KR20220152293A - Covid-19 관련 병태의 치료 방법 - Google Patents

Covid-19 관련 병태의 치료 방법 Download PDF

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KR20220152293A
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에스테반 마스다
바딤 마르코프초프
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리겔 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

포스타마티닙(fostamatinib), 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 다양한 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 포스타마티닙, 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 COVID-19 감염이 되거나 감염된 것으로 의심되는 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 포스타마티닙, 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 급성 호흡곤란 증후군, 급성 신장 손상, 및/또는 혈전증이 있거나 있을 것으로 의심되거나 발생할 것으로 예상되는 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 포스타마티닙, 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사이토카인 반응과 관련된 증상이 있거나, 있을 것으로 의심되거나, 발생할 것으로 예상되는 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법의 양태는 신장 기능부전, 예를 들어, 급성 신장 손상, 및/또는 혈전증 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

Description

COVID-19 관련 병태의 치료 방법
상호 참조
본 출원은 본 명세서에 그 전문이 참조로 포함되는 2020년 3월 12일에 출원된 미국 가출원 제62/988,876호 및 2020년 6월 12일에 출원된 제63/038,570호의 이익을 주장한다.
도입
초기 보고서에 따르면 COVID-19는 사례의 약 5%에서 집중 치료가 필요한 중증 질병과 관련이 있다. 집중 치료가 필요한 가장 많이 기록된 이유는 호흡 지원이었다. 집중 사례가 필요한 환자의 약 2/3가 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)이 있고 ARDS가 있는 환자의 비교적 높은 비율(예를 들어, 환자의 35 내지 50%)이 사망한다. ARDS는 COVID-19에 감염된 환자들 사이에서 가장 흔한 사망 원인인 것으로 보인다(예를 들어, 문헌[Wang et al JAMA. 2020: 1585] 참조). 급성 신장 손상이 COVID-19 감염의 중증 합병증이 될 수 있다는 증거도 나오고 있다. 급성 신장 손상은 중환자의 최대 25%에서 보고되었다(문헌[Gabarre et al. Intensive Care Med. 2020, 46(7): 1339-1348]). 또한, COVID-19 환자는 혈전증의 위험이 증가하는 것으로 보고되어 있다(문헌[Khan et al. J. Vasc. Surg. 2020, S0741-5214(20)31157-5]).
높은 수준의 염증성 사이토카인이 COVID-19 감염 동안 보고되었다. 이러한 사이토카인에는 인터페론, 인터루킨, 케모카인, 콜로니 자극 인자 및 종양 괴사 인자가 포함되며 코로나바이러스 감염의 증상에 관여한다. 전염증성 사이토카인의 과잉 생성은 순환을 통해 염증이 몸 전체로 퍼지는 "사이토카인 폭풍"을 야기할 수 있다. 사이토카인 폭풍의 결과 중 하나는 급성 폐 손상이며, 이는 급성 호흡 곤란 증후군이라고 하는 더욱 중증의 형태로 진행될 수 있다. 사이토카인 폭풍의 또 다른 결과는 예를 들어 심부전 및 급성 신장 손상을 포함한 여러 기관의 부전을 포함한다.
본 개시내용은 특히 급성 호흡곤란 증후군의 치료 방법, 특히 환자의 생존율을 증가시키는 방법을 제공한다. 또한, 급성 신장 손상의 치료 방법, 특히 환자의 생존율을 증가시키는 방법이 제공된다. 또한 혈전증의 치료 방법, 특히 환자의 생존율을 증가시키는 방법이 제공된다.
포스타마티닙(fostamatinib), 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 다양한 방법이 본 명세서에 제공된다. 또한 신장 기능부전, 예를 들어, 급성 신장 손상, 및/또는 혈전증 환자를 확인하고(예를 들어, 환자에서 신장 기능부전 및/또는 혈전증을 검출하고), 포스타마티닙, 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에 투여하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 포스타마티닙, 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 코로나바이러스 감염, 예를 들어, COVID-19, 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV) 또는 중동 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (MERS-CoV) 감염이 되거나 된 것으로 의심되는 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은 포스타마티닙, 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 급성 호흡곤란 증후군이 있거나 있을 것으로 의심되거나 발생할 것으로 예상되는 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은 포스타마티닙, 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 급성 신장 손상이 있거나, 있을 것으로 의심되거나, 발생할 것으로 예상되는 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은 포스타마티닙, 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 혈전증이 있거나, 있을 것으로 의심되거나, 발생할 것으로 예상되는 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은 포스타마티닙, 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사이토카인 반응과 관련된 증상, 예를 들어, 사이토카인 폭풍이 있거나, 있을 것으로 의심되거나, 발생할 것으로 예상되는 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 사이토카인 폭풍은 예를 들어, 폐 및/또는 신장에서 염증성 사이토카인의 과생성에 의해 야기된다.
임의의 구현예에서, 본 방법은 포스타마티닙, 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 급성 또는 다기관 부전이 있거나, 있을 것으로 의심되거나, 발생할 것으로 예상되는 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 기관 부전은 COVID-19 관련된 것으로 여겨진다.
도 1은 포스타마티닙 표적의 구현예를 나타낸다.
도 2는 선천 면역 세포에 의한 CLEC-의존성 사이토카인 방출, 면역 복합체 유도 Fc 수용체 매개 단핵구 또는 내피 세포 활성화, 및 호중구 활성화 및 NETosis를 포함하는 포스타마티닙의 표적(*)의 구현예를 나타낸다.
도 3은 임상 시험을 위한 설계를 보여준다.
본 개시내용은 무엇보다도 COVID-19 관련 병태(condition), 예를 들어, COVID-19-관련 ARDS, AKI 또는 혈전증의 치료 방법, 특히 COVID-19 관련 병태, 예를 들어, COVID-19-관련 ARDS, AKI 또는 혈전증이 있는 환자의 생존율을 증가시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 또한 이러한 모든 코로나바이러스 감염의 일부 증상이 동일한 근본 원인(예를 들어, 폐 및/또는 신장의 사이토카인 폭풍)을 갖고 있기 때문에 SARS 및 MERS와 같은 다른 코로나바이러스 관련 질병을 치료하는데 사용할 수 있다.
포스타마티닙, 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 다양한 방법이 본 명세서에 제공된다.
본 발명을 추가로 기재하기 전에, 본 발명은 기재된 특정 구현예로 제한되지 않으며, 물론 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어는 단지 특정 구현예를 기재하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 청구범위는 임의의 선택적 요소를 제외하도록 작성될 수 있음을 추가로 유의한다. 따라서, 이 진술은 청구 요소의 인용 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여 "단독", "오직"와 같은 배타적 용어의 사용에 대한 선행 기준으로 사용하기 위한 것이다.
값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이의, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 하단의 단위의 10분의 1까지의 각 개재된 값, 및 그 기술된 범위 내의 임의의 다른 명시 또는 개재된 값이 고려된다는 것을 이해해야 한다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 언급된 범위에서 구체적으로 배제된 임의의 한계에 따라 본 발명에 포괄된다. 명시된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 제외한 범위도 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 개시내용으로만 제공된다. 본 명세서의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명으로 인해 그러한 공개보다 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한 제공된 발행일은 실제 발행일과 다를 수 있으므로 별도로 확인해야 할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 균등한 임의의 방법 및 재료가 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 기재된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 인용된 간행물과 연관된 방법 및/또는 재료를 개시하고 기재하기 위해 참조로 본 명세서에 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 본 구현예의 방법 및 기술은 일반적으로 당업계에 잘 공지된 통상적인 방법에 따라 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참조문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 예를 들어 문헌([Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001; or Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978])을 참조한다.
대상 화합물을 명명하기 위해 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 명세서의 실시예에 예시되어 있다. 이러한 명명법은 일반적으로 상업적으로 이용 가능한 AutoNom 소프트웨어(MDL, San Leandro, CA)를 사용하여 도출되었다.
용어
다음 용어는 달리 명시되지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는다. 정의되지 않은 임의의 용어는 해당 분야에서 인정한 의미를 갖는다.
용어 "급성 호흡 곤란 증후군" 또는 "ARDS"는 중증 숨가쁨, 힘들고 비정상적으로 빠른 호흡, 저혈압, 혼란 및 극심한 피로를 특징으로 하는 증후군을 지칭한다. 이 증후군은 5 cm H2O 초과의 PEEP에도 불구하고 300 mmHg 미만의 PaO2/FiO2 비율을 기준으로 진단할 수 있다(문헌[Fan et al JAMA. 319: 698-71]).
ARDS는 폐포에 체액이 축적될 때 발생한다. 체액은 폐가 충분한 공기로 채워지는 것을 방지하여 혈류에 도달하는 산소의 양을 제한하여, 결과적으로 기관이 기능하는데 필요한 산소를 박탈한다. ARDS의 증상은 원인과 중증도에 따라 강도가 다를 수 있다. ARDS의 특징인 심한 숨가쁨은 일반적으로 COVID-19 감염 후 몇 시간에서 며칠 이내에 발생한다. ARDS가 발병한 많은 사람들은 생존하지 못하며 사망 위험은 연령과 병의 중증도에 따라 증가한다. ARDS에서 살아남은 환자 중 일부는 완전히 회복되는 반면, 다른 일부는 폐에 지속적인 손상을 입는다. ARDS는 일부 간행물에서 급성 폐 손상(ALI)으로 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 통상적인 의미로 사용되는 용어 "급성 신장 손상" 또는 "AKI" 또는 "급성 신손상" 또는 "ARI" 또는 "급성 신부전" 또는 "ARF"는 예를 들어, 환자의 혈액에서 노폐물을 배출하는 능력을 포함하는 신장 기능의 급격한 감소를 특징으로 하는 증후군을 지칭한다. AKI는 사구체 여과율, 소변량 또는 둘 모두의 감소를 특징으로 한다. 이러한 여과 능력의 손실은 일반적으로 신장에서 배출되는 질소(요소 및 크레아티닌) 및 비질소 노폐물의 정체, 소변량 감소 또는 둘 모두를 야기한다. AKI는 원인에 따라 신전, 신성 또는 신후로 분류될 수 있다. 내성 신장 질병은 추가로 사구체, 세뇨관, 간질, 혈관 이상으로 분류될 수 있다. AKI는 확인하지 않을 경우 신장 섬유증 및 만성 신부전으로 이어질 수 있는 염증 반응을 동반한다. AKI는 일반적으로 몇 시간 또는 며칠에 걸쳐 발생하며 잠재적으로 가역적이다. AKI는 0.3 mg/dl(26.4μmol/l 이상) 이상의 혈청 크레아티닌의 절대 증가, 50% 이상의 혈청 크레아티닌 증가 백분율(기준선에서 1.5배), 또는 소변량 감소(기록된 핍뇨증이 적어도 6시간 동안 0.5ml/kg/시간 미만)로 확인된 신장 기능의 급격한(예를 들어, 14일 이내, 7일 이내, 72시간 이내 또는 48시간 이내) 감소를 특징으로 할 수 있다. 위험 인자는 예를 들어 대혈관 수술, 관상동맥 우회로 또는 다른 심장 수술을 받거나 받은 대상체; 기존의 울혈성 심부전(congestive heart failure), 자간전증(preeclampsia), 자간증(eclampsia), 당뇨병(diabetes mellitus), 고혈압, 관상동맥 질병, 단백뇨(proteinuria), 신 기능부전(renal insufficiency), 정상 범위 미만의 사구체 여과, 간경변(cirrhosis), 정상 범위 초과의 혈청 크레아티닌, 또는 패혈증(sepsis)이 있는 대상체; 또는 NSAID, 사이클로스포린(cyclosporine), 타크로리무스(tacrolimus), 아미노글리코사이드(aminoglycoside), 포스카르네(foscarnet), 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 헤모글로빈(hemoglobin), 미오글로빈(myoglobin), 이포스파미드(ifosfamide), 중금속, 메토트렉세이트(methotrexate), 방사선 불투과성 조영제 또는 스트렙토조토신(streptozotocin)에 노출된 대상체를 포함한다. 이 목록은 제한하려는 것이 아니다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "신장 기능 부전"은 신장 장애, 신장 질병, 신장 기능 장애, 신장암, 사고로 인한 적어도 하나의 신장 부재, 외과적 제거 또는 유전 장애, 또는 하나 또는 두 신장이 모두 제대로 기능하지 않는 다른 병태를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 신장 기능 부전에는 급성 신장 손상이 포함될 수 있다.
본 명세서에서 통상적인 의미로 사용되는 바와 같이, 용어 "혈전증"은 과량의 혈소판이 관여하는 응고 장애를 지칭한다. 혈전증은 혈관 내부에 혈전(혈병)이 형성되는 것을 지칭할 수 있다. 이 용어는 심부정맥 혈전증, 문맥 혈전증, 경정맥 혈전증, 신정맥 혈전증, 뇌졸중, 심근경색증, 버드-키아리 증후군(Budd-Chiari syndrom), 파제트-슈로터병(Paget-Schroetter disease), 및 대뇌정맥동혈전증을 포함하는 동맥 및 정맥 혈전증을 포괄하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 환자는 혈전성 사건의 (예를 들어, 확인된 위험 인자에 의해 측정된 바와 같이) 일반 집단에 비해 증가된 위험에 처해 있다. 일부 구현예에서, 환자는 환자가 일반 집단에 비해 혈전증 발병의 높은 위험을 갖도록 하는 하나 이상의 위험 인자를 갖는다. 혈전증에 대한 위험 인자는 예를 들어 통상적 심혈관 질병 위험 인자: 고지혈증, 흡연, 당뇨병, 고혈압 및 복부 비만; 강력한 통상적 정맥 혈전색전증 위험 인자: 외상 또는 골절, 주요 정형외과 수술 및 종양 수술; 중등도의 통상적 정맥 혈전색전증 위험 인자: 비종양 수술, 경구 피임약 및 호르몬 대체 요법, 임신 및 산욕기, 응고과다, 이전 정맥 혈전색전증; 및 약한 통상적 정맥 혈전색전증 위험 인자: 연령, 침상 기거(3일 초과), 장기간 여행 및 대사 증후군을 포함한다. 추가 위험 인자에는 유전성, 후천성 및 혼합 응고 또는 혈전증에 대한 대사 위험 인자, 예를 들어 유전성: 항트롬빈 결핍, 단백질 C 결핍, 단백질 S 결핍, 인자 V 라이덴(Factor V Leiden), 프로트롬빈(Prothrombin) G20210A; 후천성: 항인지질 증후군; 혼합: 고호모시스테인혈증, 피브리노겐 수준 증가, 인자 VIII 수준 증가, 인자 IX 수준 증가를 포함한다. 일부 경우에, 헤파린의 사용으로, 예를 들어 헤파린 유발 혈소판 감소증(HIT)을 포함하는 혈전증의 위험이 증가할 수 있다. 혈전증과 관련된 질병 및 병태는 급성 정맥 혈전증, 폐색전증, 임신 중 혈전증, 출혈성 피부 괴사, 급성 또는 만성 파종성 혈관내 응고(DIC), 패혈증 유도 응고병증(SIC), 수술로 인한 응고 형성, 장기간 침상 기거, 장기간의 부동, 정맥 혈전증, 전격성 수막구균혈증, 급성 혈전성 뇌졸중, 급성 관상동맥 폐쇄, 급성 말초 동맥 폐쇄, 거대 폐색전증, 액와 정맥 혈전증, 거대 장골 대퇴 정맥 혈전증, 폐쇄 동맥 캐뉼러, 폐쇄 정맥 캐뉼러, 심근병증, 간의 정맥폐쇄성 질병, 저혈압, 심박출량 감소, 혈관 저항 감소, 폐 고혈압, 폐 순응도 감소, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증(예를 들어, 면역 혈소판 감소증) 및 면역 혈소판 자반병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 혈전증의 위험이 있는 대상체에서, 대상체는 혈전증의 위험이 있는 환자에서 지혈을 유지하는 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 모니터링될 수 있다. 혈전증의 위험이 있는 환자를 모니터링하는 방법의 예에는 디지털 감산 혈관조영술, 시험관내 검정 또는 비침습적 방법이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 혈전증의 위험이 있는 대상체를 확인 및 모니터링하고 본 방법을 사용한 치료에 유용한 시험관내 검정의 예는 기능적 검정 및 항체 검출 검정을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "혈전성 사건"은 심근경색, 불안정형 협심증, 뇌졸중, 폐색전증, 일과성 허혈발작, 심부정맥 혈전증, 혈전성 재폐색 및 말초혈관 혈전증과 같은 혈전성 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 혈전성 사건은 또한 관상동맥 중재술 또는 혈전용해 요법 후에 발생하는 혈전성 재폐색을 포함한다. 용어 "혈전성 사건"는 혈전증이 있는 동맥 또는 정맥의 폐색 또는 부분적 폐색을 포함하는 임의의 장애를 의미한다.
용어 "COVID-19"는 중국 우한에서 처음 출현한 코로나바이러스 COVID-19(이전에는 2019-nCoV로 공지됨)를 지칭한다.
용어 "COVID-19 관련 ARDS"는 COVID-19 감염에 의해 유발되는 ARDS를 지칭한다. COVID-19 관련 ARDS 환자는 COVID-19 감염을 진단받았을 수 있거나, COVID-19에 감염된 다른 사람에게 노출되었을 수 있거나, 이들의 증상에 기초하여 COVID-19 감염이 의심될 수 있다.
용어 "COVID-19 관련 AKI"는 COVID-19 감염에 의해 유발되는 AKI를 지칭한다. COVID-19 관련 AKI가 있는 환자는 COVID-19 감염을 진단받았을 수 있거나, COVID-19에 감염된 다른 사람에게 노출되었을 수 있거나, 증상에 따라 COVID-19 감염이 의심될 수 있다. 일부 경우에, COVID-19 관련 AKI에는 예를 들어, 그 개시내용 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Batlle et al. J. AM. SOC. NEPHROL. 2020, 31(7): 1380-1383 and Gabarre et al. Intensive Care Med. 2020, 46(7): 1339-1348]에 기재된 증상의 AKI를 포함한다.
용어 "COVID-19 관련 혈전증"은 COVID-19 감염에 의해 유발되는 혈전증을 지칭한다. COVID-19 관련 혈전증이 있는 환자는 COVID-19 감염을 진단받았을 수 있거나, COVID-19에 감염된 다른 사람에게 노출되었을 수 있거나, 증상에 따라 COVID-19 감염이 의심될 수 있다. 일부 경우에, COVID-19 관련 혈전증은 예를 들어, 그 개시내용 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Connors et al. Blood 2020, 135(23): 2033-2040 and Bikdeli et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2020, 75(23): 2950-73]에 기재된 임의의 증상을 포함한다.
용어 "COVID-19와 관련된"은 입원/COVID-19 감염의 징후로부터 28일 이내에 발생하는 증상 또는 징후를 지칭한다.
용어 "치료"는 증상의 감소를 지칭한다. COVID-19 관련 ARDS의 경우 성공적인 치료에는 숨가쁨 감소, 덜 힘들거나 덜 빠른 호흡, 더 높은 혈압, 혼란 감소 및/또는 피로 감소가 포함될 수 있다. 치료는 예방적으로, 즉 ARDS가 발병하기 전에 투여될 수 있다. 예방적 치료는 ARDS를 예방하고 COVID-19 감염이 되었거나 의심되지만 ARDS의 심각한 증상은 없는 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 예방적 치료는 ARDS의 다른 증상 없이 기침이 있는 환자에게 투여될 수 있다.
