JP2005511723A - シトクロムp450依存性プロテアーゼ阻害剤の併用 - Google Patents
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Abstract
Description
Lは、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR10−C(=O)−、−O−アルカンジイル−C(=O)−、−NR10−アルカンジイル−C(=O)−、−C=S、−S(=O)2 −、−O−S(=O)2 −、−NR10−S(=O)2 であり、ここでC(=O)基またはS(=O)2 基のどちらかがNR2 部分に結合し;ここでR10は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、Het1 、Het1 アルキル、Het2 またはHet2 アルキルであり、
R1 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジイル、アルキルカルボニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Het1 、Het1 アルキル、Het1 オキシ、Het1 オキシアルキル、Het1 アリール、Het1 アラルキル、Het1 シクロアルキル、Het1 カルボニル、Het1 アルコキシカルボニル、Het1 オキシカルボニル、Het1 アルカノイル、Het1 アラルカノイル、Het1 アリールオキシアルキル、Het1 アリールオキシカルボニル、Het1 アラルコキシカルボニル、Het1 アロイル、Het2 、Het2 オキシ、Het2 アルキル、Het2 オキシアルキル、Het2 アラルキル、Het2 シクロアルキル、Het2 アリール、Het2 カルボニル、Het2 オキシカルボニル、Het2 アルカノイル、Het2 アルコキシカルボニル、Het2 アラルカノイル、Het2 アラルコキシカルボニル、Het2 アリールオキシカルボニル、Het2 アロイル、Het2 アリールオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、アミノアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルS(=O)t 、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキル、Het2 アルキル、Het1 アミノ、Het2 アミノ、Het1 アルキルアミノ、Het2 アルキルアミノ、Het1 チオ、Het2 チオ、Het1 アルキルチオ、Het2 アルキルチオ、Het1 オキシおよびHet2 オキシ、OR7 、SR7 、SO2 NR7 R8 、SO2 N(OH)R7 、CN、CR7 =NR8 、S(O)R7 、SO2 R7 、CR7 =N(OR8 )、N3 、NO2 、NR7 R8 、N(OH)R7 、C(O)R7 、C(S)R7 、CO2 R7 、C(O)SR7 、C(O)NR7 R8 、C(S)NR7 R8 、C(O)N(OH)R8 、C(S)N(OH)R7 、NR7 C(O)R8 、NR7 C(S)R8 、N(OH)C(O)R7 、N(OH)C(S)R7 、NR7 CO2 R8 、NR7 C(O)NR8 R9 およびNR7 C(S)NR8 R9 、N(OH)CO2 R7 、NR7 C(O)SR8 、N(OH)C(O)NR7 R8 、N(OH)C(S)NR7 R8 、NR7 C(O)N(OH)R8 、NR7 C(S)N(OH)R8 、NR7 SO2 R8 、NHSO2 NR7 R8 、NR7 SO2 NHR8 、P(O)(OR7 )(OR8 )を含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、tは1または2より選択された整数であり、R7 、R8 およびR9 は、H、アルキル、アルケニル、およびアルキニルを含んでなる群よりそれそれ独立して選択される
R2 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Het1 カルボニル、Het2 カルボニル、Het1 オキシカルボニル、Het2 オキシカルボニル、Het1 アルカノイル、Het2 アルカノイル、Het1 アルコキシカルボニル、Het2 アルコキシカルボニル、Het1 アラルカノイル、Het2 アラルカノイル、Het1 アラルコキシカルボニル、Het2 アラルコキシカルボニル、Het1 アリールオキシカルボニル、Het2 アリールオキシカルボニル、Het1 アロイル、Het2 アロイル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、Het1 アリールオキシアルキル、Het2 アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、および一置換および二置換アミノカルボニルおよび一置換および二置換アミノアルカノイル基であり、ここで置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ シクロアルキルアルキル基を含んでなる群より独立して選択されており、またはここで上記アミノアルカノイル基は二置換され、上記置換基は、それらが結合している窒素原子と共にHet1 、Het2 、Het1 アリールもしくはHet2 アリール基を形成し、
