EA016387B1 - 2-(замещенные амино)бензотиазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к 2-(замещенным амино)бензотиазолсульфонамидным соединениям и производным, их применению в качестве ингибиторов протеазы, в особенности, в качестве имеющих широкий спектр ингибиторов протеазы ВИЧ, способам их получения, а также содержащим их фармацевтическим композициям и диагностическим наборам. Настоящее изобретение также имеет отношение к комбинациям представленных 2-(замещенных амино)бензотиазолсульфонамидных соединений и производных с другим антиретровирусным агентом. Изобретение, кроме того, относится к применению соединений в анализах в качестве ссылочных соединений или в качестве реагентов.

Description

Настоящее изобретение относится к 2-(замещенным амино)бензотиазолсульфонамидным соединениям и производным, их применению в качестве ингибиторов протеазы, конкретно, в качестве широкого спектра ингибиторов ВИЧ-протеазы, способам их получения, а также содержащим их фармацевтическим композициям и диагностическим наборам. Настоящее изобретение также касается комбинаций настоящих 2-(замещенных амино)бензотиазолсульфонамидных соединений и производных с другим антиретровирусным агентом. Изобретение, кроме того, относится к их применению в испытаниях в качестве ссылочных соединений или в качестве реагентов.

Вирус, являющийся причиной синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под различными названиями, включающими Т-лимфоцитарный вирус III (НТЬУ-ΙΙΙ) или вирус, ассоциируемый с лимфаденопатией (ЬАУ) или СПИД-ассоциированный вирус (АКУ), или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Вплоть до настоящего времени идентифицированы два различных семейства, т.е. ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ниже по тексту ВИЧ будет применяться к общему обозначению этих вирусов.

Один из ответственных путей метаболизма в жизненном цикле ретровируса представляет собой процессинг предшественников полибелка аспарагиновой протеазой. Например, ВИЧ вирусный белок дад-ροΐ процессирует протеаза ВИЧ. Корректный процессинг полибелков предшественников аспарагиновой протеазой требуется для сборки инфекционных вирионов, делая тем самым аспарагиновую протеазу привлекательной мишенью для антивирусной терапии. Конкретно, для лечения ВИЧ протеаза ВИЧ представляет собой перспективную мишень.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (ΡΙ) обычно вводят пациентам со СПИД в комбинации с другими соединениями против ВИЧ, такими как, например, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚΤΊβ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΙβ), гибридные ингибиторы такие, как Т-20 или другие ингибиторы протеазы. Несмотря на тот факт, что эти антиретровирусные средства весьма полезны, они имеют общее ограничение, а именно, нацеливаемые в ВИЧ ферменты также способны к мутации таким образом, что известные лекарственные средства становятся менее эффективными или даже неэффективными против мутантных вирусов ВИЧ. Или, другими словами, ВИЧ создает постоянно возрастающую резистентность против пригодных лекарственных средств.

Резистентность ретровирусов и, в особенности ВИЧ, против ингибиторов представляет собой главную причину неудачи терапии. Например, половина пациентов, получающих комбинированную терапию против ВИЧ, совершенно не реагируют на лечение, главным образом из-за резистенции вируса к одному или нескольким применяемым лекарственным средствам. Кроме того, показано, что резистентный вирус передается вновь инфицируемым индивидуумам, что приводит к строго ограниченным терапевтическим возможностям для таких лекарственно-беззащитных пациентов. Поэтому в области техники имеется необходимость в новых соединениях для ретровирусной терапии, более конкретно, для терапии СПИД. Особенно острая необходимость в области техники в соединениях, которые являются активными не только на дикий тип ВИЧ, но также на значительно более распространенный резистентный ВИЧ.

Известные антиретровирусные средства, часто применяемые в схеме комбинированной терапии, как сформулировано выше по тексту, будут в результате вызывать резистенцию. Часто это может вынуждать врача увеличивать уровни активных лекарственных средств в плазме для того, чтобы указанным антиретровирусным средствам вновь возвратить эффективность против мутированного ВИЧ. В результате чего происходит весьма нежелательное увеличение нагрузки таблетки. Увеличение уровней в плазме также может привести к повышенному риску не соблюдения прописанной терапией. Поэтому не только важно иметь соединения, демонстрирующие активность для широкого ряда мутантов ВИЧ, также важно то, что имеется немного или не имеется изменений в отношении между активностью против мутантного вируса ВИЧ и активностью против вируса ВИЧ дикого типа (также названном кратной резистенцией или РР.) в пределах широкой области мутантных штаммов ВИЧ. По существу, пациент может оставаться на такой же схеме комбинированной терапии в течение более длительного периода времени, поскольку вероятность того, что мутантный вирус ВИЧ будет являться чувствительным к активным ингредиентам, будет повышаться.

Обнаружение соединений с высокой эффективностью на дикий тип вируса и на широкий ряд мутантов также являются важными, поскольку нагрузку таблетки можно уменьшить, если терапевтические уровни поддерживать на минимуме. Один путь уменьшения такой нагрузки таблетки представляет собой обнаружение соединений против ВИЧ с хорошей биологической доступностью, т.е., благоприятным фармакокинетическим и метаболическим профилем, таким, чтобы можно было минимизировать суточную дозу и, следовательно, также количество получаемых таблеток.

Другой важной характеристикой полезного соединения против ВИЧ является то, что связывание ингибитора с плазменным белком оказывает минимальное или даже не оказывает воздействие на его эффективность.

К настоящему времени несколько ингибиторов протеазы имеются в продаже или разрабатываются.

Хотя ингибиторы протеазы, имеющиеся в продаже, обладают отличными свойствами, имеется высокая постоянная лекарственная потребность в новых ингибиторах протеазы, которые также способны подавлять широкий спектр мутантов ВИЧ с небольшим изменением в кратной резистенции, имеют хорошую биологическую доступность, т.е. благоприятный фармакокинетический и метаболический про

- 1 016387 филь и подвергаются небольшому воздействию или не оказывают воздействия на их эффективность вследствие связывания с плазменным белком и помимо этого демонстрируют только допустимые побочные действия в живых людях.

Неожиданно обнаружено, что 2-(замещенные амино)бензотиазолсульфонамидные соединения и производные настоящего изобретения имеют благоприятный фармакологический и фармакокинетический профиль.

Кроме того, они активны при ВИЧ дикого типа, но они также демонстрируют широкий спектр активности против различных мутантных ВИЧ, проявляющих резистентность против известных ингибиторов протеазы.

Соединения, соответствующие изобретению, не вызывают так называемые реакции сверхчувствительности, подобные кожным нарушениям, например, эритему и/или отек.

Настоящее изобретение касается 2-(замещенных амино)бензотиазолсульфонамидных соединений и производных в качестве ингибиторов протеазы, имеющих формулу (I)

ΝΗ---В (О их солей, стереоизомерных форм и стереоизомерных смесей, где

В представляет собой пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, которое необязательно замещено у одного или нескольких из членов кольца С|_-6алкилом. С_3--циклоалкилом. С|_-6алкилокси-С|_-6алкилом. -С(=О)-С1_-балкиламино-С1_-балкилом, -С(=О)-С_1-6алкил-Не!¹, -С(=О)-С1-6алкил-Не!², бензилом, фенилом или С1-балкилом, замещенным Не!², где Не!¹, как группа или часть группы, обозначает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий предпочтительно от 3 до 14 членов кольца, более предпочтительно, от 5 до 10 членов кольца и более предпочтительно, от 5 до 6 членов кольца, который содержит один или несколько гетероатомных членов кольца, выбранных из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен у одного или нескольких атомов азота и/или углерода С_1-6алкилом, С_1-6алкилокси, аминоС_1-6алкилом, галогеном, гидрокси, ацетилом, оксо, необязательно моно- или дизамещенной амино, необязательно моно- или дизамещенным аминоалкилом, нитро, циано, галогенС_1-6алкилом, карбокси, С_1-6алкоксикарбонилом, С₃₇циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 14 членов кольца, и где

Не!², как группа или часть группы, обозначает ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий предпочтительно от 3 до 14 членов кольца, более предпочтительно от 5 до 10 членов кольца и более предпочтительно от 5 до 6 членов кольца, который содержит один или несколько гетероатомных членов кольца, выбранных из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен у одного или нескольких атомов азота и/или углерода С1-6алкилом, который может быть необязательно замещен С_3-7циклоалкилом, С_1-6алкилокси, аминоС_1-6алкилом, галогеном, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенной амино, нитро, циано, галогенС_1-6алкилом, карбокси, С₁₆алкилоксикарбонилом, С_3-7циклоалкилом, необязательно моно-или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом, Не!¹ и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 12 членов кольца.

