MX2009000160A - Inhibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana de 2-(amino-sustituido)-benzotiazol sulfonamida. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de 2-(amino-sustituido)-benzotiazol sulfonamida y derivados; con su uso como inhibidores de proteasa, en particular, como inhibidores de proteasa de HIV de amplio espectro; con procesos para su preparación; y con composiciones farmacéuticas y equipos de diagnóstico que los comprenden. La presente invención además se relaciona con combinaciones de los presentes compuestos de 2-(amino-sustituido)-benzotiazol sulfonamida y derivados, con otro agente antirretroviral. Se relaciona asimismo con su uso en ensayos, como compuestos de referencia o como reactivos.

Description

INHIBIDORES DE PROTEASA DE VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA DE 2-(AMINO-SUSTITUIDO)-BENZOTIAZOL SULFONAMIDA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se relaciona con compuestos de 2-(amino-sustituido)-benzotiazol sulfonamida y derivados; con su uso como inhibidores de proteasa, en particular, como inhibidores de proteasa de HIV de amplio espectro; con procesos para su preparación; y con composiciones farmacéuticas y equipos de diagnóstico que los comprenden. La presente invención además se relaciona con combinaciones de los presentes compuestos de 2-(amino-sustituido)-benzotiazol sulfonamida y derivados, con otro agente antirretroviral. Se relaciona asimismo con su uso en ensayos, como compuestos de referencia o como reactivos. El virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) se conoce por diferentes nombres, entre ellos: virus de linfocitos T III (HTLV-III); virus asociado con linfoadenopatía (LAV); virus relacionado con sida (ARV); o virus de inmunodeficiencia humana (HIV). Hasta la fecha, se han identificado dos familias distintas, a decir, HIV-1 y HIV-2. En adelante, se usará el término HIV para designar genéricamente estos virus. Una de las vías decisivas en el ciclo de vida retroviral es el procesamiento de precursores de poliproteína por la proteasa aspártica. Por ejemplo, la proteína gag-pol viral de HIV es procesada por la proteasa de HIV.

Es necesario el procesamiento correcto de las poliproteínas precursoras por la proteasa aspártica, para el ensamblaje de los viriones infecciosos; por lo tanto, la proteasa aspártica es un blanco atractivo para el tratamiento antiviral. En particular para el tratamiento de HIV, la proteasa de HIV es un blanco atractivo. Los inhibidores de proteasa (Pl, por su sigla en inglés) de HIV comúnmente se administran a los pacientes de sida en combinación con otros compuestos anti-HIV, tales como inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI, por su sigla en inglés), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI, por su sigla en inglés), inhibidores de fusión, tales como T-20 u otros inhibidores de proteasa. A pesar del hecho de que estos antirretrovirales son muy útiles, poseen una limitación en común, a decir, que las enzimas blanco en el virus HIV pueden mutar de tal forma que los fármacos conocidos se tornan menos eficaces, o aun ineficaces, contra estos virus de HIV mutantes. En otras palabras, el HIV crea una resistencia cada vez mayor contra los fármacos existentes. La resistencia de los retrovirus, y en particular, de HIV, contra los inhibidores es una importante causa de fracaso en el tratamiento. Por ejemplo, la mitad de los pacientes que reciben tratamiento de combinación anti-HIV no responden por completo al tratamiento, principalmente, debido a la resistencia del virus a una o más de las drogas utilizadas. Asimismo, se ha demostrado que el virus resistente es transmitido a los individuos recién infectados, lo que provoca que las opciones de tratamiento para estos pacientes sin tratamiento previo sean muy limitadas. Por lo tanto, se observa la necesidad en el arte de contar con nuevos compuestos para el tratamiento de retrovirus, más en particular, para el tratamiento del sida. Esta necesidad es particularmente aguda con respecto a compuestos que sean activos no solo con el virus de HIV natural, sino también, con los virus de HIV resistentes cada vez más comunes. Los antirretrovirales conocidos, a menudo administrados en un régimen de tratamiento de combinación, en última instancia causarán resistencia, como se establece anteriormente. Esto con frecuencia puede hacer que el médico refuerce los niveles plasmáticos de los fármacos activos a fin de que dichos antirretrovirales recuperen eficacia contra el HIV mutado; como consecuencia, se logra un aumento sumamente indeseado en la carga de medicación. El refuerzo de los niveles plasmáticos también puede conducir a mayor riesgo de incumplimiento con el tratamiento prescripto. En consecuencia, no solo es importante poder contar con compuestos que exhiban actividad para un amplio rango de mutantes de HIV, sino que además, es importante que haya poca o nula variancia en la relación entre la actividad contra el virus de HIV mutante y la actividad contra el virus de HIV natural (también definida como la cantidad de resistencia, o FR (sigla en inglés de fold resistance)), sobre un amplio rango de cepas de HIV mutantes. De este modo, un paciente puede permanecer con el mismo régimen de tratamiento de combinación durante un período de tiempo más largo, ya que la probabilidad de que un virus de HIV muíante sea sensible a los ingredientes activos será mayor. Asimismo, es importante el hallazgo de compuestos con alta potencia sobre el virus natural y sobre una amplia variedad de mutantes, ya que la carga de medicamentos podrá reducirse si los niveles terapéuticos se mantienen mínimos. Una forma de reducir la carga de medicamentos es mediante el hallazgo de compuestos anti-HIV con buena biodisponibilidad, es decir, con un perfil favorable farmacocinético y metabólico, de manera que la dosis diaria pueda minimizarse, y en consecuencia, también pueda disminuirse la cantidad de pastillas que deberán tomarse. Otra característica importante de un buen compuesto anti-HIV es que la unión de proteína plasmática del inhibidor tiene mínimo o nulo efecto sobre su potencia. Hasta la fecha, hay varios inhibidores de proteasa en el mercado, mientras que otros se encuentran en desarrollo. Si bien los inhibidores de proteasa que pueden obtenerse en el mercado poseen excelentes propiedades, hay una gran necesidad médica constante de nuevos inhibidores de proteasa que puedan combatir un amplio espectro de mutantes de HIV, con poca variancia en la cantidad de resistencia; que tengan buena biodisponibilidad, es decir, un perfil favorable farmacocinético y metabólico; y que posean poco o nulo efecto sobre su potencia debido a la unión de proteina plasmática; y además, que exhiban la menor cantidad posible de efectos secundarios en seres humanos.

De manera sorprendente, se halló que los compuestos de 2-(amino-sustituido)-benzotiazol sulfonamida y derivados, de la presente invención, tienen un perfil favorable farmacológico y farmacocinético. Además, son activos contra HIV natural, aunque también muestran actividad de amplio espectro contra diversos HIV mutantes que exhiben resistencia contra inhibidores de proteasa conocidos. Los compuestos de acuerdo con la invención no inducen las así denominadas reacciones alérgicas, por ejemplo, trastornos de la piel tales como eritema o edema. La presente invención se relaciona con compuestos de 2- (amino-sustituido)-benzotiazol sulfonamida y derivados, como inhibidores de proteasa, que tienen la fórmula (I): sus sales, formas estereoisómeras y mezclas estereoisómeras, donde: R es un anillo piperidina o pirrolidina, que está opcionalmente sustituido en uno o más de los miembros de anillo, con alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, alquiloCi-6-oxi-alquiloCi.6, -C(=O)-alquiloC1-6-amino-alquiloC1-6, -C(=O)-alquiloCi-6-Het1, -C(=O)-alquiloCi-6-Het2, bencilo, fenilo, o alquilo Ci-6 sustituido con Het2, donde: Het1, como un grupo o parte de un grupo, se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado, que tiene, preferentemente, 3 a 14 miembros de anillo; más preferentemente, 5 a 10 miembros de anillo; y más preferentemente, 5 a 6 miembros de anillo; que contiene uno o más miembros de anillo de heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno, con alquilo Ci-6, alquiloxi Ci_6, amino-alquiloCi-6, halógeno, hidroxi, acetilo, oxo, amino opcionalmente mono- o di-sustituido, aminoalquilo opcionalmente mono- o di-sustituido, nitro, ciano, halo-alquiloC1-6, carboxilo, alcoxicarbonilo C -6, cicloalquilo C3-7, aminocarbonilo opcionalmente mono- o di-sustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo y un ciclo o heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado, que tiene 3 a 14 miembros de anillo; y donde: Het2, como un grupo o parte de un grupo, se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático, que tiene, preferentemente, 3 a 14 miembros de anillo; más preferentemente, 5 a 10 miembros de anillo; y más preferentemente, 5 a 6 miembros de anillo; que contiene uno o más miembros de anillo de heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno, con alquilo Ci-6, que puede estar opcionalmente sustituido con cicloalquilo 03.7, alquiloxi Ci.6, amino-alquiloC^e, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido, nitro, ciano, halo-alquiloCi-6, carboxilo, alcoxicarbonilo d-6, cicloalquilo C3-7, aminocarbonilo opcionalmente mono- o di-sustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het1 y un ciclo o heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, que tiene 3 a 12 miembros de anillo. Son compuestos interesantes de acuerdo con la invención aquellos compuestos donde R es un anillo piperidina sustituido en el átomo N en el anillo, con cicloalquilo C3-7. Los compuestos preferidos son aquellos donde dicho cicloalquilo C3-7 es cicloalquilo C5. De mayor preferencia es el compuesto que tiene la fórmula (II): Asimismo, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica y con un método para la preparación de dicha composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos uno de los compuestos de fórmula (I) o (II), además de excipientes y auxiliares de rutina, farmacéuticamente tolerables.

Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen 0.1 a 90% en peso de un compuesto de fórmula (I ó II). Las preparaciones farmacéuticas pueden elaborarse de manera conocida per se por el experto en el arte. Para este propósito, por lo menos un compuesto de fórmula (I ó II), junto con uno o más excipientes o auxiliares farmacéuticos sólidos o líquidos, y si se desea, en combinación con otros compuestos farmacéuticos activos, se prepara en una forma farmacéutica o forma para administración adecuada, que luego se puede emplear como un producto farmacéutico en medicina humana o en medicina veterinaria. Los productos farmacéuticos que contienen un compuesto de acuerdo con la invención pueden administrarse por vía oral, usando, por ejemplo, suspensiones, cápsulas, comprimidos, sobres, soluciones, emulsiones; por vía parenteral, usando, por ejemplo, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión; por vía rectal, usando, por ejemplo, supositorios; por vía intravaginal; por inhalación; o por vía tópica: La administración preferida dependerá del caso individual, tal como el curso particular del trastorno por tratar. Se prefiere la administración oral. Sobre la base de su conocimiento técnico, el experto en el arte conocerá los auxiliares adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de solventes, agentes formadores de gel, bases para supositorios, auxiliares para comprimidos y otros portadores para compuestos activos, también son útiles los antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes, solubilizantes, agentes para obtener un efecto de liberación prolongada, agentes reguladores o colorantes. Para una forma de administración oral, los compuestos de la presente invención se mezclan con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizadores o diluyentes inertes, y por medio de los métodos de rutina, se elaboran las formas de administración adecuadas, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Ejemplos de portadores inertes apropiados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa, o almidón, en particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación puede llevarse a cabo como gránulos secos o húmedos. Los solventes o excipientes oleosos apropiados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los solventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, soluciones azucaradas, o sus mezclas. Como otros auxiliares para otras formas de administración, son también útiles los polietilenglicoles y polipropilenglicoles. Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, si se desea con las sustancias habituales para estos, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros auxiliares, se preparan en forma de una solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de fórmula (I) o (II) también pueden ser liofilizados, y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la elaboración de preparaciones de infusión o inyección. Los solventes adecuados son, entre otros, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol; también, soluciones azucaradas tales como soluciones de glucosa o manitol, o alternativamente, mezclas de los diversos solventes mencionados. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración en forma de aerosoles o pulverizaciones son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de fórmula (I ó II), o sus sales fisiológicamente tolerables, en un solvente aceptable para uso farmacéutico, tal como etanol o agua, o en una mezcla de dichos solventes. Si se necesita, la formulación también puede contener adicionalmente otros auxiliares farmacéuticos, tales como surfactantes, emulsionantes y estabilizadores, y también, un propulsor. Dicha preparación habitualmente contiene el compuesto activo en una concentración desde aproximadamente 0.1 hasta 50%, en particular, desde aproximadamente 0.3 hasta 3% en peso. Debido a sus propiedades farmacológicas favorables, en particular, su actividad contra enzimas proteasa de HIV resistentes a múltiples fármacos, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de individuos infectados con HIV, y para la profilaxis de estos individuos. El tratamiento de profilaxis puede ser conveniente en casos donde un individuo ha sido sometido a un alto riesgo de exposición al virus, como puede suceder cuando un individuo ha estado en contacto con un individuo infectado donde hay un alto riesgo de transmisión del virus. A modo de ejemplo, la administración profiláctica de dichos compuestos será conveniente en una situación donde un profesional de la salud ha sido expuesto a la sangre de un individuo infectado con HIV, o en otras situaciones donde un individuo se compromete en actividades de alto riesgo que exponen potencialmente dicho individuo al HIV. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia es mediada por la enzima proteasa, o depende de ella. Las afecciones que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente invención abarcan, sin limitación, el tratamiento de un amplio rango de estados de infección de HIV: sida, ARC (complejo relacionado con sida, por su sigla en inglés), tanto sintomáticos como asintomáticos, y exposición real o potencial al HIV. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de la infección por HIV luego de la sospecha de exposición pasada al HIV, por ejemplo, por transfusión de sangre, intercambio de líquidos corporales, mordidas, clavado accidental de aguja, o exposición a la sangre de un paciente durante la cirugía. El término "prevención" incluye la profilaxis de la infección por HIV y la profilaxis de la evolución de la infección por HIV hacia el sida. Los compuestos de la presente invención o cualquiera de sus derivados, por lo tanto, pueden usarse como medicamentos contra las afecciones mencionadas. Dicho uso como un medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con HIV, de una cantidad eficaz a fin de combatir las afecciones asociadas con el HIV y otros retrovirus patógenos, en especial, HIV- . En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden usarse en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de afecciones asociadas con HIV y otros retrovirus patógenos, en particular, de medicamentos útiles para el tratamiento de pacientes infectados con virus HIV resistentes a múltiples fármacos. Puede usarse como un medicamento la combinación de un compuesto antirretroviral y un compuesto de la presente invención. En consecuencia, la presente invención se relaciona además con un producto o una composición que contiene: (a) un compuesto de la presente invención (de acuerdo con la fórmula (I ó II); y (b) otro compuesto antirretroviral, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o sucesivo, en el tratamiento de infecciones retrovirales, en particular, en el tratamiento de infecciones con retrovirus resistentes a múltiples fármacos. De este modo, a fin de combatir o tratar infecciones por HIV, o la infección y enfermedad asociadas con la infección de HIV, tales como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) o el complejo relacionado con el sida (ARC), los compuestos de esta invención pueden ser coadministrados en combinación con, por ejemplo, inhibidores de unión, inhibidores de fusión, inhibidores de unión de correceptor, inhibidores de la RT (transcriptasa inversa), inhibidores RTI nucleósidos, inhibidores RTI nucleótidos, NNRTI, inhibidores de RNAsa H, inhibidores TAT, inhibidores de la integrasa, inhibidores de la proteasa, o inhibidores de la glicosilación.