R3 は、場合によりアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3 、−OR5 、および−SR5 、(CH2 )p R6 、OR7 、SR7 、CN、N3 、C(O)R7 、C(S)R7 、CO2 R7 、C(O)SR7 、NR7 R8 、NR7 C(O)R8 、NR7 C(S)R8 、NR7 CO2 R8 、C(O)NR7 R8 、C(S)NR7 R8 およびNR7 C(O)SR8 を含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アリール、Het2 アリール、またはアラルキルであり、ここでR5 は水素およびアルキルを含んでなる群より選択された基であり、ここでpは0から5までの整数であり、R6 はシクロアルキル、Het1 、アリール、またはHet2 であり、その中で少なくとも1個の水素原子が、場合によりハロゲン、OH、OCH3 、NH2 、NO2 、SH、およびCNを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここでR7 およびR8 は上記に定義されたと同様の意味を有し、
R4 は、水素、アルキルオキシカルボニル、カルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキル、Het2 アルキル、Het1 シクロアルキル、Het2 シクロアルキル、Het1 アリール、Het2 アリール、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アミノアルキル、またはアルキルであり、場合により、アリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルSi(=O)t 、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオ、ハロゲンまたは場合により置換基がアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキルおよびHet2 アルキルを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノ含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で置換される〕
を有する。
Lが、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR10−C(=O)−、−O−アルカンジイル−C(=O)−、−NR10−アルカンジイル−C(=O)−、−C=S、−S(=O)2 −、−O−S(=O)2 −、−NR10−S(=O)2 であり、ここでC(=O)基またはS(=O)2 基のいずれかがNR10部分に結合し;ここでR10は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、Het1 、Het1 アルキル、Het2 またはHet2 アルキルであり、
R1 が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジイル、アルキルカルボニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Het1 、Het1 アルキル、Het1 オキシ、Het1 オキシアルキル、Het1 アリール、Het1 アラルキル、Het1 シクロアルキル、Het1 カルボニル、Het1 アルコキシカルボニル、Het1 オキシカルボニル、Het1 アルカノイル、Het1 アラルカノイル、Het1 アリールオキシアルキル、Het1 アリールオキシカルボニル、Het1 アラルコキシカルボニル、Het1 アロイル、Het2 、Het2 オキシ、Het2 アルキル、Het2 オキシアルキル、Het2 アラルキル、Het2 シクロアルキル、Het2 アリール、Het2 カルボニル、Het2 オキシカルボニル、Het2 アルカノイル、Het2 アルコキシカルボニル、Het2 アラルカノイル、Het2 アラルコキシカルボニル、Het2 アリールオキシカルボニル、Het2 アロイル、Het2 アリールオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、アミノアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルS(=O)t 、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキル、Het2 アルキル、Het1 アミノ、Het2 アミノ、Het1 アルキルアミノ、Het2 アルキルアミノ、Het1 チオ、Het2 チオ、Het1 アルキルチオ、Het2 アルキルチオ、Het1 オキシおよびHet2 オキシ、OR7 、SR7 、SO2 NR7 R8 、SO2 N(OH)R7 、CN、CR7 =NR8 、S(O)R7 、SO2 R7 、CR7 =N(OR8 )、N3 、NO2 、NR7 R8 、N(OH)R7 、C(O)R7 、C(S)R7 、CO2 R7 、C(O)SR7 、C(O)NR7 R8 、C(S)NR7 R8 、C(O)N(OH)R8 、C(S)N(OH)R7 、NR7 C(O)R8 、NR7 C(S)R8 、N(OH)C(O)R7 、N(OH)C(S)R7 、NR7 CO2 R8 、NR7 C(O)NR8 R9 、およびNR7 C(S)NR8 R9 、N(OH)CO2 R7 、NR7 C(O)SR8 、N(OH)C(O)NR7 R8 、N(OH)C(S)NR7 R8 、NR7 C(O)N(OH)R8 、NR7 C(S)N(OH)R8 、NR7 SO2 R8 、NHSO2 NR7 R8 、NR7 SO2 NHR8 、P(O)(OR7 )(OR8 )を含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、tは1と2の間の整数であり、R7 、R8 およびR9 は、H、アルキル、アルケニル、およびアルキニルを含んでなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R2 が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Het1 カルボニル、Het2 カルボニル、Het1 オキシカルボニル、Het2 オキシカルボニル、Het1 アルカノイル、Het2 アルカノイル、Het1 アルコキシカルボニル、Het2 