Представляющие интерес соединения, соответствующие изобретению, представляют собой такие соединения, где В представляет собой пиперидиновое кольцо, замещенное у Ν-атома в кольце С_3-7циклоалкилом.

Предпочтительные соединения представляют собой такие, где указанный С3-7циклоалкил представляет собой С5-циклоалкил.

Наиболее предпочтительным является соединение, имеющее формулу (II).

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и способу получения указанной фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного из соединений формулы (I) или (II) помимо обычных фармацевтически допустимых эксципиен

- 2 016387 тов и вспомогательных средств.

Фармацевтические композиции обычно содержат от 0,1 до 90 мас.% соединения формулы (I или II). Фармацевтические композиции можно получать способом, известным, по существу, специалисту в области техники. Для этой цели по меньшей мере одно из соединений формулы (I или II), вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими эксципиентами и/или вспомогательными средствами и, если требуется, в комбинации с другими активными фармацевтическими соединениями, вводят в подходящую для введения форму или дозируемую форму, которую затем можно применять как фармацевтическое лекарственное средство для человека или лекарственное средство для ветеринарии.

Фармацевтические композиции, которые содержат соединение, соответствующее изобретению, можно вводить перорально, с применением, включающим, например, суспензии, капсулы, таблетки, саше, растворы, суспензии, эмульсии; парентерально, с применением, например, подкожной, внутривенной, внутримышечной, надчревной инъекции или инфузионными методами; ректально, с применением, например, суппозиториев; внутривагинально; путем ингаляции или местно. Предпочтительное введение зависит от индивидуального случая, например конкретного течения расстройства, подвергаемого лечению. Пероральное введение является предпочтительным.

Специалист в области техники знаком на основании своего квалификационного знания с вспомогательными средствами, которые пригодны для требуемой технологии получения фармацевтической композиции. Помимо растворителей, также применяют гелеобразующие агенты, основы суппозиториев, вспомогательные средства для таблеток и другие носители активных соединений, антиоксиданты, дисперсанты, эмульгаторы, антипенные средства, полезные корригенты, консерванты, солюбилизаторы, агенты для достижения действия депо, буферные вещества или окрашивающие средства.

Для перорально вводимой формы соединения настоящего изобретения смешивают с такими подходящими добавками, как эксципиенты, стабилизаторы или инертные разбавители, и доставляют посредством обычных способов в подходящих для введения формах, таких как таблетки, таблетки с покрытием, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примеры подходящих инертных носителей представляют собой аравийскую камедь, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, лактозу, глюкозу или крахмал, в особенности, кукурузный крахмал. В этом случае препарат можно изготавливать как в виде сухих, так и в виде влажных гранул. Подходящие масляные эксципиенты или растворители представляют собой растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или жир печени трески. Подходящие растворители для водных или спиртовых растворов представляют собой воду, этанол, растворы сахара или их смеси. Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также применяют в качестве дополнительных вспомогательных средств для других форм введения.

Для подкожного или внутривенного введения в раствор, суспензию или эмульсию вводят активные соединения, если требуется, с обычными для этого веществами, такими, как солюбилизирующие агенты, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные средства. Соединения формулы (I) или (II) также можно лиофилизовать и полученные лиофилизаты применять, например, для изготовления композиций для инъекции или инфузии.

Подходящие растворители представляют собой, например, воду, физиологический солевой раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, кроме того, также растворы сахара, такие как растворы глюкозы или маннита, или в альтернативном случае, смеси различных указанных растворителей.

Подходящие фармацевтические композиции для введения в форме аэрозолей или спреев представляют собой, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений формулы (I или II), или их физиологически переносимые соли в фармацевтически пригодном растворителе, таком как этанол или вода, или смеси таких растворителей. Если требуется, композиция также может дополнительно содержать такие фармацевтические вспомогательные средства, как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также и пропеллент. Такая композиция обычно содержит активное соединение в концентрации приблизительно от 0,1 до 50%, в особенности, приблизительно от 0,3 до 3 мас.%.

Вследствие своих благоприятных фармакологических свойств, конкретно, своей активности против ферментов протеазы ВИЧ, резистентного ко многим лекарственным средствам, соединения настоящего изобретения применяют при лечении индивидуумов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики таких индивидуумов.

Профилактическое лечение может быть успешным в случаях, когда индивидуум подвергается высокому риску воздействия вирусом, которое может происходить, когда индивидуум находится в контакте с инфицированным индивидуумом, когда имеется высокий риск переноса вируса. В качестве примера профилактическое введение указанного соединения будет успешным в ситуации, когда работник здравоохранения подвергается воздействию крови от ВИЧ-инфицированного индивидуума, или в других ситуациях, когда индивидуум вовлечен в работу с высоким риском, в которой этот индивидуум, возможно, подвергается воздействию ВИЧ.

Обычно соединения настоящего изобретения можно применять при лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредовано или зависит от фермента протеазы. Заболевания, которые можно предупреждать или лечить соединениями настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются перечисленными, лечение широкого ряда состояний инфекции ВИЧ:

- 3 016387

СПИД, АВС (СПИД-ассоциированный комплекс), как симптоматический, так и бессимптомный, и действительное или возможное воздействие ВИЧ. Соединения данного изобретения применяют при лечении инфекции ВИЧ после предполагаемого прошлого воздействия ВИЧ, например, при переливании крови, замене жидкостей из организма, укусах, случайном прокалывании стеком или воздействии на кровь пациента во время операции. Термин предупреждение включает профилактику инфекции ВИЧ и профилактику эволюции инфекции ВИЧ в СПИД.

Поэтому соединения настоящего изобретения или их любые производные можно применять в качестве лекарственных средств против вышеуказанных заболеваний. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способа лечения включает системное введение ВИЧ-инфицированным субъектам количества, эффективного для подавления заболеваний, связанных с ВИЧ и других патогенных ретровирусов, в особенности ВИЧ-1. Следовательно, соединения настоящего изобретения можно применять при изготовлении препарата, применяемого для лечения заболеваний, связанных с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, в особенности препаратов, применяемых для лечения пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ, резистентным ко многим лекарственным средствам.

Комбинации антиретровирусного соединения и соединения настоящего изобретения можно применять в качестве лекарственного средства. Поэтому настоящее изобретение также относится к продукту или композиции, содержащей (а) соединение настоящего изобретения (соответствующее формуле (I или II)) и (Ь) другое антиретровирусное соединение в виде комбинированного препарата для одновременно го, отдельного или последовательного применения при лечении ретровирусных инфекций, в особенности, при лечении инфекций ретровирусами, резистентными ко многим лекарственным средствам. Таким образом, для подавления или лечения инфекций ВИЧ или инфекции и заболевания, связанного с инфекциями ВИЧ, такими как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или СПИДассоциированный комплекс (АВС), соединения данного изобретения можно совместно вводить в комбинации, например, с ингибиторами связывания, ингибиторами слияния, ингибиторами связывания с корецепторами, ВТ-ингибиторами, ΒΊΊδ нуклеозидами, нуклеотидами ΒΊΊδ, ΝΝΒΤΚ ингибиторами Н ΒΝΛδο. ингибиторами ТАТ, ингибиторами интегразы, ингибиторами протеазы или ингибиторами гликозилирования.

Соединения настоящего изобретения также можно вводить в комбинации с модуляторами метаболизма после применения лекарственного средства в отношении индивидуума. Эти модуляторы включают соединения, которые препятствуют метаболизму на цитохромах, таких как цитохром Р450. Некоторые модуляторы ингибируют цитохром Р450. Известно, что существует несколько изоферментов цитохрома Р450, один из которых представляет собой Р450 3А4. Ритонавир представляет собой пример модулятора метаболизма с помощью цитохром Р450. Представляющие интерес соединения, оказывающие воздействие на цитохром 450, включают такие соединения, которые содержат тиазолильную, имидазолильную или пиридинильную часть. Такую комбинированную терапию в различных препаратах можно вводить одновременно, отдельно или последовательно. В альтернативном случае, такую комбинацию можно вводить в виде единой композиции, тем самым активные ингредиенты высвобождаются из препарата одновременно или отдельно.

Такой модулятор можно вводить в таком же или различном соотношении также как соединение настоящего изобретения. Предпочтительно, массовое отношение такого модулятора по отношению к соединению настоящего изобретения (модулятор : соединение настоящего изобретения) составляет 1:1 или ниже, более предпочтительно отношение 1:3 или ниже, подходящее отношение составляет 1:10 или ниже, более подходящее отношение составляет 1:30 или ниже.

