TWI415851B - ２-（經取代-胺基）-苯并噻唑磺醯胺之ｈｉｖ蛋白酶抑制劑 - Google Patents

２-（經取代-胺基）-苯并噻唑磺醯胺之ｈｉｖ蛋白酶抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI415851B
TWI415851B TW096122406A TW96122406A TWI415851B TW I415851 B TWI415851 B TW I415851B TW 096122406 A TW096122406 A TW 096122406A TW 96122406 A TW96122406 A TW 96122406A TW I415851 B TWI415851 B TW I415851B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
compounds
hiv
acid
Prior art date
Application number
TW096122406A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200817416A (en
Inventor
Kock Herman Augustinus De
Tim Hugo Maria Jonckers
Paul Jozef Gabriel Maria Boonants
Stefaan Julien Last
Inge Dierynck
Judith Eva Baumeister
T Klooster Gerben Albert Eleutherius Van
Original Assignee
Tibotec Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharm Ltd filed Critical Tibotec Pharm Ltd
Publication of TW200817416A publication Critical patent/TW200817416A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI415851B publication Critical patent/TWI415851B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

2－(經取代－胺基)－苯并噻唑磺醯胺之HIV蛋白酶抑制劑
本發明係關於2－(經取代－胺基)－苯并噻唑磺醯胺化合物以及衍生物，其作為蛋白酶抑制劑，特別是作為廣效性HIV蛋白酶抑制劑之用途，其製備方法以及包含彼等之醫藥組合物和診斷套組。本發明亦關於本2－(經取代－胺基)－苯并噻唑磺醯胺化合物以及衍生物與另一種抗反轉錄病毒劑之組合。其進一步係關於其在分析中作為參照化合物或作為試劑之用途。
造成後天免疫缺乏症候群(AIDS)之病毒有不同之名稱，包括T－淋巴細胞病毒III(HTLV－III)或淋巴腺病相關病毒(LAV)或AIDS－相關病毒(ARV)或人類免疫不全病毒(HIV)。至今已鑑別出兩個不同家族，即：HIV－1和HIV－2。下文中，以HIV來遍指此等病毒。
反轉錄病毒生命週期中之一重要途徑係為藉由天門冬胺酸蛋白酶處理聚合蛋白質前驅物。譬如：HIV病毒之gag－pol蛋白質係經HIV蛋白酶作用。有感染力之病毒粒子之組裝需要藉由天門冬胺酸蛋白酶將前驅聚合蛋白質正確作用，因此使得天門冬胺酸蛋白酶成為抗病毒療法中另人注目的標靶。
HIV蛋白酶抑制劑(PIs)通常會與其他抗HIV化合物，例如：核苷反轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、融合抑制劑，例如：T－20或其他蛋白酶抑制劑合併投予AIDS患者。儘管此等抗反轉錄病毒劑事實上非常有用，但其具體共通之限制性，亦即：在HIV內之標靶酵素可突變而使已知藥物之功效變低，或甚至無效於對抗此等突變HIV病毒。或者，換言之，HIV產生對於現有藥物產生一種不斷增加之抗性。
反轉錄病毒，特別是HIV對於抑制劑之抗性為治療失敗之主因。舉例言之，半數接受抗HIV組合療法卻無法對於治療有完全反應之患者主要係因病毒對於一或多種所使用藥物之抗性所致。此外，已知抗性病毒會持續存在於新受感染之個體，對於此等未經抗病毒治療的患者之治療選擇造成極大之限制。因此，頃在此技藝中需要針對反轉錄病毒治療，更特別是針對AIDS治療之新穎化合物。本項技藝中特別緊急需求之化合物其不僅對野生型HIV中具活性，且亦對阻抗性日益增加之HIV具活性。
已知之抗反轉錄病毒劑，其常施用於組合治療計劃中，最後會造成上述之抗性。此常促使醫生提高活性藥物之血漿濃度以使該抗反轉錄病毒劑恢復對於經突變HIV之功效。其結果為大幅增加藥片負荷。提高血漿濃度亦可能導致提高其與指定療法不相容之風險。因此，重要的不僅是要有對於廣範圍之HIV突變株有活性之化合物，其在廣範圍之HIV突變株間，對於突變HIV病毒之活性與對野生型HIV病毒之活性比值(亦定義為抗性倍數或FR)有極小或沒有差異亦為重要。如此，患者即可較長時期維持同一種組合治療計劃，因為突變HIV病毒對於活性成份敏感之機會會有所增加。
發現對野生型及廣泛變異之突變具有高效能之化合物亦為重要，因為倘若可將治療濃度維持於最低量，則藥片負荷即可降低。降低藥片負荷的一種方法係為尋找具有優良之生物利用性之抗HIV化合物，即其有良好之藥物動力學及代謝廓形而能使每日之劑量最低化且亦使服用之藥片數目達到最少。
優良抗HIV化合物之另一重要特徵為血漿蛋白質結合對於該抑制劑之功效具有很低或甚至沒有影響。
迄今，已有數種蛋白酶抑制劑上市或正在研發中。
雖然市面上之蛋白酶抑制劑具有優秀之特性，但對於可對抗廣譜之HIV突變株且抗性倍數變化小、具有優良生物利用性，即：良好之藥物動力學及代謝廓形，且血漿蛋白質結合對於其功效有很小或無影響且除此之外，對人類之副作用盡可能減少之新穎蛋白酶抑制劑仍有持續高度之醫藥上需求。
出乎意料地，本發明之2－(經取代－胺基)－苯并噻唑磺醯胺化合物及衍生物經發現具有良好之藥物動力學及代謝特性。
此外，其可有效對抗野生型HIV且亦對各種對於已知蛋白酶抑制劑具有抗性之突變HIV具廣效之活性。
根據本發明之化合物不會誘發所謂之過敏反應，例如：皮膚病變，例如：紅斑及/或水腫。
本發明係關於作為蛋白酶抑制劑之2－(經取代－胺基)－苯并噻唑磺醯胺化合物和衍生物，其具有式(I) 其鹽類、立體異構型式及立體異構混合物，其中R係為六氫吡啶或吡咯烷環，其視需要於其一或多個環成員上經下列取代：C1－6 烷基、C3－7 環烷基、C1－6 烷基－氧－C1－6 烷基、－C(＝O)－C1－6 烷基－胺基－C1－6 烷基、－C(＝O)－C1－6 烷基－Het1 、－C(＝O)－C1－6 烷基－Het2 、苄基、苯基，或經Het2 取代之C1－6 烷基，其中Het1 作為一基團或一基團之部分時係定義為一個具有較佳為3至14個環成員，更佳為5至10個環成員且更佳為5至6個環成員之飽和或部份不飽和之單環、雙環或三環性雜環，其中包含一或多個選自氮、氧或硫之雜原子環成員且其視需要於一或多個氮及/或碳原子上經下列者取代：C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、胺基C1－6 烷基、氫、羥基、乙醯基、氧基、視需要經單或雙取代之胺基、視需要經單或雙取代之胺基烷基、硝基、氰基、鹵基C1－6 烷基、羧基、C1－6 烷氧羰基、C3－7 環烷基、視需要經單或雙取代之胺基羰基、甲硫基、甲磺醯基、芳基以及具有3至14個環成員之飽和或部份不飽和單環、雙環或三環性環或雜環；且其中Het2 作為一基團或一基團之部件時係定義為一個具有較佳為3至14個環成員，更佳為5至10個環成員且更佳為5至6個環成員之芳香性單環、雙環或三環性雜環，其中包含一或多個選自氮、氧或硫之雜原子環成員且其視需要於一或多個氮及/或碳原子上經下列者取代：視需要經C3－7 環烷基取代之C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、胺基C1－6 烷基、氫、羥基、視需要經單或雙取代之胺基、硝基、氰基、鹵基C1－6 烷基、羧基、C1－6 烷氧羰基、C3－7 環烷基、視需要經單或雙取代之胺基羰基、甲硫基、甲磺醯基、芳基、Het1 及具有3至12個環成員之芳香性單環、雙環或三環性環或雜環。