Los compuestos de la presente invención además pueden administrarse en combinación con moduladores de la metabolización, luego de la aplicación del fármaco a un individuo. Estos moduladores incluyen compuestos que interfieren con la metabolización en los citocromos, tales como el citocromo P450. Algunos moduladores inhiben citocromo P450. Se sabe que existen varias isoenzimas de citocromo P450, una de las cuales es citocromo P450 3A4. Ritonavir es un ejemplo de un modulador de la metabolización mediante el citocromo P450. Los compuestos interesantes que tienen un efecto en el citocromo P450 abarcan aquellos compuestos que contienen una porción tiazolilo, imidazolilo o piridinilo. Dicha terapia de combinación en diferentes formulaciones puede administrarse en forma simultánea, separada o sucesiva. Alternativamente, tal combinación puede administrarse como una única formulación, donde los ingredientes activos se liberan desde la formulación en forma simultánea o separada. Dicho modulador puede administrarse en la misma o diferente relación que el compuesto de la presente invención. Preferentemente, la relación en peso de tal modulador frente al compuesto de la presente invención (modulador: compuesto de la presente invención) es 1 :1 o inferior; con mayor preferencia, la relación es 1 :3 o inferior; convenientemente, la relación es 1 :10 o inferior; más convenientemente, la relación es 1 :30 o inferior. La combinación puede proporcionar un efecto sinérgico, por el cual la infección viral y sus síntomas asociados pueden prevenirse, reducirse de manera sustancial, o eliminarse por completo. Las combinaciones de los compuestos de fórmula (I ó II) con otro inhibidor de la proteasa de HIV, o un así denominado refuerzo, tal como Ritonavir, como inhibidor de citocromo P45o pueden actuar en forma sinérgica, de manera aditiva, o en forma antagónica. Este efecto puede evaluarse en condiciones experimentales, donde se mide la potencia de diferentes relaciones de los dos inhibidores de proteasa de HIV. Los resultados pueden trazarse en un gráfico de isobolograma de acuerdo con el método descripto por Chou y Talalay {Adv. Enzyme Regul., 22: 27-55; 1984). El sinergismo entre dos inhibidores significará una terapia de combinación más potente, sin aumento de efectos secundarios indeseados. Parte de la invención consiste en el uso de ritonavir, o de una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, en la elaboración de un medicamento para la inhibición o el tratamiento de una infección de HIV o sida en un ser humano, en combinación con compuestos I ó II, preferentemente, con compuesto II, que es metabolizado por citocromo P450, donde la cantidad de ritonavir es suficiente para mejorar la farmacocinética de dichos compuestos I ó II en un paciente, en relación con la farmacocinética de los respectivos compuestos I ó II administrados solos. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un equipo o envase que comprende un compuesto de fórmula (I ó II), en una cantidad eficaz para su uso como un estándar o reactivo en un ensayo o una prueba para determinar la capacidad de un producto farmacéutico potencial para inhibir la proteasa de HIV, el desarrollo del HIV, o ambos. Este aspecto de la invención puede hallar uso en programas de investigación farmacéutica. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en ensayos de monitoreo de resistencia fenotípica, tales como ensayos de virus recombinados conocidos, en el abordaje clínico de enfermedades que desarrollan resistencia, tales como el HIV. Un sistema de monitoreo de resistencia particularmente útil es un ensayo de virus recombinado conocido como el Antivirogram®. El Antivirogram® es un ensayo de virus recombinado, de segunda generación, de alto rendimiento, altamente automatizado, que puede medir la sensibilidad, especialmente, la sensibilidad viral, a los compuestos de la presente invención (Hertogs, K.¡ de Bethune, M. P.; Miller y col., Antimicrob. Agents Chemother., 1998; 42 (2): 269-276). Cada vez que se utilice el término "sustituido" en la definición de los compuestos de fórmula (I ó II), tiene el propósito de indicar que uno o más hidrógenos en el átomo designado en la expresión "sustituido" está reemplazado por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo indicado, y que la sustitución logre un compuesto químicamente estable, esto es, un compuesto suficientemente fuerte como para sobrevivir a la aislación de una mezcla de reacción, a un grado útil de pureza, y a la formulación como un agente terapéutico. De acuerdo con esta solicitud, el término "halo" o "halógeno", como un grupo o como parte de un grupo, es genérico para flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "alquilo Ci-6", como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo y similares. El término "cicloalquilo C3-7", como un grupo o parte de un grupo, es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. De acuerdo con esta solicitud, el término (=0) forma una porción carbonilo con el átomo de carbono al cual está unido. Cuando cualquier variable (por ejemplo, halógeno o alquilo Ci-4) aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Het1, como un grupo o parte de un grupo, se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado, que tiene, preferentemente, 3 a 14 miembros de anillo; más preferentemente, 5 a 10 miembros de anillo; y más preferentemente, 5 a 6 miembros de anillo; que contiene uno o más miembros de anillo de heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno, con alquilo Ci-6, alquiloxi Ci_6, amino-alquiloCi.6, halógeno, hidroxi, acetilo, oxo, amino opcionalmente mono- o di-sustituido, aminoalquilo opcionalmente mono- o di-sustituido, nitro, ciano, halo-alquiloCi-6> carboxilo, alcoxicarbonilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, aminocarbonilo opcionalmente mono- o di-sustituido, metiltio, metiisulfonilo, arilo y un ciclo o heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado, que tiene 3 a 14 miembros de anillo. Het2, como un grupo o parte de un grupo, se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático, que tiene, preferentemente, 3 a 14 miembros de anillo; más preferentemente, 5 a 10 miembros de anillo; y más preferentemente, 5 a 6 miembros de anillo; que contiene uno o más miembros de anillo de heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno, con alquilo C -6, que puede estar opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, alquiloxi Ci-6, amino-alquiloCi-6, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido, nitro, ciano, halo-alquiloCi-6, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, aminocarbonilo opcionalmente mono- o di-sustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het1 y un ciclo o heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, que tiene 3 a 12 miembros de anillo. El término "arilo" se refiere a cualquier grupo funcional o sustituyente derivado de un anillo aromático simple. Términos más específicos, tales como fenilo, describen grupos arilo no sustituidos y subgrupos de grupos arilo (y también, grupos arbitrariamente sustituidos), si bien se usa "arilo" por razones de abreviación o generalización. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) o (II) son aquellas donde el contraión es aceptable para uso farmacéutico o fisiológico. Sin embargo, las sales que tiene un contraión inaceptable para uso farmacéutico también pueden hallar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto aceptable para uso farmacéutico de fórmula (I) o (II). Todas las sales, sean aceptables para uso farmacéutico o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Las formas de sales de adición tolerables para uso fisiológico o aceptables para uso farmacéutico que los compuestos de la presente invención puedan formar pueden prepararse de manera conveniente utilizando los ácidos apropiados, tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halhídricos, como ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico; hemisulfúrico, nítrico; fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como ácidos acético, aspártico, dodecilsulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. De manera inversa, dichas formas de sales de adición de ácido pueden ser convertidas mediante el tratamiento con una base apropiada, en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) o (II) que contienen un protón ácido además pueden convertirse en su forma de sal de adición de amina o de metal no tóxica, mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares; sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. De manera inversa, dichas formas de sales de adición de bases pueden ser convertidas por medio del tratamiento con un ácido apropiado, en la forma de ácido libre. El término "sales" además comprende los hidratos y las formas de adición de solventes que los compuestos de la presente invención puedan formar. Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. Los presentes compuestos utilizados en esta invención también pueden presentarse en sus formas de A/-óxido de fórmula (I) o (II), donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan hasta obtener el denominado A/-óxido. A fin de lograr dichos N-óxidos, los compuestos de fórmula (I ó II) pueden convertirse en las correspondientes formas de A/-óxido siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para la conversión de un nitrógeno trivalente, en su forma de /V-óxido. Dicha reacción de A/-oxidación puede llevarse a cabo, en general, haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I ó II) con peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno; peróxidos metálicos alcalinos o metálicos alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxi ácidos tales como ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico; ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético; alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de íer-butilo. Solventes adecuados son, por ejemplo, agua; alcandés inferiores, por ejemplo, etanol y similares; hidrocarburos, por ejemplo, tolueno; cetonas, por ejemplo, 2-butanona; hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano; y mezclas de tales solventes. El término "compuesto o compuestos que tienen la fórmula (I) o (II)", o cualquier término similar, tal como "compuesto o compuestos de la invención" y similares, tiene la intención de comprender también cualquier profármaco que los compuestos de fórmula (I) o (II) puedan formar. El término "profármaco", tal como se utiliza en este texto, tiene el propósito de comprender cualquier derivado aceptable para uso farmacológico, tale como ésteres, amidas y fosfatos, de modo que el producto de biotransformación in vivo resultante del derivado es el fármaco activo como se definió en los compuestos de fórmula (I) o (II). La referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8° ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15), que describe los profármacos en general, se incorpora a la presente solicitud. Preferentemente, los profármacos tienen excelente solubilidad acuosa, mayor biodisponibilidad, y son fácilmente metabolizados para convertirse en los inhibidores activos in vivo. Los profármacos de un compuesto de la presente invención pueden prepararse modificando grupos funcionales presentes en el compuesto, de tal forma que las modificaciones son disociadas, ya sea por medio de la manipulación de rutina, ya sea in vivo, hasta lograr el compuesto original. Se prefieren los profármacos de ésteres aceptables para uso farmacéutico, que son hidrolizables in vivo y que derivan de aquellos compuestos de fórmula (I) o (II) que tienen un grupo hidroxi o un grupo carboxilo. Un éster hidrolizable in vivo es un éster que se hidroliza en el organismo humano o animal a fin de producir el alcohol o ácido original. Los ésteres aceptables para uso farmacéutico adecuados para carboxi comprenden ésteres de alcoximetilo Ci-6, por ejemplo, metoximetilo; ésteres de alcanoiloximetilo Ci-6, por ejemplo, pivaloiloximetilo; ésteres de ftalidilo; ésteres de cicloalcoxicarboniloxiCa-ealquiloCi-e, por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo, 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de alcoxicarboniloxietilo Ci-6, por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo, que pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) o (II) que contiene un grupo hidroxi comprende ésteres inorgánicos, tales como ésteres de fosfato y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados, que son consecuencia de la hidrólisis in vivo de la descomposición del éster para obtener el grupo hidroxi original. Ejemplos de éteres de a-aciloxialquilo comprenden acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoílo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para lograr ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetilo)-N-alquilcarbamoílo (para obtener carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes en benzoilo comprenden morfolino y piperazino unidos desde un átomo de nitrógeno de anillo, por medio de un grupo metileno, a la posición 3 ó 4 del anillo benzoilo. Los ésteres de alcanoílo, por ejemplo, son cualquier éster de alcanoílo Ci-3o, en particular, ésteres de alcanoílo Ca-3o, y más en particular, ésteres de alcanoílo Cio-24; con más particularidad, ésteres de alcanoílo Cie-20, donde la parte alquilo puede tener uno o más enlaces dobles. Ejemplos de ésteres de alcanoílo son decanoato, palmitato y estearato. El término "compuesto o compuestos que tienen la fórmula (I) o (II)", o cualquier término similar, tal como "compuesto o compuestos de la invención" y similares, tiene la intención de comprender además cualquier metabolito formado in vivo con la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención abarcan, sin limitación: (a) cuando el compuesto de fórmula (I) o (II) contiene un grupo metilo, uno de sus derivados hidroximetilo; (b) cuando el compuesto de fórmula (I) o (II) contiene un grupo alcoxi, uno de sus derivados hidroxi; (c) cuando el compuesto de fórmula (I) o (II) contiene un grupo amino terciario, uno de sus derivados amino secundario; (d) cuando el compuesto de fórmula (I) o (II) contiene un grupo amino secundario, uno de sus derivados primarios; (e) cuando el compuesto de fórmula (I) o (II) contiene una porción fenilo, uno de sus derivados fenol; y (f) cuando el compuesto de fórmula (I) o (II) contiene un grupo amida, uno de sus derivados ácido carboxílico. La presente invención asimismo tiene el propósito de incluir cualquier isótopo de átomos presentes en los compuestos de la invención. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno comprenden tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. Los presentes compuestos utilizados en la invención además pueden presentarse en sus formas tautómeras. Dichas formas, si bien no explícitamente indicadas en la fórmula anterior, tienen la intención de incluirse dentro del alcance de la presente invención. Los presentes compuestos utilizados en esta invención pueden presentarse además en sus formas estereoquímicamente isómeras, que se definen como todos los compuestos posibles conformados por los mismos átomos, enlazados por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, que dichos compuestos puedan poseer. Dicha mezcla puede contener todos diastereómeros o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos utilizados en la presente invención, tanto en forma pura como en mezcla entre sí, tienen el objetivo de ser comprendidas dentro del alcance de la presente invención, incluso, cualquier mezcla racémica o racemato. Las formas estereoisómeras puras de los compuestos e intermediarios mencionados en esta solicitud se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantiomeras o diastereómeras de la misma estructura molecular básica, de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el término "estereoisómeramente puro" se relaciona con compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisómero de por lo menos 80% (esto es, mínimo de 90% de un isómero y máximo de 10% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso estereoisómero de 100% (esto es, 100% de un isómero y nada de los otros); más en particular, compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisómero de 90% hasta 100%; aun más en particular, que tienen un exceso estereoisómero de 94% hasta 100%, y con mayor particularidad, que tienen un exceso estereoisómero de 97% hasta 100%. Los términos "enantiómeramente puro" y "diastereómeramente puro" deben entenderse de la misma manera, teniendo en cuenta el exceso enantiómero y el exceso diastereómero, respectivamente, de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisómeras puras de los compuestos e intermediarios utilizados en esta invención pueden obtenerse por medio de la aplicación de procedimientos conocidos en el arte. Por ejemplo, los enantiómeros pueden ser separados entre sí por medio de la cristalización selectiva de sus sales diastereómeras, con bases o ácidos ópticamente activos. Ejemplos de estos ácidos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido alcanforsulfónico. Alternativamente, los enantiómeros pueden separarse mediante técnicas cromatográficas, usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras también pueden derivarse a partir de las correspondientes formas estereoquímicamente isómeras puras de los materiales iniciales apropiados, siempre que la reacción tenga lugar de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto puede sintetizarse por medio de métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán, de modo conveniente, materiales iniciales enantiómeramente puros. Los racematos diastereómeros de fórmula (I ó II) pueden obtenerse en forma separada por medio de métodos convencionales. Los métodos de separación físicos apropiados, que pueden ser empleados convenientemente, son, por ejemplo, la cristalización selectiva y la cromatografía, por ejemplo, la cromatografía de columna. Será evidente para el experto en el arte que los compuestos de fórmula (I) o (II) contienen cinco centros asimétricos, y en consecuencia, pueden presentarse como diferentes formas estereoisómeras. Dos centros asimétricos se indican con un asterisco (*) en la siguiente fórmula (I): La configuración absoluta de cada centro asimétrico que puede presentarse en los compuestos de la fórmula (I) puede ser indicada por medio de los descriptores estereoquímicos R y S; esta anotación de R y S corresponde a las pautas descriptas en la referencia titulada Puré Appl. Chem., 1976; 45; 1 -30. Lo mismo se aplica a la fórmula (II).

