KR20090075792A - 아미딘 관능기를 가진 활성 물질의, 약제에서의 생체이용성의 증대 - Google Patents

아미딘 관능기를 가진 활성 물질의, 약제에서의 생체이용성의 증대 Download PDF

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드리테 파텐트포트폴리오 베타일리궁스게젤샤프트 엠베하 운트 코. 카게
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Abstract

Figure 112009007771915-PCT00003
본 발명은 의약 물질의 생체이용성을 높이기 위해서, 약물에서의 의약 물질의 아미딘 관능체의 치환체로서의, 상기 식의 N,N'-디하이드록시아미딘(I), N,N'-디하이드록시아미딘 에테르(II), N,N'-디하이드록시아미딘 디에테르(III), N,N'-디하이드록시아미딘 에스테르(IV), N,N'-디하이드록시아미딘 디에스테르(V) 또는 4-하이드록시-1,2,4-옥사디아졸린(VI)의 용도에 관한 것으로, 상기식에서 R은 수소, 알킬 라디칼 및/또는 아릴 라디칼이다.

Description

아미딘 관능기를 가진 활성 물질의, 약제에서의 생체이용성의 증대{Improvement of the Bioavailability of Active Substances Having an Amidine Function in Medicaments}
본 발명은 적어도 하나의 아미딘 관능기를 가지는 의약 물질의 생체 이용성의 향상 및 상응하게 개질된 의약 물질을 포함하는 약제에 관한 것이다
하나 이상의 아미딘 관능기를 가지는 활성 성분을 포함하는 약학 제조물은 경구 사용시 약학적 효과를 사실상 보이지 않는다. 경구 투여 후 활성성분의 치료적 효과에 대한 전제조건은 위장관으로부터 이를 섭취하는 것이다. 그러한 효과의 가장 중요한 메커니즘은 수동적 확산이다. 수동적 확산에 의한 흡수 정도는 친유성에 의존하고 및 따라서 또한 활성 성분의 산성도 및 염기성도에 의존한다.
벤즈아미딘과 같은 고도로 염기성인 화합물은 위에 (pH 1) 및 소장에 (pH 6.4) 사실상 완전히 이온화되어 있다. 위장관의 막의 지질 이중층을 통과하는 것을 요구하는, 경구 투여후 흡수는 따라서 매우 적은 정도로만 일어난다. 관능기로서 아미딘을 가지는 모든 활성 성분들은 경구 사용시 부적절한 흡수를 나타내는 것으로 추정된다.
아미드 옥심류와 같이 N-하이드록실화된 유도체들은 산소 원자의 존재로 인 해 더 낮은 염기성을 나타낸다. 아미드 옥심류는 생리적 조건하에서는 양성자화 되지 않는다. 벤즈아미드 옥심은 아미드 옥심 관능기를 포함하는 많은 의학적 물질에 대하여 모델 화합물로서 나타내어진다 [Clement, B. (2002) Drug Met. Rev. 34 565-579]. 자임라가트란(ximelagatran)의 경우, 그러나, 멜라가트란(melagatran)과 비교할 때, 아미드 오심 관능기를 도입함으로써 경구 생체이용성을 7% 내지 14% 증가시키는 것이 가능할 뿐이다 [Clement, B.; Lopian, K. (2003) Drug Met . Dispos . 31 645-651]. 따라서 여전히 경구 투여 후 위장관을 통해 효과적으로 흡수되는, 아미딘 관능기를 가지는 의학 물질에 대한 시급한 필요성이 존재한다.
따라서 본 발명의 목적은 아미딘 관능기를 포함하는 물질의 경구 생체이용성을 증가시키는 것이다.
본 발명의 목적은 청구 범위 제 1 항의 특징에 의해 달성된다. 종속항들은 본 발명의 유익한 상세점을 나타낸다.
본 발명의 용도에 따라서, N,N'-디하이드록시아미딘류, N,N'-디하이드록시아미딘 에스테르류, N,N'-디하이드록시아미딘 에테르류 및 옥사디아졸린류로 적어도 하나의 아미딘 관능기를 치환하면, 경구 투여후 처음에 효과적으로 흡수되며 후속적으로 내인성 에스에라제 및 N-환원에 의해 실질적으로 활성인 형태, 즉 아미딘류로 되돌아가는 것을 생성하는 결과를 낳는다 (전구약물 원리). 위장관에서의 개질된 아미딘 관능기의 뛰어난 흡수성은 명백히활성 성분 분자의 크게 감소된 염기성 및 증가된 친유성에 기인할 수 있다. 상기 아미딘 관능기를 N,N'-디아히드록시아미딘 관능기로 화학적으로 변형하면 아미딘의 pKa를 약 11에서 N,N'-디하이드록시아미딘 및이의 에테르류와 에스테르류의 4로 감소시키게 된다. 내장, 즉 활성 성분들의 주요 흡수 장소에서, 따라서, N,N'-디하이드록시아미딘, 또는 N,N'-디하이드록시아미딘 에스테르와 N,N'-디하이드록시아미딘 에테르는 실질적으로 거의 자유 염기의 형태로 존재하게 된다. 아미딘 관능기에서 만들어진 개질을 통해 염기성이 감소된 것과 더불어, 상응하는 활성 성분의 친유성의 증가가 나타난다.