COVID-19 관련 AKI의 경우, 성공적인 치료에는 증가된 신장 기능이 포함될 수 있다. 신장 기능은 혈청 크레아티닌 수준, 혈청 크레아티닌 배출율 또는 혈액 요소 질소 수준을 측정하여 평가할 수 있다. 일부 경우에서, 성공적인 치료에는 대사성 산증, 고칼륨혈증, 핍뇨 또는 무뇨증, 질소혈증의 감소, 체액 균형의 회복, 및 다른 기관계에 대한 개선된 효과가 포함된다. 치료는 예방적으로, 즉 AKI가 발병하기 전에 투여될 수 있다. 예방적 치료는 AKI를 예방하고 COVID-19 감염이 되었거나 의심되지만 AKI의 중증 증상이 없는 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 예방적 치료는 AKI의 다른 증상 없이 증가된 혈청 또는 소변 크레아티닌, 혈뇨, 저단백혈증, 감소된 항트롬빈 III 수준, 저팔부민혈증, 백혈구성 배뇨 또는 단백뇨 중 하나 이상이 있는 환자에게 투여될 수 있다.
COVID-19-관련 혈전증의 경우, 성공적인 치료는 대상체의 응고 특성의 개선, 또는 대상체가 위험에 처한 응고 특성의 악화를 예방, 감속, 지연 또는 저지하는 것을 포함할 수 있다. 응고 특성은 예를 들어, D-이량체, 인자 II, 인자 V (예를 들어, 인자 V 라이덴), 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 XI, 인자 XII, 인자 XIII, F/피브린 분해 산물, 트롬빈-항트롬빈 111 복합체, 피브리노겐, 플라스미노겐, 프로트롬빈 및 폰 빌레브란트 인자 중 하나 이상의 대상체의 혈청 수준을 포함하는 하나 이상의 응고 매개변수의 측정에 의해 평가될 수 있다. 응고 특성에 대해 측정될 수 있는 추가 응고 매개변수는 예를 들어 프로트롬빈 시간, 트롬보플라스틴 시간, 활성화된 부분 트롬보플라스트 시간(aPTT), 항트롬빈 활성, 혈소판 수, 단백질 C 수준 및 단백질 S 수준을 포함한다. 또한, C 반응성 단백질의 수준은 치료 전에 환자에서 평가될 수도 있으며 상승된 경우 이는 환자의 혈전증 위험 증가에 대한 추가 지표로 사용될 수 있다.
그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "알킬"은 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 명시된 수의 탄소 원자(즉, C1-C6은 1 내지 6개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는 포화 또는 불포화 분지형, 직쇄 또는 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 통상적인 알킬기는 메틸; 에타닐, 에테닐, 에티닐과 같은 에틸; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 사이클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일; 사이클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등과 같은 프로필; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 사이클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등과 같은 부틸; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 수준의 포화가 의도되는 경우, 아래에 정의된 바와 같이 "알카닐", "알케닐" 및/또는 "알키닐"이라는 명명법이 사용된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "저급 알킬"은 (C1-C8) 알킬을 의미한다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알카닐"은 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 포화 분지형, 직쇄 또는 사이클릭 알킬을 지칭한다. 통상적인 알카닐 기는 메탄일; 에탄올; 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소프로필), 사이클로프로판-1-일 등과 같은 프로판일; 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 사이클로부탄-1-일 등과 같은 부탄일; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "저급 알카닐"은 (C1-C8)알카닐을 의미한다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알케닐"은 모 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 적어도 하나의 탄소 탄소 이중 결합을 갖는 불포화 분지형, 직쇄 또는 사이클릭 알킬을 지칭한다. 상기 기는 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 입체형태일 수 있다. 통상적인 알케닐 기는 에테닐; 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 프로프-2-엔-2-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일; 사이클로프로프-2-엔-1-일과 같은 프로페닐; 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일 등과 같은 부테닐; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "저급 알케닐"은 (C2-C8) 알케닐을 의미한다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알키닐"은 모 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 적어도 하나의 탄소 탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지형, 직쇄 또는 사이클릭 알킬을 지칭한다. 통상적인 알키닐 기는 에티닐; 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등과 같은 프로피닐; 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등과 같은 부티닐; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "저급 알키닐"은 (C2-C8) 알키닐을 의미한다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알킬디일"은 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 두 개의 서로 다른 탄소 원자 각각으로부터 하나의 수소 원자를 제거하거나 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 명시된 수의 탄소 원자(즉, C1-C6은 1 내지 6개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는 포화 또는 불포화, 분지형, 직쇄 또는 사이클릭 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 2개의 1가 라디칼 중심 또는 2가 라디칼 중심의 각 원자가는 동일하거나 상이한 원자와 결합을 형성할 수 있다. 통상적인 알킬디일 기는 메탄디일; 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 에텐-1,1-디일, 에텐-1,2-디일; 프로필디일 예컨대 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 프로판-1,3-디일, 사이클로프로판-1,1-디일, 사이클로프로판-1,2-디일, 프로프-1-엔-1,1-디일, 프로프-1-엔-1,2-디일, 프로프-2-엔-1,2-디일, 프로프-1-엔-1,3-디일, 사이클로프로프-1-엔-1,2-디일, 사이클로프로프-2-엔-1,2-디일, 사이클로프로프-2-엔-1,1-디일, 프로프-1-인-1,3-디일 등과 같은 에틸디일; 부탄-1,1-디일, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-2,2-디일, 2-메틸-프로판-1,1-디일, 2-메틸-프로판-1,2-디일, 사이클로부탄-1,1-디일; 사이클로부탄-1,2-디일, 사이클로부탄-1,3-디일, 부트-1-엔-1,1-디일, 부트-1-엔-1,2-디일, 부트-1-엔-1,3-디일, 부트-1-엔-1,4-디일, 2-메틸-프로프-1-엔-1,1-디일, 2-메탄일리덴-프로판-1,1-디일, 부타-1,3-디엔-1,1-디일, 부타-1,3-디엔-1,2-디일, 부타-1,3-디엔-1,3-디일, 부타-1,3-디엔-1,4-디일, 사이클로부트-1-엔-1,2-디일, 사이클로부트-1-엔-1,3-디일, 사이클로부트-2-엔-1,2-디일, 사이클로부타-1,3-디엔-1,2-디일, 사이클로부타-1,3-디엔-1,3-디일, 부트-1-인-1,3-디일, 부트-1-인-1,4-디일, 부타-1,3-디인-1,4-디일 등과 같은 부틸디일; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 수준의 포화를 의도하는 경우, 알카닐디일, 알케닐디일 및/또는 알키닐디일이라는 명명법이 사용된다. 두 원자가가 동일한 탄소 원자에 있다는 것이 구체적으로 의도된 경우 "알킬리덴"이라는 명명법이 사용된다. 일부 구현예에서, 알킬디일기는 (C1-C8) 알킬디일이다. 특정 구현예는 라디칼 중심이 말단 탄소에 있는 포화 비사이클릭 알카닐디일기, 예를 들어 메탄디일(메타노); 에탄-1,2-디일 (에타노); 프로판-1,3-디일 (프로파노); 부탄-1,4-디일 (부타노); 등 (또한 아래에 정의된 알킬레노스로 지칭됨)을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알킬레노"는 직쇄 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 2개의 말단 탄소 원자 각각으로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 말단 1가 라디칼 중심을 갖는 직쇄 포화 또는 불포화 알킬디일 기를 지칭한다. 특정 알킬레노에 존재하는 경우 이중 결합 또는 삼중 결합의 위치는 대괄호로 표시된다. 통상적인 알킬레노 기는 메타노; 에타노, 에테노, 에티노와 같은 에틸레노; 프로파노, 프로프[1]에노, 프로파[1,2]디에노, 프로프[1]이노 등과 같은 프로필레노; 부타노, 부트[1]에노, 부트[2]에노, 부타[1,3]디에노, 부트[1]이노, 부트[2]이노, 부타[1,3]디이노 등과 같은 부틸레노; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 수준의 포화가 의도된 경우 알카노, 알케노 및/또는 알키노라는 명명법이 사용된다. 일부 구현예에서, 알킬레노기는 (C1-C8) 또는 (C1-C3) 알킬레노이다. 특정 구현예는 직쇄 포화 알카노기, 예를 들어 메타노, 에타노, 프로파노, 부타노 등을 포함한다.
그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로알킬", 헤테로알카닐", 헤테로알케닐", 헤테로알키닐", "헤테로알킬디일" 및 "헤테로알킬레노"는 하나 이상의 탄소 원자는 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자 기로 대체된 각각 알킬, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 알킬디일 및 알킬레노 기를 지칭한다. 탄소 원자를 대체할 수 있는 통상적인 헤테로원자 및/또는 헤테로원자 기는 이의 조합을 포함하여 -O-, -S-, -S-O-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O) NR'-, -S(O)2NR'-, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 각각의 R'는 독립적으로 수소 또는 (C1-C8) 알킬이다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬" 기의 사이클릭 형태를 지칭한다. 헤테로알킬 기의 경우 헤테로원자는 분자의 나머지 부분에 부착된 위치를 차지할 수 있다. 통상적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필; 사이클로부탄일 및 사이클로부테닐과 같은 사이클로부틸; 사이클로펜타닐 및 사이클로펜테닐과 같은 사이클로펜틸; 사이클로헥사닐 및 사이클로헥세닐과 같은 사이클로헥실; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 통상적인 헤테로사이클로알킬 기는 테트라하이드로푸라닐(예를 들어, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일 등), 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일 등), 모르폴리닐(예를 들어, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일 등), 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일 등) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"비사이클릭 헤테로원자 가교"는 골격 원자가 독점적으로 헤테로원자 및/또는 헤테로원자 기인 2가 가교를 지칭한다. 통상적인 비사이클릭 헤테로원자 가교는 이의 조합을 포함하여, -O-, -S-, -S-O-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O) NR'-, -S(O)2NR'-, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 각각의 R'는 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이다.
"모 방향족 고리계"는 공액 π 전자계를 갖는 불포화 사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리계를 지칭한다. "모 방향족 고리계"의 정의에 구체적으로 포함되는 것은 하나 이상의 고리가 방향족이고, 예를 들어 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌, 테트라하이드로나프탈렌 등과 같은 하나 이상의 고리가 포화되거나 불포화된 융합 고리계이다. 통상적인 모 방향족 고리계에는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크라이센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥사렌, 인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 테트라하이드로나프탈렌, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 명시된 수의 탄소 원자(즉, C6-C15는 6 내지 15개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는 1가 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 통상적인 아릴 기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크라이센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥사렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등 및 이의 다양한 하이드로 이성질체로부터 유도된 기를 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구현예에서, 아릴 기는 (C6-C15) 아릴이고, (C6-C10)이 더 통상적이다. 특정 예시적인 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "아릴아릴"은 2개 이상의 동일하거나 동일하지 않은 모 방향족 고리계가 단일 결합에 의해 직접 함께 연결되어, 이러한 직접 고리 접합의 수가 관련된 모 방향족 고리계의 수보다 하나 적은 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 통상적인 아릴아릴 기는 비페닐, 트리페닐, 페닐-나프틸, 비나프틸, 비페닐-나프틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아릴아릴기의 탄소 원자 수가 명시된 경우, 그 숫자는 각 모 방향족 고리를 포함하는 탄소 원자를 지칭한다. 예를 들어, (C6-C15) 아릴아릴은 각각의 방향족 고리가 6 내지 15개의 탄소를 포함하는 아릴아릴 기, 예를 들어 비페닐, 트리페닐, 비나프틸, 페닐나프틸 등이다. 일부 구현예에서, 아릴아릴 기의 각 모 방향족 고리계는 독립적으로 (C6-C15) 방향족, 보다 바람직하게는 (C6-C10) 방향족이다. 특정한 예시적인 아릴아릴 기는 모든 모 방향족 고리계가 동일한 것들, 예를 들어 비페닐, 트리페닐, 비나프틸, 트리나프틸 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "비아릴"은 단일 결합에 의해 직접 함께 연결된 2개의 동일한 모 방향족 계를 갖는 아릴아릴 기를 지칭한다. 통상적인 비아릴 기는 비페닐, 비나프틸, 비안트라실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 방향족 고리계는 (C6-C15) 방향족 고리, 보다 통상적으로 (C6-C10) 방향족 고리이다. 특정 예시적인 비아릴 기는 비페닐이다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "아릴알킬"은 탄소 원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 기로 대체된 비사이클릭 알킬 기를 지칭한다. 통상적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 알킬 모이어티가 의도되는 경우, 명명법 아릴알카닐, 아릴아케닐 및/또는 아릴알키닐이 사용된다. 일부 구현예에서, 아릴알킬 기는 (C7-C21) 아릴알킬이고, 예를 들어 아릴알킬 기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C1-C6)이고 아릴 모이어티는 (C6-C15)이다. 일부 특정 구현예에서 아릴알킬 기는 (C7-C13)이고, 예를 들어 아릴알킬 기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C1-C3)이고 아릴 모이어티는 (C6-C10)이다.
"모 헤테로방향족 고리계"는 하나 이상의 탄소 원자가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자기로 대체된 모 방향족 고리계를 지칭한다. 탄소 원자를 대체하는 통상적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 기는 N, NH, P, O, S, S(O), S(O)2, Si 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. "모 헤테로방향족 고리계"의 정의에 구체적으로 포함되는 것은 하나 이상의 고리가 방향족이고, 예를 들어 벤조디옥산, 벤조푸란, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 크산텐 등과 같은 하나 이상의 고리가 포화되거나 불포화된 융합 고리계이다. "모 헤테로방향족 고리계"의 정의에는 또한 예를 들어 벤조피론 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라졸과 같은 일반적인 치환기를 포함하는 확인된 고리가 포함된다. "모 헤테로방향족 고리계"의 정의에서 구체적으로 제외되는 것은 사이클릭 폴리에틸렌 글리콜과 같은 사이클릭 폴리알킬렌 글리콜에 융합된 벤젠 고리이다. 통상적인 모 헤테로방향족 고리계는 아크리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조디옥산, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 벤조피론, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 벤족삭신, 벤족사졸, 벤족사졸린, 카보졸, β-카볼린, 크로만, 크로멘, 시놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페나트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로아릴"은 모 헤테로방향족 고리계의 단일 원자로부터 1개의 수소의 제거에 의해 유도된 명시된 수의 고리 원자(예를 들어, "5 내지 14원"은 5 내지 14개의 고리 원자를 의미함)를 갖는 1가 헤테로방향족 기를 지칭한다. 통상적인 헤테로아릴 기는 아크리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조디옥산, 벤조디악솔, 벤조푸란, 벤조피론, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 벤족사진, 벤족사졸, 벤족사졸린, β-카볼린, 크로만, 크로멘, 시놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 프탈라진,프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등 및 이의 다양한 하이드로 이성질체로부터 유도된 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구현예에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 14원 헤테로아릴이고, 5 내지 10원 헤테로아릴이 특히 바람직하다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로아릴-헤테로아릴"은 2개 이상의 동일하거나 동일하지 않은 모 헤테로방향족 고리계가 단일 결합에 의해 직접 함께 연결되어 이러한 직접 고리 접합의 수는 관련된 모 헤테로방향족 고리계의 수보다 하나 적은 고리계의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 헤테로방향족 기를 지칭한다. 통상적인 헤테로아릴-헤테로아릴 기는 비피리딜, 트리피리딜, 피리딜퓨리닐, 비푸리닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 원자의 수가 명시된 경우, 숫자는 각각 모 헤테로방향족 고리계를 포함하는 원자의 수를 지칭한다. 예를 들어, 5 내지 15원 헤테로아릴-헤테로아릴은 각각의 모 헤테로방향족 고리계가 5 내지 15개의 원자를 포함하는 헤테로아릴-헤테로아릴 기, 예를 들어, 비피리딜, 트리푸리딜 등이다. 일부 구현예에서, 각각의 모 헤테로방향족 고리계는 독립적으로 5 내지 15원 헤테로방향족, 보다 통상적으로 5 내지 10원 헤테로방향족이다. 특정 예시적인 헤테로아릴-헤테로아릴 기는 모든 모 헤테로방향족 고리계가 동일한 것을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "비헤테로아릴"은 단일 결합에 의해 직접 함께 연결된 2개의 동일한 모 헤테로방향족 고리계를 갖는 헤테로아릴-헤테로아릴 기를 지칭한다. 통상적인 비헤테로아릴 기는 비피리딜, 비푸리닐, 비퀴놀리닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로방향족 고리계는 5 내지 15원 헤테로방향족 고리, 보다 통상적으로 5 내지 10원 헤테로방향족 고리이다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로아릴알킬"은 탄소 원자, 통상적으로 말단 또는 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 기로 대체된 비사이클릭 알킬 기를 지칭한다. 특정 알킬 모이어티가 의도되는 경우, 헤테로아릴알카닐, 헤테로아릴아케닐 및/또는 헤테로아릴알키닐이라는 명명법이 사용된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴알킬 기는 6 내지 21원 헤테로아릴알킬이고, 예를 들어 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C1-C6)알킬이고 헤테로아릴 모이어티는 5 내지 15원 헤테로아릴이다. 일부 특정 예시적인 구현예에서, 헤테로아릴알킬은 6 내지 13원 헤테로아릴알킬이고, 예를 들어, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C1-C3)알킬이고 헤테로아릴 모이어티는 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
달리 언급되지 않는 한, "할로겐" 또는 "할로"는 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬 등, 최대 퍼할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "(C1-C2) 할로알킬"이라는 표현은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 등을 포함한다.
상기 정의된 기는 추가의 잘 인식된 치환기를 생성하기 위해 당업계에서 일반적으로 사용되는 접두사 및/또는 접미사를 포함할 수 있다. 예로서, "알킬옥시" 또는 "알콕시"는 화학식 -OR"의 기를 지칭하고, "알킬아민"은 화학식 -NHR"의 기를 지칭하고 "디알킬아민"은 화학식 NR"R"의 기를 지칭하고, 각 R"은 독립적으로 알킬이다. 또 다른 예로서, "할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 화학식 -OR'''의 기를 지칭하며, R'''는 할로알킬이다.
특정 기 또는 라디칼을 변형시키기 위해 사용될 때 "치환된"은 특정 기 또는 라디칼의 하나 이상의 수소 원자 각각이 서로 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기(들)로 대체됨을 의미한다. 특정 기 또는 라디칼의 포화 탄소 원자 상의 수소를 치환하는데 유용한 치환기는 -R60, 할로, -O-M+, =O, -OR70, -SR70, -S-M+, =S, -NR80R80, =NR70, =N-OR70, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)O-M+, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 및 -NR70C(NR70)NR80R80을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, R60은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R70은 독립적으로 수소 또는 R60이고; 각각의 R80은 독립적으로 R70이거나, 대안적으로, 결합된 질소 원자와 함께 2개의 R80은 5-, 6- 또는 7원 사이클로헤테로알킬을 형성하고, 이는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고; 각각의 M+는 양의 전하, 예를 들어, K+, Na+, +N(R60)4, 및 Li+, 로부터 독립적으로 선택되는 양의 전하를 갖는 반대 이온이거나, M+ 중 2개는 조합하여, 2가 반대이온, 예를 들어 Ca2+, Mg2+, 및 Ba2+로부터 선택되는 2가 반대이온을 형성한다. 특정 예로서, -NR80R80은 -NH2, -NH-알킬, N-피롤리디닐 및 N-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다.
유사하게, 특정 기 또는 라디칼에서 불포화 탄소 원자 상의 수소를 치환하는데 유용한 치환기는 -R60, 할로, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)O-M+, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 및 -NR70C(NR70)NR80R80을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, R60, R70, R80 및 M+는 이전에 정의된 바와 같다.
헤테로알킬 및 사이클로헤테로알킬 기에서 질소 원자 상의 수소를 치환하는데 유용한 Rp 이외의 치환기는 -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O- M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 및 -NR70C(NR70)NR80R80을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, R60, R70, R80 및 M+는 이전에 정의된 바와 같다.
"치환된"으로 명시된 다른 기 또는 원자를 치환하는데 유용한 상기 목록의 치환기는 당업자에게 명백할 것이다.
