JPS63225381A - 肝疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は肝疾患治療剤に関し、更に詳しくは脂環式ジカ
ルボン酸イミド化合物を有効成分とする哺乳動物、特に
ヒトの肝疾患治療剤に関する。

（従来の技術） 肝臓内においては種々の化学反応１例えば解毒作用、糖
代謝、蛋白質代謝、脂質代謝、胆汁の生成分泌、ホルモ
ン調節、血液凝固プロトロンビン形成、肝細胞の再成９
種々の生体必須成分（脂肪。

炭水化物、蛋白質およびビタミン）の貯賊等が行なわれ
ている。しかるに、肝臓は時によってアルコール、栄養
不足、ウィルス感染、化学物質毒素等の種々の因子によ
りて急性または慢性的に損傷を受けて肝壊死、脂肪肝、
胆汁分泌障害および肝硬変等の疾患を生じる事となる。

現在これらの疾患の治療および予防に広く使用される薬
剤としてはグリチルリチンを挙げることができる。グリ
チルリチンは肝臓障害、肝硬変、肝炎、外科手術後の肝
臓保護等に有効であるとされているが、その薬効は静脈
内投与でのみ認められ、経口投与では薬効を示さない。

このため経口投与で効果を示す薬剤の開発が期待されて
いる。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、さらに優れた効力と実用性を有する肝疾
患治療剤を開発する目的で広範な研究を行なった結果、
後記一般式（Ｉ）で表わされる化合物が実験的につくら
れた病態モデルの肝障害をもった被験動物に対して経口
的に投与することにより顕著な肝機能の低下抑制あるい
は改善効果をもたらすことを見い出し、本発明を完成す
るに到った。

（問題点を解決するための手段） かくして本発明により 一般式（Ｉ） （式中、Ｘはハロゲン原子、ｎは１〜５の整数を示す。

） で表わされる脂環式ジカルボン酸イミド化合物を有効成
分とする肝疾患治療剤が提供される。

本発明において用いられる環式ジカルボン酸イミド化合
物のあるものは公知化合物であり、農業用殺菌剤として
有効なことが知られている（特開昭４９−１２４２２５
号公報）。

しかし、肝疾患に対して治療効果を有することはいまだ
知られておらず１本発明者らによってはじめて肝疾患治
療剤としての有効性が見い出されたものである。

本発明において用いられる脂環式ジカルボン酸イミド化
合物の具体例としては、例えば次のような化合物を挙げ
ることができる。

Ｎ−（２−フルオロフェニル）−７−オキサビシクロ（
２，２，１〕ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシ
イミド、 Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−オキサビシクロ〔
２，２１〕ヘプト−５−エン−２，５−ジカルボキシイ
ミド。

Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−オキサビシクロ（
：２．２．１１ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキ
シイミド。

Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキサビシ
クロ（２，２，１）ヘプト−５−エン−２，３−ジカル
ボキシイミド。

Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−オキサビシ
クロ（２，２，１）ヘプト−５−エン−２，３−ジカル
ボキシイミド、 Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−オキサビシ
クロ！：２．２．１３ヘプト−５−エン−２，３−ジカ
ルボキシイミド、 Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキサビシ
クロ〔２，２，１〕ヘプト−５−エン−２，３−ジカル
ボキシイミド２ Ｎ−（２，４，ロートリフルオロフェニル）−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘグトー５−エン−２，６−
ジカルボキシイミド。

Ｎ−（２，３，５，６−アードラフルオロフエニル）−
７−オキサビシクロ（２，２，１］ヘプト−５−エン−
２，３−ジカルボキシイミド。

Ｎ　−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル
）−７−オキサビシクロ（２，２，１１へブドー５−エ
ン−２，３−ジカルボキシイミド。

Ｎ−（２−”ミロフェニル）−７−４キサヒシクロ（２
，２，１’）ヘプト−５−エン−２，６−ジカルボキシ
イミド。

Ｎ−（３−Ｊａミロフェニル−７−オキサビシクロ［，
２，１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシイミ
ド。

Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−オキサビシクロ〔２
，２，１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシイ
ミド。

Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−７−オキサビシク
ロ（２，２，１：］］ヘプトー５−エンー２．３−ジカ
ルボキシイミド Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシク
ロ（２，２，１）ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボ
キシイミド。

Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−７−オキサビシク
ロ［２，２，１：］］ヘプトー５−エンー２．３−ジカ
ルボキシイミド Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−７−オキサビシク
ロ（２，２，１）ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボ
キシイミド、 Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボ
キシイミド。

Ｎ　−（２，５，４−トリクロロフェニル）−７−オキ
サビシクロ（２，２，１）ヘプト−５−エン−２，３−
ジカルボキシイミド。

Ｎ　−（２，４，５−トリクロロフェニル）−７−オキ
サビシクロ（２，２，１）ヘプト−５−エン−２，３−
ジカルボキシイミド、 Ｎ−（２−７’ロモフエニル）−７−オキサビシクロ（
２，２，１）ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシ
イミド、 Ｎ−（３−７’ロモフエニル）−７−オキサビシクロ〔
２，２，１〕ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシ
イミド。