Комбинация может обеспечивать синергическое действие, в результате чего инфицируемость вирусом и связанные с ним симптомы можно предотвратить, существенно уменьшить или устранить полностью. Комбинации соединений формулы (I или II) с другим ингибитором протеазы ВИЧ или так называемым усилителем, таким как ритонавир, как например ингибитор цитохром Р₄₅₀ могут действовать синергически, аддитивным образом или антагонистически. Это можно определить в экспериментальном режиме, когда измеряют эффективность различных отношений двух ингибиторов протеазы ВИЧ. Результаты можно изобразить в виде графика, изоболограммы, в соответствии с методом, описанным Сйои и Та1а1ау (Αάν. Епхуше Веди1. 22:27-55, 1984).

Синергизм между двумя ингибиторами будет обозначать более эффективную комбинированную терапию, но без увеличения нежелательных побочных действий.

Часть изобретения представляет собой применение ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для подавления или лечения ВИЧ-инфекции или СПИД в организме человека в комбинации с соединениями I или II, предпочтительно, соединением II, которое подвергается метаболизму цитохромом Р450, в котором количество ритонавира является достаточным для улучшения фармакокинетик указанных соединений I или II в организме пациента, относительно фармакокинетик соответствующих соединений I или II, применяемых в отдельности.

Другой аспект настоящего изобретения касается набора или контейнера, включающего соединение формулы (I или II) в количестве, эффективном для применения в качестве стандарта или реагента в тесте или анализе для определения способности потенциального фармацевтического средства подавлять ВИЧ

- 4 016387 протеазу, рост ВИЧ или и то и другое. Такой аспект изобретения может найти применение в фармацевтических исследовательских программах.

Соединения настоящего изобретения можно использовать в анализах с мониторингом фенотипической резистенции, таких как известные анализы рекомбинатного вируса, в клиническом управлении заболеваниями с развивающейся резистенцией, такими, как ВИЧ. Конкретно, применяемая система мониторинга резистенции представляет собой анализ рекомбинантного вируса, известный как Аийуподтат™. Аийуподтат™ представляет собой в высокой степени автоматизированный, высокопроизводительный, второго поколения, анализ рекомбинантного вируса, который может измерять чувствительность, в особенности чувствительность к вирусу, соединений настоящего изобретения (Нетйодк К., йе Веййипе МР, МШет V. ей а1. АийтйстоЬ Лдеийк Сйетоййет, 1998; 42 (2):269-276).

Когда бы ни применяли термин замещенный в обозначении соединений формулы (I или II), это подразумевает указание, что один или несколько атомов водорода на атоме, указанном в выражении с применением замещенный, замещен выбранным из указанной группы, при условии, что указанная обычная валентность атома не превышена и что замещение приводит к химически стабильному соединению, т. е. соединению, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси, до применяемой степени чистоты, и технологию приготовления с превращением в терапевтический агент.

Применяемый здесь термин галогено или галоген, как группа или часть группы, является общим для фтора, хлора, брома или иода.

Термин С_1-6алкил как группа или часть группы, означает нормального или разветвленного строения цепные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие, как метил, этил, пропил, бутил, 2-метилпропил, пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и тому подобное.

Термин С_3-7циклоалкил как группа или часть группы, является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила.

Применяемый здесь термин (=0) образует карбонильную часть с атомом углерода, к которому он присоединен.

Когда любой символ (например, галоген или С_1-4алкил) встречается более чем один раз, в любой составной части, то каждое обозначение представляет собой независимое.

Ней¹, как группа или часть группы, обозначает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий предпочтительно от 3 до 14 членов кольца, более предпочтительно от 5 до 10 членов кольца и более предпочтительно от 5 до 6 членов кольца, который содержит один или несколько гетероатомных членов кольца, выбранных из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен у одного или нескольких атомов азота и/или углерода С_1-6алкилом, С_1-6алкокси, аминоС_1-6алкилом, галогеном, гидрокси, ацетилом, оксо, необязательно моно- или дизамещенной амино, необязательно моно- или дизамещенным аминоалкилом, нитро, циано, галогенС_1-6алкилом, карбокси, С_1-6алкоксикарбонилом, С_3-7циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 14 членов кольца.

Ней², как группа или часть группы, обозначает ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, предпочтительно имеющий от 3 до 14 членов кольца, более предпочтительно от 5 до 10 членов кольца и более предпочтительно от 5 до 6 членов кольца, который содержит один или несколько гетероатомных членов кольца, выбранных из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен у одного или нескольких атомов азота и/или углерода С1-6алкилом, который может быть необязательно замещен С_3-7циклоалкилом, С_1-6алкилокси, аминоС_1-6алкилом, галогеном, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенной амино, нитро, циано, галогенС1-6алкилом, карбокси, С1-6алкоксикарбонилом, С_3-7циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом, Ней¹ и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 12 членов кольца.

Термин арил относится к любой функциональной группе или заместителю, производному простого ароматического кольца. Имеются более специфические термины, такие как фенил, для описания незамещенных арильных групп и подмножества (подгрупп) арильных групп (а также и произвольно замещенных групп), но арил применяют для сокращения и обобщения.

Соли соединений формулы (I) или (II) для терапевтического применения представляют собой такие, в которых противоион представляет собой фармацевтически или физиологически приемлемый. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (I) или (II). Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые аддитивные солевые формы, которые способны образовать соединения, применяемые в настоящем изобретении, можно получить обыч

- 5 016387 ным способом с применением соответствующих кислот, таких как, например, неорганических кислот, таких как галогеноводородных кислот, например хлористо-водородной или бромисто-водородной кислоты; серной; монозамещенной серной, азотной; фосфорной и тому подобной кислот; или органических кислот, таких как, например, уксусной, аспарагиновой, додецилсерной, гептановой, гексановой, никотиновой, пропановой, гидроксиуксусной, молочной, пировиноградной, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, цикламовой, салициловой, п-аминосалициловой, памовой и тому подобных кислот.

И наоборот, указанные аддитивные солевые формы можно превратить обработкой соответствующим основанием в свободную форму основания.

Соединения формулы (I) или (II), содержащие кислотный протон, также можно превратить в их нетоксичную металлическую или аминную аддитивную солевую форму обработкой соответствующими органическими или неорганическими основаниями. Соответствующие солевые формы основания включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли с органическими основаниями, например, бензатиновые, Ν-метил, -Ό-глюкаминовые, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, такими как например, аргинин, лизин и тому подобное.

И наоборот, указанные аддитивные солевые формы с основаниями можно превратить обработкой соответствующей кислотой в форму свободной кислоты.

Термин соли также включает гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые способны образовать соединения настоящего изобретения. Примеры таких форм представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Данные соединения, применяемые в настоящем изобретении, могут также существовать в формах Ν-оксидов формулы (I) или (II), в которых один или несколько атомов азота окислены в так называемый Ν-оксид. Для получения указанных Ν-оксидов соединения формулы (I или II) можно превратить в соответствующие Ν-оксидные формы следующими известными в области техники методами превращения трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Указанную реакцию Ν-окисления обычно можно осуществлять путем взаимодействия исходного вещества формулы (I или II) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксокислота или галогензамещенная бензолкарбопероксокислота, например, 3хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящие растворители представляют собой, например, воду, низшие спирты, например, этанол, и тому подобное, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Термин соединение или соединения, имеющие формулу (I) или (II), или любые подобные термины, такие как соединение или соединения изобретения и тому подобное, означает также включение любых пролекарств, которые могут образовать соединения формулы (I) или (II). Применяемый здесь термин пролекарство означает включение любых фармакологически приемлемых производных, таких как сложные эфиры, амиды и фосфаты, так что образующийся ίη νίνο продукт биотрансформации производного представляет собой активное лекарственное средство, которое обозначает соединения формулы (I) или (II). Таким образом, включены ссылки, Сообшаи апб Сбшаи (Тйе Рйагшасо1од1са1 Ващк οί Тйегареи11С8, 8'¹' еб, МсСга^-НШ, Ш1. Еб. 1992, Вю1гап81огша1юп οί Эгидк, р 13-15), большей частью описывающие пролекарства. Пролекарства предпочтительно имеют превосходную растворимость в воде, повышенную биологическую доступность и легко подвергаются метаболизму в активные ингибиторы ίη νί\Ό. Пролекарства соединения настоящего изобретения можно получать модифицированием функциональных групп, присутствующих в соединении таким способом, чтобы модификации расщеплялись, либо обычной манипуляцией, либо ίη νί\Ό. с образованием исходного соединения.

Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложноэфирные пролекарства, которые гидролизуются ίη νί\Ό и получаются из таких соединений формулы (I) или (II), имеющих гидрокси или карбоксигруппу. Гидролизуемый ίη νί\Ό сложный эфир представляет собой сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбоксигруппы включают С1_-6алкоксиметильные сложные эфиры, например метоксиметильные, С_|-6алканоилоксиметильные сложные эфиры, например пивалоилоксиметильные, фталидильные сложные эфиры, С_3-хцпклоалкокспкарбоннлокспС_|-6алкпльные сложные эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтильный; 1,3-диоксолен-2-онилметильные сложные эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметильный; и С_1-балкоксикарбонилоксиэтильные сложные эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтильный, которые можно образовать у любой карбоксигруппы в соединениях данного изобретения.

- 6 016387

Гидролизуемый ίη νίνο сложный эфир соединения формулы (I) или (II), содержащий гидроксигруппу, включает неорганические сложные эфиры, такие как сложные эфиры фосфатов и простые αацилоксиалкильные эфиры и аналогичные соединения, которые как результат гидролиза ίη νίνο сложного эфира разрушаются с образованием исходной гидроксигруппы. Примеры простых αацилоксиалкильных эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор гидролизуемого ίη νίνο сложного эфира, образующего группы гидрокси, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (с образованием сложных эфиров алкилкарбонатов), диалкилкарбамоил и П-(диалкиламиноэтил)-Н-алкилкарбамоил (с образованием карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей у бензоила включают морфолино и пиперазино, связанной от атома азота кольца через метиленовую группу с бензоильным кольцом в положении 3 или 4. Сложные алканоильные эфиры, например, представляют собой любые С_1-33алканоильные сложные эфиры, в особенности, С_8-33алканоильные сложные эфиры и более предпочтительно С_10-24алканоильные сложные эфиры, затем, в особенности, С%₄ алканоильные сложные эфиры, в которых алкильная часть может иметь одну или несколько двойных связей. Примеры алканоильных сложных эфиров представляет собой деканоат, пальмитат и стеарат.

Термин соединение или соединения, имеющие формулу (I) или (II), или любые подобные термины, такие как соединение или соединения изобретения и тому подобное, означает также включение любых метаболитов, которые образуются ίη νίνο после введения лекарственного средства. Некоторые примеры метаболитов в соответствии с изобретением, включают, но не ограничиваются перечисленными, (а) где соединение формулы (I) или (II) содержит метильную группу, его гидроксиметильное производное; (Ь) где соединение формулы (I) или (II) содержит алкоксигруппу, его гидроксипроизводное; (с) где соединение формулы (I) или (II) содержит третичную аминогруппу, его вторичное аминопроизводное; (б) где соединение формулы (I) или (II) содержит вторичную аминогруппу, его первичное производное; (е) где соединение формулы (I) или (II) содержит фенильную часть, его фенольное производное; и (I) где соединение формулы (I) или (II) содержит амидную группу, его производное карбоновой кислоты.

Настоящее изобретение также подразумевает включение любых изотопов атомов, присутствующих в соединениях изобретения. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают С-|3 и С-|4.

Данные соединения, применяемые в изобретении, также могут существовать в таутомерных формах. Такие формы, хотя и не непосредственно указанные в формуле выше по тексту, предназначены для включения в объем настоящего изобретения.

Данное соединение, применяемое в настоящем изобретении, также может существовать в стереохимически изомерной форме, обозначающей все возможные соединения, составленные из таких же атомов, связанных такой же последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются равнозначными. Если не упоминается или не указано иное, химическое обозначение соединений включает смесь всех возможных стереохимических изомерных форм, которыми могут обладать указанные соединения.

Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры базовой молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимические изомерные формы соединений, применяемых в настоящем изобретении, либо в чистой форме, либо в смеси друг с другом, предназначены для включения в объем настоящего изобретения, включая любые рацемические смеси или рацематы.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений как упоминается здесь, обозначают изомеры, по существу, не содержащие других энантиомерных или диастереоизомерных форм такой же базовой молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. Конкретно, термин стереоизомерно чистый касается соединений или промежуточных соединений, имеющих стереоизомерный избыток по меньшей мере 80% (т.е. минимально 90% одного изомера и максимально 10% других возможных изомеров) вплоть до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и ни одного другого), более конкретно, соединений или промежуточных соединений, имеющих стереоизомерный избыток от 90 до 100%, еще более конкретно, имеющих стереоизомерный избыток от 94 до 100% и наиболее конкретно, имеющих стереоизомерный избыток от 97 до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый следует понимать аналогичным образом, но, кроме того, учитывающие энантиомерный избыток, соответственно диастереомерный избыток рассматриваемой смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, применяемых в данном изобретении, можно получить с применением методов, известных в области техники. Например, энантиомеры можно отделить друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примеры представляют собой винную кислоту, дибензоилвинную кислоту, дитолуоилвинную кислоту и камфосульфоновую кислоту. В альтернативном случае энантиомеры можно разделять хроматографическими методами с применением хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереохимические изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии,

- 7 016387 что реакция происходит стереоспецифически. Предпочтительно, если требуется специфический стереоизомер, указанное соединение будет синтезировано стереоспецифическими способами получения. В таких способах будут преимущественно применять энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы формулы (I или II) можно получить раздельно общепринятыми методами. Соответствующие физические способы разделения, которые можно преимущественно применять, представляют собой, например, селективную кристаллизацию и хроматографию, например, колоночную хроматографию.

Для специалиста в области техники ясно, что соединения формулы (I) или (II) содержат пять асимметрических центров и поэтому могут существовать как различные стереоизомерные формы. Два асимметрических центра указаны звездочкой (*) на фигуре ниже по тексту для формулы (I).

ΝΗ---й

Абсолютную конфигурацию каждого асимметрического центра, который может присутствовать в соединениях формулы (I), можно указывать стереохимическими обозначениями В и 8, причем такое обозначение В и 8 соответствует правилам, описанным с Риге Арр1. С11сш. 1976, 45, 11-30.

То же самое применимо к формуле (II).

Раздел примеров Общие экспериментальные методы

ЯМР спектры регистрировали на спектрометре Вгикег Ауаисе 400, функционирующем при 400 МГц для ¹Н с СЭС1₃ в качестве растворителя. В каждом случае применяли в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилан (ТМ8). Химические сдвиги даны в ррт и величина I в Гц. Многообразие обозначений указано с применением следующих сокращений: ά для дублета, I для триплета, т для мультиплета и т.д. По причине краткости был выбран полностью охарактеризованный (включающий ЯМР) один репрезентативный пример каждой подгрупы соединений. Масс-спектры низкого разрешения (ЬВМ8) регистрировали с ионной ловушкой (ТйегтоИишдаи ЬСО Веса) или времяпролетным (\Ма(ег8 ЬСТ) массспектрометром с применением ионизации электроспреем (Ε80 в положительном режиме. Все реагенты приобретали из источников, имеющихся на рынке (Асгок, А1<1пс11. Ииогосйет,...), и применяли такими, как получали. Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле 60А, 60-200 мкм (ВОСС). Тонкослойную хроматографию осуществляли на пластинках силикагеля 60 Т₂₅₄ (Мегск). Аналитическую ВЭЖХ проводили на системе \Уа1ег5 АШаисе 2795 (насос + автосамплер), снабженной фотодиодным матричным детектором (система 1 и система 2). Для контроля чистоты конечных продуктов применяли две хроматографические системы. Система 1: колонка: \Уа1ег5 Х1егга М8 С18 (3,5 мкм, 4,60 мм х 100 мм), подвижная фаза А: 20 мМ ί.Ή₃ί.ΌΟΝΗ₄ и 5% СН₃СЫ в Н₂О, подвижная фаза В: СН₃СЫ. Анализ выполняли при 55°С с применением скорости потока 1,5 мл/мин, применяя следующий градиент: 0 мин: 95%А, 5,4 мин: 5%А, 7,2 мин: 5%А. В каждом случае вводили 10 мкл 1 мМ раствора. Время равновесия между двумя анализами было 1,8 мин. Элюируемые пики детектировали при одной длине волны (А_макс). Система 2: колонка: \Уа1ег5 8ипРпе С18, (3,5 мкм, 4,60 мм х 100 мм), подвижная фаза А: 10 мМ Ηί.ΌΟΝΗ₄ и 0, 1% НСООН в Н₂О, подвижная фаза В: СН₃СК Анализ проводили при 55°С с применением скорости потока 1,5 мл/мин, применяя следующий градиент: 0 мин: 95%А, 5,4 мин: 5%А, 7,2 мин: 5%А. Элюируемые пики детектировали при одной длине волны (А_макс). В результате дано время удерживания для одного репрезентативного примера каждой подгруппы соединений и представлено в минутах. Синтез одного репрезентативного примера (соединение 7 в группе А) полностью описан. Другие соединения (в группе А и В, С и Ό соответственно) синтезировали таким же образом, как уже описано.

