JP2009517370A - Hivプロテアーゼインヒビターとしてのアミノフェニルスホンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、Het1、Het2又はYであるか、あるいは
R1及びR2は、その環員が場合により好ましくはヒドロキシにより置換されていてもよい、3〜7員でありそして飽和でも又は不飽和でもよい環を形成し、ここで
Yは−C(=O)−C1−6アルキル−Het1又は−C(=O)−C1−6アルキル−Het2又は、場合によりHet1もしくはHet2により置換されていてもよい−C(=O)−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキルであり、
基として又は基の一部としてのHet1は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして1個又は複数の炭素及び/又は窒素原子上で、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキル−オキシ−C1−6アルキル、ベンジル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノアルキル、ニトロ、アセチル、シアノ、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキル−Het2、C3−7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール及び、3〜14個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式もしくは三環式環又は複素環により置換されていてもよい、好ましくは3〜14個の環員、より好ましくは5〜10個の環員、そしてより好ましくは5〜6個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環と定義され、そしてここで
基として又は基の一部としてのHet2は窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして1個又は複数の炭素原子上で、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニル、C3−7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Het1及び、3〜12個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式環又は複素環により置換されていてもよい、好ましくは3〜14個の環員、より好ましくは5〜10個の環員、そしてより好ましくは5〜6個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式複素環と定義される、
を有する、プロテアーゼインヒビターとしての、置換アミノフェニルスホンアミド化合物及び誘導体あるいはそれらのN−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル又は代謝物を対象とする。
R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、Het1、Het2又はYであるか、あるいは
R1及びR2は、その環員が場合により好ましくはヒドロキシにより置換されていてもよい、3〜7員でありそして飽和でも又は不飽和でもよい環を形成し、ここで
Yは−C(=O)−C1−6アルキル−Het1又は−C(=O)−C1−6アルキル−Het2又は、場合によりHet1もしくはHet2により置換されていてもよい−C(=O)−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキルであり、
基として又は基の一部としてのHet1は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして1個又は複数の炭素及び/又は窒素原子上で、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキル−オキシ−C1−6アルキル、ベンジル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノアルキル、ニトロ、アセチル、シアノ、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキル−Het2、C3−7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール及び、3〜14個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式もしくは三環式環又は複素環により置換されていてもよい、好ましくは3〜14個の環員、より好ましくは5〜10個の環員、そしてより好ましくは5〜6個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環と定義され、そしてここで
基として又は基の一部としてのHet2は窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして1個又は複数の炭素原子上で、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニル、C3−7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Het1及び、3〜12個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式環又は複素環により置換されていてもよい、好ましくは3〜14個の環員、より好ましくは5〜10個の環員、そしてより好ましくは5〜6個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式複素環と定義される、
を有する化合物及び誘導体あるいはそれらのN−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル又は代謝物である。
性モニターシステムはAntivirogramTMとして知られる組み換えアッセイである。AntivirogramTMは、本発明の化合物に対する感受性、特にウイルス感受性を測定することができる、高度に自動化され、高い処理量の、第二世代の組み換えアッセイである(Hertogs K,de Bethune MP,Miller V
et al.Antimicrob Agents Chemother,1998;42(2):269−276)。
基として又は基の一部としてのHet2は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして1個又は複数の炭素原子上で、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニル、C3−7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Het1及び、3〜12個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式環又は複素環により置換されていてもよい、好ましくは3〜14個の環員、より好ましくは5〜10個の環員、そしてより好ましくは5〜6個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式複素環と定義される。
