录病毒的哺乳动物中多药耐药性逆转录病毒的蛋白酶的药物的用途。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I或II)或其任一衍生物在制备用于抑制多药耐药性逆转录病毒复制，尤其是HIV-1复制的药物中的用途。
同样，抗逆转录病毒化合物和本发明化合物的组合可用作药物。因此，本发明还涉及产品或组合物，其含有(a)本发明的化合物(式I或II)，和(b)另一种抗逆转录病毒化合物，作为组合制剂用于同时、分别或顺次使用用于治疗逆转录病毒感染，尤其是治疗多药耐药性逆转录病毒感染。由此，为对抗或治疗HIV感染或与HIV感染有关的感染和疾病，例如获得性免疫缺陷综合症(AIDS)或AIDS相关综合症(ARC)，本发明的化合物可与如下药物组合共同给药，例如结合抑制剂，例如硫酸葡聚糖、苏拉明、聚阴离子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制剂，例如T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC 9564、5-helix、D-肽ADS-J1；共受体结合抑制剂，例如AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK220、TAK 779、T-22、ALX40-4C、SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR103611、AK-602；RT抑制剂，比如例如磷甲酸钠和前药；核苷RTI，例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韦、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、福齐夫定、DPC 817；核苷酸RTI，比如例如PMEA、PMPA(泰诺福韦)；NNRTI，比如例如奈韦拉平、地拉韦定(delavirdine)、依法韦仑(efavirenz)、8和9-Cl TIBO(替韦拉平)、洛韦胺(loviride)、TMC-125、dapivirine、mKC-442、UC 781、UC 782、Capravirine、QM96521、GW420867X、GW-3011、GW-4511、GW-4751、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083、calanolide A、SJ-3366、TSAO、4”-脱氨基TSAO、MV150、MV026048、PNU-142721；RNAse H抑制剂，比如例如SP1093V、PD126338；TAT抑制剂，比如例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制剂，比如例如L708906、L731988、S-1360；蛋白酶抑制剂，比如例如安普那韦和前药GW908、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、lopinavir、帕利那韦、BMS 186316、阿扎那韦(atazanavir)、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG1776、莫折那韦(mozenavir)、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC-114、山楂酸(maslinic acid)、U-140690、RO-033-4649；糖化抑制剂，比如例如粟精胺、脱氧野尻霉素(deoxy nojirimycine)。
本发明的化合物还可在向患者施用药物后与代谢调节剂组合给药。这些调节剂包括干扰细胞色素，例如细胞色素P450代谢的化合物。某些调节剂抑制细胞色素P450。已知细胞色素P450存在若干同功酶，其中之一是细胞色素P4503A4。利托那韦是经细胞色素P450的代谢调节剂的实例。对细胞色素P450有作用的感兴趣化合物包括含有噻唑基、咪唑基或吡啶基部分的化合物。在不同制剂中的组合治疗可同时、分开或顺次给药。或者，该组合可作为单一的制剂给药，其中活性成分从所述制剂同时或分开释放。
这种调节剂可以与本发明化合物以相同或不同的速率给药、优选地，这种调节剂与本发明化合物的重量比(调节剂：本发明的化合物)是1∶1或更低，更优选比率是1∶3或更低，合适的比率是1∶10或更低，更加合适的比率是1∶30或更低。
组合可提供协同效果，从而可预防、明显减少或完全消除病毒传染性和相关症状。式(I或II)化合物与另一种作为细胞色素P450抑制剂的HIV蛋白酶抑制剂的组合可以添加的方式协同或拮抗地作用。这可在测量两种不同比率的HIV蛋白酶抑制剂的效力的实验中评估，结果可根据Chou和Talalay在(Adv.Enzyme Regul.22：27-55，1984)中描述方法以等效剂量分析(isobologram)绘曲线图。两种抑制剂间的协同将表示更有效的组合治疗，但不增加不需要的副作用。
本发明的另一方面涉及包含有效量的式(I或II)化合物的试剂盒或容器，其用作在测定抑制HIV蛋白酶、HIV生长或两者的潜在药物能力的试验或检测中的标准或试剂。本发明的这一方面可发现在药物研究过程中的应用。
本发明的化合物可在耐药性发展的疾病例如HIV的临床处理中用于表型耐药性监测试验，例如已知的重组试验。尤其有用的耐药性监测系统是称为AntivirogramTM的重组试验。AntivirogramTM是高度自动化、高通量、第二代重组试验，其可测量本发明化合物的易感性，尤其是病毒易感性。(Hertogs K，de BethunemP，miller V等，Antimicrob AgentsChemother，1998；42(2)：269-276)。
当术语“取代的”用于定义式(I或II)化合物时，它是指表示在用“取代的”表达的原子上一个或多个氢原子被选自所述基团取代，其前提是不超过所述原子的正常化合价，和取代得到化学稳定的化合物，即化合物足以稳定以由反应混合物分离至有用的纯度程度，并配制为治疗剂。
用于本文作为基团或基团的部分的术语“卤代”或“卤素”通常为氟、氯、溴或碘。
