BRPI0619005A2 - derivados de aminofenilsulfonamida como inibidor da protease de hiv - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE AMINOFENILSULFONAMIDA COMO INIBIDOR DE PROTEASE DE HIV. A presente invenção refere-se a compostos e derivados de aminofenilsulfonamida substituída, seu uso como inibidores de protease, em particular como inibidores de amplo espectro da protease do HIV, processos para sua preparação assim como composições farmacêuticas e kits de diagnóstico compreendendo os mesmo. A presente invenção também se refere a combinações dos presentes compostos e derivados de aminofenilsulfonamida substituídas com um outro agente anti-retroviral. Ela se refere ainda ao seu em ensaios como compostos de referência ou como reagentes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE AMINOFENILSULFONAMIDA COMO INIBIDOR DA PROTEASE DE HIV11.

A presente invenção refere-se a compostos e derivados de ami- nofenilsulfonamida substituída, seu uso como inibidores de protease, em particular como inibidores de amplo espectro da protease do HIV, processos para sua preparação assim como composições farmacêuticas e kits de di- agnóstico compreendendo os mesmos. A presente invenção também se re- fere a combinações dos presentes compostos e derivados de aminofenilsul- fonamida substituída com um outro agente anti-retroviral. Ela se refere ainda ao seu uso em ensaios como compostos de referência ou como reagentes.

O vírus causador da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) é conhecidos por diferentes nomes, que incluem vírus linfotrópico T Ill (HTLV-III) ou vírus associado à Iinfadenopatia (LAV) ou vírus relacionado à AIDS (ARV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV). Até agora, foram identificadas duas famílias distintas, isto é, HIV-1 e HIV-2. Doravante, HIV será usado para designar genericamente esses vírus.

Um dos caminhos críticos em um ciclo de vida retroviral é o pro- cessamento de precursores de poliproteínas pela protease aspártica. Por exemplo a proteína gag-poí viral do HIV é processada pela protease do HIV. O processamento correto das poliproteínas precursoras pela protease as- pártica é necessário para a criação de vírions infecciosos, dessa forma tor- nando a protease aspártica um alvo atraente para terapia antiviral. Em parti- cular para o tratamento de HIV, a protease do HIV é um alvo atraente. Inibidores da protease do HIV (Pis) são comumente administra-

dos a pacientes aidéticos em combinação com outros compostos anti-HIV tais como, por exemplo, inibidores da transcriptase reversa nucleosídica (N- RTls), inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídica (NNRTIs)1 inibi- dores de fusão tais como T-20 ou outros inibidores de protease. Apesar do fato de estes anti-retrovirais serem muito úteis, eles possuem uma limitação comum, a saber, as enzimas-alvo no HIV são capazes de sofrer mutação de tal forma que os fármacos conhecidos se tornam menos eficazes, ou até C

mesmo ineficazes contra esses vírus HIV mutantes. Ou1 em outras palavras, o HiV cria uma resistência sempre crescente contra os fármacos disponí- veis.

A resistência dos retrovírus, e em particular do HIV, contra inibi- dores é uma causa importante do insucesso da terapia. Por exemplo, meta- de dos pacientes que recebem terapia combinada anti-HIV não responde totalmente ao tratamento, principalmente por causa da resistência do vírus a um ou mais dos fármacos usados. Além disso, foi mostrado que o vírus re- sistente é transportado para indivíduos recém-infectados, resultando em op- ções extremamente limitadas de terapia para esses pacientes naive aos fár- macos. Por conseguinte, ainda são necessários na técnica novos compos- tos para a terapia de retrovírus, mais particularmente para terapia da AIDS. A necessidade da técnica é particularmente aguda para compostos que se- jam ativos não apenas no HIV tipo selvagem, mas também no HIV resistente cada vez mais comum.

Os anti-retrovirais conhecidos, geralmente administrados em um regime de terapia combinada, eventualmente vão causar a resistência acima mencionada. Isto freqüentemente pode forçar o médico a reforçar os níveis plasmáticos dos fármacos ativos para que os referidos anti-retrovirais voltem a ganhar eficácia contra o HIV mutado. A conseqüência disto é um aumento bastante indesejável na carga de pílulas. O reforço dos níveis plasmáticos também pode levar a um risco aumentado de não aceitação da terapia pres- crita. Portanto, não apenas é importante ter compostos mostrando atividade para uma ampla gama de mutantes do HIV, como também é importante que haja pouca ou nenhuma variação na razão entre a atividade contra o vírus HIV mutante e a atividade contra o vírus HIV do tipo selvagem (também de- finida como resistência multiplicada ou FR) para uma ampla gama de cepas de HIV mutantes. Assim sendo, um paciente pode permanecer com o mes- mo regime de terapia combinada por um período de tempo mais longo já que a chance de um vírus HIV mutante ser sensível aos componentes ativos será aumentada.

Encontrar compostos com uma potência alta para o tipo selva- JO

ι

gem e para uma ampla variedade de mutantes também é importante uma vez que a carga de pílulas poderá ser reduzida se os níveis terapêuticos fo- rem mantidos em um mínimo. Uma maneira de reduzir esta carga de pílulas é encontrar compostos anti-HIV com boa biodisponibilidade, isto é, um perfil farmacocinético e metabólico favorável, para que a dose diária possa ser minimizada e conseqüentemente também o número de pílulas a serem to- madas.

Uma outra característica importante de um bom composto anti- HIV é que a ligação do inibidor à proteína plasmática tem efeito mínimo ou mesmo nenhum efeito sobre sua potência.

Atualmente vários inibidores de protease já estão no mercado encontram-se em desenvolvimento.

Um desses inibidores de protease chama-se TMC 114 ou daru- navir, um novo inibidor de protease em investigação clínica para o tratamen- to de infecções por HIV. O darunavir tem o seguinte nome químico: N-[(1S,2R)-1-benzil- 2-hidróxi-3-(N1-isobutilsulfanilamido)propil]carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ila e a seguinte estrutura quí- mica:

TMC114, um inibidor da protease do vírus da imunodeficiência

humana tipo 1 (HIV-1), é extremamente potente contra vírus do tipo selva- gem (wt) e contra vírus resistentes a múltiplos fármacos (MDR) tanto in vitro quanto in vivo. Embora quimicamente parecido com o amprenavir (APV), a potência do TMC114 é substancialmente maior. Ele foi concebido para ser ativo contra o HIV que é resistente aos inibidores de protease atualmente disponíveis.

Embora o TMC114 possua propriedades excelentes há uma constante e alta necessidade médica de novos inibidores de protease que sejam capazes de combater um amplo espectro de mutantes de HIV com pouca variação na resistência multiplicada, que tenham uma boa disponibili- dade e que sintam pouco ou nenhum efeito sobre sua potência devido à li- gação à proteína plasmática.

Surpreendentemente, os compostos e derivados de aminofenil- sulfonamida substituída da presente invenção mostraram ter um perfil far- macológico e farmacocinético favorável. Não só eles são ativos contra o HIV do tipo selvagem como também mostram um amplo espectro de atividade contra vários HIV mutantes apresentando resistência contra inibidores de protease conhecidos.

A presente invenção refere-se a compostos e derivados de ami-

ou um N-óxido, um sal, uma forma estereoisomérica, uma mistu-

ra racêmica, um pró-fármaco, um éster ou um metabólito do mesmo onde Ri e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, Het1, Het2

ou Y ou

Ri e R2 geram um anel, o referido anel tem 3 a 7 membros e po- de ser saturado ou insaturado onde os membros do anel são opcionalmente substituídos de preferência com hidróxi, onde Y é -C(=0)-Ci-6 alquil-Het1 ou -C(=0)-Ci-e alquil-Het2 ou -C(=0)-

Ci-6alquil-amino-Ci-6alquila opcionalmente substituída com Het1 ou Het2,

Het1 como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insa- turado tendo de preferência 3 a 14 membros no anel, mais preferível mente 5 a 10 membros no anel e mais preferível mente 5 a 6 membros no anel, que contém um ou mais heteroátomos como membros do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono e/ou nitrogênio com Ci^alquila, Ci_6alquilóxi, ami- noCi-6alquila, Ci-ealquil-óxi-Ci-ealquila, benzila, halogênio, hidróxi, oxo, ami- no opcionalmente mono- ou dissubstituído, aminoalquila opcionalmente mo- no- ou dissubstituída, nitro, acetila, ciano, haloC-t-6alquila, carboxila, Ci.6alcoxicarbonila, Ci^alquila-Het2, C3.7cicloalquila, aminocarbonila opcio- nalmente mono- ou dissubstituída, metiltio, metilsulfonila, arila e um ciclo ou heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insa- turado tendo 3 a 14 membros no anel; e onde

Het2 como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo de preferência 3 a 14 membros no anel, mais preferivelmente 5 a 10 membros no anel e mais preferivelmente 5 a 6 membros no anel, que contém um ou mais hete- roátomos como membros do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de car- bono com C-i-6alquila, Ci.6alquilóxi, aminoCi-6alquila, halogênio, hidróxi, ami- no opcionalmente mono- ou dissubstituído, nitro, ciano, haloCi-6alquila, car- boxila, Ci-6alcoxicarbonila, C3-7Cicloalquila, aminocarbonila opcionalmente mono- ou dissubstituída, metiltio, metilsulfonila, arila, Het1 e um ciclo ou he- terociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo 3 a 12 membros no anel.