カリ金属又はアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり;適当な有機過酸化物は例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばtert−ブチルヒドロペルオキシドのようなペルオキシ酸を含んでなることができる。適した溶媒は例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば2−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、及びこのような溶媒の混合物である。
立体異性体形態として存在することができることは当業者には明白である。2個の不斉中心が以下の式(I)に対する図中でアステリスク(*)により示される。
NMRスペクトルを、溶媒としてCDCl3を使用して、1Hに対して300又は400MHzで運転するBruker AC−300又はBruker Avance 400分光分析計上で記録した。各例において、内部基準としてテトラメチルシラン(TMS)を使用した。化学薬品の変化はppmで与えられる。多重性は以下の略語:二重項にd、三重項にt、多重項にm、等を使用して示される。簡略化のために、化合物の各サブセットの2個の代表的例を完全に特徴付けることが選択された(NMRを包含)。低分離質量分析(LRMS)を一重四極子(Waters ZMD、Shimadzu QP8000α 又はAgilent 1100−SL)、イオントラップ(ThermoFinnigan LCQ Deca)又は、正モードにおける電子スプレーイオン化(ESI)を使用するタイムオブフライト(Waters LCT)質量分析計上で実施した。すべての試薬を販売会社(Acros,Aldrich,Fluorochem,...)から購入し、そのまま使用した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル60Å、60〜200μm(ROCC)上で実施した。薄層クロマトグラフィーをシリカゲル60F254プレート(Merck)上で実施した。分析HPLCを、Waters 996光ダイオードアレー検出計(システム1)を備えたWaters Alliance 2690(ポンプ+自動サンプラー)システム又はAgilent G1316Aダイオードアレー検出計(システム2)を備えたAgilent 100−SLシステム又はShimadzu SPD−M10Aダイオードアレー検出計(システム3)を備えたShimadzu QP8000αシステム上で実施した。最終生成物の純度を検出するために、3種の異なるシステム中の1つのクロマトグラフィーシステムを使用した。システム1:カラム:Waters Xterra MS C18(3.5μm、4.60mm×100mm)、移動相A:H2O中10mMのCH3COONH4、移動相B:CH3CN。分析を次の勾配:0分:5%B、10分:95%B、12分:95%B、を適用して1mL/分の流速を使用して30℃で実施した。各事例において、10μlの1mM溶液を注入した。2回の実施間の平衡時間は3分であった。溶離ピークは単一波長(λmax)で検出した。システム2:カラム:Zorbax(R) Extend−C18(3.5μm,4.60mm×150mm)、移動相A:CH3CN、移動相B:H2O中10mMのNH3。分析を次の勾配:0分:2%A、10分:98%A、15分:98%A、を適用して1mL/分の流速を使用して35℃で実施した。溶離ピークは220〜320nm間のUV範囲で検出した。システム3:カラムAlltech Prefail C18(3.0μm、4.60mm×50mm)、移動相A:CH3CN中10mMのHCOOH、移動相B:H2O中10mMのHCOOH。分析を次の勾配:0分:100%B、8分:0%B、10分:0%B、を適用して4mL/分の流速を使用して50℃で実施した。溶離ピークは250〜350nm間のUV範囲で検出した。滞留時間を与えられ、分で報告される。1つの化合物の合成を詳細に説明される。他の化合物を、すでに記載されたものと同様に合成した。全化合物をLRMSにより特定した。
(1−シクロペンチル−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(9)
ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(8)(0.20g、1.07ミリモル、1当量)、ヨード−シクロペンタン(0.253g、1.29ミリモル、1.20当量)及びトリエチルアミン(0.28g、2.15ミリモル、2.00当量)をアセトニトリル(25mL)に溶解した。溶液を、TLCが反応の完了を示すまで還流加熱した。溶媒を減圧下蒸発させると主題化合物(0.25g、1.00ミリモル、定量)を生成した。
ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(9)(0.25g、1.00ミリモル、1当量)をメタノール(50mL)に溶解し、次に5〜6NのHCl(10mLのイソプロパノール中)を添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。溶液を減圧下蒸発させると主題化合物(0.22g、1.00ミリモル、定量)を与えた。
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−イソブチルアミノ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2)
本化合物を、市販の(1−オキシラニル−2−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1)から合成し、それをイソブチルアミンと反応させるとアミノアルコール2を形成した。
1Ng,J.S.;Przybyla,C.A.:Zhang,S.Method of
preparing retroviral protease inhibitor
intermediates via diastereomer purification(ジアステレオマーの精製によるレトロウイルスプロテアーゼインヒビター中間体の調製法).PCT出願1996、国際公開第9622275号パンフレット
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−イソブチルアミノ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2)(24.50g、72.80ミリモル、1当量)及びトリエチルアミン(7.37g、72.80ミリモル、1当量)をジクロロメタン(500mL)に溶解した。溶液を−1.5℃に冷却し、次にベンジルクロロホルメート(12.