根據本發明之相關化合物無彼等其中之R為六氫吡啶環且在環中之N原子上經C3－7 環烷基取代之化合物。
較佳之化合物係為彼等其中該C3－7 環烷基為C5 －環烷基者。最佳者為具有式(II)之化合物 再者，本發明係關於醫藥組合物，及一種製造該醫藥組合物之方法，其除了慣用之醫藥可耐受性賦形劑及輔劑之外尚包含有效量之至少一種式(I)或(II)之化合物。
此醫藥製劑通常含有0.1至90%重量比之式(I或II)化合物。此醫藥製劑可以熟習此項技藝者本身所知之方式加以製備。針對此目的，將至少一種式(I或II)之化合物，與一或多種固態或液態醫藥賦形劑及/或輔劑一同，視需要與其他醫藥活性化合物合併，製成可作為人類醫藥或獸醫用藥之適當投藥型式或劑型。
含有本發明化合物之醫藥之投藥可利用例如：內含懸浮液、膠囊、藥錠、藥囊、溶液、懸浮液、乳化液經口服；利用例如：皮下、靜脈內、肌內、胸骨內注射或灌流技術非經腸；利用拴劑經直腸；經陰道；藉由吸入，或者局部投藥。較佳之投藥方式係取決於個體情況，例如：所欲治療病症之特定狀況。較佳為經口投藥。
熟習此項技藝者熟悉適用於所欲醫藥調配物之基本專業知識。除了溶劑之外，成膠劑、栓劑基底、藥錠輔劑寒其他活性化合物載劑、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、風味反佐劑、防腐劑、增溶劑、用以達到貯藥效果之藥劑、緩衝物質或著色劑亦可用。
若為經口投予型式，則本發明之化合物可與適當之添加物混合，例如：賦形劑、安定劑或惰性稀釋劑，並以慣用之方式要，該調配物亦可額外含有其他醫藥用輔劑，例如：界面活性劑、乳化劑和安定劑以及推進劑。此等製劑通常含有濃度為約0.1至50%，特別是約0.3至3%重量比之活性化合物。
因其受喜愛之藥物動力學特性，特別是其對抗多重藥物抗性HIV蛋白分解酵素之活性，故本發明之化合物可用以治療被HIV感染之個體及用此等個體之預防。
此預防性治療有益於已遭受高病毒暴露風險之個體之狀況，例如可能發製成適當之投藥型式，例如：藥錠、經披覆藥錠、硬膠囊、水溶液、酒精性或油性溶液。
適當之惰性載劑之實例為阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖，或澱粉，特別是玉米澱粉。此狀況下，製劑可做成乾性及溼性顆粒。適當之油性賦形劑或溶劑為植物或動物油，例如：葵花油或鱈魚肝油。適用於水溶液或酒精性溶液之溶劑為水、酒精、糖溶液，或其混合物。聚乙二醇及聚丙二醇亦可作為其他投藥型式之進一步輔劑。
若為皮下或靜脈內注射，則活性化合物可視需要與慣常使用於此之物質，例如：增溶劑、乳化劑或其他輔劑製成溶液、懸浮液或乳化劑。式(I)或(II)之化合物亦可加以凍乾，且該凍乾物可應用於例如：注射或灌流製劑之製造上。適合之溶劑為例如：水、生理鹽水或醇類，例如：乙醇、丙醇、甘油，另亦可為糖溶液，例如：葡萄糖或甘露醇溶液，或者可為所提各種溶液之混合物。
適合以氣溶膠或噴劑型式投藥之醫藥調配物為例如：式(I或II)化合物或其溶於醫藥上可接受之溶液，例如：乙醇化水或此等溶劑之混合物內之生理可耐受性鹽類之溶液、懸浮液或乳化液。若需生在當一個體已接觸具有高病毒傳播風險之受感染個體時。舉例言之，該化合物之預防性投藥可有益於健康照護工作者已暴露至受HIV感染者之血液之情況下，或另一情況為一個體處於可能暴露於HIV下之高風險活動中。
大體上，本發明之化合物可用以治療受到蛋白質分解酵素調節或取決其存活之病毒感染之溫血動物。可以本發明之化合物加以預防或治療之病症包括但不限於治療廣範圍之HIV感染狀況：AIDS、ARC(愛滋病相關綜合症)，無論症候性和非症候性，以及急性或潛在性暴露至HIV。本發明之化合物可用以治療有暴露至HIV之疑慮，例如：輸血、體液交換、叮咬、意外之針頭刺入，或於手術期間暴露至患者血液之後之HIV感染。預防一辭包括HIV感染之預防及HIV感染進展至AIDS之預防。
本發明之化合物或其任意衍生物可因此作為對抗上述病症之醫藥。該等作為醫藥之用途或治療之方法包括對於受HIV感染之個體系統性投予可有效對抗與HIV及其他病原性反轉錄病毒，特別是HIV－1有關之病症之量。因此，本發明之化合物可應用於可用以治療與HIV及其他病原性反轉錄病毒相關病症之藥物，特別是可用以治療被多重藥物抗性HIV病毒感染之患者之藥物之製造上。
一抗反轉錄病毒化合物和一本發明化合物之組合可作為一種藥物。因此，本發明亦關於含有(a)本發明化合物(如式(I或II))，和(b)另一抗反轉錄病毒化合物之產物或組合物，其作為同時、分開或相繼使用於反轉錄病毒感染之治療，特別是用於多重藥物抗性HIV病毒感染之治療之組合製劑。因此，要對抗或治療HIV感染，或與HIV感染相關之感染和疾病，例如：後天免疫缺乏症候群(AIDS)或愛滋病相關粽合症(ARC)時，可將本發明之化合物與譬如：結合抑制劑、融合抑制劑、共同受體結合抑制劑、RT抑制劑、核苷RTIs、核苷酸RTIs、NNRTIs、RNAse H抑制劑、TAT抑制劑、結合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑或糖化抑制劑組合而共同投藥。
本發明之化合物亦可於代謝調節劑施用於個體之後與該藥物併用投藥。此等調節劑包括可干擾細胞色素，例如：細胞色素P450之代謝之化合物。一些調節劑會抑制細胞色素P450。咸知細胞色素P450有數種，其中之一為細胞色素P450 3A4。利托那韋(Ritonavir)係為一個經由細胞色素P450之代謝調節劑之實例。對細胞色素P450具有作用之受注目化合物包括彼等含有一個噻唑基、咪唑基或吡啶基部份之化合物。此等不同配方之組合療法可同時、分開或相繼投藥。或者，此等組合可作為單一調配物投予，活性成份可藉此同時或分開地由該調配物釋出。
此等調節劑可以與本發明化合物相同或不同之比例投予。較佳者，此等調節劑與本發明化合物之重量比(調節劑：本發明化合物)為1：1或更低，較佳之比例為1：3或更低，較適當之比例為1：10或更低，更適當之比例為1：30或更低。
該組合可提供相乘作用，藉此預防，實質上降低，或完全消除病毒之感染及其相官之徵狀。式(I或II)之化合物與另一HIV蛋白酶抑制劑，或所謂之增強劑，例如：利托那韋作為細胞色素P450 抑制劑之組合可以加成方式相乘作用或拮抗性地作用。此可於實驗設計中測定兩種不同比例之HIV－蛋白酶抑制劑之效力來加以評估。其結果可根據Chou和Talalay所說明之方法(Adv.Enzyme Regul.22：27－55,1984)繪製等效應圖。兩種抑制劑間之相乘性即代表較有效之組合療法，但需沒有不良副作用之增加。
本發明一部份係關於利托那韋或其醫藥上可接受之鹽於用以抑制或治療HIV感染或人類AIDS之藥物製造上與化合物I或II，較佳為化合物II組合之用途，其可被細胞色素P450代謝，其中利托那韋之量係足以改善相對應之化合物I或II在患者體內單獨施用時之藥物動力學。
本發明之另一方面係關於一種包含式(I或II)之化合物之套組，其含量可有效作為試驗或分析之標準品或試劑以測定潛力藥物抑制HIV蛋白酶、HIV生長或二者之能力。本發明之此方面可找出其在依藥研發計劃中之用途。
本發明之化合物可使用於表型抗性偵察分析中，例如已知之重組病毒分析，應用於抗性發展疾病，例如：HIV之臨床管理上。一種特別有用之抗性偵察系統係為被稱為AntivirogramTM 之重組病毒分析。AntivirogramTM 係為高度自動化、高處理量、第二代、可敏感測定之重組病毒分析，特別是病毒對於本發明化合物之敏感性。(Hertogs K,de Bethune MP,Miller V等人，Antimicrob Agents Chemother, 1998；42(2)：269－276)
