KR20210002573A - 간 질환에 호중구 엘라스타제 저해제의 사용 - Google Patents

간 질환에 호중구 엘라스타제 저해제의 사용 Download PDF

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KR20210002573A
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브라이언 로버트
쉬에옌 왕
스콧 새비지
허호영
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Abstract

본 발명은 호중구 엘라스타제 저해제를 사용하여 만성 간 질환, 특히 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 호중구 엘라스타제 저해제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

간 질환에 호중구 엘라스타제 저해제의 사용
관련 출원에 대한 참조 설명
본 출원은 2018년 4월 24일자로 출원된 가출원 일련 번호 제62/662,074호에 대한 35 U.S.C.§119(e) 하의 우선권을 주장하는 정규 출원이며, 상기 기초 출원의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술 분야
본 발명은 호중구 엘라스타제(neutrophil elastase) 저해제를 사용하여 만성 간 질환, 특히 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohetatitis: NASH)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 호중구 엘라스타제 저해제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 간세포 지방증에서부터 비알코올성 지방간염(NASH)을 거쳐 섬유증 및 비가역성 간경변 범위까지 이르는 점점 더 심각한 간 질환 군을 지칭한다. 비만 및 당뇨병 전염병과 평행하게, NAFLD/NASH는 현재 서구 세계에서 만성 간 질환의 가장 흔한 원인이며 향후 10년 내지 20년 내에 간 이식의 주요 원인이 될 가능성이 있다(Staels, B., et al., Hepatology, 2013, 58: 1941-1952; Charlton, M.R., et al., Gastroenterology, 2011, 141: 1249-1253). 인슐린 저항성 및 이로 인한 간 지질 축적(지방증)은 NAFLD/NASH의 일차적인 병태생리학적 손상으로 널리 생각되고 있다. 간세포 손상(지방간염) 및 섬유증으로 이어지는 염증은 NAFLD에서 NASH 및 궁극적으로 간경변으로의 질병 진행을 특징 짓는 중요한 추가 병태생리학적 손상인 것으로 생각된다(Chalasani, N., et al., Hepatology, 2012, 55(6): 2005-2023; Anderson, N. and Borlak, J., Pharmaological Reviews, 2008, 60: 311-357).
현재, NAFLD/NASH에 대해 승인된 치료법은 없다. 이러한 상황은 상기 병태가 35년 전에 처음 기술되었고 전 세계 연구자들이 15년 넘게 상기 질환의 병태생리학 및 진단을 예의 연구하고 있다는 점을 감안하면 놀라운 것이다(Ratzui, V., et al., J. Hepatology, 2015, 62: S65-S75). 라쯔이 등(Ratzui et al.)은 간 지방증이 역사적으로 임상적 관련성 없이 당뇨병 환자에서 관찰되는 양성 병태로 간주되었으며, 그 결과 약제학적 연구는 항당뇨약에 초점을 맞추었다고 추측하였다(Ratzui 2015). NAFLD/NASH의 더 심각한 영향이 현재 인식되고 있으며 이러한 질환의 발생률이 증가함을 감안하면 안전하고 효과적인 치료가 필요하다.
일 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체(polymorph), 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 만성 간 질환의 치료 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 상기 만성 간 질환은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이다. 다른 실시형태에서, 상기 만성 간 질환은 비알코올성 지방 간염(NASH)이다. 추가 실시형태에서, 상기 치료적 유효량은 1일 1회 1㎎, 2㎎, 5㎎, 10㎎ 또는 20㎎의 투여량을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 만성 간 질환을 치료하는 방법은 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 더 포함한다. 일 실시형태에서, 추가의 치료제는 호중구 엘라스타제 저해제이다. 추가 실시형태에서, 상기 호중구 엘라스타제 저해제는 실레베스타트(silevestat) 또는 아벨레스타트(avelestat)이다. 다른 실시형태에서, 추가의 치료제는 호중구 엘라스타제의 저해 외의 다른 메커니즘을 통해 NAFLD 또는 NASH를 치료하거나 개선한다. 추가 실시형태에서, 추가의 치료제는 GFT505, 셀라델파르(seladelpar), 세네크리비록(cenicriviroc), GS-0976, GS-9674, 셀론세르팁(selonsertib) 또는 오베티콜산(obeticholic acid)이다. 다른 실시형태에서, 추가의 치료제는 항-당뇨제이다. 추가 실시형태에서, 상기 항-당뇨제는 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 리라글루타이드(liraglutide), 둘라글루타이드(dulaglutide), 세마글루타이드(semaglutide), 카나글리플로진(canagliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 루세오글리플로진(luseogliflozin) 또는 이프라글리플로진(ipragliflozin)이다.
다른 양상에서, 본 발명은 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 만성 간 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 정제로 제형화된다. 다른 실시형태에서, 상기 정제는 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물 및 하나 이상의 희석제, 붕해제, 계면활성제 또는 윤활제를 포함한다. 추가 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 1㎎, 2㎎, 5㎎, 10㎎ 또는 20㎎의 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로 메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 치료적 유효량의 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 만성 간 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 상기 만성 간 질환은 NAFLD이다. 다른 실시형태에서, 상기 만성 간 질환은 NASH이다. 추가 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 1㎎, 2㎎, 5㎎, 10㎎ 또는 20㎎의 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 이하 상세한 설명 및 청구범위를 읽으면 본 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다.
본 발명의 신규 특징은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 설명된다. 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 실시예를 설명하는 이하의 상세한 설명 및 첨부 도면을 참조하면 본 발명의 특징 및 이점에 대한 더 나은 이해를 얻을 수 있다:
도 1은 미국 특허 제8,288,402호(Von Nussbaum)에 기재된 바와 같은 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로 메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴의 전체 합성을 나타낸다. 반응식은 다음과 같다: Von Nussbaum 특허의 반응식 6 및 실시예 1A, 2A 방법 B, 및 3A 방법 B 및 4A 방법 B에서 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (III), (IV) 및 (V)의 화합물을 통해 화학식 (VI)의 화합물로 진행되는 반응 순서; Von Nussbaum 특허의 반응식 1 및 실시예 3 및 4에서 화학식 (VI)의 화합물로부터 화학식 (IX)의 화합물을 통해 화학식 (X)의 화합물로 진행되는 반응 순서; 및 Von Nussbaum 특허의 반응식 2 및 실시예 5A, 5 및 6에서 화학식 (X)의 화합물로부터 화학식 (XI) 및 (XII)의 화합물을 통해 화학식 (XIII)의 화합물로 진행되는 반응 순서. 화학식 (I)의 화합물(본 명세서에서는 화합물 1)의 합성은 상기 Von Nussbaum 특허의 실시예 33 방법 B에 기재되어 있다.
도 2는 로시글리타존, 3 ㎎/㎏의 화합물 1, 15 ㎎/㎏의 화합물 1 또는 비히클(vehicle)을 사용한 치료 6주 동안 DIO(diet-induced obesity: 식이-유도 비만) 마우스의 체중 변화를 나타낸다: A) 4개의 치료 그룹에 대한 치료 일 수에 대해 플로팅된 체중(g); B) 4개의 치료 그룹에 대한 말기 체중의 그래픽 묘사; C) 4개의 처리 그룹에 대한 처리 일수에 대해 플로팅된 체중(백분율); D) 4개의 치료 그룹에 대한 체중 증가율의 백분율에 대한 그래픽 묘사.
도 3은 로시글리타존, 3 ㎎/㎏의 화합물 1, 15 ㎎/㎏의 화합물 1 또는 비히클을 사용한 6주 치료 동안 DIO 마우스의 포도당 제거 곡선을 나타낸다: A) 4개의 치료 그룹에 대한 치료일 전 날(-1일)에 결정된 포도당 경구 복용 공격 후 포도당 제거 곡선; B) 4개의 치료 그룹에 대한 치료 4주(28일) 후의 포도당 제거 곡선; C) 4개의 치료 그룹에 대한 치료 6주(42일) 후 포도당 제거 곡선; D) 4개의 치료 그룹에 대한 치료 전(-1일) 및 치료 후(28일 및 42일) 포도당 AUC 증분의 그래픽 묘사.
도 4는 로시글리타존, 3 ㎎/㎏의 화합물 1, 15 ㎎/㎏의 화합물 1 또는 비히클을 사용한 치료 6주 동안 DIO 마우스에 대한 공복 혈청 인슐린 수준의 변화를 나타낸다: A) 4개의 치료 그룹에 대한 치료 일에 대해 플로팅된 혈청 인슐린(ng/㎖); B) 연구 종료시 4개의 치료 그룹에 대한 공복 혈청 인슐린 수준의 그래픽 묘사.
도 5는 로시글리타존, 3 ㎎/㎏의 화합물 1, 15 ㎎/㎏의 화합물 1 또는 비히클을 사용한 6주 치료 후 DIO 마우스에 대한 말기 간 및 부고환 지방 중량의 비교를 나타낸다: A) 4개의 치료 그룹에 대해 체중의 백분율로서 나타낸 말기 간 중량의 그래픽 묘사; B) 4개의 치료 그룹에 대해 체중 백분율로서 나타낸 말기 부고환 지방 중량의 그래픽 묘사.
도 6은 15 ㎎/㎏의 화합물 1, 30 ㎎/㎏ 화합물 1 또는 비히클을 사용한 치료 4주 동안 DIO 마우스의 체중 변화를 나타낸다: A) 3개의 치료 그룹에서 치료 일수에 대해 플로팅된 체중(g); B) 3개의 치료 그룹에서 치료 일수에 대해 플로팅된 체중 변화(백분율).
도 7은 15 ㎎/㎏의 화합물 1, 30 ㎎/㎏ 화합물 1 또는 비히클을 사용한 4주 치료 후 DIO 마우스에 대한 경구 포도당 내성 시험(OGTT)으로부터의 포도당 제거 곡선을 나타낸다: A) 3개의 치료 그룹에서 4주 치료 후 28일째의 포도당 제거 곡선; B) 3개의 치료 그룹에서 치료 전 -1일 및 치료 4주 후 28일째 측정된 포도당 AUC의 그래픽 묘사.
도 8은 15 ㎎/㎏의 화합물 1, 30 ㎎/㎏ 화합물 1 또는 비히클에 의한 4주 치료 후 29일째 DIO 마우스의 공복 혈청 인슐린 수준(ng/㎖)을 나타낸다.
본 출원의 범위는 첨부된 청구 범위 및 그 등가물에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본 출원은 기술된 특별한 방법론 또는 특정 조성물에 제한되지 않는다. 본 명세서에 사용된 용어는 단지 특정 실시형태를 설명하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아니라는 것도 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 출원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다.
이제 특정의 바람직한 치료 방법, 화합물 및 이 화합물을 투여하는 방법을 상세히 언급할 것이다. 본 발명은 이러한 바람직한 화합물 및 방법에 제한되지 않고, 오히려 이로부터 초래되는 청구항(들)에 의해 정의된다.