Схема 1. Синтез гексагидрофуро[2,3-Ь]-фуран-3-иловых сложноэфирных производных{1-бензил-3[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты 5-25.

(1) ВМН₃ ⁺С1^- ΕΙ₃Ν, ТГФ/10% №₂СО₃.

- 8 016387

Схема 2. Синтез 1-циклопентилпиперидин-4-иламмонийхлорида (4).

3 ⁺НзМ-^_ж^лж.

(ίί) Иодциклопентан, К₂СО₃, СН₃СЫ;

(ίίί) НС1/изо-РгОН, СН₃ОН.

Пример 1. Описание химических реакций для схемы 2

Трет-бутиловый сложный эфир (1-циклопентилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты (3)

Данное соединение синтезировали из коммерчески доступного трет-бутилового сложного эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (2) (5 г, 25 ммоль, 1 экв), который растворяли в ацетонитриле (150 мл) с последующим добавлением иодциклопентана (9,79 г, 50 ммоль, 2 экв) и К₂СО₃ (3,45 г, 25 ммоль, 1 экв). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Вследствие незаконченности реакции к раствору добавляли иодоциклопентан (1,70 г, 8,69 ммоль, 0,35 экв) и К₂СО₃ (1 г, 7,25 ммоль, 0,29 экв). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов. Раствор фильтровали через слой дикалита и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением 3 (6,70 г, 25 ммоль, количественно). ЬВМ8 (Е8+): т/ζ 269.

1-Циклопентилпиперидин-4-иламмонийхлорид (4) трет-Бутиловый сложный эфир (1-циклопентилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты (3) (6,70 г, 25 ммоль, 1 экв) растворяли в метаноле (30 мл), с последующим добавлением 6н НС1 в изопропаноле (10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Вследствие незавершенности реакции к раствору добавляли 6н НС1 в изопропаноле (10 мл) и метанол (50 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение последующих 24 ч. ЬС-М8 показал незавершенность реакции. К раствору добавляли тетрагидрофуран (20 мл), 6н НС1 в изопропаноле (10 мл) и метанол (200 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч с последующим добавлением 6н НС1 в изопропаноле (10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Раствор упаривали при пониженном давлении с получением 4 (4,20 г, 25 ммоль, выход количественный). ЬКМ8 (Е8+): т/ζ 169.

Пример 2. Описание химических реакций для схемы 1

Получение соединения гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ильного сложного эфира (1-бензил-3-{[2-(1циклопентилпиперидин-4-иламино)бензотиазол-6-сульфонил]изобутиламино}-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (7) (группа А)

Гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ильный сложный эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2метансульфонилбензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты (1)^1,2(10 г, 15 ммоль, 1 экв), 1-циклопентилпиперидин-4-иламмонийхлорид (4) (6,02 г, 25 ммоль, 1,67 экв) и триэтиламин (6,10 г, 60 ммоль, 4 экв) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) с последующим добавлением 10% Ыа₂СО₃ в воде (50 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором ЫаНСО₃. Органический слой сушили Мд8О₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией элюированием смесью дихлорметан : аммиак в метаноле (7н) (от 100 до 95:5) с получением названного соединения (4,45 г, 15 ммоль, 39%). ЬВМ8 (Е8+): т/ζ 756 [М+Н]⁺; ВЭЖХ (система 1) (290 нм) 4,16 мин, 97,11%;

Ή-ЯМР (СОС1₃) 0,87 (д, 3Н, 1=6,48, СН₃), 0,92 (д, 3Н, 1=6,50, СН₃), 1,33-1,51 (м, 4Н, СН₂ (2х) (циклопентил) ), 1,51-1,77 (м, 6Н, СН₂ (2х) (пиперидин) и СН₂, Н4), 1,77-1,96 (м, 5Н, СН₂ (2х) (циклопентил) и СН (изобутил)), 2,09-2,28 (м, 4Н, СН₂ (2х) (пиперидин)), 2,43-2,59 (м, 1Н, СН (циклопентил)), 2,72-2,85 (м, 1Н, ОН), 2,85-2,92 (м, 1Н, СН, Н3а), 2,92-3,12 (м, 5Н, СН (пиперидин) и СН₂-Ы и СН₂ (изобутил)), 3,20 (дд, 2Н, 1=8,63 и 1=15,16, СН₂ в С₆Н₅СН₂), 3,58-3,79 (м, 3Н, СН₂, Н5 и СН₂, Н2), 3,79-3,91 (м, 3Н, СН₂, Н2 и СН-ЫН и СН-ОН), 4,90-5,10 (м, 2Н, СН, Н3 и ИН), 5,42-5,59 (м, 1Н, ИН), 5,62 (д, 1Н, 1=5,04, СН, Н6а), 7,12-7,32 (м, 5Н, С₆Н₅), 7,52 (д, 1Н, 1=8,54, СН (бензотиазол)), 7,67 (дд, 1Н, 1=0,99 и 1=8,47, СН (бензотиазол)), 7,95-8,02 (ушир.с, 1Н, СН (бензотиазол)).

'Зибсгаих. Ό.Ε.Ν.Ο. с1 а1. Вгоаб 5рсс1гнт 2-(8иЬ8ί^ΐиΐсбат^ηο)Ьсηζοίй^аζο1с8и1ίοηат^бс Н1У ргоЮахс шЫЬПоге/ РСТ Ιηΐ. Ар1. 2002, №О2002083657.

²8иг1егаих, Ό.Ε.Ν.Ο. с1 а1. Эсбдп о£ Н1У-1 РгоЮахс 1п1иЬбог5 Асбхс оп МиШбгид-ВсбЦагИ Ушив., ί. Меб. СРст. 2005, 48, 1965-1973.

Получение соединения гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-илового сложного эфира (1-бензил-3-{[2-(1- 9 016387 бензилпиперидин-4-иламино)бензотиазол-6-сульфонил]изобутиламино}-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (11) (группа В)

ЬРМ8 (Е8+): т/ζ 778 [М+Н]⁺; ВЭЖХ (система 1) (296 нм) Ц 4,92 мин, 95,51%; ВЭЖХ (система 2) (296 нм) Ц 3,65 мин, 95,41%;

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ 0,90 (д, 3Н, 1 = 6,52, СН₃), 0,97 (д, 3Н, 1=6,55, СН₃), 1,55-1,71 (м, 6Н, СН₂ (2х) (пиперидин) и СН₂, Н4), 1,71-1,99 (м, 1Н, СН (изобутил)), 2,09-2,19 (м, 2Н, СН₂ (пиперидин)), 2,19-2,35 (м, 2Н, СН₂ (пиперидин)), 2,70-2,93 (м, 3Н, СН (пиперидин) и СН, Н3а и ОН), 2,93-3,12 (м, 4Н, СН₂-Ы и СН₂ (изобутил)), 3,12-3,29 (м, 2Н, СН₂ С₆Н₅СН₂), 3,58 (с, 2Н, С₆Н₅СН₂), 3,61-3,81 (м, 3Н, СН₂, Н5 и СН₂, Н2) , 3,81-3,92 (м, 3Н, СН₂, Н2 и СН-ΝΗ и СН-ОН), 4,91-5,11 (м, 2Н, СН, Н3 и ΝΗ), 5,49-5,61 (м, 1Н, ΝΗ) , 5,62 (д, 1Н, 1=5,15, СН, Н6а), 7,08-7,41 (м, 10Н, С₆Н₅), 7,55 (д, 1Н, 1=8,55, СН (бензотиазол)), 7,67 (дд, 1Н, 1=1,63 и 1=8,56, СН (бензотиазол)), 7,92-8,10 (м, 1Н, СН (бензотиазол)).