作为基团或基团部分的术语“C1-4烷基”定义具有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，比如例如甲基、乙基、丙基、丁基和2-甲基-丙基等。
作为基团或基团部分的术语“C1-6烷基”定义具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，比如例如C1-4烷基定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等。
作为基团或基团部分的术语“C3-7环烷基”通常是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
如本文所用的术语(＝O)与和其相连的碳原子形成羰基部分。
如本文所用的术语“一个或多个”包括如果需要可被取代的所有可得到的C-原子的可能性，优选1、2或3个。
在任何变量(例如卤素或C1-4烷基)在任何要素中出现超过一次时，每个定义是独立的。
由取代基至环系的连接线表示键可连接于任何合适环原子。
作为基团或基团部分的芳基是指包括苯基，其可任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤素、羟基、任选单或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选单或二取代的氨基羰基、亚甲二氧基、甲硫基或甲基磺酰基。
作为基团或基团部分的Het1定义为具有优选3-14个环成员，更优选5-10个环成员和更优选5-6个环成员的饱和或不部分饱和的单环、双环或三环杂环，其含有选自氮、氧或硫的一个或多个杂原子环成员，其任选在一个或多个氮和/或碳原子上被下述取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤代、羟基、乙酰基、氧代、任选单或二取代的氨基、任选单或二取代的氨基烷基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选单或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基和含有3-14个环成员的饱和或部分不饱和单环、双环、三环或杂环。
作为基团或基团部分的Het2定义为具有优选3-14个环成员，更优选5-10个环成员和更优选5-6个环成员的芳香单环、双环或三环杂环，其含有选自氮、氧或硫的一个或多个杂原子环成员，其任选在一个或多个氮和/或碳原子上被任选下述取代基取代：被C3-7环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤素、羟基、任选单或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选单或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基、Het1和含有3-12个环成员的芳香单环、双环或三环或杂环。
式(I)或(II)化合物的盐是其中抗衡离子是制药学或生理学可接受的盐。然而，发现具有制药学不可接受的抗衡离子的盐也可用于例如制备或纯化式(I)或(II)的药学可接受的化合物。所有盐，无论是否是药学上可接受，均包括在本发明的范围内。
用于本发明的化合物的药学可接受的或生理学可容忍的加成盐形式可方便地用合适的酸，比如例如无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基磺酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟基水杨酸等酸来制备。
相反，可通过用合适的碱处理所述酸加成盐形式将其转化为游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)或(II)化合物也可通过用合适的有机和无机碱处理将其转化为其无毒金属或胺加成盐。合适的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，有机碱的盐，例如苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴青霉素(hydrabamine)盐和与氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸等。
相反，可通过用合适的酸处理所述碱加成盐形式将其转化为游离酸形式。
术语“盐”还包括本发明化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这种形式的实例是例如水合物、醇合物等。
用于本发明的化合物还可存在其式(I)或(II)的N-氧化物形式，其中一个或若干个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。为得到所述的N-氧化物，可将式(I或II)化合物按照本领域已知的用于转化三价氮为N-氧化物的方法转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可以通过使式(I或II)的原料与相应的有机或无机过氧化物反应进行。合适的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸，比如例如苯羰基过氧酸或卤代苯羰基过氧酸，例如3-氯-苯羰基过氧酸、过氧链烷酸例如过氧乙酸、烷基氢过氧化物例如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂是例如水，低级链烷醇例如乙醇等，烃例如甲苯，酮例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷和这些溶剂的混合物。
用于本发明的化合物还存在其互变异构体形式。这种形式虽然没有在上述通式中明确指出，但也包括在本发明的范围内。
用于本发明的化合物还存在其立体化学异构体形式，定义由相同原子通过相同顺序的键构成，但具有不同三维结构的所有可能的化合物，它们是不可互换的。除非另外提及或拍出，化合物的化学命名包括了化合物可能具有的所有可能的立体化学异构体的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。本发明化合物的所有立体异构体形式，无论纯形式或彼此混合物的形式，均包含在本发明的范围内。