Compostos interessantes são aqueles onde Ri é hidrogênio e R2 é Het1-cicloalquila ou Het1-C3^alquila ramificada.

Compostos preferidos são os compostos onde Ri é hidrogênio e R2 é Het1-C5cicloalquila ou Het1-C4alquila ramificada.

Mais preferidos são os compostos e derivados tendo a fórmula

o

Ii./,

.......^O

OH ^

(II)

ou um N-óxido, um sal, uma forma estereoisomérica, uma mistu-

ra racêmica, um pró-fármaco, um éster ou um metabólito do mesmo onde

Ri e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, Het1, Het2

ou Y ou Ri e R2 geram um anel, o referido anel tem 3 a 7 membros e po- de ser saturado ou insaturado onde os membros do anel são opcionalmente substituídos de preferência com hidróxi, onde

Y é -C (=O) -Ci-6 alquil-Het1 ou -C (=0) -Ci-e alquil-Het2 ou - C(=0)-Ci.6alquil-amino-Ci-ealquila opcionalmente substituída com Het1 ou Het21

Het1 como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insa- turado tendo de preferência 3 a 14 membros no anel, mais preferivelmente 5 a 10 membros no anel e mais preferível mente 5 a 6 membros no anel, que contém um ou mais heteroátomos como membros do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono e/ou nitrogênio com C-i-ealquila, Ci—ealquilóxi, ami- noCi-6alquila, Ci-6alquila-óxi-Ci-6alquila, benzila, halogênio, hidróxi, oxo, a- mino opcionalmente mono- ou dissubstituído, aminoalquila opcionalmente mono- ou dissubstituída, nitro, acetila, ciano, haloCi.6alquila, carboxila, Ci-6alcoxicarbonila, Ci-6alquila-Het2, C3-7cicloalquila, aminocarbonila opcio- nalmente mono- ou dissubstituída, metiltio, metilsulfonila, arila e um ciclo ou heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insa- turado tendo 3 a 14 membros no anel; e onde

Het2 como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo de preferência 3 a 14 membros no anel, mais preferivelmente 5 a 10 membros no anel e mais preferivelmente 5 a 6 membros no anel, que contém um ou mais hete- roátomos como membros do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de car- bono com Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, aminoCi-6alquila, halogênio, hidróxi, ami- no opcionalmente mono- ou dissubstituído, nitro, ciano, haloCi.6alquila, car- boxila, Ci-6alcoxicarbonila, C3-7Cicloalquila, aminocarbonila opcionalmente mono- ou dissubstituída, metiltio, metilsulfonila, arila, Het1 e um ciclo ou he- terociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo 3 a 12 membros no anel. Dos compostos de acordo com a fórmula estrutural (II) os com- postos interessantes são aqueles onde Ri é hidrogênio e R2 é Het1- cicloalquila ou Het1-C3^alquila ramificado.

Compostos preferidos são os compostos onde Ri é hidrogênio r R2 é Het1-C5cicloalquila ou Het1- C4alquila ramificada.

Mais preferidos são os compostos tendo o nome químico hexahi- dro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do ácido (3-{[4-amino-3-(1-ciclopentil-pirrolidin- 3-ilamino)-benzenossulfonil]-isobutil-amino}-1-benzil-2-hidroxipropil)- carbâmico ou hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do ácido (3-{[4-amino-3- (1 -isobutil-pirrolidin-3-ilamino)-benzenossulfonil]-isobutil-amino}-1 -benzil-2- hidróxi-propil)-carbâmico.

Compostos interessantes, como parte da presente invenção, também são aqueles onde Ri e R2 geram um anel opcionalmente substituí- do com hidroxila (fórmula

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Além disso, a presente invenção refere-se a preparações farma- cêuticas, que como constituintes ativos contêm uma dose eficaz de pelo menos um dos compostos de fórmula (I, Il ou III) além dos excipientes e au- xiliares farmaceuticamente inócuos usuais. As preparações farmacêuticas normalmente contêm 0,1 a 90% em peso de um composto de fórmula (I, Il ou III). As preparações farmacêuticas podem ser preparadas de maneira conhecida per se pelo versado na técnica. Para isso, pelo menos um com- posto de fórmula (I, Il ou III), junto com um ou mais excipientes e/ou auxilia- res farmacêuticos sólidos ou líquidos e, se desejado, em combinação com outros compostos ativos farmacêuticos, são colocados em uma forma de administração ou uma forma de dosagem adequada que pode ser então usada como produto farmacêutico na medicina humana ou na medicina ve- terinária.

Produtos farmacêuticos, que contêm um composto de acordo com a invenção, podem ser administrados por via oral usando por exemplo inclusive suspensões, cápsulas, comprimidos, sachês, soluções, suspen- sões, emulsões; por via parenteral usando por exemplo técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-esternal; por via retal usando por exemplo supositórios; por via intravaginal; por inalação; ou por via tópica. A administração preferida vai depender do caso individual, por exemplo, do curso particular do distúrbio a ser tratado. A administração oral é a preferida.

O versado na técnica com base em sua experiência está familia- rizado com os auxiliares que são adequados para a formulação farmacêuti- ca desejada. Além de solventes, agentes formadores de gel, bases para su- positório, auxiliares para comprimido e similares veículos para o composto ativo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, antiespumantes, correto- res de sabor, conservantes, solubilizantes, agentes para obter um efeito de depósito, substâncias tamponantes ou corantes também são úteis.

Para uma forma de administração oral, os compostos da presen- te invenção são misturados com aditivos adequados, tais como excipientes, estabilizantes ou diluentes inertes, e colocados por meio dos métodos usu- ais nas formas de administração adequadas, tais como comprimidos, com- primidos revestidos, cápsulas duras, soluções aquosas, alcoólicas ou oleo- sas. Exemplos de veículos inertes adequados são goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose, ou amido, em particular, amido de milho. Neste caso a preparação pode ser efetuada tanto como grânulos secos quanto como grânulos molhados. Excipientes ou sol- ventes oleosos adequados são óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau. Solventes adequados para soluções aquosas ou alcoólicas são água, etanol, soluções de açúcar, ou misturas dos mesmos. Polietileno glicóis e polipropileno glicóis também são úteis co- mo outros auxiliares para outras formas de administração.

Para administração subcutânea ou intravenosa, os compostos ativos, se desejado com as substâncias usuais para tanto tais como solubili- zantes, emulsificantes ou outros auxiliares, são colocados em solução, sus- pensão ou emulsão. Os compostos de fórmula (I), (II) ou (III) também pode ser Iiofilizados e os Iiofilizados obtidos usados, por exemplo, para a produ- ção de preparações para injeção ou infusão. Solventes adequados são, por exemplo, água, solução salina fisiológica ou álcoois, por exemplo etanol, propanol, glicerol, e também soluções de açúcar tais como soluções de gli- cose ou manitol, ou alternativamente misturas dos vários solventes mencio- nados.

Formulações farmacêuticas adequadas para administração na

forma de aerossóis ou sprays são, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões dos compostos de fórmula (I, Il ou III) ou dos seus sais fisiologi- camente toleráveis em um solvente farmaceuticamente aceitável, tal como etanol ou água, ou uma mistura de tais solventes. Se necessário, a formula- ção também pode adicionalmente conter outros auxiliares farmacêuticos tais como tensoativos, emulsificantes e estabilizantes assim como um propelen- te. Tal preparação geralmente contém o composto ativo em uma concentra- ção de aproximadamente 0,1 a 50%, em particular de aproximadamente 0,3 a 3% em peso.

Devido as suas propriedades farmacológicas favoráveis, particu-

larmente sua atividade contra as enzimas protease do HIV resistente a múl- tiplos fármacos, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de indivíduos infectados pelo HIV e para a profilaxia desses indivíduos.

O tratamento profilático pode ser vantajoso nos casos em que o indivíduo fora submetido a um alto risco de exposição a um vírus, como po- de ocorrer quando o indivíduo esteve em contato com um indivíduo infecta- do onde há um grande risco de transmissão viral. Como um exemplo, a ad- ministração profilática dos referidos compostos seria vantajosa em uma si- tuação em que um profissional da área da saúde fora exposto ao sangue de um indivíduo infectado pelo HIV, ou em outras situações em que o indivíduo esteja envolvido em atividades de alto risco que exponham potencialmente aquele indivíduo ao HIV. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados por vírus cuja exis- tência seja mediada pela enzima protease ou dependa da mesma. Condi- ções que podem ser prevenidas ou tratadas com os compostos da presente invenção incluem, porém sem limitação, tratamento de uma ampla gama de doenças de infecção por HIV: AIDS, ARC (complexo relacionado à Aids), tanto sintomático quanto assintomático, e exposição eficaz ou potencial ao HIV. Os compostos da presente invenção também são úteis para o trata- mento de Iinfadenopatia generalizada progressiva, síndrome de Kaposi, trombocitopenia púrpura, condições neurológicas relacionadas à AIDS tais como complexo de demência aidética, esclerose múltipla, parapesia tropical, e também condições positivas para anticorpo anti-HIV e condições positivas para HIV, inclusive estas condições em pacientes assintomáticos. Por e- xemplo, os compostos desta invenção são úteis no tratamento de infecção por HIV após exposição passada suspeita ao HIV1 por exemplo, por transfu- são de sangue, troca de fluidos corporais, mordidas, picada acidental de agulha, ou exposição ao sangue do paciente durante uma cirurgia. O termo prevenção inclui profilaxia de infecção por HIV e profilaxia da evolução da infecção por HIV para AIDS. Os compostos da presente invenção ou qualquer derivado dos

mesmos podem portanto ser usados como medicamentos contra as condi- ções acima mencionadas. 0 referido uso como medicamento ou método de tratamento compreende a administração sistêmica a indivíduos infectados por HIV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas a HIV e similares retrovírus patogênicos, especialmente HIV-1. Conseqüente- mente, os compostos da presente invenção podem ser usados na produção de um medicamento útil para tratar condições associadas a HlV e similares retrovírus patogênicos, em particular medicamentos úteis para pacientes infectados pelo vírus HIV resistente a múltiplos fármacos. Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se ao uso de

um composto de fórmula (I, Il ou III) ou qualquer derivado do mesmo na produção de um medicamento para tratar ou combater infecções ou doen- ças associadas a uma infecção por retrovírus resistente a múltiplos fárma- cos em um mamífero, em particular infecção por HIV-1. Portanto, a invenção também se refere a um método para tratar uma infecção retroviral, ou uma doença associada a uma infecção por retrovírus resistente a múltiplos fár- maços compreendendo administrar a um mamífero com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I, Il ou III) ou um derivado do mesmo.