アルコキシカルボニル、Het1 アラルカノイル、Het2 アラルカノイル、Het1 アラルコキシカルボニル、Het2 アラルコキシカルボニル、Het1 アリールオキシカルボニル、Het2 アリールオキシカルボニル、Het1 アロイル、Het2 アロイル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、Het1 アリールオキシアルキル、Het2 アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、および一置換および二置換アミノカルボニルおよび一置換および二置換アミノアルカノイル基であり、ここで置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ シクロアルキルアルキル基を含んでなる群より独立して選択されており、またはここで上記アミノアルカノイル基は二置換され、上記置換基は、それらが結合している窒素原子と共にHet1 、Het2 、Het1 アリールもしくはHet2 アリール基を形成し、
R3 が、場合によりアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3 、−OR5 、および−SR5 、(CH2 )p R6 、OR7 、SR7 、CN、N3 、C(O)R7 、C(S)R7 、CO2 R7 、C(O)SR7 、NR7 R8 、NR7 C(O)R8 、NR7 C(S)R8 、NR7 CO2 R8 、C(O)NR7 R8 、C(S)NR7 R8 、およびNR7 C(O)SR8 を含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アリール、Het2 アリール、またはアラルキルであり、ここでR5 は水素およびアルキルを含んでなる群より選択された基であり、ここでpは0から5までの整数であり、R6 はシクロアルキル、Het1 、アリール、またはHet2 であり、その中で少なくとも1個の水素原子が、場合によりハロゲン、OH、OCH3 、NH2 、NO2 、SH、およびCNを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここでR7 およびR8 は上記に定義したと同様の意味を有し、
R4 が、水素、アルキルオキシカルボニル、カルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキル、Het2 アルキル、Het1 シクロアルキル、Het2 シクロアルキル、Het1 アリール、Het2 アリール、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アミノアルキル、またはアルキルであり、場合によりアリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルSi(=O)t 、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオ、ハロゲンまたは場合により置換基がアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキルおよびHet2 アルキルを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で置換される
化合物である。
Lが、−C(=O)−、アルカンジイル−C(=O)−であり、ここでC(=O)基がNR2 部分に結合し;ここでR10は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、Het1 、Het1 アルキル、Het2 またはHet2 アルキルであり、
R1 が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジイル、アルキルカルボニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Het1 、Het1 アルキル、Het1 オキシ、Het1 オキシアルキル、Het1 アリール、Het1 アラルキル、Het1 シクロアルキル、Het1 アリールオキシアルキル、Het2 、Het2 オキシ、Het2 アルキル、Het2 オキシアルキル、Het2 アラルキル、Het2 シクロアルキル、Het2 アリール、Het2 アリールオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、アミノアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルS(=O)t 、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキル、Het2 アルキル、Het1 アミノ、Het2 アミノ、Het1 アルキルアミノ、Het2 アルキルアミノ、Het1 チオ、Het2 チオ、Het1 アルキルチオ、Het2 アルキルチオ、Het1 オキシおよびHet2 オキシ、OR7 、SR7 、SO2 NR7 R8 、SO2 N(OH)R7 、CN、CR7 =NR8 、S(O)R7 、SO2 R7 、CR7 =N(OR8 )、N3 、NO2 、NR7 R8 、N(OH)R7 、C(O)R7 、C(S)R7 、CO2 R7 、C(O)SR7 、C(O)NR7 R8 、C(S)NR7 R8 、C(O)N(OH)R8 、C(S)N(OH)R8 、NR7 C(O)R8 、NR7 C(S)R8 、N(OH)C(O)R7 、N(OH)C(S)R7 、NR7 CO2 R8 、NR7 C(O)NR8 R9 、およびNR7 C(S)NR8 R9 、N(OH)CO2 R7 、NR7 C(O)SR8 、N(OH)C(O)NR7 R8 、N(OH)C(S)NR7 R8 、NR7 C(O)N(OH)R8 、NR7 C(S)N(OH)R8 、NR7 SO2 R8 、NHSO2 NR7 R8 、NR7 SO2 NHR8 、P(O)(OR7 )(OR8 )を含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、tは1または2より独立して選択された整数であり、R7 、R8 およびR9 は、H、アルキル、アルケニル、およびアルキニルを含んでなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R2 が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Het1 カルボニル、Het2 カルボニル、Het1 オキシカルボニル、Het2 オキシカルボニル、Het1 アルカノイル、Het2 アルカノイル、Het1 アルコキシカルボニル、Het2 アルコキシカルボニル、Het1 アラルカノイル、Het2 アラルカノイル、Het1 アラルコキシカルボニル、Het2 アラルコキシカルボニル、Het1 アリールオキシカルボニル、Het2 アリールオキシカルボニル、Het1 アロイル、Het2 アロイル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、Het1 アリールオキシアルキル、Het2 アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、および一置換および二置換アミノカルボニルおよび1置換および二置換アミノアルカノイル基であり、ここで置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het2 、Het2 アルキル、Het1 、Het1 アリール基を含んでなる群より独立して選択されており、またはここで上記アミノアルカノイル基は二置換され、上記置換基は、それらが結合している窒素原子と共にHet1 、Het2 、Het1 アリールもしくはHet2 アリール基を形成し、
R3 が、場合によりアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3 、−OR5 、および−SR5 、(CH2 )p R6 、OR7 、SR7 、CN、N3 、C(O)R7 、C(S)R7 、CO2 R7 、C(O)SR7 、NR7 R8 、NR7 C(O)R8 、NR7 C(S)R8 、NR7 CO2 R8 、C(O)NR7 R8 、C(S)NR7 R8 、およびNR7 C(O)SR8 を含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アリール、Het2 アリール、またはアラルキルであり、ここでR5 は水素およびアルキルを含んでなる群より選択された基であり。ここでpは0から5までの整数であり、R6 はシクロアルキル、Het1 、アリール、またはHet2 であり、その中で少なくとも1個の水素原子が、場合によりハロゲン、OH、OCH3 、NH2 、NO2 、SH、およびCNを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここでR7 およびR8 は上記に定義したものと同様の意味を有し、
R4 が、水素、アルキルオキシカルボニル、カルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキル、Het2 アルキル、Het1 シクロアルキル、Het2 シクロアルキル、Het1 アリール、Het2 アリール、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アミノアルキル、またはアルキルであり、場合によりアリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルSi(=O)t 、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオ、ハロゲンまたは場合により置換基がアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキルおよびHet2 アルキルを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で置換される化合物である。
R1 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジイル、アルキルカルボニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Het1 、Het1 アルキル、Het1 オキシ、Het1 オキシアルキル、Het1 アリール、Het1 アラルキル、Het1 シクロアルキル、Het1 カルボニル、Het1 アルコキシカルボニル、Het1 オキシカルボニル、Het1 アルカノイル、Het1 アラルカノイル、Het1 アリールオキシアルキル、Het1 アリールオキシカルボニル、Het1 アラルコキシカルボニル、Het1 アロイル、Het2 、Het2 オキシ、Het2 アルキル、Het2 オキシアルキル、Het2 アラルキル、Het2 シクロアルキル、Het2 アリール、Het2 カルボニル、Het2 オキシカルボニル、Het2 アルカノイル、Het2 アルコキシカルボニル、Het2 アラルカノイル、Het2 アラルコキシカルボニル、Het2 アリールオキシカルボニル、Het2 アロイル、Het2 アリールオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、アミノアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルS(=O)t 、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキル、Het2 アルキル、Het1 アミノ、Het2 アミノ、Het1 アルキルアミノ、Het2 アルキルアミノ、Het1 チオ、Het2 チオ、Het1 アルキルチオ、Het2 アルキルチオ、Het1 オキシおよびHet2 オキシを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、tは1と2の間の整数であり、