本文提及的化合物和中间体的纯立体异构体形式定义为基本上没有其它所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映体或非对映体形式。特别地，术语‘立体异构纯’指具有立体异构体过量至少80％(即至少90％的一种异构体和最多10％的其它可能的异构体)至100％立体异构体过量(即100％的一种异构体和没有其它异构体)的化合物或中间体，更特别地，具有立体异构体过量90％至100％，更特别是，具有立体异构体过量是94％至100％，最特别是具有立体异构体过量97％至100％的化合物或中间体。术语‘对映纯’和‘非对映纯’应以类似的方式理解，但它们分别指正讨论的对映体过量和非对映体过量。
本发明的化合物和中间体的纯立体异构体形式可以通过采用已知方法得到。例如对映体与其非对映体盐可通过用任选的酸或碱选择性结晶分离，任选的酸或碱的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸。可选地，对映体可通过使用手性固定相的色谱技术分离。所述纯立体化学异构体形式还可由合适原料的相应纯立体化学异构体形式得到，前提是，该反应立体特异性发生。如果需要特定的立体异构体，所述化合物优选可通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地采用对映纯的原料。
式(I或II)的非对映外消旋体可通过常规方法分离得到，可有利地采用的合适物理分离方法是例如选择性结晶和色谱法，例如柱色谱法。
对本领域技术人员显然的是，式(I)或(II)化合物含有5个不对称中心，因此可存在不同的立体异构体形式。在如下式(I)中，用星号(*)表示了两个不对称中心。
Figure A20068004425200181
可存在于式(I)化合物中的每个不对称中心的绝对构型可用立体化学术语R和S表示，该R和S符号相应于在Pure Appl.Chem.1976，45，11-30中描述的规则。同样可适用于式(II)。
如果需要，本文公开的化合物和药物可以是所述的前药形式。“前药”是指可药用的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸盐，导致体内生物转变的产物是如式(I)或(II)定义的化合物或相关药物。一般性在此引入描述前药的Goodmangilman的参考文献(The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第8版，mcGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformationof Drugs”，p 13-15)。用于本发明化合物的前药通过以在常规操作中或在体内断裂成母体化合物的方式来改性化合物中存在的官能团而制备。前药包括在本发明中使用的如下化合物，其中羟基，例如在不对称碳原子上的羟基或氨基连接于任何基团，在向患者给药前药时，裂解分别形成游离羟基或治疗氨基。
前药的典型实例在例如WO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793、WO 99/33792和WO 03/090690中描述，均引入本文作为参考文献。
前药的特征为相对母体化合物的改善的水溶性、增加的生物利用度，并在体内容易代谢为活性抑制剂。
实施例部分
一般实验方法
NMR光谱用对1H在300或400mHz操作的Bruker AC-300或BrukerAvance 400光谱仪记录，使用CDCl3作溶剂。在每种情况下，将四甲基甲硅烷(TMS)用作内标，化学位移以ppm表示。多重性使用以下缩写表示：d双重峰、t三重峰、m多重峰等。为简明起见，选择完全表征(包括NMR)化合物各小类的两个代表性实例。低拆分质谱(LRMS)用单四极管(Waters ZMD，Shimadzu QP8000α或Agilent 1100-SL)、离子阱(ThermoFinnigan LCQ Deca)或飞行时间(Waters LCT)质谱进行，其采用正向模式的电喷雾离子化(ESI)。所有试剂由商业来源(Acros，Aldrich，Fluorochem，…)购买，被作为标准使用。柱色谱法用60A硅胶，60-200μm(ROCC)进行。薄层色谱法用硅胶60F254板(Merck)进行。分析HPLC用配备Waters 996光电二极管阵列-检测器的WatersAlliance 2690(泵+自动取样器)(系统1)或配备Agilentg1316A二极管阵列-检测器的Agilent 100-SL系统(系统2)或配备ShimadzuSPD-M10A二极管阵列-检测器的Shimadzu QP8000α系统进行。为检测最终产物的纯度，使用具有3种不同系统之一的色谱系统。系统1：柱：Waters XterramS C18，(3.5μm，4.60mm×100mm)，流动相A：10mM，在水中的CH3COONH4，流动相B：CH3CN。分析在30℃下用1mL/min流速采用如下梯度进行：0min：5％B，10min：95％B，12min：95％B，在每种情况下，注射10μl的1mM溶液。两次试验间的平衡时间为3分钟。以单一波长(λmax)检测洗脱峰。系统2：柱：
Figure A20068004425200201
Extend-C18，(3.5μm，4.60mm ×150mm)，流动相A：CH3CN，流动相B：10mM在水中的NH3。分析在35℃下用1mL/min流速采用如下梯度进行：0min：2％A，10min：98％A，15min：98％A。在220-320nmUV范围内检测洗脱峰。系统3：柱Alltech Prefail C18，(3.0μm，4.60mm ×50mm)，流动相A：10mM在CH3CN中的HCOOH，流动相B：10mM在水中的HCOOH。分析在50℃下用4mL/min流速采用如下梯度进行：0min：100％B，8min：0％B，10min：0％B。洗脱峰在250-350nmUV范围内检测。滞留时间以分钟记录和报道。详细描述一种化合物的合成，其它化合物以与已经描述的相同方法合成。所有化合物用LRMS鉴定。