Em uma outra modalidade preferida, a presente invenção refere- se ao uso de fórmula (I, Il ou III) ou qualquer derivado do mesmo na produ- ção de um medicamento para inibir uma protease de um retrovírus resisten- te a múltiplos fármacos em um mamífero infectado pelo referido retrovírus, em particular o retrovírus HIV-1.

Em uma outra modalidade preferida, a presente invenção refere- se ao de fórmula (I, Il ou III) ou qualquer derivado do mesmo na produção de um medicamento para inibir a replicação de retrovírus resistente a múlti- plos fármacos, em particular a replicação de HIV-1.

Também, a combinação de um composto anti-retroviral e um composto da presente invenção pode ser usada como medicamento. Por- tanto, a presente invenção também se refere a um produto ou composição contendo (a) um composto da presente invenção (de acordo com a fórmula (I, Il ou Ill)), e (b) um outro composto anti-retroviral, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de infecções retrovirais, em particular, no tratamento de infecções por retrovírus resistentes a múltiplos fármacos. Assim sendo, para combater ou tratar in- fecções por HIV, ou a infecção e a doença associada a infecções por HIV, tal como síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou complexo rela- cionado a AIDS (ARC), os compostos desta invenção podem ser co- administrados em combinação, por exemplo, com inibidores de ligação, tais como, por exemplo, sulfato de dextrano, suramina, poliânions, CD4 solúvel, PRO-542, BMS-806; inibidores de fusão, tais como, por exemplo, T20, T1249, RPR 103611, YK-FH312, IC 9564, 5-helix, D-peptídio ADS-J1; inibi- dores de ligação de co-receptores, tais como, por exemplo, AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyclams), TAK220, TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D1 PRO-140, RPR103611, AK-602; inibidores de RT1 tais como, por exemplo, foscarnet e pró-fármacos; RTIs nucleosídicos, tais como, por exemplo, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD (Amdoxovir)1 dOTC (BCH-10652), fozivudina, DPC 817; RTIs nucleosídicos, tais como, por exemplo, PMEA1 PMPA (tenofovir); NNRTIs, tais como, por exemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, 8 e 9-CI TIBO (tivirapina), lovirida, TMC-125, dapivirina, MKC-442, UC 781, UC 782, Ca- pravirina, QM96521, GW420867X, GW-3011, GW-4511, GW-4751, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolida A, SJ-3366, TSAO1 TSAO 4"- desaminado, MV150, MV026048, PNU-142721; inibidores de RNAse H, tais como, por exemplo, SP1093V, PD126338; inibidores de TAT1 tais como, por exemplo, RO-5-3335, K12, K37; inibidores de integrase, tais como, por e- xemplo, L 708906, L 731988, S-1360; inibidores de protease, tais como, por exemplo, amprenavir e o pró-fármaco GW908, ritonavir, nelfinavir, saquina- vir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, ácido maslínico, U-140690, RO-033-4649; inibidores de glicosilação, tais como, por exemplo, castanos- permina, deoxinojirimicina.

Os compostos da presente invenção também podem ser admi- nistrados em combinação com moduladores da metabolização subseqüente à aplicação do fármaco a um indivíduo. Esses moduladores incluem com- postos que interferem na metabolização em citocromos, tais como o cito- cromo P450. Alguns moduladores inibem o citocromo P450. Sabe-se que existem várias isoenzimas do citocromo P450, uma delas sendo o citocromo P450 3A4. Ritonavir é um exemplo de um modulador de metabolização através do citocromo P450. Compostos interessantes com efeito no citocro- mo P450 incluem compostos contendo uma porção tiazolila, imidazolila ou piridinila. Tal terapia combinada em diferentes formulações pode ser admi- nistrada simultânea, separada ou seqüencialmente. Alternativamente, tal combinação pode ser administrada como uma formulação única, com o que os componentes ativos são liberados da formulação simultânea ou separa- damente.

Tal modulador pode ser administrado na mesma proporção que o composto da presente invenção ou em uma proporção diferente daquela do composto da presente invenção. De preferência, a proporção em peso de tal modulador vis-à-vis o composto da presente invenção (modulador: compos- to da presente invenção) é de 1:1 ou menos, mais preferivelmente a propor- ção é de 1:3 ou menos, adequadamente a proporção é de 1:10 ou menos, mais adequadamente a proporção é de 1:30 ou menos.

A combinação também fornece um efeito sinergístico, com o que a infectividade viral e seus sintomas associados podem ser prevenidos, substancialmente reduzidos, ou completamente eliminados. Combinações dos compostos de fórmula (I, Il ou III) com um outro inibidor da protease do HIV como o inibidor do citocromo P450 podem agir sinergisticamente, de for- ma aditiva ou antagonista. Isto pode ser avaliado em um cenário experimen- tal onde é medida a potência de diferentes proporções dos dois inibidores da protease do HIV. Os resultados podem ser representados graficamente em um gráfico tipo isobolograma de acordo com o método descrito por Chou & Talalay (Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55, 1984). Sinergismo entre dois ini- bidores significa uma terapia combinada mais potente, porém sem aumento nos efeitos colaterais indesejados.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um kit ou recipiente compreendendo um composto de fórmula (I, Il ou III) em uma quantidade eficaz para uso como referência ou reagente em um teste ou ensaio para determinar a capacidade de um produto farmacêutico potencial para inibir a protease do HIV, o crescimento de HIV, ou ambos. Este aspec- to da invenção pode ter utilidade em programas de pesquisa de produtos farmacêuticos.

Os compostos da presente invenção podem ser usados em en-

saios de monitoramento de resistência fenotípica, tais como ensaios recom- binantes conhecidos, no controle clínico de doenças que desenvolvem resis- tência tais como HIV. Um sistema de monitoramento de resistência particu- larmente útil é um ensaio recombinante conhecido como Antivirogram®. O Antivirogram® é um ensaio recombinante, de segunda geração, de bom re- sultado, altamente automatizado, que pode medir a suscetibilidade, especi- almente a suscetibilidade viral, aos compostos da presente invenção. (Her- togs K, de Bethune MP, Miller V et aí. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276).

Sempre que o termo "substituído" é usado na definição dos com- postos de fórmula (I, Il ou III), ele indica que um ou mais hidrogênios no á- tomo indicado na expressão usando "substituído" é substituído por uma se- leção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo indicado não seja ultrapassada, e que a substituição resulte em um composto quimi- camente estável, isto é, um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento em um grau de pureza útil a partir de uma mistura reacional, e formulação como um agente terapêutico.

O termo "Ci-4alquila" como um grupo ou parte de um grupo defi- ne radicais hidrocarboneto saturado de cadeia reta e ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila e 2-metila-propila, e similares.

O termo "Ci-ealquil" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarboneto saturado de cadeia reta e ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como os grupos definidos para Ci-4alquila e pentila, hexila, 2-metilbutila, 3-metilpentila e similares.

O termo "C^cicloalquila" como um grupo ou parte de um grupo é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila.

Conforme aqui usado, o termo (=0) forma uma porção carbonila com o átomo de carbono ao qual ele está ligado.

Conforme usado acima, o termo "um ou mais" cobre a possibili- dade de todos os átomos de C disponíveis, onde apropriado, serem substi- tuídos, de preferência, um, dois ou três.

Quando qualquer variável (por exemplo halogênio ou Ci.4alquila) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte, cada definição é indepen- dente.

As linhas traçadas dos substituintes até os sistemas de anel indi- cam que a ligação pode estar presa aminoácido qualquer dos átomos ade- quados do anel.