若術語「經取代」使用於定義式(I或II)之化合物時，其係表示所指定原子上之一或多個氫被所指定基團之一所替代，使得所指定原子之正常價數不超過，且該取代可得化性安定之化合物，即：其從反應混合物中分離成有用之純度，及調配成療劑之後仍能存在。
本文中所使用之術語「鹵基」或「鹵素」作為一基團或一基團之部分時，其通常係指氟、氯、溴或碘。
術語「C1－6 烷基」作為一基團或一基團之部分時，係指具有1至6個碳原子之直鏈及支鏈狀飽和烴基，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、2－甲基－丙基、戊基、己基、2－甲基丁基、3－甲基戊基和同類者。
術語「C3－7 環烷基」作為一基團或一基團之部件時，係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
本文中所使用之術語(＝0)係與其所相連接之碳原子形成一羰基分部。
若在一成份中發生一次以上之任何變化(例如：鹵素或C1－4 烷基)時，其係為個別定義，互不相關。
Het1 作為一基團或一基團之部件時係定義為一個具有較佳為3至14個環成員，更佳為5至10個環成員且更佳為5至6個環成員之飽和或部份不飽和之單環、雙環或三環性雜環，其中包含一或多個選自氮、氧或硫之雜原子環成員且其視需要於一或多個氮及/或碳原子上經下列者取代：C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、胺基C1－6 烷基、氫、羥基、乙醯基、氧基、視需要經單或雙取代之胺基、視需要經單或雙取代之胺基烷基、硝基、氰基、鹵基C1－6 烷基、羧基、C1－6 烷氧羰基、C3－7 環烷基、視需要經單或雙取代之胺基羰基、甲硫基、甲磺醯基、芳基以及具有3至14個環成員之飽和或部份不飽和單環、雙環或三環性環或雜環；Het2 作為一基團或一基團之部分時係定義為一個具有較佳為3至14個環成員，更佳為5至10個環成員且更佳為5至6個環成員之芳香性單環、雙環或三環性雜環，其中包含一或多個選自氮、氧或硫之雜原子環成員且其視需要於一或多個氮及/或碳原子上經下列者取代：視需要經C3－7 環烷基取代之C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、胺基C1－6 烷基、氫、羥基、視需要經單或雙取代之胺基、硝基、氰基、鹵基C1－6 烷基、羧基、C1－6 烷氧羰基、C3－7 環烷基、視需要經單或雙取代之胺基羰基、甲硫基、甲磺醯基、芳基、Het1 及具有3至12個環成員之芳香性單環、雙環或三環性環或雜環。
術語「芳基」係指任何衍生自簡單芳香環之官能基或取代基。較特定之術語，例如：苯基係指未經取代之芳基基團和芳基基團之次集合(以及其經隨意取代之基團)，但以「芳基」作為其縮寫或通稱。
在治療用途上，式(I)或(II)化合物之鹽類係為該等其中反離子為醫藥或生理上可接受者。然而，具有醫藥上不可接受之反離子之鹽類亦發現可用於例如：醫藥上可接受之式(I)或(II)化合物之製備或純化中。所有鹽類，無論其為醫藥上可否接受，均包含於本發明之範圍內。
使用於本發明之化合物所能形成之醫藥上可接受或生理上可耐受之加成鹽可利用適當之酸方便地加以製備，例如：無機酸，如：氫鹵酸，如：氫氯酸或氫溴酸；硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸和同類之酸；或有機酸，如：醋酸、天門冬胺酸、十二基硫酸、庚酸、己酸、菸鹼酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷基胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙氫萘酸和同類之酸。
反之，該加成鹽型式可以適當之鹼加以處理而轉換成游離鹼型式。
含有酸性質子之式(I)或(II)之化合物亦可藉由以適當之有機和無機鹼處理而轉化成其無毒性之金屬或胺加成鹽型式。適當之鹼鹽型式包括例如：銨鹽、鹼金屬和鹼土金屬鹽，例如：鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽和同類者，具有機基團之鹽類，例如：苄星(benzathine)、N－甲基－D－葡萄糖胺、海巴胺(hydrabamine)鹽及含胺基酸例如：精胺酸、離胺酸和同類者之鹽類。
反之，該鹼性加成鹽型式可以適當之酸處理而轉化成游離酸型式。
術語「鹽類」亦包含本發明之化合物可形成之水合物和溶劑加成型式。此等型式之實例為例如：水合物、醇鹽類及同類者。
使用於本發明中之本化合物亦可以其中之一或數個氮原子被氧化成所謂的N－氧化物之式(I)或(II)之N－氧化物型式存在。要得到該N－氧化物，可依據本項技藝中已知用於將三價氮轉化成N－氧化物型式之步驟將式(I或II)之化合物轉化成相對應之N－氧化物型式。該N－氧化反應之進行通常可藉由將式(I或II)之起始物質與適當之有機或無機過氧化物反應。適當之無機過氧化物包括例如：過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如：過氧化鈉、過氧化鉀；適當之有機過氧化物可包括過氧酸，例如：苯過氧甲酸或經鹵基取代之苯過氧甲酸，例如：3－氯－苯過氧甲酸、過氧基烷酸，例如：過氧基醋酸、烷基過氧化氫，例如：第三丁基過氧化氫。適當之溶劑為例如：水、低級醇，例如：乙醇和同類者；烴類，例如：甲苯；酮類，例如：2－丁酮；鹵化烴，例如：二氯甲烷，及此等溶劑之混合物。
術語「化合物或具有式(I)或(II)之化合物」，或任何類似術語，例如：「化合物或本發明化合物」和同類者亦包含任何式(I)或(II)之化合物可能形成之前藥。本文中所使用之術語「前藥」係包含任何藥物學上可接受之衍生物，例如：酯類、醯胺類及磷酸鹽類，且該衍生物所形成之活體內生物轉換產物係如式(I)或(II)之化合物所界定之活性藥物。Goodman和Gilman之參考文獻(The Pharmacological Basis of Therapeutics,第八版,McGraw－Hill,Int.Ed.1992,"Biotransformation of Drugs",p 13－15)中對於前藥之一般性說明，係併入本文中。前藥較佳係具有優良之水溶性、增高之生物利用性且可在活體內經代謝成為有效之抑制劑。本發明化合物之前藥之製備可藉由對於化合物中存在之官能基加以修飾，藉由例行操作或於活體內將該修飾切除而成本發明化合物。
較佳者為可在活體內水解及衍生自彼等具有一個羥基或一個羧基之式(I)或(II)之化合物之醫藥上可接受之酯前藥。在活體內可水解之酯係為一種酯，其可在人體或動物體內被水解而產生母酸或醇。適當之醫藥上可接受之羧酯類包括：C1－6 烷氧甲基酯類，例如甲氧－甲基酯；C1－6 烷醯氧甲基酯類，例如：新戊醯氧甲基、酞基酯類；C3－8 環烷氧羰基氧C1－6 烷基酯類，例如：1－環己基羰基氧乙基；1,3－二氧雜環戊烯－2－酮基甲基酯類，例如：5－甲基－1,3－二氧雜環戊烯－2－酮基甲基；以及C1－6 烷氧羰基氧乙基酯類，例如：1－甲氧羰基氧乙基，其可於本發明化合物中之任何羧基上形成。
含有一個羥基之式(I)或(II)之化合物之活體內可水解性酯包括無機酯類，例如：磷酸酯和α－醯氧基烷基酯和相關之化合物，該酯可在活體內水解而提供母羥基基團。α－醯氧基烷基酯之實例包括：乙醯氧基甲氧酯和2,2－二甲基丙醯氧基甲氧酯。可在活體內與羥基形成可水解酯之基團包括：烷醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基和經取代之苯甲醯基和苯基乙醯基、烷氧羰基(提供烷基碳酸酯)、二烷基胺甲醯基和N－(二烷基胺基乙基)－N－烷基胺甲醯基(提供胺基甲酯)、二烷基胺基乙醯基和羧乙醯基。苯甲醯基上之取代基包括：經由一亞甲基連接於苯甲醯基環之3－或4－位置之環氮原子之嗎啉基和哌嗪基。烷醯基酯之例為：任意之C1－30 烷醯基酯，特別是C8－30 烷醯基酯，且更特別是C10－24 烷醯基酯，再特別是C16－20 烷醯基酯，其中烷基部份可具有一或多個雙鍵。烷醯基酯之實例為癸酸酯、棕櫚酸酯和硬脂酸酯。