方案1.合成{1-苄基-3-[(3，4-二氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯衍生物(78-138)
Figure A20068004425200202
(i)异丁胺，CH2Cl2；(ii)苄基氯甲酸酯，Et3N，CH2Cl2；(iii)HCI/i-PrOH，CH3OH；(iv)碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯，Et3N，CH2Cl2；(v)Pd/C，H2，CH3OH；(vi)3-氟-4-硝基-苯磺酰基盐，饱和NaHCO3/H2O，CH2Cl2；(vii)RNH2，DIPEA，THF/i-PrOH/H2O；(viii)Pd/C，NH4 +HCOO-，2-甲基-四氢呋喃。
方案1的化学反应描述
(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(2)
化合物由商业获得的(1-环氧乙烷基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(1)与异丁基胺反应，从而形成氨基醇2合成。
1Ng，J.S.；Przybyla，C.A.；Zhang，S.method of preparing retroviralprotease inhibitor intermediates via diasterereomer purification.PCT国际申请1996，WO 9622275。
(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-异丁基-氨基甲酸苄基酯(3)
将(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(2)(24.50g，72.80mmol，1当量)和三乙胺(7.37g，72.80mmol，1当量)溶解在二氯甲烷(500mL)中，将该溶液冷却到-1.5℃，随后滴加苄基氯甲酸酯(12.40g，72.80mmol，1当量)。在0℃搅拌该溶液24小时。由于反应不完全，向溶液中加入苄基氯甲酸酯(2.40g，14.07mmol)和三乙胺(1.44g，14.23mmol)。在室温下搅拌该溶液24小时。用2％Na2CO3溶液(300ml.)稀释该溶液，并搅拌混合物10分钟。分离有机层，用水(2x)和饱和氯化钠溶液(1x)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发至干得到呈浅黄色油状的期望的产物(34.30g，72.80mmol，定量)。LRMS(ES+)：m/z 471[M+H]+。
1-苄基-3-(苄氧基羰基-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基-氯化铵(4)
将(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-异丁基-氨基甲酸苄基酯(3)(34.30g，72.90mmol，1当量)溶解在甲醇(170mL)中，随后加入在异丙醇中的5-6N盐酸(75mL)。在室温下搅拌该溶液64小时。减压蒸发挥发物。将粗产物与乙酸乙酯(150mL)共蒸发得到白色固体4(29.70g，72.90mmol，定量).LRMS(ES+)：m/z 371[M+H]+。
[1-苄基-3-(苄氧基羰基-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(5)
在室温下搅拌1-苄基-3-(苄氧基羰基-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基-氯化铵(4)(29.70g，72.90mmol，1当量)、三乙胺(22.00g，220mmol，3当量)和碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(19.80g，73.00mmol，1当量)在120mL二氯甲烷中的溶液。由于反应不完全，向溶液中加入碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(5.00g，18.43mmo])。在室温下搅拌该溶液24小时。用300mL水洗涤该溶液两次，用300mL饱和NaHCO3溶液洗涤一次。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干得到期望的产物呈白色固体(37.04g，70.34mmol，96.4％)。LRMS(ES+)：m/z 527[M+H]+。
(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(6)
在用N2置换空气后，将钯炭(10％，5.00g，47.00mmol，0.32当量)加入[1-苄基-3-(苄氧基羰基-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(78.36g，148.80mmo]，1当量)在四氢呋喃中的溶液中。几分钟后，施用真空，并用氢气替换。在室温下搅拌24小时后。向烧瓶中引入氮N2以替换残余H2。在N2下用dicalite床层过滤除去钯催化剂，用四氢呋喃洗涤过滤器，滤液减压蒸发。(58.40g，148.80mmol，定量).LRMS(ES+)：m/z 393[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ0.91(d，3H，CH3)，0.93(d，3H，CH3)，1.45-1.57(m，2H，CH2，H4)，1.58-1.83(m，1H，CH(异丁基))，2.43(dd，2H，CH2-N(异丁基))，2.66-2.81(m，3H，CH2C6H5的CH2-N和CH)，2.87-2.96(m，1H，CH，H3a)，3.06(dd，1H，CH2C6H5的CH)，3.51-3.57(m，1H，CH2，H5)，3.67-3.75(m，2H，CH和CH2，H2)，3.81-3.93(m，2H，CH-OH和CH2，H5)，3.94-4.00(m，1H，CH2，H2)，5.01-5.08(m，1H，CH，H3)，5.10(d，1H，NH)，5.64(d，1H，CH，H6a)，7.16-7.31(m，5H，C6H5)。