"보호기"는 분자 내의 반응성 작용기에 부착될 때 작용기의 반응성을 차단, 감소 또는 방지하는 원자 기를 지칭한다. 통상적으로, 보호기는 합성 과정 동안 적절한 대로 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐("CBZ"), tert-부톡시카보닐("Boc"), 트리메틸실릴("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(" TES"), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카보닐("NVOC") 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적인 하이드록실 보호기는 벤질 및 트리틸 에테르뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르(예를 들어, TMS 또는 TIPPS 기) 및 알릴 에테르와 같은 아실화되거나 알킬화된 하이드록실기를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 포유류와 같은 환자에게 투여하기에 허용 가능한 염(소정의 투여 요법에 대해 허용 가능한 포유류 안전성을 갖는 반대이온을 갖는 염)을 의미한다. 이러한 염은 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기 및 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기산으로부터 유도될 수 있다. "약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭하고, 이 염은 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도되고 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우, 염산염, 브롬화수소산염, 포름산염, 주석산염, 베실산염, 메실산염, 아세트산염, 말레산염, 옥살산염 등과 같은 유기산 또는 무기산의 염이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "이의 염"은 산의 양성자가 금속 양이온 또는 유기 양이온 등과 같은 양이온으로 대체될 때 형성되는 화합물을 의미한다. 적용 가능한 경우, 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이지만, 환자에게 투여하도록 의도되지 않은 중간체 화합물의 염에 대해서는 약제학적으로 허용 가능한 염이 아니어도 된다. 예로서, 본 발명의 화합물의 염은 화합물이 무기 또는 유기산에 의해 양성자화되어 양이온을 형성하고, 염의 음이온 성분으로서 무기 또는 유기산의 짝염기를 포함한다.
"용매화물"은 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물 또는 둘 모두의 혼합물일 수 있다. 용매의 일부 예는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디메틸술폭시드 및 물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용매가 물일 때, 형성된 용매화물은 수화물이다.
"입체 이성질체" 및 "입체 이성질체들"은 동일한 원자 연결성을 갖지만 공간에서 상이한 원자 배열을 갖는 화합물을 지칭한다. 입체 이성질체에는 시스-트랜스 이성질체, E 및 Z 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체가 포함된다.
"호변이성질체"는 에놀-케토 및 이민-엔아민 호변이성질체와 같이 원자의 전자적 결합 및/또는 양성자의 위치에서만 상이한 분자의 대체 형태, 또는 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸과 같이 -N=C(H)-NH- 고리 원자 배열을 함유하는 헤테로아릴기의 호변이성질체 형태를 지칭한다. 당업자는 다른 호변이성질체 고리 원자 배열이 가능하다는 것을 인식할 것이다.
용어 "또는 이의 염, 용매화물 또는 입체이성질체"는 염, 용매화물 및 입체이성질체의 모든 순열, 예를 들어 대상 화합물의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 포함하는 것을 의도하는 것으로 이해될 것이다.
"약제학적 유효량" 및 "치료 유효량"은 특정 장애 또는 질병 또는 이의 증상 중 하나 이상을 치료하고/하거나 질병 또는 장애의 발생을 예방하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
치료 방법
상기에 언급된 바와 같이, 포스타마티닙, 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 다수의 방법이 본 명세서에 제공된다. 또한 신장 기능부전, 예를 들어, 급성 신장 손상, 및/또는 혈전증 환자를 확인하고(예를 들어, 환자에서 신장 기능부전 및/또는 혈전증을 검출하고) 포스타마티닙, 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 방법은 예를 들어, 포스타마티닙, 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 임의의 치료가 투여되기 전에 신장 기능부전 (예를 들어, 급성 신장 손상) 및/또는 혈전증에 대해 환자를 치료하는 단계 (a)를 포함할 수 있다. 본 방법은 그 후 본 명세서에 기재된 구현예 중 어느 하나에 따라 포스타마티닙, 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에 투여하는 단계 (b)를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은 포스타마티닙, 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 COVID-19 감염이 되거나 감염된 것으로 의심되는 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 포스타마티닙, 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 급성 호흡곤란 증후군이 있거나 있을 것으로 의심되거나 발생할 것으로 예상되는 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 포스타마티닙, 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사이토카인 반응과 관련된 증상이 있거나, 있을 것으로 의심되거나, 발생할 것으로 예상되는 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 증상은 급성 호흡곤란 증후군 및/또는 급성 신장 손상과 관련된 것이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 포스타마티닙, 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 급성 신장 손상이 있거나, 있을 것으로 의심되거나, 발생할 것으로 예상되는 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 포스타마티닙, 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 혈전증이 있거나, 있을 것으로 의심되거나, 발생할 것으로 예상되는 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상기에 요약된 바와 같이, 본 방법의 양태는 신장 기능부전 및/또는 혈전증 환자를 확인하고(예를 들어, 환자에서 신장 기능부전 및/또는 혈전증을 검출하고) 포스타마티닙, 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 신장 기능부전 및/또는 혈전증에 대해 환자를 치료하는 단계 (a)를 포함할 수 있다. 검사는 포스타마티닙, 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 임의의 치료가 투여되기 전에 수행될 수 있다. 신장 기능부전이 있는 환자를 확인하기 위한 예시적인 검사에는 소변 검사 및 혈액 검사(예를 들어, 크레아티닌 수준 및 ACR(알부민 대 크레아티닌 비율) 및 GFR(사구체 여과율) 추정), 혈액 요소 질소(BUN) 검사, 신장 조직 생검 및 신장 영상 검사(예를 들어, 초음파 스캔, MRI 스캔, CT 스캔)이 포함된다. 혈전증 환자를 확인하기 위한 예시적인 검사에는 영상 검사(예를 들어, 초음파 스캔, MRI 스캔, CT 스캔, 이중 초음파 검사), 혈액 검사(예를 들어, D-이량체 검사), 정맥조영술, 컴퓨터 단층 촬영 폐혈관조영술, 환기-관류(V)/Q) 스캔 및 폐혈관조영술이 포함된다. 일부 구현예에서, 단계 (a)는 환자가 신장 기능 부전 및/또는 혈전증이 있거나, 있을 것으로 의심되거나 발생할 것으로 예상되는 것을 나타내는 하나 이상의 검사 결과를 생성하거나 제공할 수 있다. 일부 경우에, 본 방법은 단계 (a)의 하나 이상의 결과에 기반하여 환자가 급성 신장 손상 및/또는 혈전증이 있거나, 있을 것으로 의심되거나 발생할 것으로 예상되는지를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 단계 (a) 또는 단계 (a)의 결과는 환자가 급성 신장 손상 및/또는 혈전증이 있거나, 있을 것으로 의심되거나 발생할 것으로 예상됨을 나타낸다. 그 다음, 본 방법은 단계 (a)의 결과에 기반하여 신장 기능 부전 및/또는 혈전증이 있는 것으로 확인된 환자에게 포스타마티닙, 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계 (b)를 포함할 수 있다. 투여는 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에 따라 이루어질 수 있다.
일부 경우에서, 포스타마티닙은 COVID-19 감염과 관련된 신호전달 경로를 조절, 예를 들어 증가 또는 감소 또는 억제한다. 예를 들어, SYK 억제제인 포스타마티닙은 C형 렉틴 수용체(CLR)를 통한 조직 손상(DAMP) 또는 병원체(PAMP) 신호 및 Fc 수용체(FcR)를 통한 항체-항원 면역 복합체에 의한 면역 세포 활성화를 조절, 예를 들어 억제할 수 있고, 둘 모두 COVID-19 발병기전에 관여한다(도 1). 일부 경우에는 포스타마티닙이 COVID-19 감염과 관련된 CLEC 유발 사이토카인 폭풍을 조절한다(도 2). 일부 경우에는 포스타마티닙이 COVID-19 감염과 관련된 FcγR 유도 ARDS를 조절한다(도 2). 일부 경우에는 포스타마티닙이 COVID-19 관련 혈전증과 관련된 FcγRIIA, CLEC2 및 GPVI 신호를 조절한다. 일부 경우에, 포스타마티닙은 COVID-19 관련 혈전증에서 호중구의 FcγRIIA 매개 NETosis를 조절한다. 일부 경우에, 포스타마티닙은 정상적인 지혈에 영향을 미치지 않으면서 COVID-19 관련 혈전증을 조절하며, 이러한 구현예에서 포스타마티닙은 혈전증에 관여하지만 지혈에 필수적이지 않은 수용체를 표적으로 할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서 포스타마티닙은 FcγRIIa 매개 혈소판 응집, GPVI 매개 혈소판 응집 및/또는 CLEC2 매개 혈소판 응집을 억제할 수 있으며 ADP 매개 혈소판 응집에 영향을 미치지 않을 수 있다.
임의의 구현예에서, 환자는 급성 호흡 곤란 증후군이 있을 수 있거나 있을 것으로 예상될 수 있거나 발생할 것으로 예상될 수 있다. 그러나 일부 경우에는 환자가 호흡 곤란의 징후(예를 들어, 기침)를 나타낼 수 있지만 급성 호흡 곤란 증후군은 나타내지 않는다. 이러한 구현예에서, 환자는 집중 치료를 받지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 급성 신장 손상이 있을 수 있거나 있을 것으로 예상될 수 있거나 발생할 것으로 예상될 수 있다. 일부 경우에, 환자는 예를 들어 단백뇨, 혈뇨, 칼리뇨증, 알부민뇨, 핍뇨, 혈액 요소 질소 증가 및/또는 혈청 크레아티닌 증가를 포함하는 신장 이상 또는 손상의 징후가 있을 수 있다. 그러나 일부 경우에는 환자는 예를 들어 단백뇨, 혈뇨, 혈청 크레아티닌(sCr) 및/또는 혈액 요소 질소의 변화(예를 들어, 증가), 소변량 감소, 등과 같은 감소된 신장 기능 또는 신장 기능부전의 징후가 있을 수 있다. 그러나 일부 경우에는 환자는 신장 기능 저하 또는 신장 기능 부전의 징후가 있을 수 있지만 급성 신장 손상은 나타내지 않는다. 이러한 구현예에서, 환자는 집중 치료를 받지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 혈전증이 있을 수 있거나 있을 것으로 예상될 수 있거나 발생할 것으로 예상될 수 있다. 일부 경우에, 환자는 예를 들어 통증 및 부기, 따뜻한 피부, 붉거나 어두워진 피부, 청색증, 부은 정맥, 숨가쁨, 불규칙한 심장 박동, 흉통, 가벼운 현기증, 발한, 기침(예를 들어, 혈액을 동반한 기침) 및/또는 저혈압을 포함하는 혈전증의 징후가 있을 수 있다. 일부 경우에는 환자가 부혈전 응고 특성이 있을 수 있지만 혈전증은 없다. 일부 경우에는 환자가 부혈전 응고 특성이 있을 수 있으며 혈전증이 있거나 있을 것으로 예상된다. 부혈전 응고 특성은 예를 들어 대조군과 비교하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 응고 매개변수 중 하나 이상의 수준 또는 활성의 악화, 예를 들어 증가 또는 감소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에 부혈전 응고 특성은 D-이량체의 증가된 수준을 포함할 수 있다. 대조군은 예를 들어 COVID-19에 감염된 무증상 개체, 경증 COVID-19에 감염된 개체 또는 건강한 개체의 응고 특성일 수 있다. 이러한 구현예에서, 환자는 집중 치료를 받지 않을 수 있다.
임의의 구현예에서, 환자는 적어도 60세, 적어도 70세, 또는 적어도 80세일 수 있다. 환자는 과거에 하나 이상의 다른 폐 질병이 있거나 있었을 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에는 환자가 천식, 기흉, 무기폐, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질병, 폐암 또는 폐렴이 있거나 병력이 있다.
일부 경우에서, 환자는 과거에 하나 이상의 다른 신장 질병이 있거나 있었을 수 있다. 일부 구현예에서, 신장 질병은 말단비대증, 급성 신부전(ARF) 아밀로이드증, 상염색체 우성 다낭성 신장 질병, 신장 결석, 신장 낭종, 상염색체 열성 다낭성 신장 질병, 만성 신부전(CRF), 만성 신장 질병, 코핀-로우리 증후군, 폐성심, 한랭글로불린혈증, 당뇨병성 신병증, 이상지질혈증, 고셔병, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 용혈성요독증후군, 간염, 신장암, 신장결석, 백혈병, 지단백혈증, 루푸스, 다발성 골수종, 신염, 다발성 신장 낭종(polyartekidney cysts), 연쇄상구균 감염 후 사구체신염, 사구체신염, 신장 통증, 자간전증, 신장 결핵, 신우신염, 신장 세뇨관 산증 신장 질병, 연쇄상구균 독성 쇼크 증후군, 혈전색전증, 톡소플라스마증, 요로 감염, 방광요관 역류 또는 윌리엄 증후군을 포함한다. 일 구현예에서, 신장 질병 또는 장애는 급성이거나, 다른 구현예에서 만성이다. 일 구현예에서, 대상체에 대한 "신장 질병 또는 장애에 대한 소인"이라는 어구는 "위험이 있는 대상체"라는 어구와 동의어이고, 급성 또는 만성 신부전의 위험이 있거나 대상체가 기능하는 네프론 단위의 점진적인 손실과 관련된 신장 기능의 점진적인 손실을 겪을 것으로 합리적으로 예상되는 경우 신장 대체 요법이 필요할 위험이 있는 대상체를 포함한다. 특정 대상체가 위험이 있는지는 관련 의료 또는 수의학 분야의 통상의 기술자가 통상적으로 내릴 수 있는 결정이다. 일부 경우에는 환자가 투석 치료를 받았거나 받은 병력이 있다. 일부 경우에는 환자가 신장 이식을 받았다.
일부 경우에, 환자는 과거에 혈전증 또는 혈전증 사례가 있거나 있었을 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 환자는 예를 들어 심부정맥 혈전증, 폐색전증 등을 포함하는 본 명세서에 기재된 혈전증과 관련된 임의의 위험 인자, 질병 또는 병태가 있거나 병력이 있다. 일부 경우에, 환자는 일반 인구에 비해 혈전증 발생에 대한 하나 이상의 위험 인자를 갖는다.
투여는 임의의 편리한 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 투여는 전신, 예를 들어 경구(정제, 알약 또는 액체의 주사에 의함) 또는 정맥내(예를 들어 주사에 의해 또는 점적을 통해)일 수 있다. 다른 구현예에서, 투여는 예를 들어 흡입기 또는 분무기를 사용하여 폐 투여에 의해 수행될 수 있다.
화합물
본 발명에서 용도가 발견된 화합물은 일반적으로 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 수화물, 용매화물 및 N-산화물을 포함하는 구조식 I에 따른 2,4-피리미딘디아민 화합물이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
L1 및 L2는 각각 직접 결합 및 링커로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R2 및 R4는 다음 구현예 및 실시예에 기재된 바와 같고;
R5는 R6, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R8 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R8 기로 선택적으로 치환된 (C1-C4) 알카닐, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R8 기로 선택적으로 치환된 (C2-C4) 알케닐 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R8 기로 선택적으로 치환된 (C2-C4) 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 전기음성적 기, -ORd1, -SRd1, (C1-C3) 할로알킬옥시, (C1-C3) 퍼할로알킬옥시, -NRcRc, 할로겐, (C1-C3) 할로알킬,(C1-C3) 퍼할로알킬, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)Rd1, -S(O)2Rd1, -S(O)2ORd1, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd1, -OS(O)2Rd1, -OS(O)2ORd1, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd1, -C(O)ORd1, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd1, -SC(O)Rd1, -OC(O)ORd1, -SC(O)ORd1, -OC(O)NRcRc, -SC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -SC(NH)NRcRc, -[NHC(O)] n Rd1, -[NHC(O)] n ORd1, -[NHC(O)] n NRcRc 및 -[NHC(NH)] n NRcRc, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R8 기로 선택적으로 치환된 (C5-C10) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R8 기로 선택적으로 치환된 페닐, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R8 기로 선택적으로 치환된 (C6-C16) 아릴알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R8 기로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R8 기로 선택적으로 치환된 6 내지 16원 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 Ra, Rb, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Ra 또는 Rb로 치환된 Ra, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Ra 또는 Rb로 치환된 -ORa, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2) m -Rb, -(CHRa) m -Rb, -O-(CH2) m -Rb, -S-(CH2) m -Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa) m -Rb, -O- (CH2) m -CH[(CH2) m Rb]Rb, -S-(CHRa) m -Rb, -C(O)NH-(CH2) m -Rb, -C(O)NH-(CHRa) m -Rb, -O-(CH2) m -C(O)NH-(CH2) m -Rb, -S-(CH2) m -C(O)NH-(CH2) m -Rb, -O-(CHRa) m -C(O)NH-(CHRa) m -Rb, -S-(CHRa) m -C(O)NH-(CHRa) m -Rb, -NH-(CH2) m -Rb, -NH-(CHRa) m -Rb, -NH[(CH2) m Rb], -N[(CH2) m Rb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2) m -Rb, -NH-C(O)-(CH2) m -CHRbRb 및 -NH-(CH2) m -C(O)-NH-(CH2) m -Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 사이클로헥실, (C4-C11) 사이클로알킬알킬, (C5-C10) 아릴, 페닐, (C6-C16) 아릴알킬, 벤질, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 사이클로헤테로알킬, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐, 4 내지 11원 사이클로헤테로알킬알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 6 내지 16원 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 =O, -ORd1, (C1-C3) 할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRd1, =NRd1, =NORd1, -NRcRc, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd1, -S(O)2Rd1, -S(O)2ORd1, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd1, -OS(O)2Rd1, -OS(O)2ORd1, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd1, -C(O)ORd1, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd1, -OC(O)ORd1, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)] n Rd1, -[NRaC(O)] n Rd1, -[NHC(O)] n ORd1, -[NRaC(O)] n ORd1, -[NHC(O)] n NRcRc, -[NRaC(O)] n NRcRc, -[NHC(NH)] n NRcRc 및 -[NRaC(NRa)] n NRcRc로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고는 적합한 기이고;
각각의 Rc는 독립적으로 Ra이거나, 대안적으로, 각각의 Rc는 결합된 질소 원자와 함께 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Ra 또는 적합한 Rb 기로 선택적으로 치환된 5 내지 8원 사이클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 Rd1은 독립적으로 Ra이고;
각각의 m은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
구조식 I의 화합물에서, L1 및 L2는 서로 독립적으로, 직접 결합 또는 링커를 나타낸다. 따라서, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 치환기 R2 및/또는 R4는 이의 각각의 질소 원자에 직접 결합되거나 대안적으로 링커에 의해 이의 각각의 질소 원자로부터 이격될 수 있다. 링커의 정체는 중요하지 않고 통상적인 적합한 링커는 (C1-C6) 알킬디일, (C1-C6) 알카노 및 (C1-C6) 헤테로알킬디일을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R8 기로 선택적으로 치환될 수 있고, R8은 구조식 I에 대해 이전에 정의된 바와 같다. 구체적인 구현예에서, L1 및 L2는 각각 직접 결합, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Ra, 적합한 Rb 또는 R9 기로 선택적으로 치환된 (C1-C3) 알킬디일 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 Ra, 적합한 Rb 또는 R9 기로 선택적으로 치환된 1 내지 3원 헤테로알킬디일로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고, R9는 (C1-C3) 알킬, -ORa, -C(O)ORa, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C5-C10) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐으로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐으로 선택적으로 치환된 6원 헤테로아릴으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ra 및 Rb는 구조식 I에 대해 이전에 정의된 바와 같다. L1 및 L2를 치환하는데 사용될 수 있는 특정 R9 기는 -ORa, -C(O)ORa, 페닐, 할로페닐 및 4-할로페닐을 포함하고, Ra는 구조식 I에 대해 이전에 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, L1 및 L2는 각각 메타노, 에타노 및 프로파노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R9 기로 선택적으로 단일 치환될 수 있고, R9는 상기에 이전에 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, R9 기에 포함될 수 있는 특정 Ra 기는 수소, (C1-C6) 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, L1 및 L2는 각각 직접 결합하며, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물은 이의 염, 수화물, 용매화물 및 N-산화물을 포함하는 구조식 Ia에 따르게 하는 화합물이다:
Figure pct00002
상기 식에서, R2, R4, R5 및 R6은 구조식 I에 대해 이전에 정의된 바와 같다. 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물의 추가의 특정 구현예는 하기에 기재된 바와 같다.