개론
본 발명은 화합물 1인 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 이용하여 만성 간 질환, 특히 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방 간염(NASH)을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 NAFLD 및 NASH의 치료에 사용하기에 적합한 화합물 1의 약제학적 조성물을 제공한다.
화합물 1은 강력한 호중구 엘라스타제(NE) 저해제(Nagelschmitz, J., et al., European Respiratory J., 2014, 44, Suppl. 58, Abstract no. 3416)로서 이전에 개시되었다. 이것은 뮤린 호중구 엘라스타제(Ki[M] = 8.0×10-11)보다 인간 호중구 엘라스타제(Ki[M] = 8.0×10-11)에 대해 약 100배 더 선택적이다(Von Nussbaum, F. et al., ChemMedChem., 2015, 10: 1163-1173). 인간 호중구 엘라스타제(human neutrophil elastase(hNE), NE)는 염증 동안 호중구에 의해 분비되는 매우 활동적인 세린 프로테아제이다. 인간 백혈구 엘라스타제(HLE, EC 3.4.21.37)라고도 알려져 있다. 이 단백질분해 효소는 다형핵 백혈구(PMN 백혈구)의 아주르친화성(azurophilic) 과립에서 발견된다. 세포내 엘라스타제는 식균작용을 통해 흡수되는 이종 입자를 분해하여 병원균에 대한 방어에 중요한 역할을 한다(Nagelschmitz, 2014). 고 활성 단백질분해 효소는 단백질 엘라스틴, 콜라겐 및 피브로넥틴과 같은 수많은 결합 조직 단백질을 분해할 수 있다. 엘라스틴은 폐 및 동맥과 같이 높은 탄력성을 나타내는 모든 조직 유형에서 고농도로 발생한다. NE는 또한 염증 과정의 중요한 조절인자이다. 과도한 hNE 활성은 기관지확장증, COPD 및 폐 고혈압과 같은 염증성 폐 질환의 병인에 연루되어 있다.
화합물 1은 다양한 폐 질환 및 만성 상처의 치료제로서 다수의 특허 및 출원에 개시되어 있다(미국 특허 제8,288,402호; 미국 특허 제8,889,700호; 미국 특허 제9,174,997호; PCT 공개 WO 2017/081044, 그 개시 내용은 본 명세서에 참조로 포함됨).
BAY 85-8501로도 알려진 화합물 1의 안전성 및 내약성은 여러 인간 임상 시험에서 평가되어 있다. 건강한 대상체에서의 단일 용량 연구인 2가지 1상 연구, 건강한 대상체에서의 다중 용량 연구인 1상 연구, 및 비-낭포성 섬유증 기관지확장증(nCF BE)이 있는 대상체에서의 다중 용량 연구인 2a상 연구를 비롯한 4가지 임상 연구는 경구 용액 및/또는 즉시 방출(IR)형 정제로서 투여된 화합물 1의 안전성, 약동학(PK) 및 약력학(PD)을 평가하였다. 3가지 1상 연구에 참여한 건강한 대상체에서는 최대 14일 동안 최대 1㎎의 용량으로 투여된 단회 및 반복 화합물 1 치료가 안전하고 충분한 허용성이었다. 1상 연구들에서 보고된 이상 반응(AE)은 일반적으로 경미하고 연구 치료제와 관련이 없었으며 심각한 이상 반응(AE)(SAE)은 보고되지 않았다. 연구 약물 유발 실험실적 또는 ECG 이상에 대한 안전성 신호는 관찰되지 않았다(문헌[Nagleschmitz, J., et al., European Respiratory J., 2014, 44: 3416; Nagelschmitz, J., et al., European Respiratory J., 2014, 44: P1511] 참조).
비-CF BE를 가진 대상체에 대한 다기관, 2a상, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구가 화합물 1의 28일 경구 투여를 사용하여 수행되었다 (www.clinicaltrials.gov; 식별자: NCT01818544). 94명의 환자(평균 연령, 66 세, 53% 남성)를 무작위로 선발하여 45명의 환자가 IR 정제로서 투여되는 1.0㎎ 경구 용량의 화합물 1을 투여 받도록 치료하였다. 이 약물은 일반적으로 안전하고 28일 동안 내성이 좋았다. 화합물 1 및 위약을 투여받은 대상체에 대한 안전성 결과는 일반적으로 유사하였다. AE는 일반적으로 심각도가 경증 또는 중등도였고 연구 치료와 관련이 없었으며 연구 약물과 위약간에 차이가 없었다. SAE의 발생률과 AE로 인한 연구 치료 중단은 낮았으며 약물에 대한 연구자에 기인하는 SAE는 없었다. 연구 약물 유발 실험실 매개변수 또는 ECG 효과에 대한 안전 신호는 관찰되지 않았다(참조: Watz, H., et al., European Respiratory J., 2016, 48: PA4088).
화학적 설명
화합물 1인 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴은 하기 화학식을 갖는 것이다:
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대안적으로, 화합물 1은 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5-피리미딘카보나이트릴로 지칭될 수 있다. 화합물 1은 문헌에 통상 BAY 85-8501로 알려져 있다. 화합물 1에 대한 상기 어떠한 지명도 호환가능하게 사용될 수 있고 동일한 의미를 갖는 것으로 이해한다.
화합물 1 및 이의 염, 다형체, 용매화물 또는 염의 용매화물은 다양한 입체 이성질체 형태, 즉, 배위이성질체(configurational isomer) 형태 또는 적절한 경우 형태이성질체(conformational isomer)(회전장애이성질체를 포함하는 부분 입체 이성질체 및/또는 거울상이성질체)로서 존재할 수 있다. 따라서, 화합물 1은 또한 거울상이성질체 및 부분 입체 이성질체, 그리고 각각의 혼합물을 지칭한다. 입체이성질체적으로 순수한 성분은 상기 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 분리될 수 있다. 화합물 1은 또한 임의의 가능한 호변 이성질체 형태를 포함한다.
화합물 1은 복수의 결정질 형태, 비결정질 무정형 형태 및 다형체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 복수의 물리적 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 명세서에서 고려되는 용도들에 대해 동등하며 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 다형성은 결정 격자를 가진 분자가 구조적 배열 및/또는 형태가 다를 수 있는 2 이상의 결정 형태로 존재하는 분자의 능력을 의미한다. 다형체 구조는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 격자 구조 및/또는 형태가 다르면 용해도, 안정성, 융점, 밀도 및 생체이용률과 같은 물리적, 화학적 또는 약리학적 특성이 다를 수 있다. 무정형 형태는 일정한 결정 구조가 없는 것이다. 화합물 1의 모든 다형체 및 다른 물리적 형태는 본 명세서에서 고려되는 용도에 대해 동등하며 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 목적을 위해 바람직한 염은 화합물 1의 생리학적 허용성 염이다. 또한 그 자체가 약제학적 용도에는 적합하지 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 분리 또는 정제하는데 사용될 수 있는 염도 포함된다. 염은 복수의 결정질 형태, 비결정질 무정형 형태 및 다형체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 복수의 물리적 형태로 존재할 수 있다.
화합물 1의 생리학적 허용성 염은 무기산, 카르복실산 및 설폰산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설 폰산, 나프탈렌다이설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 젖산, 타르타르산, 말산, 구연산, 폼산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 산 부가 염을 포함한다. 화합물 1의 생리학적 허용성 염은 통상적인 염기의 염, 예컨대 예시적이며 바람직하게는 알칼리 금속 염(예컨대, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예컨대, 칼슘 염 및 마그네슘 염) 및 탄소 원자 1 내지 16개를 갖는 유기 아민 또는 암모니아에서 유래되는 암모늄 염, 예컨대 예시적이며 바람직하게는 에틸아민, 다이에틸아민, 트리에틸아민, 에틸다이아이소프로필아민, 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 트리에탄올아민, 다이사이클로헥실아민, 다이메틸아미노에탄올, 프로카인, 다이벤질아민, N-메틸몰폴린, 아르기닌, 라이신, 에틸렌다이아민 및 N-메틸피페리딘을 포함한다.
용매화물은 본 발명의 목적 상 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와의 배위에 의해 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물 1의 상기 형태를 지칭한다. 용매화물은 복수의 결정질 형태, 비결정질 무정형 형태 및 다형체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 복수의 물리적 형태로 존재할 수 있다. 용매화물은 또한 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의해 형성될 수 있다. 수화물은 물과 배위가 일어나는 용매화물의 특정 형태이다. 다양한 유기 용매는 화합물 1과 용해화물을 형성할 수 있으며, 예컨대 1,4-다이옥산, 1-프로판올, 1-부탄올, 1,2-다이메톡시에탄, 2-에톡시에탄올, 2-메톡시에탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, 3-메틸-1-부탄올, 아세트산, 아세톤, 아세토나이트릴, 아니솔, 부틸 아세테이트, 클로로벤젠, 쿠멘, 다이메틸설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포메이트, 에틸렌 글리콜, 폼산, 헵탄, 아이소부틸 아세테이트, 아이소프로필 에테르, 아이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸아이소부틸 케톤, N-메틸피롤리돈, tert-부탄올, tert-부틸메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 톨루엔을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 것이다.
화학 합성
화합물 1인 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴은 Von Nussbaum 등(미국 특허 제8,288,402호, 이의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 포함됨)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 대안적으로, 미국 출원 공개 제2018/0072685호(이의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 포함됨)에 기술된 바와 같은 Schirmer 등의 방법이 사용될 수도 있다.
Von Nussbaum 등의 방법은 미국 특허 제8,288,402호에 나타나 있다. 3-플루오로-4-메틸벤조나이트릴로부터 시작해서 화합물 1은 10 단계에서 이론의 4.45%의 총 수율로 생성된다. 도 1은 합성의 중간 단계를 상세히 보여준다. 마지막 단계는 N-메틸화에 이어 컬럼 크로마토그래피이다. S-거울상이성질체는 크로마토그래피 분획의 농축에 의해 무정형 고체로서 수득된다. 합성에 대한 추가 세부 사항은 Von Nussbaum 등의 특허의 실시예 33에서 찾아볼 수 있다.
Schrimer 등은 미국 공개 출원 번호 2018/0072685에 제공된 반응식에 묘사된 바와 같이 화합물 1의 개선된 합성을 제공한다. 개선된 방법은 두 가지 변법으로 이용가능하며, 변법 (A)는 화합물 1을 8 단계(US 2018/0072685의 반응식 7, 2 및 3 참조)에서 중간체의 크로마토그래피 정제없이 이론의 17% 이상의 총 수율로 제공한다. 변법 (B)(US 2018/0072685의 반응식 7, 4, 5 및 6 참조)은 화합물 1을 9 단계에서, 마찬가지로 중간체의 크로마토그래피 정제없이 미국 2018/0072685에 상세하게 설명된 바와 같은 반응 운영에 따라 달라지는 총 수율로 제공한다.
