JPS6314722A - 高脂血症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は下記構造式で表わされる抗生物質１２３Ａ Ｃｌ１−Ｃ＝Ｃｌ１−　Ｃ０ＯＨ および１２３３Ａ還元体 Ｉｌａ 着 ＣＨｚ−ｃｏ　−ＣＨ２−Ｃ００Ｉ＋ またはこれらの塩を有効成分とすることを特徴とする高
脂血症治療剤にかんする。

〔従来の技術〕

欧米先進国の心臓病、特に心筋梗塞の患者と、それによ
る死亡者数は著しく、また我が国においても近年心臓病
による死亡率は年々増加し、死因側死亡者数の第３位（
１９８３年）を占めるに至っている。

古くから、コレステロールは動脈降下の元凶とされてい
る。血中のコレステロール値が高い症状、高脂血症また
は高コレステロール血症は、動脈特に心臓を取り囲む冠
状動脈の硬化（しゆく状動脈硬化）の原因となりやすく
、これが進行すると血流に支障を来たし、狭心症や心筋
梗塞の発作を起こし、重症の場合は死に至るのである。

動脈硬化と心筋梗塞を予防、治療するためには、高脂血
症を改善する必要があり、食餌から摂取するコレステロ
ールを制限する栄養学的対策や薬剤による薬物療法が必
要とされる。生体中のコレステロール量は、流入と排泄
の量により規制されている。両者が均衡を保っていれば
生体中のコレステロール値は一定値を保つことになる。

前者が増加するか後者が減少すると、その量は増加する
。流入には２つの主要なルートがあり、１つは食事から
の摂取で、その量は０．３　ｇ　（成人１０）とされて
いる。

もう１つは、生体内で合成されるもので、その量は１．
５〜２ｇに及びしかも大半は肝臓で合成されるといわれ
ている。

したがって、流入経路であるコレステロールの合成を阻
害することにより、高脂血症を予防・治療できるわけで
ある。

このような作用機作に基づいた、従来から知られている
動脈硬化、高脂血症など体内におけるコレステロールの
蓄積に起因する疾病の予防あるいは治療薬としては、コ
レステロール生合成阻害剤であるＭＬ−２３６Ｂ（特公
昭５４−２８８２８号、特公昭５Ｇ−１３８１８号）お
よびその誘導体が知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

−に記の公知化合物は、コレステロール合成経路上の３
−ハイドロキシ−３−メチルグルタリル・コエンザイム
Ａレダクターゼ（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔ−ｈ
ｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ−ＣｏＡ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　
、、　１２１下略としてＩＩＭＧ・ＣｏＡ−ｒｅｄと称
す）を特異的に阻害することが知られているが、これら
の化合物の使用により標的酵素が誘導され、耐性化を受
けやすいという欠点がある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者は、上記した公知物質が有する欠点を解決すべ
く研究を重ねた結果、微生物の代謝産物である抗生物質
１２３３Ａが強力なコレステロール生合成阻害活性を有
することを発見し、本発明を完成した。抗生物質１２３
３Ａはある種のかびが生産する抗生物質として知られ（
Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ。

、　３１（８Ｂ　（１９７１））　、下記の構造を有す
るこ＾が報告されている。

■ ＣＩ−Ｃ＝Ｃｌ１・Ｃ００１Ｉ また１２３３Ａ還元体の製造法はＣｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ
ｕｎ、。

３８８８　（１９７１）に記載され下記の構造を有する
。

― ＣＨｚ−ＣＩ　−ＣＨｚ−ＣＯＯ１１ 本物質１２３３Ａおよび１２３３Ａｉ’ｉｆ元体は、水
に不溶性で、エタノール、アセトニトリル、ジメチルス
ルホキシド、クロロホルム、酢酸エチルに可溶性の弱酸
性、無色の結晶性物質であり、したがって、本発明の高
脂血症治療剤としては、これら物性を考慮した注射剤、
経口投与剤、直腸吸収剤、経皮吸収剤等として調整され
るのが好ましい。

注射剤としては、筋肉内投与のために使用される水性懸
濁剤等があげられ、直腸吸収剤は一般に坐剤の形態で使
用され、経皮吸収剤は貼布側、点鼻剤、スプレー剤等の
形態として使用され、経口投与剤は錠剤、粒剤、散剤、
カプセル剤等、経口用としての形態で使用される。

本物質１２３３Ａおよび１２３３Ａ還元体は遊離酸の形
態で、あるいは、その医薬的に許容される塩、例えば塩
酸塩等の無機酸塩や酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コ
ハク酸塩等の有機酸塩としても使用される。