바람직하게는, 활성 성분이 적어도 하나의 활성 아미딘 기를 상기 제시된 형태로 포함하는 것이다. 상기 활성 성분은 따라서 복수의 아미딘 기 (예를 들어, 펜타아미딘의 경우에서와 같이, 두 개)를 포함할 수 있고, 이 경우 이러한 기의 적어도 하나는 전술한 바와 같이 개질되어 있다. 적어도 하나의 활성 성분이 아미딘 기를 가지는 한, 혼합 활성 성분들을 사용하는 것이 또한 가능하다. 경구 투여 형태는 액체, 반고형, 고형 제조물, 특히 정제, 코팅 정제, 알약 또는 미소캡슐로 제조될 수 있다. 이와 관련하여, 액체 제조물이 사용되는 구체예의 경우, 상기 활성 성분 도는 활성 성분들의 혼합물을 예를 들어, 물, 알콜 일수산기, 특히, 에탄올, 알콜 다가수산기, 특히 글리세롤 및/또는 프로판디올, 폴리글리콜류, 특히 폴리에틸렌 글리콜류 및/또는 미글리올, 글리세롤 포르말, 디메틸이소소르비톨, 천연 또는 합성 오일과 같은 적절한 비독성 용매에 취할 수 있다. 반고형 또는 고형 제조물을 생성하기 위해, 통상적인 기재, 예를 들어, 벤토나이트, 비검, 구아검 및/또는 셀룰로즈 유도체류, 특히 메틸셀룰로즈 및/또는 카르복시메틸셀룰로즈, 및 비닐 알콜류 및/또는 비닐피롤리돈류의 고분자, 알지네이트류, 펙틴류, 폴리아크릴레이트류, 고형 및/또는 액체 폴리에틸렌 글리콜류, 파라핀, 지방 알콜류, 와셀린 및/또는 왁스, 지방산 및/또는 지방산 에스테르류를 사용할 수 있다.
고형 제조물들은, 자체로 공지된, 증량제, 예를 들어, 콜로이드성 실리카, 탈크, 유당, 전분 가루, 설탕, 젤라틴, 금속 산화물, 및/또는 금속 염을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 용도에 의해 개질된 의약 물질들은 경구 투여시 뛰어난 흡수성을 나타내고 따라서, 생체이용성을 나타내며, 그래서, 아미딘의 약학적 효과는 뚜렷이 증가한다.
본 발명에 따른 사용은, 아미딘 관능기가 다양한 분야의 용도에 중요한 활성 성분의 필수 구성체라는 사실을 고려해 볼 때, 특히 중요하다. 아미딘 기는 그 중에서도 특히, 하기 활성 성분 군 또는 활성 성분들의 구성 성분이다: 프로테아제 저해체 (멜라가트란, 인자 Xa, 인자 VII 및 응고 과정의 모든 프로테아제의 저해체와 같은 트롬빈 저해체), 항응고제, 혈전용해제, 항섬유소 용해제, DNA- 및 RNA-삽입 화합물 (펜타미딘, 디미나젠, 이소메타미디움과 같은), N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항체 및 바이러스 효소의 저해체 (예를 들어, 뉴라미니다제 저해체와 같은).
활성 아미딘 기를 포함하는 활성 성분들을, 특히 혈액 응고를 저해하고, 내장 및 피부 리슈마니아증의 예방과 치료, 뉴모시스티스 카리니 (PcP)에 의해 야기되는 폐렴의 트리파노소마증 (아프리카 수면증)의 예방과 치료, 악성 종양의 성장을 저해하는데, 혈압을 낮추는데, 신경보호를 위해서, 및 인플루엔자 및 HIV 감염과 같은 바이러스성 감염을 제어하는 데 사용할 수 있다.
전술한 것들은 오직 예로써 나타낸 것이고, 기본적으로, 본 발명은 적어도 하나의 아미딘 기를 가지는 모든 활성 성분들을 포함한다. 본 발명에 따른 용도는 따라서 광대한 범위의 활성 성분의 군 및 적응에 적용할 수 있고 그 활성 형태가 아미딘을 포함하는 많은 의약 물질의 생체이용성을 뚜렷이 증가시킬 수 있다.
본 발명의 따라 개질된 의약 물질에 대하여 언급된 예들은 N,N'-디하이드록시벤즈아미딘 및 이의 유도체이다. N,N'-디하이드록시벤즈아미딘은 레이 (Ley) 및 리우 (Liu) 등에 의해 설명된 바와 같이 합성될 수 있다 [Ley H. (1898) Ber. Dtsch. Chem. Ges. 31 2126-2129; Liu K.-C.; Shelton B.R.; Hews RK. (1980) J. Org. Chem. 45 3916-1918]. 이의 모노에테르류의 합성은 레이 등의 방법을 따라 이룰 수 있다 [Ley, H.: Ulrich, M. (1914) Ber. Dtsch. Chem. Ges. 47 2938-2944]. 다이에테르류는 단일 에테르류를, 예를 들어, 요오드화 메틸로 O-메틸화함으로써 합성될 수 있다. N,N'-디하이드록시벤즈아미딘의 모노- 및 디에스테르는 앤드류스 (Andrewes) 등에 의해 설명된 바와 같이 합성될 수 있다 (Andrews, C.H.; King, H.; Walker, J. (1946) Proceedings of the Royal Society of London, Series B 133 20-62]. 4-하이드록시-1,2,4-옥사디아졸린은 데세르세스 (Desherces) 등에 의해 설명된 바와 같이 합성될 수 있다 [Desherces, S.; Barrans, J.; Roubaty, J. L. (1978) Revue Roumaine de Chimie 23 203-208].