화합물 1은 융점이 232℃인 백색 내지 황색 고체이다. 중성으로 간주되며 쉽게 염을 형성하지 않는다. 화합물 1은 정상적인 저장 조건에서 흡습성이 아니다. 화합물 1은 물에 실질적으로 불용성이고 에탄올에 아주 약간 용해성이고, 아세톤에 용해성이다.
약제학적 조성물
(4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴(화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 활성 성분으로 함유하는 조성물은 만성 간 질환 치료에 유리하게 사용될 수 있다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물 또는 염의 용매화물은 단독으로 투여될 수 있지만, 이를 제형으로서 제공하는 것이 바람직하다. 조성물 또는 투여 형태는 단독으로 또는 하나 이상의 희석제, 붕해제, 계면활성제 또는 윤활제를 포함하는 다른 제제와 조합으로 투여되거나 적용될 수 있다. 제형은 또한 다른 약제학적 활성제와 조합으로 화합물 1을 환자에게 전달할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 소정의 양 또는 비율로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직간접적으로 초래되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적 조성물과 관련된 상기 용어는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 생성물, 및 불활성 성분을 포함하는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 뿐만 아니라 임의의 2 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 반응 또는 상호작용의 다른 유형으로부터 직접 또는 간접적으로 초래되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 상기 약제학적 조성물에서 활성 목적 화합물은 질병 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하여 제조한 임의의 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며 0.1 내지 75%, 바람직하게는 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
"약제학적으로 허용 가능한"이란 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성이어야 하며 이의 수용체에게 유해하지 않아야 함을 의미한다. 경구용으로 의도된 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 본 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 훌륭하고 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
정제는 희석제, 붕해제, 계면활성제 및 윤활제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 탄산 칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 불활성 희석제; 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제, 및 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 정제는 활성 성분을 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분배제와 혼합하여 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 분말화된 활성 성분 및 불활성 액체 희석제에 의해 습윤화된 적합한 담체의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 또는 전문이 본 명세서에 포함된 PCT 출원 WO 2017/081044(May et al.)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
경구용 조성물은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 유성 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분이 액체 및 반고체 부형제의 특정 조합의 용액에 있는 액체-충전된 캡슐 투여 형태를 포함할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 또한 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 수성 현탁액으로 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 활성 성분을 적합한 오일에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 수중유 에멀젼도 사용될 수있다. 물의 첨가에 의해 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 화합물 1의 경구 현탁액은 PCT 출원 WO 2017/081044(May et al.)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명의 활성 성분은 경구 즉시 방출(IR) 제형 또는 지속 방출 제형으로 투여될 수 있다. "지속 방출"은 제제의 통상적인 제형의 경구 투여에 의해 달성되는 것에 비해 장기간에 걸쳐 전신 혈행 중에서 제제 또는 이의 활성 대사 산물의 치료량을 달성하는데 효과적인 속도로 투여 형태로부터 활성제가 방출되는 것을 의미한다. 상기 제제의 방출은 장기간, 예를 들어, 6시간 이상, 8시간 이상, 12시간 이상 또는 24 시간 이상의 기간에 걸쳐 일어난다.
화합물 1은 정맥내(i.v.) 주입에 의해 투여될 수 있다. 정맥내 투여에 적합한 화합물 1의 용액은 PCT 공개 출원 번호 WO 2017/081044(May et al.)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
적합한 국소 제형 및 투여 형태는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy(21st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, 2005)]에 기재된 바와 같은 연고, 크림, 젤, 로션, 페이스트 등을 포함한다. 연고는 일반적으로 바셀린 또는 다른 석유 유도체를 기반으로 하는 반고체 제제이다. 사용되는 특정 연고 베이스는 본 기술분야의 기술자에 의해 이해될 것처럼, 최적의 약물 전달을 제공하는 것이고, 바람직하게는 다른 바람직한 특성, 예를 들어 피부연화성 등도 제공하는 것이다. 크림은 점성 액체 또는 반고체 에멀젼으로서, 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil)인 것이다. 크림 베이스는 수-세척성이고, 유상, 유화제 및 수성상을 포함한다. "내부" 상이라고도 불리는 유상은 일반적으로 바셀린 및 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 구성된다. 수성상은 일반적으로 반드시 그런 것은 아니지만, 부피 면에서 유상을 초과하며 일반적으로 습윤제를 포함한다. 크림 제형에서 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온 성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다. 젤은 반고체의 현탁액형 시스템이다. 단일 상 젤은 전형적으로 수성이지만 바람직하게는 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 알코올 및 선택적으로 오일을 함유하는 담체 액체를 통해 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자(중합체)를 함유한다. 균일한 젤을 제조하기 위해, 알코올 또는 글리세린과 같은 분산제를 첨가하거나, 겔화제를 분쇄, 기계적 혼합 또는 교반 또는 이들의 조합에 의해 분산시킬 수 있다. 로션은 마찰없이 피부 표면에 도포되는 제제이며, 전형적으로 활성제를 포함한 고체 입자가 물 또는 알코올 베이스에 존재하는 액체 또는 반액체 제제이다. 로션은 일반적으로 미분 고체의 현탁액이며 전형적으로 활성제를 피부와 접촉하고 있도록 위치시키고 유지시키는데 유용한 화합물뿐만 아니라 우수한 분산을 생성하는 현탁화제를 함유할 것이다. 페이스트(paste)는 활성제가 적절한 염기에 현탁된 반고체 투여 형태이다. 베이스의 특성에 따라 페이스트는 지방 페이스트 또는 단일상 수성 젤로 제조된 페이스트로 나뉜다.
본 기술분야의 기술자에게 알려진 다양한 첨가제는 국소 제형에 포함될 수 있다. 예를 들어, 비교적 소량의 알코올을 포함하는 용매를 사용하여 특정 약물 물질을 용해시킬 수 있다. 다른 선택적 첨가제는 불투명화제, 항산화제, 방향제, 착색제, 겔화제, 증점제, 안정제, 계면활성제 등을 포함한다. 저장 시 부패를 방지하기 위해, 즉 효모 및 곰팡이와 같은 미생물의 성장을 저해하기 위해 항균제와 같은 다른 제제도 첨가될 수 있다. 피부 또는 점막 조직을 통한 비정상적으로 낮은 투과율을 갖는 약물의 경우, 제제에 투과 증진제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 제형은 또한 약물, 증진제 또는 투여 형태의 다른 성분으로 인한 피부 자극 또는 피부 손상의 가능성을 최소화하거나 제거하기 위해 자극-완화 첨가제를 포함할 수도 있다. 제형은 또한 생리학적 허용성 부형제 또는 다른 미량 첨가제, 예컨대 방향제, 염료, 유화제, 완충제, 냉각제(예컨대, 멘톨), 항생제, 안정제 등을 함유할 수 있다. 몇몇 경우에는 하나의 성분이 하나보다 많은 기능을 제공할 수 있다.
국소 제형에서 상기 활성제의 농도는 매우 다양할 수 있으며, 치료할 질병 또는 상태, 상기 활성제의 성질 및 활성, 원하는 효과, 가능한 이상 반응, 활성제가 의도한 목표에 도달하는 능력 및 속도, 및 환자와 의사의 특정 지식 범위 내의 기타 요인을 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 제형은 전형적으로 0.1 wt% 내지 50 wt% 활성제, 바람직하게는 0.1 wt% 내지 5 wt% 활성제, 최적으로는 5 wt% 내지 20 wt% 활성제를 함유할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 근육내 또는 피하 주사를 통한 투여를 위한 데포(depot) 제형으로 제형화될 수 있다. 데포 제형은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 또는 적어도 6주 또는 그 이상과 같이 여러 주 동안 치료적으로 효과적인 활성 성분의 효율적이고 충분한 허용성인, 지속 또는 지연 방출 조성물이다. 활성제 외에도, 계면활성제, 용해제, 유화제, 보존제, 등장화제, 분산제, 습윤제, 충전제, 용매, 완충제, 안정제, 윤활제 및 증점제를 포함하는 추가 성분이 본 발명의 데포 제형에 사용될 수 있다. 또한, 추가 성분의 조합도 사용될 수 있다. 데포 제형 내에 활성 성분의 양은 치료 중인 만성 간 질환의 중증도에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 전체 용량이 함유되어 있는 단일 용기 또는 패키지를 개봉할 수 있고 2 이상의 용기 또는 패키지로부터 임의의 성분을 함께 혼합할 필요가 없도록 모든 활성 및 비활성 성분이 적합한 시스템에 조합되어 있는 단일 용량을 의미하는 것으로 간주한다. 단위 투여 형태의 전형적인 예는 경구 투여용 정제 또는 캡슐이다. 이러한 단위 투여 형태의 예는 어떤 식으로든 제한하려는 것이 아니라, 단지 단위 투여 형태의 약학 분야의 전형적인 예를 나타내기 위한 것이다.
본 발명의 조성물은 또한 키트로 제공될 수 있으며, 이에 의해 활성 또는 비활성 성분, 담체, 희석제 등일 수 있는 2 이상의 성분이 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람에 의해 실제 투여 형태로 제조되기 위한 지침서와 함께 제공된다. 이러한 키트에는 모든 필요한 재료 및 성분이 담겨 제공될 수 있거나, 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 독립적으로 수득해야 하는 재료 또는 성분을 사용하거나 또는 제조하기 위한 지침서가 담겨있을 수 있다.
NAFLD 및 NASH
비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 본질적으로 간에 지방이 축적되는 병태 (지방증)이다. 이 용어는 단순 지방증부터 비알코올성 지방간염, 섬유증 및 간경변까지 질병의 진행적 범위를 포함한다. 비알코올성 지방간염(NASH)은 간 염증 및 간세포 손상(지방간염)과 공존하는 지방증(간 지질 축적)의 존재로 정의된다. NASH는 간 손상이 발생한 NAFLD의 더욱 진행된 형태이며, 단순 양성 지방증은 섬유증 및 간경변으로 발전하여 간세포 암종의 발생을 포함한 말기 간 질환으로 이어질 수 있다(Staels, B., et al., Hepatology, 2013, 58: 1941-1952).
NAFLD는 전세계적으로 가장 흔한 형태의 간 질환으로, 서양 인구 중에서 15% 내지 30%의 유병률을 가지며 간 내의 트리글리세라이드 축적에 의해 유발된다. 그러나, 상기 유병률은 과체중 인구에서 58%, 비만 인구에서 98%로 증가한다. NAFLD를 앓고 있는 성인의 1/4 이상은 혈청 아미노전이효소 수치의 상승 및 다른 식별가능한 간 손상 원인의 부재를 기반으로 하는 NASH를 가진 것으로 추정된다. NASH의 확실한 진단은 현재 간세포에서의 지방 축적(지방증) 뿐만 아니라 간세포 손상과 사망 및 염증 세포의 축적이라는 조직학적 증거를 기반으로 한다. NASH를 가진 간은 분리된 지방증이 있는 간보다 더욱 손상되기 때문에 NASH는 분리된 지방증보다 진행성 간 섬유증 및 궁극적으로 간 관련 질환 및 사망으로 이어질 가능성이 더 높다 (Diehl, A.M. and Day, C., N. Engl. J. Med., 2017, 377: 2063-72).