R2 は、水素またはアルキルであり、
R3 は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキル基であり、
R4 は、水素、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキルであり、場合によりアリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルS(=O)t 、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキルおよびHet2 アルキルを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で置換される、
のHIVプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルおよび(b)シトクロムP450 の阻害剤を含んでなる組み合わせ物に関する。
R1 は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Het1 、Het1 アルキル、Het1 オキシ、Het1 オキシアルキル、Het1 アリール、Het1 アラルキル、Het1 シクロアルキル、Het1 カルボニル、Het1 アルコキシカルボニル、Het1 オキシカルボニル、Het1 アルカノイル、Het1 アラルカノイル、Het1 アリールオキシアルキル、Het1 アリールオキシカルボニル、Het1 アラルコキシカルボニル、Het1 アロイル、Het2 、Het2 オキシ、Het2 アルキル、Het2 オキシアルキル、Het2 アラルキル、Het2 シクロアルキル、Het2 アリール、Het2 カルボニル、Het2 オキシカルボニル、Het2 アルカノイル、Het2 アルコキシカルボニル、Het2 アラルカノイル、Het2 アラルコキシカルボニル、Het2 アリールオキシカルボニル、Het2 アロイル、Het2 アリールオキシアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルS(=O)t 、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキル、Het2 アルキル、Het1 アミノ、Het2 アミノ、Het1 アルキルアミノ、Het2 アルキルアミノ、Het1 チオ、Het2 チオ、Het1 アルキルチオ、Het2 アルキルチオ、Het1 オキシおよびHet2 オキシを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、tは1と2の間の整数であり、
R4 は、アルキルであり、場合によりアリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、および場合により、置換基がアルキル、アリール、Het1 、Het2 を含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換される、
のHIVプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルおよび(b)シトクロムP450 の阻害剤を含んでなる組み合わせ物に関する。
本発明により、さらに(a)式(1)の上記HIVプロテアーゼ阻害剤もしくはそれらのいずれかのサブグループまたはそれらの製薬学的に許容できる塩および(b)シトクロムP450 の阻害剤またはそれらの製薬学的に許容できる塩を含んでなる上記のような組み合わせ物の治療有効量をかかる治療を必要とする個体に投与することを含んでなるシトクロムP450 により代謝される式(1)のHIVプロテアーゼ阻害剤の薬物動態を改善するための方法を提供する。
式(4)の化合物が単独で投与さらた場合と式(4)の化合物がリトナビルを投与されていた個体に同時投与された場合を比較した式(4)の化合物に対する薬物動態学的変数を与える。式(4)の化合物の単独投与の薬物動態に対するリトナビルの影響を図4に示す。
表I:リトナビルを4日目より400mg一日二回に低下またはRTV摂取を中断した場合の影響
この実験は、式(4)の化合物の薬物動態に対するリトナビルの低投与量の影響を試験した。(パネルあたりn=8)。
表II:種々の投与方法におけるRTVの低い投与量を伴う式(4)の化合物のCmin 、Cmax 、Css,av およびAUC24h の平均値および範囲(AUC=曲線下の面積、すなわち薬剤の全暴露;Cmax =最高血清濃度、t.i.d=一日三回)
**外挿したAUC24h (一日二回に対しては2* AUC12h )
表III:種々の投与方法におけるCmin 、Cmax 、Css,av およびAUC24h の平均値および範囲(AUC=曲線下の面積、すなわち薬剤の全暴露;Cmax =最高血清濃度、t.i.d=一日三回)
表IV:RTVの低投与量での種々の投与方法における式(4)の化合物のCmin 、Cmax 、Css,av およびAUC24h の平均値および範囲
**外挿したAUC24h (一日二回に対しては2* AUC12h )
式(4)の化合物と現在の抗HIV薬剤の3種のモル比での併用の活性をHIV−1/LA1 感染MT4細胞で決定した。結果をチョウとタラレイ(1984)により記載されたイソボログラム法に従って分析した。
Claims (23)
- (a)式(1)のHIVプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルと(b)シトクロムP450 の阻害剤を含んでなる組み合わせ物であって、かつ、式(I)のHIVプロテアーゼ阻害剤が式