術語「化合物或具式(I)或(II)之化合物」，或任何類似術語，例如：「化合物或本發明化合物」和類似者其意亦包括其隨著藥物投予而於活體內形成之任何代謝物。根據本發明之一些代謝物之實例包括但不限於：(a)若式(I)或(II)之化合物含有一個甲基，則為其羥基甲基衍生物；(b)若式(I)或(II)之化合物含有一個烷氧基，則為其羥基衍生物；(c)若式(I)或(II)之化合物含有一個第三胺基，則為其第二胺基衍生物；(d)若式(I)或(II)之化合物含有一個第二胺基，則為其一級衍生物；(e)若式(I)或(II)之化合物含有一個苯基分部，則為其酚衍生物；及(f)其中式(I)或(II)之化合物含有一個醯胺基，則為其羧酸衍生物。
本發明亦包括存在於本發明化合物中之任何原子之同位素。例如：氫之同位素，包括：氚和氘，以及碳之同位素，包括：C－13和C－14。
使用於本發明中之本化合物亦可以其互變異構物型式存在。該等型式雖然無法於上式中明確指出，但其亦希望涵括於本發明之範圍中。
用於本發明中之本化合物亦可以其立體化學異構型式存在，其係定義為由相同原子以相同順序鍵結而組成，但具有不同之三度空間構造，且不可相互交換之所有可能化合物。除非另有提及或指明，否則化合物之化學名稱係包括該化合物可能具有之所有可能幾何化學異構型式之混合物。該混合物可包含該化合物之基本分子構造之所有非對映異構物及/或鏡像異構物。所有用於本發明中之呈純物質型式或彼此混合之化合物其幾何化學異構型式均意欲涵括於本發明之範圍內，包括任何外消旋混合物或外消旋體。
本文中所提及之化合物及中間物之純立體異構型式係定義為實質上沒有該化合物或中間物之相同基本分子構造之鏡像異構或非對映異構型式之異構物。特定言之，術語「立體異構上純的」係指化合物或中間物之立體異構超量為至少80%(即：至少90%之一種異構物及最多10%之其他異構物)至高達100%之立體異構超量(即：100%之一種異構物且無其他者)，更特定言之，化合物或中間物之立體異構超量為至少90%至100%，再更特定言之，其立體異構超量為至少94%至100%且最特定為其立體異構超量為至少97%至100%。術語「鏡像異構上純的」及「非對映異構上純的」應可以相同方式加以理解，但其係分別針對所討論混合物之鏡像異構超量及非對映異構超量。
使用於本發明之化合物和中間物之純立體異構型式可藉由應用本項技藝中已知之步驟而獲得。舉例而言，鏡像異構物可藉由以具有光學活性之酸或鹼對其非對映異構性鹽類之選擇性結晶法來彼此分離。其實例為：酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲基苯甲醯酒石酸和樟腦磺酸。或者，鏡像異構物可藉由使用對掌靜相之層析技術加以分離。該純立體化學性異構形式亦可衍生自相對應之適當起始物之純立體化學性異構形式，使得該反應可立體專一性地發生。若欲得到特定之立體異構物，則該化合物較佳係藉由具立體專一性之製備方法來合成。此等方法有利地係使用鏡像異構上純的起始物。
式(I或II)之非對映異構外消旋物可藉由習用之方法分別獲得。可有利地應用之適當的物理分離方法有，例如：選擇性結晶法和色層分析法，例如：管柱層析法。
熟習本項技藝者明瞭式(I)或(II)之化合物含有五個不對稱中心且因而可有不同之立體異構型式存在。下列式(I)之圖中以星號(＊ )指出兩個不對稱中心。
可存在於式(I)化合物之各個不對稱中心之絕對構形可以立體化學符號R和S表示，此R和S標記係符合Pure Appl.Chem.1976,45,11－30中所描述之原則。
同樣之方法可應用於式(II)。
 實例部份
一般實驗步驟：NMR光譜係記錄於Bruker Avance 400光譜儀，針對1 H以400 MHz並以CDCl3 作為溶劑之條件下操作。在每例中均以四甲基矽烷(TMS)作為內標準。化學偏移係以ppm表示且J值係以Hz表示。以下列縮寫表明多重性：d為雙重峰，t為三重峰，m為多重峰，等等。為了簡化，係選擇完整地描述各化合物子集之一代表性實例之特徵(包括NMR)。低解晰質譜(LRMS)係於離子阱(ThermoFinnigan LCQ Deca)中進行或使用陽性模式之電噴灑離子化(ESI)以飛行(Waters LCT)質譜儀時間來進行。所有試劑均由市面上購得(Acros,Aldrich,Fluorochem,...)並以原態使用。管柱層析係於矽膠60，60－200 μm(ROCC)上進行。薄層色析係於矽膠60 F254 板(Merck)上進行。分析式HPLC係以配備Waters 996光陣列二極體偵測器(系統1和系統2)之Waters Alliance 2795(幫浦＋自動取樣器)系統進行。使用兩套層析系統來檢驗終了產物之純度。系統1：管柱：Waters Xterra MS C18,(3.5 gm,4.60 mm x 100 mm)，移動相A：20 mM CH3 COONH4 和5% CH3 CN溶於H2 O，移動相B：CH3 CN。分析係於55℃，流速1.5毫升/分鐘及下列梯度下進行：0分鐘：95%A，5.4分鐘：5%A，7.2分鐘：5%A。每例均注射10 μ l之1 mM溶液。兩次分析間之平衡時間為1.8分鐘。以單一波長(λmax )偵測溶離峰。系統2：管柱：Waters SunFire C18,(3.5 μm,4.60 mm x 100 mm)，移動相A：10 mM HCOONH4 和0.1% HCOOH in H2 O，移動相B：CH3 CN。分析係於55℃，流速1.5毫升/分鐘及下列梯度之下進行：0分鐘：95%A，5.4分鐘：5%A，7.2分鐘：5%A。以單一波長(λmax )偵測溶離峰。以分鐘表示並記錄各化合物子集之一代表性實例之滯留時間。完整說明一代表性實例(A類之化合物7)之合成。其他化合物(分別為A和B，C和D類)係以已說明之相同方式來合成。
流程1. {1－苄基－3－[(2－胺基－苯并噻唑－6－磺醯基)－異丁基－胺基]－2－羥基－丙基}－胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯衍生物5－25之合成(i)RNH3 ＋ Cl－ ，Et3 N，THE/10% Na2 CO3 。
流程2. 1－環戊基－六氫吡啶－4－基－氯化銨(4)之合成
(ii)碘－環丙烷，K2 CO3 ，CH3 CN；(iii)HCl/i－PrOH，CH3 OH。
實例1
流程2之化學反應說明 (1－環戊基－六氫吡啶－4－基)－胺甲酸第三丁酯(3) 此化合物係由市售可得之六氫吡啶－4－基－胺甲酸第三丁酯(2)(5 g,25 mmol,1當量)，將其溶於乙腈(150 mL)中，再加入碘－環丙烷(9.79 g,50 mmol,2當量)和K2 CO3 (3.45 g,25 mmol,1當量)所合成。將該溶液於室溫之下攪拌48小時。由於反應不完全，故將碘環丙烷(1.70 g,8.69 mmol,0.35當量)和K2 CO3 (1 g,7.25 mmol,0.29當量)加至該溶液中。將該溶液於室溫下攪拌數小時。將溶液以矽藻土過濾並將濾液於減壓下蒸發得到3(6.70 g,25 mmol,定量性)。LRMS(ES＋)：m/z 269。
1－環戊基－六氫吡啶－4－基－氯化銨(4) 將(1－環戊基－六氫吡啶－4－基)－胺甲酸第三丁酯(3)(6.70 g,25 mmol,1當量)溶於甲醇(30 mL)中，再加入6 N HCl之異丙醇(10 mL)溶液。將該溶液於室溫下攪拌24小時。由於反應不完全，故將6 N HCl溶於異丙醇(10 mL)和甲醇(50 mL)加至該溶液中。將該溶液於室溫下再攪拌24小時。LC－MS指出反應不完全。於溶液中加入四氫呋喃(20 mL)、6N HCl之異丙醇(10 mL)和甲醇(200 mL)溶液。將該溶液於室溫之下攪拌5小時，再加入6N HCl之異丙醇(10 mL)溶液。將該溶液於室溫下攪拌72小時。將溶液於減壓下蒸發得到4(4.20 g,25 mmol,定量性)。LRMS(ES＋)：m/z 169。