{1-苄基-3-[(3-氟-4-硝基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(7)
将(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(6)(9.81g，25mmol，1当量)溶解在二氯甲烷(100mL)中，随后加入饱和NaHCO3溶液(100mL)。向前述溶液中滴加3-氟-4-硝基-苯磺酰基氯(6.11g，25.50mmol，1.02当量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。在20℃剧烈搅拌该溶液。在搅拌4小时后，分离有机层，用饱和NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)、5％盐酸溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发至干。粗产物由2-丙醇(550mL)重结晶(9.58g，25mmol，64.30％)。LRMS(ES+)：m/z 596[M+H]+；1H-NMR(CDCI3)δ0.90(d，3H，CH3)，0.92(d，3H，CH3)，1.40-1.72(m，2H，CH2，H4)，1.80-1.92(m，1H，CH(异丁基))，2.79(dd，1H，CH2-N)，2.87-3.19(m，5H，CH2-N(异丁基)，CH，H3，CH2C6H5的CH2-N和CH)，3.19-3.29(m，1H，CH2C6H5的CH)，3.29-3.39(brs，1H，OH)，3.60-3.78(m，2H，CH2，H5和H2)，3.78-3.90(m，3H，CH，H5，CH-OH和CH)，3.95(dd，1H，CH2，H2)，4.90(d，1H，NH)，4.98-5.10(m，1H，CH，H3)，5.66(d，1H，CH，H6a)，7.19-7.33(m，5H，C6H5)，7.68-7.74(m，2H，C6H3FNO2的CH)，8.15-8.20(m，1H，C6H3FNO2的CH)。
(1-苄基-3-{[3-(2，4-二氟-苄基氨基)-4-硝基-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(11)
将{1-苄基-3-[(3-氟-4-硝基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(7)(0.40g，0.67mmol，1当量)和2，4-二氟-苄胺(0.14g，1mmol，1.49当量)溶解在四氢呋喃(10mL)中。回流加热该溶液18小时。浓缩该溶液，将粗产物溶解在二氯甲烷(15mL)中。用饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤有机层。分离有机层，减压蒸发得到标题化合物(0.48g，0.67mmol，定量)。LRMS(ES+)：m/z 719[M+H]+。
实施例1
苯磺酰基]-异丁基-氨基}-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(78)
将(1-苄基-3-{[3-(2，4-二氟-苄基氨基)-4-硝基-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(11)(0.10g，0.14mmol，1当量)、钯炭(10％，0.45g，0.42mmol，3当量)和甲酸铵(0.050g，0.84mmol，6当量)悬浮在甲醇(1mL)中。加热回流该溶液4分钟。用Celite床过滤催化剂，过滤蒸发至干。粗产物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发(0.10g，0.14mmol，100％)。LRMS(ES+)：m/z 689[M+H]+；HPLC(系统3)tR 9.65min，95％；1H-NMR(CDCI3)δ0.87(d，3H，CH3)，0.93(d，3H，CH3)，1.39-1.51(m，1H，CH2，H4)，1.59-1.70(m，1H，CH2，H4)，1.70-1.90(m，1H，CH(异丁基))，2.65(dd，1H，CH2-N)，2.71-2.98(m，4H，CH2-N(异丁基)，CH2-N，CH，H3a)，3.02(d，1H，CH2C6H5的CH)，3.08(d，1H，CH2C6H5的CH)，3.57-3.78(m，3H，CH，CH，H2和CH，H5)，3.78-4.00(m，3H，CH-OH，CH，H2和CH，H5)，4.37(d，2H，CH2C6H5的CH2)，4.85(d，1H，NH)，4.92-5.07(m，1H，H3)，5.62(d，1H，CH，H6a)，6.75(d，1H，CHarom)，6.78-6.90(m，2H，CHarom(2x))，6.94-7.03(m，1H，CHarom)，7.07-7.32(m，11H，CHarom(11x))。
实施例2
[3-({4-氨基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰基}-异丁基-氨基)-1-苄基-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(80)的制备
Figure A20068004425200241
LRMS(ES+)：m/z 655[M+H]+；HPLC(系统3)tR 8.39min，94％；1H-NMR(CDCI3)δ0.70(d，3H，CH3)，0.78(d，3H，CH3)，1.15-1.28(m，1H，CH2，H4)，1.28-1.49(m，1H，CH2，H4)，1.69-1.92(m，1H，CH(异丁基))，2.32(dd，1H，CH2-N(异丁基))，2.40-2.58(m，2H，CH2-N(异丁基)和CH，H3a)，2.60-2.82(m，2H，CH2，CH2-N)，3.00(d，1H，C6H2C6H5的CH)，3.19(d，1H，CH2C6H5的CH)，3.25-3.42(m，1H，CH，H5)，3.42-3.65(m，3H，CH-OH，CH，CH，H2)，3.65-3.78(m，1H，CH，H5)，3.78-3.91(m，1H，CH，H2)，4.40(s，2H，CH2C5H4N的CH2)，4.72-4.85(m，1H，CH，H3)，4.90(d，1H，NH)，5.48(d，1H，CH，H6a)，5.55-5.78(m，1H，NH)，6.48-6.65(m，2H，CHarom(2x))，6.80(d，1H，CHarom)，7.01-7.15(m，1H，CHarom)，7.15-7.29(m，5H，CHarom(5x))，7.30(d，1H，CHarom)，7.62-7.80(m，1H，CHarom)，8.50(d，1H，CHarom)。