Het1 como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insa- turado tendo de preferência 3 a 14 membros no anel, mais preferivelmente 5 a 10 membros no anel e mais preferivelmente 5 a 6 membros no anel, que contém um ou mais heteroátomos como membros do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono e/ou nitrogênio com Ci-6alquila, Ci_6alquilóxi, ami- noCi.6alquila, Ci-6alquila-óxi-Ci-6alquila, benzila, halogênio, hidróxi, oxo, a- mino opcionalmente mono- ou dissubstituído, aminoalquila opcionalmente mono- ou dissubstituído, nitro, acetila, ciano, haloCi.6alquila, carboxila, Ci-6alcoxicarbonila, Ci-6alquila-Het2, C3-7cicloalquila, aminocarbonila opcio- nalmente mono- ou dissubstituída, metiltio, metilsulfonila, arila e um ciclo ou heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insa- turado tendo 3 a 14 membros no anel; e onde

Het como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo de preferência 3 a 14 membros no anel, mais preferivelmente 5 a 10 membros no anel e mais preferivelmente 5 a 6 membros no anel, que contém um ou mais hete- roátomos como membros do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de car- bono com C1-Galquila, Ci-6alquilóxi, aminoCi-6alquila, halogênio, hidróxi, ami- no opcionalmente mono- ou dissubstituído, nitro, ciano, haloCi-6alquila, car- boxila, Ci-6alcoxicarbonila, C3-7Cicloalquila, aminocarbonila opcionalmente mono- ou dissubstituído, metiltio, metilsulfonila, arila, Het1 e um ciclo ou he- terociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo 3 a 12 membros no anel.

Os sais dos compostos de fórmula (I), (II) ou (III) são aqueles onde o contraíon é farmacêutica ou fisiologicamente aceitável. No entanto, sais tendo um contraíon farmaceuticamente inaceitável também podem ser úteis, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto de fórmu- la (I)1 (II) ou (III) farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, farmaceutica- mente aceitáveis ou não, estão incluídos no âmbito da presente invenção.

As formas de sal de adição farmaceuticamente aceitáveis ou fisi- ologicamente toleráveis, que os compostos usados na presente invenção são capazes de formar, podem ser convenientemente preparados usando os ácidos apropriados, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos halídricos, por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico; sulfúrico; he- mi-sulfúrico, nítrico; fosfórico e similares ácidos; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, aspártico, dodecilsulfúrico, heptanóico, hexanóico, nicotínico, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossul- fônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicíclico, p-aminossalicílico, pamóico e similares.

Ao contrário as referidas formas de sal de adição de ácido po- dem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.

Os compostos de fórmula (I), (II) ou (III) contendo um próton áci- do também podem ser convertidos em sua forma de sal de adição de amina ou metal atóxico por tratamento com bases orgânicos e inorgânicas apropri- adas. Formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, por exemplo os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares com bases orgânicas, por exemplo os sais de benzatina, N-metila, -D-glicamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, Iisi- na e similares.

Ao contrário as referidas formas de sal de adição de base podem ser convertidas por tratamento com um ácido apropriado na forma de ácido livre.

O termo "sais" também compreende os hidratos e as formas de adição de solvente, que os compostos da presente invenção são capazes IU C

de formar. Exemplos de tais formas são por exemplo hidratos, alcoolatos e similares.

Os presentes compostos usados na presente invenção também podem existir em suas formas de N-óxido de fórmula (I), (II)1 ou (III) onde um ou vários átomos de nitrogênio são oxidados para o chamado N-óxido. Para obter os referidos N-óxidos os compostos de fórmula (I, Il ou III) podem ser convertidos nas formas de N-óxido correspondentes seguindo procedimen- tos conhecidos na técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A referida reação de /V-oxidação geralmente pode ser rea- Iizada por reação do material de partida de fórmula (I, Il ou III) com um peró- xido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo peróxido de sódio, peróxi- do de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender peróxi ácidos tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido ben- ze nocarboperoxóico halo-substituído, por exemplo ácido 3-cloro- benzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo ácido pero- xoacético, alquil hidroperóxidos, por exemplo ferc-butil hidroperóxido. Sol- ventes adequados são, por exemplo, água, alcanóis inferiores, por exemplo etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo tolueno, cetonas, por e- xemplo 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo diclorome- tano, e misturas de tais solventes.

Os presentes compostos usados na invenção também podem existir em suas formas tautoméricas. Tais formas, embora não explicitamen- te indicadas na fórmula acima estão incluídas no escopo da presente inven- ção.

O presente composto usado na presente invenção também pode existir em sua forma estereoquimicamente isomérica, definindo todos os compostos possíveis constituídos pelos mesmos átomos ligados pela mes- ma seqüência de ligações porém com estruturas tridimensionais diferentes, que não são intercambiáveis. A menos que de outra forma mencionado ou indicado, a designação química dos compostos abrange a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, que os referidos compostos possam possuir.

A referida mistura pode conter todos os diastereômeros e/ou e- nantiômeros da estrutura molecular básica do referido composto. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos usados na presente invenção seja na forma pura ou em mistura uns com os outros estão abran- gidas no escopo da presente invenção.

As formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá- rios mencionados nesta invenção são definidas como isômeros substanci- almente livres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular básica dos referidos compostos ou intermediá- rios. Em particular, o termo 'estereoisomericamente puro' refere-se a com- postos ou intermediários tendo um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é, um mínimo de 90% de um isômero e um máximo de 10% dos outros isômeros possíveis) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de um isômero e nada do outro), mais particularmente, compostos ou intermediários tendo um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais particularmente tendo um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e mais particularmente ainda tendo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos 'enantiomericamente puro' e 'diastereomerica- mente puro' devem ser entendidos de maneira semelhante, mas em relação ao excesso enantiomérico, respectivamente o excesso diastereomérica da mistura em questão.

Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários usados nesta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na literatura. Por exemplo, os enantiômeros podem ser separa- dos uns dos outros pela cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos com ácidos ou bases oticamente ativos. Exemplos dos mesmos são ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico e ácido canfossulfô- nico. Alternativamente, os" enantiômeros podem ser separados por técnicas cromatográficas usando fases estacionárias quirais. As referidas formas es- tereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das for- % C

mas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereoespecificamente. De pre- ferência, caso seja desejado um estereoisômero específico, o referido com- posto será sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparação. Estes métodos vão empregar vantajosamente materiais de partida enantiomerica- mente puros.

Os racematos diastereoméricos de fórmula (I, Il ou III) podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Métodos de separação física apropriados, que podem ser vantajosamente empregados, são por exemplo cristalização seletiva e cromatografia, por exemplo cromatografia em coluna.

É claro para um versado na técnica que os compostos de fórmula (I), (II) ou (III) contêm cinco centros assimétricos e portanto podem existir como diferentes formas estereoisoméricas. Dois centros assimétricos estão indicados com um asterisco (*) na figura abaixo para a fórmula (I)

-NH2

.0.....Zw-X O ' Γ

I»".....'O^^N^^T^^l/ ^O |

(D

A configuração absoluta de cada centro assimétrico que pode estar presente nos compostos de fórmula (I) pode ser indicada pelos letras R e S, esta notação ReS correspondendo às normas descritas em Pure App!. Chem. 1976, 45, 11-30. O mesmo se aplica às fórmulas (II) e (III).

Os compostos e fármacos descritos nesta invenção podem, se desejado, estar na forma de uma chamado pró-fármaco. 'Pró-fármaco" signi- fica os derivados farmacologicamente aceitáveis tais como ésteres, amidas e fosfatos, de modo que o produto de biotransformação in vivo resultante do derivado é o composto ativo definido na fórmula (I), (II) ou (III) ou do fárma- co em questão. A referência de Goodman & Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-HiII, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", págs. 13-15) descrevendo pró-fármacos em geral está aqui incor- porada. Pró-fármacos de um composto usado na presente invenção são preparadas por modificação de grupos funcionais presentes no composto de tal maneira que as modificações sejam clivadas, seja por manipulação de rotina ou in vivo, para formar o composto primitivo. Pró-fármacos incluem compostos usados na presente invenção onde um grupo hidróxi, por exem- plo o grupo hidróxi no átomo de carbono assimétrico, ou um grupo amino está ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco é administrado a um paciente, cliva para formar uma hidroxila livre ou um amino livre, respec- tivamente.

Exemplos típicos de pró-fármacos estão descritos por exemplo nos documentos WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793, WO 99/33792 e WO 03/090690 todos aqui incorporados a título de referência.

Pró-fármacos são caracterizados por solubilidade aquosa melho- rada em relação aos compostos primitivos, biodisponibilidade aumentada e são facilmente metabolizados dando os inibidores ativos in vivo. SEÇÃO DE EXEMPLOS PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS GERAIS.