구조식 I 및 Ia의 화합물의 특정 구현예에서, L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd1, m 및 n은 이전에 정의된 바와 같고, R2는
Figure pct00003
이고, 각각의 R31은 서로 독립적으로 메틸 또는 (C1-C6) 알킬이고, R4는
Figure pct00004
이다. X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y는 O, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35 및 NR37로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z는 O, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35 및 NR37로 이루어진 군으로부터 선택된다. 각각의 R35는 수소 및 R8로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되거나, 대안적으로, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R35는 함께 옥소 (=O), NH 또는 NR38 기를 형성하고, 다른 2개의 R35는 각각 수소 및 R8로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 각각의 R36은 수소 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 R37은 수소 및 전구체 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R38은 (C1-C6) 알킬 및 (C5-C14) 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히, Y는 O이고, Z는 NH이고, X는 N이다. R5는 할로겐일 수 있고, R6은 수소이다.
구조식 I 및 Ia의 화합물의 특정 구현예에서, L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd1, m, n, R35, R36, R37, R38, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같고, R2는
Figure pct00005
이고, 각각의 R31은 서로 독립적으로 메틸 또는 (C1-C6) 알킬이고, R4는
Figure pct00006
이다. 특히, Y는 O이고, Z는 NH이고, X는 N이다. R5는 할로겐일 수 있고, R6은 수소이다. 하나의 특정 양태에서, Y는 O이고, Z는 NH이고, X는 N이고, 각각의 R31은 메틸이다.
구조식 I 및 Ia의 화합물의 특정 구현예에서, L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd1, m, n, R31, R35, R36, R37, R38, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같고, R2는
Figure pct00007
이고,
R4는
Figure pct00008
이고, yy는 1 내지 6이다. 특히, Y는 O이고, Z는 NH이고, X는 N이다. R5는 할로겐일 수 있고, R6은 수소이다.
구조식 I 및 Ia의 화합물의 특정 구현예에서, L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd1, m, n, R35, R36, R37, R38, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같고, R2는
Figure pct00009
이고, R4는
Figure pct00010
이다. R2 페닐 고리 주위의 치환은 2, 3, 4, 5 또는 6 위치에서 이루어질 수 있다. 특히, Y는 O이고, Z는 NH이고, X는 N이다. R5는 할로겐일 수 있고, R6은 수소이다.
구조식 I 및 Ia의 화합물의 특정 구현예에서, L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd1, m, n, R35, R36, R37, R38, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같고, R2는 2개의 Rb 기로 이중치환된 페닐기이고, R4는
Figure pct00011
이다. R2 페닐 고리 주위의 치환은 2,3, 2,4, 2, 5, 2,6, 3,4, 3,5, 3,6, 4,5, 4,6 또는 5,6 위치에서 이루어질 수 있고, 단, 다음 화합물은 포함되지 않는다:
N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-N2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-N2-(3,5-디메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-N2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
N2-(3,5-디클로로페닐)-N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민; 및
N2-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민.
특히, Y는 O이고, Z는 NH이고, X는 N이다. R5는 할로겐일 수 있고, R6은 수소이다. 특정 양태에서, 각각의 Rb는 (C1-C6) 알콕시, (C1-16) 알킬, (C1-C6) 퍼할로알킬, 할로겐, 카복실산, 카복실 에스테르, 카복사미드, 술폰아미드 및 이미다졸로부터 독립적으로 선택된다.
구조식 I 및 Ia의 화합물의 특정 구현예에서, L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd1, m, n, R35, R36, R37, R38, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같고, R2는 3개의 Rb 기로 삼중치환된 페닐 기이고, R4는
Figure pct00012
이다. R2 페닐 고리 주위의 치환은 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6, 2,5,6, 3,4,5, 3,4,6, 3,5,6, 또는 4,5,6 위치에서 이루어질 수 있고, 단, 다음 화합물은 포함되지 않는다:
N2-(3-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
N2-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸페닐)-N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민; 및
N2-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민.
특히, Y는 O이고, Z는 NH이고, X는 N이다. R5는 할로겐일 수 있고, R6은 수소이다. 특정 양태에서, 각각의 Rb는 (C1-C6) 알콕시, (C1-16) 알킬, (C1-C6) 퍼할로알킬, 할로겐, 카복실산, 카복실 에스테르, 카복사미드, 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, 피리미딘 고리의 R5는 할로겐 원자, 예컨대 플루오르이고, 피리미딘 고리의 R6은 수소 원자이다.
특정 구현예에서, L1 및 L2는 상기 확인된 구현예의 공유결합이다.
또한 상기 구현예의 조합이 구체적으로 기재된다.
특정 구현예에서, 본 화합물은 N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
다른 적합한 화합물은 본 명세서에 그 개시내용이 참조로 포함되는 미국 특허 제7,122,542호에 기재되어 있다.
화합물의 전구약물
본 발명의 양태는 본 명세서에 기재된 2,4-피리미딘디아민 화합물을 포함하며, 이는 전구약물을 생성하기 위해 전구체 기로 차단될 수 있는 작용기를 포함할 수 있다. 이러한 전구약물은 일반적으로 활성 약물 형태로 전환될 때까지 약리학적으로 불활성이지만 반드시 그럴 필요는 없다. 실제로, 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 다수는 사용 조건하에서 가수분해 가능하거나 절단가능한 전구모이어티를 포함한다. 본 발명의 전구약물은 활성 성분을 포함할 수 있으며, 활성 성분은 본 명세서에 기재된 바와 같은 2,4-피리미딘디아민 화합물이다.
본 발명의 전구약물에서, 임의의 이용가능한 기능적 모이어티는 전구약물을 생성하기 위해 전구체 기로 차단될 수 있다. 전구모이어티에 포함시키기 위한 전구체 기로 차단될 수 있는 2,4-피리미딘디아민 화합물 내의 작용기는 아민(1차 및 2차), 하이드록실, 술파닐(티올), 카복실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적절한 사용 조건 하에 절단가능한 전구모이어티를 생성하기 위해 이러한 작용기를 차단하는데 적합한 무수한 전구체 기는 당업계에 공지되어 있다. 이들 모든 전구체 기는 단독으로 또는 조합하여 본 발명의 전구약물에 포함될 수 있다.
전구약물은 일반적으로 하나 이상의 1차 또는 2차 아민 기의 질소 원자에서 사용 조건 하에 대사되거나 변형되어 활성 2,4-피리미딘디아민를 생성하는 전구체 기 Rp로 치환된 생물학적 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 기 RP는 인-함유 전구체 기이다. 일부 구현예에서, 전구체 기는 불안정한 α-하이드록시메틸, α-아미노메틸 또는 α-티오메틸 중간체를 생성하기 위해 사용 조건 하에 대사되고, 이어서 생체내에서 추가로 대사되어 활성 2,4-피리미딘디아민 약물을 생성하는 기 또는 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 기는 활성 2,4 피리미딘디아민 약물을 생성하기 위해 사용 조건 하에서 대사되는 α-하이드록시알킬, α-아미노알킬 또는 α-티오알킬 모이어티, 예를 들어 α-하이드록시메틸, α-아미노메틸, α-티오메틸 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서 전구체 기 Rp는 화학식 -CRdRd-AR3을 갖고, 각각의 Rd는 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 선택적으로 치환된 (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 퍼플루오로알킬, 선택적으로 치환된 (C7-C30) 아릴알킬 및 선택적으로 치환된 6 내지 30원 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 각각의 선택적 치환기는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, 대안적으로, 2개의 Rd는 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬을 형성하고; A는 O, S 및 NR50으로부터 선택되고, R50은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 사이클로헤테로알킬로부터 선택되거나, 대안적으로 R3과 조합되고, 부착된 질소와 함께, 3 내지 7원 고리를 형성하고; R3은 시험관내에서 대사되어, 화학식 -CRdRd-AH의 기를 생성할 수 있는 기를 나타내고, Rd 및 A는 이전에 정의된 바와 같다.
R3의 정체는 중요하지 않으나, 단, 적절한 사용 조건 하에, 예를 들어 위에 존재하는 산성 조건 및/또는 생체내에 존재하는 효소에 의해 대사되어 화학식 -CRdRd-AH의 기를 생성할 수 있고, A 및 Rd는 이전에 정의된 바와 같다. 따라서, 숙련된 기술자는 R3이 사실상 임의의 공지되거나 나중에 발견된 하이드록실, 아민 또는 티올 보호기를 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 적합한 보호기의 비제한적 예는 예를 들어 그 개시내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Greene & Wuts, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991 (especially pages 10-142 (alcohols, 277-308 (thiols) and 309-405 (amines)]에서 찾을 수 있다.
구체적인 구현예에서, R3은 A와 함께 에테르, 티오에테르, 실릴 에테르, 실릴 티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 카보네이트, 티오카보네이트, 카바메이트, 티오카바메이트, 또는 우레아 결합, -OCH2SO3R(R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 금속 염(예를 들어, 나트륨, 리튬, 칼륨)임); -GCH2 +N(R51)3M-(G는 부재하거나, -OPO3-, OSO3- 또는 -CO2-이고, R51은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로헤테로알킬 또는 사이클로헤테로알킬알킬이고, M-는 반대이온, 일반적으로 할로겐화물 이온 등(아세테이트, 술페이트, 포스페이트 등)임)를 포함한다. 특정 예시적인 구현예는 전구체 기 RP 를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, R3은 Rf, -C(O)Rf,-C(O)ORf,-C(O)NRfRf 및 -SiRfRfRf로부터 선택되고, 각각의 Rf는 서로 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 저급 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 저급 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C7-C18) 아릴알킬 및 선택적으로 치환된 6 내지 18원 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 구체적인 구현예에서, 각각의 Rf는 동일하다.
전구체 기(들) Rp의 정체는 특정 투여 방식에 최적화되도록 기본 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 수용성 및 다른 특성을 조정하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 소화관, 혈액 및/또는 혈청과 같은 신체내의 특정 기관 및/또는 조직에서 또는 간과 같은 특정 기관에 존재하는 효소를 통해 제거를 제공하도록 선택할 수도 있다.
일부 구현예에서, 인-함유 전구체 기인 전구체 기 Rp는 에스테라제, 리파제 및/또는 포스파타제와 같은 효소에 의해 시험관내에서 절단될 수 있는 포스페이트 모이어티를 포함한다. 이러한 효소는 예를 들어 위 및 소화관, 혈액 및/또는 혈청, 및 사실상 모든 조직 및 기관에 존재하는 신체 전체에 널리 퍼져 있다. 이러한 포스페이트-함유 전구체 기 Rp는 일반적으로 기본 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 수용성을 증가시킬 것이며, 예를 들어 경구, 협측, 정맥내, 근육내 및 안구 투여 방식과 같이 수용성이 바람직한 투여 방식에 이상적으로 적합한 이러한 포스페이트-함유 전구약물을 생성한다.
일부 구현예에서, 전구약물의 각각의 포스페이트-함유 전구체 기 Rp는 화학식 -(CRdRd) y -O-P(O)(OH)(OH)을 갖거나, 이의 염이고, Rd는 이전에 정의된 바와 같고 y는 1 내지 3의 범위의 정수, 통상적으로 1 또는 2이다. 하나의 특정 구현예에서, 각각의 Rd는 서로 독립적으로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 메틸 및 치환되거나 치환되지 않은 벤질로부터 선택된다. 또 다른 특정 구현예에서, 각각의 Rd는 서로 독립적으로, 수소 및 치환되지 않은 저급 알킬로부터 선택된다. 특정의 예시적인 포스페이트-함유 전구체 기 Rp는 -CH2-O-P(O)(OH)(OH) 및 -CH2CH2-O-P(O)(OH)(OH) 및/또는 상응하는 염을 포함한다.
임의의 작동 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 예시적인 포스페이트-함유 전구체 기 Rp에서 y가 1일 때, 포스페이트-함유 전구약물은 포스파타제, 리파제 및/또는 에스테라제와 같은 효소에 의해 생체내에서 상응하는 하이드록시메틸아민으로 전환되어 그 후 생체내에서 포름알데하이드의 제거에 의해 추가로 대사되어 활성 2,4-피리미딘디아민 약물 화합물을 생성하는 것으로 여겨진다. 포스페이트 및 포름알데하이드 대사 부산물은 무해하다.
예시적인 포스페이트-함유 전구약물에서 y가 2일 때, 전구약물은 에놀 포스페이트의 제거에 의해 생체내에서 활성 2,4-피리미딘디아민 약물 화합물로 대사되고, 이는 추가로 아세트알데하이드 및 포스페이트로 대사되는 것으로 여겨진다. 포스페이트 및 아세트알데하이드 대사 부산물은 무해하다.
숙련된 기술자는 특정 유형의 전구체가 생체내에서 포스페이트 기로 전환될 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 전구체는 비제한적인 예로서 포스페이트 에스테르, 포스파이트 및 포스파이트 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 포스파이트는 생체내에서 포스페이트로 산화될 수 있다. 포스파이트 에스테르는 생체내에서 포스페이트로 가수분해될 수 있다. 포스페이트 에스테르는 생체내에서 포스페이트 에스테르로 산화될 수 있으며, 이는 결과적으로 생체내에서 포스페이트로 가수분해될 수 있다. 생체내에서 포스페이트로 전환되는 이들 포스페이트 전구체 기의 능력의 결과로서, 전구약물은 또한 이러한 포스페이트 전구체를 포함하는 전구체 기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 포스페이트 전구체 기는 먼저 포스페이트 전구약물로 전환되지 않고 활성 2,4-피리미딘디아민 약물로 직접 대사될 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 포스페이트 전구체를 포함하는 전구체 기를 포함하는 전구약물은 먼저 상응하는 포스페이트 전구약물로 대사되고, 그 다음 상기 논의된 바와 같이 하이드록시메틸아민을 통해 활성 2,4-피리미딘디아민 약물로 대사된다.
일부 구현예에서, 이러한 포스페이트 전구체 기는 포스페이트 에스테르이다. 포스페이트 에스테르는 비사이클릭 또는 사이클릭일수 있고, 포스페이트 트리에스테르 또는 포스페이트 디에스테르일 수 있다. 이러한 에스테르는 일반적으로 상응하는 포스페이트산 전구약물 및 상응하는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물보다 덜 수용성이고, 따라서 일반적으로 비제한적인 예로서 흡입을 통한 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 낮은 수용성이 요구되는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물을 전달하는 방식에 적합하다. 전구약물의 용해도는 포스페이트 에스테르에서 에스테르화 기의 수 및 정체(들)의 적절한 선택에 의해 특정 투여 방식에 대해 특별히 조정될 수 있다.
포스페이트 에스테르기가 상응하는 포스페이트 기로 대사되는 기전은 에스테르화 모이어티의 적절한 선택에 의해 제어될 수 있다. 예를 들어, 특정 에스테르는 산(또는 염기)에 불안정하여 위 및 소화관에 존재하는 산성 조건 하에 상응하는 포스페이트를 생성한다는 것은 잘 공지되어 있다. 포스페이트 에스테르 전구약물이 소화관에서 상응하는 포스페이트 전구약물로 대사되는 것이 바람직한 경우(예를 들어, 전구약물이 경구 투여되는 경우), 산-불안정한 포스페이트 에스테르 전구체 기가 선택될 수 있다. 다른 유형의 포스페이트 에스테르는 산 및 염기에 안정하며 신체의 특정 조직 및 기관에 존재하는 효소를 통해 상응하는 포스페이트로 전환된다(예를 들어, 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Erion et al., 2004, J. Am. Chem. Soc. 126:5154-5163]에 기재된 다양한 사이클릭 포스페이트 에스테르 참조). 포스페이트 에스테르 전구약물을 신체 내의 적절한 표적 조직 또는 부위 내에서 상응하는 포스페이트 전구약물로 전환시키는 것이 바람직한 경우, 적절한 대사 특성을 갖는 포스페이트 에스테르가 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 전구약물의 각각의 포스페이트 에스테르-함유 전구체 기 Rp는 화학식 -(CRdRd) y -O-P(O)(OH)(ORe) 또는 -(CRdRd) y -O-P(O)(ORe)(ORe)의 비사이클릭 포스페이트 에스테르, 또는 이의 염이고, 각각의 Re는 서로 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C14) 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 4-저급알콕시페닐, 4-메톡시페닐), 치환되거나 치환되지 않은 (C7-C20) 아릴알킬 (예를 들어, 벤질, 1-페닐에탄-1-일, 2-페닐에탄-1-일), -(CRdRd) y -ORf, -(CRdRd) y -O-C(O)Rf, -(CRdRd) y -O-C(O)ORf, -(CRdRd) y -S-C(O)Rf, -(CRdRd) y -S-C(O)ORf, -(CRdRd) y -NH-C(O)Rf, -(CRdRd) y -NH-C(O)ORf 및 -Si(Rd)3로부터 선택되고, Rd, Rf 및 y는 상기 정의된 바와 같다. 구체적인 구현예에서, 각각의 Rd는 수소 및 치환되지 않은 저급 알킬로부터 선택되고/되거나, 각각 Re는 치환되지 않은 저급 알카닐 또는 벤질이다. 특정의 예시적인 포스페이트 에스테르 전구체 기는 -CH2-O-P(O)(OH)(ORe), -CH2CH2-O-P(O)(OH)(ORe), -CH2-O-P(O)(ORe)(ORe) 및 -CH2CH2-O-P(O)(ORe)(ORe)를 포함하지만 이에 제한되지 않고, Re는 저급 알카닐, i-프로필 및 t-부틸로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 각각의 포스페이트 에스테르-함유 전구체 기 Rp는 화학식
Figure pct00013
의 사이클릭 포스페이트 에스테르이고, 각각의 Rg는 서로 독립적으로, 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고; 각각의 Rh는 서로 독립적으로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 저급 사이클로헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C14) 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 (C7-C20) 아릴알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; z는 0 내지 2의 범위의 정수이고; Rd 및 y는 이전에 정의된 바와 같다. 구체적인 구현예에서, 각각의 포스페이트 에스테르-함유 전구체 기 RP는 화학식
Figure pct00014
의 사이클릭 포스페이트 에스테르이고, Rd, Rh 및 y는 이전에 정의된 바와 같다.
이러한 사이클릭 포스페이트 에스테르 전구체 기를 포함하는 사이클릭 포스페이트 에스테르 전구약물이 생체내에서 활성 약물 화합물로 대사되는 기전은 부분적으로 Rh 치환기의 정체에 좌우된다. 예를 들어, 각 Rh가 서로 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 사이클릭 포스페이트 에스테르 전구체 기는 에스테라제에 의해 생체내에서 절단된다. 따라서, 일부 구현예에서, 사이클릭 포스페이트 에스테르 전구체 기는 에스테라제에 의해 생체내에서 절단가능하도록 선택된다. 이러한 사이클릭 포스페이트 에스테르 전구체 기의 특정 예는
Figure pct00015
로부터 선택되는 전구체 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
대안적으로, Rh 치환기가 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴 기인 전구체 기를 갖는 사이클릭 포스페이트 에스테르 전구약물은 통상적으로 에스테라제에 의해 절단되지 않고 대신 간에 존재하는 시토크롬 P450 효소와 같은 효소에 의해 활성 전구약물로 대사된다. 예를 들어, 간에서 우세하게 발현되는 시토크롬 P450 효소(CYP)에 의해 촉매되는 산화적 절단 반응이 진행되는 일련의 사이클릭 포스페이트 에스테르 뉴클레오타이드 전구약물은 문헌[Erion et al., 2004, J. Am. Chem. Soc. 126:5154-5163]에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 사이클릭 포스페이트 에스테르 전구체 기는 이들이 간에서 발현되는 CYP 효소에 의해 절단가능하도록 선택된다. 이러한 사이클릭 포스페이트 에스테르-함유 전구체 기 Rp의 특정 예시적인 구현예는 화학식
Figure pct00016
을 갖는 전구체 기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, Rh는 페닐, 3-클로로페닐, 4-피리딜 및 4-메톡시페닐로부터 선택된다.