40g、72.80ミリモル、1当量)を滴下した。溶液を0℃で24時間撹拌した。反応の未完了のために、ベンジルクロロホルメート(2.40g、14.07ミリモル)及びトリエチルアミン(1.44g、14.23ミリモル)を溶液に添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。溶液を2%のNa2CO3溶液(300mL)で希釈し、混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、水(2x)及び飽和塩化ナトリウム溶液(1x)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させると黄色の油(34.30g、72.80ミリモル、定量)として所望生成物を得た。LRMS(ES+):m/z471[M+H]+。
(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル)−イソブチル−カルバミン酸ベンジルエステル(3)(34.30g、72.90ミリモル、1当量)をメタノール(170mL)に溶解し、次に5〜6NのHCl(75mLのイソプロパノール中)を添加した。溶液を室温で64時間撹拌した。揮発物を減圧下蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル(150mL)で共蒸発させると白色固体(29.70g、72.90ミリモル、定量)として4を得た:LRMS(ES+):m/z371[M+H]+。
1−ベンジル−3−(ベンジルオキシカルボニル−イソブチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル−アンモニウムクロリド(4)(29.70g、72.90ミリモル、1当量)、トリエチルアミン(22.00g、220ミリモル、3当量)及び炭酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステルヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(19.80g、73.00ミリモル、1当量)の溶液(120mLのジクロロメタン中)を外気温で撹拌した。反応が不完了のために炭酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステルヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(5.00g、18.43ミリモル)を溶液に添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。溶液を300mLの水で2回、そして300mLの飽和NaHCO3溶液で1回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥すると、白色固体(37.04g、70.34ミリモル、96.4%)として所望生成物を得た。LRMS(ES+):m/z527[M+H]+。
N2で空気を置き換えた後に、木炭上パラジウム(10%、5.00g、47.00ミリモル、0.32当量)を添加し、次に[1−ベンジル−3−(ベンジルオキシカルボニル−イソブチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(78.36g、148.80ミリモル、1当量)の溶液(テトラヒドロフラン中)を添加した。数分間真空を適用し、H2により置き換えた。室温で24時間撹拌後、N2をフラスコに導入して、残りのH2を置き換えた。パラジウム触媒をN2下でジカライト床上で濾去し、フィルターをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下蒸発した。(58.40g、148.80ミリモル、定量)LRMS(ES+):m/z393[M+H]+。;1H−NMR(CDCl3)δ0.91(d,3H,CH3),0.93(d,3H,CH3),1.45−1.57(m,2H,CH2,H4),1.58−1.83(m,1H,CH(イソブチル)),2.43(dd,2H,CH2−N(イソブチル)),2.66−2.81(m,3H,CH2−NおよびCH2C6H5のCH),2.87−2.96(m,1H,CH,H3a),3.06(dd,1H,CH2C6H5のCH),3.51−3.57(m,1H,CH2,H5),3.67−3.75(m,2H,CHおよびCH2,H2),3.81−3.93(m,2H,CH−OHおよびCH2,H5),3.94−4.00(m,1H,CH2,H2),5.01−5.08(m,1H,CH,H3),5.10(d,1H,NH),5.64(d,1H,CH,H6a),7.16−7.31(m,5H,C6H5)。
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−イソブチルアミノ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(6)(9.81g、25ミリモル、1当量)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、次に飽和NaHCO3溶液(100mL)を添加した。3−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド(6.11g、25.50ミリモル、1.02当量)の溶液(100mLのジクロロメタン中)を前溶液に滴下した。溶液を20℃で激しく撹拌した。4時間撹拌後、有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)、5%HCl溶液(100mL)及び生理食塩水(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥した。