實例2
流程圖1之化學反應說明 製備化合物(1－苄基－3－[12－(1－環戊基六氫吡啶－4基胺基)－苯并噻唑－6－磺醯基]－異丁基－胺基)－2－羥基丙基)－胺甲酸六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3基酯(7)(A類)
將{1－苄基－2－羥基－3－[異丁基－(2－甲磺醯基－苯并噻唑－6－磺醯基)－胺基]－丙基}－胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(1)1,2 (10 g,15 mmol,1當量)、1－環戊基－六氫吡啶－4－基－氯化銨(4)(6.02 g,25 mmol,1.67當量)和三乙胺(6.10 g,60 mmol,4當量)溶於四氫呋喃(200 mL)中，接著加入10% Na2 CO3 之水(50 mL)溶液。將該溶液於室溫之下攪拌48小時。將有機層分離出並以飽和NaHCO3 溶液清洗。將有機層於MgSO4 上乾燥，過濾並於減壓下蒸發。以管柱層析法使用二氯甲烷：氨水之甲醇溶液(7N)(100至95：5)將粗產物溶離得到標題化合物(4.45 g,15 mmol,39%)。LRMS(ES＋)：m/z 756[M＋H]＋ ；HPLC(系統1)(290 nm)tR 4.16分鐘，97.11%；1 H－NMR(CDCl3 )0.87(d,3H,J ＝6.48,CH3 ),0.92(d,3H,J ＝6.50,CH3 ),1.33－1.51(m,4H,CH2 (2x)(環戊基)),1.51－1.77(m,6H,CH2 (2x)(六氫吡啶)和CH2 ,H4),1.77－1.96(m,5H,CH2 (2x)(環戊基)和CH(異丁基)),2.09－2.28(m,4H,CH2 (2x)(六氫吡啶)),2.43－2.59(m,1H,CH(環戊基)),2.72－2.85(m,1H,OH),2.85－2.92(m,1H,CH,H3a),2.92－3.12(m,5H,CH(六氫吡啶)和CH2 －N和CH2 (異丁基)),3.20(dd,2H,J＝8.63及J＝15.16,C6 H5 CH2 之CH2 ),3.58－3.79(m,3H,CH2 ,H5和CH2 ,H2),3.79－3.91(m,3H,CH2 ,H2和CH－NH和CH－OH),4.90－5.10(m,2H,CH,H3及NH),5.42－5.59(m,1H,NH),5.62(d,1H,J＝5.04,CH,H6a),7.12－7.32(m,5H,C6 H5 ),7.52(d,1H,J＝8.54,CH(苯并噻唑)),7.67(dd,1H,J＝0.99及J＝8.47,CH(苯并噻唑)),7.95－8.02(brs,1H,CH(苯并噻唑))。
1 Surleraux,D.L.N.G.等人， Broad spectrum 2－(substituted－amino)－benzothiazolesulfonamide HIV protease inhibitor/PCT Int.Apl.2002,W02002083657。
2 Surleraux,D.L.N.G.等人， Design of HIV－1 Protease Inhibitor Active on Multidrug－Resistant Virus.；J.Med.Chem.2005, 48, 1965－1973。
製備化合物(1－苄基－3－{[2－(1－苄基－六氫吡啶－4基胺基)－苯并噻唑－6－磺醯基]－異丁基－胺基}－2－羥基－丙基)－胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(11)(B類)
LRMS(ES＋)：m/z 778[M＋H]＋ ；HPLC(系統1)(296 nm)tR 4.92分鐘，95.51%；HPLC(系統2)(296 nm)tR 3.65分鐘，95.41%；1 H－NMR(CDCl3 )80.90(d,3H,J－ 6.52,CH3 ),0.97(d,3H,J＝6.55,CH3 ),1.55－1.71(m,6H,CH2 (2x)(六氫吡啶)和CH2 ,H4),1.71－1.99(m,1H,CH(異丁基)),2.09－2.19(m,2H,CH2 (六氫吡啶)),2.19－2.35(m,2H,CH2 (六氫吡啶)),2.70－2.93(m,3H,CH(六氫吡啶)和CH,H3a and OH),2.93－3.12(m,4H,CH2 －N和CH2 (異丁基)),3.12－3.29(m,2H,C6 H5 CH2 之CH2 ),3.58(s,2H,C6 H5 CH2 ),3.61－3.81(m,3H,CH2 ,H5和CH2 ,H2),3.81－3.92(m,3H,CH2 ,H2和CH－NH和CH－OH),4.91－5.11(m,2H,CH,H3和NH),5.49－5.61(m,1H,NH),5.62(d,1H,J ＝5.15,CH,H6a),7.08－7.41(m,10H,C6 H5 ),7.55(d,1H,J ＝8.55,CH(苯并噻唑)),7.67(dd,1H,J ＝1.63和J ＝8.56,CH(苯并噻唑)),7.92－8.10(m,1H,CH(苯并噻唑))。
製備化合物[1－苄基－2－羥基－3－(異丁基－{2－[1－(2－甲氧基－乙基)－吡咯啶－3－基胺基]－苯并噻唑－6－磺醯基}－胺基)－丙基]－胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(17)(C類)
LRMS(ES＋)：m/z 732[M＋H]＋ ；HPLC(系統1)(286 nm)tR 4.06分鐘，89.02%；HPLC(系統2)(286 nm)tR 3.42分鐘，87.19%；1 H－NMR(CDCI3 )80.89(d,3H,J＝6.49,CH3 ),0.95(d,3H,J＝6.56,CH3 ),1.55－1.72(m,2H,CH2 ,H4),1.75－2.03(m,3H,CH(異丁基)和CH2 (吡咯烷)),2.31－2.50(m,6H,CH2 (2x)(吡咯烷)和CH2 ),2.75－2.87(m,1H,OH),2.87－3.12(m,8H,CH2 －N和CH2 (異丁基)和CH,H3a和CH(吡咯烷)和CH2 ),3.12－3.27(m,2H,C6 H5 CH2 之CH2 ),3.38(s,3H,CH3 ),3.60－3.75(m,311, CH2 ,H5和CH2 ,H2),3.81－4.05(3H,CH2 ,H2和CH－NH和CH－OH),4.92－5.08(m,2H,CH,H3和NH),5.62(d,1H J＝5.15,CH,H6a),6.30－6.42(m,1H,NH),7.12－7.40(m,5H,C6 H5 ),7.57(d,1H,J＝8.54,CH(苯并噻唑)),7.68(dd,1H,J ＝1.96及J ＝6.61, CH(苯并噻唑)),8.00(d,1H,J＝1.57,CH(苯并噻唑))
製備化合物(1－苄基－2－羥基－3－(異丁基－[2－(1－吡啶－3基甲基－吡咯啶－3基胺基)－苯并噻唑－6－磺醯基]－胺基}丙基)－胺甲酸六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(21)(D類)