여러 연구에서 비만은 만성 지방 조직 염증과 관련이 있으며 지방 조직은 비만 초기 단계에서 림프구, 비만 세포, 자연 살해 세포 및 호중구와 같은 전염증 세포에 의해 침윤되는 것으로 나타났음을 암시하였다(Elgazar-Carmon, V., et al., J. Lipid Research, 2008, 49: 1894-1903; Feuerer, M., et al., Nature Medicine, 2009, 15: 930-939; Liu, J., et al., Nature Medicine, 2009, 17(8): 940-946; Nishimura, S., et al., Nature Medicine, 2009, 15(8): 914-921; Weisberg, S.P., et al., J Clin. Invest., 2003, 112: 1796-1808; Winer, D.A., et al., Nature Medicine, 2011, 17(5): 610-618; 및 Xu, J., et al., J. Clin. Invest., 2003, 112: 1821-1830). 지방 염증은 또한 인슐린 저항성의 발달과 관련이 있다(Ouchi, N., et al., Nature Reviews Immunol., 2011, 11: 85-97; Osborn, O. and Olefsky, J.M., Nature Medicine, 2012, 18(3): 363-374; 및 Sun, S., et al., Annul. Rev Nutr., 2012, 32: 261-286). 인슐린 저항성은 결국 전염증 및 전섬유화 상태에 독립적으로 기여할 수 있으며 NASH/NAFLD로 이어질 수 있다. 호중구는 비만을 특징짓는 염증에 참여하고, NE는 지방 조직 및 간 염증의 호중구 매개 조절을 조정하는데 중요하다. NE 저해제로서, 화합물 1은 NASH/NAFLD의 치료에 유용한 인슐린 민감제 및 항염증 특성을 모두 나타낼 것으로 예상된다(Talukdar, S., Olefsky, J.M., et al., Nature Medicine, 2012, 18(9): 1407-1412).
재조합 뮤린 NE로 처리된 마우스는 포도당 불내성을 나타내는 반면, 고지방식이(HFD)를 먹인 NE 넉아웃 마우스(NEKO)는 야생형 대조군에 비해 보호된 표현형, 즉 체중 증가 감소, 낮은 백색 지방 조직 및 간 중량, 높은 포도당 내성, 낮은 공복 인슐린 농도, 높은 간 및 지방 조직 인슐린 감수성, 지방 및 간 호중구 침윤 감소를 나타내었다(Talukdar, et al., 2012). 동일 연구에서, NE 저해제 GW311616A에 의한 HFD 마우스의 치료는 또한 정상 표현형을 보호하였고 포도당 내성이 개선되었으며 포도당 클램프/추적자 연구에서 말초 및 간 인슐린 감수성 증가를 입증하였다. 마찬가지로, Mansuy-Aubert 등은 NE 널(null)(Ela2-/-) 마우스 및 A1AT 트랜스 제닉 마우스가 고지방 식이(HFD)로 인한 체중 증가, 인슐린 저항성, 염증 및 지방간에 저항적이었음을 발견하였다. NE 저해제 GW311616A는 HFD를 먹인 마우스에서 인슐린 저항성 및 체중 증가를 역전시켰다(Mansuy-Aubert, V., et al., Cell Metabolism, 2013, 17: 534-548).
또한, NE가 인슐린 저항성을 매개하는 메커니즘은 밝혀져 있다. 간 호중구 침윤 및 그에 따른 NE 활성은 NASH를 가진 비만 환자의 간에서의 관찰(Rensen, S., et al., Am. J. Pathol., 2009, 175: 1473-1482)과 일치하듯이, HFD를 먹인 마우스에서 증가한다(Talukdar, 2012). 보다 구체적으로, 문맥 염증성 침윤물에서 호중구의 존재는 NASH로의 인간 질병 진행과 관련이 있다(Gadd, V.L., et al., Hepatology, 2014, 59(4): 1393-1405). 이 관찰과 일치하는 것으로, 호중구 대 림프구 비율은 NAFLD 환자의 NASH 및 진행성 섬유증을 예측하는 잠재적인 새로운 바이오마커로 제안되었다(Alkhouri, N., et al., Liver International, 2012, 32(2): 297-302). NE에 의한 간세포 치료는 세포 인슐린 저항성을 초래한다. 세포외 NE는 세포내 공간으로 들어가 인슐린 수용체 기질 1(Irs1)의 분해를 매개하는 것으로 밝혀져 있다(Houghton, A.M., et al., Nature Med., 2010, 16(2): 219-223; Houghton, A.M., Cell Cycle, 2010, 9(9): 1732-1737). 인슐린 반응 연구에서 NEKO 동물은 WT 대조군에 비해 Akt 인산화의 증가로 입증되는 바와 같이 더 높은 인슐린 신호전달의 척도를 갖는 것으로 밝혀졌다(Talukdar 2012). 반대로, 재조합 NE의 투여는 마우스 간 및 지방 조직에서 기저 및 인슐린 자극 Irs1 및 p-Akt 신호전달을 감소시켰고, 1차 마우스 및 인간 간세포에서 인슐린이 글루카곤 자극 간세포 포도당 생성을 저해하는 능력을 방해하였다.
현재까지 NAFLD/NASH에 대해 제안된 치료법의 효능을 입증한 인간 임상 시험은 없다. 그러나, 이러한 질병을 모방하는 많은 동물 모델은 개발되어 있다. 비만 및 NAFLD 사이의 강력한 연관성은 NASH의 원인 및 자연사를 모방하는 다양한 식이-유발 비만(DIO) 설치류 모델의 개발을 촉진시켰다. 마우스의 다른 계통은 고지방, 고 콜레스테롤(비만유발) 식이를 먹였을 때 NASH에 대한 다양한 감수성을 나타낸다. 사용되는 가장 일반적인 계통은 C57BL/6 마우스로서, 비만유발 식이에 대해 높은 감수성을 나타낸다. 이 마우스는 또한 일반적으로 사용되는 BALB/c 및 C3H/HeN 마우스와 비교하여 식이 유발 간 괴사염증 및 섬유증을 쉽게 발생시킨다. 문헌[Hansen, H. H., et al. Drug Discovery Today, 2017, 22(11): 1707-1718] 참조.
Zang 등은 고지방, 고 콜레스테롤 식이를 먹인 C57BL/6J ApoE-/- 마우스에서 호중구 및 NE 저해제 시벨레스타트(sivelestat)의 역할을 조사하였다(Zang, S.F., et al., Cell Biochemistry Biophysics, 2015, 73(2): 479-487; Zang, S.F., et al., Chinese J. Hepatology, 2017, 25(5): 371-376). 같은 연구진은 호중구 엘라스타제와 이의 천연 저해제인 α1-항트립신(A1AT) 사이의 불균형 및 병에 걸린 환자 대 정상 환자에서의 NAFLD의 조직학적 진행을 연구하였다. 상기 연구진은 증가된 NE:A1AT 비율이 NASH 환자의 간 염증과 한정된 관련성이 있음을 발견하였다(Zang, S.F., et al., Clinical Exper. Pharm. Physiology, 2016, 43(1): 13-21).
치료 투여 및 용량
화합물 1"의 투여" 또는 "을 투여하는"라는 용어는 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴 또는 이의 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 다형체를 치료가 필요한 개체에게 치료적으로 유용한 형태 및 치료적 유효량으로 상기 개체의 신체 내로 도입될 수 있는 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액 등과 같은 경구 투여 형태를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 형태로 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
만성 간 질환을 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 모두 만성 간 질환의 증상 또는 징후의 빈도를 감소시키고(완전히 제거하는 것을 포함함), 만성 간 질환의 발생을 피하며, 그리고/또는 만성 간 질환의 증상 또는 징후의 중증도를 감소시키는 것을 의미한다. 용어 "만성 간 질환"은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "치료적 유효량"은 명시된 질병 상태를 치료하기에 적합한 조성물 및 적합한 투여 형태에서의 화합물 1의 충분한 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은 상기 화합물, 만성 간 질환을 유발하는 병태의 중증도 및 치료할 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.
만성 간 질환을 치료하기 위한 본 발명의 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 1 또는 화합물 1을 함유하는 약제학적 조성물, 또는 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 다형체의 투여를 필요로 한다. 상기 화합물 및/또는 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여된다. 다양한 전달 시스템이 공지되어 있으며(예를 들어, 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등 내의 캡슐화), 이를 사용하여 화합물 1 및/또는 조성물을 투여할 수 있다. 상기 화합물 및/또는 약제학적 조성물은 즉시 방출(IR) 또는 지속 방출 투여 형태를 통해 전달될 수 있다.
환자의 만성 간 질환을 치료하는데 효과적인 화합물 1, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물 또는 염의 용매화물의 양은 상기 질환의 특정 성질에 따라 달라질 것이며, 본 기술분야에 공지된 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 최적의 투여량 범위를 확인하는데 도움이 되도록 시험관내 또는 생체내 분석을 선택적으로 사용할 수 있다. 임의의 특정 개체에 대한 특정 용량 수준은 상기 조성물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 신체 및 정신 건강, 유전적 요인, 환경적 영향, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출율 및 치료할 상태의 중증도를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
바람직하게는, 상기 투여 형태는 환자에게 하루에 3회, 2회 또는 1회 투여되도록 조정된다. 더 바람직하게는, 치료적 유효량은 1일 1회로 복용된다. 대안적으로, 용량은 격일, 3일마다, 4일마다 또는 1주일에 1회 복용될 수 있다. 용량투여는 단독으로 또는 다른 약물과 조합으로 제공될 수 있으며, 만성 간 질환의 효과적인 치료에 필요한 기간 동안 계속될 수 있다.