表1
表1列出了根据式(I)的具有R1和R2取代基的某些化合物，其用上述方法合成。
Figure A20068004425200251
Figure A20068004425200261
Figure A20068004425200271
Figure A20068004425200281
Figure A20068004425200291
实施例3
本发明化合物的病理学性质
在用MT4-LTR-EGFP细胞的细胞试验中测定所述化合物的抗病毒活性。试验表明这些化合物显示对野生型实验室HIV菌株(WTIIIB-2-001)的有效抗HIV活性。
由于耐药性HIV菌株出现的增加，测定本发明的化合物对具有一些突变体的临床分离的HIV菌株的有效性。这些突变体与耐药性蛋白酶抑制剂结合，导致药物显示对目前商业获得的药物，例如沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那普和安普那韦不同程度的显型交叉耐药性。病毒菌株A、B、C和D包含如下表2中所示的突变体。
表2
  A   V003I，L010I，V032T，L033M，E035D，S037Y，M046I，R057R/K，Q058E，L063P，K070T，A071V，I072V，I084V，L089V
  B   V003I，V032I，L035D，M036I，S037N，K043T，M046I，I047V，I050V，K055R，I057K，I062V，L063P，A071L，V082I，I085V，L090M，I093L
C   V003I L010I I013V G016A/G L019I L033F S037N M046I I050V F053L I054VK055R L063P A071V G073C V077I/V V082A L090M
D   V003I L010F I013V V032T S037N M046I I047V I050V L063P A071V I084VL089V T091A Q092R
根据如下方法进行细胞测定。HIV或模拟感染的MT4-LTR-EGFP细胞在各种浓度的本发明化合物存在下培养3天。当感染时，病毒tat蛋白质活化GFP受体。在培养周期结束时，测量GFP信号。在病毒对照样品(不存在任何抑制剂)中，得到最大荧光信号。监测化合物对病毒感染细胞的抑制活性，用EC50表示。这些数值表示保护50％细胞不受病毒感染所需的化合物的量(表3)。
表3
病毒菌株
  化合物号 WT IIIB-2-001   A-2-001   B-2-001   D-2-001   C-2-001
  78   8,44   9,21   6,87   7,45   8
  80   8,05   8,83   7,03   7,41   7,84
  81   8,43   8,95   6,69   7,15   7,69
  82   7,12   8,25   6,56   7,15   7,33
  84   8,17   8,62   6,31   6,81   7,32
  85   7,08   7,77   6,59   6,61   7,15
  86   7,13   7,21   6,56   6,56
  87   7,71   7,62   6,63   6,55
  88   6   6,81   5,97   6,54   6,54
  89   6,49   6,85   6,4   6,5   6,56
  91   8,89   9,17   6,97   6,48   7,95
  92   6,56   7,78   5,73   6,47   7,48
  94   6,43   7,42   6,44   6,39   6,71
  95   7,19   7,78   6,42   6,32   7,63
  96   8,36   8,9   6,74   6,29
  97   6,56   7,14   6,41   6,21   6,95
  化合物号   WT IIIB-2-001   A-2-001   B-2-001   D-2-001   C-2-001
  98   8,34   9,31   5,96   6,18   7,01
  100   8,78   9,14   7,05   6,17   7,33
  101   9,1   7,92   6,58   6,16
  102   6,07   6,7   6,02   6,12   6,48
  103   6,54   7,56   5,96   6,12
  105   7,22   7,76   6,27   6,09   6,77
  106   6,57   7,14   6,03   6,08   6,68
  107   7,84   8,28   6,59   6,05   7,47
  109   7,64   8,43   6   6,01   6,57
  113   7,16   7,53   6,03   5,85   6,24
  114   8,42   8,52   6,37   5,71   7,48
  115   7,09   7,53   5,67   5,71   6,38
  118   7,18   5,88   5,5   6,08
  119   8,25   8,22   5,81   5,41   6,41
  121   7,74   7,88   5,2   5,3   5,83