위장관으로부터의 흡수 및 후속적인 자유 아미딘으로의 환원을 증명하기 위해, N,N'-디하이드록시벤즈아미딘을 신규 전구약물의 본질에 대한 모델 화합물로 선택하고, 세 마리 돼지에 경구 및 정맥 내 투여하였다. N,N'-디하이드록시벤즈아미딘의 벤즈아미딘으로의 생체 내 대사는 하기 방식으로 진행된다.
Figure 112009007771915-PCT00001
N,N'-디하이드록시벤즈아미딘 벤즈아미딘 옥심 벤즈아미딘
상기 물질의 정확한 투여량을 확정할 수 있기 위해, 동물을 일 주에 한 번 체중을 측정하였다. 일일 체중 증가는 상기 데이터로부터 계산하였다. 경구 투여될 물질을 혼합하여 축축하고, 분말로 간 사료 농축물로 만들었다. 용혈현상을 피하고자, 정맥내 투여로 주어진 물질들을 0.9% NaCl 용액에 녹였다.
내재 정맥 카테터 내로 직접 주입하기 전에, 용액을 여과하여 임의의 용해되지 않은 부분으로 인해 혈전 형성이 나타나는 것을 피하였다. 주입 후 적어도 10 ml의 9% NaCl 용액으로 다시 수세하였다. 상기 물질을 각 경우에 아침에 투여하였다. 상기 의약 물질의 완전한 배설을 확실하게 하기 위해, 각 경우 그 다음날 장세척을 실시하였다.
N,N'-디하이드록시벤즈아미딘의 경구로 투여된 양은 각 경우, 체중 (BW) kg 당 10 mg. 볼러스로서 정맥 내 투여된 물질의 농도는 2 mg/kg BW이었다. 벤즈아미딘 및 N,N'-디하이드록시벤즈아미딘을 유사하게 정맥내 투여하였다. 샘플은 미리 정한 시간들에 취해졌다. 하나의 조건에 대한 실험 기간은 하루로 지속하였다. 상기 물질 투여 후 24 시간 기간에 걸쳐 혈액 샘플들을 얻었다. 경구 투여 후, 상기 샘플들을 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 360, 480, 720 및 1440 분 후에 취하였다. 정맥 투여 후, 추가의 샘플을 5 및 15 분 후에 취하였다. 얻은 전혈을 헤파린 튜브로 옮기고 원심분리하였다 (4℃, 10 분, 1500 g). 원심분리후 혈장 약 4 ml를 상청액으로 제거하고, 에펜도르프 용기로 피펫을 사용하여 옮기고 -80℃에서 냉동하였다. 혈장 샘플을 서서히 해동시킨 후, 7000 rpm에서 3 분간 원심분리하고, 고상 추출로 검사한 다음 HPLC를 통과시켰다.
이러한 실험의 결과를 도면에 나타내었다:
도 1은 N,N'-디하이드록시벤즈아미딘을 세 마리 돼지에 경구 투여 (10 mg/kg BW) 후의 벤즈아미딘 혈장내 농도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 두 마리 돼지에서 주사 후 (2 mg/kg BW) 벤즈아미딘의 혈장내 농도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 세 마리 돼지에 N,N'-디하이드록시벤즈아미딘의 주사 후 (2 mg/kg BW) 벤즈아미딘 혈장내 농도를 나타낸 그래프이다.
도 4는 두 마리 돼지에 N,N'-디하이드록시벤즈아미딘의 주사 후 (2 mg/kg BW) 벤즈아미드 옥심의 혈장내 농도를 나타낸 그래프이다.
얻어진 데이터로부터, N,N'-디하이드록시벤즈아미딘의 경구 투여 후 벤즈아미딘의 경구 생체이용성을 결정하는 것이 가능하였다:
동물 생체이용성(%) 평균(%) 표준편차(%)
동물 1 106.71 90.62 34.28
동물 2 113.90
동물 3 51.25
상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 벤즈아미딘은 N,N'-디하이드록시벤즈아미딘의 경구 투여 후 90.62%의 생체이용성을 가진다. 이것은 상기 전구약물이 경구투여 후, 거의 완벽하게 흡수되고 있고 혈액 내에서 활성 형태로 빠르게 환원되고 있다는 것을 나타낸다. N,N'-디하이드록시벤즈아미딘 또한 주사 후, 상기 전구약물은 아미딘으로 빠르게 환원되고, 벤즈아미드 옥심은 또한 투여의 이러한 방식 후 혈장 내에서 검출가능하였다.