Os espectros de RMN foram registrados em um espectrômetro Bruker AC-300 ou Bruker Avance 400, operando a 300 ou 400 MHz para 1H com CDCI3 como solvente. Em todos os casos o tetrametilsilano (TMS) foi usado como padrão interno. Os desvios químicos estão dados em ppm. A multiplicidade foi indicada usando as seguintes abreviações: d para dubleto, t para um tripleto, m para um multipleto, etc. Para fins de concisão optamos por caracterizar completamente (RMN incluído) dois exemplos representati- vos de cada subconjunto de compostos. Os espectros de massa de baixa resolução (LRMS) foram efetuados em quadrupolo simples (Waters ZMD, Shimadzu QP8000a ou Agilent 1100-SL), uma armadilha para íons (Ther- moFinnigan LCQ Deca) ou um espectômero de massa por tempo de vôo (Waters LCT) usando ionização por electrospray (ESI) no modo positivo. Todos os reagentes foram adquiridos em fontes comerciais (Acros, Aldrich, Fluorochem,...) e foram usados da maneira como foram recebidos. A cro- matografia em coluna foi realizada em sílica-gel 60 Â, 60-200 pm (ROCC). Cromatografia em camada fina foi realizada em placas de sílica-gel 60 F254 (Merck). HPLC analítica foi feita em um sistema Waters Alliance 2690 (bom- ba + autoclassificador) equipado com um detector por conjunto de fotodio- dos Waters 996 (sistema 1) ou um sistema Agilent 10O-SL equipado com um detector por conjunto de diodos Agilent G1316A (sistema 2) ou um sis- tema Shimadzu QP8000a com um detector por conjunto de diodos Shimad- zu SPD-M10A (sistema 3). Para verificar a pureza dos produtos finais foi usado sistema cromatográfico dos 3 sistemas diferentes. Sistema 1: coluna: Waters Xterra MS C18, (3,5 μιτι, 4,60 mm χ 100 mm), fase móvel A: 10 mM CH3COONH4 em H2O, fase móvel B: CH3CN. A análise foi efetuada a 30°C usando uma taxa de fluxo de 1 ml/min aplicado o seguinte gradiente: 0 min: 5% de B, 10 min: 95% de B1 12 min: 95%de B. Em todos os casos, foram injetados 10 μΙ de uma solução 1 mM. O tempo de equilíbrio entre as duas operações foi de 3 minutos. Picos eluídos foram detectados em um único comprimento de onda (Xmax). Sistema 2: coluna: Zorbax ® Extend-Cl8, (3,5 pm, 4,60 mm χ 150 mm), fase móvel A: CH3CN1 fase móvel B: 10 mM NH3 em H2O. A análise foi efetuada a 35°C usando uma taxa de fluxo de 1 ml/min aplicado o seguinte gradiente: 0 min: 2% de A, 10 min: 98% de A, 15 min: 98% de A. Picos eluídos foram detectados em uma faixa de UV entre 220-320 nm. Sistema 3: coluna Alltech Prefail C18, (3,0 μιη, 4,60 mm χ 50 mm), fase móvel A: 10 mM HCOOH em CH3CN, fase móvel B: 10 mM HCOOH em H2O. A análise foi efetuada a 50°C usando uma taxa de fluxo de 4 ml/min aplicado o seguinte gradiente: 0 min: 100% de B, 8 min: 0% de B, 10 min: 0% de B. Picos eluídos foram detectados em uma faixa de UV entre 250-350 nm. 0 tempo de retenção está dado e está relatado em minu- tos. A síntese de um composto está descrita em sua totalidade. Os outros compostos foram sintetizados da mesma maneira já descrita. Todos os compostos foram identificados por LRMS.

ESQUEMA 1. SÍNTESE DE DERIVADOS DE HEXAHIDRO-FUROr2.3- B1FURAN-3-IL ÉSTER DO ÁCIDO {1 -BENZIL-3-í(3.4-DIAMINO- BENZENOSSULFONILVISOBUTIL-AMINQ1-2-HIDRÓXI-PROP1L)- CARBÂMICO (79-139)

3

P--I O

'VV-ι

·—I

(i) lsobutilamina, CH2CI2; (ii) benzilcloroformiato, Et3N1 CH2CI2; (iii) HCI/APrOH, CH3OH; (iv) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do 2,5- dioxo-pirrolidin-1-il éster do ácido carbônico, Et3N1 CH2CI2; (v) Pd/C, H2l CH3OH; (vi) cloreto de 3-flúor-4-nitro-benzenossulfonila, NaHCO3ZH2O satu- rado, CH2CI2; (vii) RNH2l DIPEA1 THF//-Pr0H/H20; (viii) Pd/C, NH4+HCOO", 2-metil-tetrahidrofurano.

A síntese da amina (RNH2) usada na etapa (vii) para a síntese de (79), está representada no esquema 2 e descrita a seguir. ESQUEMA 2. SÍNTESE DE DICLORETO DE 3-AMINO-1 -CICLOPENTIL- PIRROLIDÍNIO (10).

(ix) lodo-ciclopentano, Et3N, CH3CN; (x) HCI//-PrOH, CH3OH. DESCRIÇÃO DAS REAÇÕES QUÍMICAS PARA O ESQUEMA 2 TERC-BUTIL ÉSTER DO ÁCIDO (1-CICL0PENTIL-PIRR0LIDIN-3-IÜ- CARBÂMICO (9)

Terc-butil éster do ácido pirrolidin-3-il-carbâmico (8) (0,20 g, 1,07 mmol, 1 equiv.), iodo-ciclopentano (0,253 g, 1,29 mmol, 1,20 equiv.) e trieti- Iamina (0,28 g, 2,15 mmols, 2,00 equiv.) foram dissolvidos em acetonitrila (25 ml). A solução foi aquecida até o refluxo até que TLC indicasse o térmi- no da reação. O solvente foi evaporado à pressão reduzida para dar o com- posto do título (0,25 g, 1,00 mmol, quantitativo). PICLORETO.DE 3-AMINQ-1-CICLOPENTIL-PIRROLIDÍNIO (10)

Terc-butil éster do ácido pirrolidin-3-il-carbâmico (9) (0,25 g, 1,00 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em metanol (50 ml), seguido da adição de HCI - 6 N em isopropanol (10 ml). A solução foi agitada à temperatura ambien- te por 24 horas. A solução foi evaporada à pressão reduzida para dar o composto do título (0,22 g, 1,00 mmol, quantitativo). DESCRIÇÃO DAS REAÇÕES QUÍMICAS PARA O ESQUEMA 1

TERC-BUTIL_ÉSTER DO ÁCIDO (1-BENZIL-2-HIDRÓXI-3-

ISOBUTILAMINO-PROPID-CARBÀMICO (?)

Este composto foi sintetizado a partir do terc-butil éster do ácido (1-oxiranil-2-fenil-etil)-carbâmico comercialmente disponível (1), que foi rea- gido com isobutilamina formando assim o amino álcool 2.

1 Ng, J. S.; Przybyla, C. A.; Zhang, S. Method of preparing retrovi- ral protease inhibitor intermediates via diasterereomer purification. PCT Int. Appl. 1996, WO 9622275.

BENZIL ÉSTER DO ÁCIDO (3-TFfíC-BUTOXlCARBONILAMINO-P- HIDRÓXI-4-FENIL-BUTILVISOBUTIL-CARBÂMICO (3)

Terc-butil éster do ácido (1-Benzil-2-hidróxi-3-isobutilamino- propil)-carbâmico (2) (24,50 g, 72,80 mmols, 1 equiv.) e trietilamina (7,37 g, 72,80 mmols, 1 equiv.) foram dissolvidos em diclorometano (500 ml). A solu- ção foi resfriada até -1,5°C, seguida da adição em gotas de cloroformiato de benzila (12,40 g, 72,80 mmols, 1 equiv.). A solução foi agitada a O0C por 24 horas. Devido ao fato de a reação estar incompleta, cloroformiato de benzila (2,40 g, 14,07 mmols) e trietilamina (1,44 g, 14,23 mmols) foram adiciona- dos à solução. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A solução foi diluída com uma solução de Na2CO3 a 2% (300 ml) e a mistura foi agitada por 10 minutos. A camada orgânica foi separada, lavada com água (2x) e solução saturada de cloreto de sódio (1x). A camada orgânica foi secada em MgSO4l filtrada, e evaporada até a secura para obter o produ- to desejado como um óleo amarelo (34,30 g, 72,80 mmols, quantitativo). LRMS(ES+): m/z 471 [M+H]+.

CLORETO DE 1-BENZIL-3-(BENZILOXICARBONIL-ISOBUTIL-AMINO^-2- HIDRÓXI-PROPIL-AMÔNIO (4)

Benzil éster do ácido (3-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidróxi-4- fenil-butil)-isobutil-carbâmico (3) (34,30 g, 72,90 mmols, 1 equiv.) foi dissol- vido em metanol (170 ml), seguido da adição de HCI 5 - 6 N em isopropanol (75 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 64 horas. Os volá- teis foram evaporados à pressão reduzida. O produto bruto foi co-evaporado com acetato de etila (150 ml) para obter 4 como um sólido branco (29,70 g, 72,90 mmols, quantitativo). LRMS(ES+): m/z371 [M+H]+. HEXAHIDRO-FUROr2.3-BlFURAN-3-IL ÉSTER DO ÁCIDO H-BENZIL-3- (BENZILOXICARBONIL-ISOBUTIL-AMINO)-2-HIDRÓXI-PROPII |- CARBÀMICO (5)

Uma solução de cloreto de l-benzil-S-íbenziloxicarboniMsobutil- amino)-2-hidróxi-propil-amônio (4) (29,70 g, 72,90 mmols, 1 equiv.), trietila- mina (22,00 g, 220 mmols, 3 equiv.) e hexahidro-furo[2,3 b]furan-3-il éster do 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il éster do ácido carbônico (19,80 g, 73,00 mmols, 1 equiv.) em 120 ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente. De- vido ao fato de a reação estar incompleta, hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster do ácido carbônico (5,00 g, 18,43 mmols) foi adicionado à solução. A solução foi agitada à temperatura ambi- ente por 24 horas. A solução foi lavada duas vezes com 300 ml de água e uma vez com 300 ml de solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada, e evaporada até a secura para obter o produ- to desejado como um sólido branco. (37,04 g, 70,34 mmols, 96,4%). L- RMS(ES+): m/z 527 [M+H]+.