화합물 1은 하나 이상의 추가의 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 화합물 1은 다른 NE 저해제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 NE 저해제는 실레베스타트(ONO-5046; Elaspol®; Ono Pharmaceutical); 내인성 세린 프로테아제 저해제(SERPIN); 알파-1 항트립신(AAT); 엘라핀(Tiprelestat; Proteo, Inc.); 알파-1 프로테아제 저해제(알파-1 PI; Prolastin®, GrifolsUSA; Zemaira®, CLS Behring LLC; Aralast®, Baxter); MR-889(미데스테인); GW311616A(GlaxoWellcome); GW475151(GlaxoWellcome); 1,2,5-티아다이아졸리딘-3-온(ICI 200,880); AX-9657; 프레셀레스트(ONO-6818; Tocris Bioscience); 아벨레스타트(AZD9668; AstraZeneca); 및 BAY-678(Tocris Bioscience)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 호중구 엘라스타제의 저해 외에 다른 메커니즘을 통해 NAFLD 또는 NASH를 치료 또는 개선하는 다른 치료제 또는 제제와 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 치료제에는 Elafibranor®(GFT505; Genfit), PPAR 알파 및 델타 작용제; 셀라델파르(MBX-8025; Cymabay Therapeutics), 선택적 PPAR 델타 작용제; 파네소이드 X 수용체 작용제인 Regenerate®(Obeticholic Acid; Intercept Pharmaceuticals, Inc.); 스테아로일 CoA 불포화효소-1 저해제인 Aramachol™(Galmed Pharmaceuticals); CCR2 및 CCR5 케모카인 저해제인 세니크리비록(CVC; Allergan); ROS 생성 저해제인 에이코사펜탄산(EPA-E, Mochida Pharmaceuticals); 카스파제 저해제인 Emricasan(Conatus Pharmaceuticals); Crestor®(로수바스타틴; AstraZeneca); 갈렉틴-3 저해제인 GR-MD-02(Galectin Therapeutics); 아세틸 CoA 카복실라제 저해제인 GS-0976 (Gilead); ASK1 저해제인 셀론세르팁(GS-4997; Gilead); LOXL2 저해제인 GS-6624(심투주마브, Gilead); 파네소이드 X 수용체 작용제인 GS-9674(Gilead); 파네소이드 X 수용체 작용제인 LJN452 및 LMB763 (Novartis); 지질 저하제인 Lipitor®(아토바스타틴, Pfizer); 선택적 갑상선 호르몬 수용체-베타 작용제인 MGL-3196(Madrigal); 페길화된 FGF21인 BMS-986036(Bristol Myers Squibb); 인간 FGF19의 비종양유발 유사체인 NGM282(NGM Biopharmaceuticals); 지질 저하제인 Pravacol®(프라바스타틴, Bristol-Myers Squibb); Procysbi®(시스테아민 바이타르트레이트, Horizon); 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제인 TERN-101(Terns Pharmaceuticals Inc.); 세미카바자이드-감수성 아민 산화효소(SSAO) 저해제인 TERN-201(Terns Pharmaceuticals Inc.); 류코트리엔 (LT) 수용체 길항제인 티펠루카스트(MN-001; MediciNova, Inc.); 회장 담즙산 나트륨 공-수송체 저해제인 볼릭시바트(SHP-626; Shire); 및 지질 저하제인 Xenical®(오를리스타트, Roche)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
만성 간 질환 NAFLD 및 NASH는 종종 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 발생한다. 따라서, 당뇨병의 효과를 치료하거나 개선하기 위한 약물과 조합으로 화합물 1을 투여하는 것이 특히 적절할 수 있으며, 이때 상기 약물은 특히 그러한 제제가 NAFLD 또는 NASH의 치료에 효능을 나타내기도 한다면, 인슐린 또는 이의 유도체 외에 다른 것이다. 일 실시형태에서, 적절한 항당뇨제는 리라글루타이드(예를 들어, Novo Nordisk의 Victoza®; Novo Nordisk의 Saxenda®); 둘라글루타이드(Trulicity®; Eli Lilly); 아카보스(Precose®; Bayer); 알비글루타이드(Tanzeum®; GlaxoSmithKline); 알로글립틴(Nesina®; Takeda); 브로모크립틴 메실레이트(Cycloset®; Salix Pharmaceuticals); 카나글리포진(Invokana®; Janssen Pharmaceuticals); 다파글리플로진(Farxiga®; AstraZeneca); 엠파글리플로진(Jardiance®; Boehringer Ingelheim); 이프라글리플로진(Suglat®; Astellas Pharma); 글리메피라이드(Amaryl®; Sanofi-Aventis); 글리부라이드(DiaBeta®; Sanofi-Adventis); 루세오글리플로진(Lusefi®; Taisho Pharmaceutical); 메트포민; 미글리톨(Glyset®; Pfizer); 프로부콜; 레파글리나이드(Prandin®; Novo Nordisk); 피오글리타존(Actos®); 로시글리타존(Avandia®); 삭사글립틴(Onglyza®; AstraZeneca); 세마글루타이드(Ozempic®; Novo Nordisk); 및 시타글립틴(Januvia®; Merck)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
경구 투여를 위한 화합물 1의 투여량 범위는 특정 투여 빈도에 걸쳐 투여되는 약물의 총량으로 언급될 수 있다. 일정량의 활성 성분은 상기 기재된 요인에 따라 적절하게 1일 1회 이상 제공될 수 있다. 예를 들어, 용량은 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 하루에 네 번 또는 그 이상 복용될 수 있다. 적합한 투여량은 1일 1회 이상으로 0.1㎎ 내지 100㎎, 바람직하게는 1㎎ 내지 20㎎ 범위이다. 적합한 투여량은 1일 1회 이상으로 전형적으로 0.10㎎, 0.15㎎, 0.20㎎, 0.25㎎, 0.5㎎, 0.75㎎, 1㎎, 2㎎, 2.5㎎, 3㎎, 4㎎, 5㎎, 6㎎, 7㎎, 8㎎, 9㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎ 또는 100 mg이다. 바람직하게는, 1㎎, 2㎎, 5㎎, 10㎎ 또는 20㎎의 용량이 1일 1회 투여된다.
대안적으로, 경구 투여를 위한 화합물 1의 투여량 범위는 체중 의존적 용량으로 언급될 수 있다. 적합한 용량은 일반적으로 1일 1회 이상으로, 체중 1kg당 0.001㎎ 내지 1㎎의 약물(㎏/㎎)이다. 적절한 체중 의존적 투여량은 1일 1회 이상으로, 전형적으로 0.001 ㎎/㎏, 0.0015 ㎎/㎏, 0.002 ㎎/㎏, 0.0025 ㎎/㎏, 0.005 ㎎/㎏, 0.0075 ㎎/㎏, 0.01 ㎎/㎏, 0.02 ㎎/㎏, 0.025 ㎎/㎏, 0.03 ㎎/㎏, 0.04 ㎎/㎏, 0.05 ㎎/㎏, 0.06 ㎎/㎏, 0.07 ㎎/㎏, 0.08 ㎎/㎏, 0.09 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏, 0.15 ㎎/㎏, 0.2 ㎎/㎏, 0.25 ㎎/㎏, 0.3 ㎎/㎏, 0.4 ㎎/㎏, 0.5 ㎎/㎏ 또는 1 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 1일 1회로 0.01 ㎎/㎏, 0.02 ㎎/㎏, 0.05 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏ 또는 0.2 ㎎/㎏이다. 투여량 범위는 숙련된 기술자에게 알려진 방법에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 환자 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
치료 효과의 결정
본 발명의 방법 및 조성물의 효과는 본 기술분야의 기술자에게 공지된 만성 간 질환의 실험 동물 모델에서 시험될 수 있다. 특히, 상기에 설명된 NAFLD 및 NASH의 식이 유도 비만(DIO) 설치류 모델이 적합하다. 이 모델은 전형적으로 비만유발 식이에 대한 높은 감수성을 나타내는 C57BL/6 마우스를 사용한다. 이 마우스는 또한 인간의 동일한 상태와 유사하게 식이 유도된 간 괴사염증 및 섬유증을 일으키는 경향이 있다. 문헌[Hansen, H. H., et al. Drug Discovery Today, 2017, 22 (11): 1707-1718] 참조.
예를 들어, 하나의 모델에서, DIO 마우스에게 매일 경구 위관을 통해 화합물 1이 투여된다(QD 또는 BID). 일치하는 대조용 DIO 마우스에게는 비히클만을 투여한다. 동물은 체중 및 기타 매개 변수의 모니터링을 포함하여 몇 주에서 몇 달 범위의 기간 동안 관찰된다. 마우스는 인도적으로 희생되고, 말기 혈액 샘플이 수집되며, 두 그룹의 마우스 간의 차이에 대해 간 및 기타 기관이 조사된다. 간 효소, 혈장 지질, 다양한 마커 유전자의 발현, 염증 마커 및 섬유증 형성 정도를 포함한 NAFLD 활성 점수를 비롯한 많은 매개 변수가 비교될 수 있다.
만성 간 질환의 치료에서 본 발명의 방법 및 조성물의 효능은 또한 미국 식품의약국(FDA) 및 다른 국제 기관에 의해 규정된 적절한 표준 및 윤리 지침에 따라 수행된 인간 임상 시험에서도 평가될 수 있다. 전형적으로 건강한 지원자를 대상으로 수행되는 1상 임상 시험에서 약물의 일반적인 안전성과 약동학이 결정된 후, 치료할 병태 또는 표적 질환을 가진 환자에서 약물의 안전성과 효능을 평가하는 2 상 시험이 수행된다. 전형적으로, 이러한 시험은 이중 맹검 및 대조 실험되며 용량 범위에서 실시될 수 있다. 3 상 연구는 안전성에 대한 더 많은 정보를 수집하고 특정 투여량에서 표적 집단을 연구하고 선택적으로 다른 약물과 조합으로 약물을 사용하여 효과를 입증하려고 시도한다.
이하의 실시예는 제한이 아니라 예시로서 제공된다.
실시예
실시예 1. 정제의 제조
화합물 1인, (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴은 경구용 정제로서 제형화될 수 있다. 이 정제의 제조는 표준 약제학적 공정 기술을 이용한다. 이하 실시예들에서 모든 비활성 약제학적 성분은 명시된 미국 약전(USP), 국가 처방집(NF), 유럽 약전(유럽 약전) 및/또는 일본 약전(일본 약전)의 요구 사항을 준수하고, 제시된 표준에 명시된 각 성분에 대한 모노그래프에 따라 시험되고 출시된다. 배취(batch) 크기는 특별한 임상 목적에 필요한 양에 따라 달라진다. 이하의 두 실시예는 예시적인 투여량의 정성적/정량적 조성을 설명하고, 예시하기 위한 것이다. 다른 투여량 크기 및 배취 양은 본 발명에 의해 고려되는 것으로 이해한다.
실시예 1a. 0.5㎎ 정제의 제조 . 0.5㎎ 경구 정제에 대한 배취 조성은 표 1에 제시된다.
Figure pct00002
표 1에 명시된 양을 사용하여, 미크론화된 화합물 1, 크로스카멜로스 나트륨 및 락토스 일수화물을 유동층 과립기에서 혼합한다. 하이드록시프로필셀룰로스 수용액은 과립화 액체로서 첨가한다. 과립화, 건조, 밀링 및 스크리닝 후, 과립외 스테아르산마그네슘을 첨가한다. 최종 블렌드를 정제로 압축하고, 질량, 두께의 균일성 및 분쇄 저항성에 대해 시험한다. 정제는 Opadry™ 수용액으로 코팅한다. 코팅된 정제는 결함 여부를 육안으로 검사한다. 코팅 결함이 눈에 띄는 정제는 배제한다.