숙련된 기술자가 이해하는 바와 같이, 포스파이트 및 포스파이트 에스테르는 생체내 산화를 거쳐 상응하는 포스페이트 및 포스페이트 에스테르 유사체를 생성할 수 있다. 이러한 반응은 예를 들어 옥시다제 효소, 옥소리덕타제 효소 및 다른 산화 효소에 의해 생체내에서 수행될 수 있다. 따라서, 인-함유 전구체 기 Rp는 또한 상기 기재된 임의의 포스페이트 및 포스페이트 에스테르 전구체 기의 포스파이트 및 포스파이트 에스테르 유사체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서 인-함유 전구체 기 Rp는 화학식 -(CRdRd) y -O-P(OH)(OH), -(CRdRd) y -O-P(OH)(ORe) 및 -(CRdRd) y -O-P(ORe)(Re)의 기 또는 이의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않고, Rd, Re 및 y는 이전에 정의된 바와 같다. 특정 예시적인 구현예는 각각 Rd가 서로 독립적으로, 수소 및 치환되지 않은 저급 알킬로부터 선택되고/되거나, 각각 Re는 서로 독립적으로, 치환되지 않은 저급 알카닐 및 벤질로부터 선택되는 기를 포함한다. 특정의 예시적인 비사이클릭 포스파이트 및 포스파이트-에스테르 전구체 기는 -CH2-O-P(OH)(OH), -CH2CH2-O-P(OH)(OH), -CH2-O-P(OH)(ORe), 및 -CH2CH2-O-P(ORe)(ORe)를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 각각의 Re는 저급 알카닐, i-프로필 및 t-부틸로부터 선택된다. 특정의 예시적인 사이클릭 포스파이트 에스테르 전구약물은 상기 기재된 사이클릭 포스페이트 에스테르 전구체 기의 포스파이트 유사체를 포함한다. 개념적으로, 이러한 포스파이트 및/또는 포스파이트 에스테르 전구체 기를 포함하는 전구약물 화합물은 상응하는 포스페이트 및 포스페이트 에스테르 전구약물의 전구약물로 고려될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 특정 포스페이트-함유 전구약물은 상응하는 하이드록시메틸아민을 통해 생체내에서 대사되는 것으로 여겨진다. 이들 하이드록시메틸아민이 생체내에서 상응하는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물로 대사되지만, 이들은 pH 7에서 안정하고 하이드록시알킬-함유 전구약물로서 제조 및 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 전구약물의 각각의 하이드록시알킬-함유 전구체 기 Rp는 화학식 -CRdRd-OH을 갖고, Rd는 이전에 정의된 바와 같다. 특정 예시적인 하이드록시알킬-함유 전구체 기 Rp는 -CH2OH이다.
적합한 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물은 그 개시내용이 본 명세서에 참조로 포함되는, 예를 들어 2003년 1월 31일에 출원된 미국 출원 제10/355,543호(US2004/0029902A1), 2003년 1월 31일에 출원된 국제 출원 제PCT/US03/03122(WO 03/063794), 2003년 7월 29일에 출원된 미국 출원 제10/631,029호, 국제 출원 제PCT/US03/24087호(WO2004/014382), 2004년 7월 30일에 출원된 미국 출원 제10/903,263호(US2005/0234049), 및 국제출원 제 PCT/US2004/24716호에 기재되어 있다. 이러한 2,4-피리미딘디아민 화합물에서, 전구체 기(들) RP는 예를 들어 2,4-피리미딘디아민 모이어티의 N2 질소 원자, 2,4-피리미딘디아민 모이어티의 N4 질소 원자, 및/또는 2,4-피리미딘디아민 화합물 상의 치환기에 포함된 1차 또는 2차 질소 원자를 포함하는 임의의 이용 가능한 1차 또는 2차 아민에 부착될 수 있다. 포스페이트-함유 전구체 기 Rp의 사용은 생리학적 조건(예를 들어, 약 10μg/ml 미만의 용해도) 하에 저조한 수용성을 나타내는 2,4-피리미딘디아민 화합물에 특히 유용하다. 임의의 작동 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 포스페이트-함유 전구체 기는 기본 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 용해도를 돕고, 이는 결과적으로 경구 투여시 화합물의 생체이용률을 증가시키는 것으로 여겨진다. 포스페이트 전구체 기 Rp는 소화관에 존재하는 포스파타제 효소에 의해 대사되어 기본 활성 약물의 흡수를 가능하게 하는 것으로 여겨진다.
하기 예시된 특정 생물학적 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물(화합물 1)의 수용성 및 경구 생체이용률은 별표로 강조 표시된 고리 질소 원자의 화학식 -CH2-O-P(O)(OH)2(화합물 4)의 전구체 기 RP를 포함하도록 제형화될 때 극적으로 증가하는 것으로 밝혀졌다:
Figure pct00017
중요하게는, 활성 약물(화합물 1)의 수용성이 생리학적 조건 하에 수성 완충액에서 약 1 내지 2μg/ml의 범위이고, 상응하는 포스페이트 전구약물(화합물 4)의 용해도는 동일한 조건 하에 5 mg/ml 초과, 또는 약 2000배 더 크다. 이 증가된 수용도는 장에서 더 잘 용해되도록 하여 경구 투여를 용이하게 한다. 유사하게 저조한 수용성을 갖는 다른 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물은 포스페이트 전구약물로서 제형화될 때 수용성 및 경구 생체이용률에서 유사한 증가를 나타낼 것으로 예상된다.
상기 언급된 바와 같이, 포스페이트 에스테르 전구약물은 일반적으로 상응하는 포스페이트 전구약물보다 수용성이 낮고, 따라서 예를 들어 흡입을 통한 투여와 같이 낮은 수용성이 요구되는 적용에 일반적으로 유용하다. 포스파이트 에스테르 및 포스파이트 전구약물의 상대적인 수용성에 대해서도 마찬가지이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 전구약물은 2,4-피리미딘디아민 모이어티의 N4 질소에서 적어도 하나의 전구체 기 RP를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 질소-함유 바이사이클릭 고리로 치환된 2,4-피리미딘디아민 화합물이고, 바이사이클릭 고리의 질소 원자(들), 2,4-피리미딘디아민 모이어티의 N2 질소 및/또는 2,4-피리미딘디아민 모이어티의 N4 질소 중 하나 이상에서 본 명세서에 기재된 바와 같다. 특정 예시적인 도시된 구현예에서, 전구약물은 이의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물을 포함하는 하기 구조식 I에 따른 화합물이다:
[화학식 I]
Figure pct00018
상기 식에서,
Y는 CH2, NR24, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고;
Z1 및 Z2는 각각 서로 독립적으로, CH 및 N으로부터 선택되고;
R2는 선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 사이클로헤테로알킬, 아릴, 페닐, 또는 헤테로아릴 기이고;
R5는 전기음성적 기, 예컨대, 예를 들어, 할로, 플루오로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 또는 트리플루오로메틸 기이고;
R17은 수소, 할로겐, 플루오로, 저급 알킬 및 메틸로부터 선택되거나 대안적으로, R17은 R18과 함께 옥소 (=O) 기를 형성하거나, 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 7개 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클을 형성할 수 있고;
R18은 수소, 할로겐, 플루오로, 저급 알킬 및 메틸로부터 선택되거나 대안적으로, R18은 R17과 함께 옥소 (=O) 기를 형성하거나 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 7개 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클을 형성할 수 있고;
R19는 수소, 저급 알킬, 및 메틸로부터 선택되거나, 대안적으로, R19는 R20과 함께 옥소 (=O) 기를 형성하거나 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 7개 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클을 형성할 수 있고;
R20은 수소, 저급 알킬 및 메틸로부터 선택되거나 대안적으로, R20은 R19와 함께 옥소 (=O) 기를 형성하거나 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 7개 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클을 형성할 수 있고;
R21, R22 및 R23은 각각 서로 독립적으로, 수소 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 전구체 기 RP로부터 선택되고;
R24는 수소, 저급 알킬 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 전구체 기 RP로부터 선택된다면, 적어도 하나의 R21, R22, R23 및 R24는 전구체 기 RP이어야 한다. 일부 구현예에서, 각각의 R21, R22 및 R23은 상기 예시된 특정 전구체 기 중 하나이고, R24는 수소이다. 일부 구현예에서 R21은 상기 예시된 특정 전구체 기 중 하나이고, R22, R23 및 R24는 각각 수소이다. 일부 구현예에서, R21, R22 및 R23은 각각의 상기 예시된 특정 전구체 기 중 하나이고, R24는 저급 알킬이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 전구약물 중 하나 이상 및 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 담체, 부형제 또는 희석제의 정확한 성질은 조성물의 적절한 용도에 따라 달라질 것이며, 수의학적 용도에 적합하거나 허용 가능한 것에서부터 인간의 용도에 적합하거나 허용 가능한 것까지의 범위일 수 있다. 조성물은 선택적으로 하나 이상의 추가 화합물을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 전구약물을 합성하는데 유용한 중간체를 제공한다. 포스페이트- 또는 포스파이트-함유 전구약물의 경우, 중간체는 일반적으로 포스페이트- 및/또는 포스파이트-함유 전구체 기의 산소 원자가 특정 조건 하에 선택적으로 제거가능한 보호기로 차단된 전구약물을 포함한다. 일부 구현예에서, 보호기는 약산성 조건 하에 선택적으로 제거가능하다. 일부 구현예에서, 중간체는 그 자체가 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물로 대사될 수 있는 전구약물인 포스페이트 또는 포스파이트 에스테르이다. 하나의 예시적인 구현예에서, 중간체는 각각 RP 전구체 기가 서로 독립적으로 화학식 -(CRdRd) y -O-P(O)(ORi)(ORi), -(CRdRd)y-O-P(O)(ORi)(OH), -(CRdRd)y-O-P(ORi)(ORi) 또는 -(CRdRd)y-O-P(ORi)(OH)을 갖는 전구약물을 포함하고, 각각의 Ri는 서로 독립적으로, 저급 치환되지 않은 알카닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 치환되거나 치환되지 않은 벤질로부터 선택되고, Rd 및 y는 이전에 정의된 바와 같다. 구체적인 구현예에서, 중간체는 포스페이트 및/또는 포스파이트 에스테르를 포함하고, 각각의 Ri는 서로 독립적으로, 저급 선형 알카닐, 저급 분지형 알카닐, i-프로필, t-부틸 및 저급 사이클릭 알카닐로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 중간체는 1차 또는 2차 아민 기의 질소 원자에서 화학식 -CRdRd-AH의 기로 치환된 활성 2,4-피리미딘디아민을 포함하며, Rd 및 A는 이전에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 중간체 및/또는 전구약물을 합성하는 방법을 제공한다. 포스페이트-함유 전구약물은 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물을 포스페이트 에스테르 할로겐화물, 예를 들어 화학식 X-(CRdRd) y -O-P(O)(ORj)(ORj) 또는 X-(CRdRd) y -O-P(O)(ORj)(OH)의 포스페이트 에스테르 할로겐화물과 반응시켜 합성할 수 있고, 각각의 Rj는 서로 독립적으로, 선택적으로 제거 가능한 보호 기이고; X는 할로겐화물, 예컨대, 예를 들어, 염화물이고; Rd 및 y는 이전에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 각각의 Rj는 이전에 정의된 바와 같은 Re이다. 선택적으로 제거 가능한 보호 기 Rj의 제거는 포스페이트 전구약물을 생성한다. 일부 구현예에서 각각의 Rj은 동일하고, 저급 선형 알킬, 저급 분지형 알킬 및 저급 사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 Rj는 이소프로필 또는 t-부틸이다. 중간체의 혼합물, 예를 들어, 2,4-피리미딘디아민 분자 상의 상이한 위치에 상이한 수의 전구체 기 또는 전구체 기를 함유하는 중간체의 혼합물이 획득되는 구현예에서, 적절한 중간체는 표준 분리 및/또는 단리 기술(예를 들어, 컬럼 크로마토그래피)을 사용하여 혼합물로부터 단리될 수 있다. 대안적으로, 적절한 전구약물은 표준 분리 및/또는 단리 기술을 사용하여 상이한 전구약물의 혼합물로부터 단리될 수 있다.
비사이클릭 포스페이트 에스테르 전구약물은 활성 2,4-피리미딘디아민을 포스페이트 에스테르 할로겐화물, 예를 들어 화학식 X-(CRdRd) y -O-P(O)(OH)(ORe) 또는 X-(CRdRd) y -O-P(O)(ORe)(ORe)의 포스페이트 에스테르 할로겐화물과 반응시킴으로써 유사한 방식으로 획득될 수 있고, X, Rd, y 및 Re는 이전에 정의된 바와 같다. 이 경우, 에스테르화기 Re의 제거는 필요하지 않다.
비사이클릭 포스파이트 및 포스파이트 에스테르 전구약물은 상응하는 포스파이트 에스테르 할로겐화물, 예를 들어 화학식 X-(CRdRd) y -O-P(ORj)(ORj), X-(CRdRd) y -O-P(ORe)(OH), X-(CRdRd) y -O-P(ORe)(ORe)의 포스파이트 에스테르 할로겐화물로부터 유사한 방식으로 제조될 수 있고, X, Rd, y, Re 및 Rj는 이전에 정의된 바와 같다.
사이클릭 포스페이트 에스테르 및 포스파이트 에스테르 전구약물은 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물을 상응하는 사이클릭 포스페이트 에스테르 또는 포스파이트 에스테르 할로겐화물, 예를 들어, 화학식
Figure pct00019
의 사이클릭 포스페이트 에스테르 할로겐화물 또는 화학식
Figure pct00020
의 사이클릭 포스파이트 에스테르 할로겐화물과 반응시켜 제조될 수 있고, X, Rd, y, z, Rg 및 Rh는 이전에 정의된 바와 같다.
Rp는 -CRdRd-AR3인 구현예는 통상적인 방법을 사용하여 상응하는 2,4-피리미딘디아민 약물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, A가 O인 경우, 중간체는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물을 화학식 Rd-C(O)-Rd(Rd는 이전에 정의된 바와 같음)의 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 상응하는 하이드록시메틸아민 중간체(Rp는 -CRdRd-OH임)를 생성함으로써 합성될 수 있다. 그 후, 하이드록시메틸아민 중간체는 표준 기술을 사용하여 전구약물로 전환될 수 있다. Rp의 정의에 따르면, 하이드록시메틸아민 중간체도 본 발명의 전구약물이다. 예를 들어, 2차 아민을 함유하는 다른 약물 물질을 포름알데하이드에 첨가하여 이에 상응하는 단리가능한 하이드록시메틸아민 부가물을 제공하였다(문헌[Bansal et al., J. Pharmaceutical Sci. 1981, 70: (8), 850-854; Bansal et al., J. Pharmaceutical Sci. 1981, 70: (8), 855-856; Khan et al., J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis 1989, 7(6), 685-691]). 대안적으로, 하이드록시알킬-함유 전구약물은 활성 2,4-피리미딘디아민을 화학식 X1-CRdRd-X2의 할로겐화물과 같은 2작용성 친전자체와 먼저 반응시켜 2단계로 제조할 수 있고, X1은 제1 할로겐화물을 나타내고, X2는 제2 할로겐화물을 나타내고 Rd는 이전에 정의된 바와 같다. 특정 예시적인 구현예에서, 할로겐화물은 화학식 I-CRdRd-Cl을 갖는다. 미반응 할로겐화물은 그 다음 표준 기술을 사용하여 하이드록시알킬-함유 전구약물을 생성하기 위해 하이드록실화된다.
A가 O, S 또는 NR50인 전구약물은 상응하는 N-메틸 포스페이트 에스테르로부터 합성될 수 있다. 이 구현예에 따르면, 포스페이트 에스테르 기는 화학식 R3-AH의 기로 대체되어 전구약물이 생성될 수 있고, R3 및 A는 이전에 정의된 바와 같고, 이는 하기에 더 상세히 논의되는 바와 같다.
본 명세서에 기재된 전구약물, 특히 구조식 I의 전구약물에서, R21, R22 및 R23은 각각 수소 또는 전구체 기 Rp를 나타낸다. 또한, R24는 수소, 저급 알킬 또는 전구체 기 RP를 나타낸다. 따라서, 전구약물은 부분적으로 Y의 정체 및 R2 치환기가 임의의 RP 전구체 기를 포함하는지에 따라 단일 RP 전구체 기, 2개 RP 전구체 기, 3개 RP 전구체 기 또는 훨씬 더 많은 RP 전구체 기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 전구약물, 특히 구조식 I의 전구약물은 단 하나의 RP 기를 포함하는 것이 바람직하다. 임의의 작동 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 하나 초과의 RP 전구체 기를 포함하는 전구약물의 상이한 RP 기가 상이한 속도로 대사될 수 있는 것이 가능하다. 단일 RP 전구체 기를 포함하는 전구약물은 이러한 차등 대사 동역학을 회피할 수 있다. 단일 전구체 기 RP를 포함하는 구조식 I에 따른 전구약물의 특정 구현예는 구조식 Ia에 따른 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00021
상기 식에서, Y1은 CH2, NR24, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고; Z2, R2, R5, R17, R18, R19, R20, R24 및 RP는 이전에 정의된 바와 같다면, R2는 임의의 RP 기를 포함하지 않는다.
활성 2,4 피리미딘디아민 화합물을 생성하기 위해 사용 조건 하에서 가수분해된다면, 본 명세서에 기재된 전구약물에 존재하는 임의의 RP 전구체 기의 정체는 성공에 중요하지 않다. 하기 예시된 구조에 따른 포스페이트-함유 전구약물이 최근에 발견되었다:
Figure pct00022
이는 생체내에서 아래에 예시된 상응하는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물(화합물 1)로 대사된다:
Figure pct00023
.
임의의 특정 작동 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 이 전구약물은 하기에 예시된 상응하는 하이드록시메틸아민 중간체를 통해 활성 화합물 1로 대사되는 것으로 여겨진다:
Figure pct00024
이러한 하이드록시메틸아민 화합물은 생리학적 조건 및 다양한 pH 범위에서 불안정한 것으로 공지되어 있으며, 이들은 생체내에서 가수분해되어 포름알데하이드 및 활성 약물 물질을 생성한다. 이러한 관찰에 기반하여, 예를 들어 위의 산성 조건 및/또는 소화관 또는 다른 기관 및/또는 조직에 존재하는 효소에 의해, 또는 체액과 함께 생체내에서 대사될 수 있는 하이드록실 "보호"기를 포함하는 전구약물은 위에 예시된 하이드록시메틸아민 중간체가 생성되면 마찬가지로 활성 2,4 피리미딘디아민 약물로 대사된다.
더욱이, 이 하이드록시메틸아민 중간체의 아미노 및 티오 유사체는 생리학적 조건 하에 유사하게 불안정하고 또한 생체내에서 활성 2,4-피림디엔디아민 약물로 가수분해될 것으로 예상된다. 따라서, 상응하는 아미노 및 티오 화합물뿐만 아니라 α-아미노 및 α-티오 기가 생리학적 사용 조건 하에서 제거되어 α-아미노 및 α-티오 기를 생성하는 "보호"기로 차단된 화합물은 마찬가지로 적합한 전구약물을 생성할 것으로 예상된다.
따라서, 일부 구현예에서, 구조식 I 및 Ia의 전구약물의 전구체 기(들) Rp는 하기 화학식 -CRdRd-A-R3을 갖고, 각각의 Rd는 서로 독립적으로, 수소, 시아노, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -C(ORe)(ORe), 선택적으로 치환된 (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 퍼플루오로알킬, 선택적으로 치환된 (C7-C30) 아릴알킬 및 선택적으로 치환된 6 내지 30원 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 각각의 Re는 서로 독립적으로, 수소, 알킬 (예를 들어 저급 알킬), 아릴 (예를 들어 페닐 또는 나프틸, 아릴알킬 (예를 들어 벤질), 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; A는 O, S 및 NR50으로부터 선택되고, R50은 Rd 및 사이클로알킬으로부터 선택되거나, 대안적으로 R3 과 함께 R50 및 R3은 부착된 질소 원자와 함께, 3 내지 7원 고리를 형성하도록 하고; R3은 A와 함께 사용 조건 하에서 대사되어 화학식 -CRdRdAH의 중간체 기를 생성하는 기이고, Rd와 A는 이전에 정의된 바와 같다. 상기 언급된 바와 같이, Rp 기가 화학식 -CRdRd-AH의 것인 구조식 I 및 Ia의 화합물은 생체내에서 자발적으로 가수분해되어 활성 2,4-피리미딘디아민 약물을 생성한다.