LRMS(ES+)：m/z 765[M+H]+ ；HPLC(系統1)(286nm)tR 4.28分鐘，95.18%；HPLC(系統2)(286nm)tR 3.40分鐘，94.56%；1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.88(d,3H,J=6.34,CH3 ),0.90(d,3H,J =6.38,CH3 ),1.50-1.65(m,2H,CH2 ,H4),1.65-1.98(m,3H,CH(異丁基)和CH2 (吡咯烷)),2.20-2.52(m,4 H, CH2 (2x)(吡咯烷)),2.75-3.28(m,11H,CH,H3a和OH和CH2 -N和CH2 (異丁基)和CH(吡咯烷)和C6 H5 CH2 之CH2 和CH2 ),3.55-3.75(m,3H,CH2 ,H5和CH2 ,H2),3.75-4.05(m,3H,CH 2 ,H 2和CH-NH和CH-OH),4.90-5.10(m,2H,CH,H3和NH),5.65(d,1H,J=4.50,CH,H6a),6.18-6.49(m,1H,NH),7.12-7.40(m,6H,C6 H5 和CH(吡啶)),7.50-7.60(m,1H,CH(苯并噻唑)),7.60-7.75(m,2H,CH(苯并噻唑)和CH(吡啶)),7.91-8.08(m,1H ,CH(苯并噻唑)),8.40-8.65(m,2H,CH(吡啶))。
所製得之化合物(no’s.5-25)係描述於下面表1中並分別歸類為A、B、C和D類。
實例3 本發明化合物之病毒學特性。
使用MT4-LTR-EGFP細胞進行化合物之細胞性分析試驗檢測其抗病毒活性。該分析驗證此等化合物對於野生型實驗室HIV株(WT IIIB-2-001)具有有效之抗HIV活性。
由於具藥物抗性之HIV不斷加增，故測試本化合物對抗臨床上分離之經數度突變的HIV株之效力。此等突變係與對蛋白酶抑制劑之抗性有關且導致病毒展現對目前市售藥物，例如：沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋、奈非那韋(nelfinavir)、印地那韋(indinavir)和安普那韋(amprenavir)之不同程度之表型性交叉抗性。編號為A、B、C和D之病毒株含有如下表2中所指之突變。
根據下列步驟進行細胞性分析。
將經HIV-或仿製品感染之MT4-LTR-EGFP細胞於各種不同濃度之本發明化合物存在下培養三天。伴隨感染，病毒之tat蛋白質會活化GFP受體。在培養末期，測定GFP訊號。在病毒控制組樣本(無任何抑制劑)中可得最大螢光訊號。在經病毒感染之細胞上偵測化合物之抑制活性並以EC50 表示之。此等數值代表保50%細胞免受病毒感染之化合物量(表3)。
如表中所見，本化合物可有效抑制廣範圍之突變株。
實例4 生物活性 腸吸收之Caco-2滲透性分析
根據Augustijns等人所說明之Caco-2試驗方法(Augustijns等人，(1998).Int.J.of Pharm,56,45-54) 評估不同化合物之滲透性，藉由此法，將細胞許可編號為32至45之Caco-2細胞置於24孔細胞培養盤中生長21至25天。藉由測定跨上皮電阻值(TEER)來檢查細胞單層之蓄積。於pH7.4及以100μM之供給化合物濃度進行試驗。
在不同pH值下之水溶性
在熱力學條件下於模擬胃腸液中之平衡溶解度可良好反映化合物於胃及腸道之不同部位中之溶解性質。將模擬胃液(SGF)(無胃蛋白酶)設定pH 1.5。模擬腸液(SIF)(無 膽鹽)設定於pH 5、pH 6.5、pH 7和pH 7.5。實驗係使用96孔平底微操作盤，於其中每孔均加入1毫克化合物(溶於甲醇之原液)並蒸發至乾。將該化合物重新溶解於SGF和SIF中並於37℃下，水平式振盪裝置上培養至隔夜。過濾後，以UV分光光度計測定化合物之濃度。
蛋白質結合分析：
已知人類血清蛋白質，例如：白蛋白(HSA)或α-1酸糖蛋白(AAG)可結合許多藥物，導致該等化合物之效用可能降低。為了要測定本化合物是否會受到此等結合之不良影響，故在人類血清存在下測定化合物之抗HIV活性，而評估蛋白酶抑制劑與該等蛋白質結合之影響。
大白鼠之經口利用性
將化合物調配成20毫克/毫升之溶於DMSO、PEG400或或40%環狀糊精水溶液之溶液或懸浮液。針對大部份之大白鼠實驗(雄或雌鼠)，將其分成3個給劑組：1/使用DMSO調配物單次腹膜內給劑20毫克/公斤；2/使用PEG400調配物單次經口給劑20毫克/公斤及3/使用PEG400調配物單次經口給劑20毫克/公斤。於給劑後之特定時間間隔抽血並使用LC-MS生物分析法測定血清中之藥物濃度。血清濃度以奈克/毫克表之。於30分鐘(30’)和3小時(180’)時測定血清濃度，因為此等數值能反映吸收程度(30’)及排清速度(180’)。
提升全身之生物利用性
使用所說明型式之化合物(蛋白酶-抑制劑)，咸知代謝性降解程序之抑制可藉由降低肝中之初越代謝及血漿之代 謝性排清而顯著提高其全身利用性。此等「提升」原理可應用於臨床上對於藥物之藥物動力學作用之設定上。此等原理亦可藉由連續將可抑制Cyt-P450代謝酵素之化合物投予大白鼠或犬來進行探索。已知之阻斷劑有例如：利托那韋和酮康唑(ketoconazole)。單一口服給予大白鼠及犬劑量5毫克/公斤之利托那韋可造成全身利用性之提高。
本發明化合物之過敏性試驗
進行研究以測試犬之紅斑及水腫之發生。將具有構造式(II)之化合物以適當之調配物經口投予米格魯犬進行單劑、劑量提升研究設計。為了要達到高的全身性暴露量，故共同投予一種所謂之推進化合物(利托那韋，RTV)。在給劑後之特定時間點採取血液樣本。在治療期間至少每日記錄一次臨床表現並追蹤(至少24小時)。將徵狀分成1-3級，0無徵狀，1輕微，2中等，3嚴重，4非常嚴重。特別注意紅斑及水腫之發生。
使用LC-MS/MS法測定犬血漿中之式(II)化合物之濃度。使用原始數據計算標準藥物動力學參數(例如：AUC)作為全身性暴露量之量測值。在對犬之類似單劑實驗中，於無推動劑(利托那韋)存在之下，將式(II)化合物之全身性暴露量與具有式(III)構造之參照化合物相比較。
下表提供式(II)化合物與式(III)化合物在此等犬中 血漿暴露量之比較，以及紅斑及水腫之相關性觀察。
出乎意料地，吾人發現具有構造式II之化合物在犬之單劑實驗中並不會誘發紅斑及水腫，然而具有式(III)之化合物卻會誘發此等臨床跡象。
*RTV：共同投予利托那韋(「推動劑」)以提高式(II)化合物之暴露量*由4隻動物所計算之平均AUC
化合物III紅斑/水腫效應與化合物II性質之比較
在米格魯犬之單劑逐步提高/五天重覆給劑毒性耐受研究中，以化合物III治療之兩隻雄犬中之其中一隻與兩隻雌犬中之其中一隻經80毫克/公斤/天之高劑量連續治療五天之後展現普遍性紅斑。
在米格魯犬之28天毒性研究中，大部份經化合物III處理之動物於所有劑量之下均顯現輕微至嚴重之皮膚發紅(紅班；普遍性或斑狀)。在40毫克/公斤/天之低劑量下，此等 徵狀在研究之第三週開始發生；但劑量為80和120毫克/公斤/天時，此等反應從研究一開始即存在。在多數案例中，紅斑會伴隨頭部、垂唇、眼及/或耳之腫脹(水腫)，且一些個例會有頭部、口鼻部、頸部區、腹部、耳部及/或腿部之節結腫大。此等發現會在給劑之後慢慢發生，其本質上是暫時性的，在給劑後約1至2小時達最高峰，之後消失。此反應有很大的個體間差異，其並無劑量-反應關係。機構學研究釐清紅斑之肇因並非組織胺基礎性反應構造之作用。
於化合物III對米格魯犬之口服3個月毒理研究中，給劑120毫克/公斤/天者在整體治療期間多數會有輕微至嚴重之皮膚紅斑，伴隨水腫。一些個例中，此等徵狀以斑狀紅斑及/或結節狀腫脹開始並進展成擴散/普遍性紅斑及腫脹。前兆主要可見於有薄/稀少毛皮之區域，包括：耳部、眼框周圍及腹部。此發現係為短暫性的，其於供劑後約一小時最嚴重且供劑4小時之後會消失或減至較低嚴重度。處理5週之後，供劑毫克/公斤/天之四隻雄犬之一顯現普遍性紅斑。給劑10毫克/公斤/天者均無觀察到紅斑或水腫。
化合物II：
在單劑逐步提高/五天重覆給劑毒理研究中，以40至144毫克/公斤/天本發明之化合物II治療米格魯犬。在此項研究中，任何動物均無水腫或紅斑之跡象。
在連續1個月以5、20和40毫克/公斤/天之化合物II劑量之米格魯犬毒理研究中，於研究期間並未見紅斑或水腫。
所以經口投予化合物III會使米格魯犬產生紅斑和水腫，如為期1個月之毒理研究之臨床觀察所見者。雖然此等 發現之發生率會因給劑期及劑量之增加而提高，但其嚴重性有很大的個體間差異。反之，經口投予化合物II在高達1個月之毒理研究中並不會誘發米格魯犬之紅斑及/或水腫。