Получение соединения гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-илового сложного эфира [1-бензил-2гидрокси-3-(изобутил-{2-[1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-иламино]бензотиазол-6-сульфонил}амино)пропил]-карбаминовой кислоты (17) (группа С)

ЬРМ8 (Е8+): т/ζ 732 [М+Н}⁺; ВЭЖХ (система 1) (286 нм) Ц 4,06 мин, 89,02%; ВЭЖХ (система 2) (286 нм) 1_К 3,42 мин, 87,19%;

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ 0,89 (д, 3Н, 1=6,49, СН₃), 0,95 (д, 3Н, 1=6,56, СН₃), 1,55-1,72 (м, 2Н, СН₂, Н4),

1.75- 2,03 (м, 3Н, СН (изобутил) и СН₂ (пирролидин)), 2,31-2,50 (м, 6Н, СН₂ (2х) (пирролидин) и СН₂),

2.75- 2,87 (м, 1Н, ОН), 2,87-3,12 (м, 8Н, СН₂-Л и СН₂ (изобутил) и СН, Н3а и СН (пирролидин) и СН₂), 3,12-3,27 (м, 2Н, СН₂ у С₆Н₅СН₂), 3,38 (с, 3Н, СН₃), 3,60-3,75 (м, 3Н, СН₂, Н5 и СН₂, Н2), 3,81-4,05 (м, 3Н, СН₂, Н2 и СН-ΝΗ и СН-ОН), 4,92-5,08 (м, 2Н, СН, Н3 и ΝΗ), 5,62 (д, 1Н, 1=5,15, СН, Н6а), 6,30-6,42 (м, 1Н, ЫН), 7,12-7,40 (м, 5Н, С₆Н₅), 7,57 (д, 1Н, 1=8,54, СН (бензотиазол)), 7,68 (дд, 1Н, 1=1,96 и 1=6,61, СН (бензотиазол)), 8,00 (д, 1Н, 1=1,57, СН (бензотиазол)).

Получение соединения гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-илового сложного эфира (1-бензил-2гидрокси-3-{ изобутил-[2-(1 -пиридин-3 -илметилпирролидин-3-иламино)бензотиазол-6-сульфонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты (21) (группа Ό)

ЬРМ8 (Е8+): т/ζ 765 [М+Н]⁺; ВЭЖХ (система 1) (286 нм) Ц 4,28 мин, 95,18%; ВЭЖХ (система 2) (286 нм) Ц 3,40 мин, 94,56%;

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ 0,88 (д, 3Н, 1=6,34, СН₃), 0,90 (д, 3Н, 1=6,38, СН₃), 1,50-1,65 (м, 2Н, СН₂, Н4), 1,65-1,98 (м, 3Н, СН (изобутил) и СН₂ (пирролидин)), 2,20-2,52 (м, 4Н, СН₂ (2х) (пирролидин)), 2,75-3,28 (м, 11Н, СН, Н3а и ОН и ί.Ή₂-Ν и СН₂ (изобутил) и СН (пирролидин) и СН₂ у С₆Н₅СН₂ и СН₂), 3,55-3,75 (м, 3Н, СН₂, Н5 и СН₂, Н2), 3,75-4,05 (м, 3Н, СН₂, Н2 и СН-ЫН и СН-ОН), 4,90-5,10 (м, 2Н, СН, Н3 и ЫН), 5,65 (д, 1Н, 1=4,50, СН, Н6а), 6,18-6,49 (м, 1Н, ЫН), 7,12-7,40 (м, 6Н, С₆Н₅ и СН (пиридин)), 7,50-7,60 (м, 1Н, СН (бензотиазол)), 7,60-7,75 (м, 2Н, СН (бензотиазол) и СН (пиридин)), 7,91-8,08 (м, 1Н, СН (бензотиазол)), 8,40-8,65 (м, 2Н, СН (пиридин)).

Полученные соединения (№ 5-25) представлены ниже по тексту в табл. 1 и объединены в группы А, В, С и Ό соответственно.

- 10 016387

Таблица 1

Соединение №	Группа	К	М.Ф.	ЬС-М5 Е5+
5	А	ь€Н	С36Н51Ы5О732	730
6	А	нз>	С37Н53Ы5О732	744
7	А		С38Н53Ы5О7£2	756
8	А		С36Н51Ы5О832	746

- 11 016387

9	А	юг	С37Н52И6С1832	773
10	А		С39Н54Л6О932	816
11	В		040Η51Ν50732	778
12	В	ж	С39Н50Ы60732	779
13	В		С39Н50Ы6О732	779
14	В		Ο39Η50Ν6Ο732	779
15	в	Ю>^	С37Н48И6О733	785
16	с		С32Н43К5О732	674
17	с	Юж	С35Н49Ы5О832	732
18	с	!-<Ж '-'''σ-	С35Н49№0882	732
19	с	......	036Η51Ν50732	730
20	с	кж	С36Н51И5О732	730
21	0	юж)	ΰ38Η48Ν6Ο732	765
22	0	ЮЖ	С38Н48Ы6О732	765
23	в		С36Н46И6О733	771
24	ϋ	1......<ХЮ	С36Н46Ы6О733	771
25	0	южэ	С38Н48И6О732	765

Пример 3. Вирулогические свойства соединений настоящего изобретения.

Соединения тестировали на антивирусную активность в клеточных анализах с применением клеток

МТ4-ЬТВ-ЕСРР. Анализ продемонстрировал, что данные соединения проявляют сильную анти-ВИЧ активность против лабораторного штамма ВИЧ дикого типа (^Т ΙΙΙΒ-2-001).

- 12 016387

Вследствие увеличения опасности лекарственной резистенции ВИЧ-штаммов, данные соединения тестировали на эффективность против клинически выделенных ВИЧ-штаммов, скрывающих несколько мутаций. Такие мутации связаны с резистенцией к ингибиторам протеазы и приводят к вирусам, которые демонстрируют различные степени фенотипической перекрестной резистенции к общепринятым коммерчески доступным лекарственным средствам, таким как, например, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, индинавир и ампренавир. Вирусные штаммы, кодированные как А, В, С и Ό, содержат мутации как показано ниже по тексту в табл. 2.

Таблица 2

А	ν003Ι, Б0101, ν032Τ, ЬОЗЗМ, Ε035ϋ, 3037Υ, Μ046Ι, К057К/К, 0058Е, ЬОбЗР, К070Т, А071У, ΙΟ72ν, ΙΟ84ν, 1089ν
В	ν003Ι, ν032Ι, Ώ035β, Μ036Ι, 3037Ν, Κ043Τ, Μ046Ι, Ι047ν, Ι050ν, Κ055Κ, Ι057Κ, Ι062ν, ЬОбЗР, А071Ь, ν082Ι, Ι085ν, Σ090Μ, 1093Ь
ϋ	ν003ΐ 1.0101 ΙΟ13ν 3016А/С 1,0191 ЬОЗЗЕ 3037Ν Μ046Ι Ι050ν Г053Ь Ι054ν Κ055Β Ц063Р Α071ν С073С ν077Ι/ν ν082Α 1090Μ
С	ν003Ι 1010Γ 1013У ν032Τ 3037Ν Μ046Ι Ι047ν Ι050ν ЦО63Р Α07ΐν Ι084Υ ЬО89У Τ091Α ζ3092Κ

Клеточный анализ осуществляли в соответствии со следующей методикой.

МТ4-ЬТК-ЕСЕР клетки, зараженные ВИЧ или контрольные для зараженной пробы (псевдозараженные), инкубировали в течение трех дней в присутствии различных концентраций соединений, соответствующих изобретению. После заражения вирусный 1а1 белок активирует СЕР репортер. В конце периода инкубирования измеряли сигнал СЕР. В контрольных вирусных образцах (в отсутствие какоголибо ингибитора) получали максимальный сигнал флуоресценции. Ингибирующую активность соединения подвергали мониторингу на зараженных вирусом клетках и выражали как ЕС₅₀. Эти значения обозначают количество соединения, требующееся для защиты 50% клеток от вирусной инфекции (табл. 3).

Как можно увидеть в этой таблице, данные соединения эффективны в ингибировании широкого ряда мутантных штаммов.