Ｎ−（４−７／ロモフエニル）−７−オキサビシクロ（
２，２，１”ｌヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキ
シイミド、 Ｎ−（２，４−ジブロモフェニル）−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボ
キシイミド、 Ｎ−（２−ヨードフェニル）−７−オキサビシクロ［２
，２，１］ヘプト−５−エン−２，６−ジカルボキシイ
ミド。

Ｎ−（３−ヨードフェニル）−７−オキサビシクロ［２
，２，１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシイ
ミド。

Ｎ−（４−ヨードフェニル）−７−オキサビシクロ［２
，２，１：）ヘプト−５−エン−２，６−ジカルボキシ
イミド 一般式（Ｉ）で表わされる化合物は１種々の方法によっ
て展進することが可能であるが、その中で通常用いられ
る方法の一例を示せば次のクロ（である。

すなわち、 一般式 （式中、Ｘ及びｎは前記と同義である。）で表わされる
化合物と。

一般式 で表わされる化合物とを脱水縮合させて、目的の一般式
（Ｉ）で表わされる化合物を得ることかできる。

本反応においては溶媒を使用する方が好ましく。

好適な溶媒としては、酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪
酸を挙げることができる。また溶媒としてベンゼン、ト
ルエン等の芳香族液状化合物、クロロホルム、クロルベ
ンゼン等のノ・ロゲン化ｉ　化水素、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類を使用して本反応を行なった
場合には、反応生成物はモノアミドの形で得られるので
、加熱処理あルー１ｊｐ−１ルエンスルホン酸、硫酸、
塩酸等の酸性触媒、酢酸ソーダ、トリエチルアミン等の
塩基性触媒もしくは無水酢酸、チオニルクロライド等の
脱水触媒を用いてイミド化することにより目的の一般式
（Ｉ）で表わされる化合物を得ることができる。一 本反応は通常２０〜２５０　Ｃ，好ましくは５０〜１５
０Ｃで行なわれ、反応時間は通常１０分〜２０時間、好
ましくは３０分〜５時間である。

上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、ヒトや哺乳動
物に対する毒性が極めて低く、一般にマウス（雄性〕に
対する急性経口毒性Ｌ　Ｉ）ｓｏ値は１５００　”ｆ／
Ｋｇ体重より低毒なレベルにある。

上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、四塩化炭素投
与により実験的につくられた病態モデルの肝障害をもっ
た被験動物に対して経口的に投与することによって顕著
な肝機能の低下抑制あるいは改善効果をもたらす。

急性もしくは慢性の肝臓疾患、たとえば脂肪肝。

アルコール性肝炎、中毒性肝障害、欝血肝、胆汁欝滞性
肝障害または肝硬変などを治療するには。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物を成人に対して経口投
与で１〜３０′Ｉ′ｙ／Ｋｆ体重／日を１日に１〜６回
に分けて投与する。この投与量は患者の年齢。

体重、症状により適宜増減することができる。

本発明の治療剤は、常法により一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物を常用の担体や稀釈剤に分散して調製すること
により、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの経口投
与用固体製剤や液剤、Ｓ濁剤、乳剤などの経口投与用液
体製剤として使用に供することができる。

経口投与用固体製剤の調製に使用できる担体としては、
乳糖、ブドウ糖、結晶セルロース、マンニトール、コー
ンスターチ、砂糖などの賦形剤、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシグロビルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラ
チン、アラビヤゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレ
ングリコールなどの湿潤剤、とうもろこしでんぷん、ば
れいしょでんぷん、カルボ中ジメチルセルロースカルシ
ウム、　低ｔｔ換度ヒドロキシプロピルセルロースなど
の崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、メルク、ポリエチレングリコール、硬化油な
どの滑沢剤があり、この他必要に応じて界面活性剤２着
色剤、矯味剤などを使用することができる。

経口投与用液体製剤の調製に使用できる稀釈剤としては
、水、エタノール、グリセリン、グロビレングリコール
、ポリエチレングリコール、　寒天。

トラガントなどがあり、必要に応じて溶解補助剤。

緩衝剤、保存剤、香料９着色剤、呈味剤などを使用する
ことができる。

（発明の効果） 一般式（Ｉ）で表わされる化合物は１種々の原因によっ
て生ずるヒトや哺乳動物の急性もしくは慢性の肝臓疾患
、たとえば脂肪肝、アルコール性肝炎、中毒性肝障害、
うっ血肝、胆汁、うっ滑性肝障害あるいはそれらの終末
像である肝硬変などの治療に効果があり、一般式（Ｉ）
で表わされる化合物を有効成分とする本発明の治療剤は
これらの肝疾患の治療剤として使用することができる。

（実施例） 以下、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の合成例、実施
例および試験例を挙げて本発明を具体的に説明する。