單一經口投予10或40毫克/公斤之化合物II後，經餵食的雄米格魯犬之化合物II之藥物動力學及利托那韋之推進效應
進行本研究以探討單一經口投予10或40毫克/公斤之化合物II後，其在雄米格魯犬血漿內之藥物動力學，以及為了提升利托那韋之有效推進作用，每天兩次給劑10毫克/公斤對化合物II之生物利用性之效應。
米格魯犬(7-11公斤體重)於餵食之後給劑。以強餵口服溶液之方式給予化合物II和利托那韋二者。所有動物均先單獨服用化合物II，並經一週清除之後，在早晨給予利托那韋和化合物II之組合。在晚上及隔天早上重覆給予利托那韋。於化合物II給劑後32小時取血漿樣本以測定化合物II和利托那韋濃度。
研究之結果顯示利托那韋在米格魯犬內係為有效之化合物I之藥物動力增強劑。化合物II之總血漿暴露量(AUC)和尖峰血漿濃度(Cmax )會因每日兩次10毫克/公斤利托那韋之共同投藥而顯著提高，如表4者之詳細說明及圖1係表示化合物II在有或無與利托那韋共同投藥時之平均血漿濃度。
AUCs提高10倍以上，而Cmax 提高4至7倍。後者代表吸收力改善且在利托那韋存在之下會降低化合物II之初越效應。AUC增加較多代表利托那韋之主要效果係降低化合物II之之排清速率。
膜衣錠 錠心之製備
將100公克之活性成份，例如：式(I)之化合物、570公克乳糖和200公克澱粉均勻混合並之後以5公克十二烷基硫酸鈉和10公克聚乙烯吡咯烷酮之約200毫升水溶液潤化。將該濕粉末混合物過篩，乾燥並再次過篩。然後加入100公克微晶纖維素及15公克氫化植物油。將整體均勻混合並壓製成錠，得到10,000錠，每錠含有10毫克活性成份。
塗膜
於10公克甲基纖維素之75毫升變性酒精溶液中加入5公克乙基纖維素之150毫升二氯甲烷溶液。然後加入75毫升二氯甲烷及2.5毫升1,2,3-丙三醇。將10公克之聚乙二醇融化並溶於75毫升之二氯甲烷中。將後面之溶液加至前者中，然後加入2.5公克硬脂酸鎂、5公克聚乙烯吡咯烷酮和 30毫升之濃色素懸浮液並將整體均質化。將錠心以所得到之混合物於塗覆裝置塗膜。
圖1：化合物II在有或無與利托那韋共同投藥時之平均血漿濃度。

Claims (11)

  1. 一種具有式(I)之化合物 其鹽或立體異構物型式，其中R為六氫吡啶，其在環之N-原子上經C3-7 環烷基取代。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該C3-7 環烷基為C5 -環烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其具有式(II)
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，具有化學名稱(1-苄基-3-{[2-(1-環戊基-六氫吡啶-4-基胺基)-苯并噻唑-6-磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥基-丙基)-胺甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯。
  5. 一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種如申請專利範圍第1-4項任一項中所請求之化合物及醫藥上可耐受之賦形劑。
  6. 一種如申請專利範圍第1-4項中任一項所請求之化合物，係作為醫藥之用。
  7. 一種用於治療或對抗與哺乳動物之多重藥物抗性反轉錄病 毒感染有關之醫藥組合物，其包括有效量之至少一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物。
  8. 一種如申請專利範圍第1-4項任一項中所請求之化合物之用途，係用於製造供治療或對抗哺乳動物之多重藥物抗性反轉錄病毒感染相關感染或疾病之醫藥品。
  9. 一種包含至少(a)如申請專利範圍第1-4項中所請求之式(I)或(II)化合物，以及(b)第二種抗反轉錄病毒劑之組合物，其可同時、分開或先後使用。
  10. 如申請專利範圍第9項之組合物，其中該第二藥劑為利托那韋。
  11. 如申請專利範圍第10項之組合物，其中該式II化合物係為(1-苄基-3-{[2-(1-環戊基-六氫吡啶-4-基胺基)-苯并噻唑-6-磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥基-丙基)-胺甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯。
TW096122406A 2006-06-23 2007-06-22 ２-（經取代-胺基）-苯并噻唑磺醯胺之ｈｉｖ蛋白酶抑制劑 TWI415851B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06116003 2006-06-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200817416A TW200817416A (en) 2008-04-16
TWI415851B true TWI415851B (zh) 2013-11-21

Family

ID=37596252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096122406A TWI415851B (zh) 2006-06-23 2007-06-22 ２-（經取代-胺基）-苯并噻唑磺醯胺之ｈｉｖ蛋白酶抑制劑

Country Status (31)

Country Link
US (1) US8202887B2 (zh)
EP (1) EP2035432B1 (zh)
JP (1) JP5232776B2 (zh)
KR (1) KR101419320B1 (zh)
CN (1) CN101479275B (zh)
AP (1) AP2069A (zh)
AR (1) AR061619A1 (zh)
AT (1) ATE544769T1 (zh)
AU (1) AU2007262943B2 (zh)
BR (1) BRPI0713487B1 (zh)
CA (1) CA2653233C (zh)
CL (1) CL2007001826A1 (zh)
CY (1) CY1112971T1 (zh)
DK (1) DK2035432T3 (zh)
EA (1) EA016387B1 (zh)
ES (1) ES2381129T3 (zh)
HK (1) HK1125633A1 (zh)
IL (1) IL195381A (zh)
JO (1) JO2841B1 (zh)
MX (1) MX2009000160A (zh)
MY (1) MY146805A (zh)
NZ (1) NZ573286A (zh)
PE (1) PE20080342A1 (zh)
PL (1) PL2035432T3 (zh)
PT (1) PT2035432E (zh)
SI (1) SI2035432T1 (zh)
TW (1) TWI415851B (zh)
UA (1) UA96445C2 (zh)
UY (1) UY30416A1 (zh)
WO (1) WO2007147884A1 (zh)
ZA (1) ZA200810350B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3090B1 (ar) * 2009-12-11 2017-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc 5- امينو-4- هيدروكسي-بنتويل اميدات
PE20130385A1 (es) 2010-07-02 2013-03-30 Gilead Sciences Inc Derivados del acido naft-2-ilacetico para tratar el sida