R3 기가 대사되어 중간체 기 -CRdRd-A-H를 생성하는 기전은 중요하지 않으며, 예를 들어 위의 산성 조건 하에서의 가수분해 및/또는 소화관 및/또는 신체의 조직 또는 기관에 존재하는 효소에 의해 야기될 수 있다. 실제로, R3 기(들)는 신체 내의 특정 부위에서 대사되도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 많은 에스테르는 위에 존재하는 산성 조건 하에 절단된다. 위에서 활성 2,4-피리미딘디아민으로 화학적으로 절단하도록 설계된 전구약물은 이러한 에스테르를 포함하는 전구체 기를 사용할 수 있다. 대안적으로, 전구체 기는 에스테라제, 아미다제, 리폴라제, ATPase 및 키나제 등을 포함하는 포스파타제와 같은 효소의 존재 하에 대사되도록 설계되어 화학식 -CRdRd-A-H의 중간체 기를 생성할 수 있다. 생체내에서 대사되어 이러한 중간체 기를 생성할 수 있는 연결을 포함하는 전구체 기는 잘 공지되어 있고, 예로서 에테르, 티오에테르, 실릴에테르, 실릴티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 티오카보네이트, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 카복사미드 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 예를 들어 간의 시토크롬 P450과 같은 산화 효소에 의해 대사가능한 기로 산화되는 "전구체" 기가 선택될 수 있다.
R3 기의 정체는 또한 전구약물에 바람직한 특성을 부여하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 친유성 기는 수용성을 감소시키기 위해 사용될 수 있고 친수성 기는 수용성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 방식으로, 선택되는 투여 방식에 대해 특별히 조정된 전구약물을 얻을 수 있다. R3 기는 또한 예를 들어 개선된 수동 장 흡수, 개선된 수송 매개 장 흡수, 빠른 대사에 대한 보호(서방성 전구약물), 조직 선택적 전달, 수동 표적 조직의 농축, 표적 특이적 수송체 등과 같은 다른 특성을 전구약물에 부여하도록 설계될 수 있다. 이러한 특성을 전구약물에 부여할 수 있는 기는 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 그 개시내용이 참조로 포함되는 문헌[Ettmayer et al., 2004, J. Med. Chem. 47(10:2393-2404)]에 기재되어 있다. 이들 참조문헌에 기재된 다양한 기 모두는 본 명세서에 기재된 전구약물에서 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 -Rf, -C(O)Rf, -C(O)NRfRf 및 -SiRfRfRf로부터 선택되고, Rf 기는 적절한 생체이용률, 절단 및/또는 표적화 특성을 전구약물에 부여하도록 선택된다. 특정 구현예에서, Rf 기는 기본 활성 2,4-피리미딘디아민 약물보다 더 높은 수용성을 전구약물에 부여하도록 선택된다. 따라서, 일부 구현예에서, Rf 기는 이들이 결합된 헤테로원자 또는 기와 함께 특성이 친수성이도록 선택된다. 이러한 친수성 기는 당업계에 잘 공지된 바와 같이 하전되거나 하전되지 않을 수 있다. 특정 예로서, Rf 기는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 저급 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 저급 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C7-C18) 아릴알킬 및 선택적으로 치환된 6 내지 18원 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 임의의 존재하는 치환기의 성질은 당업계에 공지된 바와 같이 광범위하게 변할 수 있다. 일부 구현예에서, 존재하는 임의의 치환기는 서로 독립적으로 상기 정의된 Rb로부터 선택된다.
구체적인 구현예에서, 화학식 I 및/또는 Ia의 전구약물 상의 전구체 기는 하기 화학식 -CRdRd-A-R3을 갖고, R3은 -(CH2)i-Rb, -C(O)Ra, -C(O)-(CH2)i-Rb, -C(O)O-Ra 및 -C(O)O-(CH2)i-Rb로부터 선택되고, X, Ra, Rb 및 Rd는 이전에 정의된 바와 같고, i는 0 내지 6의 범위의 정수이다. 예시적인 수용성 증가 전구체 기의 구체적이고 비제한적인 예는, 예로서 알킬, 아릴크, 아릴알킬, 또는 하나 이상의 아민, 알코올, 카복실산, 아인산, 술폭시드, 당, 아미노산, 티올, 폴리올, 에테르, 티오에테르 및 4차 아민 염으로 치환된 사이클로헤테로알킬 기와 같은 친수성 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나의 중요한 전구체 기 클래스는 포스페이트 기를 함유하는 전구체 기, 예를 들어 화학식 -(RdRd) y -O-P(O)(OH)2의 포스페이트-함유 전구체 기를 포함하며, Rd는 상기 정의된 바와 같고, y는 1 내지 3의 범위의 정수, 통상적으로 1 또는 2이다. 구체적인 구현예에서, 각각의 Rd는 서로 독립적으로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C14) 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 (C7-C20) 아릴알킬로부터 선택된다.
임의의 작동 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 이러한 포스페이트-함유 전구체 기 Rp는 알칼리성 및 산성 포스파타제 효소 둘 모두에 대한 기질로서 작용하여 생리학적 사용 조건하에서 전구약물로부터 제거되는 것으로 여겨진다. 알칼리성 포스파타제는 인간의 소화관에 다량 존재하기 때문에 알칼리성 포스파타제의 존재 하에 절단될 수 있는 포스페이트-함유 전구체 기 RP는 경구 투여를 위한 포스페이트-함유 전구약물을 제형화하는데 특히 적합하다. 경구 투여용 전구약물에 사용하기에 적합한 포스페이트-함유 전구체 기 RP의 특정 예는 화학식 -(RdRd) y -O-P(O)(OH)2의 기들을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 각각의 Rd는 서로 독립적으로, 수소 및 치환되지 않은 저급 알카닐로부터 선택된다. 이러한 포스페이트-함유 전구체 기의 예시적인 구현예는 -CH2-O-P(O)(OH)2 및 -CH2CH2-O-P(O)(OH)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
이러한 전구약물의 일부 구현예에서, 인-함유 전구체 기 Rp는 포스파이트기를 포함한다. 이러한 포스파이트-함유 전구약물의 특정 예시적 구현예는 전구체 기 Rp가 화학식 -(CRdRd) y -O-P(OH)(OH)을 갖고, Rd 및 y는 이전에 정의된 바와 같은 전구약물 화합물을 포함한다.
이러한 전구약물의 다른 구현예에서, 인-함유 전구체 기 Rp는 비사이클릭 포스페이트 에스테르 또는 포스파이트 에스테르 기를 포함한다. 이러한 비사이클릭 포스페이트 에스테르 및 포스파이트 에스테르 전구약물의 특정 예시적인 구현예는 화학식 -(CRdRd) y -O-P(O)(OH)(ORe), -(CRdRd) y -O-P(O)(ORe)2, -(CRdRd) y -O-P(OH)(ORe) 및 -(CRdRd) y -O-P(ORe)2의 전구체 기 Rp를 포함하고, Re는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C14) 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 4-저급 알콕시페닐, 4-메톡시페닐), 치환되거나 치환되지 않은 (C7-C20) 아릴알킬 (예를 들어, 벤질, 1-페닐에탄-1-일, 2-페닐에탄-1-일), -(CRdRd) y -ORf, -(CRdRd) y -O-C(O)Rf, -(CRdRd) y -O-C(O)ORf, -(CRdRd) y -S-C(O)Rf, -(CRdRd) y -S-C(O)ORf, -(CRdRd) y -NH-C(O)Rf, -(CRdRd) y -NH-C(O)ORf 및 -Si(Rd)3으로부터 선택되고, 각각의 Rf는 서로 독립적으로, 수소, 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C14) 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 (C7-C20) 아릴알킬로부터 선택되고, Rd 및 y는 이전에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 포스페이트 전구체를 포함하는 인-함유 전구약물은 인-함유 전구체 기 Rp가 화학식
Figure pct00025
의 사이클릭 포스페이트 에스테르를 포함하는 전구약물이고, 각각의 Rg는 서로 독립적으로, 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고; 각각의 Rh는 서로 독립적으로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 저급 사이클로헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C14) 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 (C7-C20) 아릴알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; z는 0 내지 2의 범위의 정수이고; Rd 및 y는 이전에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 포스페이트 전구체를 포함하는 인-함유 전구약물은 인-함유 전구체 기 RP가 화학식
Figure pct00026
의 사이클릭 포스파이트 에스테르를 포함하는 전구약물이고, Rg, Rh, Rd, y 및 z는 이전에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 이러한 사이클릭 포스페이트 에스테르 및 포스파이트 에스테르 전구약물 상의 치환기 Rh는 전구체 기가 에스테라제 효소에 의해 시험관내에서 대사되도록 선택된다. 이러한 포스페이트 에스테르 및 포스파이트 에스테르 전구체 기의 특정 예는 각각 Rh가 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 전구체 기는
Figure pct00027
로부터 선택된다.
이들 포스페이트 에스테르 및 포스파이트 에스테르 중 다수는 산 표지이고, 경구 투여되는 경우 위 및/또는 장의 산성 조건 하에 상응하는 포스페이트 및 포스파이트로 대사된다.
따라서, 본 명세서에 기재된 인-함유 전구약물에서, 사용된 특정 인-함유 전구체 기 Rp의 정체는 특정 전달 방식 등에 대한 전구약물을 조정하도록 선택될 수 있다.
적절한 투여 방식에 대한 임의의 특정 전구체 기 Rp의 적합성은 생화학적 검정에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 전구약물이 특정 조직 또는 기관에 주사에 의해 투여되고 조직 또는 기관에서 발현되는 다양한 포스파타제의 정체가 확인된 경우, 특정 전구약물은 단리된 포스파타제(들)를 사용한 생화학적 검정에서 대사에 대해 시험될 수 있다. 대안적으로, 특정 전구약물은 조직 및/또는 기관 추출물과 함께 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물로의 대사에 대해 시험될 수 있다. 조직 및/또는 기관 추출물을 사용하는 것은 표적 조직 또는 기관에서 발현되는 포스파타제의 정체(들)를 확인할 수 없는 경우 또는 단리된 포스파타제가 편리하게 이용 가능하지 않은 경우에 특히 편리할 수 있다. 숙련된 기술자는 이러한 시험관내 시험을 사용하여 특정 적용에 적합한 대사 특성(예를 들어, 동역학)을 갖는 전구체 기 Rp를 쉽게 선택할 수 있을 것이다. 물론, 특정 전구약물은 시험관내 동물 모델에서 적절한 대사에 대해 시험될 수도 있다.
일부 구현예에서, 전구약물은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 특징을 갖는 구조식 I 또는 Ia에 따른 전구약물이다:
(i) R5는 플루오로이고;
(ii) R2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R8 기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
(iii) R2는 3,4,5-트리(저급알콕시)페닐이고;
(iv) R2는 3,4,5-트리메톡시페닐이고;
(v) Y 또는 Y1은 O이고; Z1은 CH이고, Z2는 N이고; R17 및 R18은 각각 메틸이고; R19 및 R20은 함께 옥소기를 형성하고;
(vi) Rp는 화학식 -CH2OH의 하이드록시알킬-함유 전구체 기, 또는 화학식 -(CRdRd) y -O-P(O)(OH)2의 포스페이트-함유 전구체 기, 또는 이의 포스페이트 에스테르, 포스파이트 또는 포스파이트 에스테르 유사체이고, y는 1 또는 2이고, 각각의 Rd는 서로 독립적으로, 수소 및 치환되지 않은 저급 알킬부터 선택되거나
(vii) Rp는 -CH2OH, CH2-SH, -CH2-NH2, -CH2-NHR50, -CH2-N(R50)2, -CH2-A-Rf, -CH2-A-C(O)Rf, -CH2-A-C(O)ORf 및 -CH2-A-C(O)NRfRf로부터 선택되고, A, R50 및 Rf는 이전에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 구조식 I 및 Ia의 전구약물은 상기 기재된 특징 중 2개 또는 3개를 갖는다. 하나의 특정 구현예에서, 전구약물은 특징 (i), (iii) 및 (v)를 갖는다. 또 다른 특정 구현예에서, 전구약물은 특징 (i), (iv) 및 (v)를 갖는다. 또 다른 특정 구현예에서, 전구약물은 특징 (i), (iii), (v) 및 (vi) 또는 (vii)를 갖는다. 또 다른 특정 구현예에서, 전구약물은 특징 (i), (iv), (v) 및 (vi) 또는 (vii)를 갖는다. 또 다른 특정 구현예에서, Rp는 화학식 -(CRdRd) y -O-P(O)(OH)2의 포스페이트-함유 전구체 기이다.
예를 들어, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj에 대해 기재된 치환기 대안의 일부와 같이 치환될 수 있는 치환기 대안을 포함하는 본 명세서에 기재된 모든 화합물에서, 치환은 통상적으로, 서로 독립적으로, 특히 구조식 I과 연계하여 기재된 Rb 기로부터 선택된다. 구체적인 구현예에서, 존재하는 임의의 치환은 서로 독립적으로, 하이드록실, 저급 알콕시, (C6-C14) 아릴옥시, 저급 알콕시알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸 및 할로겐으로부터 선택된다.
당업자는 본 명세서에 기재된 많은 전구약물 뿐만 아니라 본 명세서에 구체적으로 기재 및/또는 예시된 다양한 전구약물 종이 호변이성질체, 입체형태적 이성질체, 기하 이성질체 및/또는 광학 이성질체의 현상을 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 전구약물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있고, 결과적으로 이중 결합 이성질체(즉, 기하 이성질체), 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물과 같은 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 또 다른 예로서, 전구약물은 에놀 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 명세서 및 청구범위 내의 다양한 화합물명, 화학식 및 도면은 가능한 호변이성질체, 입체형태 이성질체, 광학 이성질체 또는 기하 이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있으므로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 유용성을 갖는 전구약물의 임의의 호변이성질체, 입체형태 이성질체, 광학 이성질체 및/또는 기하 이성질체 형태, 뿐만 아니라 이들 다양한 상이한 이성질체 형태의 혼합물을 포괄함이 이해되어야 한다. 2,4-프리이미딘디아민 모이어티 주위의 제한된 회전의 경우, 아트로프 이성질체가 또한 가능하고 또한 본 발명의 화합물에 구체적으로 포함된다.
더욱이, 당업자는 대안적 치환기의 목록이 원자가 요건 또는 다른 이유로 인해 특정 기를 치환하는데 사용할 수 없는 구성원을 포함하는 경우, 목록은 특정 기를 치환하기에 적합한 목록의 구성원을 포함하는 것이 문맥상 기재된 것으로 의도된다. 예를 들어, 숙련된 기술자는 Rb에 대해 나열된 모든 대안이 알킬 기를 치환하는데 사용될 수 있지만 =O와 같은 특정 대안은 페닐 기를 치환하는데 사용될 수 없음을 이해할 것이다. 치환기-기 쌍의 가능한 조합만이 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 전구약물은 화합물 구조 또는 화합물명으로 확인될 수 있다. 화합물 구조와 화합물명이 모순되는 경우 화합물 구조가 특정 전구약물의 정체를 결정한다.
다양한 치환기의 성질에 따라, 본 명세서에 기재된 전구약물은 염 형태일 수 있다. 이러한 염은 약제학적 용도에 적합한 염("약제학적으로 허용 가능한 염"), 수의학적 용도에 적합한 염 등을 포함한다. 이러한 염은 당업계에 잘 공지된 바와 같이 산 또는 염기로부터 유도될 수 있다.
일 구현예에서, 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일반적으로, 약제학적으로 허용 가능한 염은 모 화합물의 적절한 약리학적 활성 중 하나 이상을 실질적으로 보유하고 인간에게 투여하기에 적합한 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 무기산 또는 유기산으로 형성된 산부가염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염을 형성하기에 적합한 무기산은 예로서 할로겐화수소산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등), 황산, 질산, 인산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 형성하기에 적합한 유기산은 예로서 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 팔미트산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 알킬술폰산(예를 들어, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산 등), 아릴술폰산 (예를 들어, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포술폰산 등), 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차-부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온(예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온)으로 대체되거나 유기 염기(예를 들어, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민, 디에틸아민 등)와 배위될 때 형성된 염을 포함한다.
본 명세서에 기재된 전구약물 및 이의 염은 또한 당업계에 공지된 바와 같이 수화물, 용매화물 및 N-산화물의 형태일 수 있다. 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 표현 "전구약물"은 이러한 염, 수화물, 용매화물 및/또는 N-산화물을 포괄하는 것으로 의도된다. 특정 예시적인 염은 모노- 및 디-나트륨 염, 모노- 및 디-칼륨 염, 모노- 및 디-리튬 염, 모노- 및 디-알킬아미노 염, 모노-마그네슘 염, 모노-칼슘 염, 및 암모늄 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 적합한 전구약물의 추가 양태는 그 개시내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 제7,449,458호에 기재되어 있다.
약제학적 조성물
특정 구현예에서, 본 개시내용은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
대상 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 환자에게 단독으로, 또는 다른 보충 활성제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용에 따른 하나 이상의 화합물은 보충 활성제의 존재 또는 부재하에 환자에게 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 균질화, 유화, 캡슐화, 포획, 동결건조 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 다양한 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균 용액, 현탁액, 에멀젼, 분무 건조 분산액, 동결건조물, 정제, 미세정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 분말, 시럽, 엘릭시르 또는 투여에 적합한 임의의 다른 투여 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 형태 중 어느 하나를 취할 수 있다.
대상 화합물 또는 전구약물은 질병 병태 또는 증상의 적절한 감소를 야기할 수 있는 임의의 편리한 수단을 사용하여 대상체에 투여될 수 있다. 따라서, 대상 화합물 또는 전구약물은 치료적 투여를 위한 다양한 제형에 혼입될 수 있다. 보다 구체적으로, 대상 화합물은 적절한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 약제학적 조성물로 제형화될 수 있고, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 에어로졸 등와 같은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 약제로 제형화될 수 있다.
특정 구현예에서, 대상 화합물 또는 전구약물은 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있으며, 약제학적 조성물은 정제와 같은 경구 투여 제제이다. 본 발명에 적합한 경구 투여 제형(예를 들어, 정제)의 추가 양태는 그 개시내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 제8,771,648호에 기재되어 있다.
약제학적 조성물을 위한 제형은 예를 들어 개시된 화합물 또는 전구약물의 약제학적 전달에 적합한 제형(및 이의 성분)의 예를 기재하는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 19th Edition, 1995]에 기재되어 있다. 대상 화합물 또는 전구약물 중 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물은 인간 또는 수의학에서 사용하기 위해 제형화될 수 있다. 개시된 약제학적 조성물의 특정 제형은 예를 들어 투여 방식 및/또는 치료될 대상체의 위치에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 대상 화합물 또는 전구약물과 같은 적어도 하나의 활성 성분 외에 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 다른 구현예에서, 예를 들어 치료되는 질병 또는 병태에 대해 유사하거나 관련되거나 보충적인 효과를 갖는 다른 의약 또는 약제학적 제제가 약제학적 조성물에 활성 성분으로서 포함될 수도 있다.