HEXAHIDRO-FUROr2.3-B1FURAN-3-IL ÉSTER DO ÁCIDO (1-BENZIL-2- HIDRÓXI-3-ISOBUTILAMINO-PROPILVCARBÂMICO (6)

Depois de deslocamento do ar com N2, paládio sobre carvão ve- getal (10%, 5,00 g, 47,00 mmols, 0,32 equiv.) foi adicionado seguido da adi- ção de uma solução de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do ácido [1- benzil-3-(benziloxicarbonil-isob^ (78ι36

g, 148,80 mmols, 1 equiv.) em tetrahidrofurano. Por alguns minutos, vácuo foi aplicado e substituído por H2. Depois de agitar por 24 horas à temperatu- ra ambiente, N2 foi então introduzido no balão para deslocar o H2 restante. O catalisador à base de paládio foi removido por filtração sobre um leito de dicalite em uma atmosfera de N2 e o filtro foi lavado com tetrahidrofurano. O filtrado foi evaporado à pressão reduzida. (58,40 g, 148,80 mmols, quantita- tivo). LRMS(ES+): m/z 393 [M+H]+; 1H-RMN (CDCI3) δ 0,91 (d, 3H, CH3), 0,93 (d, 3H, CH3), 1,45-1,57 (m, 2H, CH2, H4), 1,58-1,83 (m, 1H1 CH (isobuti- Ia)), 2,43 (dd, 2H, CH2-N (isobutila)), 2,66-2,81 (m, 3H, CH2-N e CH de CH2C6H5), 2,87-2,96 (m, 1H, CH, H3a), 3,06 (dd, 1H, CH de CH2C6H5), 3,51- 3,57 (m, 1H, CH2, H5), 3,67-3,75 (m, 2H, CH e CH2, H2), 3,81-3,93 (m, 2H, CH-OH e CH2i H5), 3,94-4,00 (m, 1H, CH2, H2), 5,01-5,08 (m, 1H, CH, H3), 5,10 (d, 1H, NH), 5,64 (d, 1H, CH, H6a), 7,16-7,31 (m, 5H, C6H5). HEXAHIDRO-FUROr2.3-B1FURAN-3-IL ÉSTER DO ÁCIDO (1-BENZIL-3-rf3- FLÚ0R-4-NITR0-BENZEN0SSULF0NILVIS0BUTIL-AMIN01-2-HIDRÓXI- PROPIU-CARBÂMICO (7)

Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do ácido (1-Benzil-2-hidróxi- 3-isobutilamino-propil)-carbâmico (6) (9,81 g, 25 mmols, 1 equiv.) foi dissol- vido em diclorometano (100 ml), seguido da adição de uma solução satura- da de NaHCO3 (100 ml). Uma solução de cloreto de 3-flúor-4-nitro- benzenossulfonil (6,11 g, 25,50 mmols, 1,02 equiv.) em diclorometano (100 ml) foi adicionada em gotas à solução anterior. A solução foi vigorosamente agitada a 20°C. Depois de agitar por 4 horas, a camada orgânica foi separa- da e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (100 ml), água (100 ml), solução de HCI a 5% (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4l filtrada, e evaporada até a secura. O produto bruto foi recristalizado a partir de 2-propanol (550 ml) (9,58 g, 25 mmols, 64,30%). LRMS(ES+): m/z 596 [M+H]+; 1H-RMN (CDCI3) <?0,90 (d, 3H, CH3), 0,92 (d, 3H, CH3), 1,40-1,72 (m, 2H, CH2l H4), 1,80-1,92 (m, 1H, CH (isobutila)), 2,79 (dd, 1H, CH2-N), 2,87-3,19 (m, 5H, CH2-N (isobutila), CH, H3, CH2-N e CH de CH2C6H5), 3,19-3,29 (m, 1H1 CH de CH2C6H5), 3,29-3,39 (brs, 1H, OH), 3,60-3,78 (m, 2Η, CH2, Η5 e Η2), 3,78-3,90 (m, 3Η, CH, Η5, CH-OH e CH), 3,95 (dd, 1 Η, CH2, Η2), 4,90 (d, IH1 NH), 4,98-5,10 (m, 1H, CH, H3), 5,66 (d, 1H, CH, H6a), 7,19-7,33 (m, 5H, C6H5), 7,68-7,74 (m, 2H, CH de C6H3FNO2), 8,15-8,20 (m, 1H, CHde C6H3FNO2).

HEXAHIDRO-FUROr2.3-B1FURAN-3-IL ESTER DQ ÁCIDO (1-ΒΕΝΖΙί-3-(Γ3- f1-CICLOPENTIL-PIRROLIDlN-3-ILAMINO)-4-NITRO- BENZENOSSULFONILl-ISOBUTIL-AMINOl^-HIDRÓXI-PROPILU

CARBÀMICO f12)

Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do ácido {1-Benzil-3-[(3-flúor-

^nitro-benzenossulfoniO-isobutil-aminol^-hidróxi-propill-carbâmico (7) (0,30

g, 0,50 mmol, 1 equiv.), dicloreto de 3-amino-1-ciclopentil-pirrolidínio (0,23 g, 1,00 mmol, 2 equiv.) ((10) preparado de acordo com o processo no esque- ma 2) e etil-diisopropil-amina (0,32 g, 2,50 mmols, 5 equiv.) foram dissolvi- dos em tetrahidrofurano, isopropanol e água (50 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 7 dias. A camada orgânica foi separada e lavada com solução saturada de NaCI. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com hexano:acetato de etila (25:75) para

dar o composto do título (0,36 g, 0,50 mmol, quantitativo). LRMS(ES+): m/z 730 [M+Hf.

EXEMPLO 1

PREPARAÇÃO DF HFYAHIPRO-FUROr2.3-B1FURAN-3-IL ÉSTER DO Á-

BENZENOSSULFOMIU-ISOBUTIL-AMINO)-1-BENZIL-2-HIDRÓXI- PROPIÜ-CARBÂMICO (79)

Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do ácido (1-Benzil-3-{[3-(1-

ciclopentil-pirrolidin-3-ilamino)-4-nitro-benzenossulfonil]-isobutil-amino}-2-

CIDO

(3-{r4-AMINO-3-M-CICLOPENTIL-PIRROLIDIN-3-ILAMINOV hidróxi-propíl)-carbâmico (12) (0,36 g, 0,50 mmol, 1 equiv.), formiato de a- mônio (0,16 g, 2,50 mmols, 5 equiv.) e paládio sobre carvão vegetal (10%, 0,106 g, 1,00 mmol, 2 equiv.) foram suspendidos em 2-metil- tetrahidrofurano. A solução foi aquecida até o refluxo por 2 horas. O catali- sador foi filtrado por um leito de dicalite e o filtrado foi evaporado à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com diclorometano:amônia em metanol (7N) (99:1 a 97,5:2,5). O solvente foi evaporado à pressão reduzida (0,10, 0,50 mmol, 29%). LRMS(ES+): m/z 700 [M+H]+; HPLC (sistema 1) (272 nm) tR 6,95 min, 94%; 1H-RMN (CDCI3) δ 0,89 (d, 3H, CH3), 0,92 (d, 3H, CH3), 1,39-2,10 (m, 17H, CH2, H4, CH e CH2 (7x)), 2,70-3,21 (m, 9H, CH2-N, CH2-N (isobutila), CH, H3a, CH-NH e CH-N), 3,59-3,78 (m, 3H, CH, H5, CH, H2 e CH), 3,78-3,99 (m, 3H, CH, H2, CH, H5 e CH-OH), ,4,32-4,43 (brs, 1H, NH), 4,60-4,76 (brs, 1H, NH), 4,90-5,08 (m, 1H, CH, H3), 5,62 (d, 1H, CH, H6a), 6,62 (d, 1H, CHarom), 6,87 (s, 1H, CHa- rom), 7,07 (dd, 1H, CHarom), 7,18 (d, 1H, OH), 7,22-7,31 (m, 5H, C6H5). EXEMPLO 2

PREPARAÇÃO DE HEXAHIDRO-FUROf2,3-B1FURAN-3-IL ESTER DO Á- CIDO (3-ΙΓ4-ΑΜΙΝΟ-3-(Ί-ISOBUTIL-PIRRQLIDIN-3-ILAMINOVBENZENOS- SULFONILMSOBUTIL-AMINOM-BENZIL-2-HIDRÓXI-PROPIL)- CARBÂMICO (83)

LRMS(ES-h): m/z 688 [M+H]+; HPLC (sistema 1) (272 nm) tR 8,14 min, 99%; 1H-RMN (CDCI3) δ 0,90 (dd, 9H, CH3 (3x)), 0,94 (d, 3H, CH3), 1,40-1,75 (m, 2H, CH2, H4), 1,75-1,90 (m, 2H, CH (2x) (isobutila)), 2,15-2,25 (m, 2H, CH2), 2,25-2,40 (m, 2H, CH2), 2,67 (d, 2H, CH2), 2,70-3,10 3,00 (m, 6H, CH2-Nj CH2-N (isobutila), CH, H3 e CH de CH2C6H5), 3,10-3,25 (m, 1H, CH de CH2C6H5), 3,55-3,75 (m, 3H, CH1 H2, CH, H5 e CH), 3,75-4,02 (m, 3H, CH, H2, CH, H5 e CH-OH), 4,92 (d, 1 Η, NH), 4,95-5,08 (m, 1H, CH, H3), 5,63 (d, 1H, CH, H6a), 6,72 (d, 1H, CHarom), 6,95 (d, 1H, CHarom), 7,11 35 ί