Sección de ejemplos Procedimientos experimentales generales Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro Bruker Avance 400, operando a 400 MHz para 1H, con CDCI3 como solvente. En cada caso, se usó tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. Los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm, y los valores J, en Hz. La multiplicidad se indica usando las siguientes abreviaturas: d, para doblete; t, para un triplete; m, para un multiplete; etc. Por razones de brevedad, se optó por caracterizar en forma completa (RMN incluida) un ejemplo representativo de cada subgrupo de compuestos. Los espectros de masa de baja resolución (LRMS) se efectuaron en una trampa iónica (ThermoFinnigan LCQ Deca), o en un espectrómetro de masa de tiempo de vuelo (Waters LCT), usando ionización de electropulverización (ESI) en modo positivo. Todos los reactivos se obtuvieron de fuentes comerciales (Acros, Aldrich, Fluorochem. etc.), y se usaron tal como se recibieron. La cromatografía de columna se llevó a cabo en gel de sílice 60 A, 60-200 pm (ROCC). La cromatografía de capa delgada se realizó en placas de gel de sílice 60 F254 (Merck). Se efectuó la HPLC analítica en un sistema Waters Alliance 2795 (bomba + sacamuestras automático), equipado con un detector de serie de fotodiodo Waters 996 (sistema 1 y sistema 2). A fin de verificar la pureza de los productos finales, se usaron dos sistemas cromatográfícos. Sistema 1 : Columna: Waters Xterra MS C18 (3.5 pm, 4.60 mm x 100 mm); fase móvil A: CH3COONH4, 20 mM, y CH3CN al 5%, en H20; fase móvil B: CH3CN. Los análisis se llevaron a cabo a 55°C, con un caudal de 1.5 ml/min, aplicando el siguiente gradiente: 0 min: 95% A; 5.4 min: 5% A; 7.2 min: 5% A. En cada caso, se inyectaron 10 µ? de una solución 1 mM. El tiempo de equilibrio entre dos corridas fue de 1.8 minutos. Los picos eluídos se detectaron a una sola longitud de onda ^max). Sistema 2: Columna: Waters SunFire C18 (3.5 pm, 4.60 mm x 100 mm); fase móvil A: HCOONH4l 10 mM, y HCOOH al 0.1%, en H20; fase móvil B: CH3CN. Los análisis se llevaron a cabo a 55°C, con un caudal de 1.5 ml/min, aplicando el siguiente gradiente: 0 min: 95% A; 5.4 min: 5% A; 7.2 min: 5% A. Los picos eluidos se detectaron a una sola longitud de onda (kmax). El tiempo retención para un ejemplo representativo de cada subgrupo de compuestos se proporciona y se informa en minutos. Se describe en forma completa la síntesis de un ejemplo representativo (compuesto 7 en clase A). Los otros compuestos (en las clases A y B, C y D, respectivamente) se sintetizaron de la misma manera que se describe anteriormente.