  125   7,06   6,44   4,89   5,13   5,48
  126   6,9   7,14   5,42   4,96   5,91
  134   8,3   8,16   5,91   6,27
  135   8,26   8,71   6,73
  137   6,87   8,62   6,54   6,6
  138   6,2   6,75   5,49
作为参考化合物，使用具有如下化学结构的称为TMC114或地瑞那韦的化合物，一种在临床研究中用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂。地瑞那韦具有以下化学名称：(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(N1-异丁基对氨基苯磺酰氨基)丙基]氨基甲酸酯：
得到的结果如下：
  pEC50_IIIB   pEC50-A   pEC50-B   pEC50-D   pEC50-C
  8,17   8,10   6,07   5,32   7,05
生物利用度：
用于肠内吸收的Caco-2渗透性试验
根据由Augustijns等(Augustijns等，(1998).Int.J.of Pharm，166，45-54)描述的Caco-2试验方案评价不同化合物的渗透性，其中，使传代数在32-45之间的Caco-2细胞在24孔细胞培养板上生长21至25天。通过测量经上皮电阻(TEER)检查细胞间层的完整性。该测试在pH 7.4和100μM供体化合物浓度下进行。
在不同pH水平下的水溶性
在热动力条件下模拟肠胃溶液中的平衡溶解性是化合物在胃和肠的不同部分中溶解性特征的良好度量。模拟胃液(SGF)(不含胃蛋白酶)设定为pH 1.5。模拟肠液(SIF)(不含胆汁盐)设定为pH 5、pH 6.5、pH 7和pH 7.5。实验方案采用96孔平底微滴板，其中在每个孔中加入1mg化合物(在甲醇中的储备溶液)，蒸发至干。将化合物重新溶解在SGF和SIF中，用水平振荡装置上在37℃培养过夜。过滤后，用UV-分光光度法测量化合物的浓度。
在大鼠中的口服利用率：
将化合物在DMSO、PEG400或40％环糊精水溶液中配制成20mg/ml溶液或悬浮液。对大多数大鼠实验(雄性或雌性)，形成3个剂量组：1/使用DMSO制剂的单腹膜内(IP)剂量20mg/kg；2/使用PEG400制剂的单口服剂量，20mg/kg和3/使用PEG400制剂的单口服剂量20mg/kg。在给药后以规定的时间间隔采集血样，用LC-MS生物分析法测定血清中的药物浓度。血清浓度表示为ng/mg，可测量在30分钟(30’)和3小时(180’)时的血清浓度，因为这些数值反映吸收程度(30’)和消除速度(180’)。
大幅增加系统生物利用度
对于所述类型的化合物(蛋白酶抑制剂)，已知代谢降低过程的抑制可通过降低肝的通过代谢和从血浆代谢清除来显示增加系统利用率。该‘大幅增加’原理可应用于临床药物的药理学作用，该原理还在大鼠或狗中通过同时给药抑制Cyt-P450代谢酶的化合物来研究。已知的阻断剂是例如利托那韦和酮康唑。在大鼠和狗中5mg/kg利托那韦的单口服剂量可导致系统利用率增加。
蛋白质结合分析：
已知人类血清蛋白质如白蛋白(HSA)或α-1酸糖蛋白质(AAG)结合许多药物，导致这些化合物的功效可能降低。为测定本发明的化合物是否将受这些结合的不利影响，在人类血清存在下测量化合物的抗HIV活性，从而评价蛋白酶抑制剂结合那些蛋白质的功效。
膜包衣片
片芯的制备
将100g活性成分(即式(I或II)化合物)、570g乳糖和200g淀粉充分混合，随后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯基吡咯烷酮在约200ml水中的溶液润湿。将湿粉末混合物过筛、干燥和再次过筛。然后，加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。将所有组分充分混合，压制成片剂，得到10.000片，每片含有10mg活性成分。
包衣
向10g甲基纤维素在75ml变性乙醇中的溶液中加入5g乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液。随后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化，并溶解在75ml二氯甲烷中，将后面的溶液加入前面的溶液中，然后，加入2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯基吡咯烷酮和30ml浓色素悬浮液，全部均匀。在包衣装置中用如此得到的混合物对片芯进行包衣。

Claims (14)

1.下式的化合物或其N-氧化物、盐、立体异构体形式、外消旋混合物、前药、酯或代谢物：
Figure A2006800442520002C1
其中
R1和R2各自独立地是氢、任选被C1-6烷氧基、羟基、C3-7环烷基、芳基、苯并二氧戊环基、Het1、Het2或X取代的C1-6烷基，优选C1-4烷基，其中：
X是任选被-C(＝O)-NH2、C1-6烷氧基-C(＝O)-或C1-6烷基-C(＝O)-取代的碳或氮；
作为基团或基团部分的芳基是指包括任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤素、羟基、任选单或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选单或二取代的氨基羰基、亚甲二氧基、甲硫基或甲基磺酰基；
作为基团或基团部分的Het1定义为具有优选3-14个环成员，更优选5-10个环成员和更优选5-6个环成员的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环杂环，其含有选自氮、氧或硫的一个或多个杂原子环成员，其任选在一个或多个氮和/或碳原子上被下述取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤素、羟基、乙酰基、氧代、任选单或二取代的氨基、任选单或二取代的氨基烷基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、任选单或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基和具有3-14个环成员的饱和或部分不饱和的单环、双环、三环环或杂环；和其中