粗生成物を2−プロパノール(550mL)から再結晶させた。(9.58g、25ミリモル、64.30%)LRMS(ES+):m/z596[M+H]+;1H−NMR(CDCl3)δ0.90(d,3H,CH3),0.92(d,3H,CH3),1.40−1.72(m,2H,CH2,H4),1.80−1.92(m,1H,CH(イソブチル)),2.79(dd,1H,CH2−N),2.87−3.19(m,5H,CH2−N(イソブチル),CH,H3,CH2−NおよびCH2C6H5のCH),3.19−3.29(m,1H,CH2C6H5のCH),3.29−3.39(brs,1H,OH),3.60−3.78(m,2H,CH2,H5およびH2),3.78−3.90(m,3H,CH,H5,CH−OHおよびCH),3.95(dd,1H,CH2,H2),4.90(d,1H,NH),4.98−5.10(m,1H,CH,H3),5.66(d,1H,CH,H6a),7.19−7.33(m,5H,C6H5),7.68−7.74(m,2H,C6H3FNO2のCH),8.15−8.20(m,1H,C6H3FNO2のCH)。
{1−ベンジル−3−[(3−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(7)(0.30g、0.50ミリモル、1当量)、3−アミノ−1−シクロペンチル−ピロリジニウムジクロリド(0.23g、1.00ミリモル、2当量)(スキーム2の方法に従って調製された(10))及びエチル−ジイソプロピル−アミン(0.32g、2.50ミリモル、5当量)をテトラヒドロフラン、イソプロパノール及び水(50mL)に溶解した。混合物を室温で7日間撹拌した。有機層を分離し、飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させえた。粗生成物をヘキサン:酢酸エチル(25:75)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、主題化合物(0.36g、0.50ミリモル、定量)を生成した。LRMS(ES+):m/z730[M+H]+。
(3−{[4−アミノ]−3−(1−シクロペンチル−ピロリジン−3−イルアミノ)−ベンゼン−スルホニル}−イソブチル−アミノ)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロ
ピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(79)の調製
(3−{[4−アミノ−3−(1−イソブチル−ピロリジン−3−イルアミノ)−ベンゼンスルホニル]−イソブチル−アミノ}−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(83)の調製
本発明の化合物のウイルス学的特性
化合物を抗ウイルス作用に対するMT4−LTR−EGFP細胞を使用する細胞アッセイで試験した。アッセイは、これらの化合物が野生型実験室HIV株(WT IIIB−2−001)に対して強力な抗HIV作用を示すことを示した。薬剤耐性HIV株の増加する出現のために、本発明の化合物は、幾つかの変異体を担持する臨床的に単離されたHIV株に対するそれらの効力につき試験された。これらの変異体はプロテアーゼインヒビターに対する耐性を伴い、例えばサクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル及びアンプレナビルのような現在市販されている薬剤に対する種々の度合いの表現型交差耐性を示すウイルスをもたらす。ウイルス株A、B、C及びDは以下の表3に示され
る変異体を含有する。
腸の吸収に対するCaco−2透過性アッセイ
異なる化合物の透過性をAugustijns et al.(Augustijns
et al.(1998).Int.J.of Pharm,166,45−54)により記載されたCaco−2テストプロトコールに従って評価し、そこで32〜45間の細胞透過数のCaco−2細胞が21〜25日間24−ウエルの細胞培養プレート中で増殖される。細胞単層の密度を、経上皮電気抵抗(TEER)を測定することにより検定される。テストはpH7.4で、100μMの供与体化合物濃度で実施される。
熱力学的状態下の刺激された胃腸液中の平衡溶解度は、胃及び、腸の異なる部分中の化合物の溶解度プロファイルの有効な指標である。刺激された胃液(SGF)(ペプシンを含まない)は1.5のpHに設定される。刺激された腸液(SIF)(胆汁塩を含まない)はpH5、pH6.5、pH7及びpH7.5に設定される。実験プロトコールは96ウエルの平底微小プレートを使用し、そこに1mgの化合物を各ウエルに添加し(メタノール中ストック液)、蒸発乾燥させる。化合物をSGF及びSIF中に再溶解し、37℃の水平震盪装置上で1晩インキュベートする。濾過後、化合物の濃度をUV−分光分析により決定する。
化合物をDMSO、PEG400又は水中40%のシクロデキストリン中の20mg/ml溶液又は懸濁物として調合する。ラット(雄及び雌ラット)における大部分の実験に対して、3種の用量群:DMSO調合物を使用して1/1回の20mg/kgの腹腔内(IP)投与;PEG400調合物を使用して2/1回に20mg/kgの経口投与及び、PEG400調合物を使用して3/1回20mg/kgの経口投与、を形成した。投与後、定期的時間に採血し、血清薬剤濃度をLC−MS生体分析法を使用して決定した。血清濃度はng/mgで表す。30分(30’)及び3時間(180’)後の血清濃度を、それらの値が吸収の程度(30’)及び排出の速度(180’)を反映するので、決定することができる。