실시예 1b. 1 및 5㎎ 정제의 제조 . 1㎎ 및 5㎎ 경구 정제에 대한 배취 조성은 각각 표 2 및 3에 제시된다.
Figure pct00003
Figure pct00004
표 2 및 표 3에 명시된 양을 사용하여, 미크론화된 화합물 1, 크로스카멜로스 나트륨 및 락토스 일수화물을 고전단 과립기에서 혼합한다. 하이드록시프로필 셀룰로스 수용액을 과립화 액체로서 첨가한다. 과립화, 건조, 밀링 및 스크리닝 후, 과립외 미세결정형 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘을 첨가하며, 스테아르산마그네슘을 첨가하기 전에 블렌드 균일성을 시험한다. 최종 블렌드를 정제로 압축하여 질량, 두께의 균일성 및 분쇄 저항성을 시험한다. 정제는 Opadry™ II 수용액으로 코팅한다. 코팅된 정제의 결함에 대해 육안으로 조사한다. 코팅 결함이 눈에 띄는 정제는 배제한다.
실시예 2. DIO 마우스에서 포도당 내성에 대한 화합물 1의 효과
방법. 수컷 DIO(식이 유도 비만) 마우스(C57BL/6NTac DIO MPF, n=35)는 Taconic Biosciences(Rensselaer, NY)에서 구입하였다. DIO 마우스는 수컷 C57BL/6 마우스에 6 내지 16주령부터 고지방 식이(HFD, D12492; Research Diets, Inc., New Brunswick, NJ)을 공급하여 준비하였다. 연구 기간 동안 12시간의 광 사이클을 유지하였다. 실온은 매일 모니터링하고 22 내지 25℃로 유지하였다. DIO 마우스를 개별적으로 수용하고 7일 시설 적응 기간 동안 및 연구 기간 내내 HFD로 유지시켰다. 모든 마우스는 적응 기간 동안 매일 1회 비히클(5% DMSO/3% 에탄올/92% 땅콩유)을 투여받았다.
7일의 시설 적응 후, DIO 마우스를 체중을 기준으로 8마리씩 4개 그룹으로 무작위로 나누고 비히클, 로시글리타존 30 ㎎/㎏/일 또는 화합물 1을 3.0 ㎎/㎏/일 또는 15 ㎎/㎏/일로 투여받도록 배정하기 위해 혈당이 변하지 않게 하였다(6시간). 화합물은 6주 동안 경구 위관법에 의해 아침에 1일 1회 투여하였다. 용량 부피는 연구 내내 5 ㎖/㎏으로 유지시켰다. 화합물 1은 분말 형태로 제공하였고 매주 새로 제형화하였다. 로시글리타존(로트 번호 FOJ407)은 CBIN에서 제공받았고; 로시글리타존도 매주 새로 제형화하였다. 로시글리타존(Avandia®)은 티아 졸리딘다이온 계열의 항당뇨병 약물이다.
1차 투여 후 7일, 14일, 21일 및 35일에 비-공복 혈당 측정을 위한 꼬리 클립(tail clip)(StatStrip®; Nova Biomedical, 매사추세츠주 월섬 소재)에 의해 급식 동물로부터 매주 전혈을 수득하였다. 체중은 기준선에서 그리고 그 다음 매주 포도당 측정 전에 기록하였다. 경구 포도당 내성 시험은 기준선(-1일), 28일 및 그 후 42일에 공복 마우스에서 수행하였다. 로시글리타존 또는 화합물 1은 공복 기간에 1시간 동안 투여하였다. 6시간의 공복 기간이 끝날 때 포도당(2 g/㎏, 10 ㎖/㎏, 경구 위관법)으로 마우스를 공격하였다. StatStrip으로 혈당을 평가하기 위해 포도당 부하 후 0, 20, 40, 60, 90 및 120분에 꼬리 클립에 의해 혈액 샘플을 수득하였다. 혈청 인슐린은 마우스/래트 인슐린 키트(MSD #K152BZC; Meso Scale Diagnostics, 매릴랜드 록빌 소재)를 사용하여 OGTT의 0시간 혈액 샘플로부터 측정하였다.
CO2 흡입 및 기흉 유도를 사용하여 동물을 사망시켰다. 각각의 처리 그룹으로부터 4마리의 마우스는 용량 투여 후 0.5시간째 희생시키고 4마리는 용량 투여 후 4시간째 희생시켰다. 심장 천자에 의해 말기 혈액 샘플(K2EDTA)을 얻고 화합물 농도를 결정하기 위해 혈장으로 처리하였다. 기관 중량(간, 부고환 지방)을 기록하였다.
결과. 모든 데이터는 그룹 평균±SEM으로 표시하였다. 데이터는 JMP(SAS 소프트웨어)를 사용하여 분석하였다. 모든 정규화는 말기 체중을 사용하여 계산하였다. 배정된 모든 동물은 연구를 완료하였다. 3 ㎎/㎏의 화합물 1을 투여받은 한 동물은 몇몇 측정된 매개 변수에 대한 이상치(Mahalanobis, T2)로서 확인되었으며 모든 분석에서 제외시켰다. 각 동물에 해당하는 0, 30, 60, 90 및 120분 시점 사이의 사다리꼴 영역의 총합을 합하여 OGTT 데이터로부터의 포도당에 대한 곡선하면적(AUC)을 수득하였다. 비히클과 비교되는 치료 효과는 Oneway ANOVA(*, p<0.05)에 이어 적절한 경우 Dunnett 시험을 사용하여 결정하였다.
체중. 18주령 DIO 마우스의 체중은 평균 42.5±0.4g이었고 기준선에서의 모든 치료 그룹은 비히클과 비교하여 유의적인 차이가 없었다(비히클, 로시글리타존 및 화합물 1의 3 ㎎/㎏ 및 15 ㎎/㎏에 대해 각각 42.2±0.7, 42.8±1.0, 42.8±1.1 및 42.8±1.0). 체중은 도 2A에 제시된 바와 같이 6주 연구 동안 모든 치료 그룹에서 기준선에 비해 증가하였다. 로시글리타존이 투여된 마우스는 처리 6주 후에 비히클 처리된 동물보다 훨씬 더 무거웠다(49.4±0.7 대 55.0±1.4g). 체중에 대한 화합물 1의 통계적으로 유의미한 효과는 도 2B에 도시된 바와 같이 연구 말기에는 비히클에 비해 현저하지 않았지만(비히클, 및 화합물 1의 3 ㎎/㎏ 및 15 ㎎/㎏에서 각각 49.4±0.7, 49.8±0.9 및 47.3±1.1g), 15 ㎎/㎏의 화합물 1은 비히클과 비교하여 체중의 현저히 낮은 증가율을 나타내었다(비히클 및 화합물 1에 대해 각각 14±1.8% 및 6.9±1.8%). 도 2C 및 2D 참조.
혈당 . 18주령 마우스의 혈당(공복)은 평균 163.1±3.9 ㎎/㎗였으며 연구 시작 시 비히클과 비교하여 유의미한 차이는 없었다(비히클, 로시글리타존 및 화합물 1의 3 및 15 ㎎/㎏ 각각에서 163.0±12.7, 164.0±4.0, 160.3±5.7 및 164.6±7.3 ㎎/㎗). 연구가 진행됨에 따라 비히클 처리된 마우스를 포함한 모든 처리 그룹에서 공복 혈당은 기준치에 비해 감소하였다. 로시글리타존 처리된 마우스의 공복 혈당은 처리 6주 후 기준선에 비해 23% 감소하였다(164.0±4 ㎎/㎗로부터 125.8±4.8 ㎎/㎗로); 그러나 35일째 급식 혈당은 비히클에 비해 크게 다르지 않았다(134.5±6.9 대 125.5±4.5 ㎎/㎗). 공복 혈당은 처리 6주 후 15 ㎎/㎏ 용량의 경우 화합물 1 처리된 마우스에서 기준선으로부터 11% 감소하였다. 유사하게, 35일째 급식 혈당은 모든 화합물 1 처리 그룹에서, 비히클과 비교하여 유의미한 차이가 없었다(비히클 및 화합물 1의 3 및 15 ㎎/㎏에서 각각 134.5±6.9, 128.3±3.4 및 134.9±4.7 ㎎/㎗).
OGTT. 비히클, 로시글리타존 및 화합물 1 처리된 마우스에 대한 포도당 제거 곡선은 도 3A에 도시된 바와 같이 기준선에서 중첩성이어서, 그룹 간 포도당 AUC의 유의미한 차이는 도 3D에 도시된 바와 같이 관찰되지 않았다(비히클, 로시글리타존 및 화합물 1의 3 및 15 ㎎/㎏의 경우 각각 34.12±3.3, 37.6±2.6, 36.3±2.0 및 34.4±2.2 ㎎/㎗·분×103). 처리 28일 후, 비히클과 비교한 포도당 제거 곡선의 변화는 도 3B에 도시된 바와 같이 로시글리타존 및 두 화합물 1 처리 그룹 모두에서 명백하게 나타났다; 28일째에 포도당 AUC는 도 3D에 도시된 바와 같이 로시글리타존 및 화합물 1 처리 그룹 모두에서 비히클에 비해 유의미하게 낮았다(비히클, 로시글리타존 및 화합물 1의 3 및 15 ㎎/㎏에서 각각 27.9±1.1, 20.7±0.4, 24.0±0.9 및 22.7±0.7 ㎎/㎗·분×103). 포도당 제거 곡선에 대한 로시글리타존의 효과는 42일째에 명백하게 남아있지만, 화합물 1의 반응은 도 3C에 도시된 바와 같이 상기 시점에서 상기 곡선이 비히클에 가까워짐에 따라 일시적인 것으로 나타난다. 실제로, 로시글리타존에 대한 포도당 AUC는 비히클에 비해 상당히 낮게 유지된 반면(27.8±1.2 대 20.1±0.5 ㎎/㎗/분×103), 비히클과 비교하여 화합물 1 처리의 유의성은 도 3D에 도시된 바와 같이 상실되었다(비히클 및 화합물 1의 3 및 15 ㎎/㎏/일 각각에 대해 27.8±1.2, 28.6±0.7 및 26.3±1.1㎎/㎗/분×103).
42일째 포도당 AUC는 기준치에 비해 로시글리타존(44.9±3.9%), 화합물 1의 3 ㎎/㎏(20.0±4.5%) 및 화합물 1의 15 ㎎/㎏(-21.9±5.0%)에서 감소를 나타내었다. 비히클 처리된 동물에서 기준선으로부터 AUC의 감소는 12.6±10.3%였다. 이 효과는 로시글리타존 처리된 동물에서만 비히클에 비해 유의미하였다.