(dd, 1 Η, CHarom), 7,20 (d, 1 Η, OH), 7,21-7,31 (m, 5Η, C6H5). TABELA 1

A Tabela 1 representa alguns compostos com os substituintes R1 e R , de acordo com a fórmula (J)1 que foram sintetizados usando os proces- sos acima mencionados.

o

σ

o

v'CAnh

R1

R2

Composto N0 R 1 R2 Peso molecu- lar ES+ Fórmula mo- lecular 79 H JO-^O 699,912 700 C36H53N507 S 83 H 687,901 688 C35H53N507 S 90 H JX 673,874 674 C34H51N507 S 93 H 659,847 660 C33H49N507 S 99 H 687,901 688 C35H53N507 S 104 H \ 689,873 690 C34H51N508 S 108 H J o r 710,851 711 C35H46N608 3 Composto N0 R 1 R2 Peso molecu- lar ES+ Fórmula mo- lecular 110 H Μ 728,932 729 C35H48N607 S2 111 H JX- 689,829 690 C33H47N509 S 112 H 735,945 736 C39H53N507 S 116 H 713,939 714 C37H55N507 S 117 H 745,937 746 C37H55N509 S 120 H O ι 647,792 648 C31H45N508 S 122 H 673,83 674 C33H47N508 S 123 H O 730,882 731 C35H50N609 S 128 H 702,872 703 C34H50N608 S 129 H 670,786 671 C32H42N608 S 136 H ο ^O 689,829 690 C33H47N509 S 139 H 673,874 674 C34H51N507 S Ri e R2 de acordo com a reivindicação (III) também podem gerar um anei opcionalmente substituído com hidroxila.

CH3 (Ill)

Alguns exemplos de compostos obtidos depois deste fechamento de anel estão listados na Tabela 2. TABELA 2

Compos- to N0 Ri e R2 de fórmula (III) tendo formado um anel como a sequir Peso mo- lecular ES+ Fórmula molecular 124 tf 632,777 633 C31H44N408S 127 .OH cS N 632,777 633 C31H44N408S 130 V 'ò -^fsv 722,921 723 C34H50N409S2 131 te 722,921 723 C34H50N409S2 132 0 632,777 633 C31H44N408S Compos- to N0 Ri e R2 de fórmula (III) tendo formado um anel como a seguir Peso mo- lecular ES+ Fórmula molecular 133 O=S=O Λ 708,894 709 C33H48N409S2 O •wjw

EXEMPLO 3

PROPRIEDADES VIROLÓGICAS DOS COMPOSTOS DA PRESENTE IN- VENÇÃO

Os compostos foram testados em um ensaio celular usando as células MT4-LTR-EGFP para verificar a atividade antiviral. O ensaio de- monstrou que esses compostos apresentam atividade anti-HIV potente con- tra uma cepa de HIV de laboratório do tipo selvagem (WT IIIB-2-001).

Por causa do crescente surgimento de cepas de HIV resistentes aos fármacos, os presentes compostos foram testados quanto a sua potên- cia contra cepas de HIV clinicamente isoladas contendo diversas mutações. Essas mutações são associadas à resistência a inibidores de protease e resultam em vírus que apresentam vários graus de resistência cruzada feno- típica aos fármacos atualmente comercialmente disponíveis tais como por exemplo saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir e amprenavir. As cepas virais A, B1 C e D contêm as mutações indicadas abaixo na Tabela 3.

TAB ELA 3 A V003I, L010I, V032T, L033M, E035D, S037Y, M046I, R057R/K, Q058E, L063P, K070T, A071V, I072V, I084V, L089V B V003I, V032I, L035D, M036I, S037N, K043T, M046I, I047V, I050V, K055R, I057K, I062V, L063P, A071L, V082I, I085V, L090M, I093L C V003I L010I I013V G016A/G L019I L033F S037N M046I I050V F053L I054V K055R L063P A071V G073C V077I/V V082A L090M D V003I L010F I013V V032T S037N M046I I047V I050V L063P A071V I084V L089V T091AQ092R ί

10

O ensaio celular foi realizado de acordo com o seguinte procedi- mento.

Células MT4-LTR-EGFP infectadas com HIV ou pseudo- infectadas foram incubadas por três dias na presença de várias concentra- ções dos compostos de acordo com a invenção. Com a infecção, a proteína tat viral ativa o receptor de GFP. No final do período de incubação, o sinal de GFP foi medido. Nas amostras de controle de vírus (na ausência de qualquer inibidor) foi obtido o sinal fluorescente máximo. A atividade inibitó- ria do composto foi monitorada nas células infectadas com o vírus e foi ex- pressa como EC50. Estes valores representam a quantidade do composto necessária para proteger 50% das células contra infecção pelo vírus. (Tabe- la 4).

TABELA 4 CEPAS DE VÍRUS

Composto N0 WT- IIIB-2- 001 A-2-001 B-2-001 D-2-001 C-2-001 79 7,18 7,68 6,56 7,41 7,3 83 7,58 8,47 6,89 7,12 7,78 90 7,1 7,44 6,17 6,5 6,67 93 7,19 7,87 6,46 6,42 7,28 99 7,74 7,97 6,35 6,17 6,63 104 6,89 7,33 5,88 6,11 6,61 108 5,98 6,7 5,8 6,01 6,48 110 7,11 7,75 6,58 5,98 6,85 111 7,04 7,99 5,73 5,98 7,04 112 7,76 7,74 5,9 5,9 116 6,5 7,24 5,58 6,2 117 7,38 7,25 5,82 5,57 6,17 120 6,44 7,57 5,37 6,55 122 6,46 7,11 5,22 6,52 123 5,25 5,46 5,18 5,2 5,33 128 5,25 5,84 5,14 4,86 5,43 Composto N0 WT- IIIB-2- 001 A-2-001 B-2-001 D-2-001 C-2-001 129 5,33 5,71 4,6 4,88 136 5,9 6,5 6,36 139 6,01 7,67 5,61

Composto N0 WT-IIIB-2- 001 A-2-001 B-2-001 D-2-001 C-2-001 124 7,14 7,44 5,49 5,14 5,92 127 7 7,06 5,14 4,96 5,46 130 6,45 6,73 4,86 4,55 5,39 131 6,39 6,11 4,49 4,76 132 7,58 6,97 4,72 4,49 5,27 133 6,79 6,67 5,2 4,49 5,4

Como composto de referência foi usado o composto chamado TMC 114 ou darunavir com a estrutura química a seguir, um novo inibidor de protease em investigação clínica para o tratamento de infecções por HIV. Darunavir tem o seguinte nome químico: N-[(1S,2R)-1-benzil- 2-hidróxi-3-(N 1 -isobutilsulfanilamido)propil]carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3- b]furan-3-ila

e os resultados obtidos são os seguintes:

pEC50JIIB pEC50-A pEC50-B PEC50-D PEC50-C 8,17 8,10 6,07 5,32 7,05

BIODISPONIBILIDADE:

ENSAIO DE PERMEABILIDADE DE CACO-2 PARA ABSORÇÃO INTESTI-

NAL A permeabilidade de diferentes compostos é avaliada de acordo com um protocolo de teste de Caco-2 descrito por Augustijns et al. (Augus- tijns et al. (1998). Int J. of Pharmf 166, 45-54) por meio do qual células Ca- co-2 a um número de passagens de células entre 32 e 45 são cultivadas em placas de cultura de células de 24 cavidades por 21 a 25 dias. A integridade da monocamada celular é verificada medindo-se a resistência elétrica tran- sepitelial (TEER). O teste é efetuado a um pH 7,4 e a uma concentração de composto doador de 100 μΜ.

SOLUBILIDADE AQUOSA EM DIFERENTES NÍVEIS DE PH

A solubilidade de equilíbrio em soluções gastrointestinais simula- das em condições termodinâmicas é uma boa medida para o perfil de solu- bilidade do composto no estômago e nas diferentes partes do intestino. Su- co gástrico simulado (SGF) (sem pepsina) é colocada a um pH de 1,5. Lí- quidos intestinais simulados (SIF) (sem sais biliares) são colocados a um pH de 5, um pH de 6,5 e um pH de 7,5. O protocolo experimental usa micropla- cas de fundo plano de 96 cavidades nas quais é adicionado 1 mg de com- posto por cavidade (solução de estoque em metanol) e evaporado até a se- cura. Os compostos são novamente solubilizados em SGF e SIF e incuba- dos pelo menos em um dispositivo de agitação horizontal a 37°C. Depois de filtração, as concentrações dos compostos são determinados por espectro- fotometria de UV.