ESQUEMA 1 Síntesis de hexahidro-furor2,3-b1furan-3-il éster de ácido (1-bencil-3-r(2- amino-benzotiazol-6-sulfonil)-isobutil-amino1-2-hidroxi-propil>- carbámico; derivados 5-25. (i) RNH3+CI", Et3N, THF/10% de Na2CO3.

ESQUEMA 2 Síntesis de cloruro de 1-ciclopentil-piperidin-4-il-amonio (4). (¡i) Yodo-ciclopentano, K2CO3, CH3CN; (iii) HCI//-PrOH, CH3OH.

EJEMPLO 1 Descripción de las reacciones químicas para el esquema 2 Ester fer-butílico de ácido (1-ciclopentil-piperidin-4-il)-carbámico (3) Este compuesto se sintetizó a partir del éster ter-butílico de ácido piperidin-4-il-carbámico (2) (5 g, 25 mmol, 1 equiv.), que puede obtenerse en el mercado, que se disolvió en acetonitrilo (150 mi); a continuación, se agregaron yodo-ciclopentano (9.79 g, 50 mmol, 2 equiv.) y K2CO3 (3.45 g, 25 mmol, 1 equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Debido a que la reacción no estaba completa, se agregaron a la solución yodociclopentano (1.70 g, 8.69 mmol, 0.35 equiv.) y K2CO3 (1 g, 7.25 mmol, 0.29 equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. Se filtró la solución sobre un lecho de dicalita, y el filtrado se evaporó a presión reducida, a fin de obtener 3 (6.70 g, 25 mmol, cuantitativo). LRMS (ES+): m/z 269.

Cloruro de 1 -ciclopentil-piperidin-4-il-amonio (4) Se disolvió éster fer-butílico de ácido (1 -ciclopentil-piperidin-4-il)-carbámico (3) (6.70 g, 25 mmol, 1 equiv.) en metanol (30 mi), y luego se agregó HCI, 6 N, en isopropanol (10 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Debido a que la reacción no estaba completa, se agregaron a la solución HCI, 6 N, en isopropanol (10 mi) y metanol (50 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante otras 24 horas. LC-MS indicó que la reacción no estaba completa. Se agregaron a la solución tetrahidofurano (20 mi), HCI, 6 N, en isopropanol (10 mi) y metanol (200 mi). Se agitó la solución a temperatura ambiente un lapso de 5 horas, y luego, se agregó HCI, 6 N, en isopropanol (10 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se evaporó la solución a presión reducida, a fin de obtener 4 (4.20 g, 25 mmol, cuantitativo). LRMS (ES+): m/z 169.

EJEMPLO 2 Descripción de las reacciones químicas para el esquema 1 Preparación de compuesto hexahidro-furo[2,3-blfuran-3-il éster de ácido (1 -bencil-3-(f2-(1 -ciclopentil-piper¡din-4-ilamino)-benzotiazol-6-sulfonil1-isobut¡l-amino)-2-hidroxi-propil)-carbámico (7) (clase A) Se disolvieron hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster de ácido {1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metanosulfonil-benzotiazol-6-sulfonil)-amino]-propil}-carbámico (1 ) 1,2 (10 g, 15 mmol, 1 equiv.), cloruro de 1-ciclopentil-piperidin-4-il-amonio (4) (6.02 g, 25 mmol, 1.67 equiv.) y trietilamina (6.10 g, 60 mmol, 4 equiv.) en tetrahidrofurano (200 ml), y luego, se agregó Na2CO3 al 10% en agua (50 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se separó la capa orgánica y se lavó con solución de NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna con elución de diclorometano:amoníaco en metanol (7 N) (100 a 95:5), a fin de lograr el compuesto del enunciado (4.45 g, 15 mmol, 39%). LRMS (ES+): m/z 756 [M + H]+; HPLC (sistema 1 ) (290 nm) 4.16 min, 97.1 1 %; 1H RMN (CDCI3) 0.87 (d, 3H, J = 6.48, CH3), 0.92 (d, 3H, J = 6.50, CH3), 1.33-1.51 (m, 4H, CH2 (2 x) (ciclopentilo)), 1.51-1.77 (m, 6H, CH2 (2 x) (piperidina) y CH2, H4), 1.77-1.96 (m, 5H, CH2 (2 x) (ciclopentilo) y CH (isobutilo)), 2.09-2.28 (m, 4H, CH2 (2 x) (piperidina)), 2.43-2.59 (m, 1 H, CH (ciclopentilo)), 2.72-2.85 (m, 1 H, OH), 2.85-2.92 (m, 1 H, CH, H3a), 2.92-3.12 (m, 5H, CH (piperidina) y CH2-N y CH2 (isobutilo)), 3.20 (dd, 2H, J = 8.63 y J = 15.16, CH2 de C6H5CH2), 3.58-3.79 (m, 3H, CH2, H5 y CH2, H2), 3.79-3.91 (m, 3H, CH2, H2 y CH-NH y CH-OH), 4.90-5.10 (m, 2H, CH, H3 y NH), 5.42-5.59 (m, 1 H, NH), 5.62 (d, 1 H, J = 5.04, CH, H6a), 7.12-7.32 (m, 5H, C6H5), 7.52 (d, 1 H, J = 8.54, CH (benztiazol)), 7.67 (dd, 1 H, J = 0.99 y J = 8.47, CH (benztiazol)), 7.95-8.02 (brs, 1 H, CH (benztiazol)). 1 Surleraux, D. L. N. G. y col. "Inhibidores de proteasa de HIV de 2-(amino-sustituido)-benzotiazolsulfonamida de amplio espectro'VSol. Int. PCT 2002, WO 2002083657. 2 Surleraux, D. L. N. G. y col. "Diseño de inhibidores de proteasa de HIV-1 activos en virus resistentes a múltiples fármacos"; J. Med. Chem. 2005, 48, 1965-1973.

Preparación de compuesto hexahidro-furof2,3-b1furan-3-il éster de ácido (1-bencil-3-(f2-(1 -bencil-piperidin-4-ilamino)-benzotiazol-6-sulfonin-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil)-carbámico (11 ) (clase B) LRMS (ES+): m/z 778 [M + H]+; HPLC (sistema 1) (296 nm) tR 4.92 min, 95.51 %; HPLC (sistema 2) (296 nm) tR 3.65 min, 95.41%; 1H RMN (CDCI3) ¿ 0.90 (d, 3H, J = 6.52, CH3), 0.97 (d, 3H, J = 6.55, CH3), 1.55-1.71 (m, 6H, CH2 (2 x) (piperidina) y CH2) H4), 1.71-1.99 (m, 1 H, CH (isobutilo)), 2.09-2.19 (m, 2H, CH2 (piperidina)), 2.19-2.35 (m, 2H, CH2 (piperidina)), 2.70-2.93 (m, 3H, CH (piperidina) y CH, H3a y OH), 2.93-3.12 (m, 4H, CH2-N y CH2 (isobutilo)), 3.12-3.29 (m, 2H, CH2 de C6H5CH2), 3.58 (s, 2H, CeHsCHz), 3.61-3.81 (m, 3H, CH2, H5 y CH2, H2), 3.81-3.92 (m, 3H, CH2, H2 y CH-NH y CH-OH), 4.91-5.1 1 (m, 2H, CH, H3 y NH), 5.49-5.61 (m, 1 H, NH), 5.62 (d, 1 H, J = 5.15, CH, H6a), 7.08-7.41 (m, 10H, C6H5), 7.55 (d, 1 H, J = 8.55, CH (benztiazol)), 7.67 (dd, 1 H, J = 1.63 y J = 8.56, CH (benztiazol)), 7.92-8.10 (m, 1 H, CH (benztiazol)).