공복 혈청 인슐린. 공복 혈청 인슐린은 기준선에서 18주령 DIO 마우스의 경우 평균 4.7±0.4 ng/㎖였고; 기준선에서 처리 그룹 간 공복 인슐린의 차이는 도 4A에 도시된 바와 같이 현저하지 않았다(비히클, 로시글리타존 및 화합물 1의 3 및 15 ㎎/㎏에서 각각 4.44±0.8, 5.2±1.1, 3.5±0.5 및 5.4±1.0 ng/㎖). 42일째에, 공복 인슐린 수준은 로시글리타존을 투여한 마우스에서 비히클에 비해 유의하게 낮았다(8.2±1.5 대 1.3±0.1 ng/㎖). 인슐린 수준은 화합물 1의 저용량에서 비히클에 비해 더 높았고(8.2±1.5 대 11.8±1.3 ng/㎖), 고용량의 화합물 1에 의해 처리된 동물에서는 비히클에 비해 더 낮았지만(8.2±1.5 대 5.9±1.5 ng/㎖), 이러한 효과는 도 4B에 도시된 바와 같이 비히클에 비해 유의하지 않았다.
기관 중량 . 간 중량(체중%)은 화합물 1을 3 ㎎/㎏으로 투여한 마우스에서 비히클에 비해 현저히 높았다(5.6±0.2 대 6.8±0.3%). 비히클과 비교하여 간 중량에 대한 다른 유의적인 효과는 도 5A에 도시된 바와 같이 관찰되지 않았다(비히클, 로시글리타존 및 화합물 1의 15㎎/㎏에 대해 각각 5.6±0.2, 5.0±0.2 및 6.4±0.2%). 비히클과 비교하여 부고환 지방 중량에 대한 유의적인 효과는 도 5B에 도시된 바와 같이 관찰되지 않았다(비히클, 로시글리타존 및 화합물 1의 3 및 15 ㎎/㎏에 대해 각각 3.4±0.3, 3.7±0.2, 3.1±0.3 및 3.5±0.2%).
요약. 임상 관찰에 기초할 때, 화합물 1(3 내지 15 ㎎/㎏/일)은 일반적으로 내성이 좋았다. 처리 6주 후, 로시글리타존이 투여된 동물은 체중 증가 및 인슐린 감작에 대한 공지된 효과와 일치하듯이, 비히클 처리된 마우스에 비해 더 무거웠고 인슐린 수치가 낮았으며, 포도당 제거율이 개선되었다. 공복 혈당은 연구 기간 동안 로시글리타존 및 15 ㎎/㎏의 화합물 1에 의해 감소되었지만, 급식 혈당은 모든 그룹에서 유의적인 차이를 보이지 않았다. 화합물 1은 고용량에서 체중 증가를 감소시켰고 화합물 1이 3 및 15 ㎎/㎏으로 투여된 후 포도당 처리 및 제거의 일시적인 개선이 관찰되었다.
실시예 3. DIO 마우스 비만 모델에서 화합물 1의 효과
방법 . 수컷 DIO 마우스(C57BL/6NTac DIO MPF, n=24)는 Taconic Biosciences (Rensselaer, NY)에서 구입하였다. DIO 마우스는 수컷 C57BL/6 마우스에게 6주령부터 고지방 식이(HFD, Research Diets D12492)를 공급하여 Taconic에서 준비하였다. 17 주에 연구 시설에 도착하였고 연구가 끝날 때까지 HFD를 지속하였다. 연구 기간 동안 오전 6시부터 오후 6시까지 12시간의 광 사이클을 유지시켰다. 실온을 매일 모니터링하여 22 내지 25℃로 유지하였다. DIO 마우스는 개별적으로 수용하였고 7일 시설 적응 기간 동안 그리고 연구 기간 내내 HFD로 유지시켰다. 모든 마우스는 적응 기간 동안 매일 1회 비히클(5% DMSO/3% 에탄올/92% 땅콩유)을 투여 받았다.
시설 적응 7일 후, DIO 마우스를 체중을 기준으로 8마리씩 3개의 그룹으로 무작위로 나누고 비히클, 화합물 1을 15 ㎎/㎏ 또는 30 ㎎/㎏ 투여받는 배정을 위해 혈당을 절식시켰다(6시간). 화합물은 표 4에 제시된 바와 같이 4주 동안 경구 위관영양법에 의해 오전(오전 6시 내지 오전 8시) 및 투약 후 적어도 8시간 후에 매일 2회 투여하였다. 용량 부피는 연구 내내 5 ㎖/㎏으로 유지시켰다. 화합물 1은 분말 형태로 제공되었고 매주 새로운 비히클 용액으로 월요일, 수요일 및 금요일에 신선하게 제형화하였다.
그룹 # 처리 동물 수 용량 수준
(mg/kg)		 용량 농도
(mg/㎖)		 용량 부피
(㎖/kg)		 빈도 투여
경로
1 비히클 8 0 0 5 BID PO
2 화합물 1 8 15 3 5 BID PO
3 화합물 1 8 30 6 5 BID PO
전혈은 7일, 14일 및 21일에 첫 아침 투약 직전 혈당 측정을 위한 꼬리 클립(StatStrip)에 의해 급식 동물로부터 매주 수득하였다. 체중은 기준선에서 포도당 측정 전에 그리고 그 후 매주 기록하였다.
경구 포도당 내성 시험(OGTT)는 기준선(-1일) 및 28일에 절식된(0600-1200) 마우스에서 수행되었다. 화합물 1은 약 오전 7시에 공복 기간 1시간째에 투여하였다. 6시간의 공복 기간이 끝날 때 마우스에게 포도당(2 g/㎏, 10 ㎖/㎏, 경구 위관법에 의해)을 투여하고 혈액 샘플을 StatStrip에 의한 혈당 평가를 위한 포도당 부하 후 0, 20, 40, 60, 90 및 120분째에 꼬리 클립에 의해 수득하였다. 마우스/래트 인슐린 키트(MSD #K152BZC)를 사용하여 -1일 및 29일째에 6시간 절식된 혈액 샘플로부터 혈청 인슐린을 측정하였다.
CO2 흡입 및 기흉 유도를 사용하여 동물을 사망시켰다. 모든 동물은 화합물 농도의 결정을 위해 투약 후 4시간째에 희생시켰다. 말기 혈액 샘플(K2EDTA)은 심장 천자에 의해 수득하여 혈장으로 처리하였다.
결과. 모든 데이터는 그룹 평균±SEM으로 표시하였다. 데이터는 Prism 7.0 (Graphpad 소프트웨어)을 사용하여 분석하였다. 모든 정규화는 말기 체중을 사용하여 계산하였다. 배정된 모든 동물은 연구를 완료하였다. 각 동물에 해당하는 0, 20, 40, 60, 90 및 120분 시점 사이의 사다리꼴 영역의 총합을 합산하여 OGTT 데이터로부터의 포도당에 대한 곡선하면적(AUC)을 수득하였다. 비히클과 비교되는 처리 효과는 Oneway ANOVA (*, p<0.05; **, P<0.01)에 이어 적절한 경우 Dunnett 시험을 사용하여 결정하였다.
체중. 18주령 DIO 마우스의 체중은 평균 44.8±0.4g이었고 기준선에서 모든 처리 그룹은 비히클과 비교하여 유의적인 차이가 없었다(비히클, 화합물 1의 15 및 30 ㎎/㎏에 대해 각각 44.7±0.9, 44.8±0.7 및 44.8±0.7). 체중은 도 6A에 도시된 바와 같이 4주 연구 동안 모든 치료 그룹에서 기준선에 비해 증가하였다. 연구 종료 시 비히클에 비해 체중에 대한 화합물 1의 통계적으로 유의적인 효과는 관찰되지 않았지만(비히클 및 화합물 1의 15 및 30㎎/㎏의 경우 각각 48.8±0.9, 47.5±1.3 및 46.0±1.2g), 30 ㎎/㎏의 화합물 1은 도 6B에 도시된 바와 같이 4주 투약 후 비히클에 비해 현저히 낮은 체중 증가율을 나타내었다(연구 말기에 비히클, 화합물의 15 및 30㎎/㎏ 각각에 대해 9.2±2.0%, 5.9±1.6% 및 2.8±2.3%).
혈당. 18주령 마우스의 혈당(공복)은 평균 178.4±4.2 ㎎/㎗였고, 연구 시작 시 비히클과 비교하여 유의적인 차이가 없었다(비히클 및 화합물 1의 15 및 30 ㎎/㎏의 경우 각각 182.9±9.1, 185.1±8.3, 및 180.1±7.0). 연구가 진행됨에 따라, 비히클 처리된 마우스를 포함한 모든 치료 그룹에서 혈당은 기준치에 비해 감소하였다. 전체 연구 기간 동안 모든 처리 그룹에서는 혈당의 유의적인 차이가 발견되지 않았다(28일에 비히클 및 화합물 1의 15 및 30 ㎎/㎏에 대해 각각 143.0±7.1, 151.9±6.1 및 137.3±4.1 ㎎/㎗).
OGTT. 비히클 및 화합물 1 처리된 마우스에 대한 포도당 제거 곡선은 기준선에서는 중첩성이어서, 그룹 간 포도당 AUC의 유의적인 차이는 관찰되지 않았다(비히클 및 화합물 1의, 15 및 30 ㎎/㎏에 대해 각각 33.0±2.5, 33.8±0.9 및 32.8±1.8 ㎎/㎗·분×103). 28일의 처리 후, 비히클과 비교된 포도당 제거 곡선의 피크 변화는 도 7A에 도시된 바와 같이 두 화합물 1 처리 그룹에서 명백하였다. 그러나, 28일째 포도당 AUC는 두 화합물 1 처리 그룹 모두에서 비히클에 비해 유의적인 차이가 없었다(비히클, 화합물 1의 15 및 30 ㎎/㎏에 대해 각각 25.5±1.4, 24.7±1.9 및 22.4±1.0 ㎎/㎗·분×103).
공복 혈청 인슐린 . 공복 혈청 인슐린은 기준선에서 18주령 DIO 마우스의 경우 평균 5.3±0.5 ng/㎖였고; 도 8에 도시된 바와 같이 기준선에서 처리 그룹 간에 공복 인슐린의 차이는 관찰되지 않았다(비히클, 화합물 1의 15 및 30 ㎎/㎏ 대해 각각 6.1±0.6, 7.0±1.1 및 4.9±0.6 ng/㎖). 28일째, 공복 인슐린 수준은 비히클 그룹이 증가를 보였을 때 두 화합물 1 그룹으로 처리 마우스에서는 감소하였다(비히클, 화합물 1의 15 및 30 ㎎/㎏에 대해 각각 7.7±1.6, 5.8±1.4 및 4.0±0.3 ng/㎖). 30 ㎎/㎏의 화합물 1로 처리된 마우스의 공복 혈청 인슐린은 비히클로 처리된 마우스에 비해 현저히 낮았다.
요약. 화합물 1(15 내지 30 ㎎/㎏/일)은 일반적으로 본 연구에서 내성이 좋았다. 처리 4주 동안, 15 ㎎/㎏ 및 30 ㎎/㎏ 화합물 1로 처리된 마우스는 비히클 처리된 마우스에 비해 체중이 더 적게 증가하였다. 이러한 경향은 3주 이후에 30 ㎎/㎏ 화합물 1로 처리된 마우스에서 통계적으로 유의적이었다.