これらの各種製剤はそれぞれ常法に従って、適当な薬剤
、添加物により、投与方法に応じた製剤として調製する
ことができる。

１２３３Ａ物質および１２３３Ａ還元体は毒性が極めて
低く、百花合物ともマウスに対する急性毒性（ＬＤｓｏ
）は、経口投与で５０００ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ以−ト、
腹腔内投与で５００ｍｇ／ｋｇ以上であった。

従って、木１２３３Ａ物質の人体推定投与量としては、
投与経路および投与回数により異なるが、通常、大人１
人１日当たり１００−５０００ｍ　ｇの範囲が投与され
得る。

本物質１２３３Ａおよび１２３３Ａ還元体はコレステロ
ール生合成阻害活性を有する。即ち、黒用らの方法〔旧
ｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ＋　４８６
　＋７０（１９７７））に従い、測定した１２３３Ａ物
質のコレステロール合成阻害活性は下記第１表の通りで
ある。

策士表 このように、本１２３３Ａおよび１２３３Ａ還元体物質
はコレステロール生合成阻害活性を示し、１２３３Ａ還
元体の方が約６倍活性が強い。またその阻害部位はＭｌ
、２３６Ｂとは異なり、ＨＭＧ−ＣｏＡ　ｒｅａ以外の
部位でることが判る。

又、後記の参考例に示すように、本１２３３Ａおよび１
２３３Ａ還元体物質はアフリカミドリザル腎由来株化細
胞であるＶｅｒｏ細胞のコレステロール生合成を阻害す
ることやラットに投与することにより血中コレステロー
ル値を減少させることなどより、高脂血症治療剤として
有用であることが理解される。

以下、参考例および実施例をあげて、本発明を説明する
。

参考例１ 如９１１Ｎ’１Ｍ阻害によるコレステロール生合成阻１
■靭１１ ９６六マイクロプレートにアフリカミドリザル腎由来株
化細胞（Ｖｅｒｏ細胞）を４　Ｘ　Ｉ　Ｏ’　ｃｅｌｌ
ｓ／ｗｅｌ＋／１００μｌ培地（最小必須培地、２％牛
血清含）の濃度で接種後、１２３３Ａ、１２３３Ａ還元
体およびＭＬ２３６Ｂを最終濃度０．０４．０．０８．
０、１６．０．３２．０．６３．１．２５．２．５．５
　μｇ／ｍｌ！になるように加え、２４時間後、細胞増
殖の阻害を測定した。その結果、１２３３Ａ、１２３３
Ａ還元体およびＭＬ２３６Ｂの最小細胞増殖阻害濃度は
それぞれ１．２５．０．３２および０．０８＃ｇ／ｍｌ
であった。これらの細胞増殖阻害は、培地中に１ｍＭメ
バロン酸を添加することにより阻害が回復されるが、５
ｍＭ酢酸ナトリウム添加では回復されなかった。これら
のことより、１２３３Ａおよび１２３３Ａ還元体はコレ
ステロール生合成経路を阻害していること、また、その
阻害部位３−７１イドロキシ−３−メチルグルタリルコ
エンザイＪ１Ａリダクターゼ以前の部位と考えられる。

参考例２ ラットを用いた血　コレステ口：ツ１低下−４ｙ　Ｊ１
１２３３Ａ還元体カルボン酸アミノ酸塩のラットに対す
る血中コレステロール低下作用を測定した。方法は水に
懸濁した試料を経口内投与し、１８時間後に採血し、常
法により血清中のコレステロールを測定した。

結果を第２表に示す。

−剃影表 参考例３ μ：ラシレ犬に対する血中コレステｏ　−ｔｖ４Ｌ　Ｔ
（’？朋 １２３３Ａ還元体カルボン酸アミノ酸塩のピーグル犬（
体重約１０ｋｇ）に対する血中コレステロール低下作用
を測定した。方法は、朝（９時）、夕（１６時）の２回
、カプセル包装の試料を経口で５日間連続投与し、５日
後の朝採血して血清中のに９ｆｈコレステロール値を常
法により測定した。

結果を第３表に示す。

第４ｉ 次に、本発明の製剤例をあげる。　　　　“製剤例１ 止鼾剋 カルボン酸アルギニン塩の滅菌したものを含有するよう
にバイアルに無菌的に分配し、無菌的に凍結乾燥し、密
封した。使用前に生理食塩水２ｍｌを添加して注射剤と
する。

製剤例２ 径旦阻カプセル カルボン酸リジン塩　　　　１０　Ｑｍｇ乳糖　　　　
　　　　　　　　　７５ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　１５ｍｇ計　　　　　　　　　　　１９０ｍｇ 上記処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通し
た後、この粉末１９０ｍｇをゼラチンカプセルに入れカ
プセル剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記構造を有する抗生物質１２３３Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ および１２３３Ａ還元体 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはこれらの塩を有効成分とすることを特徴とする高
   脂血症治療剤。