Claims (8)

  1. 의약 물질의 생체이용성을 높이기 위해서, 약물에서의 의약 물질의 아미딘 관능체의 치환체로서의, 하기 식의 N,N'-디하이드록시아미딘(I), N,N'-디하이드록시아미딘 에테르(II), N,N'-디하이드록시아미딘 디에테르(III), N,N'-디하이드록시아미딘 에스테르(IV), N,N'-디하이드록시아미딘 디에스테르(V) 또는 4-하이드록시-1,2,4-옥사디아졸린(VI)의 용도.
    Figure 112009007771915-PCT00002
    상기식에서 R은 수소, 알킬 라디칼 및/또는 아릴 라디칼이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 의약 물질은 프로테아제 저해체, DNA- 및 RNA-삽입 화합물, 바이러스성 효소의 저해체, 및 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항체의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 프로테아제 저해체는 트롬빈 저해체, 인자 Xa, 인자 VII 또는 응고 과정의 모든 프로테아제의 저해체, 또는 마트립타제 저해체인 것을 특징으로 하는, 용도.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 프로테아제 저해체는 유로키나제 저해체인 것을 특징으로하는, 용도.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 DNA 및 RNA-삽입 화합물은 페타미딘, 디미나젠 또는 이소메타미디움인 것을 특징으로 하는, 용도.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 바이러스성 효소의 저해체는 뉴라미다제 저해체인 것을 특징으로 하는, 용도.
  7. 제 2 항에 있어서, 상기 의약 물질은 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항체인 것을 특징으로하는, 용도.
  8. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 물질은 내장 및 피부 리슈마 니아증의 예방과 치료에, 뉴모시스티스 카리니 (PcP)에 의해 야기되는 폐렴의 트리파노소마증 (아프리카 수면증)의 예방과 치료에, 악성 종양의 성장을 저해하는데, 혈압을 낮추는데, 신경보호를 위해서, 또는 인플루엔자 및 HIV 감염을 포함하는 바이러스성 감염을 제어하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는, 용도
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