作为基团或基团部分的Het2定义为具有优选3-14个环成员，更优选5-10个环成员和更优选5-6个环成员的芳香单环、双环或三环杂环，其含有选自氮、氧或硫的一个或多个杂原子环成员，其任选在一个或多个氮和/或碳原子上被任选下述取代基取代：被C3-7环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤素、羟基、任选单或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选单或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基、Het1和具有3-12个环成员的芳香单环、双环或三环或杂环。
2.权利要求1的化合物，其中
R1是氢和
R2是被卤素取代的芳基取代的C1-6烷基，优选C1-4烷基，或其中所述C1-6烷基，优选C1-4烷基被Het2取代，或其中所述C1-6烷基，优选C1-4烷基被苯并二氧戊环基取代。
3.权利要求2的化合物，其中
R1是H和
R2是被氟二取代的芳基取代的C1-4烷基，或其中所述C1-4烷基被含氮的具有6个环成员的饱和单环杂环取代。
4.下式的化合物或其N-氧化物、盐、立体异构体形式、外消旋混合物、前药、酯或代谢物：
Figure A2006800442520003C1
其中
R1和R2各自独立地是氢、任选被C1-6烷氧基、羟基、C3-7环烷基、芳基、苯并二氧戊环基、Het1、Het2或X取代的C1-6烷基，优选C1-4烷基，其中：
X是任选被-C(＝O)-NH2、C1-6烷氧基-C(＝O)-或C1-6烷基-C(＝O)-取代的碳或氮；
作为基团或基团部分的芳基是指包括任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤素、羟基、任选单或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选单或二取代的氨基羰基、亚甲二氧基、甲硫基或甲基磺酰基；
作为基团或基团部分的Het1定义为具有优选3-14个环成员，更优选5-10个环成员和更优选5-6个环成员的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环杂环，其含有选自氮、氧或硫的一个或多个杂原子环成员，其任选在一个或多个氮和/或碳原子上被下述取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤素、羟基、乙酰基、氧代、任选单或二取代的氨基、任选单或二取代的氨基烷基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、任选单或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基和具有3-14个环成员的饱和或部分不饱和的单环、双环、三环或杂环；和其中
作为基团或基团部分的Het2定义为具有优选3-14个环成员，更优选5-10个环成员和更优选5-6个环成员的芳香单环、双环或三环杂环，其具有选自氮、氧或硫的一个或多个杂原子环成员，其任选在一个或多个氮和/或碳原子上被任选被下述取代基取代：C3-7环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤素、羟基、任选单或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、任选单或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基、Het1和具有3-12个环成员的芳香单环、双环或三环或杂环。
5.权利要求4的化合物，其中
R1是氢和
R2是被卤素取代的芳基取代的C1-6烷基，优选C1-4烷基，或其中所述C1-6烷基，优选C1-4烷基被Het2取代，或其中所述C1-6烷基，优选C1-4烷基被苯并二氧戊环基取代。
6.权利要求5的化合物，其中
R1是氢和
R2是被氟二取代的芳基取代的C1-4烷基，或其中所述C1-4烷基被含氮的具有6个环成员的饱和单环杂环取代。
7.权利要求6的化合物，其中所述化合物是(3-{[4-氨基-3-(2，4-二氟-苄基氨基)-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯或[3-({4-氨基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰基}-异丁基氨基)-1-苄基-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯。
8.药物组合物，其含有有效量的至少一种如权利要求1-7中任一项所述的化合物和药物可接受的赋形剂。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用作药物。
10.一种抑制感染逆转录病毒的哺乳动物中的多药耐药性所述逆转录病毒的蛋白酶的方法，其包括向需要的所述哺乳动物给药蛋白酶抑制量的根据权利要求1-7中任一项的化合物。
11.一种治疗或对抗在哺乳动物中与多药耐药性逆转录病毒感染有关的感染或疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的至少一种根据权利要求1-7中任一项的化合物。
12.一种抑制多药耐药性逆转录病毒复制的方法，其包括使逆转录病毒与有效量的至少一种根据权利要求1-7中任一项的化合物接触。
13.如权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗或对抗哺乳动物中与多药耐药性逆转录病毒感染有关的感染或疾病的药物中的用途。
14.组合物，含有用于同时、分开或顺次使用的至少(a)如权利要求1-7中所述的式(I)或(II)化合物和(b)第二种抗逆转录病毒药物。
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