- 13 016387

Таблица 3. Вирусные штаммы

Соединение №	ИТ-ШВ- 2-001 рЕС50	А рЕС50	В рЕС5О	С рЕС50	0 рЕС50
	5	7,72	7,89	7, 57	5, 38	7,86
	6	8,31	7,84	7,58	5,46	7,86
	7	7, 88	7, 93	7, 70	5, 54	7,87
	8	7, 44	6, 65	7, 00	5,25	Не применяли
	9	6,56	6, 99	6, 59	5,00	6,99
	10	6, 53	6,84	6,52	5,11	6, 62
	11	8, 60	7, 65	7,47	5,24	7,73
	12	8, 34	8,26	7, 71	5,19	8,27
	13	8, 18	8,06	7, 94	6, 04	7,98
	14	7,85	7,85	7,78	5, 90	7, 84
	15	8,24	8,38	7,71	5,46	8,24
	16	6,82	5, 93	5, 89	5,90	Не применяли
	17	7,73	7,88	7,77	5,47	Не применяли
	18	7,76	7, 61	7,24	5,32	Не применяли
	19	8,42	7,84	7, 33	5,35	7,75
	20	8,27	8,23	7, 84	5,59	8,12
	21	7,95	8,31	7,84	5,74	8,15
	22	7,71	Не применяли	7,77	6,19	Не применяли
	23	7, 97	8,56	7,56	5,36	8,27
	24	8,22	7,91	7,70	5,08	7,89
	25	5, 77	5,59	5,04	<4,49	5,41

Пример 4. Биологическая доступность

Анализ проницаемости Сасо-2 для определения кишечной абсорбции

Проницаемость различных соединений оценивали в соответствии с протоколом тестирования Сасо2, как описано Аиди51уп5 с1 а1. (Аиди51уп5 с1 а1. (1998). Ιηΐ.Ε οί Ρΐιαηη. 166, 45-54), тем самым, клетки Сасо-2 с числом переноса клеток между 32 и 45 выращивали в 24-луночных планшетах для культивирования клеток в течение от 21 до 25 дней. Целостность клеточного монослоя контролировали путем измерения трансэпителиального электрического сопротивления (ТЕЕК). Тестирование проводили при рН 7,4 и при концентрации донорного соединения 100 мкМ.

Растворимость в воде при различных уровнях рН

Равновесная растворимость в модельных желудочно-кишечных растворах в термодинамических условиях представляет собой надежное измерение профиля растворимости соединения в желудке и различных частях кишечника. В модельной желудочной жидкости (8СР) (без пепсина) устанавливали рН 1,5. В модельных кишечных жидкостях (8ΙΡ) (без солей желчных кислот) устанавливали рН 5, рН 6,5, рН 7 и рН 7,5. В экспериментальном протоколе применяли 96-луночные плоскодонные микропланшеты, в которые добавляли 1 мг соединения на лунку (исходный раствор в метаноле) и выпаривали досуха. Соединения повторно солюбилизировали в 8СР и 8ΙΡ и инкубировали в течение ночи на устройстве с горизонтальным встряхиванием при 37°С. После фильтрования концентрации соединений определяли УФспектрофотометрией.

Анализы на связывание белка

Известно, что сывороточные белки человека, подобные альбумину (Н8А) или альфа-1 кислотному гликопротеину (ААС), связывают многие лекарственные средства, что приводит к возможному уменьшению эффективности таких соединений. Для того чтобы определить, будут ли данные соединения подвергаться неблагоприятному воздействию благодаря этому связыванию, активность соединений против

- 14 016387

ВИЧ измеряли в присутствии сыворотки человека, оценивая тем самым эффект связывания ингибиторов протеазы с этими белками.

Пероральная доступность в экспериментах на крысах

Соединения приготавливали в виде 20 мг/мл раствора или суспензии в ДМСО, ПЭГ400 или циклодекстрина 40% в воде. Для большинства экспериментов на крысах (самцы и самки крыс), составляли три группы дозирования: 1) одна интраперитонеальная (ΙΡ) доза 20 мг/кг с применением препарата в ДМСО; 2) одна пероральная доза 20 мг/кг с применением препарата с ПЭГ400 и 3) одна пероральная доза 20 мг/кг с применением препарата с ПЭГ400. Отбирали пробы крови через регулярные интервалы времени после дозирования и концентрации лекарственного средства в сыворотке определяли с применением биоаналитического метода ЬС-М8. Концентрации сыворотки выражали в нг/мг. Определяли концентрацию в сыворотке через 30 мин (30') и через 3 ч (180'), поскольку эти значения отражают степень абсорбции (30') и скорость удаления (180').

Усиление системной биологической доступности

В отношении описанного типа соединений (ингибиторов протеазы) известно, что ингибирование процессов метаболического разложения может значительно увеличить системную доступность путем уменьшения пресистемного метаболизма в печени и метаболического клиренса из плазмы. Этот принцип усиления можно применять в клинических условиях для фармакологического воздействия лекарственного средства. Этот принцип можно также применять как на крысах, так и собаках одновременным введением соединения, которое ингибирует метаболические ферменты Су1-Р450. Известные блокаторы представляют собой, например, ритонавир и кетоконазол. Дозирование одной пероральной дозы ритонавира 5 мг/кг в организм крыс и собак может привести к увеличению системной доступности.

Тестирование повышенной чувствительности к соединениям, соответствующим изобретению

Проводили исследование для тестирования проявления эритемы и отека у собак. Соединения, имеющие структурную формулу (II), перорально вводили собакам породы бигль в соответствующем препарате в виде одной дозы, с исследованием схемы увеличения дозы. Для того чтобы достичь высоких системных воздействий, совместно вводили усиливающее соединение (ритонавир, ΚΤΎ). Отбирали образцы крови через регулярные интервалы времени после дозирования. Клинические симптомы регистрировали по меньшей мере один раз в день в течение периода лечения и завершения (в течение по меньшей мере 24 ч). Симптомы располагали в определенном порядке на шкале 1-3, причем 0 означает отсутствие симптомов, 1 - слабые, 2 - умеренные, 3 - тяжелые, 4 - очень тяжелые. Особенное внимание обращали на проявление эритемы или отека.

Концентрацию соединения, имеющего формулу (II), в плазме собаки определяли с применением метода ЬС-М8/М8. Необработанные данные применяли для вычисления стандартных фармакокинетических параметров (например, ЛИС) в качестве измерения системного воздействия. Системное воздействие для соединения, имеющего формулу (II), сравнивали с воздействием ссылочного соединения, имеющего структурную формулу (III), в таких же экспериментах с одной дозой на собаках в отсутствии усилителя (ритонавира).

В таблице ниже по тексту представлено сравнительное воздействие на плазму соединения, имеющего формулу (II) и соединения, имеющего формулу (III), у собак, с соответствующими наблюдениями, имеющими отношение к эритеме и отеку.

Неожиданно обнаружили, что соединение, имеющее структурную формулу II, не вызывает эритему и/или отек в экспериментах с одной дозой у собак, в то время как соединение, имеющее формулу (III), вызывает такие клинические симптомы.

- 15 016387

Соединение	Доза (мг/кг)	ДОС (нг.ч/мл)	Эритема/отек
Соединение,	20	7747**	Нет
имеющее	40	23016**	Нет
формулу (II) + βτν*	80	23016**	Нет
Ссылочное	10	47-238	Нет
соединение,	40	3319-5088	Нет
имеющее	80	7366-15998	Да
формулу (III)	120	10204-27507	Да

*К.ТУ: совместное введение ритонавира (усилитель) для увеличения воздействия соединения, имеющего формулу (II).

**среднее значение ЛИС, вычисленное для 4 животных.

Сравнение явлений эритемы/отека, вызванных соединением (III), с профилем соединения (II)

Соединение III.

В исследовании токсикологической переносимости при одной дозе с увеличением продолжительности введения/пятидневное повторение дозы, у собаки породы бигль, одного из двух самцов и одной из двух самок, подвергаемой лечению соединением III, обнаружили распространенную эритему при высоком уровне дозы 80 мг/кг/день после пяти последовательных дней лечения.

При 28-дневном токсикологическом исследовании на собаках породы бигль большинство животных, подвергаемых лечению соединением III, демонстрировали покраснение кожи, от слабого до сильного, (эритема; распространенная или пятнистая) при всех уровнях дозы. При низком уровне дозы 40 мг/кг/день эти симптомы начали проявляться на третьей неделе исследования; для уровней дозы 80 и 120 мг/кг/день, эти явления присутствовали с начала исследования. В большинстве случаев эритема сопровождалась припухлостью (отеком) на голове, губах, глазах и/или ушах и в некоторых случаях узелковыми припухлостями на голове, морде, в области шеи, брюшном отделе, ушах и/или ногах. Эти результаты, наблюдаемые вскоре после дозирования, имели временную природу, максимальные, приблизительно от 1 до 2 ч после дозирования, с последующим исчезновением. Имел место большой разброс между особями в этой реакции, с отсутствием связи доза-реакция. Механистические исследования для выяснения причины эритемы не указывали на механизм действия, основанный на гистамине.

При пероральном 3-месячном токсикологическом исследовании на собаке с соединением III у собак породы бигль отмечали эритему кожи, от слабой до сильной, сопровождающуюся припухлостью, у большинства животных при дозе 120 мг/кг/день, на всем протяжении полного периода лечения. В некоторых случаях такие симптомы начинались как пятнистая эритема и/или узелковая припухлость и развивались до диффузной/распространенной эритемы и припухлости. Симптомы были предпочтительно заметны в областях с тонким/редким мехом, включающих уши, периорбитальную область и брюшную область. Результаты были переменными, причем максимально сильными приблизительно через один час после дозирования и исчезали или уменьшались до более низкой интенсивности через 4 ч после введения. Через 5 недель лечения один из четырех самцов, получавший дозу 40 мг/кг/день, демонстрировал распространенную эритему. Отсутствие эритемы или отека наблюдали у любых животных при уровне дозы 10 мг/кг/день.