合成例１ Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−オキサビシクロ（
２，２，１）ヘプト−５−エン−２，５−ジカルボキシ
イミドの合成 ３．６−エンドオキソ−１２４６−ｆトラハイド１：Ｉ
ｍ水７タルｆｉ＆ｏ）と５−フルオロアニリン５．３１
を５０ゴの酢酸中、４時間還流下に反応させた。冷却後
注水し、析出した粗結晶をＰ取した。

次いでエタノールより再結晶を行ない、目的物（以下、
化合物１と称する）　７．２　ｆを得九。

収率５８１　、　ｍ、ｐ、１５　＆５−１５９．５Ｃ合
成例２〜１４ 合成例ＩＫ準じて下記構造式で示される化合物２〜１４
を得た。但し、化合物１１及び１２はフルオロアニリン
の代わりにクロロアニリンヲ、化合物１３はブロモアニ
リンを、化合物１４はヨードアニリンをそれぞれ使用し
た。これを第１表に示す９、　　。

第１表 第　１　表　（つづき） 第　１　表　（つづき） 実施例１ 化合物４　６００ｆ、結晶セルロース１２０７゜とうも
ろこしでんぷん１２６？を混合して均一なｍ合粉体とし
、ヒドロキシプロピルセルロース４５？を結合剤として
湿式造粒法により顆粒を調製した。

これにステアリン酸マグネシウム９？を混合した後打錠
し、直径９　ｎ　、重量５００ａｙの錠剤４０００個を
得た。

実施例２ 化合物１　６００５Ｌ、結晶セルロース１５０？。

とうもろこしでんぷん１４０ｆ、ステアリン酸マグネシ
ウム１０！ｉ−を均一に混合した。

この混合粉体を１カプセル当り３００”ｊＦずつ１号硬
カプセルに充填し、カプセル４０００個を得た。

実施例３ 化合物７　２００ｆ、マンニトール３００）。

とうもろこしでんぷん４５０？を混合して均一な混合粉
体とし、ヒドロキシプロピルセルロースｓｏ５＋−を結
合剤として湿式造粒法により顆粒管調製し、顆粒剤１０
００個を得た。

実施例４ 化合物８　２００５Ｌ、乳糖８００？を均一に混合して
散剤を調製し、これを１０００５ずつ分包して散剤１．
０００包を得た。

実施例５ 化合物１１　１００ｐ、乳１１１９００９−を均一に混
合して散剤を調製し、これを１［１００”ｐずつ分包し
て散剤１０００包を得た。

実施例６ 化合物１２　３００ｐ、結晶セルロース５２０ｆ。

とうもろこしでんぷん２２６？を混合して均一な混合粉
体トシ、ヒドロキシプロピルセルロース４５ｆを結合剤
として湿式造粒法により顆粒を調製した。

これにステアリン酸マグネシウム９？を混合した後、打
錠し、直径９簡１重量３００シの錠剤４０００個を得九
。

試験例１ 四塩化炭素投与による急性肝障害ラッ）Ｋ対する作用 ウィスター系雄性ラット（生後７週齢１体重約１８０）
）６匹を一群とし、水および飼料を自由に摂取させて試
験に供した。

合成例１〜１４で得た一般式（Ｉ）で表わされる化合物
を０．２憾カルボキシメチルセルロース・ナトリウム水
溶液に懸濁して濃度１０”ｉ／ｍｌの被験薬を調製した
。

各被験薬５　ｍｌ　／　Ｋｆ体重をそれぞれ別個の群の
動物に経口投与し、３０分後に５％四四塩化炭素オリー
ブ油液液１０１／Ｋｇ体重を同様に経口投与した。

四塩化炭素投与２４時間後に、エーテル麻酔下この動物
から採血を行ない、日立１ｏｓ−ｓｏ！オートアナライ
ザーを用いて酵素法でレートアッセイし、血清のＧＰＴ
値を測定した。

対照として０２％カルボキシメチルセルロース・ナトリ
ウム水溶液５　ｍｌ　／　Ｋｐ体重を別個の群の動物に
経口投与し、以下前記の処理に準じて処理し。

血清のＧＰＴｌｌＩｌｊを測定した。

その結果を第２表に示す。

第　　２　　表 四塩化炭素投与による急性肝障害ラットに対する作用（
註） ｍｅａｎ　ｆ　Ｓ、Ｅ。

有意差は四塩化炭素投与群に対するｔ検定＊＊　：　ｐ
（０，０１、＊＊＊　：　ｐ（０，（１０１試験例２ 急性毒性 ＩＣ，Ｒ系雄性マウス（体重約２５７）１０匹を一群と
して試験に供した。

化合物１．４．１１及び１２をそれぞれ０．２％カルボ
キシメチルセルロース・ナトリウム溶液に懸濁して各種
濃度の被験薬を調製し、これをそれぞれ別個の群の動物
に等比級数的Ｋ　１”回経口投与した。

その後１４日間観察を行ない、Ｌ　ｌ１５０値を求めた
。

その結果を第３表に示す。

第　　３　　表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはハロゲン原子、ｎは１〜５の整数を示す。 ） で表わされる脂環式ジカルボン酸イミド化合物を有効成
   分とする肝疾患治療剤。