EA201291301A1 (ru) 2010-07-02 2013-05-30 Джилид Сайэнс, Инк. Производные 2-хинолинилуксусной кислоты в качестве противовирусных соединений против вич
US9024038B2 (en) 2010-12-27 2015-05-05 Purdue Research Foundation Compunds and methods for treating HIV
WO2012145728A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
WO2013103724A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. 2- (tert - butoxy) -2- (7 -methylquinolin- 6 - yl) acetic acid derivatives for treating aids
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
EP2788336B1 (en) 2012-04-20 2016-03-02 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040116485A1 (en) * 2001-02-14 2004-06-17 Surleraux Dominique Louis Nestor Ghislain Broad spectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US20050119338A1 (en) * 2001-12-12 2005-06-02 Ronald Van Der Geest Combination of cytochome p450 dependent protease inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2492832C (en) * 2002-08-02 2012-05-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US20080234288A1 (en) * 2003-09-30 2008-09-25 Kenneth Alan Simmen Hcv Inhibiting Sulfonamides

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040116485A1 (en) * 2001-02-14 2004-06-17 Surleraux Dominique Louis Nestor Ghislain Broad spectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US20050119338A1 (en) * 2001-12-12 2005-06-02 Ronald Van Der Geest Combination of cytochome p450 dependent protease inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Surleraux et. al.,"Design of HIV-1 Protease Inhibitors Active on Multidrug-Resistant Virus",J.Med.Chem.,2005,48,p.1965-1973. *

Also Published As

Publication number Publication date
AR061619A1 (es) 2008-09-10
AP2008004679A0 (en) 2008-12-31
JP2009541272A (ja) 2009-11-26
WO2007147884A1 (en) 2007-12-27
IL195381A0 (en) 2009-08-03
JP5232776B2 (ja) 2013-07-10
KR101419320B1 (ko) 2014-07-14
KR20090024257A (ko) 2009-03-06
DK2035432T3 (da) 2012-05-14
ZA200810350B (en) 2010-05-26
CY1112971T1 (el) 2016-04-13
CA2653233A1 (en) 2007-12-27
EP2035432A1 (en) 2009-03-18
MX2009000160A (es) 2009-01-23
IL195381A (en) 2013-01-31
UY30416A1 (es) 2008-01-31
SI2035432T1 (sl) 2012-06-29
HK1125633A1 (zh) 2009-08-14
CN101479275A (zh) 2009-07-08
CN101479275B (zh) 2012-03-07
PL2035432T3 (pl) 2012-07-31
BRPI0713487A8 (pt) 2018-01-02
EA016387B1 (ru) 2012-04-30
AU2007262943B2 (en) 2012-04-12
CA2653233C (en) 2015-09-29
US8202887B2 (en) 2012-06-19
EA200970052A1 (ru) 2009-04-28
UA96445C2 (ru) 2011-11-10
TW200817416A (en) 2008-04-16
AP2069A (en) 2009-12-08
BRPI0713487B1 (pt) 2022-07-26
PT2035432E (pt) 2012-04-24
CL2007001826A1 (es) 2008-01-18
EP2035432B1 (en) 2012-02-08
NZ573286A (en) 2011-09-30
PE20080342A1 (es) 2008-04-25
BRPI0713487A2 (zh) 2012-11-13
AU2007262943A1 (en) 2007-12-27
ATE544769T1 (de) 2012-02-15
JO2841B1 (en) 2014-09-15
ES2381129T3 (es) 2012-05-23
MY146805A (en) 2012-09-28
US20090209583A1 (en) 2009-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI415851B (zh) ２-（經取代-胺基）-苯并噻唑磺醯胺之ｈｉｖ蛋白酶抑制劑
TWI385173B (zh) 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物
KR100872029B1 (ko) 광범위 2-(치환된-아미노)-벤즈옥사졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제
JP5210876B2 (ja) Ｈｉｖプロテアーゼインヒビターとしてのアミノフェニルスホンアミド誘導体
KR20040093119A (ko) 광범위 치환된 벤즈이미다졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제
MX2007012769A (en) Use of a sulfonamide compound for improving the pharmacokinetics of a drug