Lは、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR10−C(=O)−、−O−アルカンジイル−C(=O)−、−NR10−アルカンジイル−C(=O)−、−C=S、−S(=O)2 −、−O−S(=O)2 −、−NR10−S(=O)2 であり、ここでC(=O)基またはS(=O)2 基のどちらかがNR10部分に結合し;ここでR10は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、Het1 、Het1 アルキル、Het2 またはHet2 アルキルであり、
R1 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジイル、アルキルカルボニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Het1 、Het1 アルキル、Het1 オキシ、Het1 オキシアルキル、Het1 アリール、Het1 アラルキル、Het1 シクロアルキル、Het1 カルボニル、Het1 アルコキシカルボニル、Het1 オキシカルボニル、Het1 アルカノイル、Het1 アラルカノイル、Het1 アリールオキシアルキル、Het1 アリールオキシカルボニル、Het1 アラルコキシカルボニル、Het1 アロイル、Het2 、Het2 オキシ、Het2 アルキル、Het2 オキシアルキル、Het2 アラルキル、Het2 シクロアルキル、Het2 アリール、Het2 カルボニル、Het2 オキシカルボニル、Het2 アルカノイル、Het2 アルコキシカルボニル、Het2 アラルカノイル、Het2 アラルコキシカルボニル、Het2 アリールオキシカルボニル、Het2 アロイル、Het2 アリールオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、アミノアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルS(=O)t 、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキル、Het2 アルキル、Het1 アミノ、Het2 アミノ、Het1 アルキルアミノ、Het2 アルキルアミノ、Het1 チオ、Het2 チオ、Het1 アルキルチオ、Het2 アルキルチオ、Het1 オキシおよびHet2 オキシ、OR7 、SR7 、SO2 NR7 R8 、SO2 N(OH)R7 、CN、CR7 =NR8 、S(O)R7 、SO2 R7 、CR7 =N(OR8 )、N3 、NO2 、NR7 R8 、N(OH)R7 、C(O)R7 、C(S)R7 、CO2 R7 、C(O)SR7 、C(O)NR7 R8 、C(S)NR7 R8 、C(O)N(OH)R8 、C(S)N(OH)R7 、NR7 C(O)R8 、NR7 C(S)R8 、N(OH)C(O)R7 、N(OH)C(S)R7 、NR7 CO2 R8 、NR7 C(O)NR8 R9 、およびNR7 C(S)NR8 R9 、N(OH)CO2 R7 、NR7 C(O)SR8 、N(OH)C(O)NR7 R8 、N(OH)C(S)NR7 R8 、NR7 C(O)N(OH)R8 、NR7 C(S)N(OH)R8 、NR7 SO2 R8 、NHSO2 NR7 R8 、NR7 SO2 NHR8 、P(O)(OR7 )(OR8 )を含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、tは1または2より選択された整数であり、R7 、R8 およびR9 は、H、アルキル、アルケニル、およびアルキニルを含んでなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R2 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Het1 カルボニル、Het2 カルボニル、Het1 オキシカルボニル、Het2 オキシカルボニル、Het1 アルカノイル、Het2 アルカノイル、Het1 アルコキシカルボニル、Het2 アルコキシカルボニル、Het1 アラルカノイル、Het2 アラルカノイル、Het1 アラルコキシカルボニル、Het2 アラルコキシカルボニル、Het1 アリールオキシカルボニル、Het2 アリールオキシカルボニル、Het1 アロイル、Het2 アロイル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、Het1 アリールオキシアルキル、Het2 アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、および一置換および二置換アミノカルボニルおよび一置換および二置換アミノアルカノイル基であり、ここで置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ シクロアルキルアルキル基を含んでなる群より独立して選択されており、またはここで上記アミノアルカノイル基は二置換され、上記置換基は、それらが結合している窒素原子と共にHet1 、Het2 、Het1 アリールもしくはHet2 アリール基を形成し、
R3 は、場合によりアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3 、−OR5 、および−SR5 、(CH2 )p R6 、OR7 、SR7 、CN、N3 、C(O)R7 、C(S)R7 、CO2 R7 、C(O)SR7 、NR7 R8 、NR7 C(O)R8 、NR7 C(S)R8 、NR7 CO2 R8 、C(O)NR7 R8 、C(S)NR7 R8 、およびNR7 C(O)SR8 を含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アリール、Het2 アリール、またはアラルキルであり、ここでR5 は水素およびアルキルを含んでなる群より選択された基であり、ここでpは0から5までの整数であり、R6 はシクロアルキル、Het1 、アリール、またはHet2 であり、その中で少なくとも1個の水素原子が、場合によりハロゲン、OH、OCH3 、NH2 、NO2 、SH、およびCNを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここでR7 およびR8 は上記に定義したと同様の意味を有し、
R4 は、水素、アルキルオキシカルボニル、カルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキル、Het2 アルキル、Het1 シクロアルキル、Het2 シクロアルキル、Het1 アリール、Het2 アリール、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アミノアルキル、またはアルキルであり、場合によりアリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルSi(=O)t 、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオ、ハロゲンまたは場合により置換基がアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキルおよびHet2 アルキルを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で置換される〕で表される、組み合わせ物。 - (a)式(2)
R1 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジイル、アルキルカルボニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Het1 、Het1 アルキル、Het1 オキシ、Het1 オキシアルキル、Het1 アリール、Het1 アラルキル、Het1 シクロアルキル、Het1 カルボニル、Het1 アルコキシカルボニル、Het1 オキシカルボニル、Het1 アルカノイル、Het1 アラルカノイル、Het1 アリールオキシアルキル、Het1 アリールオキシカルボニル、Het1 アラルコキシカルボニル、Het1 アロイル、Het2 、Het2 オキシ、Het2 アルキル、Het2 オキシアルキル、Het2 アラルキル、Het2 シクロアルキル、Het2 アリール、Het2 カルボニル、Het2 オキシカルボニル、Het2 アルカノイル、Het2 アルコキシカルボニル、Het2 アラルカノイル、Het2 アラルコキシカルボニル、Het2 アリールオキシカルボニル、Het2 アロイル、Het2 アリールオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、アミノアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルS(=O)t 、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキル、Het2 アルキル、Het1 アミノ、Het2 アミノ、Het1 アルキルアミノ、Het2 アルキルアミノ、Het1 チオ、Het2 チオ、Het1 アルキルチオ、Het2 アルキルチオ、Het1 オキシおよびHet2 オキシを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、tは1と2の間の整数であり、
R2 は、水素またはアルキルであり、
R3 は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキル基であり、
R4 は、水素、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキルであり、場合によりアリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルS(=O)t 、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキルおよびHet2 アルキルを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で置換される〕
のHIVプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルと(b)シトクロムP450 の阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルを含んでなる、請求項1記載の組み合わせ物。 - (a)式(3)
R1 は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Het1 、Het1 アルキル、Het1 オキシ、Het1 オキシアルキル、Het1 アリール、Het1 アラルキル、Het1 シクロアルキル、Het1 カルボニル、Het1 アルコキシカルボニル、Het1 オキシカルボニル、Het1 アルカノイル、Het1 アラルカノイル、Het1 アリールオキシアルキル、Het1 アリールオキシカルボニル、Het1 アラルコキシカルボニル、Het1 アロイル、Het2 、Het2 オキシ、Het2 アルキル、Het2 オキシアルキル、Het2 アラルキル、Het2 シクロアルキル、Het2 アリール、Het2 カルボニル、Het2 オキシカルボニル、Het2 アルカノイル、Het2 アルコキシカルボニル、Het2 アラルカノイル、Het2 アラルコキシカルボニル、Het2 アリールオキシカルボニル、Het2 アロイル、Het2 アリールオキシアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルS(=O)t 、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Het1 、Het2 、Het1 アルキル、Het2 アルキル、Het1 アミノ、Het2 アミノ、Het1 アルキルアミノ、Het2 アルキルアミノ、Het1 チオ、Het2 チオ、Het1 アルキルチオ、Het2 アルキルチオ、Het1 オキシおよびHet2 オキシを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、tは1と2との間の整数であり、
R4 は、アルキルであり、場合によりアリール、Het1 、Het2 、シクロアルキル、および場合により、置換基がアルキル、アリール、Het1 、Het2 を含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換される〕
のHIVプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルと(b)シトクロムP450 の阻害剤を含んでなる、請求項1または2記載の組み合わせ物。 - (a)表Aもしくは表Bもしくは表Cもしくは表Dもしくは表E中に記載のHIVプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルと(b)シトクロムP450 の阻害剤を含んでなる、請求項1ないし3のいずれか1項記載の組み合わせ物。
- 上記のシトクロムP450 の阻害剤がリトナビル、ケトコナゾール、シメチジンおよびベルガモチンより選択される、請求項1ないし5のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 約0.8またはこれより低いコンビネーション指数を特徴とする、請求項1ないし6のいずれかに記載の組み合わせ物。
- (a)式(4)のHIVプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルと(b)リトナビルまたはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルを含んでなる、請求項1ないし7のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 請求項1ないし8のいずれかに記載の組み合わ物の治療量および製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる薬剤組成物。
- HIV治療における同時、分離または連続使用のための組み合わせ剤として、(a)式(1)のHIVプロテアーゼ阻害剤の治療量を含んでなる薬剤組成物、および(b)シトクロムP450 の阻害剤の治療量を含んでなる薬剤組成物を含む製品。
- 薬剤として使用するための請求項1ないし8のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 哺乳動物におけるレトロウイルス感染と関連する感染症または疾患を治療、防止または対抗するための薬剤の製造における、請求項1ないし8のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
- 哺乳動物におけるレトロウイルス感染と関連する感染症または疾患を治療または対抗するための薬剤の製造における、請求項1ないし8のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
- レトロウイルスに感染した哺乳動物における上記のレトロウイルスのプロテアーゼを阻害するための薬剤の製造における、請求項1ないし8のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
- レトロウイルス複製を阻害するための薬剤の製造における請求項1ないし8のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
- レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)である、請求項12ないし15のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
- レトロウイルスが多剤耐性レトロウイルスである、請求項12ないし16のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
- ウイルスプロテアーゼの阻害のための薬剤の製造において、式(I)の化合物が単独で投与された場合の薬物動態に関して式(I)の化合物の薬物動態を改善するための、請求項1ないし8のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
- ヒトにおけるAIDSを含んでなるHIVまたはHIV関連病状の治療または防止のための薬剤の製造における請求項1ないし8のいずれかに記載の組み合わせ物の使用において、上記組み合わせ物が、式(I)の化合物が単独で投与された場合の薬物動態学的変数に対して式(I)の化合物の薬物動態学的変数を改善するために有用であることを特徴とする組み合わせ物の使用。
- シトクロムP450 阻害剤の量が、式(I)の化合物が単独で投与された場合の薬物動態学的変数に対して、12時間におけるCmin 、Cmax 、AUCより選択される薬物動態学的変数の少なくとも1種を増加させるために十分である、請求項18記載の組み合わせ物の使用。
- シトクロムP450 阻害剤の量が、式(I)の化合物が単独で投与された場合の薬物動態学的変数の少なくとも1種に対して、12時間におけるCmin 、Cmax 、AUCまたは24時間におけるAUCより選択される式(I)の化合物の薬物動態学的変数の上記の少なくとも1種を増加させるために十分である、請求項18記載の組み合わせ物の使用。
- 上記組み合わせ物のそれぞれの成分の治療有効量を含んでなる、請求項1ないし8のいずれかに記載の組み合わせ物の治療有効量を、かかる治療を必要とする個体に投与することを含んでなる、式(1)のHIVプロテアーゼ阻害剤の薬物動態を改善するための方法。
- 上記組み合わせ物のそれぞれの成分の治療有効量を含んでなる、請求項1ないし8のいずれかに記載の組み合わせ物を、かかる治療を必要とする個体に投与することを含んでなる、HIV感染およびAIDSを治療するための方法。
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