記載されたタイプの化合物(プロテアーゼ−インヒビター)により、代謝による分解過程の抑制は、肝臓の第1通過代謝及び血漿からの代謝的クリアランスを減少させることにより、全身の利用能を著しく増加することができることが知られている。この「促進」原理を薬剤の薬理学的作用に対する臨床設定に適用することができる。この原理はまた、Cyt−P450代謝酵素を抑制する化合物の同時投与により、ラット又はイヌの双方で探求することができる。知られたブロッカーは例えばリトナビル及びケトコナゾールである。ラット及びイヌに5mg/kgのリトナビルの1回の経口投与は全身利用能の増加をもたらすことができる。
ヒト血清タンパク質様アルブミン(HSA)又はアルファ−1酸糖タンパク質(AAG)は多数の薬剤と結合し、これらの化合物の有効性の可能な減少をもたらすことが知られている。本発明の化合物がこの結合により不都合に影響をうけるかどうかを決定するために、化合物の抗HIV作用をヒト血清の存在下で測定し、それによりこれらのタンパク質に対するプロテアーゼインヒビターの結合の効果を評価する。
錠剤コアの調製
100gの有効成分、この場合は(in casu)式(I、II又はIII)の化合物,570gのラクトース及び200gのデンプンの混合物を十分に混合し、その後5gのナトリウムドデシルスルフェート及び10gのポリビニルピロリドンの溶液(約200mlの水中)で湿らせる。湿った粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるう。次に100gの微細結晶セルロース及び15gの水素化植物油を添加する。全体を十分に混合し、打錠すると、各10mgの有効成分を含んでなる10.000錠を与える。
10gのメチルセルロースの溶液(75mlの変性エタノール中)に5gのエチルセルロールの溶液(150mlのジクロロメタン中)を添加する。次に75mlのジクロロメタン及び2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを添加する。10gのポリエチレ
ングリコールを融解し、75mlのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に添加し、次に2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドン及び30mlの濃厚色素懸濁物を添加し、全体をホモジネートする。錠剤コアをコート装置中でこのように得た混合物でコートする。
Claims (14)
- 式
R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、Het1、Het2又はYであるか、あるいは
R1及びR2は、その環員が場合により好ましくはヒドロキシにより置換されていてもよい、3〜7員でありそして飽和でも又は不飽和でもよい環を形成し、ここで
Yは−C(=O)−C1−6アルキル−Het1又は−C(=O)−C1−6アルキル−Het2又は、場合によりHet1もしくはHet2により置換されていてもよい−C(=O)−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキルであり、
基として又は基の一部としてのHet1は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして1個又は複数の炭素及び/又は窒素原子上で、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキル−オキシ−C1−6アルキル、ベンジル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノアルキル、ニトロ、アセチル、シアノ、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキル−Het2、C3−7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール及び、3〜14個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式もしくは三環式環又は複素環により置換されていてもよい、好ましくは3〜14個の環員、より好ましくは5〜10個の環員、そしてより好ましくは5〜6個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環と定義され、そしてここで
基として又は基の一部としてのHet2は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして1個又は複数の炭素原子上で、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニル、C3−7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Het1及び、3〜12個の環員を有する芳香族単環式、二環式又は三環式環又は複素環により置換されていてもよい、好ましくは3〜14個の環員、より好ましくは5〜10個の環員、そしてより好ましくは5〜6個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式複素環と定義される、
を有する化合物あるいはそのN−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル又は代謝物。 - R1が水素であり、そして
R2がHet1−シクロアルキル又はHet1−分枝C3−4アルキルである、
請求項1記載の化合物。 - R1が水素であり、そして