Preparación de compuesto hexahidro-furof2,3-b1furan-3-il éster de ácido M -bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-(2-n -(2-metoxi-etil)-pirrolidin-3-ilamino1-benzotiazol-6-sulfonil)-amino)-propill-carbámico (17) (clase C) LRMS (ES+): m/z 732 [M + H]+; HPLC (sistema 1 ) (286 nm) tR 4.06 min, 89.02%; HPLC (sistema 2) (286 nm) tR 3.42 min, 87.19 %; 1H RMN (CDCI3) ¿ 0.89 (d, 3H, J = 6.49, CH3), 0.95 (d, 3H, J = 6.56, CH3), 1.55-1.72 (m, 2H, CH2, H4), 1.75-2.03 (m, 3H, CH (isobutilo) y CH2 (pirrolidina)), 2.31-2.50 (m, 6H, CH2 (2 x) (pirrolidina) y CH2), 2.75-2.87 (m, 1 H, OH), 2.87-3.12 (m, 8H, CH2-N y CH2 (isobutilo) y CH, H3a y CH (pirrolidina) y CH2), 3.12-3.27 (m, 2H, CH2 de C6H5CH2), 3.38 (s, 3H, CH3), 3.60-3.75 (m, 3H, CH2, H5 y CH2, H2), 3.81-4.05 (m, 3H, CH2, H2 y CH-NH y CH-OH), 4.92-5.08 (m, 2H, CH, H3 y NH), 5.62 (d, 1 H, J = 5.15, CH, H6a), 6.30-6.42 (m, 1 H, NH), 7.12-7.40 (m, 5H, C6H5), 7.57 (d, 1 H, J = 8.54, CH (benztiazol)), 7.68 (dd, 1 H, J = 1.96 y J = 6.61 , CH (benztiazol)), 8.00 (d, 1 H, J = 1 .57, CH (benztiazol)).

Preparación de compuesto hexahidro-furo[2,3-blfuran-3-il éster de ácido (1 -bencil-2-hidroxi-3-{isobutil-f2-(1 -piridin-3-ilmetil-pirrolidin-3-ilamino)-benzot¡azol-6-sulfonílj-amino)-propil)-carbámico (21 ) (clase D) LRMS (ES+): m/z 765 [M + H]+; HPLC (sistema 1) (286 nm) tR 4.28 min, 95.18%; HPLC (sistema 2) (286 nm) tR 3.40 min, 94.56%; 1H RMN (CDCI3) ¿ 0.88 (d, 3H, J = 6.34, CH3), 0.90 (d, 3H, J = 6.38, CH3), .50-1.65 (m, 2H, CH2, H4), .65- .98 (m, 3H, CH (isobutilo) y CH2 (pirrolidina)), 2.20-2.52 (m, 4H, CH2 (2 x) (pirrolidina)), 2.75-3.28 (m, 1 1 H, CH, H3a y OH y CH2-N y CH2 (isobutilo) y CH (pirrolidina) y CH2 de C6H5CH2 y CH2), 3.55-3.75 (m, 3H, CH2, H5 y CH2, H2), 3.75-4.05 (m, 3H, CH2, H2 y CH- NH y CH-OH), 4.90-5.10 (m, 2H, CH, H3 y NH), 5.65 (d, 1 H, J = 4.50, CH, H6a), 6.18-6.49 (m, 1H, NH), 7.12-7.40 (m, 6H, C6H5 y CH (piridina)), 7.50-7.60 (m, 1 H, CH (benztiazol)), 7.60-7.75 (m, 2H, CH (benztiazol) y CH (piridina)), 7.91-8.08 (m, 1 H, CH (benztiazol)), 8.40-8.65 (m, 2H, CH (piridina)). Los compuestos preparados (nros. 5-25) se representan a continuación en el cuadro 1 , y se agrupan en las clases A, B, C y D, respectivamente.

CUADRO 1 732 730 730 765 765 771 771 765 EJEMPLO 3 Propiedades virológicas de los compuestos de la presente invención Los compuestos se evaluaron en un ensayo celular usando las células MT4-LTR-EGFP para establecer la actividad antiviral. El ensayo demostró que estos compuestos exhiben potente actividad anti-HIV contra una cepa de HIV de laboratorio natural (WT IIIB-2-001). Debido a la creciente emergencia de cepas de HIV resistentes a fármacos, los presentes compuestos se evaluaron a fin de determinar su potencia contra cepas de HIV clínicamente aisladas que albergaban varias mutaciones. Estas mutaciones se asocian con la resistencia a inhibidores de proteasa, y logran virus que muestran diversos grados de resistencia cruzada fenotípica a los fármacos existentes actualmente en el mercado, tales como saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir y amprenavir. Las cepas virales codificadas como A, B, C y D contienen mutaciones como se indica a continuación, en el cuadro 2.

CUADRO 2 A V003I, L010I, V032T, L033M, E035D, S037Y, M046I, R057R/K, Q058E, L063P, K070T, A071 , I072V, I084V, L089V B V003I, V032I, L035D, M036I, S037N, K043T, M046I, I047V, I050V, K055R, I057K, I062V, L063P, A071 L, V082I, I085V, L090M, I093L V003I L010I I013V G016A/G L019I L033F S037N M046I I050V F053L I054V D K055R L063P A071V G073C V077I/V V082A L090M V003I L010F I013V V032T S037N M046I I047V I050V L063P A071V I084V C L089V T091A Q092R El ensayo celular se efectuó conforme al siguiente procedimiento. Se incubaron durante tres días células MT4-LTR-EGFP infectadas con HIV o de imitación, en presencia de diversas concentraciones de los compuestos de acuerdo con la invención. Con la infección, la proteína tat viral activa el reportero GFP. Al final del período de incubación, se midió la señal GFP. En las muestras de control de virus (en ausencia de cualquier inhibidor), se obtuvo la señal fluorescente máxima. La actividad inhibitoria del compuesto se controló en las células infectadas con virus, y se expresó como EC50. Estos valores representan la cantidad del compuesto necesaria para proteger el 50% de las células, contra la infección viral (cuadro 3). Como puede observarse en este cuadro, los presentes compuestos son eficaces en la inhibición de un amplio rango de cepas mutantes.

CUADRO 3 Compuesto WT-IIIB-2-001 A B C D Nro. pEC50 pECSO pEC50 pEC50 pEC50 5 7.72 7.89 7.57 5.38 7.86 6 8.31 7.84 7.58 5.46 7.86 7 7.88 7.93 7.70 5.54 7.87 8 7.44 6.65 7.00 5.25 NA 9 6.56 6.99 6.59 5.00 6.99 10 6.53 r 6.84 6.52 5.11 6.62 1 1 8.60 7.65 7.47 5.24 7.73 12 8.34 r 8.26 7.71 5.19 8.27 13 8.18 8.06 7.94 6.04 7.98 14 7.85 7.85 7.78 5.90 7.84 15 8.24 8.38 7.71 5.46 8.24 16 6.82 5.93 5.89 5.90 NA 17 7.73 ' 7.88 7.77 5.47 G NA 18 7.76 7.61 7.24 5.32 r NA 19 1 8.42 7.84 7.33 5.35 7.75 20 8.27 8.23 7.84 5.59 8.12 21 7.95 8.31 7.84 5.74 8.15 22 7.71 NA 7.77 6.19 NA 23 7.97 8.56 7.56 5.36 8.27 24 8.22 7.91 7.70 5.08 7.89 25 5.77 5.59 5.04 <4.49 5.41 EJEMPLO 4 Biodisponibilidad Ensayo de permeabilidad de Caco-2 para absorción intestinal Se evaluó la permeabilidad de diferentes compuestos de acuerdo con un protocolo de ensayo de Caco-2, descripto por Augustijns y col. (Augustijns y col. (1998); Int. J. of Pharm., 166; 45-54), por el cual se cultivaron células Caco-2, con un número de pases de células entre 32 y 45, en placas de cultivo de células de 24 receptáculos, durante 21 a 25 días. Se controló la integridad del monoestrato celular, midiendo la resistencia eléctrica transepitelial (TEER, por sus siglas en inglés). El ensayo se llevó a cabo a pH 7.4, y en una concentración de compuesto donante de 100 µ?.

Solubilidad acuosa a diferentes niveles de pH La solubilidad en equilibrio en soluciones gastrointestinales simuladas, en condiciones termodinámicas, es una buena medida del perfil de solubilidad del compuesto en el estómago y en las diferentes partes del intestino. El líquido gástrico simulado (SGF, por sus siglas en inglés) (sin pepsina) se estableció a un pH de 1.5. Los líquidos intestinales simulados (SIF, por sus siglas en inglés) (sin sales biliares) se establecieron a pH 5, pH 6.5, pH 7 y pH 7.5. El protocolo de experimento utilizado consistió en microplacas de base plana, de 96 receptáculos, en las cuales se agregó 1 mg de compuesto por receptáculo (solución de carga en metanol), y que luego se evaporaron hasta sequedad. Los compuestos se resolubilizaron en SGF y SIF y se incubaron durante la noche en un dispositivo de agitación horizontal, a 37°C. Después de la filtración, se determinaron las concentraciones de compuesto por medio de la espectrofotometría de UV.

Análisis de unión de proteína Se sabe que las proteínas séricas humanas como albúmina (HSA) o alfa-1 ácido glicoproteína (AAG) se unen a muchos fármacos, lo que provoca una posible disminución en la eficacia de dichos compuestos. A fin de determinar si los presentes compuestos eran afectados de manera adversa por esta unión, se midió la actividad anti-HIV de los compuestos en presencia de suero humano, para evaluar de ese modo el efecto de la unión de los inhibidores de proteasa a dichas proteínas.

Disponibilidad oral en la rata Los compuestos se formularon como una suspensión o solución de 20 mg/ml en DMSO, PEG 400 o ciclodextrina 40% en agua. Para la mayoría de los experimentos en la rata (ratas machos y hembras), se formaron tres grupos de dosificación: 1/ una sola dosis intraperitoneal (IP) en una concentración de 20 mg/kg, usando formulación de DMSO; 21 una sola dosis oral en una concentración de 20 mg/kg usando formulación de PEG 400; y 3/ una sola dosis oral en una concentración de 20 mg/kg usando la formulación de PEG 400. Se tomaron muestras de sangre con intervalos de tiempo regulares luego de la dosificación, y se determinaron las concentraciones de fármaco en suero usando un método bioanalítico de LC-MS. Las concentraciones séricas se expresaron en ng/mg. Se establecieron las concentraciones séricas a los 30 minutos (30') y a las 3 horas (180'), ya que estos valores reflejan el alcance de absorción (30') y la velocidad de eliminación (180').

Refuerzo de la biodisponibilidad sistémica Con el tipo de compuestos descripto (inhibidores de proteasa), se sabe que la inhibición de los procesos de degradación metabólica puede aumentar notablemente la disponibilidad sistémica, mediante la reducción del metabolismo de primer pase en el hígado y el aclaramiento metabólico desde el plasma. Este principio de "refuerzo" puede aplicarse en condiciones clínicas a la acción farmacológica del fármaco. Este principio también puede explorarse tanto en la rata como en el perro, mediante la administración simultánea de un compuesto que inhibe las enzimas metabólicas Cyt-P450. Los bloqueadores conocidos son, por ejemplo, ritonavir y cetoconazol. La dosificación de una sola dosis oral de ritonavir en una concentración de 5 mg/kg en la rata y el perro puede lograr un incremento de la disponibilidad sistémica.

Evaluación de hipersensibilidad de los compuestos de acuerdo con la invención Se llevaron a cabo estudios a fin de evaluar la aparición de eritema y edema en perros. El compuesto que tiene la fórmula estructural (II) se administró por vía oral a perros Beagle, en una formulación apropiada, como un diseño de estudio de una sola dosis, con escala de la dosis. Con el objetivo de lograr altas exposiciones sistémicas, se administró en forma conjunta un así denominado compuesto de refuerzo (ritonavir, RTV). Se tomaron muestras de sangre con intervalos regulares de tiempo, luego de la dosificación. Se registraron los signos clínicos por lo menos una vez por día, durante el período de tratamiento y el seguimiento (durante por lo menos 24 horas). Los síntomas se clasificaron en una escala de 1 a 3, donde 0 representaba la ausencia de síntomas; 1 , leves; 2, moderados; 3, graves; 4, muy graves. Se prestó especial atención a la aparición de eritema y edema. Se determinó la concentración del compuesto de la fórmula (II) en el plasma del perro, usando un método de LC-MS/MS. La información en bruto se usó a fin de calcular los parámetros farmacocinéticos estándares (por ejemplo, AUC), como una medida de exposición sistémica. Se comparó la exposición sistémica para el compuesto de la fórmula (II) con la exposición de un compuesto de referencia con la fórmula estructural (III), en experimentos similares de una sola dosis en perros, en ausencia de un refuerzo (ritonavir).

El cuadro a continuación proporciona la exposición plasmática comparativa al compuesto de la fórmula (II) y al compuesto de la fórmula (III) en estos perros, con las observaciones asociadas sobre eritema y edema. Sorprendentemente, se halló que el compuesto que tiene la fórmula estructural II no indujo eritema ni edema en experimentos de una sola dosis en perros, mientras que el compuesto que tiene la fórmula (III), de hecho, indujo estos signos clínicos.

* RTV: administración conjunta de ritonavir ("refuerzo") con objetivo de aumentar la exposición del compuesto que tiene la fórmula (II). * media de AUC calculada a partir de 4 animales.

Comparación de los efectos del compuesto III sobre eritema/edema, con el perfil del compuesto II Compuesto III En un estudio de tolerancia de toxicología, de una sola dosis con escala, de repetición de cinco días en perros Beagle, uno de dos machos y una de dos hembras tratados con compuesto III exhibieron eritema general al alto nivel de dosis de 80 mg/kg/día, luego de cinco días consecutivos de tratamiento. En un estudio de toxicología de 28 días en perros Beagle, la mayoría de los animales tratados con compuesto III exhibieron enrojecimiento de la piel leve a grave (eritema; general o mancha) en todos los niveles de dosis. En el bajo nivel de dosis de 40 mg/kg/día, estos síntomas comenzaron a aparecer en la tercera semana del estudio; para niveles de dosis de 80 y 120 mg/kg/día, estos efectos se presentaron desde el inicio del estudio. En la mayoría de los casos, el eritema estaba acompañado de hinchazón (edema) de la cabeza, los belfos, ojos o las orejas, y en algunos casos, de hinchazón nodular en la cabeza, el hocico, la región cervical, el abdomen, las orejas o las patas. Estos hallazgos se produjeron poco después de la dosificación, fueron de naturaleza transitoria, máximos entre aproximadamente 1 y 2 horas luego de la dosificación, y después desaparecieron. Hubo gran variación entre los individuos en esta respuesta, sin relación de dosis y respuesta. Los estudios mecanicistas con el fin de esclarecer la causa del eritema no indicaron un mecanismo de acción sobre la base de histamina. En un estudio de toxicología oral de 3 meses en el perro, con compuesto III en perros Beagle, se observó eritema de la piel leve a grave, acompañado de hinchazón, en la mayoría de los animales dosificados con 120 mg/kg/día, durante la totalidad del período de tratamiento. En algunos casos, estos síntomas comenzaron como eritema de manchas o hinchazón nodular, y avanzaron a hinchazón y eritema difusos/generales. Los signos fueron principalmente visibles en áreas con pelaje delgado/escaso, por ejemplo, las orejas, la región periorbital y el abdomen. Los hallazgos fueron transitorios, donde la máxima gravedad se registró aproximadamente una hora después de la dosificación, y desaparecieron o disminuyeron a una gravedad menor a las 4 horas posadministración. Después de 5 semanas de tratamiento, uno de cuatro machos dosificados con 40 mg/kg/día exhibió eritema general. No se observó eritema o edema en ningún animal con el nivel de dosis de 10 mg/kg/día.

Compuesto II En un estudio de toxicología, de una sola dosis con escala, de repetición de cinco días en perros, los perros Beagle se trataron con compuesto II de acuerdo con la presente invención, en niveles de dosis desde 40 hasta 144 mg/kg/día. No se observó evidencia de edema o eritema en ninguno de los animales en el estudio.

En un estudio de toxicología posterior de 1 mes con compuesto II, en niveles de dosis de 5; 20 y 40 mg/kg/día en perros Beagle, no se observó eritema ni edema durante el período del estudio. De modo que la administración oral de compuesto III produjo eritema y edema en los perros Beagle, como se registró en las observaciones clínicas, en estudios de toxicología de hasta 1 mes de duración. Si bien la incidencia de estos hallazgos pareció incrementar con la mayor duración de la dosificación y el mayor nivel de dosis, hubo gran variación entre individuos con respecto a la gravedad del efecto. Como contraste, la administración oral de compuesto II no indujo eritema ni edema en el perro Beagle en estudios de toxicidad de hasta 1 mes de duración.

Farmacocinética de compuesto II y efecto de refuerzo de ritonavir en perros Beagle machos alimentados, luego de una sola administración oral de compuesto II en dosis de 10 ó 40 mg/kg El presente estudio se llevó a cabo a fin de establecer la farmacocinética plasmática de compuesto II en perros Beagle machos, luego de una sola administración oral con dosis de 10 ó 40 mg/kg, y con el objetivo de evaluar el potencial efecto de refuerzo de ritonavir, con dosis de 10 mg/kg, dos veces por día, sobre la biodisponibilidad del compuesto II. Se les administró la dosis a los perros Beagle (7-11 kg de peso corporal) después de comer. Se administraron tanto compuesto II como ritonavir mediante sonda nasogástrica como una solución oral. Todos los animales recibieron en primer lugar el compuesto II solo, y después de un descanso de una semana, la combinación de ritonavir y compuesto II, a la mañana. La dosificación de ritonavir se repitió a la noche y a la mañana del día siguiente. Se tomaron muestras de plasma a fin de medir las concentraciones de compuesto II y ritonavir, hasta 32 horas luego de la dosificación de compuesto II. Los resultados del estudio demuestran que ritonavir es un potente mejorador farmacocinético para el compuesto II en perros. Tanto la exposición plasmática total (AUC) como las concentraciones plasmáticas pico (Cmax) del compuesto II incrementaron notablemente luego de la administración conjunta con ritonavir, dos veces por día, en una dosis de 10 mg/kg, como se detalla en el cuadro 4 y en la Figura 1 , que representa los trazos de tiempo y media de concentración plasmática para el compuesto II, con la administración conjunta de ritonavir, y sin dicha administración conjunta.

CUADRO 4 Biodisponibilidad relativa (Frgi) de compuesto II, en dosis de 10 y 40 mg/kg en perros Beagle, con la administración conjunta de ritonavir, y sin dicha administración conjunta Las AUC aumentaron más de 10 veces, mientras que Cmax incrementaron 4 a 7 veces. Esto indica una mejor absorción, y menor efecto de primer pase para el compuesto II en presencia de ritonavir. El mayor incremento en AUC indica que el efecto de ritonavir primario se encuentra en la reducción del índice de eliminación del compuesto II.

Comprimidos recubiertos Preparación del núcleo del comprimido Una combinación de 100 g de ingrediente activo, in casu, un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y luego se humedece con una solución de 5 g de dodeciisulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 mi de agua. La mezcla en polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Luego se agregan 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. La combinación total se mezcla bien y se comprime para formar comprimidos, a fin de obtener 10.000 comprimidos, donde cada uno comprende 10 mg del ingrediente activo.

Cobertura A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 mi de etanol desnaturalizado se agrega una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 mi de diclorometano. Luego se agregan 75 mi de diclorometano y 2.5 mi de 1 ,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 mi de diclorometano. Esta solución se agrega a la primera, y luego se añaden 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 mi de suspensión de color concentrada, y la combinación total se homogeniza. Los núcleos de los comprimidos se recubren con la mezcla así obtenida, en un aparato para cobertura.

Claims (13)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la fórmula (I) una sal, una forma estereoisómera o mezcla de estereoisómeros de dicho compuesto, donde: R es un anillo piperidina o pirrolidina, que está opcionalmente sustituido en uno o más de los miembros de anillo, con alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, alquiloC1-6-oxi-alquiloCi.6, alquiloCi-6, -C(=O)-alquiloC1-6-Het1, -C(=0)-alquiloCi-6-Het2, bencilo, fenilo, o alquilo Ci-6 sustituido con Het2, donde: Het , como un grupo o parte de un grupo, se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado, que tiene, preferentemente, 3 a 14 miembros de anillo; más preferentemente, 5 a 10 miembros de anillo; y más preferentemente, 5 a 6 miembros de anillo; que contiene uno o más miembros de anillo de heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno, con alquilo Ci-6, alquiloxi Ci_6, amino-alquiloCi-6, halógeno, hidroxi, acetilo, oxo, amino opcionalmente mono- o di-sust¡tuido, aminoalquilo opcionalmente mono- o di-sustituido, nitro, ciano, halo-alquiloCi-6, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, aminocarbonilo opcionalmente mono- o di-sustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo y un ciclo o heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado, que tiene 3 a 14 miembros de anillo; y donde: Het2, como un grupo o parte de un grupo, se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático, que tiene, preferentemente, 3 a 14 miembros de anillo; más preferentemente, 5 a 10 miembros de anillo; y más preferentemente, 5 a 6 miembros de anillo; que contiene uno o más miembros de anillo de heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno, con alquilo Ci-6, que puede estar opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, alquiloxi Ci.6l amino-alquiloCi-6, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido, nitro, ciano, halo-alquiloCi-6, carboxilo, alcoxicarbonilo d-e, cicloalquilo C3-7, aminocarbonilo opcionalmente mono- o di-sustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het1 y un ciclo o heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, que tiene 3 a 12 miembros de anillo.
2. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es un anillo piperidina sustituido en el átomo N en el anillo, con cicloalquilo C3-7.
3. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque cicloalquilo C3-7 es cicloalquilo C5.
4. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque tiene la fórmula (II):
5. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque tiene la denominación química hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster de ácido (1-bencil-3-{[2-(1-ciclopentil-piperidin-4-ilamino)-benzotiazol-6-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)-carbámico.
6. 6. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un excipiente tolerable para uso farmacéutico.
7. 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como un medicamento.
8. 8. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la elaboración de un medicamento útil para inhibir una proteasa de un retrovirus resistente a múltiples fármacos en un mamífero infectado con dicho retrovirus.
9. 9. - Un método para inhibir la réplica retroviral resistente a múltiples fármacos que comprende poner en contacto un retrovirus con una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
10. 10. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la elaboración de un medicamento útil para tratar o combatir infección o enfermedad asociada con infección por retrovirus resistente a múltiples fármacos en un mamífero.
11. 11. - Una composición que comprende por lo menos: (a) un compuesto de la fórmula (I) o (II) de las reivindicaciones 1 a 5; y (b) un segundo agente antirretroviral, para el uso simultáneo, separado o sucesivo.
12. 12.- La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el segundo agente es ritonavir.
13. 13.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el compuesto de fórmula II es hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster de ácido (1-bencil-3-{[2-(1-ciclopentil-piperidin-4-ilamino)-benzotiazol-6-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)-carbámico.