개시된 방법 및 조성물에 유용한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 사용되는 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 비경구 제형은 비히클로서 물, 생리 식염수, 균형 염 용액, 수성 덱스트로스, 글리세롤 등과 같은 약제학적 및 생리학적으로 허용 가능한 유체와 같은 주사 가능한 유체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 고체 조성물(예를 들어, 분말, 알약, 정제 또는 캡슐 형태)의 경우, 무독성 고체 담체는 예를 들어 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 생물학적으로 중성인 담체에 더하여, 투여될 약제학적 조성물은 선택적으로 소량의 무독성 보조 물질(예를 들어, 부형제), 예컨대 습윤제 또는 유화제, 보존제, 및 pH 완충제 등; 예를 들어 나트륨 아세테이트 또는 소르비탄 모노라우레이트를 함유할 수 있다. 부형제의 다른 예에는 크레모포어와 같은 비이온성 가용화제, 또는 인간 혈청 알부민 또는 혈장 약제와 같은 단백질이 포함된다.
약제학적으로 허용 가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 셀룰로스 및 그 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 물(예를 들어, 발열원 없는 물); (17) 등장 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 약제학적 제형에 사용되는 다른 무독성 상용성 물질.
개시된 약제학적 조성물은 개시된 화합물 또는 전구약물의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 유리 염기의 적절한 약리 활성을 갖는 화합물의 유리 염기 형태의 무독성 염을 포함한다. 이러한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 유래될 수 있다. 적합한 무기산의 비제한적 예는 염산, 질산, 브롬화수소산, 황산, 요오드화수소산 및 인산이다. 적합한 유기산의 비제한적 예는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 메틸 술폰산, 살리실산, 포름산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스파라긴산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 이들의 조합 등이다. 특정 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 포름산을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 다른 예는 본 개시내용에 따른 화합물 또는 전구약물의 유리산 형태의 무독성 염을 포함한다. 이러한 염은 무기 또는 유기 염기으로부터 유래된다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염, 이들의 조합 등과 같은 무기 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 염의 예는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 현재 개시된 화합물 또는 전구약물의 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올("트리스" 염), 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 이들의 조합 등의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약제학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기로부터 유래될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19 and Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1995]에 추가로 기재되어 있다.
특정 구현예에서, 대상 화합물 또는 전구약물은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 제형화되고, 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상 화합물 또는 전구약물의 이나트륨 6수화물 형태이다. 본 발명에 적합한 대상 화합물 및 전구약물의 염 및 수화물의 추가 양태는 이들의 개시내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 제8,163,902호 및 미국 특허 제8,445,485호에 기재되어 있다.
대상 화합물 또는 전구약물은 단독으로 또는 적절한 첨가제, 예를 들어, 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 통상적인 첨가제; 결정질 셀룰로스, 셀룰로오스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스와 같은 붕해제; 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 적절한 경우 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제 및 향미제와 함께 조합하여 사용되어 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 제조할 수 있다. 이러한 약제는 경구 투여에 사용할 수 있다.
대상 화합물 또는 전구약물은 적절한 경우 가용화제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 같은 통상적인 첨가제와 함께 식물성 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세리드, 고급 지방족 산 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르와 같은 수성 또는 비수성 용매에 화합물을 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 주사용 약제로 제형화될 수 있다. 약제는 또한 유화되거나 활성 성분이 리포좀 비히클에 캡슐화될 수 있다. 주사에 적합한 제형은 유리체내, 안내, 근육내, 피하, 설하 또는 다른 투여 경로, 예를 들어 잇몸 조직 또는 다른 구강 조직으로의 주사에 의해 투여될 수 있다. 이러한 제형은 또한 국소 투여에 적합하다.
대상 화합물 또는 전구약물은 폐내로(예를 들어, 흡입을 통해) 투여되는 에어로졸 제형으로 사용될 수 있다. 대상 화합물 또는 전구약물은 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 가압된 허용 가능한 추진제로 제형화될 수 있다.
또한, 대상 화합물 또는 전구약물은 유화 염기 또는 수용성 염기와 같은 다양한 염기와 혼합하여 좌제로 제조될 수 있다. 대상 화합물 또는 전구약물은 좌제를 통해 직장으로 투여될 수 있다. 좌제는 체온에서 녹지만 실온에서 실질적으로 고체인 코코아 버터, 카보왁스 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비히클을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단위 투여 형태"는 인간 및 동물 대상체에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 비히클과 관련하여 적절한 효과를 생성하기에 충분한 양으로 계산된 소정량의 대상 화합물 또는 전구약물을 함유한다. 대상 화합물 또는 전구약물에 대한 상세 사항은 사용된 특정 화합물 및 달성할 효과, 숙주에서 각 화합물 또는 전구약물과 관련된 약력학에 따라 다르다.
개시된 약제학적 조성물의 투여 형태는 선택되는 투여 방식에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 유체에 추가하여 국소 또는 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 국소 약제에는 점안제, 연고, 스프레이 등이 포함될 수 있다. 경구 제형은 액체(예를 들어, 시럽, 용액 또는 현탁액) 또는 고체(예를 들어, 분말, 알약, 정제 또는 캡슐)일 수 있다. 다른 구현예에서, 대상 화합물 또는 전구약물은 폐내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 대상 전구약물의 폐내 제형은 건조 분말 또는 용액 제제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않으며 대상 화합물의 폐내 제형은 건조 분말 또는 현탁액 제형을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 투여 형태의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 자명할 것이다.
대상 화합물 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물의 특정 구현예는 정확한 투여량의 개별 투여에 적합한 단위 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 투여되는 활성 성분의 양은 치료되는 대상체, 질환(affliction)의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에게 공지되어 있다. 특정 예에서, 투여되는 제형은 치료되는 대상체에서 적절한 효과를 달성하기에 효과적인 양으로 본 명세서에 개시된 화합물 또는 전구약물의 양을 함유한다.
각각의 치료 화합물 또는 전구약물은 독립적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 투여 형태일 수 있고, 또한 본 명세서에 기재된 바와 같이 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물 또는 전구약물은 조합 산물로서 단일 투여 단위로 함께 제형화될 수 있다(즉, 캡슐, 정제, 분말 또는 액체 등과 같은 하나의 형태로 함께 조합됨). 대안적으로, 단일 투여 단위로 함께 제형화되지 않은 경우, 개별 대상 화합물 또는 전구약물은 다른 치료 화합물 또는 전구약물과 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다.
개시된 화합물 또는 전구약물은 단독으로, 단독 활성 약제로서, 또는 본 개시내용의 하나 이상의 추가의 화합물 또는 전구약물과 조합하여, 또는 다른 제제와 함께 투여될 수 있다. 조합으로 투여되는 경우, 치료제는 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 별개의 조성물로 제형화될 수 있거나, 치료제는 2종 이상의 치료제를 조합하는 단일 조성물로서 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물을 함유하는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 선택적으로 다른 치료제를 포함한다. 따라서, 특정 구현예는 이러한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 조성물은 당업자에게 공지된 바와 같이 선택되는 제제의 치료 유효량을 추가로 포함한다.
조합 요법
본 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있고, 다른 치료제는 SARS-CoV-2 또는 COVID-19 감염의 임의의 증상을 표적화할 수 있다. 제제에는 (a) SARS-CoV-2의 세포 진입 억제제, (b) SARS-CoV-2 복제, 막 융합 및 조립 억제제, (c) 코로나바이러스를 표적화하는 식물화학물질 및 천연물이 포함된다. 본 요법은 일부 경우에서 혈장 요법과 조합될 수 있다.
SARS-CoV-2의 세포 진입 억제제
SARS-CoV-2의 세포 진입 억제제에는 TMPRSS2 세린 프로테아제의 억제제 및 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)의 억제제가 포함된다.
TMPRSS2 세린 프로테아제의 억제제에는 다음이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다:
카모스타트 메실레이트(Camostat mesilate)(Foipan™)
카모스타트, (FOY-305), [N,N-디메틸카르바모일메틸 4-(4-구아니디노벤조일옥시)-페닐아세테이트] 메탄설페이트 및 카모스타트 메실레이트(Foipan™), 대안적으로 카모스타트 메실레이트로 지칭됨, (NI-03), (CAS 번호: 59721-28-7).
나파모스타트 메실레이트(Nafamostat mesilate)(Buipel™)
나파모스타트 메실레이트(Buipel™), (6-아미디노-2-나프틸-4-구아니디노 벤조에이트-디메탄설포네이트)(FUT-175), (CAS 번호: 81525-10-2).
ACE2의 억제제 및 항말라리아/구충제에는 다음이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
클로로퀸 포스페이트 및 하이드록시클로로퀸
말라리아의 예방 및 치료를 위해 수십 년 동안 사용되어 온 클로로퀸 포스페이트(Resochin™) 및 이의 유도체 하이드록시클로로퀸(Quensyl™, Plaquenil™, Hydroquin™, Dolquine™, Quinoric™)은 최근에 잠재적으로 광범위한 범주의 항바이러스제로 입증되었다.
세파란틴/셀라멕틴/메플로퀸 염산염
세파란틴(스테파니아 세파란타 하야타로부터의 항염증성 알칼로이드), (CAS 번호: 48,104,902), 셀라멕틴(스트렙토마이세스 아베르미틸리스로부터 분리되고 수의학적 약제에서 항기생충제 및 구충제로 사용되는 아베르멕틴), (CAS 번호 220119-17-5) 및 메플로퀸 염산염(Lariam™, 말라리아 예방 및 치료에 사용됨)의 삼중 조합은 천산갑 코로나바이러스 GX_P2V/2017/Guangxi(GX_P2V)에 의한 유인원 Vero E6 세포의 감염을 억제하는 것으로 나타났다.
ACE2의 실험적 억제제
상기에 더하여, 펩타이드 억제제(예를 들어, 2.8 nm의 Ki 및 10.1 μM의 IC50을 갖는 DX600(문헌[Huang et al, J. Biol. Chem. 2003; 278: 15532-15540]), 디펩타이드 및 트리펩타이드), 소분자(예를 들어, MLN-4760(CAS 번호: 305335-31-3), N-(2-아미노에틸)-1 아지리딘-에탄아민 및 TNF-α-전환 효소(TACE) 소분자 억제제 TAPI-2)를 포함하는 다수의 ACE2의 실험적 억제제가 존재한다. 또한, 고등 식물에 편재하는 금속 킬레이트제인 식물화학적 니코틴아민(CAS 번호: 34441-14-0)은 IC50이 84 nM인 인간 ACE2의 강력한 억제제이기 때문에 사용될 수 있다.
카시리비맙(Casirivimab)(REGN10933)
카시리비맙은 SARS-CoV-2의 감염성을 차단하도록 특별히 설계된 단일클론 항체이다. 카시리브맙은 임데비맙과 조합하여 사용하도록 긴급사용승인(EUA)을 FDA로부터 허가받았다. 칵테일을 형성하는 두 가지 강력한 바이러스 중화 항체는 바이러스 스파이크 단백질의 중요한 수용체 결합 도메인에 비경쟁적으로 결합하며, 이는 돌연변이 바이러스가 치료를 회피하고 인간 집단에서 발생한 스파이크 변이체로부터 보호하는 능력을 감소시킨다.
임데비맙(Imdevimab)(REGEN10987)
임데비맙은 SARS-CoV-2의 감염성을 차단하도록 특별히 설계된 단일클론 항체이다. 임데비맙은 카시리비맙과 조합하여 사용하도록 EUA를 FDA로부터 허가받았다. 칵테일을 형성하는 두 가지 강력한 바이러스 중화 항체는 바이러스 스파이크 단백질의 중요한 수용체 결합 도메인에 비경쟁적으로 결합하며, 이는 돌연변이 바이러스가 치료를 회피하고 인간 집단에서 발생한 스파이크 변이체로부터 보호하는 능력을 감소시킨다.
카시리비맙 및 임데비맙은 함께, 예를 들어 개별적으로 또는 혼합물로 투여될 수 있다. 이 조합은 Regeneron 항체 칵테일로도 알려져 있다.
밤라니비맙(Bamlanivimab)(LY-CoV555)
밤라니비맙은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 수용체-결합 도메인에 결합하고 스파이크 단백질과 인간 ACE2 수용체의 부착을 방지하는 재조합 중화 인간 IgG1k 단일클론 항체이다. 밤라니비맙은 입원하지 않은 성인 및 청소년에서 경증에서 중등도의 COVID-19 증상이 있는 환자 및 중증의 COVID-19 증상이 발생할 위험이 높거나 입원할 필요가 있는 환자에게 에테세비맙과 함께 사용하도록 FDA의 EUA 승인을 받았다.
에테세비맙(Etesevimab)(LY-CoV016)
에테세비맙(LY-CoV016, JS016으로도 공지됨)은 SARS-CoV-2 표면 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인에 높은 친화도로 특이적으로 결합하고 ACE2 숙주 세포 표면 수용체로의 바이러스의 결합을 차단할 수 있는 재조합 완전 인간 단일클론 중화 항체이다. 에테세비맙은 입원하지 않은 성인 및 청소년에서 경증에서 중등도의 COVID-19 증상이 있는 환자 및 중증의 COVID-19 증상이 발생할 위험이 높거나 입원할 필요가 있는 환자에게 밤라니비맙과 함께 사용하도록 FDA의 EUA 승인을 받았다.
밤라니비맙 및 에테세비맙은 함께, 예를 들어 개별적으로 또는 혼합물로 투여될 수 있다. 이 조합은 릴리(Lilly) 항체 칵테일로도 알려져있다.
SARS-CoV-2의 복제, 막 융합 및 조립 억제제
이들 제제에는 리보뉴클레오시드 유사체, 프로테아제 억제제, 막 융합 억제제, 구아닌 유사체 및 다른 화합물이 포함되며, 이들의 예는 하기에 기재되어 있다.
렘데시비르(Remdesivir)(VeKlury)
렘데시비르(GS-5734)(CAS 번호: 1809249-37-3)는 붉은털 원숭이에서 에볼라 바이러스에 대한 효능을 나타낸 소분자 아데닌 뉴클레오타이드 유사체 항바이러스 약물이다. 이 제제는 10 mg kg(-1) 렘데시비르를 며칠 동안 정맥내 투여하여 매일 투여할 수 있다. 렘데시비르는 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소(RdRp)의 활성을 방해하고 바이러스 엑소리보뉴클레아제에 의한 교정 회피를 촉진하여 바이러스 RNA 합성 억제를 야기하는 아데닌 뉴클레오타이드 유사체인 활성 형태 GS-441524로 대사되는 전구약물이다. 이 제제는 예방 및 치료 활성이다. 렘데시비르는 입원이 필요한 COVID-19 치료제로 FDA 승인을 받았다.
N4-하이드록시시티딘
N4-하이드록시시티딘 또는 EIDD-1931은 RNA 비리온에서 돌연변이를 유도하는 리보뉴클레오시드 유사체이다. N4-하이드록시시티딘 N4-하이드록시시토딘은 마우스와 인간 기도 상피 세포에서 SARS-CoV-2 뿐만 아니라 인간 및 박쥐 코로나바이러스를 억제하는 것으로 나타났다. 문헌[Sheahan et al. Sci. Transl. Med. 2020 12 541]. N4-하이드록시시티딘 또는 전구약물(예를 들어, EIDD-2801)을 사용할 수 있다. N4-하이드록시시티딘의 전구약물인 EIDD-2801도 코로나바이러스 패밀리 바이러스에 대한 광범위한 활성에 대해 조사되고 있다.3
로피나비르/리토나비르(Kaletra™)
로피나비르(ABT-378)는 세포내 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 조립에 필수적인 HIV 프로테아제의 매우 강력한 억제제이며, 로피나비르와 리토나비르(Kaletra™)의 조합은 코로나바이러스에 감염된 환자의 치료를 위한 효과적인 경구 약물로 확립되었다. 예를 들어, 환자는 14일 동안 12시간마다 경구로 로피나비르(400 mg)/리토나비르(100 mg)의 조합으로 치료될 수 있다.
우미페노비르(Umifenovir)(Arbidol™)
우미페노비르(Arbidol™)(에틸-6-브로모-4-[(디메틸아미노)메틸]-5-하이드록시-1-메틸-2[(페닐티오)메틸]-인돌-3-카복실레이트 염산염 일수화물), (CAS 번호: 131707-25-0)는 클라트린 매개 엔도사이토시스 억제를 통해 바이러스 외피 및 숙주 세포 세포질 막의 막 융합을 억제하여 바이러스 숙주 세포 진입을 방지하는 작은 인돌-유도체 분자이다.
파비피라비르(Favipiravir)(Avigan™)
파비피라비르(Avigan™)(T-705)(6-플루오로-3-하이드록시-2-피라진카복사미드), (CAS 번호: 259793-96-9)는 RNA 바이러스의 RNA 의존성 RNA 중합효소(RdRp)를 선택적이며 강력하게 억제하고 치명적인 RNA 전이 돌연변이를 유도하여 생존할 수 없는 바이러스 표현형을 생성하는 경구 피라진카복사미드 유도체 및 구아닌 유사체이다. 파비피라비르는 A형 인플루엔자 바이러스, 플라비 바이러스, 알파 바이러스, 필로 바이러스, 부냐 바이러스, 아레나 바이러스, 및 노로 바이러스뿐만 아니라, 웨스트 나일 바이러스, 황열병 바이러스, 구제역 바이러스, 에볼라 바이러스 및 라사 바이러스를 포함하는 많은 RNA 바이러스의 복제를 억제한다.
이 치료는 예를 들어 인간 인터루킨-6 수용체, 토실리주맙 또는 클로로퀸 포스페이트에 대한 단일클론 항체와 조합될 수 있다.
SARS-CoV-2 3Clpro 프로테아제의 억제제
3Clpro(Mpro라고도 함)는 바이러스 RNA에서 번역된 다단백질의 처리에 필수적인 베타 코로나바이러스의 주요 프로테아제를 구성한다. N3로 명명된 3Clpro의 억제제는 컴퓨터 지원 약물 설계에 의해 확인되었다. SARS-CoV 및 MERS-CoV의 3Clpros를 억제할 수 있는 Michael 수용체 억제제인 N3도 사용될 수 있다.
오셀타미비르(Oseltamivir)(Tamiflu)
오셀타미비르(GS-4104)는 인플루엔자 뉴라미니다제 효소의 경쟁적 억제제인 뉴라미니다제 억제제이다. 이 효소는 인간 세포 표면의 당단백질에 존재하는 시알산을 절단하여 새로운 비리온이 세포에서 유출되도록 지원한다. 따라서 오셀타미비르는 새로운 바이러스 입자가 방출되는 것을 방지한다.
면역조절제
덱사메타손
덱사메타손은 류마티스 관절염, 기관지경련, 루푸스 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 염증 병태를 치료하는데 사용되는 코르티코스테로이드 및 면역조절제/면역억제제이다. 덱사메타손은 글루코코르티코이드 수용체의 작용제이며 결합 시 글루코코르티코이드 신호전달을 활성화하여 면역 반응의 억제를 야기한다. 덱사메타손은 입원과 산소 보충이 필요한 중증 COVID 사례의 치료를 위해 FDA로부터 긴급 사용 승인(EUA)을 허가받았다. COVID-19 치료의 무작위 평가(RECOVERY) 시험에서 덱사메타손 치료가 표준 치료를 받은 사람들과 비교할 때 COVID로 인한 사망률을 감소시키는 것으로 나타났다. 덱사메타손은 또한 환자가 증가하는 산소량을 필요로 할 때 렘데시비르와 함께 사용할 수 있도록 EUA 승인을 받았다.
프레드니손
프레드니손은 천식, 만성 폐쇄성 폐질병, 류마티스 관절염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 염증 병태를 치료하는데 사용되는 코르티코스테로이드 및 면역조절제/면역억제제이다. 프레드니손은 글루코코르티코이드 수용체의 작용제이며, 결합시 글루코코르티코이드 신호전달을 활성화하여 면역 반응의 억제를 야기한다. 프레드니손은 덱사메타손의 대안으로 입원과 산소 보충이 필요한 중증 COVID 사례의 치료를 위해 FDA의 EUA 승인을 받았다.
메틸프레드니손
메틸프레드니손은 주로 항염증 및 면역억제에 사용되는 합성 글루코코르티코이드이다. 메틸프레드니손은 글루코코르티코이드 수용체의 작용제이며 결합 시 글루코코르티코이드 신호전달을 활성화하여 면역 반응의 억제를 야기한다. 메틸프레드니손은 덱사메타손의 대안으로 입원과 산소 보충이 필요한 중증 COVID 사례의 치료를 위해 FDA의 EUA 승인을 받았다.