R2がHet1−C5シクロアルキル又はHet1−分枝C4アルキルである、
請求項2記載の化合物。 - 式
R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、Het1、Het2又はYであるか、あるいは
R1及びR2は、その環員が場合により好ましくはヒドロキシにより置換されていてもよい、3〜7員でありそして飽和でも又は不飽和でもよい環を形成し、ここで
Yは−C(=O)−C1−6アルキル−Het1又は−C(=O)−C1−6アルキル−Het2又は、場合によりHet1もしくはHet2により置換されていてもよい−C(=O)−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキルであり、
基として又は基の一部としてのHet1は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして1個又は複数の炭素及び/又は窒素原子上で、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキル−オキシ−C1−6アルキル、ベンジル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノアルキル、ニトロ、アセチル、シアノ、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキル−Het2、C3−7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール及び、3〜14個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式もしくは三環式環又は複素環により置換されていてもよい、好ましくは3〜14個の環員、より好ましくは5〜10個の環員、そしてより好ましくは5〜6個の環員を有する飽和又は一部不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環と定義され、そしてここで
基として又は基の一部としてのHet2は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子の環員を含有し、そして1個又は複数の炭素原子上で、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニル、C3−7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Het1及び、3〜12個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式環又は複素環により置換されていてもよい、好ましくは3〜14個の環員、より好ましくは5〜10個の環員、そしてより好ましくは5〜6個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式複素環と定義される、
を有する化合物あるいはそのN−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル又は代謝物。 - R1が水素であり、そして
R2がHet1−シクロアルキル又はHet1−分枝C3−4アルキルである、
請求項4記載の化合物。 - R1が水素であり、そして
R2がHet1−C5シクロアルキル又はHet1−分枝C4アルキルである、
請求項5記載の化合物。 - 化合物が(3−{[4−アミノ−3−(1−シクロペンチル−ピロリジン−3−イルアミノ)−ベンゼンスルホニル]−イソブチル−アミノ}−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル又は(3−{[4−アミノ−3−(1−イソブチル−ピロリジン−3−イルアミノ)−ベンゼンスルホニル]−イソブチル−アミノ}−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステルである請求項6記載の化合物。
- 有効量の、請求項1〜7のいずれか1項に請求された少なくとも1種の化合物及び製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
- 医薬としての使用のための請求項1〜7のいずれか1項に請求の化合物。
- 投与を要する哺乳動物に、プロテアーゼ阻害量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を投与する方法を含んでなる、レトロウイルスに感染した哺乳動物における多剤耐性レトロウイルスのプロテアーゼを阻害する方法。
- 有効量の、請求項1〜7のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を哺乳動物に投与する方法を含んでなる、哺乳動物における多剤耐性レトロウイルス感染に伴う感染又は疾患を処置又は治療する方法。
- 有効量の、請求項1〜7のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物とレトロウイルスを接触させる方法を含んでなる、多剤耐性レトロウイルスの複製を抑制する方法。
- 哺乳動物における多剤耐性レトロウイルス感染に伴う感染又は疾患を処置又は治療するための医薬の製造における請求項1〜7のいずれか1項に請求の化合物の使用。
- 同時の、別々の又は連続的使用のための、少なくとも(a)請求項1〜7に請求された式(I)又は(II)の化合物及び(b)第2の抗レトロウイルス剤を含んでなる組成物。
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