DISPONIBILIDADE ORAL NO RATO

Os compostos são formulados como uma solução ou suspensão a 20 mg/ml em DMSO, PEG400 ou ciclodextrina 40% em água. Para a mai- oria das experiências no rato (machos e fêmeas), três grupos de aplicação são formados: 1/ dose intraperitoneal (IP) única a 20 mg/kg usando formula- ção em DMSO; 2/ dose oral única a 20 mg/kg usando formulação em PEG400 e 3/ dose oral única a 20 mg/kg usando formulação em PEG400. São coletadas amostras de sangue a intervalos de tempo regulares depois da administração e as concentrações de fármaco no soro são determinadas usando um método bioanalítico por LC-MS. As concentrações séricas são expressas em ng/mg. A concentração sérica em 30 minutos (30') e em 3 horas (180') pode ser determinada como os valores que refletem o grau de absorção (30') e a velocidade de eliminação (180'). REFORÇO DA BIODISPONIBILIDADE SISTÊMICA

Com o tipo descrito de compostos (inibidores de protease), sabe- se que a inibição dos processos de degradação metabólica podem aumen- tar acentuadamente a disponibilidade sistêmica reduzindo o metabolismo da primeira passagem no fígado e a depuração metabólica do plasma. Este princípio fde reforço' pode ser aplicado em um cenário clínico para a ação farmacológica do fármaco. Este princípio também pode ser explorado no rato ou no cachorro pela administração simultânea de um composto que ini- be as enzimas metabólicas Cyt-P450. Bloqueadores conhecidos são por exemplo ritonavir e cetoconazol. A administração de uma dose oral única de ritonvir a 5 mg/kg no rato e no cachorro pode resultar em um aumento da disponibilidade sistêmica. ANÁLISE DE LIGAÇÃO DE PROTEÍNAS:

Sabe-se que proteínas séricas humanas como albumina (HSA) ou alfa-1 ácido glicoproteína (AAG) se ligam a muitos fármacos, resultando em uma possível diminuição na eficácia daqueles compostos. Para determi- nar se os presentes compostos seriam adversamente afetados por esta li- gação, a atividade anti-HIV dos compostos é medida na presença de soro humano, dessa forma avaliando o efeito da ligação dos inibidores de protea- se àquelas proteínas.

COMPRIMIDOS_EVESTIDOS_CQM_ FILME

PREPRACÂO DO NÚCLEO DE COMPRIMIDO

ma mistura de 100 g de componente ativo, no caso um composto de fórmula (I, Il ou III), 570 g de Iactose e 200 g de amido é bem-misturada e em seguida umidificada com uma solução de 5 g de dodecil sulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona em cerca de 200 ml de água. A mistura em pó molhada é peneirada, secada e novamente peneirada. Em seguida são adi- cionados 100 g de celulose microcristalina e 15 g de óleo vegetal hidroge- nado. Tudo isso é bem-misturado e prensado para formar comprimidos, dando 10.000 comprimidos, cada um compreendendo 10 mg do componen- te ativo.

REVESTIMENTO

uma solução de 10 g de metilceiulose em 75 ml de etanol desna- turado é adicionada uma solução de 5 g de etilcelulose em 150 ml de diclo- rometano. Em seguida são adicionados 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanetriol. 10 g de polietileno glicol são derretidos e dissolvidos em 75 ml de diclorometano. Esta última solução é adicionada à primeira e em seguida são adicionados 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de poli- vinilpirrolidona e 30 ml de suspensão de cor concentrada e esta mistura é homogeneizada. Os núcleos de comprimido são revestidos com a mistura assim obtida em um aparelho de revestimento.

Claims (14)

1. Composto tendo a fórmula <formula>formula see original document page 38</formula> OU um N-óxido, um sal, uma forma estereoisomérica, uma mistu- ra racêmica, um pró-fármaco, um éster ou um metabólito do mesmo em que Ri e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, Het1, Het2 ou Y ou Ri e R2 geram um anel, o referido anel tem 3 a 7 membros e po- de ser saturado ou insaturado em que os membros do anel são opcional- mente substituídos de preferência com hidróxi, em que Y é -C (=0) -Ci-6 alquil-Het1 ou -C (=0) -C1^ alquil-Het2 ou - C(=0)-Ci-6alquil-amino-Ci-6alqujla opcionalmente substituída com Het1 ou Het2j Het1 como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insa- turado tendo de preferência 3 a 14 membros no anel, mais preferível mente 5 a 10 membros no anel e mais preferivelmente 5 a 6 membros no anel, que contém um ou mais heteroátomos como membros do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono e/ou nitrogênio com Ci.6alquila, C^alquilóxi, ami- noCi.6alquila, Ci-6alquila-óxi-C1.6alquila, benzila, haiogênio, hidróxi, oxo, a- mino opcionalmente mono- ou dissubstituído, aminoalquila opcionalmente mono- ou dissubstituída, nitro, acetila, ciano, haloCi.6alquila, carboxila, Ci- ealcoxicarbonila, Ci-6alquila-Het2, C3-7cicloalquila, aminocarbonila opcional- mente mono- ou dissubstituída, metiltio, metilsulfonila, arila e um ciclo ou heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insa- turado tendo 3 a 14 membros no anel; e em que Het como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bictclico ou tricíclico aromático tendo de preferência 3 a 14 membros no anel, mais preferível mente 5 a 10 membros no anel e mais preferível mente 5 a 6 membros no anel, que contém um ou mais hete- roátomos como membros do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de car- bono com C1-Galquila, C1^aIquiJoxi, aminoC1.6alquila, halogênio, hidróxi, ami- no opcionalmente mono- ou dissubstituída, nitro, ciano, haloC^alquila, car- boxila, C1^alcoxicarbonila, C3-7Cicloalquila, aminocarbonila opcionalmente mono- ou dissubstituída, metiltio, metilsulfonila, arila, Het1 e um ciclo ou he- terociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo 3 a 12 membros no anel.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Ri é hidrogênio e R2 é Hetl-CiCloaIquiIa ou Het1-C3^alquila ramificada.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que Ri é hidrogênio e R2 é Het1-C5cicloalquila ou Het1-C4 alquila ramificada.

4. Composto tendo a fórmula ou um N-óxido, um sal, uma forma estereoisomérica, uma mistu- ra racêmica, um pró-fármaco, um éster ou um metabólito do mesmo em que Ri e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, Het1, Het2 ou Y ou Ri e R2 geram um anel, o referido anel tem 3 a 7 membros e po- de ser saturado ou insaturado em que os membros do anel são opcional- mente substituídos de preferência com hidróxi, em que Y é -C (=0) -C-i-β alquil-Het1 ou -C (=0) -C1* alquil-Het2 ou - C(=0)-C1.6alquil-amino-C1.6alquila opcionalmente substituída com Het1 ou Het21 Het1 como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insa- turado tendo de preferência 3 a 14 membros no anel, mais preferivelmente 5 a 10 membros no anel e mais preferivelmente 5 a 6 membros no anel, que contém um ou mais heteroátomos como membros do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono e/ou nitrogênio com Ci-6alquila, Ci_6alquilóxi, ami- noCi-ealquila, C^alquila-óxi-C^alquila, benzila, halogênio, hidróxi, oxo, a- mino opcionalmente mono- ou dissubstituído, aminoaiquila opcionalmente mono- ou dissubstituída, nitro, acetila, ciano, haloCi-6alquila, carboxila, Ci- 6alcoxicarbonila, Ci-6alquila-Het2, C37cicloalquila, aminocarbonila opcional- mente mono- ou dissubstituída, metiltio, metilsulfonila, arila e um ciclo ou heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insa- turado tendo 3 a 14 membros no anel; e em que Het como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo de preferência 3 a 14 membros no anel, mais preferivelmente 5 a 10 membros no anel e mais preferivelmente 5 a 6 membros no anel, que contém um ou mais hete- roátomos como membros do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de car- bono com C1^alquilal C1^aIquMoxi, aminoC^alquila, halogênio, hidróxi, ami- no opcionalmente mono- ou dissubstituída, nitro, ciano, haloC1.6alquila, car- boxila, C1^alcoxicarbonila, C3-7Cicloalquila, aminocarbonila opcionalmente mono- ou dissubstituída, metiltio, metilsulfonila, arila, Het1 e um ciclo ou he- terociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo 3 a 12 membros no anel.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4 em que Ri é hidrogênio e R2 é Hetl-CiCloaIquiIa ou Het1-C3^alquila ramificada

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ri é hidrogênio e R2 é Het1-C5cicloalquila ou Het1-C4 alquila ramificada.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que o com- posto é hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do ácido (3-{[4-amino-3- (1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilamino)-ben2-hidróxi-propil)-carbâmico ou hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do ácido (3-{[4-amino-3-(1-isobutii-pirroiidin-3-ilamino)-benzenossulfonil]-isobutil- amino}-1-benzil-2-hidróxi-propil)-carbâmico.

8. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e um excipiente farmaceuticamente tolerável.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para uso como medicamento.

10. Método para inibir uma protease de um retrovírus resistente a múltiplos fármacos em um mamífero infectado com o referido retrovírus compreendendo administrar uma quantidade inibidora de protease de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ao refe- rido mamífero com necessidade do mesmo.

11. Método para tratar ou combater uma infecção ou doença as- sociada a infecção por retrovírus resistente a múltiplos fármacos em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade eficaz de pelo me- nos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ao referido mamífero.

12. Método para inibir a replicação retroviral resistente a múlti- plos fármacos compreendendo contatar um retrovírus com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, na produção de um medicamento para tratar ou com- bater uma infecção ou doença associada à infecção por retrovírus resistente a múltiplos fármacos em um mamífero.

14. Composição compreendendo pelo menos (a) um composto de fórmula (I) ou (II) como definido nas reivindicações 1 a 7, e (b) um se- gundo agente anti-retroviral para uso simultâneo, separado ou seqüencial.