하이드로코르티손
하이드로코르티손은 글루코코르티코이드이며 호르몬 코르티솔의 약물 형태이다. 하이드로코르티손은 자가면역 장애 및 면역 억제 치료에 사용된다. 하이드로코르티손은 글루코코르티코이드 수용체의 작용제이며 결합 시 글루코코르티코이드 신호전달을 활성화하여 면역 반응의 억제를 야기한다. 하이드로코르티손은 덱사메타손의 대안으로 입원과 산소 보충이 필요한 중증 COVID 사례의 치료를 위해 FDA의 EUA 승인을 받았다. 세계보건기구가 발표한 COVID-19 치료제에 대한 Rapid Evidence Appraisal(REACT)이라는 메타 분석 연구에 따르면 하이드로코르티손은 표준 치료와 비교할 때 중환자 COVID-19 환자의 사망률을 감소시키는데 효과적이었다.
바리시티닙(Olumiant)
바리시티닙은 다른 자가면역 질병에 더하여 류마티스 관절염의 치료에 종종 사용되는 야누스 키나제(JAK)의 억제제이다. 바리시티닙은 희귀한 경우 코르티코스테로이드를 사용할 수 있는 경우에만 렘데시비르와 조합하여서만 사용하도록 FDA의 EUA 승인을 받았다. 바리시티닙은 야누스 키나제 1과 2의 활성을 특이적으로 억제하는 것으로 나타났다.
기타
다른 면역조절제는 오실리주맙 및 사릴루맙, 사이토카인 또는 이의 수용체를 표적화하는 단일클론 항체, 및 다른 JAK 억제제(예를 들어, 토파시티닙, 우파다시티닙 및 룩솔리티닙 등)를 포함한다.
본 요법은 또한 혈장 요법 및/또는 인버멕틴과 함께 사용될 수 있다.
투여 방법
투여 경로는 치료될 병태, 사용되는 제형 및/또는 장치, 치료될 환자 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 따라 선택될 수 있다. 개시된 방법에 유용한 투여 경로는 정맥내(iv), 복강내(ip), 직장, 국소, 안구, 비강 및 경피와 같은 비경구 및 경구 경로를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 투여 형태에 대한 제형이 본 명세서에 기재되어 있다.
대상 화합물의 유효량은 적어도 특정 사용 방법, 치료되는 대상체, 질환의 중증도, 및 치료 조성물의 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 조성물의 "치료 유효량"은 치료되는 대상체(예를 들어, 환자)에서 적절한 효과를 달성하기에 충분한 특정 화합물 또는 전구약물의 양이다. 예를 들어, 이는 대상체의 질병 또는 장애를 예방, 억제, 감소 또는 완화하는데 필요한 대상 화합물 또는 전구약물의 양일 수 있다. 이상적으로, 본 화합물의 치료 유효량은 대상체의 숙주 세포에 실질적인 세포독성 효과를 일으키지 않으면서 대상체의 질병 또는 장애를 예방, 억제, 감소 또는 완화하기에 충분한 양이다.
대상 화합물 또는 전구약물 또는 약제학적 조성물의 치료 유효량은 적어도 적용 가능한 본 명세서에 개시된 화합물의 EC50만큼높은 국소(예를 들어, 조직) 농도를 달성하는 것을 목표로 당업자에 의해 결정될 수 있다.
투여량 범위의 예는 단일 또는 분할 투여량으로 경구로 0.1 내지 200 mg/kg 체중이다. 일부 구현예에서, 투여량 범위는 단일 또는 분할 투여량으로 1.0 내지 50 mg/kg 체중, 1.0 내지 25 mg/kg 체중, 1.0 내지 10 mg/kg 체중(평균 체중이 약 70kg이라고 가정, 평균 체중보다 많거나 적은 사람에 따라 값이 조정될 수 있음)을 포함하는 1.0 내지 100 mg/kg 체중이다. 경구 투여의 경우, 치료되는 대상체에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해, 조성물은 예를 들어 약 10 내지 약 1000 mg의 활성 성분, 예를 들어 25 내지 750 mg, 또는 50 내지 500 mg, 예를 들어 75 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 750 mg, 또는 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 경구 투여 치료법의 특정 구현예에서, 500 mg 내지 1000 mg 활성 성분을 함유하는 정제가 1회(예를 들어, 부하 투여량) 투여되고 이어서 1/2(즉, 절반) 투여량 정제(예를 들어, 250 내지 500 mg)가 3일 이상 동안 6 내지 24시간마다 투여된다.
임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 수준 및 투여 빈도는 대상 화합물 또는 전구약물의 활성, 대사 안정성 및 해당 화합물의 작용 기간, 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합 및 치료를 받는 숙주의 병태의 중증도를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다.
본 개시내용의 구현예는 또한 질병 또는 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 제제 또는 요법과 하나 이상의 개시된 화합물 또는 전구약물의 조합을 포함한다. "조합 투여"라는 용어는 활성제의 동시 및 순차적 투여 둘 모두를 지칭한다.
본 발명이 특정 구현예를 참조하여 기재되었지만, 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경이 이루어질 수 있고 균등물이 대체될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 사상 및 범위에 맞추기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 본 명세서에 첨부된 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
다음 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 실행하기 위한 절차를 예시한다. 이러한 예는 제한적이지 않다.
실시예 1
COVID-19 환자에의 포스타마티닙의 투여
상기에 언급된 바와 같이, COVID-19 감염은 ALI, ARDS 및 혈전증에서 최고점에 이르는 사이토카인 폭풍, NETosis, 및 혈소판 활성화와 같은 하류 사건을 유발할 수 있다. 포스타마티닙은 가역적인 경구 SYK 억제제로, 이를 다양한 질병을 가진 3,500명 초과의 환자를 대상으로 평가하였다. 포스타마티닙은 2018년 미국에서 승인되었고 이후 캐나다와 유럽에서 만성 면역 혈소판 감소증(ITP) 치료에 승인되었으며, 두 건의 무작위 연구에서 ITP 환자에서 혈소판 수가 증가하고 출혈 사례가 감소한 것으로 나타났다. 포스타마티닙은 다양한 질병에 걸쳐 관리 가능한 안전성 특성을 일관되게 나타냈다. 류마티스 관절염(RA) 환자에서 포스타마티닙은 치료 첫 주 이내에 IL-6의 혈장 수준을 감소시키는 것으로 나타났다(문헌[Weinblatt et al. Arth Rheum 2008;58:3309-18]). 활성 대사 산물인 R406은 LPS 유도 ALI가 있는 마우스에서 보호적인 것으로 나타났다(문헌[Nadeem A et al. Int Immunopharm 2019;68:39-47]). 이와는 별도로, 혈소판 수용체를 통한 SYK 억제는 혈전색전증의 마우스 모델에서 혈전증의 발병률을 감소시키는 것으로 나타났다(문헌[Van Eeuwijk JMM et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2016;36:1247-53]). 포스타마티닙도 시험관내 연구에서 인간 호중구의 NETosis를 차단하는 것으로 나타났다(문헌[Strich JR et al. J infect Dis. 2020;jiaa789]). ARDS 환자는 기도 점액의 주요 성분인 뮤신-1(MUC1) 수준이 증가했다. 고함량 영상 검사에서 포스타마티닙은 ARDS에서 MUC1 수준을 감소시킬 가능성이 있는 약물로 확인되었으며 R406은 ALI 마우스 모델에서 MUC1을 감소시켰다(문헌[Kost-Alimova M et al. Cell Rep Med. 2020;1(8):100137]). 종합적으로, 이러한 연구는 포스타마티닙이 SYK 억제를 통해 COVID-19에 대한 잠재적인 요법이라는 강력한 증거를 제공한다.
입원한 COVID-19 환자에서 포스타마티닙을 시험하기 위한 임상 연구를 수행하였다.
이 임상 연구를 위한 설계는 도 3에 제공된다. 이중 맹검, 무작위 배정, 위약 대조, 적응형 설계, 다기관, 3상 연구를 COVID-19 성인 환자에서 포스타마티닙의 안전성과 효능을 평가하기 위해 수행하였다.
포함 기준은 다음을 모두 충족해야 한다: 18세 초과 100세 미만의 연령; 임의의 산소 요법을 받고 있지 않거나 마스크 또는 코 프롱(prong)을 통해 보충 산소를 받고 있지 않는 호흡 부전 없이 입원한 COVID-19 대상체; 무작위 배정 전 7일 이내에 병원 승인 진단 검사(예를 들어, 미국 식품의약국 승인 검사)에 의해 문서화된 COVID-19를 갖는남성 또는 비임신, 비수유 여성.
배제 기준은 다음 중 어느 것도 포함하지 않아야 한다: 가임기의 임신 여성 또는 수유 중인 여성; 체외막 산소화(ECMO) 또는 ARDS 사용; 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압[BP] ≥160 mmHg 및/또는 확장기 혈압 ≥100 mmHg); 불안정 협심증; New York Heart Association 분류 III 또는 IV의 울혈성 심부전; 치료가 필요한 중증 심장 부정맥; 스크리닝 전 3개월 이내에 심근경색증의 병력.
사전 동의 후, 환자를 포스타마티닙 또는 위약으로 14일 동안 매일 2회 치료한다. 각 포스타마티닙 투여량은 100 내지 200 mg이므로 1일 당 200 내지 400 mg의 포스타마티닙을 투여한다. 예를 들어, 각 포스타마티닙 투여량은 125 mg, 150 mg, 175 mg 또는 200 mg이다. 포스타마티닙을 경구 투여한다. 다른 투여 경로를 또한 시험한다.
포스타마티닙을 포스타마티닙 이나트륨 6수화물을 함유하는 TAVALISSE™으로 투여한다. TAVALISSE™ 경구 정제는 100 mg 또는 150 mg의 포스타마티닙을 함유할 수 있으며, 이는 각각 126.2 mg 또는 189.3 mg의 포스타마티닙 이나트륨 6수화물에 해당한다. 정제 중심부의 비활성 성분은 만니톨, 중탄산나트륨, 전분글리콜산나트륨, 포비돈 및 스테아르산마그네슘이다. 필름 코팅의 비활성 성분은 폴리비닐알코올, 이산화티타늄, 폴리에틸렌글리콜 3350, 활석, 산화철 황색 및 산화철 적색이다.
포스타마티닙 또는 위약 외에, 등록된 참가자에게 COVID-19 환자에 대한 표준 치료를 제공한다.
1차 결과 척도는 연구 치료의 첫 번째 투여량의 29일 이내에 중증/위중 질병으로의 진행이다.
결과: 위약 그룹과 비교하여, 포스타마티닙 그룹에서 상당히 더 적은 비율의 환자가 연구 치료의 첫 번째 투여량의 29일 이내에 중증 또는 위중 질병으로 진행할 것으로 예상된다. 다음과 같은 결과가 예상된다: 1) 포스타마티닙은 집중 치료가 필요한 중증 질병이 발생한 COVID-19 감염 환자의 비율을 유의하게 감소시킬 것으로 예상되고; 2) 집중 치료가 필요한 중증 질병이 발생한 환자에서 포스타마티닙은 ARDS 발생 환자의 비율을 유의하게 감소시킬 것으로 예상되고; 3) ARDS가 발생한 환자에서 포스타마티닙은 사망하는 환자의 수를 유의하게 감소시킬 것으로 예상된다.
실시예 2
포스타마티닙을 사용한 특정 COVID-19 증상의 치료
추가 결과 - COVID-19 감염 환자에서 포스타마티닙은 COVID-19의 구체적인 특정 증상을 유의하게 감소시킬 것으로 예상된다. 특히, 위약 그룹과 비교하여 포스타마티닙 그룹에서는 COVID-19의 여러 중증 증상의 발생이 유의하게 감소할 것으로 예상된다. 예를 들어, 더 적은 백분율의 환자에서 다음 증상 중 하나 이상이 발생할 것으로 예상된다: AKI; 신장 기능 부전; 급성 폐 손상 등; 혈전증; 및 응고병증.
이러한 증상은 다음 기전 중 하나 이상을 통해 포스타마티닙 그룹에서 감소될 것으로 예상된다: 호중구 폐 침윤 및 활성화 억제, IL-17 생성 억제, 사이토카인 폭풍 억제, NETosis 억제, Fc 수용체 의존성 비만세포 탈과립화 억제, Fc 수용체 의존성 대식세포 TNF-α-방출 억제, Fc 수용체 의존성 호중구 산화 버스트 억제, B 세포 수용체 매개 B 세포 CD69 상향 조절 억제, SYK 매개 혈소판 응집 억제, 폐 상피에서 뮤신-1 발현 억제, 및 항체 유도 급성 신장 손상 억제.
실시예 3
하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여된 포스타마티닙 연구
연구는 일반적으로 실시예 1에 기재된 바와 같이 포스타마티닙과 하나 이상의 다른 치료제의 조합을 포함하는 추가 부문으로 수행된다. 이러한 다른 치료제에는 상기 "조합 요법" 섹션 표제 아래에 기재된 것들이 포함된다. 일반적으로, 이러한 연구에서 한 부문은 추가 치료 및 표준 치료와 조합하여 포스타마티닙을 투여하는 단계를 포함하고 다른 부문은 추가 치료 및 표준 치료와 조합하여 위약을 투여하는 단계를 포함한다.
결과: 포스타마티닙만을 투여받는 환자와 비교하여, 특정 다른 치료제와 조합하여 포스타마티닙을 투여받는 환자는 특정 질병 증상 및/또는 질병 중증도의 발생에서 추가로 유의한 감소를 나타낼 것으로 예상된다.

Claims (68)

  1. 포스타마티닙(fostamatinib), 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 COVID-19에 감염되거나 감염된 것으로 의심되는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환자는 급성 호흡곤란 증후군이 있거나 발생할 것으로 예상되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자는 기침은 있지만 급성 호흡 곤란 증후군은 없는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 60세 이상이고/이거나 하나 이상의 다른 폐 질병이 있는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 환자는 천식, 기흉, 무기폐, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질병, 폐암 또는 폐렴이 있거나 발병 병력이 있는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 급성 신장 손상이 있거나 발생할 것으로 예상되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 감소된 신장 기능을 갖지만 급성 신장 손상은 없는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 60세 이상이고/이거나 하나 이상의 다른 신장 질병이 있는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 투석 치료를 받았거나 받은 병력이 있고/있거나 신장 이식을 받은 적이 있는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 혈전증이 있거나 발생할 것으로 예상되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 부혈전 응고 특성이 있지만 혈전증은 없는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 환자는 D-이량체의 증가된 수준을 갖는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 60세 이상이고/이거나 혈전증 발병의 위험 인자를 하나 이상 갖는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 혈전성 사례가 있거나 있었던 적이 있는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 전신 투여인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 투여는 경구 또는 정맥내로 수행되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 폐 투여에 의해 수행되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 투여는 흡입기 또는 분무기를 사용하여 수행되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 집중치료를 받고 있는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분은 하기 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00028
  21. 급성 호흡곤란 증후군의 치료 방법으로서,
    포스타마티닙, 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 급성 호흡곤란 증후군이 있거나 있을 것으로 의심되거나 발생할 것으로 예상되는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 환자는 COVID-19에 감염된, 방법.
  23. 제21항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 급성 호흡곤란 증후군이 있거나 발생할 것으로 예상되는, 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 기침은 있지만 급성 호흡 곤란 증후군은 없는, 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 60세 이상이고/이거나 하나 이상의 다른 폐 질병이 있는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 환자는 천식, 기흉, 무기폐, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질병, 폐암 또는 폐렴이 있거나 발병 병력이 있는, 방법.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 전신 투여인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 투여는 경구 또는 정맥내로 수행되는, 방법.
  29. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 폐 투여에 의해 수행되는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 투여는 흡입기 또는 분무기를 사용하여 수행되는, 방법.
  31. 제21항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 집중치료를 받고 있는, 방법.
  32. 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분은 하기 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00029
    .
  33. 환자에서 사이토카인 반응을 억제하는 방법으로서,
    포스타마티닙, 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사이토카인 반응과 관련된 증상이 있거나, 있을 것으로 의심되거나, 발생할 것으로 예상되는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 환자는 COVID-19에 감염된, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 증상은 사이토카인 폭풍과 관련된, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 증상은 급성 호흡곤란 증후군 및/또는 급성 신장 손상과 관련된, 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 60세 이상이고/이거나 하나 이상의 다른 폐 질병 및/또는 신장 질병이 있는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 환자는 천식, 기흉, 무기폐, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질병, 폐암 또는 폐렴이 있거나 발병 병력이 있는, 방법.
  39. 제37항에 있어서, 환자는 투석 치료를 받았거나 받은 병력이 있고/있거나 신장 이식을 받은 적이 있는, 방법.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 전신 투여인, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 투여는 경구 또는 정맥내로 수행되는, 방법.
  42. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 폐 투여에 의해 수행되는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 투여는 흡입기 또는 분무기를 사용하여 수행되는, 방법.
  44. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 집중치료를 받고 있는, 방법.
  45. 제33항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분은 하기 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00030
    .
  46. 급성 신장 손상의 치료 방법으로서,
    포스타마티닙, 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 급성 신장 손상이 있거나, 있을 것으로 의심되거나, 발생할 것으로 예상되는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 환자에게 신장 기능부전이 있는지 검사하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  48. 제46항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 COVID-19에 감염된, 방법.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 급성 신장 손상이 있거나 발생할 것으로 예상되는, 방법.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 감소된 신장 기능을 갖지만 급성 신장 손상이 없는, 방법.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 60세 이상이고/이거나 하나 이상의 다른 신장 질병이 있는, 방법.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 투석 치료를 받았거나 받은 병력이 있고/있거나 신장 이식을 받은 적이 있는, 방법.
  53. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 전신 투여인, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 투여는 경구 또는 정맥내로 수행되는, 방법.
  55. 제46항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 집중치료를 받고 있는, 방법.
  56. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분은 하기 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00031
    .
  57. 혈전증의 치료 방법으로서,
    포스타마티닙, 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 혈전증이 있거나, 있을 것으로 의심되거나, 발생할 것으로 예상되는 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 COVID-19에 감염된, 방법.
  58. 제57항에 있어서, 환자에게 혈전증이 있는지 검사하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 환자는 혈전증이 있거나 발생할 것으로 예상되는, 방법.
  60. 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 부혈전 응고 특성이 있지만 혈전증은 없는, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 환자는 D-이량체의 증가된 수준을 갖는, 방법.
  62. 제56항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 60세 이상이고/이거나 혈전증 발병의 위험 인자를 하나 이상 갖는, 방법.
  63. 제56항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 혈전성 사례가 있거나 있었던 적이 있는, 방법.
  64. 제56항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 전신 투여인, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 투여는 경구 또는 정맥내로 수행되는, 방법.
  66. 제56항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 집중치료를 받고 있는, 방법.
  67. 제56항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분은 하기 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00032
    .
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 포스타마티닙, 이의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 카모스타트 메실레이트(camostat mesylate), 나파모스타트 메실레이트(nafamostat mesylate), 클로로퀸 포스페이트(chloroquine phosphate), 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 세파란틴/셀라멕틴/메플로퀸 하이드로클로라이드(cepharanthine/selamectin/mefloquine hydrochloride), 렘데시비르(remdesivir), N4, 하이드록식티딘(hydroxyctidine), 로피나비르/리토나비르(lopinavir/ritonavir), 우미페노비르(umifenovir), 파비피라비르(favipiravir), 오셀타미비르(oseltamivir), N3, 카시리비맙(casirivimab), 임데비맙(imdevimab), 밤라니비맙(bamlanivimab), 에테세비맙(etesevimab), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니손(prednisone), 메틸프레드니손(methylprednisone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 바리시티닙(baricitinib) 또는 인버메틴(invermetin) 중 하나 이상과 함께 조합 요법의 성분으로서 투여되는, 방법.
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