Соединение II.

При исследовании токсикологии на собаке при одной дозе с увеличением продолжительности введения/пятидневное повторение дозы, собаку породы бигль подвергали лечению соединением II, соответствующем данному изобретению, при уровне дозы от 40 до 144 мг/кг/день. При исследовании не наблюдали признаков отека или эритемы у какого-либо из животных.

В последующем 1-месячном исследовании токсикологии с соединением II при уровне дозы 5, 20 и 40 мг/кг/день у собак породы бигль ни эритемы, ни отека не отмечали во время периода исследования.

Таким образом, пероральное введение соединения III вызывает эритему или отек у собаки породы бигль, как обнаружено путем клинических наблюдений, в период токсикологических исследований вплоть до 1 месяца. Хотя, по-видимому, сфера действия, по этим результатам, увеличивается с увеличением периода дозирования и уровня дозы, имеет место большое различие между индивидуумами в силе воздействия. В противоположность этому пероральное введение соединения II не вызывает эритему и/или отек у собаки породы бигль в период токсикологических исследований вплоть до 1 месяца.

Фармакокинетики соединения II и усиливающее действие ритонавира у получавших корм самцов собак породы бигль после одного перорального введения соединения II в количестве 10 или 40 мг/кг.

Данное исследование проводили для изучения фармакокинетики соединения II у самцов собак породы бигль после одного перорального введения доз 10 и 40 мг/кг и для оценки потенциального усиливающего действия ритонавира, вводимого в дозе 10 мг/кг дважды в день, на биологическую доступность

- 16 016387 соединения II.

Собакам породы бигль (массой 7-11 кг) вводили дозу после кормления. Как соединение II, так и ритонавир вводили через зонд в виде перорального раствора. Все животные сначала получали только соединение II и после вымывания одну неделю комбинацию ритонавира и соединения II утром. Дозирование ритонавира повторяли вечером и утром на следующий день. Отбирали образцы плазмы для измерения концентраций соединения II и ритонавира до 32 ч после дозирования соединения II.

Результаты исследования демонстрируют, что ритонавир представляет собой мощный фармакокинетический усилитель для соединения II в организме собак. Как суммарное воздействие на плазму (АИС), так и пики концентраций в плазме (С_макс) соединения II заметно повышались после совместного введения с двойным суточным дозированием 10 мг/кг ритонавира, как подробно описано в табл. 4 и на фиг. 1, демонстрирующей графики средняя концентрация в плазме - время для соединения II вместе с ритонавиром и в отсутствие совместного введения ритонавира.

Таблица 4. Относительная биологическая доступность (Е_отн) соединения II в концентрации 10 и 40 мг/кг в организме собак породы бигль вместе с ритонавиром и в отсутствие совместного введения ритонавира

Лечение	10 мг/кг соединения II	40 мг/кг соединения II
	Без ритонавира	С ритонавиром	Отноше- ние или Еотн(%)	Без рито- навира	С ритонавиром	Отноше- ние или Готн ( % )
Смаке (нг/мл)	123	879	7,1	1194	4223	3, 6
Аис0-1п£ (ч.нг/мл)	330	4373	1378%	2293	23625	1083%

Показатель АИС увеличился в 10 раз, в то время как С_макс увеличился от 4 до 7 раз. Последнее означает улучшенную абсорбцию и уменьшенный эффект пресистемного метаболизма для соединения II в присутствии ритонавира. Более высокое увеличение АИС означает, что важнейшее действие ритонавира состоит в уменьшении скорости удаления соединения II.

Таблетки, покрытые пленкой Приготовление ядра таблетки

Смесь 100 г активного ингредиента, ίη саки (в данном случае) соединения формулы (I), 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивали и затем увлажняли раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона приблизительно в 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивали, сушили и снова просеивали. Затем добавляли 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все хорошо перемешивали и прессовали в таблетки с получением 10000 таблеток, причем каждая содержит 10 мг активного ингредиента.

Покрытие

К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляли раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавляли и растворяли в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляли к предшествующему и затем добавляли 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной окрашивающей суспензии и все гомогенизировали. Ядра таблеток покрывали полученной таким образом смесью в устройстве для покрытия таблеток.

Claims (16)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, имеющее формулу (I)

   ΝΗ---Р его соль или стереоизомерная форма, где

   В представляет собой пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, которое необязательно замещено у одного или нескольких членов кольца С_1-6алкилом, С_3-7циклоалкилом, С_1-6алкилокси-С_1-6алкилом,

   - 17 016387

   -С(=О)-С1_-балкиламино-С1_-балкилом, -С(=0)-С1_-6алкил-Не!¹, -С(=О)-С1_-6алкил-Не!², бензилом, фенилом или С1_-6алкилом, замещенным Не!², где

   Не!¹ как группа или часть группы означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, предпочтительно имеющий от 3 до 14 членов кольца, который содержит один или несколько гетероатомных членов кольца, выбранных из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен у одного или нескольких атомов азота и/или углерода С1_-6алкилом, С1_-6алкилокси, аминоС1_-6алкилом, галогеном, гидрокси, ацетилом, оксо, необязательно моно- или дизамещенной амино, необязательно моно- или дизамещенным аминоалкилом, нитро, циано, галогенС1-6алкилом, карбокси, С1-6алкоксикарбонилом, С3-7циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 14 членов, и где

   Не!² как группа или часть группы означает ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, предпочтительно имеющий от 3 до 14 членов кольца, который содержит один или несколько гетероатомных членов кольца, выбранных из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен у одного или нескольких атомов азота и/или углерода С_1-6алкилом, который может быть необязательно замещен С_3-7циклоалкилом, С_1-6алкилокси, аминоС_1-6алкилом, галогеном, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенной амино, нитро, циано, галогенС_1-6алкилом, карбокси, С_1-6алкоксикарбонилом, С3-7циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом, Не!¹ и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 12 членов кольца.
2. 2. Соединение по п.1, где В представляет собой пиперидиновое кольцо, замещенное у Ν-атома кольца С3-7циклоалкилом.
3. 3. Соединение по п.2, где С3-7циклоалкил представляет собой С5-циклоалкил.
4. 4. Соединение по п.3, имеющее формулу (II)
5. 5. Соединение по п.4, имеющее химическое название гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый сложный эфир (1-бензил-3-{ [2-(1-циклопентилпиперидин-4-иламино)бензотиазол-6-сульфонил]изобутиламино}-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты.
6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
7. 7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, включающий смешивание эффективного количества соединения по любому из пп.1-5 с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарственного средства.
9. 9. Способ ингибирования протеазы ретровируса, резистентного к лекарственному средству, выбранному из саквинавира, ритонавира, нелфинавира, индинавира и ампренавира, у млекопитающего, инфицированного указанным ретровирусом, включающий введение ингибирующего протеазу количества соединения по пп.1-5 нуждающемуся в этом указанному млекопитающему.
10. 10. Способ лечения или подавления инфекции или заболевания, связанного с инфекцией ретровирусом, резистентным к лекарственному средству, выбранному из саквинавира, ритонавира, нелфинавира, индинавира и ампренавира, у млекопитающего, включающий введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения по пп.1-5 указанному млекопитающему.
11. 11. Способ ингибирования устойчивой к лекарственному средству, выбранному из саквинавира, ритонавира, нелфинавира, индинавира и ампренавира, ретровирусной репликации, включающий контактирование ретровируса с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-5.
12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения или подавления инфекции или заболевания, связанного с инфекцией ретровирусом, устойчивым к лекарственному средству, выбранному из саквинавира, ритонавира, нелфинавира, индинавира и ампренавира, у млекопитающего.
13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере (а) соединение формулы (I) по пп.1-5 и (Ь) второй антиретровирусный агент для одновременного, отдельного или последовательного применения.
14. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, где соединение формулы (I) является соединением фор- 18 016387 мулы (II).
15. 15. Фармацевтическая композиция по п.13, где второй агент представляет собой ритонавир.
16. 16. Фармацевтическая композиция по п.14, где соединение формулы II представляет собой гексагидрофуро [2,3-Ь]фуран-3-иловый сложный эфир (1-бензил-3-{[2-(1-циклопентилпиперидин-4-иламино)бензотиазол-6-сульфонил]изобутиламино}-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты.