JP5210876B2 - Ｈｉｖプロテアーゼインヒビターとしてのアミノフェニルスホンアミド誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、置換アミノフェニルスホンアミド化合物及び誘導体、プロテアーゼインヒビターとしての、とりわけ広域ＨＩＶプロテアーゼインヒビターとしてのそれらの使用、それらの調製法並びにそれらを含んでなる製薬学的組成物及び診断キットを対象とする。本発明はまた、もう１種の抗レトロウイルス剤との本発明の置換アミノフェニルスホンアミド化合物及び誘導体の組み合わせ物を対象とする。それは更に、対照化合物として又は試薬としてのアッセイ中におけるそれらの使用を対象とする。

後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を誘発するウイルスは、Ｔ−リンパ球ウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）又はリンパ節腫脹関連ウイルス（ＬＡＶ）又はＡＩＤＳ−関連ウイルス（ＡＲＶ）又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を包含する異なる名称により知られている。現在までに２種の異なる族、すなわちＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２が特定されている。以後、ＨＩＶはこれらのウイルスを総括的に意味するために使用されるであろう。

レトロウイルスの生活環の重要な経路の１つは、アスパラギン酸プロテアーゼによるポリプロテイン前駆体の処理である。例えばＨＩＶウイルスのｇａｇ−ｐｏｌタンパク質はＨＩＶプロテアーゼにより処理される。アスパラギン酸プロテアーゼによる前駆体のポリプロテインの正確な処理には、感染性ビリオンの集合を必要とし、従って、アスパラギン酸プロテアーゼを抗ウイルス治療の魅力的な標的にさせる。とりわけ、ＨＩＶ処置のためにはＨＩＶプロテアーゼが魅力的な標的である。

ＨＩＶプロテアーゼインヒビター（ＰＩ）は一般に、例えばヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）、Ｔ−２０のような融合インヒビター又は他のプロテアーゼインヒビターのような他の抗ＨＩＶ化合物と組み合わせて、ＡＩＤＳ患者に投与される。これらの抗レトロウイルス剤は非常に有用である事実にも拘わらず、それらは共通の制約を有する、すなわちＨＩＶの標的酵素は、知られた薬剤がこれらの突然変異ＨＩＶウイルスに対して効力が弱く又は無効にさえなるような方法で突然変異することができる。又は言い換えると、ＨＩＶは利用可能な薬剤に対して、恒久的に増加する耐性を形成する。

インヒビターに対するレトロウイルス、そしてとりわけＨＩＶの耐性が治療の失敗の主因である。例えば、抗ＨＩＶ組み合わせ治療を受けている患者の半数は、主として使用される１種又は複数の薬剤に対するウイルスの耐性のために、処置に完全には反応しない。更に、耐性ウイルスは新規感染個体に引き継がれ、これらの薬剤に新規の患者に対して極めて限定される治療選択肢をもたらすことが示された。従って、当該技術分野にはレトロウイルス治療、更に具体的にはＡＩＤＳ治療のための新化合物の需要が存在する。当該技術分野における需要は、野生型ＨＩＶに対するのみならずまた、漸増的に更に一般的な耐性ＨＩＶに対して有効な化合物について特に急務である。

組み合わせ治療計画でしばしば投与される知られた抗レトロウイルス剤は、最終的には前記のように耐性を誘発するであろう。これはしばしば、該抗レトロウイルス剤が突然変異ＨＩＶに対する効力を再獲得するために、医師に、有効薬剤の血漿レベルを増加することを強制する可能性がある。極めて望ましくないその結果はピル摂取の負担を増加させる。血漿レベル増加はまた、処方治療に対する非コンプライアンスの増大の危険性を導く可能性がある。従って、広範囲のＨＩＶ変異体に活性を示す化合物をもつことが重要であるのみならずまた、広範囲の変異ＨＩＶ株に対して、変異ＨＩＶウイルスに対する活性と野生型ＨＩＶウイルスに対する活性間の比率にほとんど又は全く変動がない（折り畳み抵抗（ｆｏｌｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）又はＦＲとしても定義される）ことが重要である。従って、変異ＨＩＶウイルスが有効成分に感受性である機会が増加するであろうために、患者は、より長期間、同一の組み合わせ治療計画に留まることができる。

治療レベルが最小に維持されると、ピル摂取の負担が軽減され得るために、野生型及び広範囲の変異体に高い効力をもつ化合物を発見することがまた、重要である。このピル摂取負担を軽減する１つの方法は、１日用量を最少にし、その結果摂取されるピル数を最少にすることができるような、良好な生体利用能、すなわち好ましい薬物動態学的及び代謝的プロファイルをもつ抗ＨＩＶ化合物を発見することである。

良好な抗ＨＩＶ化合物のもう１つの重要な特徴は、インヒビターの血漿タンパク質結合がその効力に対して最少の影響をもつか又は、無効でさえあることである。

現在まで、幾つかのプロテアーゼインヒビターが市販され又は開発されつつある。

これらのプロテアーゼインヒビターの１つは、ＨＩＶ感染の処置のための臨床試験下にある新規プロテアーゼインヒビターのＴＭＣ１１４又はダルナビルと呼ばれる。ダルナビルは次の化学名：（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ１−イソブチルスルファニルアミド）プロピル］カルバメート及び次の化学構造：

を有する。

ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）プロテアーゼインヒビターのＴＭＣ１１４はインビトロ並びにインビボで、野生型（ｗｔ）及び多剤耐性（ＭＤＲ）ウイルスの双方に対して極めて効力を有する。アンプレナビル（ＡＰＶ）に化学的に類似するが、ＴＭＣ１１４の効力は実質的により大きい。それは、現在利用できるプロテアーゼインヒビターに耐性のＨＩＶに対して有効であるようになっている。

ＴＭＣ１１４はこれらの優れた特性を有するが、折り畳み抵抗に変化の少ない、良好な生体利用能を有しそして血漿タンパク質結合によりそれらの効力にほとんど又は全く影響を与えない、広域のＨＩＶ変異体に有効であることができる新プロテアーゼインヒビターの恒常的な高い医学的需要が存在する。

驚くべきことには、本発明の置換アミノフェニルスホンアミド化合物及び誘導体が好ましい薬理学的及び薬物動態学的プロファイルをもつことが発見された。それらは野生型ＨＩＶに対して有効であるのみならずまた、知られたプロテアーゼインヒビターに対して耐性を示す種々の変異ＨＩＶに対して広域の活性を示す。

本発明は、式

式中、
Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立して、水素、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２又はＹであるか、あるいは
Ｒ_１及びＲ_２は、その環員が場合により好ましくはヒドロキシにより置換されていてもよい、３〜７員でありそして飽和でも又は不飽和でもよい環を形成し、ここで
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル−Ｈｅｔ^１又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル−Ｈｅｔ^２又は、場合によりＨｅｔ^１もしくはＨｅｔ^２により置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル−アミノ−Ｃ_１−６アルキルであり、
基として又は基の一部としてのＨｅｔ^１は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして１個又は複数の炭素及び／又は窒素原子上で、場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−オキシ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノアルキル、ニトロ、アセチル、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキル−Ｈｅｔ^２、Ｃ_３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール及び、３〜１４個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式もしくは三環式環又は複素環により置換されていてもよい、好ましくは３〜１４個の環員、より好ましくは５〜１０個の環員、そしてより好ましくは５〜６個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環と定義され、そしてここで
基として又は基の一部としてのＨｅｔ^２は窒素、酸素又は硫黄から選択される１個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして１個又は複数の炭素原子上で、場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アミノＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ^１及び、３〜１２個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式環又は複素環により置換されていてもよい、好ましくは３〜１４個の環員、より好ましくは５〜１０個の環員、そしてより好ましくは５〜６個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式複素環と定義される、
を有する、プロテアーゼインヒビターとしての、置換アミノフェニルスホンアミド化合物及び誘導体あるいはそれらのＮ−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル又は代謝物を対象とする。

興味深い化合物はＲ_１が水素であり、そしてＲ_２がＨｅｔ^１−シクロアルキル又はＨｅｔ^１−分枝Ｃ_３−４アルキルであるものである。

好ましい化合物はそのＲ_１が水素であり、そしてＲ_２がＨｅｔ^１−Ｃ_５シクロアルキル又はＨｅｔ^１−分枝Ｃ_４アルキルである化合物である。

もっとも好ましいものは、式

式中、
Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立して、水素、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２又はＹであるか、あるいは
Ｒ_１及びＲ_２は、その環員が場合により好ましくはヒドロキシにより置換されていてもよい、３〜７員でありそして飽和でも又は不飽和でもよい環を形成し、ここで
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル−Ｈｅｔ^１又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル−Ｈｅｔ^２又は、場合によりＨｅｔ^１もしくはＨｅｔ^２により置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル−アミノ−Ｃ_１−６アルキルであり、
基として又は基の一部としてのＨｅｔ^１は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして１個又は複数の炭素及び／又は窒素原子上で、場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−オキシ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノアルキル、ニトロ、アセチル、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキル−Ｈｅｔ^２、Ｃ_３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール及び、３〜１４個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式もしくは三環式環又は複素環により置換されていてもよい、好ましくは３〜１４個の環員、より好ましくは５〜１０個の環員、そしてより好ましくは５〜６個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環と定義され、そしてここで
基として又は基の一部としてのＨｅｔ^２は窒素、酸素又は硫黄から選択される１個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして１個又は複数の炭素原子上で、場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アミノＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ^１及び、３〜１２個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式環又は複素環により置換されていてもよい、好ましくは３〜１４個の環員、より好ましくは５〜１０個の環員、そしてより好ましくは５〜６個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式複素環と定義される、
を有する化合物及び誘導体あるいはそれらのＮ−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル又は代謝物である。

構造式（ＩＩ）に従う化合物のうちで、興味深い化合物は、Ｒ_１が水素であり、そしてＲ_２がＨｅｔ^１−シクロアルキル又はＨｅｔ^１−分枝Ｃ_３−４アルキルであるものである。

好ましい化合物は、Ｒ_１が水素であり、そしてＲ_２がＨｅｔ^１−Ｃ_５シクロアルキル又はＨｅｔ^１−分枝Ｃ_４アルキルである化合物である。

もっとも好ましいものは、化学名（３−｛［４−アミノ−３−（１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−イソブチル−アミノ｝−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル又は（３−｛［４−アミノ−３−（１−イソブチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−イソブチル−アミノ｝−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルを有する化合物である。

本発明の一部としての興味深い化合物は、また、Ｒ_１及びＲ_２が場合によりヒドロキシルにより置換されていてもよい環を形成するもの（式ＩＩＩ）

である。

更に、本発明は、通常の製薬学的に無毒な賦形剤及び補助剤に加えて、有効成分として、有効量の少なくとも１種の式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）の化合物を含有する製薬学的調製物を対象とする。製薬学的調製物は通常、０．１〜９０重量％の式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）の化合物を含有する。製薬学的調製物は当業者にそれら自体知られた方法で調製することができる。この目的のためには、１種又は複数の固形又は液体の製薬学的賦形剤及び／又は補助剤と一緒にそして、所望される場合は、他の製薬学的に有効な化合物と組み合わせて、少なくとも１種の式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）の化合物を適当な投与形態又は剤形にもたらし、次にそれをヒトの薬剤又は獣医学的薬剤中の医薬として使用することができる。

本発明に従う化合物を含有する医薬は例えば、懸濁物、カプセル、錠剤、糖衣錠、液剤、懸濁物、エマルションを使用して経口で；例えば皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入法を使用して非経口で；例えば座薬を使用して直腸内に；膣内に；吸入により又は局所的に投与することができる。好ましい投与は個々の症例、例えば処置される障害の特定の経過に左右される。経口投与は好ましい。

当業者は彼らの専門的知識に基づき、所望の製薬学的調合物に適した補助剤には熟知している。溶媒、ゲル形成剤、座薬基剤、打錠補助剤及び他の有効化合物の担体に加えて、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、発泡抑制剤、香り矯正剤、保存剤、可溶化剤、デポー効果を達成するための物質、バッファー物質又は着色剤もまた有用である。

経口投与剤形のためには、本発明の化合物を賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤のような適当な添加剤と混合し、そして通常の方法により、錠剤、コート錠、ハードカプセル、水溶液、アルコール溶液又は油状溶液のような適した投与形態にもたらす。適当な不活性担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又はデンプン、とりわけコーンスターチである。この場合、調製は乾式顆粒としてそして湿式顆粒の双方として実施することができる。適当な油状賦形剤又は溶媒はヒマワリ油又は肝油のような植物又は動物油である。水溶液又はアルコール溶液に適当な溶媒は水、エタノール、糖液又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールもまた他の投与形態のための更なる補助剤として有用である。

皮下又は静脈内投与のための有効化合物は、所望される場合は、可溶化剤、乳化剤又は更なる補助剤のようなそのための従来の物質とともに、溶液、懸濁物又はエマルションにすることができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、また、凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物は例えば、注射又は注入調製物の製造に使用することができる。適当な溶媒は、例えば水、生理学的食塩水又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、更にまた、グルコース又はマニトール溶液のような糖液あるいはまた、言及された種々の溶媒の混合物である。

エアゾール又はスプレーの剤形の投与に適当な製薬学的調合物は、例えばエタノール又は水又はそのような溶媒の混合物のような製薬学的に許容できる溶媒中の、式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）の化合物あるいはそれらの生理学的に許容できる塩の溶液、懸濁物又はエマルションである。必要な場合は、調合物はまた、更に、界面活性剤、乳化剤及び安定剤並びに噴射剤のような他の製薬学的補助剤を含有することができる。このような調製物は通常、約０．１〜５０％、とりわけ約０．３〜３重量％の濃度の有効化合物を含有する。

それらの好ましい薬理学的特性、特に多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼ酵素に対するそれらの活性により、本発明の化合物はＨＩＶにより感染された個体の処置において、そしてこれらの個体の予防のために有用である。

予防的処置は、ウイルス伝染の高い危険がある感染個体と個体が接触した時に起る可能性があるような、個体がウイルスに暴露される高い危険にさらされた場合に有利であることができる。１例として、該化合物の予防的投与は、保健機関員がＨＩＶ感染個体からの血液に暴露された状況又は、個体が、個体をＨＩＶに暴露する可能性がある危険性の高い活動に従事した他の状況において有利であると考えられる。

概括的に、本発明の化合物はそれらの存在がプロテアーゼ酵素により媒介される又はそれに依存するウイルスで感染された温血動物の処置において有用であることができる。本発明の化合物で予防又は処置することができる状態は、限定せずに、ＨＩＶ感染の広範な状態：症候性及び無症候性の双方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、並びにＨＩＶに対する実際の又は可能な暴露を処置すること、を包含する。本発明の化合物はまた、進行性全身リンパ節腫脹症、カポジ症候群、血小板減少性紫斑病、ＡＩＤＳ痴呆症候群のようなＡＩＤＳ関連神経学的状態、多発性硬化症、熱帯パラペシス（ｔｒｏｐｉｃａｌ ｐａｒａｐｅｓｉｓ）並びに更に、無症候性患者におけるような状態を包含する抗ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ陽性状態を処置するために有用である。例えば、本発明の化合物は、例えば輸血、体液交換、虫さされ、事故的針刺し又は手術中の患者の血液に対する暴露によるＨＩＶに対する疑われる過去の暴露後の、ＨＩＶによる感染を処置するために有用である。用語の予防は、ＨＩＶ感染の予防及びＡＩＤＳに対するＨＩＶ感染の放散（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）の予防を包含する。

従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかの誘導体を前記の状態に対する医薬として使用することができる。医薬としての前記の使用又は処置法は、ＨＩＶ及び他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１に関連する状態を治療するための有効量のＨＩＶ感染被験体に対する全身投与を含んでなる。その結果、本発明の化合物はＨＩＶ及び他の病原性レトロウイルスに関連する状態を処置するために有用な医薬、とりわけ多剤耐性ＨＩＶウイルス感染患者を処置するために有用な医薬の製造に使用することができる。

好ましい態様において、本発明は、哺乳動物における多剤耐性レトロウイルス感染、とりわけＨＩＶ−１感染に伴う感染症又は疾患を処置又は治療するための医薬の製造における式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）の化合物又はそのいずれかの誘導体の使用を対象とする。従って本発明はまた、有効量の式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）の化合物又はその誘導体を、投与を要する哺乳動物に投与する方法を含んでなる、レトロウイルス感染又は多剤耐性レトロウイルス感染に伴う疾患を処置する方法を対象とする。

もう１つの好ましい態様において、本発明は該レトロウイルス、とりわけＨＩＶ−１レトロウイルス感染哺乳動物における多剤耐性レトロウイルスのプロテアーゼを阻害するための医薬の製造における、式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）の化合物又はいずれかのその誘導体の使用を対象とする。

もう１つの好ましい態様において、本発明は、多剤耐性レトロウイルスの複製、とりわけＨＩＶ−１複製を阻害するための医薬の製造における式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）の化合物又はいずれかのその誘導体の使用を対象とする。

更に、抗レトロウイルス化合物及び本発明の化合物の組み合わせ物を医薬として使用することができる。従って、本発明はまた、レトロウイルス感染の処置における、とりわけ多剤耐性レトロウイルスによる感染の処置における、同時の、別々の又は連続的使用のための組み合わせ調製物としての、（ａ）（式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）に従う）本発明の化合物及び（ｂ）もう１種の抗レトロウイルス化合物を含有する製品又は組み合わせ物を対象とする。従って、ＨＩＶ感染あるいは後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）又はＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）のようなＨＩＶ感染関連感染及び疾患を治療又は処置するために、本発明の化合物を例えば、例えば、デキストラン硫酸、スラミン、ポリアニオン、可溶性ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６のような結合インヒビター；例えばＴ２０、Ｔ１２４９、ＲＰＲ １０３６１１、ＹＫ−ＦＨ３１２、ＩＣ ９５６４、５−ヘリックス、Ｄ−ペプチドＡＤＳ−Ｊ１のような融合インヒビター；例えばＡＭＤ３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ７０４９、ＡＭＤ３４５１（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ２２０、ＴＡＫ７７９、Ｔ−２２、ＡＬＸ４０−４Ｃのような共受容体結合インヒビター；ＳＨＣ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）、ＳＨＣ−Ｄ、ＰＲＯ−１４０、ＲＰＲ１０３６１１、ＡＫ−６０２；例えばフォスカルネト及びプロドラッグのようなＲＴインヒビター；例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、アバカヴィル、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ｄＯＴＣ（ＢＣＨ−１０６５２）、フォジヴジン、ＤＰＣ８１７のようなヌクレオシドＲＴＩ；例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ（テノフォビル）のようなヌクレオチドＲＴＩ；例えばネヴィラピン、デラビルジン、エファヴィレンズ、８−及び９−ＣＩ ＴＩＢＯ（チビラピン）、ロビリド、ＴＭＣ−１２５、ダピビリン、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ ７８１、ＵＣ ７８２、カプラヴィリン、ＱＭ９６５２１、ＧＷ４２０８６７Ｘ、ＧＷ−３０１１、ＧＷ−４５１１、ＧＷ−４７５１、ＤＰＣ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノリドＡ、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノ化ＴＳＡＯ、ＭＶ１５０、ＭＶ０２６０４８、ＰＮＵ−１４２７２１のようなＮＮＲＴＩ；例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８のようなＰＮＡ分解酵素Ｈインヒビター；例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７のようなＴＡＴインヒビター；例えばＬ ７０８９０６、Ｌ ７３１９８８、Ｓ−１３６０のようなインテグラーゼインヒビター；例えばアムプレナビル及びプロドラッグのＧＷ９０８、リトナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、インジナビル、ロピナビル、パリナビル、ＢＭＳ １８６３１６、アタザナビル、ＤＰＣ ６８１、ＤＰＣ ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、モゼナビル、ＤＭＰ−３２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ１４０１３５、ＴＭＣ−１１４、マスリン酸（ｍａｓｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｕ−１４０６９０、ＲＯ−０３３−４６４９のようなプロテアーゼインヒビター；例えばカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンのようなグリコシル化インヒビターと組み合わせて同時投与することができる。

本発明の化合物はまた、個体への薬剤の適用後に代謝のモジュレーターと組み合わせて投与することができる。これらのモジュレーターは、チトクロームＰ４５０のようなチトクロームにおける代謝を妨げる化合物を包含する。幾つかのモジュレーターはチトクロームＰ４５０を阻害する。幾つかのアイソエンザイムはチトクロームＰ４５０からなり、その１つがチトクロームＰ４５０ ３Ａ４であることが知られている。リトナビルはチトクロームＰ４５０による代謝のモジュレーターの一例である。チトクロームＰ４５０に影響を有する興味深い化合物は、チアゾリル、イミダゾリル又はピリジニル部分を含有する化合物を包含する。異なる調合物におけるこのような組み合わせ物治療は同時に、別々に又は連続的に投与することができる。あるいはまた、このような組み合わせ物を、その有効成分が調合物から同時に又は別々に放出される単一調合物として投与することができる。

このようなモジュレーターは、本発明の化合物と同一の又は異なる比率で投与することができる。本発明の化合物に対するこのようなモジュレーターの重量比（モジュレーター：本発明の化合物）は好ましくは１：１以下、より好ましくは１：３以下、適切には１：１０以下、更に適切には１：３０以下である。

組み合わせ物は、ウイルス感染性及びその関連症状が抑制され、実質的に減少され、又は完全に排除されることができる相乗効果を提供することができる。式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）の化合物の、チトクロームＰ_４５０インヒビターのようなもう１つのＨＩＶプロテアーゼインヒビターとの組み合わせ物は、相乗的に、相加的に又は拮抗的に作用することができる。これは、異なる比率の２種のＨＩＶ−プロテアーゼインヒビターの強度を測定する実験設定で測定することができる。結果は、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５．１９８４）により記載の方法に従って等ボログラムのグラフにプロットすることができる。２種のインヒビター間の相乗作用は、より強度な治療を意味するが、望ましくない副作用の増加を伴わないものであろう。

本発明のもう１つのアスペクトは、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶの増殖又は双方を抑制する可能な医薬の能力を決定するための試験又はアッセイにおける基準又は試薬としての使用に有効な量の式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）の化合物を含んでなるキット又は容器を対象とする。本発明のこのアスペクトは製薬学的研究計画においてその用途を見いだすことができる。

本発明の化合物は、ＨＩＶのような耐性発達疾患の臨床管理における、知られた組み換えアッセイのような表現型耐性モニターアッセイに使用することができる。特に有用な耐
性モニターシステムはＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ^ＴＭとして知られる組み換えアッセイである。Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ^ＴＭは、本発明の化合物に対する感受性、特にウイルス感受性を測定することができる、高度に自動化され、高い処理量の、第二世代の組み換えアッセイである（Ｈｅｒｔｏｇｓ Ｋ，ｄｅ Ｂｅｔｈｕｎｅ ＭＰ，Ｍｉｌｌｅｒ Ｖ
ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９８；４２（２）：２６９−２７６）。

用語「置換されている」が式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）の化合物の定義中に使用される時は、指定された原子の通常の原子価を超えず、そして置換が化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度への単離及び治療剤への調合に耐えるのに十分に安定な化合物をもたらすことを条件にして、「置換された」を使用している表現に指摘された原子上の１個以上の水素が、指摘された基からの選択物で置換されていることを示すことが意味される。

基として又は基の一部としての用語「Ｃ_１−４アルキル」は例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル及び２−メチル−プロピルのような、１〜４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。

基として又は基の一部としての用語「Ｃ_１−６アルキル」は、Ｃ_１−４アルキルに対して定義された基及びペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルフェニル等のような、１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。

基として又は基の一部としての用語「Ｃ_３−７シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを包含する。

本明細書で使用される用語（＝Ｏ）はそれが結合される炭素原子と一緒にカルボニル部分を形成する。

以前に本明細書で使用された用語「１種又は複数の」は、好ましくは１、２又は３個の適当な場合に置換される利用可能なすべてのＣ−原子の可能性を網羅する。

いずれかの変化物（例えばハロゲン又はＣ_１−４アルキル）がいずれかの成分中に２回以上存在する時は、各定義は独立である。

環系中に置換基から引かれる線は、その結合がいずれの適当な環原子にも結合されることができることを示す。

基として又は基の一部としてのＨｅｔ^１は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして１個又は複数の炭素及び／又は窒素原子上で、場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−オキシ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノアルキル、ニトロ、アセチル、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキル−Ｈｅｔ^２、Ｃ_３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール及び、３〜１４個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式もしくは三環式環又は複素環により置換されていてもよい、好ましくは３〜１４個の環員、より好ましくは５〜１０個の環員、そしてより好ましくは５〜６個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環と定義され、そしてここで
基として又は基の一部としてのＨｅｔ^２は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして１個又は複数の炭素原子上で、場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アミノＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ^１及び、３〜１２個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式環又は複素環により置換されていてもよい、好ましくは３〜１４個の環員、より好ましくは５〜１０個の環員、そしてより好ましくは５〜６個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式複素環と定義される。

式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的又は生理学的に許容できるものである。しかし、製薬学的に許容できない対イオンをもつ塩も、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の製薬学的に許容できる化合物の調製又は精製に用途を見いだすことができる。製薬学的に許容できてもてきなくてもすべての塩が、本発明の範囲内に包含される。

本発明に使用される化合物が形成することができる、製薬学的に許容できる又は生理学的に許容できる付加塩形態は、好都合には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸、臭化水素酸等）；硫酸；ヘミ硫酸（ｈｅｍｉｓｕｌｐｈｕｒｉｃ）、硝酸；リン酸等の酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエ酸等の酸のような適当な酸を使用して調製することができる。

反対に該酸付加塩形態を適当な塩基との処理により遊離塩基形態に転化させることができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はまた、適当な有機及び無期塩基との処理によりそれらの無毒の金属又はアミン付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル、−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩及び例えばアルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。

反対に、該塩基付加塩形態は適当な酸との処理により遊離酸形態に転化させることができる。

用語「塩」はまた、本発明の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加物形態を含んでなる。このような形態の例は例えば水和物、アルコラート等である。

本発明に使用される本発明の化合物は、また、そこで１個又は数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のそれらのＮ−オキシド形態で存在することができる。該Ｎ−オキシドを得るためには、式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）の化合物を、三価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術分野の方法に従って、対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は概括的に、式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）の出発物質を適当な有機又は無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アル
カリ金属又はアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適当な有機過酸化物は例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのようなペルオキシ酸を含んでなることができる。適した溶媒は例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、及びこのような溶媒の混合物である。

本発明に使用される本発明の化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。このような形態は前記の式中に明白には記載されていないが、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

本発明に使用される本発明の化合物はまた、同一の結合配列により結合される同一原子より構成されるが、互換性ではない異なる三次元構造をもつすべての可能な化合物を規定する、それらの立体化学的に異性体の形態で存在することができる。別に言及又は指摘されない限り、化合物の化学名は、該化合物が有する可能性があるすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基礎的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。純粋な形態又は相互と混合してのいずれかの、本発明に使用される化合物のすべての立体化学的異性体形態が本発明の範囲内に包含される。

本明細書に言及される化合物及び中間体の純粋な立体異性体形態は、該化合物又は中間体の同一の基礎分子構造物の他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体と定義される。とりわけ、用語「立体異性体として純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（すなわち一方の異性体を最低９０％及び他方の可能な異性体を最大１０％）から１００％の立体異性体過剰（すなわち一方の異性体１００％そして他方を含まない）を有する化合物又は中間体、更にとりわけ、９０％〜１００％の立体異性体過剰を有する、更にもっととりわけ、９４％〜１００％の立体異性体過剰を有する、そしてもっともとりわけ、９７％〜１００％の立体異性体過剰を有する化合物又は中間体を対象とする。用語「エナンチオマーとして純粋な」及び「ジアステレオマーとして純粋な」は同様に理解するべきであるが、その場合は、問題の混合物のエナンチオマー過剰又はジアステレオマー過剰を考慮しなければならない。

本発明に使用される化合物及び中間体の純粋な立体異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。例えば、エナンチオマーは光学活性酸又は塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。それらの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンフォスルホン酸である。あるいはまた、エナンチオマーをキラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により分離することができる。該純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起る場合は、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘動することができる。特異的立体異性体が所望される場合は、該化合物は好ましくは、立体特異的調製法により合成されるであろう。これらの方法は有利には、エナンチオマーとして純粋な出発物質を使用するであろう。

式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）のジアステレオマーのラセミ体は従来の方法により別々に得ることができる。有利に使用することができる適当な物理的分離法は例えば、選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。

式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物が５個の不斉中心を有し、従って、異なる
立体異性体形態として存在することができることは当業者には明白である。２個の不斉中心が以下の式（Ｉ）に対する図中でアステリスク（^＊）により示される。

式（Ｉ）の化合物に存在する可能性がある各不斉中心の絶対的立体配置は立体化学的記号Ｒ及びＳにより表すことができ、このＲ及びＳ記号はＰｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，１１−３０中に記載の規則に対応する。式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）にも同様なことが適用できる。

本明細書に開示される化合物及び薬剤は、所望される場合は、いわゆるプロドラッグの形態にあることができる。「プロドラッグ」は、誘導体の生成されるインビボの生体転化生成物が式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に定義された有効化合物あるいは関与薬剤であるような、エステル、アミド及びホスフェートのような薬理学的に許容できる誘導体を意味する。プロドラッグにつき記載しているＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）による引用が一般的に本明細書に編入されている。本発明に使用される化合物のプロドラッグは、修飾物が定常操作において又はインビボのいずれかで親化合物に開裂される方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ基、例えば不斉炭素原子上のヒドロキシ基、又はアミノ基がいずれかの基に結合されて、プロドラッグが患者に投与される時に開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシル又は遊離アミノを形成する、本発明に使用される化合物を包含する。

プロドラッグの典型的な例は、例えば、すべて引用により本明細書に編入されている、国際公開出願第９９／３３７９５号、第９９／３３８１５号、第９９／３３７９３号、第９９／３３７９２号及び第０３／０９０６９０号パンフレットに記載されている。

プロドラッグは、親化合物に比較して改善された水溶性、増加した生体利用能を特徴としてもち、そしてインビボで有効なインヒビターに容易に代謝される。

一般的実験法
ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてＣＤＣｌ_３を使用して、^１Ｈに対して３００又は４００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ ＡＣ−３００又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光分析計上で記録した。各例において、内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用した。化学薬品の変化はｐｐｍで与えられる。多重性は以下の略語：二重項にｄ、三重項にｔ、多重項にｍ、等を使用して示される。簡略化のために、化合物の各サブセットの２個の代表的例を完全に特徴付けることが選択された（ＮＭＲを包含）。低分離質量分析（ＬＲＭＳ）を一重四極子（Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＱＰ８０００α 又はＡｇｉｌｅｎｔ １１００−ＳＬ）、イオントラップ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｅｃａ）又は、正モードにおける電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用するタイムオブフライト（Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ）質量分析計上で実施した。すべての試薬を販売会社（Ａｃｒｏｓ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ，．．．）から購入し、そのまま使用した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル６０Å、６０〜２００μｍ（ＲＯＣＣ）上で実施した。薄層クロマトグラフィーをシリカゲル６０Ｆ_２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で実施した。分析ＨＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ ９９６光ダイオードアレー検出計（システム１）を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９０（ポンプ＋自動サンプラー）システム又はＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１６Ａダイオードアレー検出計（システム２）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １００−ＳＬシステム又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ−Ｍ１０Ａダイオードアレー検出計（システム３）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＱＰ８０００αシステム上で実施した。最終生成物の純度を検出するために、３種の異なるシステム中の１つのクロマトグラフィーシステムを使用した。システム１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（３．５μｍ、４．６０ｍｍ×１００ｍｍ）、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭのＣＨ_３ＣＯＯＮＨ_４、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ。分析を次の勾配：０分：５％Ｂ、１０分：９５％Ｂ、１２分：９５％Ｂ、を適用して１ｍＬ／分の流速を使用して３０℃で実施した。各事例において、１０μｌの１ｍＭ溶液を注入した。２回の実施間の平衡時間は３分であった。溶離ピークは単一波長（λ_ｍａｘ）で検出した。システム２：カラム：Ｚｏｒｂａｘ^（Ｒ） Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８（３．５μｍ，４．６０ｍｍ×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：ＣＨ_３ＣＮ、移動相Ｂ：Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭのＮＨ_３。分析を次の勾配：０分：２％Ａ、１０分：９８％Ａ、１５分：９８％Ａ、を適用して１ｍＬ／分の流速を使用して３５℃で実施した。溶離ピークは２２０〜３２０ｎｍ間のＵＶ範囲で検出した。システム３：カラムＡｌｌｔｅｃｈ Ｐｒｅｆａｉｌ Ｃ１８（３．０μｍ、４．６０ｍｍ×５０ｍｍ）、移動相Ａ：ＣＨ_３ＣＮ中１０ｍＭのＨＣＯＯＨ、移動相Ｂ：Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭのＨＣＯＯＨ。分析を次の勾配：０分：１００％Ｂ、８分：０％Ｂ、１０分：０％Ｂ、を適用して４ｍＬ／分の流速を使用して５０℃で実施した。溶離ピークは２５０〜３５０ｎｍ間のＵＶ範囲で検出した。滞留時間を与えられ、分で報告される。１つの化合物の合成を詳細に説明される。他の化合物を、すでに記載されたものと同様に合成した。全化合物をＬＲＭＳにより特定した。

（ｉ）イソブチルアミン、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｉｉ）ベンジルクロロホルメート、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｉｉｉ）ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ，ＣＨ_３ＯＨ；（ｉｖ）炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル・ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｖ）Ｐｄ／Ｃ，Ｈ_２、ＣＨ_３ＯＨ；（ｖｉ）３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド、飽和ＮａＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｖｉｉ）ＲＮＨ_２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ／Ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ_２Ｏ；（ｖｉｉｉ）Ｐｄ／Ｃ、ＮＨ４^＋ＨＣＯＯ⁻、２−メチル−テトラヒドロ−フラン。

（７９）の合成のための工程（ｖｉｉ）に使用されるアミン（ＲＮＨ_２）の合成はスキーム２に表され、以下に説明される。

（ｉｘ）ヨード−シクロペンタン、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_３ＣＮ；（ｘ）ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ、ＣＨ_３ＯＨ。

スキーム２の化学反応の説明
（１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）
ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）（０．２０ｇ、１．０７ミリモル、１当量）、ヨード−シクロペンタン（０．２５３ｇ、１．２９ミリモル、１．２０当量）及びトリエチルアミン（０．２８ｇ、２．１５ミリモル、２．００当量）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。溶液を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで還流加熱した。溶媒を減圧下蒸発させると主題化合物（０．２５ｇ、１．００ミリモル、定量）を生成した。

３−アミノ−１−シクロペンチル−ピロリジニウムジクロリド（１０）
ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）（０．２５ｇ、１．００ミリモル、１当量）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、次に５〜６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬのイソプロパノール中）を添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液を減圧下蒸発させると主題化合物（０．２２ｇ、１．００ミリモル、定量）を与えた。

スキーム１の化学反応の説明
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−イソブチルアミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）
本化合物を、市販の（１−オキシラニル−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）から合成し、それをイソブチルアミンと反応させるとアミノアルコール２を形成した。
^１Ｎｇ，Ｊ．Ｓ．；Ｐｒｚｙｂｙｌａ，Ｃ．Ａ．：Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ
ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｖｉａ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ（ジアステレオマーの精製によるレトロウイルスプロテアーゼインヒビター中間体の調製法）．ＰＣＴ出願１９９６、国際公開第９６２２２７５号パンフレット

（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソブチル−カルバミン酸ベンジルエステル（３）
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−イソブチルアミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）（２４．５０ｇ、７２．８０ミリモル、１当量）及びトリエチルアミン（７．３７ｇ、７２．８０ミリモル、１当量）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解した。溶液を−１．５℃に冷却し、次にベンジルクロロホルメート（１２．
４０ｇ、７２．８０ミリモル、１当量）を滴下した。溶液を０℃で２４時間撹拌した。反応の未完了のために、ベンジルクロロホルメート（２．４０ｇ、１４．０７ミリモル）及びトリエチルアミン（１．４４ｇ、１４．２３ミリモル）を溶液に添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液を２％のＮａ_２ＣＯ_３溶液（３００ｍＬ）で希釈し、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、水（２ｘ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１ｘ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させると黄色の油（３４．３０ｇ、７２．８０ミリモル、定量）として所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１−ベンジル−３−（ベンジルオキシカルボニル−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル−アンモニウムクロリド（４）
（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソブチル−カルバミン酸ベンジルエステル（３）（３４．３０ｇ、７２．９０ミリモル、１当量）をメタノール（１７０ｍＬ）に溶解し、次に５〜６ＮのＨＣｌ（７５ｍＬのイソプロパノール中）を添加した。溶液を室温で６４時間撹拌した。揮発物を減圧下蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で共蒸発させると白色固体（２９．７０ｇ、７２．９０ミリモル、定量）として４を得た：ＬＲＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

［１−ベンジル−３−（ベンジルオキシカルボニル−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（５）
１−ベンジル−３−（ベンジルオキシカルボニル−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル−アンモニウムクロリド（４）（２９．７０ｇ、７２．９０ミリモル、１当量）、トリエチルアミン（２２．００ｇ、２２０ミリモル、３当量）及び炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（１９．８０ｇ、７３．００ミリモル、１当量）の溶液（１２０ｍＬのジクロロメタン中）を外気温で撹拌した。反応が不完了のために炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（５．００ｇ、１８．４３ミリモル）を溶液に添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液を３００ｍＬの水で２回、そして３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥すると、白色固体（３７．０４ｇ、７０．３４ミリモル、９６．４％）として所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ５２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−イソブチルアミノ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（６）
Ｎ_２で空気を置き換えた後に、木炭上パラジウム（１０％、５．００ｇ、４７．００ミリモル、０．３２当量）を添加し、次に［１−ベンジル−３−（ベンジルオキシカルボニル−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（７８．３６ｇ、１４８．８０ミリモル、１当量）の溶液（テトラヒドロフラン中）を添加した。数分間真空を適用し、Ｈ_２により置き換えた。室温で２４時間撹拌後、Ｎ_２をフラスコに導入して、残りのＨ_２を置き換えた。パラジウム触媒をＮ_２下でジカライト床上で濾去し、フィルターをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下蒸発した。（５８．４０ｇ、１４８．８０ミリモル、定量）ＬＲＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．９１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ_３），０．９３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２，Ｈ４），１．５８−１．８３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（イソブチル）），２．４３（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ_２−Ｎ（イソブチル）），２．６６−２．８１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_２−ＮおよびＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５のＣＨ），２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ，Ｈ３ａ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５のＣＨ），３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２，Ｈ５），３．６７−３．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨおよびＣＨ_２，Ｈ２），３．８１−３．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＯＨおよびＣＨ_２，Ｈ５），３．９４−４．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２，Ｈ２），５．０１−５．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ，Ｈ３），５．１０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），５．６４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｈ６ａ），７．１６−７．３１（ｍ，５Ｈ，Ｃ_６Ｈ_５）。

｛１−ベンジル−３−［（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（７）
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−イソブチルアミノ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（６）（９．８１ｇ、２５ミリモル、１当量）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）を添加した。３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（６．１１ｇ、２５．５０ミリモル、１．０２当量）の溶液（１００ｍＬのジクロロメタン中）を前溶液に滴下した。溶液を２０℃で激しく撹拌した。４時間撹拌後、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、５％ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）及び生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥した。粗生成物を２−プロパノール（５５０ｍＬ）から再結晶させた。（９．５８ｇ、２５ミリモル、６４．３０％）ＬＲＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ５９６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．９０（ｄ，３Ｈ，ＣＨ_３），０．９２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．４０−１．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２，Ｈ４），１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（イソブチル）），２．７９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２−Ｎ），２．８７−３．１９（ｍ，５Ｈ，ＣＨ_２−Ｎ（イソブチル），ＣＨ，Ｈ３，ＣＨ_２−ＮおよびＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５のＣＨ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５のＣＨ），３．２９−３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６０−３．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２，Ｈ５およびＨ２），３．７８−３．９０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，Ｈ５，ＣＨ−ＯＨおよびＣＨ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ_２，Ｈ２），４．９０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），４．９８−５．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ，Ｈ３），５．６６（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｈ６ａ），７．１９−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｃ_６Ｈ_５），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ，Ｃ_６Ｈ_３ＦＮＯ_２のＣＨ），８．１５−８．２０（ｍ，１Ｈ，Ｃ_６Ｈ_３ＦＮＯ_２のＣＨ）。

（１−ベンジル−３−｛［３−（１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル］−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（１２）
｛１−ベンジル−３−［（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（７）（０．３０ｇ、０．５０ミリモル、１当量）、３−アミノ−１−シクロペンチル−ピロリジニウムジクロリド（０．２３ｇ、１．００ミリモル、２当量）（スキーム２の方法に従って調製された（１０））及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．３２ｇ、２．５０ミリモル、５当量）をテトラヒドロフラン、イソプロパノール及び水（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で７日間撹拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させえた。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（２５：７５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、主題化合物（０．３６ｇ、０．５０ミリモル、定量）を生成した。ＬＲＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１
（３−｛［４−アミノ］−３−（１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−ベンゼン−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロ
ピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（７９）の調製

（１−ベンジル−３−｛［３−（１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル］−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（１２）（０．３６ｇ、０．５０ミリモル、１当量）、アンモニウムホルミエート（０．１６ｇ、２．５０ミリモル、５当量）及び木炭上パラジウム（１０％、０．１０６ｇ、１．００ミリモル、２当量）を２−メチル−テトラヒドロ−フラン中に懸濁させた。溶液を２時間還流加熱した。触媒をジカライト床上で濾過し、濾液を減圧下蒸発させた。粗生成物をメタノール中ジクロロメタン：アンモニア（７Ｎ）（９９：１〜９７．５：２．５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下蒸発させた。（０．１０ｇ、０．５０ミリモル、２９％）。ＬＲＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ７００［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ（システム１）（２７２ｎｍ）ｔ_Ｒ６．９５分，９４％；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．８９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ_３），０．９２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．３９−２．１０（ｍ，１７Ｈ，ＣＨ_２，Ｈ４，ＣＨおよびＣＨ_２（７ｘ）），２．７０−３．２１（ｍ，９Ｈ，ＣＨ_２−Ｎ，ＣＨ_２−Ｎ（イソブチル），ＣＨ，Ｈ３ａ，ＣＨ−ＮＨおよびＣＨ−Ｎ），３．５９−３．７８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，Ｈ５，ＣＨ，Ｈ２およびＣＨ），３．７８−３．９９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，Ｈ２，ＣＨ，Ｈ５およびＣＨ−ＯＨ），４．３２−４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．６０−４．７６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．９０−５．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ，Ｈ３），５．６２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｈ６ａ），６．６２（ｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），６．８７（ｓ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．１８（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），７．２２−７．３１（ｍ，５Ｈ，Ｃ_６Ｈ_５）。

実施例２
（３−｛［４−アミノ−３−（１−イソブチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−イソブチル−アミノ｝−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（８３）の調製

ＬＲＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ６８８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ（システム１）（２７２ｎｍ）ｔ_Ｒ８．１４分，９９％；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．９０（ｄｄ，９Ｈ，ＣＨ_３（３ｘ）），０．９４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．４０−１．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２，Ｈ４），１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ（２ｘ）（イソブチル）），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．６７（ｄ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．７０−３．１０ ３．００（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_２−Ｎ，ＣＨ_２−Ｎ（イソブチル），ＣＨ，Ｈ３およびＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５のＣＨ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５のＣＨ），３．５５−３．７５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，Ｈ２，ＣＨ，Ｈ５およびＣＨ），３．７５−４．０２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，Ｈ２，ＣＨ，Ｈ５およびＣＨ−ＯＨ），４．９２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），４．９５−５．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ，Ｈ３），５．６３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｈ６ａ），６．７２（ｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），６．９５（ｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．２０（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），７．２１−７．３１（ｍ，５Ｈ，Ｃ_６Ｈ_５）。

式（ＩＩＩ）に従うＲ_１及びＲ_２はまた、場合によりヒドロキシルにより置換されていてもよい環を形成することができる。

この閉環後に得られる化合物の幾つかの例を表２に挙げる。

実施例３
本発明の化合物のウイルス学的特性
化合物を抗ウイルス作用に対するＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞を使用する細胞アッセイで試験した。アッセイは、これらの化合物が野生型実験室ＨＩＶ株（ＷＴ ＩＩＩＢ−２−００１）に対して強力な抗ＨＩＶ作用を示すことを示した。薬剤耐性ＨＩＶ株の増加する出現のために、本発明の化合物は、幾つかの変異体を担持する臨床的に単離されたＨＩＶ株に対するそれらの効力につき試験された。これらの変異体はプロテアーゼインヒビターに対する耐性を伴い、例えばサクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル及びアンプレナビルのような現在市販されている薬剤に対する種々の度合いの表現型交差耐性を示すウイルスをもたらす。ウイルス株Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは以下の表３に示され
る変異体を含有する。

細胞アッセイは以下の方法に従って実施した。ＨＩＶ−又は疑似感染ＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞を、種々の濃度の本発明に従う化合物の存在下で３日間インキュベートした。感染時に、ウイルスｔａｔタンパク質がＧＦＰリポーターを活性化する。インキュベート期間の終結時に、ＧＦＰ信号を測定した。ウイルス対照サンプル（どんなインヒビターも不在）に、最大蛍光信号を得た。化合物の阻害作用を、ウイルス感染細胞上でモニターし、ＥＣ_５０として表した。これらの値は、ウイルス感染から細胞の５０％を防護するために要する化合物の量を表す。（表４）

対照化合物として、ＨＩＶ感染の処置のための臨床研究中の新プロテアーゼインヒビターの、以下の化学構造をもつＴＭＣ１１４又はダルナビルと呼ばれる化合物が使用された。ダルナビルは次の化学名：（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ１−イソブチルスルファニルアミド）プロピル］カルバメートを有し、

得られた結果は以下である：

生体利用能：
腸の吸収に対するＣａｃｏ−２透過性アッセイ
異なる化合物の透過性をＡｕｇｕｓｔｉｊｎｓ ｅｔ ａｌ．（Ａｕｇｕｓｔｉｊｎｓ
ｅｔ ａｌ．（１９９８）．Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ，１６６，４５−５４）により記載されたＣａｃｏ−２テストプロトコールに従って評価し、そこで３２〜４５間の細胞透過数のＣａｃｏ−２細胞が２１〜２５日間２４−ウエルの細胞培養プレート中で増殖される。細胞単層の密度を、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定することにより検定される。テストはｐＨ７．４で、１００μＭの供与体化合物濃度で実施される。

異なるｐＨレベルにおける水溶性
熱力学的状態下の刺激された胃腸液中の平衡溶解度は、胃及び、腸の異なる部分中の化合物の溶解度プロファイルの有効な指標である。刺激された胃液（ＳＧＦ）（ペプシンを含まない）は１．５のｐＨに設定される。刺激された腸液（ＳＩＦ）（胆汁塩を含まない）はｐＨ５、ｐＨ６．５、ｐＨ７及びｐＨ７．５に設定される。実験プロトコールは９６ウエルの平底微小プレートを使用し、そこに１ｍｇの化合物を各ウエルに添加し（メタノール中ストック液）、蒸発乾燥させる。化合物をＳＧＦ及びＳＩＦ中に再溶解し、３７℃の水平震盪装置上で１晩インキュベートする。濾過後、化合物の濃度をＵＶ−分光分析により決定する。

ラットにおける経口利用能
化合物をＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００又は水中４０％のシクロデキストリン中の２０ｍｇ／ｍｌ溶液又は懸濁物として調合する。ラット（雄及び雌ラット）における大部分の実験に対して、３種の用量群：ＤＭＳＯ調合物を使用して１／１回の２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内（ＩＰ）投与；ＰＥＧ４００調合物を使用して２／１回に２０ｍｇ／ｋｇの経口投与及び、ＰＥＧ４００調合物を使用して３／１回２０ｍｇ／ｋｇの経口投与、を形成した。投与後、定期的時間に採血し、血清薬剤濃度をＬＣ−ＭＳ生体分析法を使用して決定した。血清濃度はｎｇ／ｍｇで表す。３０分（３０’）及び３時間（１８０’）後の血清濃度を、それらの値が吸収の程度（３０’）及び排出の速度（１８０’）を反映するので、決定することができる。

全身生体利用能促進
記載されたタイプの化合物（プロテアーゼ−インヒビター）により、代謝による分解過程の抑制は、肝臓の第１通過代謝及び血漿からの代謝的クリアランスを減少させることにより、全身の利用能を著しく増加することができることが知られている。この「促進」原理を薬剤の薬理学的作用に対する臨床設定に適用することができる。この原理はまた、Ｃｙｔ−Ｐ４５０代謝酵素を抑制する化合物の同時投与により、ラット又はイヌの双方で探求することができる。知られたブロッカーは例えばリトナビル及びケトコナゾールである。ラット及びイヌに５ｍｇ／ｋｇのリトナビルの１回の経口投与は全身利用能の増加をもたらすことができる。

タンパク質結合分析：
ヒト血清タンパク質様アルブミン（ＨＳＡ）又はアルファ−１酸糖タンパク質（ＡＡＧ）は多数の薬剤と結合し、これらの化合物の有効性の可能な減少をもたらすことが知られている。本発明の化合物がこの結合により不都合に影響をうけるかどうかを決定するために、化合物の抗ＨＩＶ作用をヒト血清の存在下で測定し、それによりこれらのタンパク質に対するプロテアーゼインヒビターの結合の効果を評価する。

フィルムコート錠
錠剤コアの調製
１００ｇの有効成分、この場合は（ｉｎ ｃａｓｕ）式（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）の化合物，５７０ｇのラクトース及び２００ｇのデンプンの混合物を十分に混合し、その後５ｇのナトリウムドデシルスルフェート及び１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液（約２００ｍｌの水中）で湿らせる。湿った粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるう。次に１００ｇの微細結晶セルロース及び１５ｇの水素化植物油を添加する。全体を十分に混合し、打錠すると、各１０ｍｇの有効成分を含んでなる１０．０００錠を与える。

コーティング
１０ｇのメチルセルロースの溶液（７５ｍｌの変性エタノール中）に５ｇのエチルセルロールの溶液（１５０ｍｌのジクロロメタン中）を添加する。次に７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加する。１０ｇのポリエチレ
ングリコールを融解し、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に添加し、次に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃厚色素懸濁物を添加し、全体をホモジネートする。錠剤コアをコート装置中でこのように得た混合物でコートする。

Claims (11)

1. 式
   

   

   ここで、フェニル環の３又は５位において置換基−ＮＲ ₁ Ｒ ₂ がフェニル環に結合し、
   式中、
   Ｒ₁ は水素であり、Ｒ₂ はＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²又はＹであるか、あるいは
   Ｒ₁及びＲ₂は、その環員が場合により置換されていてもよい、３〜７員でありそして飽和でも又は不飽和でもよい環を形成し、ここで
   Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル−Ｈｅｔ¹又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル−Ｈｅｔ²又は、場合によりＨｅｔ¹もしくはＨｅｔ²により置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル−アミノ−Ｃ_1-6アルキルであり、
   基として又は基の一部としてのＨｅｔ¹は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして１個又は複数の炭素及び／又は窒素原子上で、場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−オキシ−Ｃ_1-6アルキル、ベンジル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノアルキル、ニトロ、アセチル、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−Ｈｅｔ²、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール及び、３〜１４個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式もしくは三環式環又は複素環により置換されていてもよい、３〜１４個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環と定義され、そしてここで
   基として又は基の一部としてのＨｅｔ²は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして１個又は複数の炭素原子上で、場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ¹及び、３〜１２個の環員を有する芳香族単環式、二環式又は三環式環又は複素環により置換されていてもよい、３〜１４個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式複素環と定義される、
   で表される化合物あるいはそのＮ−オキシド、塩、立体異性体又はラセミ混合物。
2. Ｒ₁が水素であり、そして
   Ｒ₂がＨｅｔ¹−シクロアルキル又はＨｅｔ¹−分枝Ｃ_3-4アルキルである、
   請求項１記載の化合物。
3. Ｒ₁が水素であり、そして
   Ｒ₂がＨｅｔ¹−Ｃ₅シクロアルキル又はＨｅｔ¹−分枝Ｃ₄アルキルである、
   請求項２記載の化合物。
4. 式
   

   

   式中、
   Ｒ₁ は水素であり、Ｒ₂ はＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²又はＹであるか、あるいは
   Ｒ₁及びＲ₂は、その環員が場合により置換されていてもよい、３〜７員でありそして飽和でも又は不飽和でもよい環を形成し、ここで
   Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル−Ｈｅｔ¹又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル−Ｈｅｔ²又は、場合によりＨｅｔ¹もしくはＨｅｔ²により置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル−アミノ−Ｃ_1-6アルキルであり、
   基として又は基の一部としてのＨｅｔ¹は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして１個又は複数の炭素及び／又は窒素原子上で、場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−オキシ−Ｃ_1-6アルキル、ベンジル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノアルキル、ニトロ、アセチル、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−Ｈｅｔ²、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール及び、３〜１４個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式もしくは三環式環又は複素環により置換されていてもよい、３〜１４個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環と定義され、そしてここで
   基として又は基の一部としてのＨｅｔ²は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして１個又は複数の炭素原子上で、場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ¹及び、３〜１２個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式環又は複素環により置換されていてもよい、３〜１４個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式複素環と定義される、
   を有する化合物あるいはそのＮ−オキシド、塩、立体異性体又はラセミ混合物。
5. Ｒ₁が水素であり、そして
   Ｒ₂がＨｅｔ¹−シクロアルキル又はＨｅｔ¹−分枝Ｃ_3-4アルキルである、
   請求項４記載の化合物。
6. Ｒ₁が水素であり、そして
   Ｒ₂がＨｅｔ¹−Ｃ₅シクロアルキル又はＨｅｔ¹−分枝Ｃ₄アルキルである、
   請求項５記載の化合物。
7. 化合物が（３−｛［４−アミノ−３−（１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−イソブチル−アミノ｝−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル又は（３−｛［４−アミノ−３−（１−イソブチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−イソブチル−アミノ｝−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルである請求項６記載の化合物。
8. 有効量の、請求項１〜７のいずれか１項に請求された少なくとも１種の化合物及び製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
9. 医薬としての使用のための請求項１〜７のいずれか１項に請求の化合物。
10. 哺乳動物における多剤耐性レトロウイルス感染に伴う感染又は疾患を処置又は治療するための医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項に請求の化合物の使用。
11. 同時の、別々の又は連続的使用のための、少なくとも（ａ）請求項１〜７に請求された式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及び（ｂ）第２の抗レトロウイルス剤を含んでなる組成物。