연구 기간 동안 모든 그룹에서 혈당은 감소하였고, 이러한 감소는 모든 그룹간에 유의적인 차이를 나타내지 않았다. 4주 처리 후 OGTT 제거 곡선은 15 ㎎/㎏ 및 30 ㎎/㎏ 화합물 1로 처리된 마우스에서 감소된 피크를 나타내었다. 따라서, 비히클 처리된 마우스에 비해 상기 두 처리 그룹에는 약간 감소된 OGTT AUC가 존재하였다. 그러나, 이러한 OGTT AUC의 감소는 기준선과 비교 시, 비히클 그룹에서의 OGTT AUC의 유사한 감소로 인해 통계적으로 유의적이지 않았다. 모든 그룹은 기준선에 비해 OGTT AUC가 현저히 감소하였다.
화합물 1은 비히클-처리된 마우스에 비해 공복 혈청 인슐린을 감소시키는 경향이 있었다. 30 ㎎/㎏ 화합물 1로 처리된 마우스의 혈청 인슐린 수준은 처리 28일째에 비히클 처리된 마우스보다 유의적으로 낮았다.
실시예 4. 건강한 환자에서 화합물 1의 1상 임상 연구
연구 설명. 건강한 대상체에서 화합물 1의 안전성, 내약성 및 약동학(PK)을 평가하기 위해 고안된 1상, 단일 기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 단회 투여 단계적 증량(single-ascending dose: SAD) 연구를 Good Clinical Practice(GCP)에 따라, 헬싱키 선언에서 유래된 윤리 원칙 및 기타 모든 관련 법률, 규칙 및 규정 하에 수행하였다.
각 용량 코호트 내에서, 대상체는 화합물 1 또는 위약을 받도록 3:1 비율(활성 6명 및 위약 2명)로 무작위로 나누었다. 스크리닝 후, 대상체는 단일 용량의 연구 약물을 투여받았으며 입원 기간 및 외래 환자 추적 기간 동안 모니터링하였다. 대상체는 PK 및 안전성 평가를 수집하기 위해 연구 -2일 내지 7일 동안 연구 장소에 감금하였다. 연구 7일째 연구 장소에서 퇴원시킨 후 연구 14, 21, 28 및 35일에는 대상체를 연구 장소로 복귀시켰다.
결과. 총 36명의 대상체는 (1 내지 40㎎ 범위의 용량으로) 화합물 1을 투여받았으며 12명의 대상체는 위약을 투여받았다. 무작위 배정된 초기 48명의 대상체 중 세 명은 행정상의 이유로 중단하였다. 용량 증량 검토위원회(Dose Escalation Review Committee)는 각 코호트에서 사용가능한 모든 안전성 및 PK 데이터를 평가하였고 각 경우에 용량 증량(계획된 최대 용량 40㎎까지)이 적절하다는데 동의하였다.
치료-응급 이상 사례(TEAEs)의 전체 분포는 29%(48명 중 14명)의 대상체가 하나 이상의 이상 사례(AEs)를 경험하는 각각의 치료군에서 비슷하였다. 신체계(body system)에 따른 AE 발생에 눈에 띄는 차이가 없었으며 명확한 용량 관계도 없었다. 화합물 1 대상체에 대한 AE 비율은 대조군(위약) 대상체에서보다 다소 낮았다. 다른 AE보다 더 많은 대상체가 경험한 두통은 하나의 화합물 1 대상체에서만 관찰되었다. 심각한 AE가 없었고 중단이나 사망도 없었다. 실험실 안전성 평가(임상 화학 및 혈액학)에 대한 화합물 1의 명확한 효과는 없었다.
화합물 1의 PK는 용량에 따른 노출(AUC 및 Cmax)이 비례적으로 증가하면서 잘 거동하는 것으로 나타났다. 관찰된 PK는 화합물 1의 1일 1회 투여를 지지하였다.
실시예 5. 비만 환자에서 화합물 1의 1상 임상 연구
과체중 또는 비만이지만 건강한 대상체에서 화합물 1의 안전성, 내약성 및 약동학(PK)을 평가하기 위해 고안된 1상, 단일 기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 다회 투여 단계적 증량(multiple-ascending dose: MAD) 연구는 헬싱키 선언, 미국 연방 규정(US CFR) 타이틀 21, 파트 50(인간 대상체 보호) 및 56(기관 검토위원회), 및 312(연구용 신약 신청), 및 국제 조화에 관한 회의 E6(좋은 임상 실습 지침)(ICH E6 R2) 및 기타 모든 관련 법률, 규칙 및 규정에 기원을 둔 윤리 원칙 하에 GCP(Good Clinical Practice)에 따라 수행하였다.
각각 상승하는 용량 코호트 내 및 전체적으로, 대상체는 화합물 1 또는 위약을 투여받도록 4:1 비율(코호트당 활성 8명 및 위약 2명)으로 무작위로 나눌 것이다. 스크리닝 및 무작위 배정 후, 대상체는 참여 과정 동안 부분적으로 클리닉에 감금되면서 4주 동안 연구 약물로 매일 치료를 받을 것이다. 대상체는 PK 및 안전성 평가를 수집하기 위해 연구 -2일 내지 7일 동안 연구 장소에 감금될 것이다. 연구 7일째 연구 장소에서 퇴원한 후, 대상체는 집에서 연구 약물 투여를 계속하고 연구 11일, 14일, 18일, 21일, 23일(±1일)에 외래 환자 연구 방문을 위해 연구 장소로 복귀할 것이다. 그 후 대상체는 연구 28일에 최종 용량 투여를 포함하여 연구 27일부터 연구 33일까지 감금될 것이다. 후속 방문은 연구 42일(±2일) 및 56일(±2일)에 실시될 것이다.
각각 10명의 대상체 중 5명의 단계적 증량 코호트(1㎎ 내지 20㎎)가 계획된다. 시작 용량에 대해 허용가능한 안전 배수를 확보하는 것 외에도, 용량 증량은 28일 반복 용량의 개 독성 연구에서 중추 신경계(CNS) 주변/혈관염의 부작용이 발견된 것에 대해 5배 미만의 안전 배수 내지 NOAEL 노출에 의한 인체 노출을 초래할 것으로 예상되는 임의의 용량(이전 코호트로부터의 모든 사용 가능한 pK 데이터 분석을 기반으로 함)까지는 진행하지 않을 것이다.
코호트는 독립적으로 등록되고 순차적으로 수행되며, 연속적인 코호트에 대한 투약은 최소 5주 간격으로 시작한다. 적어도 주 연구원 또는 부 연구원 및 후원 의료 감시자를 포함하는 용량 증량 검토위원회는 각 코호트에서 사용 가능한 모든 중간 안전성 및 PK 데이터를 맹검 방식으로 평가하여 용량 증량의 적합성을 결정한 후, 개별 대상체 치료는 비맹검 방식으로 배정하여, 필요한 경우 임의의 용량 제한 독성(DLT)을 확인한다. 활성 약물을 투여받은 대상체의 동일한 코호트 내에서 둘 이상의 DLT가 발생하는 경우 용량 증량을 중지하거나 중간 용량을 테스트할 수 있다. DLT로 인해 용량 증량이 중지되면, 중간 용량이 동일한 알고리즘으로 후속적으로 테스트되지 않는 한, 이전 코호트에서의 용량으로 최대 허용 용량(MTD)이 정해질 것이다. 또한, 약물 PK 검토를 기반으로 하여 용량 증량이 중지될 수도 있다(예컨대, 후속 용량 코호트 간에 노출이 증가하지 않는 경우). 특히, 용량 증량은 28일 반복 투여 개 독성학 연구에서 (주변/혈관염으로 인한 CNS의 발견에 대해) 5 배 미만의 안전 배수 내지 NOAEL 노출에 의한 노출을 초래할 것으로 예상되는 임의의 용량(사용 가능한 모든 이전 PK 분석에 근거하여)으로/그 이상으로 진행되지는 않을 것이다.
적용가능한 경우 MTD를 포함한 안전성 및 내약성의 해석은 AE/SAE, 신체 검사 결과, 임상 실험실 매개 변수, 활력 징후 및 ECG를 포함한 모든 이용가능한 안전성 데이터 수집을 기반으로 하여 평가될 것이다.
연구 매개 변수는 표 5에 정리한다.
Figure pct00005
NAFLD 또는 NASH 환자의 치료에서 화합물 1의 효능을 테스트하기 위해 임상 개발 단계에 대한 적절한 설계를 가진 추가 임상 시험을 수행할 수 있다. 상이한 투여량 수준의 활성 성분을 사용하거나 최적 용량 또는 투약 일정을 차별화하는 추가 시험이 수행될 수 있다. 또한, 노인, 어린이, 당뇨병 또는 기타 병리학적 상태가 있는 환자와 같은 특정 집단에서 약물의 효능은 유사한 방식으로 수행되는 추가 임상 시험에서 결정될 수 있다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 포함된다.
이상으로부터, 본 발명의 특정 실시형태가 예시의 목적으로 본 명세서에 설명되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 다양한 변경이 이루어질 수 있음은 알고 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위를 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (19)

  1. 만성 간 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 만성 간 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 만성 간 질환을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 만성 간 질환은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 만성 간 질환은 비알코올성 지방간염(NASH)인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 1일 1회씩 1㎎, 2㎎, 5㎎, 10㎎ 또는 20㎎의 투여량을 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 호중구 엘라스타제 저해제인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 호중구 엘라스타제 저해제는 실레베스타트(silevestat) 또는 아벨레스타트(avelestat)인, 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 호중구 엘라스타제의 저해 외의 다른 메커니즘을 통해 NAFLD 또는 NASH를 치료하거나 개선하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 GFT505, 셀라델파르(seladelpar), 세니크리비록(cenicriviroc), GS-0976, GS-9674, 셀론세르팁(selonsertib) 또는 오베티 콜산(obeticholic acid)인, 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 항당뇨제인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 항당뇨제는 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 리라글루타이드(liraglutide), 둘라글루타이드(dulaglutide), 세마글루타이드(semaglutide), 카나글리플로진(canagliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 루세오글리플로진(luseogliflozin) 또는 이프라글리플로진(ipragliflozin)인, 방법.
  12. 만성 간 질환의 치료를 위한, (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제로서 제형화되는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 정제는 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물 및 하나 이상의 희석제, 붕해제, 계면활성제 또는 윤활제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 1㎎, 2㎎, 5㎎, 10㎎ 또는 20 ㎎의 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 만성 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 만성 간 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 만성 간 질환을 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 만성 간 질환은 NAFLD인, 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 만성 간 질환은 NASH인, 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1㎎, 2㎎, 5㎎, 10㎎ 또는 20㎎의 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 포함하는, 방법.
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